<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
"Procède de préparation de nouveaux composta pyrim1diniqu6e1.
EMI1.2
La préwente "invention concerne de nouveaux composés , p3J?siùld3,nù,queé; d, fO:l::'i1lule :.
EMI1.3
dans laquelle R représente le radical d'un hydrocarbure alipha- tique contenant 3 à 6 atomes de carbone., R1 et R2 des radicaux
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
d'hydrocarbures. R représente par èxerûple un radical n-propyle iso-ppopyle, 19..11yJ.;e, l1butylep .sQbu.fp. butyle î.9.^Qp f? 'f7)ïlß. p iso-amyle, (;.\)11;10 tertta11'9, ^'d''ß.s9p 1s.o-hexyie ou cyélo".11éJ\:;i,Ùe, RJ. et Hp- des radicaux alipb.a.t1quep aX 1 éycl. ique s rJ,!'orJ1l"3..;1q'.1,08, f7.. e,..:L1>;'i'î.:l.C[iM0;7 pay oxempla des groupes méthyle, 0è;bylG, n... p > o iJy,1¯ e , 3,13,ylg. iso-ppopy2.e,'u-'butyle, â7'L7.'fz1' ï.;'Tc-¯^,-¯.t,."Ir;n C. ï ''''''''''''-1 ,,,,{,,--.(';,c" J"1 -"'''e.
GïyCo'3â,.ï?¯jr'J.t3 cycio'- '.G1 ..J:7,"; ^., phonyle ou tolyla. Les 8u1)stituanÙ F1". ot 1'i peuvent é],-\1;;:;:!- 5:)O:;-:.'lex:: avec 'i".iiOFi.G' '5,8 carbone an position 5 1J..Ü :nor8.1J,.7 .:::1.5:' n J< ±.i >1":> ?, e. IG :O:l(5j.c':1\. ci.n .; o j"* 3¯ <> jj i# >J jp.T. i e du G^j'!'f.0...G;lr:.rl,.klC: ou du <u;.-e lt- >=:1;,<# .x ;-;,n. a .1) o O,I::'0C,-.t. ;j oQ ;y; çl ii ;1. o::.1" :Li:l propriété*; "';7ÂlJ;;tl,i.lc;:.:., ()(<.=.c C;:Ir;C;i¯:...'i,...:., .i: :. : (i, 1!-11j':':;:,;.-:';t.. \::i'D.8 :Lv.±?LteDc.1l10 qua L U.1 3i3.t-;-: '..'--' 0 C,'I.'\C "J. ? ? 'f'6 :,',lJ<], ..-. - ;; :) 0" 5.:,Ó ';:.i.J.Y} ¯.J!- i i- 6 d: oo"....;.c5 '::'['.,-;.:.--(1or-=, : '3-';:).(:,:l. :':'<-, t ,'. ':''''<.'ln "j.t;5"'d:-J!1"Op:rJ.='':1 f.: - C¯', ¯1¯ ± J.; <,' 1¯'.c>.:;"}E;\,::].:rd(:O"" """.":.:\':;J.l;"-"' r;.';o:,'.'", "t)[3.n C;'',;:: J!'nj't:i.é1(t;
('Í'):i ?I.':)13::;C. c/: !'1(;-.i.;'r...;:::J3:-, rJ:,r:'<:L(.::>'t ,:t:. (/:::.c:r..5,{.;, -'ç'\\" '¯ !) TJf1r;',':; )0 !:'sr::'.2Í- E:::;:r:1f::?:.T.. J 11 .".>;:; .. lJ ;> iz , :..'., '':;;;;" "<'::\r;(': (,}, u r ..1 j ^: "r ' .
/':¯-'.,-:.')'',..ç.-.,J : Í;:'.';(;.i"'S '1 2:'" 1:4-\G't:;(;J(", ¯:nd!.' -:,,',' ..,¯ =;.;0 '¯L"7" ''":i cc: :(..'.-;;'ç:r;\: \-;)'.i-::{;,;::.';r )):}.;:J'-,11(J).:,,q'D.(}:-!) ¯, <; z;, z : 1. <; ? : ..3 .o ù . ,. #i : <.; z<. co q.l.l.10n, {',--:,:t li 11 Fé:,f .( j, :: f>I",':; 6.2:,; ij µ' ? i fl¯ 1>¯ jÎ, 1 1". (ù lI 1:::,clr}0r-1 ct:-tj:l)(',<);:tl:l(rJ.(-)p t' à',i, j:.]ù..12,1.>, $> ji¯fj lé-; C'.::-;:\;'!, l.. ' Ci.CTT1::;. f5JJ nC">}f,--:',\0 1. :i> : ,-3.c;i::?J"\féf.' :.tOI;ctI¯C:::.T).OJ.S 1t::.C./;.')f !Í:f"L; o; ¯: q: #;r: Fi d.OG n .i 1;- c: 0::}(Y'J2Y c # .; : µ .i: 1;.=..,i :1. ; . lq,lJ0 IJO:i: Ó (:l.ll. 'i;¯: ## <i & . * e.:.i,;>; fi G ,:.n.::-('iJ:P(:f.1 ,1"; ,, i: <; 1 r C'! .;c:' '::;7n <) ':',.Î, ';;?:J-' Q8:L::;..... 1 ;l:;:f) (:;,":} O1\r'()n 'J"'" J.r. ";.};,"':'; '!r;11l6;.:n:, :':'e::.: :'C);'TJ::1':-':}¯"''':Î. 's:;-:.
DU:V7,1À :;r.f:01:',I:J.Ô:.:::J;J1:;f.:} 1'::::;
<Desc/Clms Page number 3>
amidines peuvent aussi être formées au cours de la réaction à partir de composés correspondants. C'est ainsi par exemple qu'au lieu des amidines, on peut faire réagir en présence d'ammoniaque ou d'agents pouvant donner de l'ammoniaque,des iminoéthers, des thioiminoéthers, des thioamides ou des nitriles aliphatiques, ces derniers en particulier en présence d'hydrogène sulfuré ou d'agents pouvant donner de l'hydrogène sulfuré. La formation du noyau pyrimidinique peut être effectuée en une ou plusieurs phases.
Il est par exemple possible de préparer tout d'abord une amidine contenant le radical d'un dérivé de l'acide malonique, puis de fermer ensuite le noyau.
Un autre mode de réalisation du procédé de la présente invention consiste à faire réagir des amides d'acides maloniques disubstitués comme on l'a défini ci-dessus sur des halogénures ou des éthers-sels d'acides carboxyliques aliphatiques contenant 4 à 7 atomes de carbone, ou à faire réagir des amides des acides carboxyliques aliphatiques définis ci-dessus sur des halogénures ou des éthers-sels d'acides maloniques dont le groupe méthyléni- que porte deux radicaux d'hydrocarbures. On peut aussi tout d'abord préparer des acylamides d'acides maloniques, puis fermer le noyau pyrimidinique. Par halogénures ou éthers-sels d'acides carboxyliques aliphatiques, on entend aussi les dérivés de l'acide malonique dont le groupe méthylénique porte un ou deux radicaux alcoyles contenant ensemble 2 à 5 atomes de carbone.
Lorsqu'on fait réagir ces derniers sur des amides d'acides
<Desc/Clms Page number 4>
maloniques,un groupe carboxylique se sépare habituellement au cours de la réaction.
Cotte dernière variante du procédé de la présente invention peut être représentée par .L'équation suivante en prenant pour exemple l'éther-sel diéthylique de l'acide mono- éthylmalonique :
EMI4.1
R1 et R2 ayant la signification déjà donnée,
Pour les réactions indiquées, il est possible d'opérer en présence ou en l'absence de diluants et/ou d'agents de con- densation ou de catalyseurs. Les diluants employés peuvent être, par exemple, des alcools, le dioxane, le benzène, le toluène, etc.
Parmi les agents de condensation, on mentionnera :les métaux alcalins et alcalino-terreux, tels que le sodium, le potassium, le lithium, le calcium et leurs alcoolates, leurs amidures, leurs hydrures et leurs composés avec des hydrocarbures, tels que l'alcoolats de sodium, le butylate tert. de potassium, l'amylate tert. de potassium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le butyl-lithium, le phényl-sodium, le phényl-lithium,
<Desc/Clms Page number 5>
,ou d'autre part le pentoxyde de phosphore et le chlorure de zinc.
L'agent de dilution ou l'agent de condensation le mieux appro- prié varie selon le mode opératoire employé.
Les produits de départ utilisés dans les réactions ci-dessus et non décrits dans les publications peuvent être préparés par des procédés en eux-mêmes connus.
Les composés obtenus suivant le présent procédé sont des médicaments ou des produits intermédiaires pour la prépara- tion d'autres composés précieux.
On décrira maintenant l'invention en détail à l'aide des exemples suivants, non limitatifs, dans lesquels les quan- tités sont indiquées en poids à moins d'indication contraire, et les températures en degrés centigrades.
Exemple 1.
On dissout 23 parties de sodium métallique dans 450 parties en volume d'alcool absolu. On refroidit la solution à 5-la , puis on ajoute 61,3 parties de chlorhydrate de n-butyr- amidine. Après avoir remué pendant peu de temps, le chlorure de sodium s'est complètement séparé. Dans la solution de n-butyr- amidine obtenue on introduit 120,1 parties d'éther-sel diéthyli- que de l'acide diallylmalonique. Après avoir laissé reposer pendant une heure à température ambiante, on chauffe au bain- marie pendant 8 heures. On refroidit ensuite jusqu'à la tempéra- ture ambiante, neutralise par de l'acide chlorhydrique alcooli- que et refroidit dans de la glace.
La 2-n-propyl-5,5-diallyl-
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
4,6-dioxo-tét ahy6ropyrimidine se sépare presque quantitativement avec le chlorure de sodium. On essore la bouillie cristalline formée, on lave le produit solide avec de l'alcool absolu et, âpres avoir éliminé l'alcool, on agite énergiquement avec 300 parties d'eau; le chlorure de sodium se dissout et on obtient 96 parties du composé pyrimidinique presque pur. En évaporant les eaux-mèrec alcooliques, on peut obtenir encore une petite
EMI6.2
quantité du dérivé pyrîmîdlnîque. Par vecristallîsatlon dans de l'acétate d'éthyle ou de l'alcool, on obtient des cristaux blancs qui fondent à 119 - 120 avec dégagement de gaz. On peut sublimer le nouveau composé dans un vide poussé à environ 180 , en vue de l'analyse.
EMI6.3
Cl;H1802N2 Calculé a C 66,64 H 7., 74 U z
Trouvé :C 66,49 H 7,75 N 12,12 Exemple 2.
D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on con- dense 55,0 parties de chlorhydrate de butyramidine, 97,4 parties d'éther-sel diéthylique de l'acide diéthylmalonique et 20,7 parties de sodium dans 400 parties en volume d'alcool absolu. On
EMI6.4
obtient ainsi la 2-propyl-5,5-diéthyl-4,6dioxo-t$trahydropyr1ml- dîne sous la forme de cristaux blancs qui fondent à 128 - 1310 avec dégagement de gaz. Pour l'analyse, on sublime à 1800 dans un vide poussé.
EMI6.5
CI1H1802N2 calculé C 62,83 H 8,63 N 1>,#z % Trouvé C 62,73 H 8,45 N 13,24 %.
<Desc/Clms Page number 7>
Exemple 3-
D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on fait réagir 23 parties de sodium dans 450 parties en volume d'al- cool absolu, avec 68,2 parties de chlorhydrate de n-valéramidine et 120,1 parties d'éther-sel diéthylique de l'acide diallyl- malonique. On recristallise le produit brut obtenu dans de l'acé- tate d'éthyle et de l'alcool. On obtient ainsi la 2-butyl-5,5- diallyl-4,6-dioxo-tétrahydropyramidine, qui fond à 124 - 127 avec dégagement de gaz. Pour l'analyse, on sublime dans un vide poussé.
C14H20O2N2 Calculé : C 67,71 H 8,12 N 11,28 %
Trouvé : C 67,72 H 8,16 N 11,38 %.
Exemple 4.
On dissout 23 parties de sodium dans 450 parties en volume d'alcool absolu. On ajoute à cette solution 68,2 parties de chlorhydrate de n-valéramidine et 108,1 parties d'éther-sel di- éthylique de l'acide diéthylmalonique, puis on opère comme à l'exemple 1. En recristallisant le produit brut dans de l'acétate d'éthyle et de l'alcool, on obtient la 2-butyl-5,5-diéthyl-4,6- dioxo-tétrahydropyrimidine fondant à 157 - 159 (dégagement de gaz). Pour 1'analyse, on sublime ce produit à 180 , dans un vide poussé.
C12H20O2N2 Calculé : C 64,25 H 8,99 N 12,49 %
Trouvé C 64,15 H 8,71 N 12,47 %.
<Desc/Clms Page number 8>
Exemple 5.
On dissout 4,6 parties de sodium dans 90 parties on volume d'alcool absolu. On ajoute successivement 7,91 parties
EMI8.1
de diamide de l'acide dléthylmalonîque et 9,41 parties d'éther- sel dléthylique de l'acide monoéthylmalonique et on chauffe en vase clos à 1100, pendant 15 heures. On Isole le produit formé comme à l'exemple 1 et recristallise dans de l'alcool dilué
EMI8.2
la 2-n-propyl-5,5-d1éth1-4,6-dioxo.tétrahydropr1mldîne obtenue. D'après son point de fusion, le point de fusion de ce produit en mélange avec celui de l'exemple 2 et son analyse, ce produit est identique à celui qui est décrit à l'exemple 2.
Exemple 6.
D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on condense au moyen de 11,5 parties de sodium, dans 250 parties en volume d'alcool absolu, 34,1 parties de chlorhydrate de n-valér-
EMI8.3
amidine et 60,6 parties d'éther-sel dléthylîque de l'acide di- propylmalonique et on isole le produit formé comme on l'a indiqué à l'exemple 1. La 2-n-butyl-5,5-dipropyl-4,6-dioxo-tétpahydro.. pyrimidine obtenue fond à 164 <* 1660 après rec18ta11isat1on dans un mélange d'alcool et d'eau.
Exemple 7.
EMI8.4
On dissout 13,8 parties de sodium dans 30V pàrtieia en volume d'alcool absolu, ajoute 40,8 parties de chlorhydrate de n-valéramîdîne et mélange la solution de n-valé1"1midine ainsi obtenue avec 79,3 parties d'éther-sel diéthy1ique de l'acide
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
'éthyl..phényl-ma,lonique. On abandonne tout d'abord la solution pendant 12 heures à température ambiante, puis on la chauffe en vase clos pendant 12 heures à 110 . On isole ensuite le produit formé d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples
EMI9.2
précédents, puis on recristallise la 2-nbutyl-5-éthyl-5- phény1-4,6-dioxo-tétrahydropyrimidine obtenue dans un mélange d'alcool et d'eau; elle fond alors à 129-131 .
Pour l'analyse, on sublime un échantillon à 180 , dans un vide poussé.
EMI9.3
C16H2002N2 Calculé : C 7oe56 E 7,+0 10,29 %
Trouvé : C 70,66 H 7,55 N 10,42 %.
EXemple 8.
On dissout 16,1 parties de sodium dans 250 parties en volume d'alcool absolu, puis on mélange cette solution avec 31,8
EMI9.4
parties de ch3orhydrate.d.iso-valéramidine, et condense la base amidinique ainsi Ilbéréeen vase clos, à 1109, avec 56,0 parties d'éther-sel diéthylique de l'acide diallylmalonique. On neutralise la solution réactionnelle avec une solution d'acide chlorhydrique dans de l'alcool en refroidissant et on sépare le précipité qui se forme. En traitant ce précipité avec 250 parties d'eau, le chlorure de sodium qui s'est précipité en même temps passe en
EMI9.5
solution; on essore la 2-iso-butYl-5,5-diallYI-4,6-dioxo-t6tra- hydropyrimidine cristalline. En évaporant les eaux-mères alcooli- ques dans le vide, on peut obtenir encore une certaine quantité de ce produit.
Recristallisé dans de l'alcool étendu, il fond
<Desc/Clms Page number 10>
à 1580. L'échantillon employé pour l'analyse est sublimé à 180 - 200 , dans un vide très poussé.
EMI10.1
C14H2002N2 Calculé 2 C 67,71 R 8,12 h Il..28 % Trouvé : C 67,63 H 7,96 N 11,36 EXemple 9.
EMI10.2
On condense 34,1 parties de cb1orate dgloo- valéramidine et 54,1 parties de6ther-cel diéthylique de l'acide d1éthy:lmalon1Que, au moyen de 11,5 parties de sodium, dents 250 parties en volume d'alcool, et Isole le produit formé, d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. La 2-iso-
EMI10.3
butyl-5,5-diéthyl-4,6.d1oxo-tétrehydropr1m1dine obtenue fond à 154 - 1560 après reerlatallleatlon dans de l'alcool dilué avec de 1'eau. L'échantillon employé pour l'analyse est sublimé à 190 ,dans un vide trè poussé.
EMI10.4
C12R2002N2 Calculé C 6485 H 8,99 B 12,49 -
Trouvé C 63,74 H 9,03 N 12,49
EXemple 10.
On fait réagir à chaud 20,7 parties de sodium dissous dans 300 parties en volume d'alcool absolu, 45,2 parties de
EMI10.5
chlorhydrate el '1so-capronamid1ne {appelé aussi chlorh7drate de .méthyl.pentan..am1d1ne) et 72,1 parties d'éther-sel dldthyllque de l'acide diallylmalonîque, puis on isole le produit formé, d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. La 2-iso. emyl-5,5-d1a11yl.4,6-dioxo-ttahydropyrimidine isolée fond à
<Desc/Clms Page number 11>
117-180 . Pour l'analyse, on sublime un échantillon dans un vide poussé.
EMI11.1
c:L5H22'02"2 Calculé : c 68,67 H 8,45 Nu
Trouvé C 68,63 H 8,61 N 10,69 % Exemple 11.
On fait réagir 20,2 parties de sodium dissous dans 300 parties en volume d'alcool absolu, 44,0 parties de chlorhydrate d'iso-capronamidine et 62,2 parties d'éther-sel diéthylique de l'acide diéthylmalonique, puis on isole le produit formé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 8. Après recristalli- sation dans de l'alcool dilué avec de l'eau, on obtient la 2-iso-
EMI11.2
amyl-5,5-diéthyl-4,6-dioxo-tétrahydropypimidine, fondant à 174 176 ; on en sublime un échantillon pour l'analyse, à 190 , à une pression de 0,01 mm de mercure.
EMI11.3
Ci,Hzz0Nz Calculé C 65,51 H 9,31 N 11,76 %
Trouvé C 65,43 H 9,18 N 11,87 %.
EXemple 12.
En procédant comme on l'a indiqué à l'exemple 8, on fait réagir 37,6 parties de chlorhydrate d'iso-capronamidine et 66,1 parties d'éther-sel diéthylique de l'acide éthyl-phényl- malonique, au moyen de 17,2 parties de sodium, dans 300 parties en volume d'alcool absolu, puis on isole le produit formé. La
EMI11.4
2-iso-amyl-5-éthyl-5-Phényl-4,6-dioxo-tétrahydropypimidine ob- tenue fond à 1580. Un échantillon sublimé à 200 , dans un vide très poussé, donne à l'analyse la composition suivante
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
C17H2202N2 Calculé : C 71,30 H 7.74 N 9.78 %
Trouvé C 71,12 H 7,69 N 10,00 %.
Exemple 13.
On chauffe avec précaution 20,2 parties d'amide de
EMI12.2
l'acide îso-valérique et z,7 parties de dichlorure de l'acide diéthyl-malonique jusqu'à ce qu'il se produise une réaction légèrement exothermique, puis on ceswe de chauffer. On dissout la masse réactionnelle dans de l'alcool et précipite sous forme
EMI12.3
cristalline,, par addition d'eau, la -iao-but1-55-dith- 4,6-dioxo-tétrahyàroyrimiàine décrite à l'exemple 9.
Exempie e .4 .
On introduit 8,31 parties d'iso-valéTonitri1e, dans un'mélange d'alcool absolu et de sulfure d'ammonium, obtenu en introduisant de 1 ''hydrogène sulfuré dans 50 parties en volume d'alcool absolu contenant 6.8 parties d'ammoniaque. On ajoute
EMI12.4
21,63 parties d! éther-sel diéthyliquo de l'acide diéthyimaloni- que et une solution de 4,6 parties de aodium dans 90 parties en volume d'alcool absolu. On agite le mélange en vase clos, à 110 , pendant 15 heures.
Lorsque la solution réactionnelle est refroi- die, on la neutralise par une solution alcoolique d'acide chlor- hydrique.. après évaporation dans le vide de l'ammoniaque en excès, puis on essore pour séparer les sels qui se sont précipités et on évapore les eaux-mères alcooliques sous pression réduite. On traite le résidu, constitué par des fractions cristallines et des
<Desc/Clms Page number 13>
fractions huileuses, par un peu d'éther, on essore les cristaux et les traite avec de l'eau pour éliminer les faibles quantités de sels inorganiques.
La partie insoluble dans l'eau fond à 138 - 141 ; on recristallise ce produit dans de l'alcool dilué pour compléter la purification. Les cristaux blancs de 2-iso- butyl-5,5-diéthyl-4,6-dioxo-tétrahydropyrimidine obtenus fondent alors à 155 - 157 . On sublime un échantillon, pour l'analyse, à 180 , sous 0,01 mm de pression. Le point de fusion et les ré- sultats de l'analyse montrent que ce produit est identique à la
EMI13.1
2-iso-butl-5,5-diéth,yl-4,6-dio:.o-tétrahydropyrimidine décrite à l'exemple 9, fondant à 154 - 156 .
C12H20O2N2 Calculé 0 64,25 H 8,99 N 12,49 %
EMI13.2
Trouvé o 64,31 H 9,24 N 12e30 o