BE1028796B1 - Composition pharmaceutique pour la prévention des maladies fibrotiques - Google Patents

Abstract

L’invention concerne une composition comprenant de la mestérolone à titre de substance active, pour son utilisation pour la prévention et le traitement de maladies ostéoarticulaires et en particulier de la maladie de Dupuytren et des fascias et tissus fibreux.

Description

Composition pharmaceutique pour la prévention des maladies fibrotiques La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour la prévention et le traitement des maladies fibrotiques.

Une douleur articulaire est une douleur liée à une atteinte d’un des composants de l’articulation : le cartilage, l'os sous le cartilage, la capsule articulaire, la membrane synoviale, les structures de type « ménisque » dans certaines articulations et les ligaments qui relient les muscles aux os.

En règle générale, une douleur articulaire est réveillée aux mouvements, y compris lors des « mouvements passifs » et doux de l’articulation. La douleur peut même limiter ce mouvement passif dans certains cas (fracture, ostéite).

Différents processus peuvent affecter ces structures articulaires, comme un traumatisme articulaire, une inflammation ou une infection de l’articulation, qui est une cause redoutée de douleurs articulaires. Mais les douleurs sont plus souvent dues à une inflammation de la membrane synoviale, dans le cadre d’un rhumatisme inflammatoire ou d’une autre maladie auto-immune, à un dépôt intra-articulaire de microcristaux qui provoque des arthrites aiguë à « corps étranger » (goutte et pseudo-goutte), à un infarctus de l’os (« ostéonécrose ») situé sous le cartilage (os « sous-chondral ») et surtout à l’arthrose, dont les causes sont multiples (le vieillissement n’est qu’un facteur favorisant) et qui est sans doute la cause la plus fréquente de douleurs articulaires chez le sujet âgé.

Parmi ces douleurs et raideurs on connaît la maladie de Dupuytren, qui affecte la paume de la main et la face palmaire des doigts. || s'agit d'un épaississement fibreux anormal (ou fibrose) d'une membrane située sous la peau appelée aponévrose palmaire.

Plusieurs méthodes sont déjà décrites pour traiter cette maladie, comme par exemple l'injection de corticoïdes, l’aponévrotomie percutanée à l'aiguille, ou encore la chirurgie de la main ou la radiothérapie.

On connaît par ailleurs de l’art antérieur différentes méthodes pour traiter la maladie de Dupuytren. On peut citer par exemple la demande WO2005004759 qui décrit un dispositif étirant les doigts ayant pour but de contrecarrer la déformation liée à la maladie.

On connaît également la demande WO2017177021, qui décrit une composition comprenant un anticorps anti TGF-R, qui est injectée directement dans les nodules chez des patients atteints précocement de la maladie.

Toutefois, bien que les traitements soient déjà bien connus et multiples, le problème de la prévention de cette maladie demeure.

Aussi l'invention a-t-elle pour but de pallier ces manques de l’art antérieur.

Un des buts de linvention est de fournir un moyen de prévenir la survenue de la maladie de Dupuytren, des fibroses, des aponévroses, et des fascias et tissus fibreux.

L’invention concerne donc une composition comprenant de la mestérolone, pour son utilisation pour la prévention et le traitement de la maladie de Dupuytren, des fibroses, des aponévroses, et des fascias et tissus fibreux.

L'invention repose sur la constatation surprenante faite par le demandeur que l'administration de mestérolone de manière quotidienne, permet de réduire les effets de l’âge, mais surtout permet de prévenir, voire de traiter la maladie de Dupuytren. Ceci est également vrai pour des fibroses, des aponévroses, et des fascias et tissus fibreux.

D'autres maladie comme la maladie de Ledderhose (fibromatose plantaire) ou la maladie de Lapeyronie (fibrose des corps caverneux) relèvent de la même pathogénie et peuvent bénéficier du traitement et de la prévention par la mestérolone selon l’invention.

La mestérolone, ou 1a-méthyl-4,5a-dihydrotestostérone ; ou encore 1a-méthyl-5a- androstan-17B-ol-3-one, est un stéroïde synthétique présentant des activités anaboliques et androgéniques. La mestérolone présente la formule suivante : [Chem 1]

OH : 1

SOL 07 ñ Le demandeur est arrivé à la conclusion que la diminution progressive d'hormones androgènes chez l'homme a un effet néfaste sur la production énergétique et sur la structure fibreuse des tissus. Cette diminution peut être contrecarrée par l’administration de mestérolone.

Du fait de la diminution des hormones androgènes, les tissus sont envahis par des tissus fibreux rigides. Ceci génère donc une fibrose qui déforme la surface de la paume où se développent des bosses ou nodules.

Chez l'être humain, la déficience en dihydrotestostérone (DHT) est la première étape de la carence en hormones anabolisantes. En effet, la DHT est une hormone finale de l'anabolisme androgènes, la testostérone étant un précurseur de DHT, comme la déhydroépiandrostérone (DHEA) est un précurseur de la testostérone. Ni la testostérone ni la DHEA ne peuvent remplacer la dihydrotestostérone. Aussi, de tels traitement de substitution ne peuvent contrecarrer significativement et sur du long terme les déficiences en DHT. L’insuffisance globale de production normale d’androgènes peut être déduite de la diminution de la production de DHT qui produit d’abord des troubles sexuels chez les hommes et les femmes. Cela signifie que toute la production d'hormones anabolisantes commence à diminuer, bien que les fonctions non sexuelles soient apparemment, en partie, épargnées, au moins au début. Or il est possible de compenser l'insuffisance d’anabolisme depuis son début grâce à la mestérolone, en fonction des dosages biochimiques caractéristiques de chaque individu.

Cette substitution est préférable dès le début de l’insuffisance en androgènes, c'est-à-dire vers 40 ans et parfois même avant.

La mestérolone, bien que connue depuis longtemps est délaissée par le corps médical car elle ne possède qu’un pouvoir anabolisant faible. Notamment, la mestérolone est prescrite pendant quelques mois chez les hommes qui présentent une insuffisance de production en androgènes. Par contre Les femmes sont exclues du traitement par l’industrie pharmaceutique, avec raison car la dose des comprimés vendus est adaptée pour les hommes uniquement. Par contre, le traitement à la mestérolone n’est jamais donné aux femmes en raison de dosages inappropriés. Aussi, dans l'invention, l’administration de la mestérolone permet de maintenir une certaine souplesse des tissus, et donc de limiter, malgré l’âge, les problèmes articulaires observés dans la maladie de Dupuytren.

Avantageusement, l'invention concerne la composition susmentionnée pour son utilisation sus décrite, ladite composition étant administrée à une dose de 5 à 75 mg par jour chez l’être humain.

Dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie de Dupuytren la composition est administrée, et donc la mestérolone, à raison de 5 mg à 75 mg par jour aux individus dans le besoin.

Dans l’invention, on entend par « de 5 mg à 75 mg » une quantité de 5 mg, 5,5 mg, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9,5 mg, 10 mg, 10,5 mg, 11 mg, 11,5 mg, 12 mg, 12,5 mg, 13 mg, 13,5 mg, 14 mg, 14,5 mg, 15 mg, 15,5 mg, 16 mg, 16,5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg, 21,5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg, 26,5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 30,5 mg, 31 mg, 31,5 mg, 32 mg, 32,5 mg, 33 mg, 33,5 mg, 34 mg, 34,5 mg, 35 mg, 35,5 mg, 36 mg, 36,5 mg, 37 mg, 37,5 mg, 38 mg, 38,5 mg, 39 mg, 39,5 mg, 40 mg, 40,5 mg, 41 mg, 41,5 mg, 42 mg, 42,5 mg, 43 mg, 43,5 mg, 44 mg, 44,5 mg, 45 mg, 45,5 mg, 46 mg, 46,5 mg, 47 mg, 47,5 mg, 48 mg, 48,5 mg,

49 mg, 49,5 mg, 50 mg, 50,5 mg, 51 mg, 51,5 mg, 52 mg, 52,5 mg, 53 mg, 53,5 mg, 54 mg, 54,5 mg, 55 mg, 55,5 mg, 56 mg, 56,5 mg, 57 mg, 57,5 mg, 58 mg, 58,5 mg, 59 mg, 59,5 mg, 60 mg, 60,5 mg, 61 mg, 61,5 mg, 62 mg, 62,5 mg, 63 mg, 63,5 mg, 64 mg, 64,5 mg, 65 mg, 65,5 mg, 66 mg, 66,5 mg, 67 mg, 67,5 mg, 68 mg, 68,5 mg, 69 mg, 69,5 mg, 70 mg, 70,5 mg, 71 mg, 71,5 mg, 72 mg, 72,5 mg, 73 mg, 73,5 mg, 74 mg, 74,5 mg, ou 75 mg.

Cela signifie que la composition susmentionnée est formulée, d’un point de vue galénique, afin de délivrer, en une ou plusieurs prises, la dose de « de 5 mg à 75 mg ». Tenant compte des données anthropométriques de la population belge en 2007, à savoir que la masse moyenne d’un homme est de 79,1 kg et celle d’une femme de 66,7 kg, la composition selon l'invention peut donc être administrée à raison de 74 ug/kg à 316 ug/kg chez une femme et de 158 jg/kg à 948 ug/kg chez un homme.

L'objectif est, comme mentionné ci-dessus, de contrecarrer le déficit en DHT lié à l’âge.

Selon un mode de réalisation selon l'invention, la composition comprenant la mestérolone est sous une forme permettant une administration des doses susmentionnées.

Une telle formulation peut être sous la forme d’un cachet, d’une pilule, d’une poudre soluble dans un liquide ou destinée à être mise en suspension dans un liquide, par exemple sous la forme d’un sirop, un gel, une solution injectable, une composition imprégnée permettant une administration transdermique ou au travers des muqueuses.

L'homme du métier est à même de déterminer la forme galénique la plus appropriée pour permettre l'administration de la dose souhaitée.

Dans l’invention, la dose susmentionnée est par ailleurs avantageusement administrée quotidiennement.

Cela signifie que la dose peut être administrée, en une seule prise, ou en plusieurs prises, par exemple deux fois par jour (matin et soir par exemple) voire trois fois par jour (matin, midi et soir par exemple) selon les recommandations du médecin.

Ici encore, l’homme du métier saura adapter le schéma posologique selon individu à traiter, l'objectif étant d’administrer la dose susmentionnée.

Outre la mestérolone susmentionnée, la composition peut comprendre d'autres substances dont la fonction est de favoriser l’effet de la mestérolone sans pour autant avoir en tant que tels un effet préventif ou thérapeutique propre sur la maladie de Dupuytren.

On peut citer par exemple un ou plusieurs additifs tels que ceux choisis parmi les charges, les conservateurs tels que le parahydroxybenzoate de méthyle, le parahydroxybenzoate de propyle ou le m-crésol, les anti-oxydants, les agents stabilisants tels que le chlorhydrate de L-lysine, les agents acidifiants et alcalinisants, les opacifiants, etc...

> BE2020/5811 De manière avantageuse, l'invention concerne la composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, où la composition est utilisée, ou administrée, à une dose de 5 à 25 mg par jour chez la femme.

Chez une femme, les concentrations moyennes en testostérone et en DHT plasmatique sont les suivants : | eemémerause = T sprös Ta menopause On peut comprendre qu'une femme avec une testostérone de 10 ng/100ml et 5ng DHT, présente une carence en testostérone et DHT.

[0048] Aussi, le demandeur propose de fournir aux femmes présentant une carence en testostérone et en DHT une dose de la composition susmentionnée, à savoir de 5 à 25 mg quotidien de mestérolone.

De manière avantageuse, l'invention concerne la composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, où la composition est utilisée, ou administrée, à une dose de de 12,5 à 75 mg par jour chez l’homme.

Chez un homme jeune, avant andropause, les concentrations hormonales plasmatiques (idéales) en ng/MI sont les suivantes : -Testostérone : de 700 à 1000 ng/100 ml de plasma, et - Dihydrotestostérone (DHT) : 95 ng/100ml de plasma. On peut comprendre dès lors qu'un homme avec une concentration en DHT de 25 ng/100 mL de plasma est considéré comme présentant une carence en DHT.

Le traitement avec de la testostérone de substitution est bien connu chez les hommes qui n'ont plus de testicules (par exemple suite à une ablation). Dans ces cas, les doses de substitution sont faciles à déterminer, et visent à compenser le manque. Toutefois, chez l'homme âgé, le traitement de substitution est beaucoup plus subtil à déterminer.

…— Eneffet, une dose trop élevée de testostérone a pour effet physiologique une rétroaction pituitaire, où l'hypophyse sécrètera des hormones dont l’effet sera un ralentissement de la production de testostérone par les testicules et le « traitement » sera inutile.

Aussi, malheureusement, le médecin ou le patient masculin âgé (plus de 40 ans) lui- même, habituellement à la recherche de stimulation sexuelle, aura malheureusement — tendance à augmenter les doses de testostérone de substitution. Dans ces situations, la « surdose » de testostérone aura un triple effet négatif : — un rétrocontrôle pituitaire qui inhibera la production endogène de testostérone, même si celle-ci est réduite chez l'homme âgé, et

— le patient se trouvera dans une situation de dopage hormonal augmentant significativement ses risques de developper un risque d’accident cardiovasculaire pouvant conduire à la mort, et — le dopage par la testostérone a également comme effet de produire un excès de production d’estradiol (la testostérone est le précurseur de l’estradiol) qui favorise l'apparition de tumeurs de la prostate. Le demandeur propose ainsi de fournir de la mestérolone en tant que substitut hormonal, dans le cadre d’une déficience en testostérone, puisqu'il est montré que la mestérolone permet un remplacement hormonal progressif de l'anabolisme à partir de l'âge de 40 ans, empêchant ainsi les fibroses tissulaires donc la maladie de Dupuytren.

Aussi, le demandeur propose de fournir aux hommes (à partir de 40 ans) présentant une carence en testostérone et en DHT une dose de la composition susmentionnée, à savoir de 12,5 à 75 mg quotidien de mestérolone.

Dans les cas susmentionnés, et pour déterminer la dose idéale efficace, qui peut évoluer au cours du temps dans les gammes indiquées, il est tenu compte du contrôle du traitement.

Pour chaque individu, on compare les mêmes paramètres avant et après traitement avec la composition susmentionnée. Le métabolisme de la mestérolone peut être évalué par le dosage des 17 cétostéroïdes dans les urines. L’élévation des 17 cétostéroïdes sous la thérapie de mestérolone peut être constaté. Plus spécifiquement, si la fraction 11-oxo-androstérone est élevée, elle résulte d'une interférence avec un métabolite de la mestérolone. Il est donc possible dans ce cas d'ajuster (d'augmenter ou de diminuer) la dose de mestérolone en considérant le taux total de 17 cétostéroïdes.

Sous traitement par la mestérolone le glucuronide d’androstanediol peut-être également élevé dans le plasma et l'urine pendant 24 heures. Il est donc possible d'ajuster (d’augmenter ou de diminuer) la dose de mestérolone, en tenant compte de ce paramètre. De manière avantageuse, l'invention concerne la composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, où ladite composition est utilisée par voie orale.

Il est particulièrement avantageux que la composition soit administrée per os, en particulier pour faciliter la prise individuelle par le patient, sans faire intervenir un personnel soignant. Le patient pourra ainsi, selon les prises prescrites, avaler un ou plusieurs cachets, pilules, solution buvable … et ce quotidiennement.

Dans le cadre de l’administration per os, la composition selon l'invention pourra être sous une forme galénique telle que la mestérolone est diffusée de manière continue et constante dans l’organisme (dite diffusion lente) au cours de la journée. II est également prévu des formes posologiques plus standard, où la prise orale de la composition diffusera immédiatement la dose quotidienne de mestérolone. De manière avantageuse, l'invention concerne la composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation telle que décrite ci-dessus, où ledit être humain est âgé de quarante ans ou plus. La prévention la maladie de Dupuytren devrait commencer vers 40 ans chez l'homme et la femme, et parfois même avant selon les taux sériques de testostérone et DHT, en prenant des doses quotidiennes de mestérolone et ce pendant toute la vie.

Pour déterminer l’âge idéal de la première prise du traitement de substitution, il est par ailleurs recommandé que les pré-quadragénaires ou les jeunes quadragénaires fassent doser leur taux sérique de testostérone et de DHT au plus tôt vers 40 ans, ou avant cet âge, afin de mettre en place le programme de substitution par la mestérolone dès que possible pour prévenir la survenue de la maladie de Dupuytren.

Exemple Etude d’un cas clinique Un traitement de 75 milligrammes de mestérolone par jour (3 prises de 25 mg quotidiennes) a été remplacé par une prise de 25 mg de mestérolone par jour chez un homme sévèrement hypogonadique âgé de 80 ans pour voir quelles seraient les conséquences de cette diminution de traitement.

Six mois après la modification du traitement, l'individu a développé un début de maladie de Dupuytren à la main droite, une douleur au niveau de l’articulation d’une phalange de l’annulaire, une rétraction du tendon extenseur de cet annulaire, et le développement d’un — nodule fibreux sur un tendon fléchisseur du doigt médian.

En reprenant une dose de 75 mg de mestérolone, le phénomène de Dupuytren s’est normalisé. La douleur de l’articulation de l’annulaire, la rétraction du tendon extenseur de l’annulaire, et le nodule du tendon fléchisseur du médian ont disparu.

L’individu a ensuite réduit sa dose de mestérolone à deux prises quotidiennes de 25 mg pour prévenir les rechutes.

Pathologie et biochimie moléculaire Le manque de testostérone favorise le pontage des fibres collagènes entre elles provoquant ainsi les raideurs observées dans la maladie de Dupuytren et autres tissus fibreux. Cependant, l’administration de testostérone est contre indiquée puisque cette hormone est transformée en estradiol, hormone proliférative qui provoque des effets secondaires nocifs.

La mestérolone possède des propriétés de la testostérone, mais son utilisation ne produite pas de l’estradiol.

L’étude biologique Des contrôles biologiques approfondis ont été réalisés à 4 ans d’intervalle.

La dernière analyse approfondie a eu lieu en janvier 2020. Il s'ensuit que la biologie osseuse a été normalisée en augmentant la dose de mestérolone de 50 à 75 mg par jour.

Cette amélioration porte sur l’absence de perte excessive de calcium ; et absence de perte de tissu collagène.

L'analyse biologique de janvier 2020 démontre que c'est la mestérolone qui est responsable de la guérison puisque les 17 CO et l’androstanediol sont augmentés dans les urines (et en fonction de la dose de mestérolone prise — voir le tableau ci-dessous). On note la réduction de la sécrétion de cortisol (qui produit de Vostéoporose) dans les urines.

L'administration de mestérolone a normalisé l’équilibre entre les androgènes et la cortisone. 50 mg/j 75 ma/ mestérolone mestérolone OL | mOrme LL Patient ||. | antériorité | 07/01/2020 |. Sang | | Testosterone | | 7.66-24.82 nmol/L |__| 5.55 nmol/L DHT [| | 108-719 ng/L | | 85.94 ng/L Glucuronide 2.87-20.33 ug/L 6.91 ug /L androstanediol c-télopeptides <695 ng/L 276 ng/L <31 ng/L collagène type 1 Urines/24h Calcium/24h | | 0.15-10 nmol/24h | 10.22 nmol/24h | 7.03 nmol/24h 17 cétostéroïdes 3-12 mg/24h 5,8 mg/24h 27 mg/24h totaux Cortisol / 24h || 3.5-45 ug /24h 28.9 ug/24h 17-CETOSTEROIDES FRACTIONNES mg/24h 20-40 07 | 04 | Etiocholanone | mg/24h 20-40 DHEA urinaire | mg/24h 0.1-0.8 01 | 01 | 11 oxo mg/24h 0.1-0.5 0.1 0.1 androstérone 11 oxo mg/24h 0.1-1.0 0.5 étiocholanone 11 hydro mg/24h 0.1-1.0 androstérone 11 hydro mg/24h 0.1-0.8 0.2 0.1 étiocholanone mg/24h 0.1—2.0 Pregnantriol mg/24h 0.2-20 Androstanédiol ug/24h 700-3000 | 220 | 294 |

Claims (6)

REVENDICATIONS

1. Composition comprenant de la mestérolone, pour son utilisation pour la prévention et le traitement de la maladie de Dupuytren et des fascias et tissus fibreux.

2. Compositions pour son utilisation selon la revendication 1, ladite composition étant administrée à une dose de 5 à 75 mg par jour chez l’être humain.

3. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, où la composition est utilisée à une dose de 5 à 25 mg par jour chez la femme.

4. Composition pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, où la composition est utilisée à une dose de 12,5 à 75 mg par jour chez l’homme.

5. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque revendication 1 à 4, où ladite composition est utilisée par voie orale.

6. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque revendication 1 à 5, où ledit être humain est âgé de quarante ans ou plus.