BE1028282A1 - Composition de silice mésoporeuse soluble, méthode de solubilisation de silice mésoporeuse et utilisation de celle-ci - Google Patents
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Abstract
La présente invention porte sur une composition de silice soluble comprenant : une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique d’au moins 100 m²/g ; et un sel, ledit sel étant constitué d’un cation et d’un anion, dans laquelle ledit sel est choisi dans la liste des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux ou d’un mélange de ceux-ci ; dans laquelle le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 0,1:100 et 300:100. La présente invention porte en outre sur une méthode de solubilisation de silice. La présente invention porte également sur l’utilisation de compositions de silice soluble.
Description
COMPOSITION DE SILICE MÉSOPOREUSE SOLUBLE, MÉTHODE DE SOLUBILISATION DE SILICE MÉSOPOREUSE ET UTILISATION DE CELLE-CI DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention porte sur une silice mésoporeuse, en particulier la solubilisation d’une silice mésoporeuse. L'invention se rapporte en outre au domaine technique des produits nutraceutiques pour fournir une source bioabsorbable de silicium à des humains ou des animaux ainsi qu’à des systèmes de distribution de médicaments pour fournir des principes actifs à des humains ou à des animaux de manière contrôlée.
CONTEXTE La silice mésoporeuse, et les nanoparticules de silice mésoporeuse (NSM) en particulier ont fait l’objet d'études intensives en tant que biomatériau cette dernière décennie en raison de ses nombreux avantages prometteurs. Les matériaux de silice mésoporeuse présentent une capacité supérieure pour le chargement de médicaments et assurent une libération contrôlée de composés bioactifs s’ils sont fonctionnalisés, comparativement à la silice colloïdale amorphe, telle que la silice sublimée. La silice mésoporeuse est particulièrement intéressante en raison de sa surface spécifique élevée, de sa taille de pore uniforme et pouvant être affinée, de son volume de pore élevé, et de sa fonctionnalisation facile. Toutefois, la silice est connue pour être très stable ; rendant la dissolution ou la dégradation de celle-ci difficile. Pour les applications alimentaires et pharmaceutiques en particulier, des questions par rapport à la biodégradabilité et à la clairance des matériaux de silice demeurent. Les produits alimentaires et pharmaceutiques ne doivent pas —s’accumuler dans le corps pour prévenir les effets secondaires sévères et imprévisibles. Les nanoparticules non dégradables d’une taille inférieure à 5,5 nm sont souvent supposées comme étant éliminées par les reins. Cela sera appelé la clairance rénale. II est impossible de faire la même supposition pour les nanoparticules d’une taille de particule supérieure.
Une méthode connue pour modifier les propriétés de la silice mésoporeuse est la fonctionnalisation.
À savoir, l’introduction d'éléments, d’atomes ou de molécules dans le réseau de silice.
Toutefois, la silice mésoporeuse fonctionnalisée a plusieurs inconvénients.
Elle requiert des connaissances et des réactifs spécialisés.
Elle utilise souvent des méthodes énergivores telles que des traitements thermiques.
II est difficile de cibler des changements d’une seule propriété, l'adaptation du réseau de silice dans une silice mésoporeuse affectera de nombreuses propriétés telles que la porosité, le volume de pore, la surface, le taux de dissolution, etc.
Il est ainsi difficile d'adapter une propriété sans affecter les autres propriétés.
En résultat, chaque silice mésoporeuse fonctionnalisée n’est efficace que pour une utilisation étroite et spécifique.
La présente invention a pour but de résoudre au moins certains des problèmes et désavantages mentionnés ci-dessus.
Le but de l’invention est de fournir une méthode qui élimine ces désavantages.
La présente invention vise à résoudre au moins l’un des désavantages mentionnés ci-dessus.
RÉSUMÉ DE L'INVENTION La présente invention et les modes de réalisation de celle-ci servent à fournir une solution à un ou plusieurs des désavantages mentionnés ci-dessus.
À cette fin, la présente invention porte sur une composition de silice soluble selon la revendication 1. Des modes de réalisation préférés du dispositif sont montrés dans l’une quelconque des revendications 2 à 11. L'incorporation de cations dans un réseau de silice est connue pour déstabiliser ledit réseau.
Les inventeurs ont découvert avec étonnement que le taux de dissolution d'une silice mésoporeuse ayant une surface suffisamment élevée peut être sensiblement accru en fournissant des cations alcalins et alcalino-terreux dans le milieu de solution plutôt que dans le réseau de silice.
Il n’est ainsi pas nécessaire de fonctionnaliser la silice mésoporeuse avec des cations ; en incorporant lesdits cations dans le réseau de silice.
Au lieu de cela, la combinaison d’une silice mésoporeuse ayant une surface suffisamment élevée et d'un sel qui se dissocie facilement en les cations alcalins et alcalino-terreux requis une fois amenés en solution suffit. Ceci évite le besoin d’une fonctionnalisation de la silice mésoporeuse. En outre, cela permet d'ajuster le taux de dissolution sans affecter les propriétés telles que la répartition de la taille de pore, la taille de particule ou même la structure du réseau de silice.
Dans un deuxième aspect, la présente invention porte sur une méthode selon la revendication 12. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention comprend une méthode selon la revendication 13.
Il est particulièrement avantageux d'augmenter le taux de dissolution des particules de silice mésoporeuse dans le corps humain ou animal. Ceci permet d'assurer la clairance de ladite silice mésoporeuse du corps. En outre, le taux de dissolution peut être affiné pour contrôler la libération du silicium et / ou des principes pharmaceutiquement actifs biodisponibles qui peuvent être chargés sur ladite silice mésoporeuse.
Dans un troisième aspect, la présente invention porte sur une utilisation selon la revendication 14. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention porte sur une utilisation selon la revendication 15.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION La présente invention concerne une composition de silice soluble, une méthode pour solubiliser la silice et l’utilisation de compositions de silice soluble.
Sauf définition contraire, tous les termes utilisés dans la divulgation de l'invention, y compris les termes techniques et scientifiques, ont la signification couramment admise par l’homme du métier auquel appartient cette invention. Des définitions de termes sont incluses à titre indicatif pour mieux apprécier l’enseignement de la présente invention.
Tels qu'utilisés ici, les termes suivants ont les significations suivantes : Les termes « un », « une », « le » et « la » tels qu'utilisés ici désignent à la fois le singulier et le pluriel, à moins que le contexte n'indique clairement le contraire. À titre d'exemple, « un compartiment » désigne un ou plusieurs compartiments.
« Environ » tel qu'utilisé ici en référence à une valeur mesurable telle qu’un paramètre, une quantité, une durée et autres, est destiné à englober des variations de +/-20 % ou moins, de préférence de +/-10 % ou moins, de manière davantage préférée de +/-5 % ou moins, de manière encore davantage préférée de +/-1 % ou moins, et de manière encore davantage préférée de +/-0,1 % ou moins par rapport à la valeur spécifiée, dans la mesure où de telles variations sont applicables à l'invention divulguée. Toutefois, il est entendu que la valeur à laquelle le modificateur « environ » fait référence est elle-même spécifiquement divulguée.
«Comprendre», « comprenant» et «comprend» et «composé de» tels qu'utilisés ici sont synonymes de «inclure», «incluant», «inclut» ou « contenir », « contenant », « contient » et sont des termes inclusifs ou ouverts qui spécifient la présence de ce qui suit, par exemple un composant, et n'excluent ni n'empêchent la présence de composants, éléments caractéristiques, éléments, membres, étapes additionnels non cités, connus dans l’art ou divulgués ici.
En outre, les termes premier, deuxième et troisième et autres dans la description et dans les revendications, sont utilisés pour faire une distinction entre des éléments similaires et pas nécessairement pour décrire un ordre séquentiel ou chronologique, sauf si cela est spécifié. Il est entendu que les termes ainsi utilisés sont interchangeables dans des circonstances appropriées et que les modes de réalisation de l'invention décrits ici sont capables de fonctionner dans d’autres séquences que celles décrites ou illustrées ici.
La citation des plages numériques par les bornes inclut tous les nombres et fractions subsumés à l’intérieur de cette plage, ainsi que les bornes citées. L'expression « % en poids », « pourcentage en poids », « pour cent en poids », ici et tout au long de la description, sauf définition contraire, fait référence au poids relatif du composant respectif sur la base du poids total de la formulation.
Alors que les termes «un ou plusieurs » ou «au moins un >», tels qu'un ou plusieurs ou au moins un membre(s) d’un groupe de membres, sont clairs per se, à titre d'exemple supplémentaire, le terme englobe inter alia une référence à l’un quelconque desdits membres, ou à deux quelconques ou plus desdits membres, tels que, par ex., l'un quelconque de = 3, > 4, = 5, = 6 ou = 7 etc. desdits membres, et jusqu'à la totalité desdits membres.
Sauf définition contraire, tous les termes utilisés dans la divulgation de l'invention, y compris les termes techniques et scientifiques, ont la signification couramment admise par l'homme du métier auquel appartient cette invention. Des définitions des termes utilisés dans la description sont incluses à titre indicatif pour mieux 5 apprécier l'enseignement de la présente invention. Les termes ou définitions utilisés ici sont fournis uniquement pour aider à la compréhension de l'invention. La référence tout au long de ce mémoire descriptif à « un mode de réalisation » signifie qu’un élément caractéristique, structure ou caractéristique particulier décrit en lien avec le mode de réalisation est inclus dans au moins un mode de réalisation de la présente invention. Ainsi, les apparitions des expressions « dans un mode de réalisation » à divers endroits tout au long de ce mémoire descriptif ne font pas nécessairement toutes référence au même mode de réalisation, mais le peuvent. En outre, les éléments caractéristiques, structures ou caractéristiques particuliers peuvent être combinés de toute manière adéquate, comme cela apparaîtrait évident à l’homme du métier d’après cette divulgation, dans un ou plusieurs modes de réalisation. En outre, bien que certains modes de réalisation décrits ici incluent certains, mais pas d’autres éléments caractéristiques inclus dans d’autres modes de réalisation, les combinaisons d'éléments caractéristiques de différents modes de réalisation sont destinées à être à l’intérieur de la portée de l'invention, et à former différents modes de réalisation, comme le comprendrait l'homme du métier. Par exemple, dans les revendications suivantes, l’un quelconque des modes de réalisation revendiqués peut être utilisé dans toute combinaison.
Une «silice mésoporeuse obstruée » tel qu'utilisée ici fait référence à une silice mésoporeuse comprenant un agent tensioactif à l’intérieur d’au moins certains de ses mésopores. Une «silice mésoporeuse obstruée » n’est pas restreinte à une silice mésoporeuse dans laquelle tous ou presque tous les mésopores sont obstrués. Sans être liés par une théorie, on pense que l'agent tensioactif compris à l’intérieur de la silice mésoporeuse obstrue partiellement ces mésopores. À savoir, les mésopores sont au moins en partie bouchés ou bien indisponibles. Il convient de noter que cette « obstruction » ne requiert pas que tous les pores, ou même tous les mésopores, soient indisponibles. De plus, les pores n’ont pas besoin d'être obstrués de manière permanente.
Dans un premier aspect, l'invention fournit une composition de silice soluble comprenant :
a. une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique d'au moins 100 m2/g ; et b. un sel, ledit sel étant constitué d’un cation et d’un anion, dans laquelle ledit sel est choisi dans la liste des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux ou d’un mélange de ceux-ci ; dans laquelle le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 0,1:100 et 300:100. Les inventeurs ont observé que, de manière inattendue, une silice mésoporeuse ayant une surface suffisamment élevée se dissout bien plus rapidement en présence d'ions de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Autrement dit, les inventeurs ont découvert que les ions de métaux alcalins et alcalino-terreux catalysent la dissolution de la silice mésoporeuse dans les milieux aqueux.
Les inventeurs ont découvert avec étonnement que la fourniture de sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux fonctionne bien pour fournir une concentration suffisamment élevée de cations pour offrir une dégradation et une dissolution rapides de la silice mésoporeuse dans les milieux aqueux. Il s'agit d'un avantage significatif par rapport à la silice mésoporeuse qui est fonctionnalisée, par exemple avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux. Elle supprime le besoin d'étapes de procédé de fonctionnalisation requérant moins de réactifs et d'énergie, permet au rapport du sel au cation d'être ajusté à la silice mésoporeuse existante, sur demande et in situ si on le souhaite, n’affecte pas les autres propriétés de la silice mésoporeuse à la différence de la fonctionnalisation.
Par ailleurs et de manière très surprenante, les inventeurs ont découvert que le mélange de silice mésoporeuse ainsi obtenu montre des taux de dissolution étonnamment élevés en termes de dissolution de la silice dans des environnements aqueux, libérant ainsi des quantités élevées d'acide silicique Si(OH)4 en des temps raisonnablement courts - en fournissant ainsi une source efficace de silicium biodisponible.
Dans un autre mode de réalisation préféré, les sels sont choisis dans la liste des sels de magnésium, des sels de calcium, des sels de potassium, des sels de sodium ou d’un mélange de ceux-ci. Bien que de grandes différences existent en fonction de l’anion, ces sels sont solubles et ont des taux de dissolution élevés dans les milieux aqueux eux-mêmes. En outre, les ions magnésium, calcium, potassium et sodium sont bien tolérés par le corps humain et animal, à la différence, par exemple, des ions lithium et béryllium qui provoquent plusieurs effets secondaires indésirables.
Dans un mode de réalisation préféré, les sels sont des sels de métaux alcalino- terreux. Les sels de métaux alcalino-terreux ont un impact plus important sur le taux de dissolution pour une concentration similaire d'ions de métaux alcalino- terreux. Sans être liés à une théorie, on pense qu’une charge électrique nette supérieure et un rayon ionique inférieur sont corrélés à un taux de dissolution supérieur de la silice mésoporeuse. Dans un mode de réalisation préféré supplémentaire, les sels de métaux alcalino-terreux sont des sels de calcium et de magnésium ou des mélanges de ceux-ci, de manière préférée entre toutes les sels sont des sels de magnésium. Le magnésium a montré les meilleurs résultats de solubilisation de la silice mésoporeuse. De plus il est bien toléré par le corps humain et animal.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention fournit un mélange de silice mésoporeuse selon le premier aspect de l'invention, moyennant quoi ledit sel est de qualité alimentaire. Ceci est avantageux pour permettre la consommation de la silice obtenue par des humains et/ou des animaux. Ceci offre une source de silicium sûre et biodisponible. Cela peut également offrir une méthode sûre pour distribuer des principes actifs, en particulier des médicaments et de manière davantage préférée des médicaments ayant eux-mêmes de faibles taux de dissolution, au corps humain ou animal par une forme galénique orale. Dans un mode de réalisation préféré supplémentaire, ledit sel est pharmaceutiquement acceptable. Les sels pharmaceutiquement acceptables s'entendent comme des sels qui peuvent être administrés au corps directement plutôt que par le tube digestif. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont ainsi adéquats pour au moins une méthode d'administration directe, par exemple en tant qu’ajout à des fluides IV, injection dans un muscle ou injection sous-cutanée ou intradermique.
Dans un mode de réalisation préféré, le sel a une solubilité dans l’eau à 20 °C d'au moins 1 g/l, de manière davantage préférée le sel a une solubilité dans l’eau à 20 °C d’au moins 5 g/l, de manière davantage préférée le sel a une solubilité dans l'eau à 20 °C d’au moins 10 g/l, de manière davantage préférée le sel a une solubilité dans l’eau à 20 °C d'au moins 50 g/l, de manière davantage préférée le sel a une solubilité dans l’eau à 20 °C d'au moins 100 g/l, de manière davantage préférée le sel a une solubilité dans l’eau à 20 °C d’au moins 500 g/l, de manière davantage préférée le sel a une solubilité dans l’eau à 20 °C d’au moins 1 000 g/l, de manière davantage préférée le sel a une solubilité dans l’eau à 20 °C d’au moins 1 500 g/l.
Dans un mode de réalisation préféré, un mélange de sels est utilisé. Un mélange de sels peut être de manière avantageuse utilisé pour obtenir un taux de dissolution amélioré ou un profil de dissolution affiné avec précision d’une silice mésoporeuse. Par exemple le taux de dissolution de différents sels de magnésium peut être amélioré par rapport à l’un quelconque de ces sels de magnésium individuels, étant donné que l’utilisation dudit mélange de différents sels de magnésium permet une augmentation de la concentration à l'équilibre des ions magnésium en solution. Un profil de dissolution souhaité peut être obtenu par mélange de différents cations ou mélange de sels ayant différents profils de dissolution.
Dans un mode de réalisation préféré, ledit sel est un sel organique. Dans un mode de réalisation davantage préféré, ledit sel est un acétate, un citrate, un tartrate, un formate, un benzoate, un gluconate, un sorbate ou un mélange de ceux-ci, de manière davantage préférée ledit sel est un acétate, un citrate, un tartrate, un formate, un sorbate ou un mélange de ceux-ci. Les sels organiques peuvent être utilisés pour réduire le goût salé comparativement aux sels inorganiques. Les sels organiques préférés sont bien connus et disponibles pour les produits de qualité alimentaire et de qualité pharmaceutique.
Dans un autre mode de réalisation préféré, ledit sel est un sel inorganique. Dans un mode de réalisation davantage préféré, ledit sel est un sel de chlorure, bromure ou — iodure. Les sels de chlorure, bromure et iodure ont généralement une solubilité et des taux de dissociation élevés dans les milieux aqueux.
Dans un mode de réalisation préféré, la silice mésoporeuse a une surface spécifique d’au moins 150 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d’au moins 200 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 250 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 300 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 350 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d’au moins 400 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 450 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 500 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 550 m2/g, de manière davantage préférée ladite silice mésoporeuse a une surface spécifique d’au moins 600 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 650 m2/g, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 700 m2/g, de manière préférée entre toutes la silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 750 m2/g.
La surface spécifique telle qu'’utilisée ici est calculée à partir des isothermes de sorption de l'azote à la température de l’azote liquide (77 K) par la théorie de Brunauer, Emmett et Teller (BET). Une surface spécifique suffisamment élevée est requise pour que les cations en solution aient un effet significatif sur la dégradation et la dissolution de la silice mésoporeuse. L'homme du métier sait que la surface spécifique est liée à la répartition de la taille de pore, et ainsi à la taille de pore médiane ainsi qu’au volume de pore. Dans un mode de réalisation préféré, la silice mésoporeuse a une taille de pore médiane dp50 entre 0,1 et 30 nm, de préférence entre 0,1 et 20 nm, de manière davantage préférée entre 0,1 et 10 nm, de manière davantage préférée entre 0,2 et 8 nm, de manière préférée entre toutes entre 0,5 et 5 nm. Ces tailles de pore médianes préférées se sont révélées être les plus adéquates pour des taux de dissolution élevés bien que conservant toutes les propriétés traditionnelles attendues des matériaux de silice mésoporeuse. Dans un mode de réalisation préféré, la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 1 000 um, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 800 um, de manière davantage — préférée la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 600 um, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 400 um, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 200 um, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 100 um, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 80 um, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 60 um, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 50 um, de manière davantage préférée la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 40 um, de manière préférée entre toutes la silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 30 um.
Dans un mode de réalisation préféré le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 1:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 5:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 10:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 20:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 30:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 40:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 50:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 60:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 70:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 80:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 90:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au moins 1:1.
Dans un mode de réalisation préféré le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d’au plus 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au plus 190:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d’au plus 180:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d’au plus 170:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d'au plus 160:100, de manière préférée entre toutes le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse est d’au plus 150:100.
Dans un mode de réalisation préféré, le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 1:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 5:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 10:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 20:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 30:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 40:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 50:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 60:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 70:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 80:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 90:100 et 200:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 100:100 et 200:100. Dans un autre mode de réalisation préféré, le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 10:100 et 190:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 10:100 et 180:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 10:100 et 170:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 10:100 et 150:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 20:100 et 150:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 30:100 et 150:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 50:100 et 150:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 70:100 et 150:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 80:100 et 150:100, de manière davantage préférée le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 90:100 et 150:100, de manière préférée entre toutes le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 100:100 et 150:100.
Ces rapports sont mesurés par le poids du cation du sel. Prendre comme exemple un mélange de 100 g de silice mésoporeuse et de 100 g de NaCl. 100 g de NaCl contient 39,34 g de Na* et 60,66 g de CI. Le rapport du cation du sel à la silice mésoporeuse de cet exemple de mélange est ainsi de 39,34:100. Dans le cas d’un mélange de sels, le rapport en poids du cation dudit sel fait référence au rapport en poids des cations combinés dudit mélange de sels, pas à un rapport par rapport à chaque sel dudit mélange individuellement.
Dans un mode de réalisation préféré, ladite composition de silice soluble comprend en outre un principe pharmaceutiquement actif. Dans un mode de réalisation davantage préféré, ledit principe pharmaceutiquement actif est compris dans les pores de ladite silice mésoporeuse. La composition de silice soluble selon la présente invention peut de manière avantageuse être utilisée en tant que système de distribution de médicaments.
Dans un deuxième aspect, l'invention fournit une méthode pour augmenter le taux de dissolution de la silice mésoporeuse dans un milieu aqueux, ladite méthode comprenant les étapes de : — fourniture d’une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique d'au moins 100 m2/g ; — fourniture d’un sel, ledit sel étant constitué d’un cation et d’un anion, dans laquelle ledit sel est choisi dans la liste des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux ou d’un mélange de ceux-ci en un rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situant entre 0,1:100 et 300:100 ; et — ajout de la silice mésoporeuse et du sel au milieu aqueux.
La méthode selon le présent avantage est avantageuse étant donné qu’elle ne requiert pas de réactifs, connaissances et procédés spéciaux pour fonctionnaliser la silice mésoporeuse à dissoudre. Ceci facilite sensiblement l'exécution ainsi que — l'affinement précis à une échelle industrielle. Cela permet d'ajuster le taux de dissolution et le profil in situ et sur demande en ajustant le rapport du sel à la silice et / ou le choix ou le mélange de sels. Cela permet d'ajuster le taux de dissolution de la silice sans ajuster les propriétés mécaniques de la silice mésoporeuse, en particulier la taille de pore, la répartition de la taille de pore, la structure du réseau de silice, la taille de particule, la résistance mécanique et ainsi de suite. De manière avantageuse la présente méthode peut utiliser une grande sélection de produits de silice mésoporeuse disponibles dans le commerce ayant des surfaces suffisamment élevées.
Le milieu aqueux tel que défini ici fait référence à tout mélange dans lequel le solvant est de l’eau, et inclut en particulier les corps humains et animaux qui sont constitués d’une quantité très importante d’eau. Dans un mode de réalisation préféré, le milieu aqueux auquel la silice mésoporeuse et le sel sont ajoutés est un corps humain ou animal.
Dans un mode de réalisation préféré, la silice mésoporeuse et le sel sont ajoutés en une courte période, à savoir la silice et le sel sont ajoutés en un court intervalle de temps et de préférence de la même manière et / ou au même endroit. Un court intervalle de temps est d’au plus 1 heure, de préférence de moins de 30 minutes, de manière davantage préférée de moins de 15 minutes, de manière davantage préférée de moins de 10 minutes, de manière davantage préférée de moins de 5 minutes, de manière davantage préférée de moins de 3 minutes, de manière davantage préférée de moins de 2 minutes, de manière davantage préférée de moins de 1 minute, de manière davantage préférée de moins de 30 secondes, de manière préférée entre toutes le sel et silice sont ajoutés au milieu aqueux — simultanément.
Ceci est particulièrement avantageux si la silice et le sel sont ajoutés à des quantités très importantes de milieu aqueux, à un milieu aqueux qui est en circulation ainsi qu'à des corps humains et animaux. Dans ces situations, la concentration de cations dissous est fortement diluée ou la concentration de cations est supprimée ou tamponnée ; résultant en une faible concentration de cations à l'équilibre. Toutefois des concentrations temporaires et locales élevées suffisent à dégrader la silice mésoporeuse, en particulier lorsque la constante à l'équilibre de l'acide orthosilicique qui est le produit de dégradation de la silice mésoporeuse, est également maintenue basse.
Dans un mode de réalisation préféré du deuxième aspect, la silice mésoporeuse est dotée d’un principe actif. Dans un mode de réalisation préféré supplémentaire, la silice mésoporeuse est chargée avec un principe actif en utilisant des méthodes de — traitement adéquates pour les matériaux granulaires et particulaires, tels que le mélange en lit fluidisé ou la pulvérisation du principe actif sur lesdites particules de silice mésoporeuse. De manière davantage préférée, le principe actif est au moins partiellement chargé dans les pores de la silice mésoporeuse. Ceci peut permettre d'obtenir une libération contrôlée du principe actif. Cela peut également aider à la dissolution progressive des principes actifs qui sont traditionnellement difficiles à dissoudre. Dans un autre mode de réalisation préféré, la silice est pulvérisée sur le principe actif. L'enveloppe de silice peut de manière avantageuse agir en tant que barrière entre le principe actif et le milieu aqueux, en particulier le corps humain ou animal. En combinaison avec les cations selon la présente invention, l'enveloppe de silice peut être dissoute à un taux contrôlé ; libérant ainsi le principe actif à un taux contrôlé.
Dans un troisième aspect, la présente invention porte sur l’utilisation d’une composition de silice soluble selon le premier aspect dans des aliments ou des aliments pour animaux, des produits pharmaceutiques, des produits cosmétiques et en agriculture.
Dans un autre mode de réalisation du troisième aspect, la présente invention porte sur l’utilisation d’une méthode selon le deuxième aspect dans des aliments ou des aliments pour animaux, des produits pharmaceutiques, des produits cosmétiques et en agriculture.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention porte sur l’utilisation d’une composition de silice soluble selon le premier aspect dans un système de distribution de médicaments, de préférence un système de distribution sous- cutanée ou intradermique de médicaments ou une forme galénique orale.
Dans un autre mode de réalisation préféré, la présente invention porte sur l’utilisation d'une méthode selon le deuxième aspect dans un système de distribution de médicaments, de préférence un système de distribution sous- cutanée ou intradermique de médicaments ou une forme galénique orale.
Dans un aspect supplémentaire, la présente invention fournit une forme galénique orale comprenant une composition de silice soluble selon le premier aspect de l'invention. De préférence, ladite forme galénique orale est une forme galénique orale solide telle qu’un comprimé ou une poudre, et de manière davantage préférée ladite forme galénique orale solide est un comprimé.
Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention fournit une forme galénique orale selon le deuxième aspect de l’invention, comprenant ladite composition de silice soluble en une quantité d’au moins 1 % en poids, par rapport au poids total de ladite forme galénique orale, de préférence d’au moins 25 % en poids, de manière davantage préférée d'au moins 30 % en poids, de manière davantage préférée d'au moins 35 % en poids, de manière davantage préférée d'au moins 40 % en poids, de manière davantage préférée d'au moins 45 % en poids, de manière davantage préférée d'au moins 50 % en poids, de manière davantage préférée d'au moins 55 % en poids, de manière davantage préférée d’au moins 60% en poids, de manière davantage préférée d'au moins 65 % en poids, de manière davantage préférée d’au moins 70 % en poids, de manière davantage préférée d'au moins 75 % en poids, de manière davantage préférée d’au moins 80% en poids, de manière davantage préférée d'au moins 85 % en poids, de manière davantage préférée d’au moins 90 % en poids, de manière davantage — préférée d'au moins 95 % en poids, de manière davantage préférée d'au moins 96% en poids, de manière davantage préférée d'au moins 97 % en poids, de manière davantage préférée d’au moins 98 % en poids, de manière davantage préférée d'au moins 99 % en poids.
Un pourcentage supérieur de la silice selon l'invention permet d'obtenir une concentration supérieure de silicium dans le tractus gastro-intestinal du sujet, et permet ainsi d’obtenir une meilleure absorption dans le corps humain ou animal.
La forme galénique orale peut optionnellement en outre comprendre un ou plusieurs principes actifs, permettant à la forme galénique orale de fonctionner en tant que système de distribution orale de médicaments.
De manière avantageuse, les principes actifs peuvent être chargés dans les pores de la silice mésoporeuse.
Ceci est bénéfique si le taux de dissolution du principe actif est faible.
Dans un autre mode de réalisation du troisième aspect de l’invention, la présente invention peut être utilisée pour augmenter la quantité de silicium dans les — boissons.
Dans un mode de réalisation préféré, la boisson peut être de l’eau potable, de manière davantage préférée de l’eau minérale.
Ceci permet à l’eau minérale d'agir en tant que source de silicium en plus d'être une source de minéraux et d’eau.
Dans un autre mode de réalisation, un mélange de silice soluble peut être ajouté à des concentrés, tels que des concentrés de boissons gazeuses avant dilution.
De manière avantageuse la présente invention permet la dissolution de la silice mésoporeuse dans la boisson, en fournissant ainsi du silicium sous la forme d'acide orthosilicique biodisponible plutôt que comme l’espèce polymère SiO2 qui a une biodisponibilité très faible.
L'invention est en outre décrite par les exemples non limitants suivants qui illustrent davantage l'invention, et ne sont pas destinés à limiter la portée de l'invention, ni ne doivent être interprétés comme tels. La présente invention va à présent être décrite de manière plus détaillée, en faisant référence aux exemples qui ne sont pas limitants.
EXEMPLES Matériaux et méthodes Le Tableau 1 montre les propriétés d'une série de matériaux de silice mésoporeuse — utilisés dans ces exemples. Le Tableau 2 montre les propriétés d’une série de sels utilisés dans ces exemples. Tableau 1 : Propriétés des matériaux de silice mésoporeuse Silice Surface Taille de | Volume Taille de | Adsorption mésoporeuse spécifique BET | pore de pore | particule | d'huile (m2/9) médiane | (g/ml) (um) (9/1009) (nm) ow 2 [039 GSE as [ms [et [Es a os [a [et [Es NE OSI107 190 16,0 - | 250 ee
Tableau 2 : Propriétés des sels % de | Rayon ; Poids métaux ionique Solubilité Sels Formule molaire | (alcalins ou | du cation dans l’eau (g/mol) | alcalino- (pm) terreux) Dicitrate de x | | Ci2HisCa3018 e | 0,96 9/1 à tricalcium 570,49 21,0 114 ; ‚ | 4H20 23 °C tétrahydraté Acétate de | | Ca(CH3COO)2 e | 4869/l à calcium 176,18 22,8 114 ; H20 0 °C hydraté Acétate de | == Mg(CH3COO)2 e | 1 200 g/l à magnésium 214,45 11,3 ; ‚ | 4H20 15 °C tétrahydraté Acétate de CH3COONa &e sodium 136,08 | 20,6 116 / ‚ 3H20 trihydraté Acétate de 2 530 g/l à CH3COOK 98,14 39,8 152 potassium 20 °C Chlorure de 7459/l à CaCl2 110,98 | 36,11 114 calcium 20 °C Chlorure de 542 g/l à == MgCl2 95,21 25,53 magnésium 20 °C Carbonate 13 mg/| à CaCO3 100,09 | 40,04 114 de calcium 25 °C Carbonate ; 106 mg/l à de MgCO3 84,31 28,83 == 20 °C magnésium Le comportement de dégradation des silices mésoporeuses a été examiné dans 900 ml d'eau ultra-pure à 37 + 0,5 °C sous une agitation à 75 tr/min sur un appareil de dissolution (Sotax AT Xtend) et caractérisé par ICP-OES (5110 VDV de Agilent) pour évaluer la quantité de silice dégradée après 8h en fonction de la quantité de sels introduite dans les milieux de dissolution à t0.
Exemples 1-5 Une série d’essais de dissolution a été réalisée sur OSI100, OSI101, OSI102, OSI103 et OSI104 en combinaison avec du dicitrate de tricalcium tétrahydraté en tant que sel de calcium dans de l’eau ultra-pure. Ces expériences ont été effectuées avec une quantité constante de dioxyde de silicium (100 mg), une quantité constante d’eau (900 ml) et la quantité de dicitrate de tricalcium tétrahydraté en tant que sel de calcium a été soumise à des variations.
La Figure 1 montre la proportion de silicium dissous après 8 h en fonction de la quantité de calcium élémentaire (en mg) introduite dans le milieu aqueux pour les silices mésoporeuses OSI100 (exemple 1) et OSI103 (exemple 4).
La Figure 2 montre la proportion de silicium dissous après 8 h en fonction de la — quantité de calcium élémentaire (en mg) introduite dans les milieux pour les silices mésoporeuses OSI101 (exemple 2), OSI102 (exemple 3) et OSI104 (exemple 5). Les silices mésoporeuses évaluées montrent une augmentation très significative de silicium dissous avec l'augmentation du rapport du calcium au silicium.
L'augmentation de silicium dissous est la plus prononcée pour OSI100.
Exemples 5-6 La silice mésoporeuse OSI100 ayant les propriétés les plus élevées de dissolution dans l’eau en présence de calcium élémentaire a été utilisée pour comparer sa solubilité en présence de deux sels de calcium : dicitrate de tricalcium tétrahydraté (exemple 5) et acétate de calcium hydraté (exemple 6). Ces deux sels ont été choisis pour évaluer l’effet de la solubilité du sel sur la dégradation de la silice mésoporeuse. L'acétate de calcium hydraté a une solubilité dans l’eau qui est — sensiblement supérieure à celle du dicitrate de tricalcium tétrahydraté.
La Figure 3 montre la proportion de silicium dissous après 8 h pour OSI100 en fonction de la quantité de cation de calcium introduite dans les milieux pour le dicitrate de tricalcium tétrahydraté (exemple 5) et pour l’acétate de calcium hydraté (exemple 6). Les expériences ont été effectuées avec une quantité constante de dioxyde de silicium (100 mg) dans une quantité constante d’eau (900 ml) tel que décrit précédemment.
La dissolution d'OSI100 a sensiblement augmenté lorsque le calcium était introduit sous la forme acétate comparativement à la forme dicitrate de tricalcium.
L’augmentation significative est supposée être liée à la solubilité supérieure de l’'acétate de calcium comparativement à la forme dicitrate de tricalcium.
La quantité de silice dissoute apparaît comme étant liée à la quantité de Ca** en solution.
Exemples 7-10 L'influence de la nature du cation sur la dissolution d’une silice mésoporeuse a été étudiée. Les essais de dissolution ont été effectués avec une quantité constante de silice (100 mg) en présence de différentes quantités de sels d’acétate. Tous ces sels d’acétate sont complètement solubles dans la plage de concentration utilisée et la solubilité complète est atteinte après quelques minutes. Les cations suivants, dérivés de leur sel d’acétate, ont été sélectionnés : sodium (exemple 7), potassium (exemple 8), calcium (exemple 9) et magnésium (exemple 10). Les propriétés de ces sels d’acétate sont indiquées dans le tableau 2. La figure 5 montre l’évolution de la quantité de silicium dissous après 8 h dans l’eau en fonction de la quantité des différents cations (en moles) ajoutés au début de l'essai de dissolution.
Les cations divalents (Ca?* et Mg?*) sont un meilleur agent de solubilisation de la silice mésoporeuse que les monovalents (Na* et K+) comme cela peut être observé sur la figure 5. Approximativement 82 % du silicium est dissous après 8 h avec 0,37 mmol de Mg?*. Pour atteindre le même ordre de grandeur de silicium dissous avec du Ca”*, 0,90 mmol sont nécessaires. Pour approximativement 0,90 mmol de Na*, 42 % de silicium est dissous et approximativement 30 % avec du K*. Ceci est supposé être dû à la différence de valence et de rayon ionique des cations, où un rayon ionique divalent et plus petit est préféré pour des taux de dissolution supérieurs.
Exemples 11-18 La dissolution d'OST100 à OSI107 en présence d'acétate de calcium et d’acétate de magnésium a été soumise à un essai quantitativement. 100 mg de chaque matériau de silice a été fourni dans sept différents béchers comportant 900 ml d’eau. Un premier mélange ne contenait que de l’eau et de la silice et a servi de référence. Un deuxième, troisième et quatrième mélange contenait en outre de l’'acétate de magnésium de sorte que le poids de magnésium était égal à 50 mg, 100 mg et 150 mg respectivement. Un cinquième, sixième et septième mélange contenait de l’eau, de la silice mésoporeuse et de l’acétate de calcium de sorte que le poids de calcium était égal à 50 mg, 100 mg et 150 mg respectivement.
La dégradation dans les béchers des silices mésoporeuses a été inspectée visuellement à intervalles réguliers.
Les mélanges de référence montraient peu de dégradation.
À chaque intervalle et pour chaque matériau de silice, des quantités supérieures de cation montraient une dégradation supérieure ou égale du matériau de silice.
En outre, à chaque intervalle et pour chaque matériau de silice avant dégradation complète, le magnésium montrait une dégradation plus élevée que le calcium.
Il est clair que la méthode selon l'invention, et ses applications, ne sont pas limitées aux exemples présentés.
Exemples 19-23 La dissolution d’OSI100 a été soumise à un essai dans 900 ml d’eau minérale comprenant des quantités variables de cations.
La teneur totale en silicium dissous dans l'eau a été mesurée avant l'ajout de 100 mg d'OSI100 (t0) et mesurée à nouveau après 8 heures.
Les compositions de l’eau minérale à tO ainsi que la quantité totale de silicium après 8 heures sont montrées dans le tableau 3. Les éléments calcium, magnésium, potassium et sodium sont présents sous la forme de leur cation respectif dans une eau minérale.
Tableau 3 : Exemples 19-25 ensen) | AA Tamo) 2 [38 [OE Tensen [e 10 [B [B [6
Claims (15)
1. Composition de silice soluble comprenant : a. une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique d'au moins 100 m2/g ; et b. un sel, ledit sel étant constitué d’un cation et d’un anion, dans laquelle ledit sel est choisi dans la liste des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux ou d’un mélange de ceux-ci ; dans laquelle le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 0,1:100 et 300:100.
2. Composition de silice soluble selon la revendication 1, dans laquelle le sel est choisi dans la liste des sels de magnésium, des sels de calcium, des sels de potassium, des sels de sodium ou d'un mélange de ceux-ci.
3. Composition de silice soluble selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit sel est comestible, de manière davantage préférée ledit sel est pharmaceutiquement acceptable.
4. Composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle ledit sel a une solubilité dans l’eau à 20 °C d'au moins 1 g/l, de préférence d'au moins 10 g/l, de manière davantage préférée d’au moins 100 g/l, de manière préférée entre toutes d'au moins 1 000 g/l.
5. Composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle ladite silice mésoporeuse a une surface spécifique d'au moins 250 m2/g, de préférence ladite silice mésoporeuse a une surface spécifique d’au moins 500 m2/g.
6. Composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle ladite silice mésoporeuse a une taille de pore médiane dp50 entre 0,1 et 30 nm, de préférence entre 0,1 et 20nm, de manière davantage préférée entre 0,1 et 10 nm.
7. Composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle ladite silice mésoporeuse a une taille de particule médiane entre 1 et 1000 um, de préférence entre 1 et 100 um, de manière davantage préférée entre 1 et 50 um.
8. Composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 1:100 et 200:100, de préférence le rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situe entre 10:100 et 200:100, de manière davantage préférée entre 50:100 et 150:100.
9. Composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle ledit sel est un sel de magnésium ou de calcium, de préférence un sel de magnésium.
10. Composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle ledit sel est un sel organique, de préférence ledit sel est un acétate, un citrate, un tartrate, un formate, un benzoate, un gluconate, un sorbate ou un mélange de ceux-ci.
11.Composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle ladite composition de silice soluble comprend en outre un principe pharmaceutiquement actif.
12. Méthode pour augmenter le taux de dissolution de la silice mésoporeuse dans un milieu aqueux, ladite méthode comprenant les étapes de : - fourniture d’une silice mésoporeuse ayant une surface spécifique d'au moins 100 m2/g ; - fourniture d’un sel, ledit sel étant constitué d’un cation et d’un anion, dans laquelle ledit sel est choisi dans la liste des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux ou d’un mélange de ceux-ci en un rapport en poids du cation dudit sel à la silice mésoporeuse se situant entre 0,1:100 et 300:100 ; et - ajout de la silice mésoporeuse et du sel au milieu aqueux.
13. Méthode pour augmenter le taux de dissolution de la silice mésoporeuse selon la revendication 12, dans laquelle le milieu aqueux est un corps humain ou animal.
14. Utilisation d’une composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 dans des aliments ou des aliments pour animaux, des produits pharmaceutiques, des produits cosmétiques et en agriculture.
15.Utilisation d’une composition de silice soluble selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 dans un système de distribution de médicaments, de préférence un système de distribution sous-cutanée ou intradermique de médicaments ou une forme galénique orale.
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