BE1026612A1 - Utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ent dans le traitement du cancer et combinaison de celui-ci avec un antagoniste de recepteur de l’adenosine - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne l’utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour le traitement du cancer. L’invention concerne en outre l’utilisation combinée d’un tel inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT avec un antagoniste de récepteur de l’adénosine, pour le traitement du cancer. L’invention concerne en outre une composition pharmaceutique et un kit comprenant une telle combinaison.

Description

UTILISATION D’UN INHIBITEUR D’UN TRANSPORTEUR DE LA FAMILLE ENT DANS LE TRAITEMENT DU CANCER ET COMBINAISON DE CELUI-CI AVEC UN ANTAGONISTE DE RECEPTEUR DE L’ADENOSINE
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne l’utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour le traitement du cancer. L’invention concerne en outre l’utilisation combinée d’un tel inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT avec un antagoniste de récepteur de l’adénosine, pour le traitement du cancer. L’invention concerne en outre une composition pharmaceutique et un kit comprenant une telle combinaison.
CONTEXTE DE L’INVENTION
La famille des transporteurs équilibratifs de nucléosides (ENT), également connue comme SLC29, est un groupe de protéines de transport de la membrane plasmique qui transportent des substrats nucléosidiques dans les cellules. Il existe quatre ENT connus, dénommés ENT1, ENT2, ENT3, et ENT4.
L’un des substrats endogènes pour les ENT est l’adénosine, un puissant régulateur physiologique et pharmacologique de nombreuses fonctions. La signalisation cellulaire par l’adénosine se produit par l’intermédiaire de quatre récepteurs de l’adénosine couplés à protéine G connus Al, A2A, A2B, et A3. En influençant la concentration en adénosine disponible pour ces récepteurs, les ENT remplissent d’importants rôles de régulation dans différents processus physiologiques, tels que la modulation de la circulation sanguine coronaire, l’inflammation, et la neurotransmission (Griffith DA, Biochim Biophys Acta 1996 ; Shryock JC, Am J Cardiol 1997 ; Anderson CM, J Neurochem 1999).
Une variété de médicaments tels que le dilazep, le dipyridamole, et la draflazine interagissent avec les ENT et modifient les niveaux d’adénosine, et ont été mis au point pour leurs effets cardioprotecteurs ou vasodilatateurs.
L’adénosine est également un puissant métabolite immunosuppresseur que l’on retrouve souvent élevée dans le micro-environnement tumoral extracellulaire (TME) (Blay, White, Cancer Res 1997). L’adénosine extracellulaire est principalement générée par la conversion de l’APT par les ectonucléotidases CD39 et
BE2018/0115
CD73 (Stagg and Smyth 2010). L’adénosine active quatre sous-types de récepteurs couplés à la protéine G (Al, A2A, A2B, et A3). En particulier, on suppose que l’activation du récepteur A2A est le principal moteur de la suppression cellulaire immunitaire adaptative et innée conduisant à la suppression des réponses immunitaires antitumorales (Ohta and Sitkovsky, Nature 2001) (Stagg and Smyth 2010) (Antonioli, Blandizzi et al. 2013) (Cekic and Linden 2016) (Allard, Beavis et al. 2016) (Vijayan, Young et al. 2017).
Pour évaluer si l’adénosine pouvait réduire la vitalité des lymphocytes T par l’intermédiaire de l’absorption intracellulaire par les ENT, les niveaux d'expression de l'ARNm des transporteurs ENT localisés sur la membrane plasmatique (ENT1, ENT2 et ENT4) dans les lymphocytes primaires humains ont été vérifiés dans une base de données ARN-seq disponible publiquement (Bonnal RJP, Nature 2015). Les lymphocytes B, les lymphocytes T CD4+ et CD8+ exprimaient ENT1 (SLC29A1), ENT2 (SLC29A2) et ENT4 (SLC29A4) (figures IA, IB et 1C).
Dans le présent document, le demandeur met en évidence que l’adénosine ainsi que l'ATP suppriment profondément la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion des cytokines (IL-2), et réduisent fortement la viabilité des lymphocytes T. La suppression médiée par l’adénosine et l'ATP de la viabilité et de la prolifération des lymphocytes T ont été restaurées avec succès à l’aide des inhibiteurs des ENT.
En outre, l’utilisation d’un inhibiteur d’ENT en combinaison avec un antagoniste de récepteur de l’adénosine a permis de restaurer non seulement la suppression médiée par l’adénosine et l’ATP de la viabilité et de la prolifération des lymphocytes T, mais aussi de restaurer la sécrétion des cytokines par les lymphocytes T.
Par conséquent, la présente invention concerne l’utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour le traitement du cancer. L’invention concerne également l’utilisation combinée d’un tel inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT avec un antagoniste de récepteur de l’adénosine, pour le traitement du cancer.
RÉSUMÉ
BE2018/0115
L’invention concerne ainsi une méthode de traitement du cancer, comprenant : l’administration, à un sujet humain le nécessitant, d’une quantité efficace d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT.
Dans un mode de réalisation, le transporteur de la famille ENT est ΓΕΝΤ1, et l’inhibiteur est sélectionné dans le groupe constitué d'une petite molécule, d’un acide nucléique, d’un peptide, et d’un anticorps.
Dans un mode de réalisation, le sujet est traité avec un agent thérapeutique supplémentaire en combinaison avec l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT, ou a reçu l’agent thérapeutique supplémentaire dans les environ quatorze jours de l’administration de l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT. Dans un mode de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire comprend un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
Dans un mode de réalisation, le sujet a préalablement reçu au moins un traitement thérapeutique antérieur, et a évolué après l’administration de l’au moins un traitement thérapeutique antérieur et avant l’administration de l’inhibiteur d'un transporteur de la famille ENT. Dans un mode de réalisation, le traitement thérapeutique préalable est sélectionné dans le groupe constitué de la chimiothérapie, de l'immunothérapie, de la radiothérapie, de la transplantation de cellules souches, de l’hormonothérapie, et de la chirurgie.
L’invention concerne également une formulation galénique, comprenant : un inhibiteur d'un transporteur de la famille ENT en une quantité efficace pour traiter le cancer chez un sujet humain.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de transporteur de la famille ENT est administré avant, en même temps que, ou après l’administration d’un agent thérapeutique supplémentaire comprenant un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
L’invention concerne également une méthode de traitement du cancer, comprenant : l’administration, à un patient le nécessitant, d’une combinaison d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine et d'un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT.
Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l’adénosine est un antagoniste d'un récepteur A2A ou A2B.
Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l’adénosine est sélectionné parmi :
BE2018/0115
5- bromo-2,6-di-( 1 H-pyrazol-1 -yl)pyrimidin-4-amine ;
(S)-7-(5 -méthylfuran-2-yl)-3 -((6-(([tétrahydrofuran-3-yl] oxy)méthyl)pyridin-
2-yl)méthyl)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine ;
6- (2-chloro-6-méthylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazin-3-amine ;
-(2-amino-6-( 1 -((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)méthyl)-1 H-1,2,3 triazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)-2-méthylbenzonitrile ;
2- (2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-méthoxyethoxy)phényl)-1 -pipérazinyl)éthyl)-7Hpyrazolo(4,3-e)(l,2,4)triazolo(l,5-c)pyrimidine-5-amine ;
3- (4-amino-3-méthylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(l,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine5-amine ; et
4- hydroxy-N-(4-méthoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4méthylpipéridine-1 -carboxamide.
Dans un mode de réalisation, l'antagoniste de récepteur de l'adénosine est un composé de formule (I), tel que défini ci-après.
Dans un mode de réalisation, le membre de la famille ENT est ΓΕΝΤ1.
Dans un mode de réalisation, l’antagoniste du récepteur A2A ou A2B et l'inhibiteur d'ENTl sont fournis dans la même formulation.
L’invention concerne en outre une formulation, comprenant : une quantité efficace d'un antagoniste de récepteur de l'adénosine en combinaison avec une quantité efficace d'un inhibiteur d'un membre de la famille ENT, conjointement à un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation, dans la formulation, l’antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste d'un récepteur A2A ou A2B.
zolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-oneans la formulation, l’antagoniste de récepteur de l’adénosine est sélectionné parmi :
5- bromo-2,6-di-( 1 H-pyrazol-1 -yl)pyrimidin-4-amine ;
(S)-7-(5-méthylfuran-2-yl)-3-((6-(([tétrahydrofuran-3-yl]oxy)méthyl)pyridin-
2-yl)méthyl)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine ;
6- (2-chloro-6-méthylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazin-3-amine ;
3-(2-amino-6-( 1 -((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)méthyl)-1 H-1,2,3triazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)-2-méthylbenzonitrile ;
2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-méthoxyéthoxy)phényl)-1 -pipérazinyl)éthyl)-7Hpyrazolo(4,3-e)(l,2,4)triazolo(l,5-c)pyrimidine-5-amine ;
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3- (4-amino-3-méthylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(l,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine5-amine ; et
4- hydroxy-N-(4-méthoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4méthylpipéridine-1 -carboxamide.
Dans un mode de réalisation, dans la formulation, l'antagoniste de récepteur de l’adénosine est un composé de formule (I) tel que défini ci-après.
Dans un mode de réalisation, dans la formulation, l’inhibiteur du membre de la famille ENT est un inhibiteur d'ENTl.
Dans un mode de réalisation, la formulation comprend en outre un agent thérapeutique supplémentaire.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont les significations suivantes :
Le terme « aldéhyde » fait référence à un groupe -CHO.
Le terme « alcényle » fait référence à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbonecarbone. Des groupes alcényle appropriés comprennent entre 2 et 6 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 4 atomes de carbone, de manière encore préférée entre 2 et 3 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényle sont les groupes éthényle, 2-propényle, 2-butényle, 3-butényle, 2-pentényle et ses isomères, 2hexényle et ses isomères, 2,4-pentadiényle et équivalents.
Le terme « alcénylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcénylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcoxy » fait référence à un groupe -O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkyle » fait référence à un radical hydrocarbyle de formule CJfcn+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 8 atomes de carbone, de manière davantage préférée, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle peuvent être linéaires ou ramifiés. Des
BE2018/0115 groupes alkyle adaptés comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle.
Le terme « alkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH-alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NR'R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe -alkylNH-alkyle, dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NH-alkyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alkyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylhétéroaryle » fait référence à un groupe hétéroaryle substitué par un groupe alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkyloxycarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonyle » fait référence à un groupe -SCh-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SCh-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonimidoyle » fait référence à un groupe -S(=O)(=NH)alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfoxyde » fait référence à un groupe -(S=O)-alkyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfoxydealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SO-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcyne » fait référence à une classe de groupes hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels l’insaturation provient de la présence d’une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont typiquement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que décrit ci-dessus
BE2018/0115 relativement aux groupes alkyle. Des exemples non restrictifs des groupes alcynyle sont les groupes éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 2-pentynyle et ses isomères, 2-hexynyle et ses isomères et équivalents.
Le terme « alcynealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-alcyne dans lequel les groupes alkyle et alcyne sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « amino » fait référence à un groupe -NH2.
Le terme « aminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NLb dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)NH-alkyl-NHz dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminoalkylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH(C=O)-alkyl-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH2.
Le terme « (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino » fait référence à un groupe -NK1 R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe -alkyl-(C=O)-NH2, dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminocarbonylalkylamino » fait référence à un groupe -NH-alkyl(C=O)-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminosulfonyle » fait référence à un groupe -SO2-NH2.
Le terme « aryle » fait référence à un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un cycle unique (en d’autres termes, phényle) ou de multiples cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle), contenant typiquement de 5 à 12 atomes ; de préférence de 5 à 10 ; de manière avantage préférée le groupe aryle est un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples non restrictifs du groupe aryle comprennent un groupe phényle, naphtalényle.
Le terme « carbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-.
Le terme « carbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)-.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un groupe alkyle cyclique, en d'autres termes, un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé, ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle comprend des groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle comprennent 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprennent de 3 à 10, de manière davantage préférée de 3 à 8 atomes de carbone ;
BE2018/0115 de manière encore davantage préférée le groupe cycloalkyle est un groupe cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples de groupes cycloalkyle comprennent, de manière non restrictive, des groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
Le terme « cycloalkyloxy » fait référence à un groupe -O-cycloalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylamino » fait référence à un groupe -NR'R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NR’R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH-alkyl-NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NR'R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dihydroxyalkyle » fait référence à un groupe alkyle tel que défini dans le présent document et est substitué par deux groupes hydroxyle (-OH).
Le terme « halo » ou « halogène » fait référence à un groupe fluoro, chloro, bromo, ou iodo.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un groupe aryle tel que défini dans le présent document dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un hétéroatome. En d'autres termes, il fait référence à des cycles uniques aromatiques à 5 à 12 atomes de carbone ou systèmes cycliques contenant 2 cycles qui sont fusionnés l’un à l’autre, contenant typiquement de 5 à 6 atomes ; dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par des atomes d’oxygène, d’azote et/ou de soufre, dans lequel les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent être facultativement oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétéroaryle comprennent les groupes : oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, furanyle et pyrrolyle. De préférence, le
BE2018/0115 groupe hétéroaryle est un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, de préférence le groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons est un groupe furyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocycliques à 3 à 7 chaînons, bicycliques à 7 à 11 chaînons, ou contenant un total de 3 à 10 atomes cycliques) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant des atomes de carbone. De préférence, le groupe hétérocyclyle est un groupe hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1,2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi des atomes d'azote, des atomes d'oxygène et/ou des atomes de soufre, où les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent facultativement être oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Le groupe hétérocyclique peut être lié à tout hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à cycles multiples peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints via un ou plusieurs spiro-atomes. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétérocycliques comprennent les groupes aziridinyle, oxiranyle, thiiranyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, succinimidyle, 3H-indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2H-pyrrolyle, 1-pyrrolinyle, 2-pyrrolinyle, 3-pyrrolinyle, pyrrolidinyle, 4H-quinolizinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle,
3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2Hpyranyle, oxétanyle, thiétanyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2,5dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiophényle, tétrahydroquinoléinyle, tetrahydroisoquinoléin-1 -yle, tetrahydroisoquinoléin-2-yle, tetrahydroisoquinoléin-3-yle, tetrahydroisoquinoléin-4-yle, thiomorpholin-4-yle, 1oxydo-1 -thiomorpholin-4-yle, 1 -dioxydo-1 -thiomorpholin-4-yle, 1,3-dioxolanyle, 1,4-oxathianyle, 1,4-dithianyle, 1,3,5-trioxanyle, IH-pyrrolizinyle, tétrahydro-1,1dioxothiophényle, N-formylpipérazinyle, et morpholin-4-yle.
Le terme « hétérocyclylalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe (C=O)-NH-alkyl-hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
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Le terme « (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle » fait référence à un groupe alkyl-NR'R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylalkyle » fait référence à un groupe -alkylhétérocyclyle dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « hétérocyclyloxy » fait référence à un groupe -O-hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylsulfonyle » fait référence à un groupe -SO2hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxyalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxyalkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NHalkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxycarbonyle » fait référence à un groupe -C(=O)-OH dans lequel carbonyle est tel que défini dans le présent document. En d'autres termes, « hydroxycarbonyle » correspond à un groupe acide carboxylique.
Le terme « oxo » fait référence à un substituant =O.
Le terme « sulfonylamino » fait référence à un groupe -NH-SO2.
Le terme « environ », avant un chiffre, couvre plus ou moins 10 %, ou moins, de la valeur dudit chiffre. Il faut comprendre que la valeur à laquelle le terme « environ » fait référence est elle-même aussi spécifiquement, et de préférence, décrite.
Le terme «administration», ou une variante de celui-ci (par exemple, « administrer »), signifie fournir l’agent actif ou le principe actif, seul ou comme une partie d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui l'affection, le symptôme, ou la maladie doit être traité ou prévenu.
Le terme « antagoniste » fait référence à un composé naturel ou synthétique qui se lie à la protéine et bloque l'activation biologique de la protéine, et ainsi l’action de ladite protéine. La protéine peut être un récepteur, en d’autres termes une molécule protéique qui reçoit des signaux chimiques de l'extérieur d'une cellule. Par
BE2018/0115 conséquent, « un antagoniste de récepteur de l’adénosine » comprend toute entité chimique qui, lors de son administration à un patient, résulte en l'inhibition ou la régulation à la baisse d'une activité biologique associée à l'activation d'un récepteur de l’adénosine chez le patient, y compris l’un quelconque des effets biologiques résultant autrement de la liaison à un récepteur de l’adénosine de son ligand naturel. Ces antagonistes des récepteurs de l’adénosine comprennent tout agent qui peut bloquer l’activation d’un récepteur de l’adénosine ou l’un quelconque des effets biologiques en aval d'une activation d'un récepteur de l’adénosine.
Le terme « inhibiteur » fait référence à un composé naturel ou synthétique qui a un effet biologique pour inhiber ou considérablement réduire ou réguler à la baisse l’expression d’un gène et/ou d’une protéine ou qui a un effet biologique d’inhibition ou de réduction significative de l'activité biologique d'une protéine. Par conséquent, un « inhibiteur d’ENT » ou un « inhibiteur d'un transporteur de la famille ENT » fait référence à un composé qui a un effet biologique d'inhibition ou de réduction significative ou de régulation à la baisse de l’activité biologique du transporteur de la famille ENT.
Le terme « anticorps » tel qu'il est utilisé dans le présent document comprend les anticorps monoclonaux, les anticorps polyclonaux, les anticorps multispécifiques (par exemple, les anticorps bispécifiques), et les fragments d'anticorps, dans la mesure où ils présentent l’activité biologique souhaitée.
Le terme « chimiothérapie » fait référence à un type de traitement du cancer qui utilise un ou plusieurs médicaments anticancéreux (agents chimiothérapeutiques) comme une partie d’un régime chimiothérapeutique standardisé. La chimiothérapie peut être administrée avec une visée curative ou peut être destinée à prolonger la vie ou réduire les symptômes. Les agents chimiothérapeutiques sont par exemple sélectionnés parmi des agents d'alkylation anticancéreux, des antimétabolites anticancéreux, des antibiotiques anticancéreux, des agents anticancéreux dérivés de plantes, des composés de coordination du platine anticancéreux et toute combinaison de ceux-ci.
Le terme « hormonothérapie » fait référence à l’utilisation d’hormones dans un traitement médical. Dans un mode de réalisation, la thérapie hormonale est une hormonothérapie oncologique.
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Le terme « humain » fait référence à un sujet des deux genres à tout stade de son développement (en d'autres termes, un nouveau-né, un nourrisson, un enfant, un adolescent, un adulte).
Le terme « patient » fait référence à un mammifère, de manière davantage préférée à un être humain, qui attend de se voir administrer, ou qui se voit administrer, des soins médicaux ou qui fait/fera l'objet d'une procédure médicale.
Le terme « immunothérapie » fait référence à une thérapie visant à induire et/ou améliorer une réponse immunitaire envers une cible spécifique, par exemple envers des cellules cancéreuses. L’immunothérapie peut impliquer l’utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle, d’agonistes de points de contrôle (également dénommés agonistes des lymphocytes T), d’inhibiteurs d’IDO, d’inhibiteurs de PI3K, d’inhibiteurs des récepteurs de l’adénosine, d’inhibiteurs des enzymes produisant l’adénosine, d'un transfert adoptif, de vaccins thérapeutiques, et de combinaisons de ceux-ci.
Le terme « acide nucléique » fait référence à un polymère de nucléotides lié de façon covalente par des liaisons phosphodiester, par exemple des acides désoxyribonucléiques (ADN) ou des acides ribonucléiques (ARN), sous une forme mono- ou bicaténaire. Sauf limite spécifique, le terme comprend des acides nucléiques contenant des analogues de nucléotides naturels qui ont des propriétés de liaison similaires à celles de l'acide nucléique de référence et sont métabolisés de manière similaire aux nucléotides naturels.
Le terme « peptide » fait référence à un polymère linéaire d’acides aminés de moins de 50 acides aminés liés les uns aux autres par des liaisons peptidiques.
L’expression « pharmaceutiquement acceptable » fait référence aux ingrédients d’une composition pharmaceutique qui sont compatibles les uns avec les autres et non nuisibles au sujet auquel ils sont administrés.
L'expression « vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables » fait référence à une substance qui n'entraîne pas de réaction indésirable, allergique ou défavorable autre lorsqu’elle est administrée à un animal, de préférence un être humain. Elle inclut toute substance inactive telle que par exemple des solvants, des cosolvants, des antioxydants, des tensioactifs, des agents stabilisants, des agents émulsifiants, des agents tampons, des agents de modification du pH, des agents de conservation (ou agents conservateurs), des agents antibactériens et
BE2018/0115 antifongiques, des agents d'isotonifïcation, des agents de granulation ou des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants ou des charges, des adsorbants, des agents de dispersion, des agents de mise en suspension, des agents d'enrobage, des agents de remplissage, des agents de libération, des agents retardant l’absorption, des agents édulcorants, des agents aromatisants et équivalents. Pour l’administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de pyrogénicité, de sécurité générale et de pureté tel que requis par les offices réglementaires tels que, par exemple, la FDA ou 1ΈΜΑ.
Les termes « prévenir », « prévenant » et « prévention », tels qu’ils sont utilisés dans le présent document, font référence à une méthode de retardement ou d’empêchement de la déclaration d’une affection ou d’une maladie et/ou des symptômes y étant liés, de blocage de l'acquisition d'une affection ou d’une maladie par un patient, ou de réduction du risque d’acquisition d'une affection ou d'une maladie pour un patient.
Le terme « promédicament » tel qu’il est utilisé dans le présent document signifie les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I), tels que par exemple des esters ou des amides, dont le produit de biotransformation in vivo génère le médicament biologiquement actif. Les promédicaments sont généralement caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés biologiquement actifs in vivo.
Le terme « radiothérapie » fait référence à une méthode de traitement d'un cancer utilisant différents rayonnements tels que les rayons X, les rayons gamma, un rayonnement de neutrons, un faisceau d'électrons, un faisceau de protons et des sources de rayonnement. Elle est utilisée comme une partie d’un traitement contre le cancer pour lutter contre les cellules malignes ou les tuer. La radiothérapie peut être curative dans un certain nombre de types de cancers s’ils sont localisés à une zone du corps. Elle peut également être utilisée comme une partie d’une thérapie complémentaire, pour prévenir la récidive tumorale après une chirurgie visant à retirer une tumeur primaire maligne. Les trois principales divisions de la radiothérapie sont : la radiothérapie par faisceau externe (EBRT ou XTR) ; la brachythérapie ou radiothérapie par source scellée ; et la thérapie par radioisotope systémique (RIT) ou radiothérapie par source non scellée.
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Les termes « quantité thérapeutiquement efficace » ou « quantité efficace » ou « dose thérapeutiquement efficace » font référence à la quantité ou dose du principe actif destinée, sans entraîner d’effets secondaires négatifs ou indésirables pour le sujet, à (1) retarder ou empêcher l'apparition d'un cancer chez le sujet ; (2) réduire la gravité ou l’incidence d’un cancer ; (3) ralentir ou arrêter la progression, l’aggravation, ou la détérioration d’un ou plusieurs symptômes d'un cancer affectant le sujet ; (4) permettre des améliorations des symptômes d’un cancer affectant le sujet ; ou (5) guérir un cancer affectant le sujet. Une quantité thérapeutiquement efficace peut être administrée avant l’apparition d’un cancer pour une action prophylactique ou préventive. En variante, ou en outre, une quantité thérapeutiquement efficace peut être administrée après l’initiation d'un cancer pour une action thérapeutique.
Les termes « traiter » ou « traitement » font référence au traitement thérapeutique ; dans lequel l’objet consiste à prévenir ou ralentir l'affection pathologique ou la maladie ciblée. Un sujet ou un mammifère est « traité » avec succès pour une maladie ou une affection ou un état si, après la réception du traitement selon la présente invention, le sujet ou le mammifère présente une réduction observable et/ou mesurable ou l’absence d'au moins l’un des suivants : réduction du nombre de cellules cancéreuses ; et/ou soulagement à un certain degré, pour au moins l'un des symptômes associés à la maladie ou à l’affection spécifique ; morbidité et mortalité réduites, et amélioration de la qualité de vie. Les paramètres ci-dessus pour évaluer la réussite d’un traitement et l’amélioration de la maladie peuvent être facilement mesurés par des procédures de routine familières à un médecin.
Le terme « transplantation de cellules souches » fait référence à une procédure dans laquelle un patient reçoit des cellules hématopoïétiques saines (cellules souches) pour remplacer les siennes qui ont été détruites par la maladie ou par les rayonnements ou des doses élevées de médicaments anticancéreux qui sont administrés dans le cadre de la procédure. Les cellules souches saines peuvent provenir du sang ou de la moelle osseuse du patient, d'un donneur, ou du sang de cordon d’un nouveau-né. Une transplantation de cellules souches peut être autologue (en utilisant les propres cellules souches du patient qui ont été collectées et conservées avant le traitement), allogénique (en utilisant des cellules souches
BE2018/0115 données par un individu qui n'est pas un jumeau identique), ou syngénique (en utilisant des cellules données par un jumeau identique).
Le terme «sujet» fait référence à un mammifère, de préférence un être humain. Dans un mode de réalisation, un cancer est diagnostiqué chez un sujet. Dans un mode de réalisation, le sujet est un patient, de préférence un patient humain, qui attend de se voir administrer, ou qui se voit administrer, des soins médicaux ou qui a fait/fait/fera l'objet d'une procédure médicale, ou chez qui on surveille le développement ou la progression d'une maladie, par exemple d'un cancer. Dans un mode de réalisation, le sujet est un patient humain qui reçoit un traitement et/ou fait l'objet d'une surveillance pour le développement ou la progression d'un cancer. Dans un mode de réalisation, le sujet est un homme. Dans un autre mode de réalisation, le sujet est une femme. Dans un mode de réalisation, le sujet est un adulte. Dans un autre mode de réalisation, le sujet est un enfant.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
Inhibiteur d’ENT pour son utilisation dans le traitement d’un cancer
L'invention concerne l’utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour le traitement du cancer.
Ci-après, on fera également référence aux inhibiteurs de la famille ENT comme inhibiteurs d’ENT.
La famille des transporteurs équilibratifs de nucléosides (ENT), également connue comme SLC29, est un groupe de protéines de transport de la membrane plasmique qui transportent substrats nucléosidiques tels que l’adénosine dans les cellules. Il existe 4 ENT connus, dénommés ENT1, ENT2, ENT3, et ENT4.
Dans un mode de réalisation, l'inhibiteur d’ENT est un inhibiteur d’ENTl.
Dans un mode de réalisation, l'inhibiteur d’ENT est un inhibiteur qui est sélectif d’ENTl. Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur d’ENT est un inhibiteur qui est sélectif d’ENTl relativement aux autres inhibiteurs d’ENT, notamment relativement à ENT2 et ENT4.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur d’ENT est sélectionné dans le groupe constitué d'une petite molécule, d’un acide nucléique, d’un peptide, et d’un anticorps.
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Des exemples d’inhibiteurs d’ENT comprennent le dilazep, le dipyridamole, NBMPR (nitrobenzylthioinosine), la draflazine, STI-571 (Gleevec), le ticagrélor, la soluflazine, la mioflazine, décynium-22, le lopinavir, la quinidine, 8MDP, TC-T 6000, la 5-iodotubercidine, le cilostazol, leurs sels et tout mélange de ceux-ci. Dans un mode de réalisation spécifique, l’inhibiteur d’ENT est sélectionné parmi le dipyridamole, le dilazep, le ticagrélor et leurs sels (y compris le chlorhydrate de dilazep).
Des exemples d’inhibiteurs d’ENTl comprennent le dilazep, le dipyridamole, NBMPR (nitrobenzylthioinosine), la draflazine, STI-571 (Gleevec), le ticagrélor, 8MDP, la 5-iodotubercidine, le cilostazol, leurs sels et tout mélange de ceux-ci. Des exemples d’inhibiteurs sélectifs d’ENTl comprennent STI-571 (Gleevec), le ticagrélor, leurs sels et tout mélange de ceux-ci.
L’invention concerne ainsi un inhibiteur d'un transporteur de la famille ENT pour son utilisation dans le traitement d'un cancer chez un sujet humain.
Dans un mode de réalisation, le sujet est traité avec un agent thérapeutique supplémentaire en combinaison avec l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT, ou a reçu l’agent thérapeutique supplémentaire dans les environ 14 jours de l’administration de l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT. Dans un mode de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire comprend un antagoniste de récepteur de l’adénosine. Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur de transporteur de la famille ENT est administré avant, en même temps que, ou après l’administration de l’agent thérapeutique supplémentaire comprenant un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
Dans un mode de réalisation, le sujet a préalablement reçu au moins un traitement thérapeutique antérieur, et a évolué après l’administration de l’au moins un traitement thérapeutique antérieur et avant l’administration de l’inhibiteur d'un transporteur de la famille ENT. Dans un mode de réalisation, le traitement thérapeutique préalable est sélectionné dans le groupe constitué de la chimiothérapie, de l'immunothérapie, de la radiothérapie, d’une transplantation de cellules souches, de l’hormonothérapie, et de la chirurgie.
L’invention concerne ainsi une méthode de traitement du cancer, comprenant : l’administration, à un sujet humain le nécessitant, d’une quantité efficace d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT.
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Dans un mode de réalisation, la méthode de l’invention, le sujet est traité avec un agent thérapeutique supplémentaire en combinaison avec l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT, ou a reçu l’agent thérapeutique supplémentaire dans les environ 14 jours de l’administration de l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT. Dans un mode de réalisation, dans la méthode de l’invention, l'agent thérapeutique supplémentaire comprend un antagoniste de récepteur de l’adénosine. D’autres détails relatifs à l'antagoniste de récepteur de l’adénosine sont proposés cidessous.
Dans un mode de réalisation, dans la méthode de l’invention, le sujet a préalablement reçu au moins un traitement thérapeutique antérieur, et a évolué après l’administration de l’au moins un traitement thérapeutique antérieur et avant l’administration de l’inhibiteur d'un transporteur de la famille ENT. Dans un mode de réalisation, dans la méthode de l’invention, le traitement thérapeutique antérieur est sélectionné dans le groupe constitué de la chimiothérapie, de l'immunothérapie, de la radiothérapie, de la transplantation de cellules souches, de l’hormonothérapie, et de la chirurgie.
L’invention concerne également une formulation galénique, comprenant un inhibiteur d'un transporteur de la famille ENT en une quantité efficace pour traiter le cancer chez un sujet humain.
Dans un mode de réalisation, dans la formulation de cette invention, l’inhibiteur de transporteur de la famille ENT est administré avant, en même temps que, ou après l’administration d’un agent thérapeutique supplémentaire comprenant un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
Utilisation combinée : inhibiteur d’ENT avec un antagoniste de récepteur de l’adénosine
L’invention concerne en outre l’utilisation combinée d’un inhibiteur d’ENT avec un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
L’invention concerne ainsi une combinaison comprenant :
(a) une quantité efficace d'un inhibiteur d’ENT, et (b) une quantité efficace d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
Dans le contexte de la présente invention, le terme « combinaison » signifie de préférence une occurrence combinée d’un inhibiteur d’ENT et d’un antagoniste
BE2018/0115 d’A2AR. Par conséquent, la combinaison de l’invention soit peut survenir sous la forme d’une composition, comprenant tous les constituants dans un seul et même mélange (par exemple, une composition pharmaceutique), soit peut survenir sous la forme d’un kit, dans lequel les différents constituants forment des parties différentes d’un tel kit. L'administration de l'inhibiteur d’ENT et de l'antagoniste d'A2AR peut avoir lieu simultanément ou être étalée dans le temps, avec une chronologie d’administration similaire ou différente (en d’autres termes, des nombres similaires ou différents d'administration de chaque constituant), soit au même site d’administration soit au niveau de différents sites d'administration, sous des formes galéniques similaires ou différentes.
L’invention concerne en outre une méthode de traitement du cancer, comprenant : l’administration, à un patient le nécessitant, d’une combinaison d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine et d'un inhibiteur d'ENT.
Les modes de réalisation ci-dessus relativement aux inhibiteurs d’ENT s’appliquent également à la combinaison de l’invention.
En tant que second constituant, la combinaison de l’invention comprend au moins un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
Tel que défini ci-dessus, Γ« antagoniste de récepteur de l’adénosine » fait référence à un composé qui, lors de son administration à un patient, résulte en l'inhibition ou la régulation à la baisse d'une activité biologique associée à l'activation d'un récepteur de l’adénosine chez le patient, y compris l’un quelconque des effets biologiques en aval résultant autrement de la liaison à un récepteur de l’adénosine de son ligand naturel. Ces antagonistes des récepteurs de l’adénosine comprennent tout agent qui peut bloquer l’activation d’un récepteur de l’adénosine ou l’un quelconque des effets biologiques en aval d'une activation d'un récepteur de l’adénosine.
Les récepteurs de l’adénosine (ou récepteurs PI) sont une classe de récepteurs purinergiques couplés à la protéine G avec l’adénosine en tant que ligand endogène. Il existe quatre types connus de récepteurs de l’adénosine chez les humains : Al, A2A, A2B et A3 ; chacun étant codé par un gène différent (ADOARA1, ADORA2A, ADORA2B, et ADORA3 respectivement).
BE2018/0115
Dans un mode de réalisation, l'antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste du récepteur Al, du récepteur A2A, du récepteur A2B, du récepteur A3 ou d’une combinaison de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, l'antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste du récepteur A2A, du récepteur A2B ou une combinaison de ceux-ci. Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste d'un récepteur A2A ou A2B.
Dans un mode de réalisation, l'antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste du récepteur A2A (antagoniste d'A2AR). Dans un mode de réalisation, l'antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste du récepteur A2B (antagoniste d'A2BR).
Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste qui est sélectif d'un récepteur A2A relativement aux autres récepteurs de l'adénosine. Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste qui est sélectif d'un récepteur A2A relativement au récepteur A2B.
Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste qui est sélectif d'un récepteur A2B relativement aux autres récepteurs de l'adénosine. Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l'adénosine est un antagoniste qui est sélectif d'un récepteur A2B relativement au récepteur A2A.
Antagoniste du récepteur A2A
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un antagoniste d’A2AR.
Un « antagoniste d’A2AR » fait référence à un composé qui, lors de son administration à un patient, résulte en l'inhibition ou la régulation à la baisse d'une activité biologique associée à l'activation d'un récepteur A2A chez le patient, y compris l’un quelconque des effets biologiques en aval résultant autrement de la liaison à un récepteur A2A de son ligand naturel. Ces antagonistes d'A2AR comprennent tout agent qui peut bloquer l'activation d'un récepteur A2A ou l'un quelconque des effets biologiques aval de l’activation d'un récepteur A2A.
Des exemples d’antagonistes A2AR comprennent : le préladénant (SCH420,814), le vipadénant (BIIB-014), le tozadénant (SYK-115), ATL-444, l’istradéfylline (KW-6002), MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, ST20
BE2018/0115 1535, la caféine, VER-6623, VER-6947, VER-7835, ZM-241,385, la théophylline.
Ils comprennent également les antagonistes d'A2AR décrits dans les documents PCT/EP2018/058301, WO2011/121418, EP2321321, EP2531492 ou
W02018/136700.
Dans un mode de réalisation, l’antagoniste d’A2AR est un dérivé de thiocarbamate, notamment un dérivé de thiocarbamate tel que ceux décrits dans le document PC17EP2018/058301. De préférence, l’antagoniste d’A2AR est un dérivé de thiocarbamate de formule (I) tel que décrit ci-dessous.
Ainsi, dans un mode de réalisation spécifique, l’invention concerne une combinaison comprenant :
(a) un inhibiteur d’ENT, et (b) un antagoniste d’A2AR qui est un dérivé de thiocarbamate de formule (I)
Figure BE1026612A1_D0001
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessous.
Dans un mode de réalisation préféré, l’antagoniste d’A2AR est un composé de formule (I) :
Figure BE1026612A1_D0002
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitues par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl
BE2018/0115 à C6 (de préférence méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un furyle ;
R2 représente un groupe aryle à 6 chaînons ou un groupe hétéroaryle à 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino et alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
ou les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou deux substituants qui forment conjointement aux atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino,
BE2018/0115 aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont de formule (la) :
Figure BE1026612A1_D0003
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lesquels les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un furyle ;
X1 et X2 représentent chacun indépendamment C ou N ;
R1’ est absent lorsque X1 est N ; ou lorsque X1 est C, R1’ représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne,
BE2018/0115 alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
ou R1’ et R2’ forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle,
BE2018/0115 alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
R3 est absent lorsque X2 est N ; ou lorsque X2 est C, R3’ représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R4 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
R5 représente H ou halo, de préférence H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro). Dans un mode de réalisation préféré, R* représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée, R* représente un furyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, X1 et X2 représentent chacun indépendamment C ou N. Dans un autre mode de réalisation spécifique, X1 et X2 représentent tous les deux C.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 est absent lorsque X1 est N.
Dans un autre mode de réalisation spécifique, lorsque X1 est C, R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle,
BE2018/0115 (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R1 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, hydroxy, alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle,
BE2018/0115 alkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R2 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.
Dans un autre mode de réalisation spécifique de l'invention, R1’ et R2 forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R3 est absent lorsque X2 est N. Dans un autre mode de réalisation spécifique de l'invention, lorsque X2 est C, R3’ représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, lorsque X2 est C, R3 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R4 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R4’ représente H ou F.
BE2018/0115
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R5 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R5 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (la) sont ceux de formule (Ia-1) :
Figure BE1026612A1_D0004
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1, R1’, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (la).
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (la-la) :
Figure BE1026612A1_D0005
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 et R3’ sont tels que définis dans la formule (la) ; et
R1” représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle,
BE2018/0115 alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R1” représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi hydroxy, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, aminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (la-lb) :
aminocarbonylalkylamino, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle,
Figure BE1026612A1_D0006
(la-lb) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
BE2018/0115
R1 et R3’ sont tels que définis dans la formule (la) ;
R1’ représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
R2 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R2 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi hydroxy,
BE2018/0115 cyano, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (la-le) ou (la-ld) :
Figure BE1026612A1_D0007
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (la) ;
R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R2 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle ; et
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R21 ou R2 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R2 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle ouhétérocyclylalkylaminocarbonyle.
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Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R2' ou R2’1 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle ou hétérocyclylalkylaminocarbonyle. Dans un mode de réalisation préféré, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (la) sont ceux de formule (Ia-2) ou (Ia-3) :
Figure BE1026612A1_D0008
Figure BE1026612A1_D0009
Figure BE1026612A1_D0010
(Ia-2)
Figure BE1026612A1_D0011
O
Figure BE1026612A1_D0012
u (Ia-3) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (la).
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Des composés particulièrement préférés de formule (I) de l'invention sont ceux dont la liste est proposée dans le tableau 1 ci-après.
Tableau 1
Cp n° Structure Nom chimique MW
1 0 ΙΖΛ'ΝγΝ n=N nh2 3-(2-(4-(4-((lH-l,2,3- triazolo-4-yl)méthoxy-2fluorophényl)pipérazine-1 yl)éthyl)-5-amino-(8-(furan2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidine-2(3H)-one 577,60
2 O S \ z-k/--\ r0 nU./nV U/I /-v°y° n-nh nh2 5-((4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluorophénoxy)méthyl)1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one 594,58
3 S-€ /~~Ά V nh2 5-amino-3-(2-(4-(3fluoropyridin-4yl)pipérazin-1 - y 1) éthy 1) - 8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 481,51
4 h2n ƒ °^0 „ ry^~N. X/X v— >==/ F L/\-n^n F nh2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4-e] [l,2,4]triazolo [1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)acétamide 571,56
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5 s-/ / _ noRv % n'nyn nh2 Ό N /S- ~O-0 'S' (S)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 586,66
6 s-/ / 1 N'NYN nh2 Ό Λ /=S> ,St- <R> FZ (R)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4-(2(méthylsulfmyl)éthoxy)phé nyl)-pipérazin-1 -yl)éthyl)-8- (furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 586,66
7 0 s \ p. NpÂf^ ^0Ν'ΝγΝ nh2 W ? Z\ P F (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2- (méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 604,65
8a o S-Λ p. NpÄ/^ Wn'nyn nh2 -o.s/ ? O-rT X/F F (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 604,65
8b o S'A ρΝρΛγΝ^ ^ÖN'nyn nh2 -o.s/ ? /---λ z° F (-)-5-amino-3 -(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfïnyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8- 604,65
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(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one
9 Λ _ r^N-AJi oh s . X ,ΝΧ Ν νη2 Vo 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 522,58
10 0 Η2Ν ΧΥθΑ,Η Χν xx'^5^ Ν-Ν \ Λ μ J /kJ/ ΧΧ^Ν ^ \\ / Ν Λ 1 s-X0 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)phénoxy)acétique 536,56
11 0 e —# χ--' vAvïl ΑΗ2 ÖAiXp« ° νη2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)phénoxy)acétamide 535,58
12 ο sX /--. HO / k|_/^N 1, ζΓ'-λ \ κ'θχχΑΎ \ ν A υΧ(-ΝγΝ Χ=/~Ό νη2 5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3dihydroxypropoxy)phényl)p ipérazin-1 -yl)éthyl)-8- (furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 552,61
13 sX° r0 N^XyN~^/ V^/N'XX /-ΧΗ2 ΙλΑγΝ ΧΧ° νη2 5-amino-3-(2-(4-(4-(2aminoéthoxy)phényl)pipéra zin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5- 521,60
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c]pyrimidin-2(3H)-one
14 0 s / Ι-τΝΗ2 M“Vn^n nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 yl)benzamide 505,55
15 0 s \ Ζ~'Λ /Nv^N'/ v-->'NAA. A nh2 4-(4-(2 -(5 -amino- 8 -(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-Nméthylbenzamide 519,58
16 rQ nh2 < ) OV'nA j* 0 N=( F /=\ ' Γ- N N—</ λ-0 Γ N—/ \ / \—/ A 0 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(4-(2morpholinoéthoxy)phényl)p ipérazin-1yl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 591,68
17 0 s-χ N'NYN VA<> NH2 'N_ 5-amino-3 -(2-(4-(4-(2(diméthylamino)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 549,65
18 0 s ~\ [ΓΛνΝΎ\Ν^Ν^Ν^Χ ° A N'NYN ^Ζζδ-ΝΗ, nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)benzènesulfonamide 541,61
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19 0 ƒ Ζ~~Λ ayV z 1ΗΝ'ΝγΝ ^'N nh2 4-(4-(2-(5 -amino- 8 -(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl) pipérazin-1 -yl)-Nméthylbenzènesulfonamide 555,63
20 o S-\ Z—\ / n^n 1, z~--^ ΙΛΛ-Ύ Yf- nh2 5-amino-8-(furan-2-yl)-3- (2-(4-(4-(méthylsulfonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 540,62
21 sY° ro^ nOJn^U fl / L/^n,N^N ®o nh2 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(4-(méthylsulfmyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 524,62
22 0 Γ Vy it Yz % N'>VN V 1 „z'NH2 nh2 0 3-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)benzamide 505,55
23 Lo N'NVN λ k °^0H 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(3-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 522,58
24 ,0 Z~~NH SY /-μ^Ά __ ' ) ro nY^»^NC-<V ΙΜ-Ύ f^0 ° nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-oxo-2-(pipérazin-1 - 622,67
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yl)éthoxy)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one
25 s-/ ö /--V Μ M KjZ θ 'Q N'NyN <Ζ~Λ NH2 V^NH 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipéridin-4-ylméthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 593,68
26 0 S—\ /'~NH U\.Ln WW N γ F o nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipérazine-1 -carbonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 592,65
27 0 Sw s~- 7 \ ίΤΛ—< Ί Ί KW Μ / 0 Ν'Ν^Ν F --/ νη2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-(pipérazin-lyl)éthoxy)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 608,69
28 s^° ίοΗ-ΝγΝ wtvy« νη2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipérazin-lylsulfonyl)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- 628,70
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c]pyrimidin-2(3H)-one
29 J f s-χ /-/'Λ V » /—4 ' ' «==/ƒ? ~~ Ν'ΝγΝ 0 nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(méthylsulfonyl)phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 558,61
30 / Fx o nX^^-Az n-^NH2 L/ΛτΝγΝ A) nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-aminoéthyl)-3 fluorobenzamide 566,61
31 3-/ ί°Η-ϊΥ N^N'f~KvB'/'8Z '/zZ n-N^N Λ=/ w N J F O nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluoro-N-(2(méthylamino)éthyl) benzamide 580,64
32 s7 VVn^N f>^o nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)-3fluorobenzamide 594,66
33 0 s—\ /—\ 0 H^°h nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolof 1,5- 567,60
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c]pyrimidin-3 (2Η)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2hydroxyéthyl)benzamide
34 ƒ F' V'/N vXy9 N'N'^N ην--, νη2 Λόη OH 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3 -dihydroxypropyl)-3 fluorobenzamide 597,62
35 JP \ S—Λ /~~~~\ \ Ν,Α/Ν^ύ'/ΐ ^ΎΟΗ γ /—4 i y 0 % Ν'ΝγΝ νη2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)acétique 554,55
36 JP \ n_A/n^V^n^X w0H Γ /—4 Ύ Τ 7===/° ο ^0 Ν'Νηί·Ν F ΝΗ2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-1 -yl)-3,5 difluorophénoxy) acétique 572,54
37 Ο N=AN-^O^n [Γ>-ΥV Ί Λ^’°\ ^~Ο Ν'ΝγΝ F /~COOH νη2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)- 3 fluorophénoxy)propanoïque 568,58
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38 ΝγΛγΝ^ Ν'ΝγΝ nh2 Λ-Aq F ,· COOH acide (S)-2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluorophénoxy)propanoïque 568,58
39 o SA γθχ/Ν^γ4γΝ'/ LM\“ nh2 __ F V ν^Λ A<oh Vo acide 2-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-2méthylpropanoïque 582,61
40 K° ΡγγΝγΑ^ n'nYn nh2 °5>λ F ^COOH acide 3-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophényl)propanoïque 552,58
41 K° /~ ^,ΝίγΛγ N ΐΗγ nh2 Z~-\ .OH Λ A=/° 0 F acide 4-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)butanoïque 582,61
42 0 S-\ ^0 ΝγΛγΝ' LMrY nh2 /==< f F °Λ Λ~οη 0 acide 2-(3-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5- 572,54
BE2018/0115
c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6difluorophénoxy) acétique
43 0 '-W ^Ν'ΝγΝ /-y nh2 acide 2-(5-(4-(2-(5-amino- 8-(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo [5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétique 572,54
44 S^0 ît°\/Nsy\zN'/ Nv-^nVX/oh N γ Fo nh2 acide 4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorobenzoïque 524,53
45 s^° V nY^\ N-V'-NH;, CM V X° nh2 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl) amino)acétamide 596,64
46 s^° y °n /^nX^NH, ^o n'nyn fXX° nh2 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)(méthy l)amino)acétamide 610,66
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47 s^° Γη ' I K/'9 n'nyn fZ R Milz Vn) H 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipéridin-4-yloxy) phényl)pipérazin-1 -yl) éthyl)-8-(furan-2-yl) thiazolo [5,4-e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-c]pyrimidin2(3H)-one 579,65
48 νΑ'ΝγΝ NH* Vnh 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pyrrolidin-3yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2- yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 565,62
49 sG° yH N-XfN ^Ν^ΓΚ<ΎΛνη n'nyn nh2 3-(2-(4-(4-((lH-l,2,4triazol-3 -yl)méthoxy)-2fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 577,59
50 0 3~~\ _ /—\ H ,— k ,Μγ-^Ο-η v Γ / 4 G T 7==/° q ~~Ο Ν'Ν·γΝ F νη2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide 610,66
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51 K nKnT \ n'nyn LnK nh2 HN^ \ 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide 624,69
52 θ Ko ƒ A W _Λ Γ 'W. S'N^X^n ,n^V n^nh2 <n>'N NH2 Vo 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-(2aminoéthyl)acétamide 596,64
53 o sV t-hW nKnKvK. lV/Ύ Ί VVV % Ν'ΝγΝ F /^ΟΟΟΗ NH2 acide (R)-2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)propanoïque 568,58
54 0 S-λ nKn~--KnK (ΗΊ Ί Kt ~Ό Ν'Νγ·Ν F '~~CONH2 nh2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)acétamide 553,57
55 0 sK _ / Λ \ / ρΐ^Ν<ηΑ^Ν'^ΚΝΚΚΝ^Η Ν'Ν·ψ·Ν F 0 nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)- 594,66
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yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl) benzamide
56 %Ν'ΝγΝ 0 νη2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)-3 fluoro-N-méthylbenzamide 608,69
57 0 % Ν'ΝγΝ Γ ο νη2 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 (diméthylamino) propan-2yl)-3 -fluorobenzamide 608,69
58 ο Άνο ƒ sA^nQnAX /Ν^Βχ αΧ Χγ'Ν ΝΗ2 Vo 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-méthylN-(2-(méthylamino)éthyl) acétamide 624,69
59 Ο 0 Α /^\ θΑ°Η νη2 acide 2-(5-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-2- 600,60
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méthylpropanoïque
60 o S-\ n VY\ I 1 Ν'ΝγΝ nh2 θ^/COOH ^O^ri — X#^F FZ acide (S)-2-(5-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) propanoïque 586,57
61 o s-Λ /VLn- Γ VY\ i I N-NyN nh2 COOH /—λ z0^/ 7^/'F FZ acide (R)-2-(5-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) propanoïque 586,57
62 S^° /. ^N'NYN nh2 0 -O azA -JJ F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide 628,65
63 0 s \ AXnV r y~<\ 1 1 ^0Ν'ΝγΝ nh2 \ 0 Z~-/N z°^H — Xz^f F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2- 642,68
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(diméthylamino)éthyl) acétamide
64 \ 0 N A /-./Λ .__Ao νΑ/Π-7^A/NAk β-ο ί ^7 KAf A N'NYN F nh2 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)2,4-difluoro-Nméthylbenzamide 626,69
65 o ^COOH s— /—\ nA/'^V'TI. fw ί ί ΚΑ~·ρ ΝΝ·η^Ν F nh2 acide 4-(5-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) butanoïque 600,60
66 A oÀfN w sY° Ν-πβ-Ν^ }=N N^\ H2N k J <. HN~N Γ Y °·kA ,'n ρΎ n F 3-(2-(4-(5-((1 H-tétrazol-5 yl)méthoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5 -amino- 8 -(furan2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 596,58
67 ü / N A N-N N'n^n F \ nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-((l-méthyl-lH-l,2,4triazol-3 -yl)méthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 591,62
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68 P <^N’ S Y _ /~Λ ,ο % Ν'ΝγΝ fZ νη2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5 -(( 1 -méthyl-1Hl,2,4-triazol-3-yl) méthoxy)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 609,62
69 S-? _ Π° LC) Ν'ΝΥΝ f' q νη2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 - y 1)-3 fluoro-N-(2-(méthyl (oxetan-3 -yl)amino)éthyl) benzamide 636,70
70 0 Η ζ~-ΝΎ irypY νΛ-ιγ νη2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)b enzamide 610,67
71 0 s \ /- /Λ Η 0 z---YtCNH2 tHy fa>° νη2 2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl) acétamide 596,64
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72 ƒ rt ΗΛ / S-Λ \ Η / \|-_Ζ~Ν 'μ ζΗ\ ,ν-Ζ \ rox ΝΐγΑ/Ν'/ ν/Ύ V/^ Λ Μ^-ν^ν νη2 (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)-3 méthylbutanamide 638,72
73 /9 COOEt s-χ τ-,ΑΆ __/° ν^Χ/^ΑνΆ£. ÎV-O I Ν'ΝΥΝ f7^ νη2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétate d’éthyle 600,60
74 /1 ο^γ^χ/θγ0 N-IsiVn^^ )=Ν Ν^\ Η*Ν °\__^Ν F\^< F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétonitrile 553,54
75 0 s -\ /—> II /)—<\ 1 1 k.,N /•/Λ^γΝ νη2 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(pyridin-4-yl) pipérazin-1yl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 463,52
76 0 Ly ^n-N^N Ν^Ν νη2 5-amino-8-(furan-2-yl)-3 - (2-(4-(pyrimidin-4- 464,50
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yl)pipérazin-lyl)éthyl)thiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one
77 o S'A ΝρΛγΝ~ ΝΗ2 ? /—\ θ χ/'ρ ? 5-amino-3 -(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 620,65
78 ο S'A ~ Vn'nyn νη2 °ν/ \ /Ν~< λ /--/ 0 F7 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2- (méthylsulfonyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl) éthyl) - 8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 602,66
79 0 S-Λ <-0 |sUx'U/'N~~/ L/Vn^N νη2 ^Ον^Ο0 Κ^~ΝΗ F 5-amino-3-(2-(4-(6-fluoro- 2-oxoindolin-5yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 535,55
80 0 s-λ p. /.A/'- Ν'ΝγΝ νη2 F ζ° y ^===/K 7 NH 5 -amino-3 -(2-(4-(2-fluoro- 4-(Sméthylsulfonimidoyl)phényl )pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 557,62
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81 \ N-~. ,ο LM-γΝ nh2 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)- 2,4-difluorobenzamide 612,65
82 nh2 WF N^N'N/% n z V Lkà HJ 5-amino-3-(2-(4-(5-fluoro- 2-méthylpyridin-4yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 495,53
83 <n Ο^γ- \_ß N-n^V-N )=N X h2n / / \^N HQ 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3R,4R)-4- hydroxytétrahydroftiran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 582,61
84 °\NwsY° n~n y-Nx__ )=N NX h2n / / V-N XTy ö-V 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3S,4S)-4- hydroxytétrahydrofuran-3- yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 582,61
BE2018/0115
85 r? S^O n < ύ N~n \\--N )=N h2n / ' F X N / θ O\j^ HO 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-hydroxy-2méthylpropoxy)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 568,62
86 0 S-Λ z~ ^0 N'Nx^N nh2 FZ / \ 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-hydroxypropan-2- yl)phényl)pipérazin-1 - yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 538,60
87 S^o U V-/ ! n-n y_N )=N h2n 'NX / ' F Π F O'-'xXf HO F 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(3,3,3 -trifluoro-2hydroxypropoxy)phényl)pip érazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 608,57
88 0 SX rV/NY^yN^ Ν-ΝγΝ nh2 HO ? /--\ z° V 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 5-(2hydroxyéthoxy)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 540,57
89 0 sX ^ΟΝ'ΝγΝ nh2 F ~~N\Z Ίμ— X/ F 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(morpholin-2ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2- 613,64
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yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one
90 hnz~'\ \0 O S'7 Ζ-Λ O r-°\ 'G-xyï x~F h2n 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(morpholin-3ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 613,64
91 HNX nh2 Of __-A Kl J. » tx-j y χ x o nA/. Γ \nx Λ \ N7 V~/F M F 0 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 601,60
92 0 Y n-a γ~\ /Λ F '-λ /νΆ_/~ AA^ ,NXN 0 G / N ' X '—o nh2 I \ HN^Xf 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3 S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 601,60
93 H 0 X S-^ [) Ν^Λ/ΝΊ F \ fTVx Ί Ί V Z° % n'nvn Νυ/ΝΎ^ί 1 Vx~-F NH2 fX^ 5-amino-3-(2-(4-(2,4- difluoro-5-(((3R,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- 601,60
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e][l,2,4]triazolo[l,5- c]pyrimidin-2(3H)-one
94 H 0 S-^ L? /a f > % n-nvn W I — V #~~F nh2 5-amino-3-(2-(4-(2,4- difluoro-5-(((3S,4R)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 601,60
95 H X >=O 0 s-X ,o AD NîXa/N~~/ ίχΑτΝγΝ AF nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((2oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 597,60
96 HN-X K0 /-N^ °Îx X ΝνΧΝ~^ \ ,νΧΎ tnÇ nh2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((2oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 597,60
97 Οχ '~~NH sA° °X> βχΎ Ί K/^F N-NyN fZ nh2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4- 684,72
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difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
98 s-X V β-Λ^ί IAf Wn'nvn V T A~nh nh2 o \ °VvNH 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-(morpholin-3 ylméthyl)benzamide 640,66
99 0 S-^ F T N—> /__ \__ Ô-W N-N^-°qv nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(morpholin-3ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 595,65
100 K° F\ ΟΚΝψΝ <N> Jh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(morpholin-2ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 595,65
101 o s-χ AvK F\ \\ ?—<\ 1 1 <n λ V, \ nh Vn'nvn y /nVY K T V //-<3 nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3R,4R)-4fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583,61
BE2018/0115
102 0 s-λ n-^Az/n~~\ __ F\ F^X· (TV< ' <-Ν^Λ A \ ,NH L° n'nyn nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583,61
103 njy( 0 Ν-Νχ^Ν ^Ν'^'Ί FV^ / V T NH h2n VAcA7 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3R,4S)-4fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583,61
104 K° nÄ/N\ F\ F„, ί υλ 1 I '-n^ \ nh N'NvN L/NY i A nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3 S,4R)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583,61
105 oAnwst° Ν-νΥ__ν^_ )=N N'\ H*N Vn JTY 0 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide 666,73
BE2018/0115
106 0 S—Y / Λ ^Ο^Ν'ΝγΝ 0 nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2morpholinoéthyl)benzamide 636,70
107 sP° P\ n-~zn F \·—< Ί 1 \\ zY/ H νΎγ nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 - fluoro-N-(morpholin-3ylméthyl)benzamide 622,67
108 0 S—\ / ~\ t— NH 0 N^AzN-^V/NY^X P Uppy nh2 5-amino-3-(2-(4-(4(azétidin-3yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(ftiran-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 533,61
109 p ° MY-jp y-r nh2 (S)-5 -amino-3 -(2-(4-(2,4difluoro-5(méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 560,60
110 P '9 ΡΜ/ΝγΝ A^F nh2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5(méthylsulfmyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2- 560,60
BE2018/0115
yl)thiazolo[5,4- e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one
111 Ό , ό / λ /θ Ν'Νη^Ν F νη2 5-amino-3-(2-(4-(2,4- difluoro-5-(((ls,4s)-loxidotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 630,69
112 Ό ƒ Q ζΗ'Υ νη2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((lr,4r)-1 oxidotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(ftiran-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 630,69
113 Γ 0 ΗΝ 0Λύν fkAf νη2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-(2(méthylsulfïnyl)éthyl)benza mide 631,68
BE2018/0115
114 Ό Γ ,ρ ΗΝ S-X Α / Μ /Ν ' ζ^ζ^ θ N Υν \ Μ: [Γ/—(\γ τ ia-z'f Y Ν'ΝγΝ νη2 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benza mide 631,68
115 Ό /Α ,Ρ ~~Ν S—γ V ro ΝγΑ^Ίγ Υ\ ° U-νψ fa>f νη2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfïnyl)éthyl)benza mide 645,70
116 z-n^'A V nJyn^V/nAY β-ΑΊ Ί 1Af Α ν-νυν V I ζ^Ο ΝΗ2 'N ?. /s Ό' (R)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benza mide 645,70
117 0 \\ /S~^ 0 '''Ν s—\ ζ—-> Α. Α^Ν'ΝγΝ νη2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(loxidothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2- yl)thiazolo[5,4- 643,69
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e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one
118 oo ^s+ ro nh2 5-amino-3 -(2-(4-(2,4difluoro-5-(loxidothiomorpholino)phény l)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 615,68
119 0 S-χ ro n^1Xyn'~^V/n’XX z II />---1 ' V /Z—s+ fA^s 6. nh2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4(méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 542,61
120 0 A F\ ^0 N^Xz/N'~/''NV zNt\X z il /)—II 'λ /Z~~~s+ ^A'Y ^^ó- nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4(méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 542,61
121 SX A<° cw/Y S/ Ν'ΝγΝ nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((ls,4s)-loxidotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 612,70
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122 P' CM V Μ° νη2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((lr,4r)-loxidotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 612,70
123 „ Ό·Μ .0 \ S-< _ F\ ) ΜΜΝγΝ νη2 (S)-4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl) - 3 fluoro-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benza mi de 613,69
124 S-Y0 F' 0 ƒ γΛ ΝΗ ^ΛΛ'ΝγΝ νη2 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benza mide 613,69
125 ƒ F ,ρ rovvNMSrzN'~^N'^NY^M'^ U^VNpN ^ ~ο νη2 5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro- 4-( 1 -oxidothiomorpholine- 4- carbonyl)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2- yl)thiazolo[5,4- 625,70
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e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one
126 /° F\ ? <-ά ., Ä/N V=/ N\ ,S'O ,C) /=1 \ =-7 O^N'N-fN nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(1oxidothiomorpholino)phény l)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 c]pyrimidin-2(3H)-one 597,69
127 c 0 \ 0H S\ 0 LAA'NyN fXAf nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 588,59
128 r o f 0H S'A / \ 0 ^-0 Ν~γΑγΝ~~/ \__//l fW~f nh2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(5- (2,3-dihydroxypropoxy)- 2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 588,59
129 ho^oh ,o HN s~\ V— IM-V f^f nh2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1-55 yl)-N-(2,3dihydroxypropyl)-2,4- 615,61
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difluorobenzamide
130 HO \ JDH P HN S-T .o LM-ΝγΝ nh2 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide 615,61
131 0 ƒ r-NH Κ^ΝγΝ FK° nh2 5-amino-3-(2-(4-(4- (azétidin-3 -yloxy)-2fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 551,60
132 H Νχ s7 S'A /--y 0 rO Νγζ/Π^ V/NK\ EVA-Nyi fA>~f nh2 5-amino-3 -(2-(4-(5 - (azétidin-3-yloxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 569,59
133 Ό W z^N^ z° .Ο Νγ4/Ν~/ ΚΚγΝ FK nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(3(méthylsulfinyl)propoxy)ph ényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 618,68
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables.
BE2018/0115
Dans le tableau 1, le terme « Cp » signifie composé.
Les composés du tableau 1 ont été nommés en utilisant ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).
Dans un mode de réalisation, l’antagoniste d’A2AR est sélectionné parmi : (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phenyl)piperézin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 7) ;
(+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 8a) et (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difhioro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 8b).
Dans un mode de réalisation spécifique, l’antagoniste d’A2AR est sélectionné parmi :
(R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 7) ; et (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(iuran-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 8a).
Dans un mode de réalisation préféré, l’antagoniste d’A2R est le :
(+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 8a).
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne également les énantiomères, les sels, les solvates, les polymorphes, les complexes à constituants multiples et les cristaux liquides des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne également des polymorphes et des formes cristallines des composés de formule (I) et des sousformules de celle-ci, leurs promédicaments et leurs isomères (y compris les isomères
BE2018/0115 optiques, géométriques et tautomères) et les composés isotopiquement marqués de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
Les composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci peuvent contenir un centre asymétrique et peuvent ainsi exister comme différentes formes stéréoisomériques. En conséquence, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et comprend non seulement les composés racémiques mais aussi les énantiomères individuels ainsi que leurs mélanges non racémiques. Lorsqu’un composé est souhaité sous la forme d’un énantiomère unique, il peut être obtenu par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou de tout intermédiaire adapté, ou par des procédés chromatographiques chiraux tels qu’ils sont chacun connus dans l’art. La résolution du produit final, d’un intermédiaire, ou d’un matériau de départ peut être réalisée par tout procédé connu dans la technique.
Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci comprennent les sels d’addition d’acides et les sels de bases de ceux-ci. Les sels d’addition d’acides sont formés à partir d’acides qui forment de sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’acétate, d’adipate, d’aspartate, de benzoate, de bésylate, de bicarbonate/carbonate, de bisulfate/sulfate, de borate, de camsylate, de citrate, de cyclamate, d’édisylate, d’ésylate, de formate, de fumarate, de glucéptate, de gluconate, de glucuronate, d’hexafluorophosphate, d’hibenzate, de chlorhydrate/chlorure, de bromhydrate/bromure, d’iodhydrate/iodure, d’iséthionate, de lactate, de malate, de maléate, de malonate, de mésylate, de méthylsulfate, de naphtylate, de 2-napsylate, de nicotinate, de nitrate, d’orotate, d’oxalate, de palmitate, de pamoate, de phosphate/d’hydrogénophosphate/de dihydrogénophosphate, de pyroglutamate, de saccharate, de stéarate, de succinate, de tannate, de tartrate, de tosylate, de trifluoroacétate et de xinofoate. Les sels de bases appropriés sont formés à partir de bases qui forment de sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’aluminium, d’arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d’olamine, de potassium, de sodium, de tromethamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d’acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, les sels d’hémisulfate et
BE2018/0115 d’hémicalcium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés comprennent le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate, et l’acétate.
Lorsque les composés de l’invention contiennent un groupe acide ainsi qu'un groupe basique, les composés de l'invention peuvent également former de sels internes, et ces composés se trouvent dans la portée de cette invention. Lorsque les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène (par exemple, NH), l’invention comprend également les sels et/ou isomères formés par transfert dudit atome d'hydrogène à un groupe basique ou un atome à l'intérieur de la molécule.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci peuvent être préparés par un ou plusieurs de ces procédés :
(i) par réaction du composé de formule (I) avec l’acide souhaité ;
(ii) par réaction du composé de formule (I) avec la base souhaitée ;
(iii) par retrait d'un groupe protecteur labile dans un milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé de formule (I) ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique approprié, par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide souhaité ; ou (iv) par conversion d’un sel du composé de formule (I) en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d’échange d’ions appropriée.
Toutes ces réactions sont typiquement réalisées en solution. Le sel, peut précipiter dans une solution et être collecté par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à pratiquement non ionisé.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » est destiné à inclure tous les sels acceptables tels que l’acétate, le lactobionate, le benzènesulfonate, le laurate, le benzoate, le malate, le bicarbonate, le maléate, le bisulfate, le mandélate, le bitartrate, le mésylate, le borate, le méthylbromure, le bromure, le méthylnitrate, l’édétate de calcium, le méthylsulfate, le camsylate, le mucate, le carbonate, le napsylate, le chlorure, le nitrate, le clavulanate, la N-méthylglucamine, le citrate, le sel d'ammonium, le dichlorhydrate,
BE2018/0115 l’oléate, l’édétate, l’oxalate, l’édisylate, Ie pamoate (embonate), l’estolate, Ie palmitate, l’ésylate, le pantothénate, Ie fumarate, le phosphate/diphosphate, le glucéptate, le polygalacturonate, le gluconate, le salicylate, le glutamate, le stéarate, le glycollylarsanilate, le sulfate, l’hexylrésorcinate, le subacétate, l'hydrabamine, le succinate, le bromhydrate, le tannate, le chlorhydrate, le tartrate, l’hydroxynaphtoate, le téoclate, l’iodure, le tosylate, l’isothionate, le triéthiodure, le lactate, le panoate, le valérate, et équivalents qui peuvent être utilisés sous une forme galénique pour modifier les caractéristiques de solubilité ou d'hydrolyse ou peuvent être utilisés dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments. Selon la fonctionnalité particulière du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de cette invention comprennent ceux formés à partir de cations tels que le sodium, le potassium, l’aluminium, le calcium, le lithium, le magnésium, le zinc, et de bases telles que l’ammoniac, l'éthylènediamine, la N-méthyl-glutamine, la lysine, l’arginine, l'omithine, la choline, la Ν,Ν’-dibenzyléthylène-diamine, la chloroprocaïne, la diéthanolamine, la procaine, la N-benzylphénéthyl-amine, la diéthylamine, la pipérazine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, et l’hydroxyde de tétraméthylammonium.
Ces sels peuvent être préparés par des procédures standard, par exemple, par mise en réaction d’un acide libre avec une base organique ou inorganique appropriée. Lorsqu’un groupe basique est présent, tel qu'un groupe amino, un sel acide, en d’autres termes le chlorhydrate, le bromhydrate, l’acétate, le palmoate, et équivalents, peut être utilisé en tant que forme galénique.
En outre, bien que les sels pharmaceutiquement acceptables soient généralement préférés relativement aux sels des composés de l'invention, il faut noter que l'invention dans son sens le plus vaste comprend également des sels non pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l'isolement et/ou la purification des composés de l'invention. Par exemple, les sels formés avec des acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour former des sels diastéréisomériques qui peuvent faciliter la séparation d’isomères optiquement actifs des composés de formule (I) ci-dessus.
Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des solvates pharmaceutiquement acceptables. Les solvates pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci contiennent des quantités
BE2018/0115 stoechiométriques ou sous-stœchiométriques d’une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptable par exemple d’éthanol ou d’eau. Le terme « hydrate » fait référence au cas où ledit solvant est l'eau.
De plus, lorsqu'un groupe alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple, l’acétate, le maléate, le pivaloyloxyméthyle, et équivalents, et les esters connus dans la technique pour la modification des caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse pour une utilisation dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments.
Dans un autre mode de réalisation, l’antagoniste d’A2AR est un antagoniste d’A2AR décrit dans le document WO2011/121418. Notamment, l'antagoniste d’A2AR est le composé de l’exemple 1 du document WO2011/121418, précisément la 5-bromo-2,6-di-(lH-pyrazol-l-yl)pyrimidin-4-amine :
Figure BE1026612A1_D0013
Dans un autre mode de réalisation, l’antagoniste d’A2AR est un antagoniste d’A2AR décrit dans le document EP2321321. Notamment, l'antagoniste d’A2AR est le composé de l’exemple 1S du document EP2321321, précisément la (S)-7-(5méthylfuran-2-yl)-3-((6-(([tétrahydrofuran-3-yl]oxy)méthyl)pyridin-2-yl)méthyl)3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine :
Figure BE1026612A1_D0014
Figure BE1026612A1_D0015
Dans un autre mode de réalisation, l’antagoniste d’A2AR est un antagoniste d’A2AR décrit dans le document EP2531492. Notamment, l'antagoniste d’A2AR est
BE2018/0115 le composé (cxiv) du document EP2531492, précisément la 6-(2-chloro-6méthylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazin-3-amine :
Figure BE1026612A1_D0016
Dans un autre mode de réalisation, l’antagoniste d’A2AR est un antagoniste 5 d’A2AR décrit dans le document W02018/136700. Notamment, l'antagoniste d’A2AR est le composé de l’exemple 1 du document WO2018/136700, précisément le 3-(2-amino-6-( 1 -((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)méthyl)-1 H-1,2,3-triazol-
4-yl)pyrimidin-4-yl)-2-méthylbenzonitrile :
Figure BE1026612A1_D0017
Dans un autre mode de réalisation, l’antagoniste d’A2AR est le préladénant (SCH-420,814), précisément la 2-(2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-méthoxyéthoxy)phényl)1 -pipérazinyl)éthyl)-7H-pyrazolo(4,3-e)( 1,2,4)triazolo( 1,5-c)pyrimidine-5-amine :
Figure BE1026612A1_D0018
Figure BE1026612A1_D0019
Dans un autre mode de réalisation, l’antagoniste d’A2AR est le vipadénant (BIIB-014), précisément la 3-(4-amino-3-méthylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H(1,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-5-amine :
Figure BE1026612A1_D0020
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Dans un autre mode de réalisation, l’antagoniste d’A2AR est le tozadénant (SYK-115), précisément le 4-hydroxy-N-(4-méthoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-
2-yl)-4-méthylpipéridine-1 -carboxamide :
Figure BE1026612A1_D0021
Ainsi, dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l’adénosine est sélectionné parmi :
5- bromo-2,6-di-( 1 H-pyrazol-1 -yl)pyrimidin-4-amine ;
(S)-7-(5-méthylfuran-2-yl)-3-((6-(([tétrahydrofuran-3-yl]oxy)méthyl)pyridin-
2-yl)méthyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine ;
6- (2-chloro-6-méthylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazin-3-amine ;
3-(2-amino-6-(l-((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)méthyl)-lH-l,2,3- triazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)-2-méthylbenzonitrile ;
2- (2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-méthoxyéthoxy)phényl)-1 -pipérazinyl)éthyl)-7Hpyrazolo(4,3-e)(l,2,4)triazolo(l,5-c)pyrimidine-5-amine ;
3- (4-amino-3-méthylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(l,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-
5-amine ; et
4- hydroxy-N-(4-méthoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4méthylpipéridine-1 -carboxamide.
Antagoniste du récepteur A2B
Dans un mode de réalisation, la combinaison de l’invention comprend au moins un antagoniste d’A2BR.
Un « antagoniste d’A2BR » fait référence à un composé qui, lors de son administration à un patient, résulte en l'inhibition ou la régulation à la baisse d'une activité biologique associée à l'activation d'un récepteur A2B chez le patient, y compris l’un quelconque des effets biologiques en aval résultant autrement de la liaison à un récepteur A2B de son ligand naturel. Ces antagonistes d'A2BR
BE2018/0115 comprennent tout agent qui peut bloquer l'activation d'un récepteur A2B ou l'un quelconque des effets biologiques aval de l’activation d'un récepteur A2B.
Des exemples d’antagonistes A2BR comprennent : le vipadénant (BIIB-014), CVT-6883, MRS-1706, MRS-1754, PSB-603, PSB-0788, PSB-1115, OSIP-339,391, ATL-801, la théophylline, la caféine,
Formulation et composition pharmaceutique
L’invention concerne en outre une formulation comprenant la combinaison de l'invention. L’invention concerne notamment une formulation, comprenant : une quantité efficace d'un antagoniste de récepteur de l’adénosine en combinaison avec une quantité efficace d'un inhibiteur d'un membre de la famille ENT, conjointement à un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les modes de réalisation spécifiques relativement aux antagonistes des récepteurs de l’adénosine et aux inhibiteurs d'un transporteur de la famille ENT décrits ci-dessus s'appliquent également dans le contexte de la formulation de l'invention.
L’invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant la combinaison de l'invention.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend :
(a) une quantité efficace d'un inhibiteur d’ENT, (b) une quantité efficace d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine ; et (c) au moins un vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables.
Les modes de réalisation ci-dessus relativement aux inhibiteurs d’ENT et aux antagonistes des récepteurs de l’adénosine s’appliquent également à la composition pharmaceutique de l’invention.
Dans un mode de réalisation préféré, l'invention propose une composition pharmaceutique comprenant :
(a) une quantité efficace d'un inhibiteur d’ENT, (b) une quantité efficace d’un antagoniste d’A2AR qui est un dérivé de thiocarbamate, de manière davantage préférée un dérivé de thiocarbamate de formule (I)
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Figure BE1026612A1_D0022
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tel que ceci est défini ci-dessus, et (c) au moins un vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode de réalisation, la formulation de la composition pharmaceutique de l’invention comprend en outre un agent thérapeutique supplémentaire.
Les au moins un vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables à utiliser dans la préparation des formes d’administration seront évidents aux hommes du métier; on fait référence à la dernière édition de la Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Notamment, la composition pharmaceutique de l’invention peut facultativement contenir des substances inactives qui sont communément utilisées dans des formulations pharmaceutiques, comme par exemple des cosolvants, des vecteurs lipidiques, des antioxydants, des tensioactifs, des agents émulsifiants, des agents tampons, des agents de modification du pH, des agents de conservation (ou agents conservateurs), des agents d'isotonification, des agents stabilisants, des agents de granulation ou des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants ou des charges, des adsorbants, des agents de dispersion, des agents de mise en suspension, des agents de remplissage, des agents de libération, des agents édulcorants, des agents aromatisants, et équivalents.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un ou plusieurs cosolvants pharmaceutiquement acceptables. De préférence, les cosolvants sont sélectionnés parmi l’acide caprylique, le polyéthylèneglycol (PEG), le propylène glycol, l’éthanol, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le diméthylisosorbide et les mélanges de ceux-ci. Dans un mode de réalisation spécifique, la composition pharmaceutique de l’invention comprend de
BE2018/0115 l’acide caprylique et/ou du PEG. De manière avantageuse, lorsque la composition comprend du PEG en tant que cosolvant, le PEG est de faible poids moléculaire, de préférence le PEG est le PEG400.
Dans un mode de réalisation spécifique, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un ou plusieurs vecteurs lipidiques pharmaceutiquement acceptables. Dans un mode de réalisation préféré, le vecteur lipidique est des glycérides lauroyl polyoxyle-32. Cet excipient correspond au Gélucire® 44/14 préparé par Gattefossé (Saint-Priest - France). Cet excipient est également connu sous les références suivantes : lauroyl polyoxyl-32 glycérides NF/USP (NF : Formulaire national ; USP : Pharmacopée US) ; lauroyl macrogol-32 glycérides EP (Pharmacopée européenne) ; ester PEG-32 coco hydrogéné (INCI) ; numéro CAS 57107-95-6. Le Gélucire® 44/14 correspond à une substance à constituants multiples bien définis de mono-, di- et triglycérides et mono- et diesters PEG-32 d’acide laurique (C12). Le Gélucire® 44/14 a un point de fusion allant de 42,5 °C à 47,5 °C (avec une moyenne à 44 °C) et une valeur d’équilibre hydrophile/lipophile (HLB) de 14.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend en outre un antioxydant ou plus ; de préférence l’antioxydant est sélectionné parmi l’hydroxytoluène butylé (BHT), l'hydroxyanisole butylé (BHA), l’acide citrique, le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, la méthionine et la vitamine E ; de manière davantage préférée l’antioxydant est le BHT.
Dans certains modes de réalisation, des tensioactifs sont ajoutés, comme par exemple des polyéthylène glycols, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane, des esters de sorbitane, du docusate sodique, du lauryl sulfate de sodium, des polysorbates (20, 80, etc.), des poloxamères (188,407 etc.), des polyols pluronic, des monoéthers de polyoxéthylène et de sorbitane (TWEEN®-20, TWEEN®-80 etc.), le TPGS de vitamine E (succinate de polyéthylène glycol de vitamine E), crémophor RH40 (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 40), crémophor EL (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 35), le 12-monostéarate de polyéthylène glycol 660, le solutol HS 15 (acide 12-hydroxystéarique polyoxyéthylé), le labrasol (caprylocaproyl polyoxyl-8 glycérides), labrafil Μ1944 (oléoyl polyoxyl-6 glycérides).
Dans certains modes de réalisation, des agents émulsifiants sont ajoutés, comme par exemple un carbomère, de la carraghénine, de la lanoline, de la lécithine,
BE2018/0115 une huile minérale, de l'acide oléique, de l'alcool oléylique, de la pectine, un poloxamère, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane, des esters de sorbitane, de la triéthanolamine, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, le monocaprylate de propylène glycol. Des agents émulsifiants préférés sont par exemple le poloxamère, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, et le monocaprylate de propylène glycol.
Dans certains modes de réalisation, des agents tampons sont utilisés pour aider à maintenir le pH dans la plage qui se rapproche des conditions physiologiques. Des agents tampons adaptés comprennent des acides organiques et inorganiques et des sels de ceux-ci, par exemple des tampons citrate (par exemple, un mélange citrate monosodique-citrate disodique, un mélange acide citrique-citrate trisodique, un mélange acide citrique-citrate monosodique, etc.), des tampons succinate (par exemple, un mélange acide succinique-succinate monosodique, un mélange acide succinique-hydroxyde de sodium, un mélange acide succinique-succinate disodique, etc.), des tampons tartrate (par exemple, un mélange acide tartrique-tartrate de sodium, un mélange acide tartrique-tartrate de sodium, un mélange acide tartriquetartrate de sodium, etc.), des tampons fumarate (par exemple, un mélange acide fumarique-fumarate monosodique, un mélange acide fumarique-fumarate disodique, un mélange fumarate monosodique-fumarate disodique, etc.), des tampons gluconate (par exemple, un mélange acide gluconique-glyconate de sodium, un mélange acide gluconique-hydroxyde de sodium, un mélange acide gluconique-glyconate de potassium, etc.), un tampon oxalate (par exemple un mélange acide oxalique-oxalate de sodium, un mélange acide oxalique-hydroxyde de sodium, un mélange acide oxalique-oxalate de potassium, etc.), des tampons lactate (par exemple, un mélange acide lactique-lactate de sodium, un mélange acide lactique-hydroxyde de sodium, un mélange acide lactique-lactate de potassium, etc.) et des tampons acétate (par exemple, un mélange acide acétique-acétate sodium, un mélange acide acétiquehydroxyde de sodium, etc.). En outre, des tampons phosphate, des tampons histidines et des sels de triméthylamine tels que Tris peuvent être utilisés.
Dans certains modes de réalisation, des modificateurs du pH sont utilisés, comme par exemple l’hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, l'oxyde de magnésium, l’hydroxyde de potassium, la méglumine, le carbonate de sodium, l’acide citrique, l'acide tartrique, l’acide ascorbique et l’acide malique.
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Dans certains modes de réalisation, des agents conservateurs sont ajoutés pour retarder la croissance microbienne. Des conservateurs adaptés pour une utilisation avec la présente description comprennent le phénol, l’alcool benzylique, le métacrésol, le méthyl parabène, le propyl parabène, le chlorure d’octadécyldiméthylbenzyl ammonium, des halogénures de benzalconium (par exemple, le chlorure, le bromure, et l’iodure), le chlorure d’hexaméthonium, et des alkyl parabenes tels que le méthyl ou propyl parabène, le catéchol, le résorcinol, le cyclohexanol, et le 3-pentanol.
Dans certains modes de réalisation, des agents d’isotonification parfois connus comme des « stabilisateurs » sont ajoutés et comprennent des polyols polyhydriques, par exemple des polyols trihydrique ou plus, tels que la glycérine, l’érythritol, l’arabitol, le xylitol, le sorbitol et le mannitol. Les stabilisateurs font référence à une vaste catégorie d’excipients dont les fonctions peuvent se trouver dans la plage d'un agent de remplissage à un additif qui solubilise l'agent thérapeutique ou aide à empêcher la dénaturation ou l'adhérence à la paroi du récipient ou aide à inhiber la précipitation, la croissance des particules ou l’agglomération du principe actif. Des stabilisateurs classiques peuvent être les polyols polyhydriques (énumérés ci-dessus) ; des acides aminés tels que l'arginine, la lysine, la glycine, la glutamine, l’asparagine, rhistidine, l’alanine, l'omithine, la Lleucine, la 2-phénylalanine, l'acide glutamique, la thréonine, etc. ; des sucres organiques ou des polyols, tels que le lactose, le tréhalose, le stachyose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le ribitol, le myoinisitol, le galactitol, le glycérol et équivalents, y compris les cyclitols tels que l'inositol ; le polyéthylèneglycol ; les polymères d’acides aminés ; des agents de réduction contenant du soufre, tels que l'urée, le glutathion, l’acide thiocique, le thioglycolate de sodium, le thioglycérol, l’amonothioglycérol et le thio sulfate de sodium ; des polypeptides de faible masse moléculaire (par exemple, des peptides de 10 résidus ou moins) ; des protéines telles que la sérum albumine humaine, la sérum albumine bovine, la gélatine ou des immunoglobulines ; des polymères hydrophiles, tels que la polyvinylpyrrolidone ; des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose ou l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose acétate succinate ; la carboxyméthylcellulose (Na/Ca) ; les monosaccharides, tels que le xylose, le mannose le fructose, le glucose ;
BE2018/0115 les disaccharides tels que le lactose, le maltose, le saccharose et les trisaccharides tels que le raffinose ; les polysaccharides tels que le dextrane ; un copolymère séquencé d’éther méthylique de polyéthylène glycol-bloc-poly(D-L lactide) ; le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2-diméthylaminoethyle)-cométhacrylate de méthyle) 1/2/1. Des stabilisateurs préférés sont par exemple le glycérol ; le polyéthylèneglycol ; la polyvinylpyrrolidone ; des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose ou l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose ; la carboxyméthylcellulose (Na/Ca) ; un copolymère séquencé d’éther méthylique de polyéthylène glycol-blocpoly(D-L lactide) ; et le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2diméthylaminoethyle)-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1.
Dans certains modes de réalisation, un ou des agents de granulation/liants sont ajoutés, comme par exemple l’amidon, des gommes (comprenant les gommes naturelles, semi-synthétiques et synthétiques), la cellulose microcristalline, l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, des polymères de glucose liquide tels que la povidone, des copolymères de polyvinyl pyrrolidone et d’acétate de vinyle et équivalents. Des agents de granulation préférés sont par exemple la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, la povidone et un copolymère de polyvinyl pyrrolidone-acétate de vinyle.
Dans certains modes de réalisation, des lubrifiants sont ajoutés, comme par exemple le stéarate de magnésium, des esters de glycéryle, des béhénoyl polyoxyl-8 glycérides Nf (Compritol HD5 ATO), le stéaryl fumarate de sodium et équivalents.
Dans certains modes de réalisation, des agents de délitement sont ajoutés, comme par exemple des synthétiques tels que le glycolate d'amidon sodique, la povidone réticulée, la carmellose sodique réticulée, le kollidon CL, et d’origine naturelle tels que la gomme de caroubier et équivalents.
Dans certains modes de réalisation, des agents de glissement sont ajoutés, comme par exemple le talc, le stéarate de magnésium, le dioxyde de silicium colloïdal, l'amidon et équivalents.
Dans certains modes de réalisation, des diluants (ou charges) sont ajoutés, comme par exemple le dextrose, le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, le sorbitol, le saccharose, le phosphate de calcium dibasique, le sulfate de calcium dihydrate, l'amidon et équivalents.
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Dans certains modes de réalisation, des adsorbants sont utilisés, comme par exemple le dioxyde de silicium, le silicate d’aluminium purifié et équivalents.
Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous la forme de comprimés et des excipients de compression sont ajoutés, comme par exemple des agents de granulation, des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants, des adsorbants et équivalents.
À titre d'exemples non restrictifs, la composition pharmaceutique peut se trouver sous une forme adaptée à l’administration orale, à l’administration parentérale (par exemple par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse), à l’administration topique (y compris oculaire), à l’administration rectale, à l’administration par inhalation, par un timbre cutané, par un implant, par un suppositoire, etc. Ces formes d’administration adaptées, qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, en fonction de la voie d’administration, ainsi que des procédés et des vecteurs, diluants et excipients pour leur utilisation dans leur préparation, seront évidents aux hommes du métier ; on fait référence à la dernière édition de Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Les compositions peuvent être formulées pour fournir une libération rapide, prolongée ou retardée du (des) composé(s) actif(s) y étant contenu(s).
Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique se trouve sous une forme adaptée à une administration orale. Les formes adaptées à l’administration orale peuvent être solides, semi-solides ou liquides. Certains exemples préférés mais non restrictifs de ces formes comprennent des compositions liquides, pâteuses ou solides, et plus particulièrement des comprimés, des comprimés formulés pour une libération prolongée ou soutenue, des capsules (y compris des capsules en gélatine souple et dure), des pilules, des dragées, des tablettes, des sachets, des cachets, une poudre, des liquides, des gels, des sirops, des bouillies, des élixirs, des émulsions, des solutions, et des suspensions.
Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique se trouve sous une forme adaptée à une injection, notamment à être injectée dans le sujet par injection ou perfusion intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale, intrapleurale, sous-cutanée, transdermique.
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Des formes injectables stériles de la composition pharmaceutique de l'invention comprenant des solutions injectables stériles et des poudres emballées stériles (qui sont généralement reconstituées avant l'utilisation) pour l'administration sous la forme d'un bolus et/ou pour l'administration continue.
Des formes injectables stériles de la composition pharmaceutique de l’invention peuvent être une solution ou une suspension aqueuse ou oléagineuse. Ces suspensions peuvent être formulées selon des techniques connues dans la technique en utilisant des agents de dispersion ou de mouillage adaptés et des agents de mise en suspension. La préparation stérile injectable peut également être une solution ou suspension stérile injectable dans un diluant ou solvant non toxique pharmaceutiquement acceptable. Parmi les véhicules et les solvants qui peuvent être utilisés se trouvent l'eau, la solution de Ringer et une solution de chlorure de sodium isotonique. En outre, les huiles fixes stériles sont conventionnellement utilisées en tant que des solvants ou des milieux de suspension. Pour cette fin, toute huile fixe fade peut être utilisée y compris les mono- et diglycérides synthétiques. Les acides gras, tels que l'acide oléique et ses dérivés glycéridiques sont utiles dans la préparation de produits injectables, comme le sont les huiles naturelles pharmaceutiquement acceptables, telles que l'huile d'olive ou l'huile de ricin, notamment dans leurs versions polyoxyéthylées. Ces solutions ou suspensions huileuses peuvent également contenir un dispersant ou diluant alcool à longue chaîne, tel que la carboxyméthyl cellulose ou des agents de dispersion similaires qui sont communément utilisés dans la formulation de formes galéniques pharmaceutiquement acceptables y compris des émulsions et des suspensions. D’autres tensioactifs communément utilisés, tels que les Tweens, les Spans et autres agents émulsifiants ou agents améliorant la biodisponibilité qui sont communément utilisés dans la fabrication de formes galéniques solides, liquides ou autres pharmaceutiquement acceptables peuvent également être utilisés pour les fins de formulation.
Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme adaptée à l’administration topique. Des exemples de formes adaptées à l’administration topique comprennent, de manière non restrictive, des compositions liquides, pâteuses ou solides, et plus particulièrement des compositions aqueuses, des gouttes, des dispersions, de
BE2018/0115 pulvérisations, des onguents, des crèmes, des lotions, des microcapsules, des microou nanoparticules, des timbres polymères, ou des timbres à libération contrôlée, et équivalents.
Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme adaptée à l’administration rectale. Des exemples de formes adaptées à l’administration rectale comprennent, de manière non restrictive, un suppositoire, des micro-lavements, des lavements, un gel, une mousse rectale, une crème, un onguent, et équivalents.
Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme adaptée à l’administration par inhalation. Des exemples de formes adaptées à l’administration par inhalation comprennent, de manière non restrictive, des aérosols.
Les préparations pharmaceutiques de l'invention sont de préférence en une forme galénique unitaire, et peuvent de manière adaptée être emballées, par exemple, dans une boîte, une plaquette alvéolée, un flacon, une bouteille, un sachet, une ampoule ou tout autre support ou récipient approprié pour une dose unique ou des doses multiples (qui peut être correctement étiqueté) ; facultativement avec un ou plusieurs feuillets contenant des informations sur le produit et/ou des instructions d'utilisation.
Kit
L’invention concerne en outre un kit comprenant la combinaison de l'invention.
Dans un mode de réalisation, le kit de l’invention comprend :
(a) une première partie comprenant une quantité efficace d'un inhibiteur d’ENT ; et (b) une seconde partie comprenant une quantité efficace d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
Les modes de réalisation ci-dessus relativement aux inhibiteurs d’ENT et aux antagonistes des récepteurs de l’adénosine s’appliquent également au kit de l’invention.
Dans un mode de réalisation préféré, l’invention concerne un kit comprenant :
BE2018/0115 (a) une première partie comprenant une quantité efficace d'un inhibiteur d’ENT ; et (b) une seconde partie comprenant une quantité efficace d’un antagoniste d’A2AR qui est un dérivé de thiocarbamate, de manière davantage préférée un dérivé de thiocarbamate de formule (I)
NH
Figure BE1026612A1_D0023
(I) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tel que ceci est défini ci-dessus.
En fonction du type d’inhibiteur d’ENT et d’antagoniste de récepteur de l’adénosine, les première et seconde parties du kit peuvent se trouver sous la forme d'une composition pharmaceutique. Les excipients, la forme galénique et la voie d’administration d’une telle composition pharmaceutique seront évidents aux hommes à métier (on fait référence à la dernière édition de la Remington’s Pharmaceutical Sciences), et notamment ceux énumérés ci-dessus relativement à la composition pharmaceutique de l’invention.
Dans un mode de réalisation, la seconde partie du kit comprend une composition pharmaceutique comprenant un antagoniste d’A2AR, de préférence un dérivé de thiocarbamate de formule (I) tel que défini ci-dessus, et au moins un vecteur, un diluant, un excipient et/ou un adjuvant pharmaceutiquement acceptables. Des vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables de la composition pharmaceutique de la seconde partie du kit peuvent être ceux énumérés ci-dessus relativement à la composition pharmaceutique de l'invention.
Tel que ceci est développé ci-dessous, l’administration des différentes parties du kit peut être réalisée simultanément ou être étalée dans le temps, soit au même site d’administration soit au niveau de différents sites d'administration, sous des formes galéniques similaires ou différentes.
Dans un mode de réalisation, le kit de l’invention comprend en outre un agent thérapeutique supplémentaire.
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Régime
Dans le contexte de la présente invention, l'administration de l'inhibiteur d’ENT et de l'antagoniste de récepteur de l’adénosine peut avoir lieu simultanément ou être étalée dans le temps, soit au même site d’administration soit au niveau de différents sites d'administration, sous des formes galéniques similaires ou différentes tel que ceci sera davantage mis en évidence ci-dessous.
Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur d’ENT est administré avant, en même temps que, ou après l’administration d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
Pour s’assurer que les mécanismes distincts élicités par l’inhibiteur d’ENT et l’antagoniste de récepteur de l’adénosine ne sont pas négativement influencés les uns par les autres, l’antagoniste de récepteur de l’adénosine et l’inhibiteur d’ENT peuvent être administrés séparément dans le temps (de manière étalée dans le temps), en d’autres termes séquentiellement, et/ou sont administrés au niveau de différents sites d’administration. Ceci signifie que l’antagoniste de récepteur de l’adénosine peut être administré, par exemple, avant, en même temps que ou après l’inhibiteur d’ENT, ou vice-versa. En variante ou en outre, l’antagoniste de récepteur de l’adénosine et l’inhibiteur d’ENT peuvent être administrés au niveau de différents sites d’administration, ou au niveau du même site d’administration, de préférence, lorsqu’ils sont administrés de manière étalée dans le temps.
Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l’adénosine doit être administré avant et/ou en même temps qu’un inhibiteur d’ENT. Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l’adénosine doit être administré avant le jour d’administration de l’inhibiteur d’ENT ou le jour-même.
Dans un autre mode de réalisation, l’inhibiteur d’ENT doit être administré avant et/ou en même temps qu’un antagoniste de récepteur de l’adénosine. Dans un mode de réalisation, l’inhibiteur d’ENT doit être administré avant le jour d’administration de l’antagoniste de récepteur de l’adénosine ou le jour-même.
Dans un mode de réalisation, l’antagoniste de récepteur de l’adénosine doit être administré avant et/ou en même temps qu’un inhibiteur d’ENT et en continu après cela.
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Dans un autre mode de réalisation, l’inhibiteur d’ENT doit être administré avant et/ou en même temps qu’un l’antagoniste de récepteur de l’adénosine et en continu après cela.
Dose
En fonction de l’affection à prévenir ou traiter et de la forme d'administration, l’inhibiteur d’ENT et l’antagoniste de récepteur de l’adénosine peuvent être administrés sous la forme de doses quotidiennes uniques, fractionnées sur une dose quotidienne ou plus.
On comprendra que l’usage quotidien total de l’antagoniste de récepteur de l’adénosine et de l’inhibiteur d’ENT sera décidé par le médecin traitant dans le cadre d'un jugement médical sain. La dose spécifique pour tout sujet particulier dépendra d’une variété de facteurs tels que le cancer à traiter ; l'âge, le poids corporel, l’état de santé général, le genre et le régime alimentaire du patient ; et de facteurs équivalents biens connus dans le domaine médical.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose d’antagoniste de récepteur de l’adénosine, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 0,01 mg par kilo de poids corporel (mg/kg) à environ 5 mg/kg, de préférence d'environ 0,08 mg/kg à environ
3,3 mg/kg, de manière davantage préférée d'environ 0,15 mg/kg à environ 1,7 mg/kg.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose d’antagoniste de récepteur de l’adénosine, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 0,01 mg par kilo de poids corporel par jour (mg/kg/jour) à environ 5 mg/kg/jour, de préférence d’environ 0,08 mg/kg/jour à environ 3,3 mg/kg/jour, de manière davantage préférée d'environ 0,15 mg/kg/jour à environ 1,7 mg/kg/jour.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose d’antagoniste de récepteur de l’adénosine, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 1 mg à environ 500 mg, de préférence d'environ 5 mg à environ 200 mg, de manière davantage préférée d'environ 10 mg à environ 100 mg.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose d’antagoniste de récepteur de l’adénosine, de préférence une dose
BE2018/0115 thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 1 mg à environ 500 mg par administration, de préférence d’environ 5 mg à environ 200 mg par administration, de manière davantage préférée d'environ 10 mg à environ 100 mg par administration.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose d’antagoniste de récepteur de l’adénosine, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose quotidienne allant d’environ 1 mg à environ 500 mg, de préférence d'environ 5 mg à environ 200 mg, de manière davantage préférée d'environ 10 mg à environ 100 mg.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose d’antagoniste de récepteur de l’adénosine, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose quotidienne à administrer en une, deux, trois prises ou plus. Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose d’antagoniste de récepteur de l’adénosine, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose quotidienne à administrer en une ou deux prises.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’ENT, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 0,01 mg par kilo de poids corporel (mg/kg) à environ 5 mg/kg.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’ENT, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 0,01 mg par kilo de poids corporel par jour (mg/kg/jour) à environ 5 mg/kg/jour.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’ENT, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 1 mg à environ 500 mg.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’ENT, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose allant d’environ 1 mg à environ 500 mg par administration.
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’ENT, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose quotidienne allant d’environ 1 mg à environ 500 mg.
BE2018/0115
Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’ENT, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose quotidienne à administrer en une, deux, trois prises ou plus. Dans un mode de réalisation, le sujet est un mammifère, de préférence un être humain, et la dose de l’inhibiteur d’ENT, de préférence une dose thérapeutiquement efficace, est une dose quotidienne à administrer en une ou deux prises.
Utilisations
Un autre objectif de cette invention est l’utilisation de la combinaison sous la forme d'un médicament, en d’autres termes pour une utilisation médicale. Ainsi, dans un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation de la combinaison de l'invention pour la fabrication d'un médicament. Notamment, l’invention concerne l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention ou du kit de l’invention pour la préparation d’un médicament.
Notamment, l’invention concerne la combinaison, la composition pharmaceutique ou le kit de l’invention, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer.
L’invention concerne en outre l'utilisation de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention du cancer.
L’invention concerne en outre une méthode de traitement du cancer, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d’une quantité thérapeutiquement efficace de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention.
Notamment, l’invention concerne une méthode de traitement du cancer, comprenant : l’administration, à un patient le nécessitant, d’une combinaison d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine et d'un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT. Les modes de réalisation spécifiques relativement aux antagonistes des récepteurs de l’adénosine et aux inhibiteurs d'un transporteur de la famille ENT décrits ci-dessus s'appliquent également dans le contexte des méthodes de traitement de l'invention.
L’invention concerne également une méthode de retardement de l'apparition du cancer chez un patient comprenant l'administration d'une quantité
BE2018/0115 pharmaceutiquement efficace de la combinaison, de la composition pharmaceutique ou du kit de l’invention à un patient le nécessitant.
Différents cancers sont connus dans la technique. Les cancers qui peuvent être traités en utilisant les méthodes de l'invention comprennent les cancers solides et non solides, notamment des tumeurs solides bénignes et malignes et des tumeurs non solides bénignes et malignes. Le cancer peut être métastasique ou non métastasique. Le cancer peut être familial ou sporadique.
Dans un mode de réalisation, le cancer à traiter selon la présente invention est un cancer solide. Tel qu’il est utilisé dans le présent document, le terme « cancer solide » comprend tout cancer (également dénommé malignité) qui forme une masse tumorale discrète, par opposition aux cancers (ou malignités) qui infiltrent de manière diffuse un tissu sans former de masse.
Des exemples de tumeurs solides comprennent, de manière non restrictive : le cancer du canal biliaire, le cancer du cerveau (y compris des glioblastomes et des médulloblastomes), le cancer du sein, un carcinoïde, le cancer du col de l'utérus, un chorio-carcinome, le cancer du côlon, le cancer colorectal, le cancer de l’endomètre, le cancer de l'œsophage, le cancer gastrique, un gliome, le cancer de la tête et du cou, des néoplasmes intraépithéliaux (y compris la maladie de Bowen et la maladie de Paget), le cancer du foie, le cancer du poumon, les neuroblastomes, le cancer oral (y compris un carcinome à cellules squameuses), le cancer de l’ovaire (y compris ceux naissant des cellules épithéliales, des cellules stromales, des cellules germinales et des cellules mésenchymateuses), le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, le cancer rectal, le cancer du rein (y compris un adénocarcinome et une tumeur de Wilms), des sarcomes (y compris un léiomyosarcome, un rhabdomyosarcome ; un liposarcome, un fibrosarcome et un ostéosarcome), le cancer de la peau (y compris le mélanome, le sarcome de Kaposi, un cancer basocellulaire et un cancer des cellules squameuses), le cancer des testicules y compris les tumeurs germinales (séminomes, et non séminomes tels que des tératomes et des choriocarcinomes), les tumeurs stromales, les tumeurs des cellules germinales, le cancer de la thyroïde (y compris un adénocarcinome de la thyroïde et un carcinome médullaire) et le cancer urothélial.
Dans un autre mode de réalisation, le cancer à traiter selon la présente invention est un cancer non solide. Des exemples de tumeurs non solides comprennent, de manière non restrictive, des néoplasmes hématologiques. Tel qu’il
BE2018/0115 est utilisé dans le présent document, un néoplasme hématologique est un terme de la technique qui comprend des troubles lymphoïdes, des troubles myéloïdes, et des leucémies associées au SIDA.
Les troubles lymphoïdes comprennent, de manière non restrictive, la leucémie lymphocytaire aigüe et des troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple, les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Les lymphomes comprennent, par exemple, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens, et les lymphomes lymphocytaires). Les leucémies lymphoïdes chroniques comprennent, par exemple, les leucémies lymphoïdes chroniques à lymphocytes T et les leucémies lymphoïdes chroniques à lymphocytes B.
Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial.
Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du sein. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer carcinoïde. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du col de l’utérus. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer colorectal. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de l’endomètre. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un gliome. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la tête et du cou. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du foie. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du poumon. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un mélanome. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de l’ovaire. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du pancréas. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la prostate. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du rein. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer gastrique. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la thyroïde. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer urothélial.
Dans un autre mode de réalisation spécifique, le cancer est sélectionné dans le groupe constitué de : la leucémie et un myélome multiple.
BE2018/0115
De préférence, le patient est un animal à sang chaud, de manière davantage préférée un être humain.
Dans un mode de réalisation, le sujet recevant l’inhibiteur de transporteur de la famille ENT est traité avec un agent thérapeutique supplémentaire en combinaison avec l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT, ou a reçu l’agent thérapeutique supplémentaire dans les environ 14 jours de l’administration de l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT. Dans un mode de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire comprend un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
Dans un mode de réalisation, le sujet a préalablement reçu au moins un traitement thérapeutique antérieur, et a évolué après l’administration de l’au moins un traitement thérapeutique antérieur et avant l’administration de l’inhibiteur d'un transporteur de la famille ENT. Dans un mode de réalisation, le traitement thérapeutique préalable est sélectionné dans le groupe constitué de la chimiothérapie, de l'immunothérapie, de la radiothérapie, de la transplantation de cellules souches, de l’hormonothérapie, et de la chirurgie.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
Les figures IA, IB et 1C sont des graphiques représentant l’expression d’ENT 1, ENT2 et ENT4, respectivement, dans des lymphocytes primaires humains. FPKM : fragments par million de kilobases. Source : Bonnal RJP, Nature 2015.
Les figures 2A et 2B sont des graphiques représentant la viabilité des lymphocytes T CD3+ sous différents traitements et qui présentent le revirement de la réduction médiée par l’adénosine/ATP de la viabilité des lymphocytes T grâce aux inhibiteurs d’ENT. On a stimulé les lymphocytes T CD3+ primaires humains avec des microbilles enduites d’anti-CD3/anti-CD28, et on les a traités avec de l’adénosine 25 μΜ (figure 2A) ou de ΓΑΤΡ 200 μΜ (figure 2B). On a analysé la viabilité des lymphocytes T par cytométrie en flux après une période de 3 jours d’incubation. La moyenne ± SD des réplicats biologiques sont présentés. Les données représentatives pour 1 donneur sain sont montrées. Des données similaires ont été obtenues pour 2 donneurs sains.
Les figures 3 A, 3B, 3C et 3D sont des graphiques représentant la prolifération des lymphocytes T CD4+ et des lymphocytes T CD8+ sous différents traitements et présentent l’échappement de la suppression médiée par l’adénosine/ATP de la
BE2018/0115 prolifération des lymphocytes T grâce aux inhibiteurs d’ENT. On a stimulé les lymphocytes T CD3+ primaires humains avec des microbilles enduites d’antiCD3/anti-CD28, et on les a traités avec de l’adénosine 25 μΜ (figures 3A et 3C) ou de ΓΑΤΡ 200 μΜ (Figures 3B et 3D). On a analysé la prolifération des lymphocytes T CD4+ (figures 3A et 3B) et CD8+ (figures 3C et 3D) par cytométrie en flux après une période d’incubation de 3 jours. La moyenne ± SD des réplicats biologiques est présentée. Les données représentatives pour 1 donneur sain sont montrées. Des données similaires ont été obtenues pour 2 donneurs sains.
Les figures 4A et 4B sont des graphiques représentant la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T CD3+ sous différents traitements et présentent l’échappement de la suppression médiée par l’adénosine/ATP de la sécrétion des cytokines cellulaires grâce à un traitement combiné avec des inhibiteurs d’ENT et le composé 8a antagoniste d’A2AR. On a stimulé des lymphocytes T CD3+ avec des microbilles enduites d’anti-CD3/anti-CD28, et on les a traités avec de l’adénosine 25 μΜ (figure 4A) ou de ΓΑΤΡ 200 μΜ (figure 4B). On a analysé la sécrétion d’IL-2 dans le surnageant par AlphaLISA après une période d’incubation de 3 jours. La moyenne ± SD des réplicats biologiques sont présentés. Les données représentatives pour 1 donneur sain sont montrées. Des données similaires ont été obtenues pour 2 donneurs sains.
EXEMPLES
La présente invention sera mieux comprise par référence aux exemples suivants. Ces exemples sont destinés à représenter des modes de réalisation spécifiques de l’invention, et ne sont pas entendus comme limitant la portée de l'invention.
Les abréviations suivantes sont utilisées :
ATP : adénosine triphosphate
BSA : sérum albumine bovine
CFSE : succinimidyl ester de carboxyfluorescéine
DMSO : diméthylsulfoxyde
EDTA : acide éthylènediaminetétraacétique
FACS : tri de cellules en fluorescence
FBS : sérum de veau fœtal
BE2018/0115 ml : millilitre μΐ : microlitre mM : millimole nM : nanomole μΜ : micromole
PBS : solution saline tamponnée au phosphate tr/min : tours par minute
RPMI : milieu Roswell Park Memorial Institute
Matériel
Les réactifs et les composés utilisés dans les tests ci-après proviennent des sources suivantes :
Réactif Source
Tubes SepMate-50 Stemcell Technologies
Lymphoprep Elitechgroup
Kit d’isolement de lymphocytes T humains Easy Sep Stemcell Technologies
Sérum de veau fœtal (FBS) Life Technologies
Diméthyl sulfoxyde (DMSO) Sigma-Aldrich
RPMI 1640 Westburg (Lonza)
Acides aminés non essentiels lx Westburg (Lonza)
Pyruvate de sodium Westburg (Lonza)
activateurs T CD3/CD28 humains Dynabeads Life Technologies/Thermo Fisher
X-VÎVO15 Westburg (Lonza)
CFSE1 Life Technologies
PBS Gibco/Lonza
BSA Miltenyi biotec
EDTA Westburg (Lonza)
Dipyridamole Tocris
Dichlorhydrate de de dilazep Tocris
BE2018/0115
Ticagrélor Sigma-Aldrich
Adénosine Sigma-Aldrich
Adénosine 5 -triphosphate sel disodique hydraté (ATP) Sigma-Aldrich
Composé 8a Préparé tel que décrit dans le document PCT/EP2018/058301
Kit de détection d’IL2 humaine sans biotine AlphaLISA Promega
CD3 anti-humain-APC Biolegend (Imtec)
CD4 anti-humain-BV786 BD biosciences
CD8 anti-humain-APC-Cy7 Biolegend (Imtec)
CD25 anti-humain-PE Biolegend (Imtec)
Colorant de viabilité fixable eFluor506 Life Technologies
Méthodes
Isolement de PBMC et de lymphocytes T CD3+. On a obtenu du sang veineux de volontaires sains. On a collecté les cellules mononucléaires par centrifugation en gradient de densité, en utilisant des tubes Sep-Mate-50 et Lymphoprep conformément aux instructions du fabricant. On a isolé les lymphocytes T CD3+ par sélection immunomagnétique négative, en utilisant le kit d’isolement de lymphocytes T humains EasySep conformément aux instructions du fabricant. On a stocké les lymphocytes T CD3+ dans du FBS thermo-inactivé et du DMSO à 10 % dans de l’azote liquide.
Culture de lymphocytes T primaires humains. On a décongelé les lymphocytes T CD3+ purifiés humains et on les a lavés deux fois avec un milieu RPMI1640, UltraGlutamine, supplémenté d’acides aminés non essentiels lx (Lonza), et de pyruvate de sodium 1 mM (Gibco) (milieu complet), contenant du hiFBS à 10 %. Après le lavage final, on a remis les cellules en suspension dans du PBS contenant du FBS à 10 %, et on les a marquées en utilisant du CFSE 3 μΜ pendant 5 minutes à température ambiante, suivi par deux étapes de lavage dans un milieu complet. Après le dernier lavage, on a remis les cellules en suspension à 1,6 x 106 cellules/ml dans un milieu X-Vivol5. On a ajouté 50 μΐ de suspension cellulaire (8 x 104 lymphocytes T) aux puits de plaques stériles à 96 puits à fond rond. On a
BE2018/0115 activé les cellules par ajout de 50 μΐ de microbilles anti-CD3 et anti-CD28 (activateurs T CD3/CD28 humains Dynabeads), on les a mises en suspension dans un milieu X-Vivol5, à un taux d’une microbille pour deux cellules. On a dilué de l’adénosine (solution mère de 75 mM dans du DMSO) et de l’ATP (poudre) dans un milieu X-Vivol5, et on a ajouté 25 ou 50 μΐ aux puits pour atteindre des concentrations de test finales de 25 μΜ d’adénosine ou 200 μΜ d’ATP. On a préparé des dilutions en série des inhibiteurs d’ENT dichlorhydrate de dilazep, dipyridamole et ticagrélor dans un milieu X-Vivol5 à partir de solutions mères 100 mM (dans du DMSO ou de l’eau), et on a ajouté 25 μΐ aux puits. On a dilué le composé 8a antagoniste d’A2AR (solution mère 10 mM dans du DMSO) dans un milieu XVivol5, et on a ajouté 25 μΐ aux puits pour atteindre une concentration de test finale de 300 nM. La concentration finale de DMSO dans le test était de 0,05 %, et le volume de test final était de 200 μΐ. On a réalisé les expériences en double, et on a ajouté un témoin DMSO en quadruple. On a placé les cellules dans un incubateur de culture tissulaire humidifié à 37 °C avec 5 % de CO2 pendant 72 heures. Après 72 heures, on a mis les cellules sous la forme d’un culot par centrifugation à 1 600 tr/min pendant 5 minutes, puis on a transféré les surnageant à des plaques à 96 puits à fond en V pour la quantification des cytokines. On a remis les culots cellulaires en suspension dans un tampon F ACS (voir ci-dessous) pour l’analyse de cytométrie en flux.
Quantification des cytokines. On a centrifugé les surnageants à 4 000 tr/min pendant 10 minutes, et on a quantifié l’IL-2 en utilisant le kit de détection d’IL-2 (humaine) sans biotine AlphaLISA, conformément aux instructions du fabricant.
Cytométrie en flux. On a lavé les cellules avec un tampon FACS (PBS contenant de l’EDTA 2 mM et du BSA à 0,1 %) et on les a colorées avec des anticorps marqueurs de surface et un colorant de viabilité pendant 20 minutes sur de la glace. On a lavé les cellules deux fois avec un tampon FACS et on a acquis les données en utilisant un LSRFortessa (BD biosciences). On a réalisé l’analyse en utilisant un logiciel FlowJo (Treestar).
RÉSULTATS
Pour évaluer les effets de l’adénosine sur les lymphocytes T humains primaires, on a stimulé des lymphocytes T CD3+ avec des microbilles enduites
BE2018/0115 d’anti-CD3/CD28, et on les a traités avec de l’adénosine ou de ΓΑΤΡ. L’adénosine ainsi que l’ATP ont profondément supprimé la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion des cytokines (IL-2), et ont fortement réduit la viabilité des lymphocytes T (figures 2 à 4).
La suppression médiée par l’adénosine et l’ATP de la viabilité des lymphocytes T, la prolifération et la sécrétion d’IL-2 n’ont pas été restaurées par le composé 8a, un antagoniste d’A2AR puissant et sélectif, laissant penser à un mécanisme de suppression des lymphocytes T indépendant d’A2AR (figures 2-4).
L’adénosine extracellulaire est absorbée par les cellules par les transporteurs équilibratifs de nucléosides (ENT).
On a traité les lymphocytes T avec de l’adénosine ou de l’ATP, et on les a fait incuber avec trois inhibiteurs d’ENT differents structurellement non apparentés : le dipyridamole, le chlorhydrate de dilazep et ticagrélor. Tous les inhibiteurs d’ENT testés ont restauré la prolifération et la viabilité des lymphocytes T (figures 2 et 3), illustrant ainsi les effets toxiques de l’absorption cellulaire de l’adénosine par les ENT sur le métabolisme cellulaire. Cependant, aucun des inhibiteurs d’ENT n’a sauvé la sécrétion d’IL-2 dérivée des lymphocytes T en tant qu’agent unique.
L’échappement complet de la suppression médiée par l’adénosine et l’ATP de la sécrétion de cytokines des lymphocytes T a été obtenu lors d’un traitement combiné avec le composé 8a antagoniste du récepteur A2A et des inhibiteurs d’ENT (figures 4A et 4B). Ces résultats mettent en évidence que l’adénosine supprime la fonction et la viabilité des lymphocytes T par des mécanismes extracellulaires et intracellulaires, ce qui peut être inversé par un traitement combiné avec des antagonistes d’A2AR (ne se limitant pas au composé 8a) et des inhibiteurs d’ENT.

Claims (18)

  1. REVENDICATIONS
    1. Inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour son utilisation dans le traitement d’un cancer chez un sujet humain.
  2. 2. Inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel le transporteur de la famille ENT est ENT1, et dans lequel l’inhibiteur est sélectionné dans le groupe constitué d'une petite molécule, d’un acide nucléique, d’un peptide, et d’un anticorps.
  3. 3. Inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour son utilisation selon l’une quelconque de la revendication 1 ou de la revendication 2, dans lequel le sujet est traité avec un agent thérapeutique supplémentaire en combinaison avec l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT, ou a reçu l’agent thérapeutique supplémentaire dans les environ 14 jours de l’administration de l'inhibiteur du transporteur de la famille ENT.
  4. 4. Inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour son utilisation selon la revendication 3, dans lequel l'agent thérapeutique supplémentaire comprend un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
  5. 5. Inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le sujet a préalablement reçu au moins un traitement thérapeutique antérieur, et a évolué après l’administration de l’au moins un traitement thérapeutique antérieur et avant l’administration de l’inhibiteur d'un transporteur de la famille ENT.
  6. 6. Inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour son utilisation selon la revendication 5, dans lequel le traitement thérapeutique antérieur est sélectionné dans le groupe constitué de la chimiothérapie, de l'immunothérapie, de la radiothérapie, de la transplantation de cellules souches, de l’hormonothérapie, et de la chirurgie.
    BE2018/0115
  7. 7. Inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT pour son utilisation selon la revendication 4, dans lequel l’inhibiteur du transporteur de la famille ENT est administré avant, en même temps que, ou après l’administration de l’agent thérapeutique supplémentaire comprenant un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
  8. 8. Combinaison comprenant :
    (a) une quantité efficace d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT ; et (b) une quantité efficace d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
  9. 9. Composition pharmaceutique comprenant :
    (a) une quantité efficace d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT ;
    (b) une quantité efficace d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine ; et (c) au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  10. 10. Kit comprenant :
    (a) une première partie comprenant une quantité efficace d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ENT ; et (b) une seconde partie comprenant une quantité efficace d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
  11. 11. Combinaison, composition pharmaceutique ou kit selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, dans lesquels l’antagoniste de récepteur de l’adénosine est un antagoniste d'un récepteur A2A ou A2B.
  12. 12. Combinaison, composition pharmaceutique ou kit selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, dans lesquels l’antagoniste de récepteur de l’adénosine est sélectionné parmi :
    5- bromo-2,6-di-( 1 H-pyrazol-1 -yl)pyrimidin-4-amine ; (S)-7-(5-méthylfuran-2-yl)-3-((6-(([tétrahydrofuran-3-yl]oxy)méthyl)pyridin-2yl)méthyl)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine ;
    6- (2-chloro-6-méthylpyridin-4-yl)-5-(4-fluorophényl)-1,2,4-triazin-3-amine ;
    3 -(2-amino-6-( 1 -((6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)méthyl)-1 H-1,2,3 -triazol-4yl)pyrimidin-4-yl)-2-méthylbenzonitrile ;
    BE2018/0115
    2- (2-furanyl)-7-(2-(4-(4-(2-méthoxyéthoxy)phényl)-l-pipérazinyl)ethyl)-7Hpyrazolo(4,3-e)(l,2,4)triazolo(l,5-c)pyrimidine-5-amine ;
    3- (4-amino-3-méthylbenzyl)-7-(2-furyl)-3H-(l,2,3)triazolo(4,5-d)pyrimidine-5amine ; et
    4- hydroxy-N-(4-méthoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-4-méthylpipéridine-1 carboxamide.
  13. 13. Combinaison, composition pharmaceutique ou kit selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, dans lesquels l'antagoniste de récepteur de l'adénosine est un composé de formule (I) :
    Figure BE1026612A1_C0001
    O ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lesquels :
    R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence un groupe méthyle) et un groupe halo (de préférence un groupe fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un groupe faryle ;
    R2 représente un groupe aryle à 6 chaînons ou un groupe hétéroaryle à 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les groupes halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino et alkylsulfonealkyle ;
    lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les groupes oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde,
    BE2018/0115 hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    ou les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou deux substituants qui forment conjointement aux atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi les groupes oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminoc arbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyl e.
  14. 14. Combinaison, composition pharmaceutique ou kit selon Time quelconque des revendications 8 à 13, dans lequel le membre de la famille ENT est ENT1.
  15. 15. Combinaison, composition pharmaceutique ou kit selon l'une quelconque des revendications 8 à 14, comprenant, en outre un agent thérapeutique supplémentaire.
    BE2018/0115
  16. 16. Combinaison, composition pharmaceutique ou kit selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, pour une utilisation médicale.
    5
  17. 17. Combinaison, composition pharmaceutique ou kit selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, pour leur utilisation dans le traitement du cancer.
  18. 18. Combinaison, composition pharmaceutique ou kit selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, dans lesquels l’inhibiteur de transporteur de la famille ENT est 10 administré avant, en même temps que, ou après l’administration d’un antagoniste de récepteur de l’adénosine.
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