AT528467A2

AT528467A2 - Bcma-gerichtete car-t-zelltherapie für multiples myelom

Info

Publication number: AT528467A2
Application number: ATA95009/2025A
Authority: AT
Inventors: Patel Nitin; Pacaud Lida; Qiu Yuhong; LENDVAI Nikoletta; DERAEDT William; Schecter Jordan; Rute De Ascensao Slaughter Ana; Lonardi Carolina
Original assignee: Legend Biotech Usa Inc; Janssen Biotech Inc
Priority date: 2023-04-19
Filing date: 2023-08-31
Publication date: 2025-12-15
Also published as: WO2024220613A1; FI20253767A1; IL305605A; IE20230360A1; UY40659A; SE2515319A1; TW202506144A; AU2024258228A1; WO2024220152A1; AR132020A1; BE1031543A1; US20250000977A1; CA3205511A1; RS20251043A1; LT7127B; DK202530747A1; EE202500046A; CZ2025523A3; NL2035704A; FR3147946A1

Abstract

Hierin werden Verfahren zur Behandlung eines Subjekts bereitgestellt, das ein multiples Myelom aufweist und eine bis drei vorherige Behandlung(en) erhalten hat. Infusionen von chimären Antigenrezeptor(CAR)-T-Zellen, die einen CAR umfassen, der in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop von BCMA zu binden, werden dem Subjekt verabreicht.

Description

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Beschreibung

BCMA-GERICHTETE CAR-T-ZELLTHERAPIE FÜR MULTIPLES MYELOM

QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN

[0001] Die Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US- Patentanmeldung Nrn. 63/497.185, eingereicht am 19. April 2023 und 63/504.184, eingereicht am 24. Mai 2023, deren Offenbarung jeweils durch Bezugnahme hierin in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist.

SEQUENZPROTOKOLL

[0002] Die Anmeldung enthält ein computerlesbares Sequenzprotokoll, das mit dieser Anmeldung im XML-Dateiformat eingereicht wurde, deren gesamter Inhalt hier durch Bezugnahme vollumfänglich mitaufgenommen ist. Die mit dieser Anwendung übermittelte Sequenzprotokoll-XMLDatei trägt den Titel „14651-059-228_SEQ_LISTING.xml“, wurde am 24. August 2023 erstellt und ist 28.450 Byte groß.

HINTERGRUND

[0003] Multiples Myelom ist ein Neoplasma von Plasmazellen, das aggressiv ist. Multiples Myelom wird als B-Zell-Neoplasma betrachtet, das unkontrolliert im Knochenmark proliferiert. Zu den Symptomen gehören eines oder mehrere von Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen, bakteriellen Infektionen, Hyperviskosität und Amyloidose. Multiple Myelome gelten nach wie vor als eine fast unheilbare Krankheit, trotz der Verfügbarkeit neuer Therapien, die Proteasom-Inhibitoren, immunmMmOdulatorische Medikamente und monoklonale Antikörper umfassen, die signifikant verbesserte Patientenergebnisse aufweisen. Da die meisten Patienten entweder eine Rückfall erleiden oder refraktär für die Behandlung werden, besteht weiterhin Bedarf an neuen Therapien für multiples Myelom. Insbesondere Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor 1-3 Therapielinien erhalten haben und Lenalidomid-refraktär sind, haben schlechte Aussichten und entwickeln durch verfügbare Therapien rasch eine Progression, was die Notwendigkeit für neue, sichere und wirksame Behandlungsschemata zur Verwendung in diesen früheren Therapiephasen unterstreicht.

KURZDARSTELLUNG DER OFFENBARUNG

[0004] In einem Aspekt wird hier ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt, umfassend: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop eines B-Zell-Reifungsantigens (BCMA) zu binden, (b) eine Transmembrandomäne und (c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt ein multiples Myelom, hat eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD), erhalten und ist für das IMiD refraktär. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt ein Hochrisikomerkmal auf, und gegebenenfalls ist das Hochrisikomerkmal eine zytogenetische Anomalie, ein International Staging System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichgewebeplasmazytome.

[0005] In einem Aspekt wird hier ein Verfahren zum selektiven Behandeln eines Subjekts bereitgestellt, das umfasst: (1) Bestimmen, ob das Subjekt ein Hochrisikomerkmal aufweist, wobei das Hochrisikomerkmal eine zytogenetische Anomalie, ein International Staging System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichgewebeplasmazytome ist; und (2) Verabreichen an das Subjekt, bei dem in Schritt (1) das Hochrisikomerkmal festgestellt wurde, einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, umfassend: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop von BCMA zu binden, (b) eine Transmembrandomäne und (c) eine intrazelluläre Signalgebungsdomäne. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt ein multiples Myelom, hat eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem IMiD, erhalten und ist für das IMiD refraktär.

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[0006] In einem Aspekt wird hier ein Verfahren zur selektiven Behandlung eines Subjekts bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt, bei dem bestimmt wurde, das ein Hochrisikomerkmal aufweist, umfassend: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop von BCMA zu binden, (b) eine Transmembrandomäne und (c) eine intrazelluläre Signalgebungsdomäne. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Hochrisikomerkmal um eine zytogenetische Anomalie, ein International Staging System (ISS) Stadium III und/oder Weichgewebeplasmazytome. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt ein multiples Myelom, hat eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem IMID, erhalten und ist für das IMiD refraktär.

[0007] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte ist das IMiD Lenalidomid.

[0008] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Aspekte ist das Hochrisikomerkmal eine zytogenetische Anomalität. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Hochrisiko-Anomalie. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt eine oder mehrere zytogenetische Hochrisiko-Anomalien auf, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die Gain/AMP(19), del(17p), t(4;14), t(14;16) oder eine beliebige Kombination davon umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie Gain/amp(19g). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie del(17p). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie t(4;14). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie t(14;16). In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens zwei zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens drei zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens vier zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens fünf zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens sechs zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens sieben zytogenetische Anomalien auf. In anderen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Anomalie mit Standardrisiko. Bei anderen Ausführungsformen ist das Hochrisikomerkmal International Staging System (ISS) Stufe Ill. In noch anderen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Hochrisikomerkmal um Weichgewebeplasmazytome.

[0009] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte hat das Subjekt eine vorherige Therapielinie erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt zwei vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt drei vorherige Therapielinien erhalten.

[0010] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte umfasst die oder eine der vorherigen Therapielinien eine IMiD. In einigen Ausführungsformen ist oder umfasst das IMiD Pomalidomid. In einigen Ausführungsformen ist oder umfasst das IMiD Lenalidomid. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt eine vorherige Behandlung erhalten, die eine Kombination aus Lenalidomid und Pomalidomid umfasst.

[0011] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte umfasst die oder eine der vorherigen Therapielinien einen Anti- CD38-Antikörper. In einigen Ausführungsformen ist der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab und/oder Isatuximab.

[0012] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte umfasst die oder eine der vorherigen Therapielinien einen Proteasom-Inhibitor. In einigen Ausführungsformen ist der Proteasom-Inhibitor Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib oder eine beliebige Kombination davon.

[0013] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte hat das Subjekt ferner eine Brückentherapie erhalten. In bestimmten Ausführungsformen obliegt die Brückentherapie der Wahl des Arztes. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason, Daratumumab oder eine beliebige Kom-

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bination davon. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason. In anderen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie von etwa alle 20 Tage bis etwa alle 30 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie etwa alle 21 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie etwa alle 28 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens einen, zwei, drei, vier oder mehr Zyklen von Brückentherapien erhalten.

[0014] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte hat das Subjekt ferner eine Lymphodepletionstherapie erhalten. In einigen Ausführungsformen umfasst die Lymphodepletionstherapie täglich Cyclophosphamid und/oder Fludarabin. In einigen Ausführungsformen umfasst die Lymphodepletionstherapie täglich Cyclophosphamid und Fludarabin. In einigen Ausführungsformen umfasst die Lymphodepletionstherapie Cyclophosphamid in einer Konzentration von etwa 300 mg/m2 und Fludarabin in einer Konzentration von etwa 30 mg/m2 täglich für 3 Tage.

[0015] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Aspekte beträgt die Dosis der T-Zellen 0,5-1,0 x 106-Zellen/kg Körpergewicht des Subjekts. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Dosis der T- Zellen etwa 0,75 x 106-Zellen/kg Körpergewicht des Subjekts. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren die Verabreichung der Dosis der T-Zellen etwa 5 bis etwa 7 Tage nach Beginn der Lymphodepletionstherapie. Vorzugsweise wird die Dosis als Einzelinfusion verabreicht.

[0016] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktion bei dem Subjekt nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 70 % bis etwa 100 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 74 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 84,6 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 99,4 %.

[0017] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte umfasst die Gesamtreaktion, in der Reihenfolge von am besten zu am schlechtesten: (1) eine stringent-vollständige Reaktion; (2) eine vollständige Reaktion; (3) eine sehr gute partielle Reaktion; (4) eine partielle Reaktion; oder (5) eine minimale Reaktion. In einigen Ausführungsformen ist die Gesamtreaktion eine stringent-vollständige Reaktion. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der stringentvollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 40 % bis etwa 90%, etwa 50 % bis etwa 80%, etwa 58,2%, oder etwa 68,8 %. Bei anderen Ausführungsformen ist die Gesamtreaktion eine vollständige Reaktion. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 10 % bis etwa 20 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 14,9 % oder etwa 17,6 %. In einigen Ausführungsformen ist die Gesamtreaktion eine sehr gute partielle Reaktion oder eine partielle Reaktion. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer stringent-vollständigen Reaktion oder einer vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 70 % bis etwa 90 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer stringentvollständigen Reaktion oder einer vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 73,1 % oder etwa 86,4 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer stringent-vollständigen Reaktion, einer vollständigen Reaktion oder einer sehr guten partiellen Reaktion mit einer Rate von etwa 80 % bis etwa 100 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer stringent-vollständigen Reaktion, einer vollständigen Reaktion oder einer sehr guten partiellen Reaktion mit einer Rate von etwa 81,3 % oder etwa 96,0 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Reaktion. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum weiteren Erhalt einer minimalen Resterkrankung negativ. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung ne-

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gativ mit einer Rate von etwa 50 % bis etwa 80 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung negativ, mit einer Rate von etwa 60,6 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung negativ mit einer Rate von etwa 71,6 %.

[0018] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte ist das Verfahren wirksam zum weiteren Erhalt eines progressionsfreien 12-monatigen Überlebens für mindestens etwa 60 bis etwa 100 % der Subjekte. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum weiteren Erhalt eines progressionsfreien 12-monatigen Überlebens für mindestens etwa 69,4 bis etwa 81,1 % der Subjekte. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum weiteren Erhalt eines progressionsfreien 12-monatigen Überlebens für mindestens etwa 84,1 bis etwa 93,4 % der Subjekte. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt eines progressionsfreien 12-monatigen Überlebens für mindestens etwa 75,9 % der Subjekte. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt eines progressionsfreien 12-monatigen Überlebens für mindestens etwa 89,7 % der Subjekte.

[0019] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte liegt die Zeit bis zur ersten Gesamtreaktion oder zur ersten minimalen Reaktion im Bereich von etwa 0,9 bis etwa 11,1 Monaten. In einigen Ausführungsformen liegt die Zeit bis zur ersten Gesamtreaktion oder der ersten Minimalreaktion bei einem Median von etwa 2,1 Monaten.

[0020] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte beträgt die Zeit bis zur besten Gesamtreaktion oder besten minimalen Reaktion etwa 1,1 bis etwa 18,6 Monate. In einigen Ausführungsformen liegt die Zeit bis zur besten Gesamtreaktion oder der besten minimalen Reaktion bei einem Median von etwa 6,4 Monaten. In einigen Ausführungsformen liegt die Zeit bis zur besten Gesamtreaktion oder der besten minimalen Reaktion bei einem Median von etwa 6,5 Monaten.

[0021] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte umfasst das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts auf ein unerwünschtes Ereignis nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren das Verabreichen einer Behandlung an das Subjekt, um das unerwünschte Ereignis zu lindern. In einigen Ausführungsformen umfasst das unerwünschte Ereignis ein hämatologisches unerwünschtes Ereignis, ein nicht hämatologisches unerwünschtes Ereignis, ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis oder eine beliebige Kombination davon. In einigen Ausführungsformen umfasst das nicht- hämatologische unerwünschte Ereignis eine andere Infektion und/oder ein nichthämatologisches unerwünschtes Ereignis als eine Infektion. In einigen Ausführungsformen umfasst das unerwünschte Ereignis Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie, eine Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis, Pharyngotonsillitis, COVID-19, COVID-19-Pneumonie, asymptomatisches COVID-19, neutropenische Sepsis, progressive multifokale Leukoenzephalpathie, septischen Schock, respiratorisches Versagen, Lungenembolie, Infektion der unteren Atemwege/Lunge, Pneumonie, Bronchitis, Übelkeit, Hypogammaglobulinämie, Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Obstipation, Hypokaliämie, Asthenie, peripheres Ödem, verminderten Appetit, periphere sensorische Neuropathie, Rückenschmerzen, Arthralgie, Pyrexie, Dyspnoe, Schlaflosigkeit oder eine beliebige Kombination davon. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem unerwünschten Ereignis um ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3/4. In einigen Ausführungsformen dauert das unerwünschte Ereignis länger als etwa 30 Tage oder etwa 60 Tage.

[0022] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte umfasst das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts auf eine zweite primäre Malignität nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren das Verabreichen einer Behandlung an das Subjekt, um die zweite primäre Malignität zu lindern. In einigen Ausführungsformen umfasst die zweite primäre Malignität eine kutane/nichtinvasive Malignität, eine hämatologische Malignität, eine nicht-kutane/invasive Malignität oder eine beliebige Kombination davon. In einigen Ausführungsformen umfasst die zweite primäre Ma-

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lignität Basalzellkarzinom, Bowen-Krankheit, Plattenepithelkarzinom der Lippen, malignes Melanom, malignes Melanom in situ, Plattenepithelkarzinom der Haut, akute myeloische Leukämie, ein myelodysplastisches Syndrom, peripheres T-Zell-Lymphom, Angiosarkom, invasives lobuläres Mammakarzinom, pleomorphes malignes faseriges Histiozytom, Nierenzellkarzinom, Tonsilkarzinom oder eine beliebige Kombination davon.

[0023] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Aspekte tritt das unerwünschte Ereignis oder die zweite primäre Malignität bei dem Subjekt mit einer Rate auf, die mit einer Rate eines gleichen unerwünschten Ereignisses oder einer gleichen zweiten primären Malignität vergleichbar ist, die bei einem Subjekt auftritt, das sich einer Standardbehandlung unterzieht.

[0024] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte umfasst das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts auf ein CAR-T-assoziiertes unerwünschtes Ereignis nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren das Verabreichen einer Behandlung an das Subjekt, um das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis zu lindern. In einigen Ausführungsformen umfasst das CAR-Tassoziierte unerwünschte Ereignis ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und/oder Neurotoxizität.

[0025] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hier bereitgestellten Verfahren oder Aspekte ist das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS. In einigen Ausführungsformen tritt das CRS bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90 % auf. In einigen Ausführungsformen tritt das CRS in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 76,1 % auf. In einigen Ausführungsformen ist der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3. In einigen Ausführungsformen ist der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1. In einigen Ausführungsformen tritt der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 52,8 % auf. In einigen Ausführungsformen ist der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 2. In einigen Ausführungsformen tritt der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 22,2 % auf. In einigen Ausführungsformen ist der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 3. In einigen Ausführungsformen tritt der maximale Toxizitätsgrad von Grad 3 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auf. In einigen Ausführungsformen liegt die Zeit bis zum ersten Einsetzen des CRS im Bereich von etwa 1 bis etwa 23 Tagen. In einigen Ausführungsformen liegt die Zeit bis zum ersten Einsetzen des CRS bei einem Median von etwa 8 Tagen. In einigen Ausführungsformen liegt die Dauer des CRS im Bereich von etwa 1 bis etwa 17 Tagen. In einigen Ausführungsformen liegt die Dauer des CRS bei einem Median von etwa 3 Tagen. In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Aspekte umfasst die Behandlung des unerwünschten Ereignisses Tocilizumab, Sauerstoff, ein Corticosteroid, einen Vasopressor oder eine beliebige Kombination davon.

[0026] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Aspekte ist das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis Neurotoxizität. In einigen Ausführungsformen umfasst die Neurotoxizität ein Immuneffektorzeill-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom, Bewegung und neurokognitive Neurotoxizität, behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis von Neurotoxizität, ein nicht-Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom oder eine beliebige Kombination davon. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der Neurotoxizität um ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom.

[0027] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Aspekte tritt das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 4,5 % auf. In einigen Ausführungsformen ist der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1 oder Grad 2. In einigen Ausführungsformen ist der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzeill-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1. In einigen Ausführungsformen tritt der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 3,4 % auf. In anderen Ausführungsformen ist der maximale To-

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xizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assozlierten Symptoms Grad 2. In einigen Ausführungsformen tritt der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auf. In einigen Ausführungsformen reicht die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assozlierten Symptoms von etwa 6 bis etwa 15 Tagen. In einigen Ausführungsformen liegt die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms in einem Median von etwa 9,5 Tagen. In einigen Ausführungsformen reicht die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms von etwa 1 bis etwa 6 Tagen. In einigen Ausführungsformen beträgt die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assozlierten Symptoms etwa 2 Tage. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung des unerwünschten Ereignisses ein Corticosteroid und/oder Tocilizumab.

[0028] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Aspekte ist die Neurotoxizität eine CAR-T-Zell-Neurotoxizität. In einigen Ausführungsformen tritt die CAR-T-Zell-Neurotoxizität in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 17,0 % auf. In einigen Ausführungsformen umfasst die CAR-T-Zell-Neurotoxizität Neurotoxizität Grad 3/4, Neurotoxizität Grad 5, Hirnnervenlähmung, periphere Neuropathie, ein durch eine Bewegung und eine neurokognitive Behandlung hervorgerufenes unerwünschtes Ereignis oder eine beliebige Kombination davon. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell-Neurotoxizität um Neurotoxizität von Grad 3/4, die bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 2,3 % auftritt. In einigen Ausführungsformen ist die CAR-T-Zell-Neurotoxizität Neurotoxizität von Grad 5. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell-Neurotoxizität um Hirnnervenlähmung. In einigen Ausführungsformen tritt die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9,1 % auf. In einigen Ausführungsformen ist die Hirnnervenlähmung von Grad 2 oder Grad 3 Hirnnervenlähmung. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der Hirnnervenlähmung um Hirnnervenlähmung von Grad 2, die bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 8,0 % auftritt. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der Hirnnervenlähmung um Hirnnervenlähmung von Grad 3, die bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt. In einigen Ausführungsformen reicht die Zeit bis zum Einsetzen der Hirnnervenlähmung nach der Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt von etwa 17 Tagen bis etwa 60 Tagen. In einigen Ausführungsformen liegt die Zeit bis zum Einsetzen der Hirnnervenlähmung nach der Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt bei einem Median von etwa 21 Tagen. In einigen Ausführungsformen betrifft die Hirnnervenlähmung Hirnnerv Ill, V oder VII. In einigen Ausführungsformen reicht die Dauer der Hirnnervenlähmung von etwa 15 Tagen bis etwa 262 Tagen. In einigen Ausführungsformen liegt die Dauer der Hirnnervenlähmung bei einem Median von etwa 77 Tagen. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung ein Corticosteroid. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell-Neurotoxizität um periphere Neuropathie. In einigen Ausführungsformen tritt die periphere Neuropathie in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 2,8 % auf. In einigen Ausführungsformen ist die periphere Neuropathie Grad 1. In einigen Ausführungsformen tritt die periphere Neuropathie von Grad 1 mit einer Rate von etwa 1,1 % auf. In einigen Ausführungsformen ist die periphere Neuropathie Grad 2. In einigen Ausführungsformen tritt die periphere Neuropathie von Grad 2 mit einer Rate von etwa 1,1 % auf. In einigen Ausführungsformen ist die periphere Neuropathie Grad 3. In einigen Ausführungsformen tritt die periphere Neuropathie von Grad 3 mit einer Rate von etwa 0,6 % auf. In einigen Ausführungsformen ist die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ein durch eine Bewegung und neurokognitive Behandlung hervorgerufenes unerwünschtes Ereignis. In einigen Ausführungsformen ist das durch eine Bewegung und neurokognitive Behandlung hervorgerufene unerwünschte Ereignis Grad 1. In einigen Ausführungsformen treten die Grad-1-Bewegung und das neurokognitive behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 0,6 % auf.

[0029] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Aspekte erreichen CD3+-Zellen, die den CAR im Blut des Subjekts umfassen, etwa 13 Tage nach Verabreichung der T-Zellen an das Subjekt ihren Höchstwert. In einigen Ausführungsformen erreichen die CD3+-Zellen, die den CAR im Blut des Subjekts umfassen, einen Höchstwert bei einer Konzentration von etwa 1523 Zellen/yl. In einigen Ausführungsformen bleiben CD3+-Zellen, die

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den CAR im Blut des Subjekts umfassen, von etwa 13 Tagen bis etwa 631 Tagen nach Verabreichung der T-Zellen an das Subjekt nachweisbar. In einigen Ausführungsformen bleiben die CD3+-Zellen, die den CAR im Blut des Subjekts umfassen, in einem Median von etwa 57 Tagen nach Verabreichung der T-Zellen an das Subjekt nachweisbar. In einigen Ausführungsformen liegt die AUCO-28 von CD3+-Zellen, die den CAR im Blut des Subjekts umfassen, bei einem Mittelwert von etwa 12.504 Zellen/uL.

[0030] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Aspekte umfasst die erste VHH-Domäne eine CDR1, eine CDR2 und eine CDR3 der VHH-Domäne, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 umfasst und die zweite VHH-Domäne eine CDR1, eine CDR2 und eine CDR3 der VHH-Domäne umfasst, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4 umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst die erste VHH-Domäne eine CDR1, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 18, eine CDR2, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 19, eine CDR3, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 20, und die zweite VHH-Domäne umfasst eine CDR1, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 21, eine CDR2, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 22, und eine CDR3, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 23. In einigen Ausführungsformen umfasst die erste VHH-Domäne die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 und die zweite VHH-Domäne umfasst die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4. In einigen Ausführungsformen befindet sich die erste VHH-Domäne am N-Terminus der zweiten VHH-Domäne. In anderen Ausführungsformen befindet sich die erste VHH-Domäne am C-Terminus der zweiten VHH- Domäne. In einigen Ausführungsformen befindet sich die erste VHH-Domäne über einen Linker, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 3. In einigen Ausführungsformen leitet sich die Transmembrandomäne von einem Molekül ab, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 und PD1. In einigen Ausführungsformen ist die Transmembrandomäne von CD8a abgeleitet und umfasst die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 6. In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne einer Immuneffektorzelle. In einigen Ausführungsformen ist die primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne von CD3%Z abgeleitet, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 8. In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine costimulatorische Signalisierungsdomäne. In einigen Ausführungsformen ist die costimulatorische Signalisierungsdomäne von einem costimulatorischen Molekül abgeleitet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, Liganden von CD83 und einer beliebigen Kombination davon. In einigen Ausführungsformen umfasst die costimulatorische Signalisierungsdomäne eine zytoplasmatische Domäne von CD137, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 7. In einigen Ausführungsformen umfasst der CAR ferner eine Gelenkdomäne, die sich zwischen dem C-Terminus der extrazellulären Antigenbindungsdomäne und dem N-Terminus der Transmembrandomäne befindet. In einigen Ausführungsformen ist die Gelenkdomäne von CD8a abgeleitet, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 5. In einigen Ausführungsformen umfasst der CAR ferner ein Signalpeptid, das sich am N-Terminus des Polypeptids befindet. In einigen Ausführungsformen ist das Signalpeptid von CD8a abgeleitet, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1. In einigen Ausführungsformen umfasst der CAR die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 17.

[0031] In einigen Aspekten werden hier Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit multiplem Myelom bereitgestellt, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt umfasst, umfassend: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop des B-Zell-Reifungsantigens (BCMA) zu binden, (b) eine Transmembrandomäne und (c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne, wobei das Subjekt eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD), erhalten hat und für das IMiD refraktär ist. In einigen Ausführungsformen verringert die Verabreichung der Dosis von T-Zellen das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod bei dem Subjekt. In einigen Ausführungsformen ist das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu einer Behandlung mit Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason (DPd) oder Pomalidomid-Bortezomib-Dexamethason

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(PVd) verringert. In einigen Ausführungsformen ist das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu einer Standardbehandlungstherapie (SOC-Therapie), die die Verabreichung einer Behandlung mit Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason (DPd) oder Pomalidomid-Bortezomib- Dexamethason (PVd) umfasst, reduziert. In einigen Ausführungsformen ist das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu einer Verabreichung der Ide-Cel- Behandlung verringert. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt ein etwa 60 % bis etwa 75 % verringertes Risiko von Krankheitsprogression oder Tod auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt ein etwa 74 % reduziertes Risiko von Krankheitsprogression oder Tod auf.

[0032] In einigen Aspekten werden hier Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit multiplem Myelom bereitgestellt, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt umfasst, umfassend: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop des B-Zell-Reifungsantigens (BCMA) zu binden, (b) eine Transmembrandomäne und (c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne, wobei das Subjekt eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD), erhalten hat und für das IMiD refraktär ist, und wobei die Verabreichung der Dosis von T-Zellen im Vergleich zu einer Verabreichung einer DPd- oder PVd-Behandlung wirksamer ist zum Erhalt einer sehr guten partiellen Reaktion (VGPR) oder besser bei dem Subjekt. In einigen Ausführungsformen beträgt die VGPR oder besser nach Verabreichung der Behandlung etwa 81,3 %. In einigen Ausführungsformen beträgt die VGPR oder besser nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 45,5 %. In einigen Ausführungsformen beträgt die VGPR oder besser nach Verabreichung einer Standardbehandlungstherapie (SOC- Therapie), die die Verabreichung von entweder DPd oder PVd umfasst, etwa 45,5 %. In einigen Ausführungsformen ist die Behandlung wirksamer zum Erhalt einer stringent-vollständigen Reaktion (SCR) bei dem Subjekt, verglichen mit einer Verabreichung einer DPd- oder PVd-Behandlung. In einigen Ausführungsformen beträgt die SCR nach Verabreichung der Behandlung etwa 58,2 %. In einigen Ausführungsformen beträgt die SCR nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 15,2 %.

[0033] Ein weiterer Aspekt der Offenbarung ist ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit multiplem Myelom, umfassend das Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt, umfassend: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop des B- Zell-Reifungsantigens (BCMA) zu binden, (b) eine Transmembrandomäne und (c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne, wobei das Subjekt eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD), erhalten hat und für das IMiD refraktär ist.

[0034] In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt ein verringertes Risiko der Entwicklung eines CAR-T-assoziierten unerwünschten Ereignisses auf, wobei gegebenenfalls das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und/oder Neurotoxizität umfasst.

[0035] In einigen Ausführungsformen ist das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS, wobei das CRS ferner gegebenenfalls in dem Subjekt mit einer Rate von 60 % bis etwa 90% oder einer Rate von etwa 76,1% auftritt, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist.

[0036] In einigen Ausführungsformen ist das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS, wobei das CRS ferner gegebenenfalls in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90% oder einer Rate von etwa 76,1% auftritt, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 52,8 % auftritt.

[0037] In einigen Ausführungsformen ist das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS, wobei das CRS ferner gegebenenfalls in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90 % oder einer Rate von etwa 76,1 % auftritt, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizi-

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tätsgrad des CRS Grad 2 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 22,2 % auftritt.

[0038] In einigen Ausführungsformen ist das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS, wobei das CRS ferner gegebenenfalls in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90% oder einer Rate von etwa 76,1 % auftritt, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 3 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 3 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt;

[0039] In einigen Ausführungsformen ist das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS, wobei das CRS ferner gegebenenfalls in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90% oder einer Rate von etwa 76,1 % auftritt, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist, wobei ferner gegebenenfalls die Zeit bis zum ersten Einsetzen des CRS im Bereich von etwa 1 bis etwa 23 Tagen liegt, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zum ersten Einsetzen des CRS in einem Median von etwa 8 Tagen liegt.

[0040] In einer Ausführungsform ist das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS, wobei das CRS ferner gegebenenfalls in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90% oder einer Rate von etwa 76,1 % auftritt, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist, wobei ferner gegebenenfalls die Dauer des CRS im Bereich von etwa 1 bis etwa 17 Tagen liegt, wobei gegebenenfalls die Dauer des CRS in einem Median von etwa 3 Tagen liegt.

[0041] In einigen Ausführungsformen ist das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS, wobei das CRS ferner gegebenenfalls in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90% oder einer Rate von etwa 76.1% auftritt, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist, wobei das Verfahren ferner gegebenenfalls das Verabreichen von Tocilizumab, Sauerstoff, einem Corticosteroid, einer Vasopressorkombination davon an das Subjekt umfasst.

[0042] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem CAR-T-assoziierten unerwünschten Ereignis um Neurotoxizität, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom, Bewegung und neurokognitive Neurotoxizität, behandlungsauftretendes unerwünschtes Ereignis von Neurotoxizität, ein nichtImmuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom umfasst.

[0043] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem CAR-T-assoziierten unerwünschten Ereignis um Neurotoxizität, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom, Bewegung und neurokognitive Neurotoxizität, behandlungsauftretendes unerwünschtes Ereignis von Neurotoxizität, ein nichtImmuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom, oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom ist, wobei ferner gegebenenfalls das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 4,5 % auftritt.

[0044] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem CAR-T-assoziierten unerwünschten Ereignis um Neurotoxizität, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom, Bewegung und neurokognitive Neurotoxizität, behandlungsauftretendes unerwünschtes Ereignis von Neurotoxizität, ein nichtImmuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom umfasst, oder eine beliebige Kombination davon, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1 oder Grad 2 ist, wobei gegebenenfalls der maximale

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Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad bei einer Rate von etwa 3.4 %, Grad 1 auftritt oder wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des Immunerffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 2 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt.

[0045] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem CAR-T-assoziierten unerwünschten Ereignis um Neurotoxizität, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom, Bewegung und neurokognitive Neurotoxizität, behandlungsauftretendes unerwünschtes Ereignis von Neurotoxizität, ein nichtImmuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom ist, wobei ferner gegebenenfalls die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms im Bereich von etwa 6 bis etwa 15 Tagen liegt, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms in einem Median von etwa 9,5 Tagen liegt;

[0046] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem CAR-T-assoziierten unerwünschten Ereignis um Neurotoxizität, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom, Bewegung und neurokognitive Neurotoxizität, behandlungsauftretendes unerwünschtes Ereignis von Neurotoxizität, ein nichtImmuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom umfasst, oder eine beliebige Kombination davon, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom ist, wobei ferner gegebenenfalls die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assozlierten Symptom im Bereich von etwa 1 bis etwa 6 Tagen liegt, wobei gegebenenfalls die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptom in einem Median von etwa 2 Tagen liegt.

[0047] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem CAR-T-assoziierten unerwünschten Ereignis um Neurotoxizität, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom, Bewegung und neurokognitive Neurotoxizität, Standardbehandlungsarmes unerwünschtes Ereignis von Neurotoxizität, ein nicht-Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzellen- oder assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom ist und wobei das Zumab und/ein assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom umfasst.

[0048] [0048] Ein weiterer Aspekt der Offenbarung ist ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit multiplem Myelom, umfassend das Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt, umfassend: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop des B- Zell-Reifungsantigens (BCMA) zu binden, (b) eine Transmembrandomäne und (c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne, wobei das Subjekt eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD), erhalten hat und für das IMiD refraktär ist

[0049] In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt ein verringertes Risiko von die Entwicklung eines CAR-T-assozlierten unerwünschten Ereignisses auf, wobei gegebenenfalls das CART-assoziierte unerwünschte Ereignis eine CAR-T-Zell- Neurotoxizität umfasst, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell-Neurotoxizität in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 17.0 %, auftritt, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell- Neurotoxizität eine Neurotoxizität von Grad 3/4, eine Neurotoxizität von Grad 5 umfasst.

[0050] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell- Neurotoxizität um Neurotoxizität von Grad 3/4, die bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 2,3 % auftritt.

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[0051] In einigen Ausführungsformen ist die CAR-T-Zell-Neurotoxizität Neurotoxizität von Grad 5.

[0052] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell- Neurotoxizität um Hirnnervenlähmung, wobei gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9,1 % auftritt.

[0053] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell- Neurotoxizität um Hirnnervenlähmung, wobei gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9.1 %, auftritt. Die Hirnnervenlähmung ist Hirnnervenlähmung von Grad 2 oder Grad 3, wobei ferner gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung von Grad 2 ist, die in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 8.0 %, auftritt und wobei ferner gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung eine Hirnnervenlähmung von Grad 3 ist, die bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt.

[0054] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell- Neurotoxizität um Hirnnervenlähmung, wobei gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9.1 %, bis zum Einsetzen der Hirnnervenlähmung nach Verabreichung der Dosis der TZellen an das Subjekt im Bereich von etwa 17 Tagen bis etwa 60 Tagen auftritt, wobei ferner gegebenenfalls die Zeit bis zum Einsetzen der Hirnnervenlähmung nach der Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt in einem Median von etwa 21 Tagen liegt.

[0055] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell- Neurotoxizität um Hirnnervenlähmung, wobei gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9,1 % auftritt und die Hirnnervenlähmung den Hirnnerv Ill, V oder VII befällt.

[0056] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell- Neurotoxizität um Hirnnervenlähmung, wobei gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9,1 % auftritt und die Dauer der Hirnnervenlähmung im Bereich von etwa 15 Tagen bis etwa 262 Tagen liegt, und wobei ferner gegebenenfalls die Dauer der Hirnnervenlähmung in einem Median von etwa 77 Tagen liegt.

[0057] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell- Neurotoxizität um Hirnnervenlähmung, wobei gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9.1 %, auftritt und das Verfahren ferner das Verabreichen einer Behandlung, die ein Kortikosteroid umfasst, an das Subjekt umfasst.

[0058] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der CAR-T-Zell- Neurotoxizität um periphere Neuropathie, wobei gegebenenfalls die periphere Neuropathie in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 2,8 % auftritt. In einigen Ausführungsformen ist die periphere Neuropathie Grad 1. In einigen Ausführungsformen tritt die periphere Neuropathie von Grad 1 mit einer Rate von etwa 1,1 % auf. In einigen Ausführungsformen ist die periphere Neuropathie Grad 2. In einigen Ausführungsformen tritt die periphere Neuropathie von Grad 2 mit einer Rate von etwa 1,1 % auf. In einigen Ausführungsformen ist die periphere Neuropathie Grad 3. In einigen Ausführungsformen tritt die periphere Neuropathie von Grad 3 mit einer Rate von etwa 0,6 % auf.

[0059] In einigen Ausführungsformen ist die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ein durch eine Bewegung und eine neurokognitive Behandlung auftretendes unerwünschtes Ereignis, wobei gegebenenfalls das durch eine Bewegung und eine neurokognitive Behandlung auftretende unerwünschte Ereignis Grad 1 ist, wobei ferner gegebenenfalls die Bewegung von Grad 1 und das durch eine neurokognitive Behandlung auftretende unerwünschte Ereignis in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 0,6 % auftreten.

[0060] Merkmale, die im Kontext separater Aspekte und Ausführungsformen der Offenbarung beschrieben sind, können zusammen verwendet und/oder austauschbar sein. Gleichermaßen können im Zusammenhang mit einer einzigen Ausführungsform beschriebene Merkmale auch separat oder in einer beliebigen geeigneten Unterkombination bereitgestellt werden. Alle hier beschriebenen, jedoch exprimierten Verfahren können als entsprechende Verwendungen, insbesondere medizinische Verwendungen, beschrieben werden.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

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[0061] FIG. 1 zeigt die Expression von BCMA-Antigen auf der Oberfläche von GC-, Gedächtnisund Plasmablastenzellen im Lymphknoten, langlebigen Plasmazellen im Knochenmark LN und MALT sowie auf multiplen Myelomzellen. BAFF-R-Antigen wird nicht auf Plasmablastenzellen, langlebigen Plasmazellen oder multiplen Myelomzellen exprimiert. TACI wird auf Gedächtnis- und Plasmablastenzellen, langlebigen Plasmazellen und multiplen Myelomzellen exprimiert. CD138 wird nur auf langlebigen Plasmazellen und multiplen Myelomzellen exprimiert.

[0062] FIG. 2 zeigt den Aufbau des Ciltacabtagen-Autoleucel-CAR. Ciltacabtagen- Autoleucel umfasst zwei VHH-Domänen im Gegensatz zu einer einzelnen VL-Domäne und einer einzelnen VH-Domäne, die auf verschiedenen anderen CARs gefunden werden. Ciltacabtagen-Autoleucel umfasst intrazelluläre CD137- und humane CD3-Zeta-Domänen.

[0063] FIG. 3 zeigt ein Schema zur Herstellung eines Ciltacabtagen-Autoleucel- CAR-codierenden Virus, zur Transduktion des Virus in eine T-Zelle vom Patienten und anschließend zur Herstellung von CAR-T-Zellen, die Ciltacabtagen-Autoleucel exprimieren.

[0064] FIG. 4 zeigt ein schematisches Studiendesign für Ciltacabtagen-Autoleucel- CAR-T-Zellen. Die Patientenpopulation umfasst Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom mit 1 bis 3 vorherigen Therapielinien, einschließlich eines immunmodulatorischen Arzneimittels oder doppelt refraktärem gegenüber PI/IMiD und vorheriger Pl-, IMiD- und Anti-CD38-Exposition. Ein primäres Ziel ist der Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von CiltacabtageneAutoleucel-CAR-T-Zellen mit der Wahl des Arztes zwischen zwei hochwirksamen Standard-of-Care-Therapien in der oben beschriebenen Patientenpopulation in einer randomisierten kontrollierten Studie (Phase 3).

[0065] FIG. 5 ist ein Diagramm, das die Disposition des Studienteilnehmers an jedem Behandlungsarm zeigt.

[0066] Fig. 6A-6C zeigen Kaplan-Meier Intent-to- Treat-Analyse. FIG. 6A zeigt progressionsfreies Überleben nach Behandlungsarm. FIG. 6B zeigt progressionsfreies Überleben nach Behandlungsarm und stratifiziert nach Anzahl früherer Therapielinien. FIG. 6C zeigt das Gesamtüberleben nach Behandlungsarm.

[0067] FIG. 7 zeigt die Walddarstellung der Untergruppenanalyse über progressionsfreies Überleben. Abkürzungen: Cilta-cel, Ciltacabtagen-Autoleucel; DPd, Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IMID, immunmodulatorisches Medikament; ISS, internationales Staging-System; MM, multiples Myelom; NCI, National Cancer Institute; Pl, Proteasom-Inhibitor; PVd, Pomalidomid-Bortezomib-Dexamethason; SOC, Standard-of-Care. a-Hazard-Ratio und 95 % CI aus einem Cox-ProportionalHazards-Modell mit Behandlung als einzige Erklärungsvariable, einschließlich nur PFS-Ereignisse, die nach der Randomisierung > 8 Wochen auftraten. Ein Hazard-Ratio <1 weist auf einen Vorteil für den Cilta-cel-Arm hin. bBasierend auf den Randomisierungsstrata des interaktiven WebResponse-Systems. cBasierend auf Serum-ß-2-Mikroglobulin und Albumin. dBasierend auf Subjekten mit messbarer Erkrankung im Serum. ePositiv für del(17p), t(14;16), t(4;14) und/oder Gain/amp(1q) durch FISH-Testung. Die protokolldefinierte Hochrisikozytogenetik bezieht sich auf einen von 4 anomalen Markern. fBasierend auf der Modifikation der Formel für die Ernährung bei Nierenerkrankung (MDRD).

[0068] Fig. 8A-8D zeigen den Vergleich von PFS- und OS-Reaktionen bei Patienten, die Ciltacel in CARTITUDE-1 und in CARTITUDE-4 erhielten. FIG. 8A zeigt PFS bei

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Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung in CARTITUDE-1 erhielten. FIG. 8B zeigt PFS bei Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung in CARTITUDE-4 erhielten. FIG. 8C zeigt OS bei Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung in CARTITUDE-1 erhielten. FIG. 8D zeigt OS bei Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung in CARTITUDE-4 erhielten.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG

[0069] Die Offenbarung stellt auch verwandte Nukleinsäuren, rekombinante Expressionsvektoren, Wirtszellen, Populationen von Zellen, Antikörper, oder antigenbindende Teile davon und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich auf die Immunzellen und CAR-exprimierenden T-Zellen der Offenbarung beziehen, bereit. Dosierungsschemata und Dosierungsformen sowie Verfahren zur Behandlung mit den CAR-T-Zellen werden ebenfalls bereitgestellt.

[0070] Mehrere Aspekte und Ausführungsformen der Offenbarung werden unten unter Bezugnahme auf Beispiele nur zu veranschaulichenden Zwecken beschrieben. Es versteht sich, dass zahlreiche spezifische Details, Beziehungen und Verfahren dargelegt werden, um ein vollständiges Verständnis der Offenbarung bereitzustellen. Ein Durchschnittsfachmann erkennt jedoch ohne weiteres, dass die Offenbarung ohne eine oder mehrere der spezifischen Details oder mit anderen Verfahren, Protokollen, Reagenzien, Zelllinien und Tieren praktiziert werden kann. Die vorliegende Offenbarung ist nicht durch die veranschaulichte Reihenfolge von Handlungen oder Ereignissen beschränkt, da einige Handlungen in verschiedenen Reihenfolgen und/oder gleichzeitig mit anderen Handlungen oder Ereignissen auftreten können. Des Weiteren sind nicht alle veranschaulichten Handlungen, Schritte oder Ereignisse erforderlich, um eine Methodik gemäß der vorliegenden Offenbarung zu implementieren.

[0071] Sofern nicht anders definiert, sollen alle hierin verwendeten Begriffe, Bezeichnungen und anderen wissenschaftlichen Begriffe oder Terminologien die für den Fachmann allgemein verständlichen Bedeutungen haben, auf die sich diese Offenbarung bezieht. In einigen Fällen sind Begriffe mit allgemein verstandenen Bedeutungen hier zur Klarheit und/oder zur fertigen Bezugnahme definiert, und die Einbeziehung solcher Definitionen hier sollte nicht notwendigerweise so ausgelegt sein, dass sie einen wesentlichen Unterschied gegenüber dem darstellen, was im Stand der Technik allgemein verstanden wird. Es versteht sich ferner, dass Begriffe, wie etwa jene, die in häufig verwendeten Wörterbüchern definiert sind, als mit einer Bedeutung interpretiert werden sollten, die mit ihrer Bedeutung im Kontext des jeweiligen Fachgebiets in Einklang stehen und/oder wie hier anders definiert.

[0072] Der Begriff „etwa“ oder „ungefähr“ schließt ein, sich innerhalb eines statistisch bedeutsamen Bereichs eines Werts zu befinden. Ein solcher Bereich kann in einer Größenordnung liegen, vorzugsweise innerhalb von 50%, besonders bevorzugt innerhalb von 20%, besonders bevorzugt innerhalb von 10%, und noch weiter bevorzugt innerhalb von 5 % eines gegebenen Wertes oder Bereichs. Die zulässige Variation, die von dem Begriff „ungefähr“ oder „ungefähr“ mitumfasst ist, hängt von dem jeweiligen zu untersuchenden System ab und kann von einem Durchschnittsfachmann ohne Weiteres verstanden werden

[0073] Der Begriff „Antikörper“ schließt monoklonale Antikörper (darunter 4- Ketten-Antikörpern voller Länge oder nur-Schwerketten-Antikörper voller Länge, die eine Immunglobulin-FC-Region aufweisen), Antikörperzusammensetzungen mit polyepitopischer Spezifität, multispezifische Antikörper (z. B. bispezifische Antikörper, Diabodies und einkettige Moleküle), sowie Antikörperfragmente (z. B. Fab, F(ab')2 und FV) ein. Der Begriff „Immunglobulin“ (Ig) wird hier austauschbar mit „Antikörper“ verwendet. Hier in Betracht kommende Antikörper schließen Einzeldomänen-Antikörper ein, wie etwa Antikörper mit nur schwerer Kette.

[0074] Der Begriff „nur-Schwerketten-Antikörper“ oder „HCAb“ bezieht sich auf einen funktionellen Antikörper, der schwere Ketten umfasst, dem aber die leichten Ketten, die üblicherweise in 4Ketten-Antikörpern vorgefunden werden, fehlt. Kameltiere (wie Kamele, Lamas oder Alpakas) produzieren bekanntlich HCAbs.

[0075] Der Begriff „Einzeldomänenantikörper“ oder „sdAb“ bezieht sich auf ein einzelnes antigen14 / 145

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bindendes Polypeptid mit drei komplementären Bestimmungsregionen (CDRs). Der sdAb allein ist in der Lage, an das Antigen zu binden, ohne mit einem entsprechenden CDR-haltigen PoIypeptid zu paaren. In einigen Fällen werden Einzeldomänenantikörper aus Camelid-HCAbs gentechnisch hergestellt und ihre variablen Schwerkettendomänen werden hier als „V/HHs“ bezeichnet. Einige VHHs können auch als „Nanobodies“ bekannt sein. Ein Kamelid-sdAb ist eines der kleinsten bekannten antigenbindenden Antikörperfragmente (siehe z. B. Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-8 (1993); Greenberg et al., Nature 374:168-73 (1995); Hassanzadeh-Ghassabeh et al., nanomedicine (Lond), 8:1013-26 (2013)). Eine basische VHH hat die folgende Struktur vom N-Terminus zum C-Terminus: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, wobei FR1 bis FR4 sich jeweils auf Gerüstregionen 1 bis 4 beziehen und wobei CDR1 bis CDR3 sich auf die Komplementaritätsbestimmungsregionen 1 bis 3 beziehen.

[0076] Die „variable Region“ oder „variable Domäne“ eines Antikörpers bezieht sich auf die aminoterminalen Domänen der schweren oder leichten Kette des Antikörpers. Die variablen Domänen der schweren Kette und der leichten Kette können als „VH“ bzw. „VL“ bezeichnet werden. Diese Domänen sind im Allgemeinen die variabelsten Teile des Antikörpers (im Vergleich zu anderen Antikörpern der gleichen Klasse) und enthalten die Antigenbindungsstellen. Nur SchwereKette-Antikörper aus der Kamelid-Spezies weisen eine einzelne variable Region der schweren Kette auf, die als „VHH“-Domäne bezeichnet wird. VHH ist somit ein spezieller Typ von variablem Bereich.

[0077] Der Begriff „variabel“ bezieht sich auf die Tatsache, dass bestimmte Segmente der variablen Domänen sich in der Sequenz unter Antikörpern stark unterscheiden. Die V-Domäne (d. h. variable Domäne) vermittelt die Antigenbindung und definiert die Spezifität eines bestimmten Antikörpers für sein bestimmtes Antigen. Die Variabilität ist jedoch nicht gleichmäßig über die gesamte Spanne der variablen Domänen verteilt. Stattdessen wird sie in drei Segmenten konzentriert, die als hypervariable Regionen (HVRs) bezeichnet werden, sowohl in den variablen Domänen der leichten Kette als auch in den variablen Domänen der schweren Kette. Die mehr hochkonservierten Teile variabler Domänen werden als Gerüstregionen (FR) bezeichnet. Die variablen Domänen nativer schwerer und leichter Ketten umfassen jeweils vier FR-Bereiche, die weitgehend eine ß- Faltblatt-Konfiguration annehmen, die durch drei HVRs verbunden sind, die Schleifen bilden, die die B-Faltblatt-Struktur verbinden und teilweise einen Teil davon bilden. Die H\VRs in jeder Kette werden durch die FR-Regionen in enger Nähe zusammengehalten und tragen zur Bildung der Antigenbindungsstelle von Antikörpern bei (mit den HVRs aus der anderen Kette, falls der Antikörper kein sdAb oder HCAb ist) (siehe Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md (1991)). Die konstanten Domänen sind nicht direkt an der Bindung des Antikörpers an ein Antigen beteiligt, sondern weisen verschiedene Effektorfunktionen auf, wie die Beteiligung des Antikörpers an der antikörperabhängigen zellulären Toxizität.

[0078] Die Begriffe „Fragment eines Antikörpers“, „Antikörperfragment“, „funktionelles Fragment eines Antikörpers“ und „antigenbindender Teil“ werden hier austauschbar verwendet, um ein oder mehrere Fragmente oder Teile eines Antikörpers zu bedeuten, die die Fähigkeit behalten, spezifisch an ein Antigen zu binden (siehe allgemein Holliger et al., Nat. Biotech., 23(9): 1 126-1129 (2005)). Die Antigenerkennungseinheit der CARs, der von den hierin offenbarten Nukleinsäuresequenzen codiert wird, kann ein beliebiges BCMA-bindendes Antikörperfragment enthalten. Das Antikörperfragment umfasst zweckmäßigerweise zum Beispiel eine oder mehrere CDRs, die variable Region (oder Teile davon), die konstante Region (oder Teile davon) oder Kombinationen davon. Zu den Beispielen für Antikörperfragmente gehören u. a. (i) ein Fab-Fragment, bei dem es sich um ein einwertiges Fragment handelt, das aus den \VL-, VH-, CL- und CHI-Domänen besteht; (Il) ein F(ab')2-Fragment, bei dem es sich um ein zweiwertiges Fragment handelt, das zwei Fab-Fragmente umfasst, die durch eine Disulfidbrücke an der Gelenkregion verknüpft sind; (III) ein FV-Fragment, das aus den VL- und VH-Domänen eines Einzelarms eines Antikörpers besteht; (iv) ein einzelkettiges FV (scFv), bei dem es sich um ein einwertiges Molekül handelt, das aus den zwei Domänen des FV-Fragments (d. h. VL und \/H) besteht, die durch einen synthetischen Linker verbunden sind, der es ermöglicht, dass die zwei Domänen als eine einzelne

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Polypeptidkette synthetisiert werden (siehe z. B. Bird et al., Science, 242: 423-426 (1988); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 5879-5883 (1988); und Osbourn et al., Nat. Biotechnol, 16: 778 (1998)) und (v) ein Diabody, bei dem es sich um ein Dimer von Polypeptidketten handelt, wobei jede Polypeptidkette eine VH umfasst, die durch einen Peptidlinker mit einer VL verbunden ist, der zu kurz ist, um eine Paarung zwischen der VH und der VL an derselben Polypeptidkette zu ermöglichen, wodurch die Paarung zwischen den komplementären Domänen an verschiedenen VH -VL- Polypeptidketten angetrieben wird, um ein dimeres Molekül mit zwei funktionellen Antigenbindungsstellen zu erzeugen. Antikörperfragmente sind im Stand der Technik bekannt und werden z. B. in der US-Patentanmeldung 2009/0093024 A1 näher beschrieben.

[0079] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Begriffe „bindet spezifisch “, „erkennt spezifisch “ oder „spezifisch für“ auf messbare und reproduzierbare Wechselwirkungen, wie etwa die Bindung zwischen einem Ziel und einem antigenbindenden Protein (wie etwa einem CAR oder einem VHH), das für das Vorhandensein des Ziels in Gegenwart einer heterogenen Population von Molekülen einschließlich biologischer Moleküle determinativ ist.

[0080] Der Begriff „Spezifität“ bezieht sich auf die selektive Erkennung eines antigenbindenden Proteins (wie etwa eines CAR oder eines VHH) für ein bestimmtes Epitop eines Antigens. Natürliche Antikörper sind beispielsweise monospezifisch.

[0081] Ein „chimärer Antigenrezeptor“ oder „CAR“ ist ein künstlich konstruiertes Hybridprotein oder -Polypeptid, das die Antigenbindungsdomänen eines Antikörpers (oder Antikörperfragments) enthält, der/das mit T-Zell-Signaldomänen verknüpft ist. Eigenschaften von CARs können ihre Fähigkeit einschließen, T-Zell-Spezifität und -Reaktivität auf eine nicht-MHC-beschränkte Weise zu einem ausgewählten Ziel umzuleiten, wodurch die antigenbindenden Eigenschaften monoklonaler Antikörper ausgenutzt werden. Die nicht- MHC-beschränkte Antigenerkennung gibt T-Zellen, die CAR exprimieren, die Fähigkeit, Antigene unabhängig von der Antigenverarbeitung zu erkennen, wodurch ein Hauptmechanismus der Tumorausscheidung umgangen wird. Darüber hinaus dimerisieren CARs bei Expression in T-Zellen vorteilhafterweise nicht mit a- und ß-Ketten des endogenen T-Zell-Rezeptors (TCR). T-Zellen, die einen CAR exprimieren, werden hier als CAR-T-Zellen, CAR-T-Zellen oder CAR-modifizierte T-Zeillen bezeichnet, und diese Begriffe werden hier austauschbar verwendet. Die Zelle kann genetisch modifiziert werden, um eine Antikörperbindungsdomäne stabil auf ihrer Oberfläche zu exprimieren, was eine neuartige Antigenspezifität verleiht, die MHC-unabhängig ist. „BCMA-CAR“ bezieht sich auf einen CAR mit einer für BCMA spezifischen extrazellulären Bindungsdomäne. „Bl-Epitop-CAR“ bezieht sich auf einen CAR mit einer extrazellulären Bindungsdomäne, die für zwei verschiedene Epitope auf BCMA spezifisch ist.

[0082] „Ciltacabtagen-Autoleucel“ („Cilta-cel“) ist eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zeil(CAR-T)Therapie, die zwei B-Zell-Reifungs-Antigen(BCMA)-targetierende VHH- Domänen umfasst, die entwickelt wurden, um BCMA Avidität zu verleihen. Cilta-cel kann T-Lymphozyten umfassen, die mit dem Ciltacabtagen-Autoleucel-CAR transduziert werden, einem CAR, der durch einen lentiviralen Vektor codiert wird. Der CAR zielt auf das humane B-Zell-Reifungsantigen (BCMA CAR) ab. Ein Diagramm des lentiviralen Vektors, der Cilta- cel-CAR codiert, ist in FIG. 2. Die Aminosäuresequenz des Cilta-cel-CAR ist die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 17.

[0083] Die Begriffe „exprimieren“ und „Expression“ bedeuten, dass die Informationen in einem Gen oder einer DNA-Sequenz produziert werden können oder dazu führen, dass diese produziert werden. Beispielsweise kann die Expression in der Form einer Proteinproduktion durch Aktivierung der an der Transkription und Translation eines entsprechenden Gens oder einer entsprechenden DNA-Sequenz beteiligten zellulären Funktionen erfolgen. Eine DNA-Sequenz wird in oder durch eine Zelle exprimiert, um ein "Expressionsprodukt" wie ein Protein zu bilden. Das Expressionsprodukt selbst, z.B. das resultierende Protein, kann auch von der Zelle "exprimiert" werden. Ein Expressionsprodukt kann als intrazelluläres, extrazelluläres oder transmembranes Produkt charakterisiert werden.

[0084] Die Begriffe „behandeln“ oder „Behandlung“ beziehen sich auf eine therapeutische Behandlung, wobei das Ziel darin besteht, eine unerwünschte physiologische Veränderung oder

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Erkrankung zu verlangsamen oder zu verringern oder ein vorteilhaftes oder gewünschtes klinisches Ergebnis während der Behandlung bereitzustellen. Zu den vorteilhaften oder gewünschten klinischen Ergebnissen gehören Linderung von Symptomen, Verringerung von Ausmaß der Erkrankung, stabilisierter (d. h. nicht verschlechterter) Krankheitszustand, Verzögerung oder Verlangsamung der Krankheitsprogression, Linderung oder Palliation des Krankheitszustands und/oder Remission (ganz oder teilweise), ob nachweisbar oder nicht nachweisbar. „Behandlung“ kann auch bedeuten, dass das Überleben im Vergleich zum erwarteten Überleben verlängert wird, wenn ein Subjekt keine Behandlung erhält. Zu den behandlungsbedürftigen Subjekten gehören diejenigen Subjekte, die bereits mit der unerwünschten physiologischen Veränderung oder Krankheit zu kämpfen haben, sowie diejenigen, die anfällig für die physiologische Veränderung oder Krankheit sind. Die Behandlung kann ein Behandlungsmittel beinhalten, das hier auch als „Medikament“ oder „Medikation“ bezeichnet wird, das dazu dienen kann, das positive oder gewünschte klinische Ergebnis von Interesse durch seine Wirkung zu erreichen. Behandlungsmittel oder Medikamente können einem Subjekt auf vielen Wegen verabreicht werden, einschließlich zumindest intravenös und oral. Der Begriff "intravenös" bezieht sich im Zusammenhang mit der Verabreichung von Behandlungsmitteln oder Medikamenten auf die Verabreichung dieser Behandlungsmittel oder Medikamente innerhalb einer oder mehrerer Venen. Der Begriff "oral" bezieht sich in Verbindung mit der Verabreichung von Behandlungsmitteln oder Medikamenten auf die Verabreichung dieser Behandlungsmittel oder Medikamente über eine orale Passage wie den Mund.

[0085] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „Subjekt“ auf ein Tier. Die Begriffe „Subjekt“ und „Patient“ können hier austauschbar in Bezug auf ein Subjekt verwendet werden. Daher schließt ein „Subjekt“ einen Menschen, der für eine Krankheit oder Prävention einer Krankheit behandelt wird, als einen Patienten ein. Die hier beschriebenen Verfahren können zur Behandlung eines Tiersubjekts verwendet werden, das zu einer beliebigen Klassifizierung gehört. Beispiele für solche Tiere sind Säugetiere. Zu den Säugetieren gehören unter anderem Säugetiere der Ordnung Rodentia, wie Mäuse und Hamster, und Säugetiere der Ordnung Logomorpha, wie Kaninchen. Die Säugetiere können der Ordnung Carnivora angehören, einschließlich Felidae (Katzen) und Caniden (Hunde). Die Säuger können der Ordnung Artiodactyla, einschließlich Bovidae (Kühe) und Suidae (Schweine), oder der Ordnung Perssodactyla, einschließlich Equidae (Pferde), angehören. Die Säuger können Primaten der Ordnung, Ceboiden oder Simoiden (Affen) oder Anthropoiden der Ordnung (Menschen und Affen) sein. In einigen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.

[0086] Der Begriff „wirksam“, der auf Dosis oder Menge angewendet wird, bezieht sich auf jene Menge einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung, die ausreicht, um bei Verabreichung an ein Subjekt, das dies benötigt, zu einer gewünschten Aktivität zu führen. Es ist zu beachten, dass bei Verabreichung einer Wirkstoffkombination die wirksame Menge der Kombination Mengen jedes Bestandteils enthalten kann oder nicht, die bei individueller Verabreichung wirksam gewesen wären. Die genaue erforderliche Menge variiert von Subjekt zu Subjekt, abhängig von der Art, dem Alter und dem allgemeinen Zustand des Subjekts, der Schwere des behandelten Zustands, dem bestimmten oder den verwendeten Medikamenten, der Art der Verabreichung und dergleichen.

[0087] Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel“, wie er in Verbindung mit hierin beschriebenen Zusammensetzungen verwendet wird, bezieht sich auf molekulare Einheiten und andere Inhaltsstoffe solcher Zusammensetzungen, die physiologisch verträglich sind und typischerweise keine unerwünschten Reaktionen hervorrufen, wenn sie an einen Säuger (z. B. einen Menschen) verabreicht werden. Vorzugsweise bedeutet der Begriff „pharmazeutisch akzeptabel“, dass er von einer Regulierungsbehörde des Bundes oder einer staatlichen Regierung genehmigt oder in der US-Pharmakopöe oder anderen allgemein anerkannten Pharmakopöen zur Verwendung bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen aufgeführt ist.

[0088] Der Begriff „Therapielinie“, wie er im Zusammenhang mit den hier beschriebenen Behandlungsverfahren verwendet wird, bezieht sich auf einen oder mehrere Zyklen eines geplanten Behandlungsprogramms, die aus einem oder mehreren geplanten Zyklen einer Einzelwirkstoffthe-

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rapie oder Kombinationstherapie sowie einer Sequenz von Behandlungen, die auf eine geplante Weise verabreicht werden, bestehen können. So ist beispielsweise ein geplanter Behandlungsansatz der Induktionstherapie, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation, gefolgt von einer Aufrechterhaltung, eine Therapielinie. Es wird davon ausgegangen, dass eine neue Therapielinie begonnen hat, wenn ein geplanter Therapieverlauf aufgrund von Krankheitsprogression, Rezidiv oder Toxizität auf andere Behandlungsmittel oder Medikamente (allein oder in Kombination) umgestellt wurde. Eine neue Therapielinie wird auch dann angenommen, wenn ein geplanter Beobachtungszeitraum außerhalb der Therapie durch eine zusätzliche Behandlung der Krankheit unterbrochen wurde.

[0089] Der Begriff „refraktär“, wie er im Zusammenhang mit der Behandlung mit einem bestimmten Behandlungsmittel oder Medikament hierin verwendet wird, bezieht sich auf Krankheiten oder Krankheitspersonen, die nicht auf das Behandlungsmittel oder Medikament reagieren. Der Ausdruck „refraktäres Myelom“ bezieht sich auf eine Erkrankung, die während der Primär- oder Rettungstherapie nicht anspricht oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie fortschreitet.

[0090] Der Ausdruck „nicht-ansprechende Erkrankung“ bezieht sich entweder auf das Versäumnis, ein minimales Reaktion zu erreichen oder die Entwicklung einer progressiven Erkrankung während der Therapie.

[0091] Der Ausdruck „Hazard Ratio“ bezieht sich auf ein Maß der relativen Progressionsrate zu einem Endpunkt im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. In ergebnisbasierten klinischen Studien deutet eine Verringerung des Hazard-Ratios für einen Testarm im Vergleich zur Kontrolle darauf hin, dass die im Testarm verwendete Behandlung das Risiko von den Endpunkt verringert, im Fall der hier beschriebenen Studien Krankheitsverlauf oder Tod. Vorzugsweise wird das HazardRatio pro stratifizierter konstanter stückweise gewichteter log-Rank-Prüfung berechnet.

[0092] Die hier verwendete Terminologie dient lediglich dazu, bestimmte Aspekte oder Ausführungsformen zu beschreiben und soll nicht einschränkend sein. Wie hierin verwendet, sollten die unbestimmten Artikel „ein“, „eine“ und „das“ so verstanden werden, dass der Pluralbezug eingeschlossen ist, es sei denn, der Kontext gibt eindeutig etwas anderes an.

[0093] In der Offenbarung können verschiedene Aspekte und Ausführungsformen der Offenbarung durchwegs in einem Bereichsformat präsentiert werden. Es versteht sich, dass die Beschreibung im Bereichsformat lediglich der Einfachheit und Kürze dient und nicht als eine unflexible Beschränkung des Schutzumfangs der Offenbarung ausgelegt werden sollte. In der Beschreibung eines Bereiches sollen daher alle möglichen Teilbereiche sowie einzelne Zahlenwerte innerhalb dieses Bereiches ausdrücklich offenbart sein. Beispielsweise sollte die Beschreibung eines Bereichs wie beispielsweise von 1 bis 6 so betrachtet werden, dass sie Teilbereiche wie beispielsweise von 1 bis 3, von 1 bis 4, von 1 bis 5, von 2 bis 4, von 2 bis 6, von 3 bis 6 usw. sowie einzelne Zahlen innerhalb dieses Bereichs, beispielsweise 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 und 6 offenbart. Als ein anderes Beispiel umfasst ein Bereich wie 95-99 % Identität etwas mit 95 %, 96 %, 97 %, 98 % oder 99 % Identität und umfasst Unterbereiche wie 96-99 %, 96-98 %, 96-97 %, 97-99 %, 97-98 % und 98-99 % Identität. Dies gilt unabhängig von der Breite des Bereichs. Vektoren

[0094] Polynukleotidsequenzen, die die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen CAR codieren, können unter Verwendung von rekombinanten Standardtechniken erhalten werden. Gewünschte Polynukleotidsequenzen können aus Antikörper produzierenden Zellen wie Hybridomzellen isoliert und sequenziert werden. Alternativ können Polynukleotide unter Verwendung von Nukleotidsynthesizern oder PCR- Techniken synthetisiert werden.

[0095] Die Offenbarung stellt auch einen Vektor bereit, der die Nukleinsäuresequenz umfasst, die die hierin offenbarten CARs codiert. Der Vektor kann beispielsweise ein Plasmid, ein Cosmid, ein viraler Vektor (z. B. retroviral oder adenoviral) oder ein Phagen sein. Geeignete Vektoren und Methoden der Vektorherstellung sind im Stand der Technik gut bekannt (siehe z.B. Sambrook et al Und Ausubel et al.).

[0096] Zusätzlich zu den Nukleinsäuresequenzen, die die hierin offenbarten CARs codieren, um-

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fasst der Vektor vorzugsweise Expressionskontrollsequenzen, wie Promotoren, Enhancer, Polyadenylierungssignale, Transkriptionsterminatoren, interne Ribosomeneintrittsstellen (IRES) und dergleichen, die für die Expression der Nukleinsäuresequenz in einer Wirtszelle sorgen. Beispielhafte Expressionskontrollsequenzen sind im Stand der Technik bekannt und beispielsweise in Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Vol. 185, Academic Press, San Diego, Kalifornien (1990).

[0097] In einigen Ausführungsformen umfasst der Vektor einen Promotor. Eine Vielzahl von Promotoren, die von einer Vielzahl von potentiellen Wirtszellen erkannt werden, sind gut bekannt. Der ausgewählte Promotor kann durch Entfernen des Promotors von der Ausgangs-DNA über Restriktionsenzymverdau und Insertion der isolierten Promotorsequenz in den Vektor der vorliegenden Anmeldung operativ mit Cistron-DNA verknüpft werden, die die hierin offenbarten CARs codiert. Eine Vielzahl von Promotoren, einschließlich konstitutiver, induzierbarer und repressibler Promotoren, aus einer Vielzahl verschiedener Quellen sind im Stand der Technik gut bekannt. Repräsentative Quellen für Promotoren umfassen zum Beispiel Virus, Säuger, Insekten, Pflanzen, Hefe, Bakterien und geeignete Promotoren aus diesen Quellen sind leicht verfügbar oder können synthetisch, basierend auf Sequenzen, Öffentlich zugänglich gemacht werden, beispielsweise aus Depots wie dem ATCC sowie anderen kommerziellen oder einzelnen Quellen. Promotoren können unidirektional (d. h. Transkription in einer Richtung initiieren) oder bidirektional (d. h. Transkription in einer 3'- oder 5'-Richtung initiieren) sein. Nicht einschränkende Beispiele für Promotoren schließen zum Beispiel das bakterielle Expressionssystem T7, das bakterielle Expressionssystem pBAD (araA), den Cytomegalovirus (CMV)-Promotor, den SV40- Promotor und den RSV-Promotor ein. Zu den induzierbaren Promotoren gehören beispielsweise das Tet-System (US-Patentschriften 5.464.758 und 5.814.618), das Ecdyson-induzierbare System (No et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93: 3346-3351 (1996)), das T-REX-TM System (Invitrogen, Carlsbad, CA), das LACSWITCHTM -System (Stratagene, San Diego, CA) und das CRE-ERT-Tamoxifen-induzierbare Rekombinasesystem (Indra et al., NUC. Säure. Res., 27: 4324-4327 (1999); Nuc. Säure. Res., 28: e99 (2000); US-Patent 7.112.715; und Kramer & Fussenegger, Methods Mol. Biol, 308: 123-144 (2005)).

[0098] In einigen Ausführungsformen umfasst der Vektor einen „Enhancer“. Der Begriff „Enhancer“, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine DNA-Sequenz, die die Transkription von zum Beispiel einer Nukleinsäuresequenz erhöht, mit der sie operabel verknüpft ist. Enhancer können sich viele Kilobasen von der codierenden Region der Nukleinsäuresequenz entfernt befinden und die Bindung von regulatorischen Faktoren, Mustern der DNA-Methylierung oder Veränderungen der DNA-Struktur vermitteln. Eine große Anzahl von Enhancern aus einer Vielzahl von verschiedenen Quellen sind im Stand der Technik gut bekannt und sind als oder innerhalb klonierter PoIynukleotide (z. B. aus Depots wie der ATCC sowie anderen kommerziellen oder individuellen Quellen) verfügbar. Eine Anzahl von Polynukleotiden, die Promotoren umfassen (wie etwa den üblicherweise verwendeten CMV-Promotor), umfassen auch Enhancer-Sequenzen. Enhancer können sich stromaufwärts, innerhalb oder stromabwärts von Codierungssequenzen befinden. Der Begriff „Ig-Enhancer“ bezieht sich auf Enhancer-Elemente, die von Enhancer-Regionen abgeleitet sind, die innerhalb des Immunglobulin(Ig)-Locus kartiert sind. Solche Ig-Enhancer schließen zum Beispiel die 5'-Enhancer der schweren Kette (mu), 5-Enhancer der leichten Kette (kappa), kappa- und mu-Intronic-Enhancer und 3'-Enhancer ein (siehe allgemein Paul W.E. (ed), Fundamental Immunology, 3. Auflage, Raven Press, New York (1993), Seiten 353-363; und USPatent 5.885.827).

[0099] In einigen Ausführungsformen umfasst der Vektor ein „selektierbares Markergen“. Der Begriff „selektierbares Markergen“ bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Nukleinsäuresequenz, die es ermöglicht, Zellen, die die Nukleinsäuresequenz exprimieren, in Gegenwart eines entsprechenden selektiven mittels spezifisch für oder gegen diese zu selektieren. Geeignete selektierbare Markergene sind im Stand der Technik bekannt und werden z. B. beschrieben in den internationalen Patentanmeldungen WO 1992/08796 und WO 1994/28143; Wigler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 3567 (1980); O'Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 1527 (1981); Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 2072 (1981); Colberre-Garapin et al., J. Mol.

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Biol., 150: 1 (1981); Santerre et al., Gene, 30: 147 (1984); Kent et al., Science, 237: 901-903 (1987); Wigler et al., Cell, IP. 223 (1977); Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48: 2026 (1962); Lowy et al., Cell, 22: 817 (1980); und US-Patentschriften 5.122.464 und 5.770.359.

[00100] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Vektor um einen „episomalen Expressionsvektor“ oder „Episom“, der in der Lage ist, sich in einer Wirtszelle zu replizieren, und der als extrachromosomales Segment von DNA innerhalb der Wirtszelle in Gegenwart eines geeigneten selektiven Drucks persistiert (siehe z. B. Conese et al., Gene Therapy, 11: 1735-1742 (2004)). Repräsentative kommerziell erhältliche episomale Expressionsvektoren schließen unter anderem episomale Plasmide ein, die Epstein Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA1) und den Epstein Barr Virus (EBV)-Replikationsursprung (oriP) nutzen. Die Vektoren pREP4, pCEP4, pREP7 und pcDNA3.1 aus Invitrogen (Carlsbad, CA) und PB-CMV aus Stratagene (La Jolla, CA) stellen nicht einschränkende Beispiele für einen episomalen Vektor dar, der T-Antigen und den SV40-Replikationsursprung anstelle von EBNAI und oriP verwendet.

[00101] In einigen Ausführungsformen ist der Vektor ein „integrierender Expressionsvektor“, der zufällig in die DNA der Wirtszelle integrieren kann oder eine Rekombinationsstelle einschließen kann, um eine Rekombination zwischen dem Expressionsvektor und einer spezifischen Stelle in der chromosomalen DNA der Wirtszelle zu ermöglichen. Solche integrierenden Expressionsvektoren können die endogenen Expressionskontrollsequenzen der Chromosomen der Wirtszelle nutzen, um die Expression des gewünschten Proteins zu bewirken. Beispiele für Vektoren, die sich ortsspezifisch integrieren, schließen beispielsweise Komponenten des flp-in-Systems aus Invitrogen (Carlsbad, CA) (z. B. pcCDNATM5/FRT) oder das cre-LOX-System ein, wie sie in den pExchange-6 Core-Vektoren aus Stratagene (La Jolla, CA) zu finden sind. Beispiele für Vektoren, die sich zufällig in Wirtszellchromosomen integrieren, schließen zum Beispiel pcDNA3.1 (wenn in Abwesenheit von T-Antigen eingeführt) aus Invitrogen (Carlsbad, CA) und PCI oder pFNI OA (ACT) FLEXITM aus Promega (Madison, WI) ein.

[00102] In einigen Ausführungsformen ist der Vektor ein viraler Vektor. Repräsentative virale Expressionsvektoren schließen unter anderem die Adenovirus-basierten Vektoren (z. B. das von Crucell, Inc. (Leiden, Niederlande) verfügbare Adenovirus-basierte per.C6-System), Lentivirusbasierte Vektoren (z. B. das lentivirus-basierte pLPI von Life Technologies (Carlsbad, CA)) und retrovirale Vektoren (z. B. das pFB-ERV plus pCFB- EGagena (La) von Jollata, CA) ein. In einem bevorzugten Aspekt ist der virale Vektor ein Lentivirus-Vektor.

[00103] Der Vektor, der die erfindungsgemäße Nukleinsäure umfasst, die den CAR codiert, kann in eine Wirtszelle eingeführt werden, die in der Lage ist, den damit codierten CAR zu exprimieren, darunter jede beliebige geeignete prokaryontische oder eukaryontische Zelle. Bevorzugte Wirtszellen sind solche, die leicht und zuverlässig gezüchtet werden können, relativ schnelle Wachstumsraten aufweisen, gut charakterisierte Expressionssysteme aufweisen und leicht und effizient transformiert oder transfiziert werden können.

[00104] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „Wirtszelle“ auf jeden beliebigen Zelltyp, der den Expressionsvektor enthalten kann. Die Wirtszelle kann eine eukaryotische Zelle sein, z. B. Pflanze, Tier, Pilze, oder Algen oder kann eine prokaryotische Zelle sein, z. B. Bakterien oder Protozoen. Die Wirtszelle kann eine kultivierte Zelle oder eine Primärzelle sein, d.h. direkt aus einem Organismus, z. B. einem Menschen, isoliert werden. Die Wirtszelle kann eine adhärente Zelle oder eine suspendierte Zelle sein, d.h. eine Zelle, die in Suspension wächst. Geeignete Wirtszellen sind im Stand der Technik bekannt und umfassen beispielsweise DH50a-E. coli-Zellen, Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, Affen-VERO-Zellen, COS-Zellen, HEK 293-Zellen und dergleichen. In einem bevorzugten Aspekt handelt es sich bei den Wirtszellen um HEK 293-Zellen. In einigen Ausführungsformen sind die HEK 293-Zellen von der ATCC SD-3515-Linie abgeleitet. In einigen Ausführungsformen sind die HEK 293-Zellen von der IUVPF-MCB- Linie abgeleitet. In einigen Ausführungsformen sind die HEK 293-Zellen von der IUVPF- MWCB-Linie abgeleitet. In einigen Ausführungsformen kann die Wirtszelle ein peripherer Blutlymphozyten (PBL), eine mononukleäre Zelle (PBMC) des peripheren Blutes oder ein natürlicher Killer (NK) sein. Vorzugsweise handelt es sich bei der Wirtszelle um eine NK- Zelle (Natural

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Killer). Besonders bevorzugt ist die Wirtszelle eine T-Zelle.

[00105] Zur Amplifikation oder Replikation des rekombinanten Expressionsvektors kann die Wirtszelle eine prokaryontische Zelle, z. B. eine DH5a-Zelle, sein. Zur Herstellung eines Virus aus einem viralen Expressionsvektor kann die Wirtszelle eine eukaryotische Zelle sein, z. B. eine HEK 293-Zelle. Zur Herstellung eines rekombinanten CAR kann die Wirtszelle eine Säugerzelle sein. Vorzugsweise handelt es sich bei der Wirtszelle um eine humane Zelle. Die WMrtszelle kann von einem beliebigen Zelltyp sein, von einem beliebigen Gewebetyp stammen und von einem beliebigen Entwicklungsstadium sein. Verfahren zur Selektion geeigneter Säugetierwirtszellen und Verfahren zur Transformation, Kultur, Amplifikation, Screening und Aufreinigung von Zellen sind im Stand der Technik bekannt

[00106] In einigen Ausführungsformen stellt die Offenbarung eine isolierte Wirtszelle bereit, die die Nukleinsäuresequenz exprimiert, die die hier beschriebenen CAR codiert.

[00107] In einigen Ausführungsformen ist die Wirtszelle eine T-Zelle. Die T-Zelle der Offenbarung kann eine beliebige T-Zelle sein, wie etwa eine kultivierte T-Zelle, z. B. eine primäre T-Zelle, oder eine T-Zelle aus einer kultivierten T-Zelllinie oder eine von einem Säuger erhaltene T-Zelle. Wenn sie von einem Säuger erhalten wird, kann die T-Zelle aus zahlreichen Quellen gewonnen werden, darunter u. a. Blut, Knochenmark, Lymphknoten, Thymus oder andere Gewebe oder Flüssigkeiten. T-Zellen können auch angereichert oder gereinigt werden. Die T-Zelle ist vorzugsweise eine humane T-Zelle (z. B. isoliert von einem Menschen). Die T-Zelle kann aus jedem beliebigen Entwicklungsstadium kommen, darunter unter anderem eine CD4+/CD8+-doppelt positive T-Zelle, eine CD4+-Helfer-T-Zelle, z. B. Th- und Th2-Zellen, eine CD8+-T-Zelle (z. B. eine zytotoxischen T-Zelle), eine Tumor-infiltrierenden Zelle, eine Gedächtnis-T-Zelle, eine naiven T-Zelle und dergleichen. In einem Aspekt ist die T-Zelle eine CD8+-T-Zelle oder eine CD4+-T-Zelle. T-Zelllinien sind beispielsweise bei der American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) und der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ) erhältlich und schließen beispielsweise Jurkat-Zellen (ATCC TIB- 152), Sup-TlI-Zeillen (ATCC CRL-1942), RPMI 8402-Zellen (DSMZ ACC-290), Karpas 45-Zellen (DSMZ ACC-545) und Derivate davon ein.

[00108] In einigen Ausführungsformen ist die Wirtszelle eine natürliche Killer(NK)-Zelle. NK-Zellen sind eine Art zytotoxischer Lymphozyten, die eine Rolle im angeborenen Immunsystem spielt. NK-Zellen sind als große granuläre Lymphozyten definiert und stellen eine dritte Art von Zellen dar, die sich von dem gemeinsamen Iymphoiden Vorläufer unterscheidet, der auch B- und TLymphozyten entstehen lässt (siehe z. B. Immunobiology, 5th Ed., Janeway et al., Hrsg., Garland Publishing, New York, NY (2001)). NK-Zellen differenzieren und reifen im Knochenmark, in Lymphknoten, Milz, Mandeln und Thymus. Nach der Reifung gelangen NK-Zellen als große Lymphozyten mit charakteristischen zytotoxischen Granulaten in den Kreislauf. NK-Zellen sind in der Lage, einige abnormale Zellen, wie zum Beispiel einige Tumorzellen und virusinfizierte Zellen, zu erkennen und abzutöten, und werden als wichtig für die angeborene Immunabwehr gegen intrazelluläre Pathogene angesehen. Wie oben in Bezug auf T-Zellen beschrieben, kann die NK-Zelle eine beliebige NK-Zelle sein, wie etwa eine kultivierte NK-Zelle, z. B. eine primäre NK-Zelle, oder eine NK-Zelle aus einer kultivierten NK-Zelllinie oder eine von einem Säuger erhaltene NK-Zelle. Wenn sie von einem Säuger erhalten wird, kann die NK- Zelle aus zahlreichen Quellen gewonnen werden, darunter u. a. Blut, Knochenmark, Lymphknoten, Thymus oder andere Gewebe oder Flüssigkeiten. NK-Zeillen können auch angereichert oder gereinigt werden. Die NK-Zelle ist vorZzugsweise eine menschliche NK- Zelle (z. B. isoliert von einem Menschen). NK-Zelllinien sind z. B. von der American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) erhältlich und schließen z. B. NK-92-Zellen (ATCC CRL-2407), NK92MI-Zellen (ATCC CRL-2408) und Derivate davon ein.

[00109] In einigen Ausführungsformen können die Nukleinsäuresequenzen, die einen CAR codieren, durch „Transfektion“, „Transformation“ oder „Transduktion“ in eine Zelle eingeführt werden. „Transfektion“, „Transformation“ oder Transduktion“, wie hierin verwendet, beziehen sich auf die Einführung eines oder mehrerer exogener Polynukleotide in eine Wirtszelle unter Verwendung physikalischer oder chemischer Verfahren. Viele Transfektionstechniken sind im Stand der Technik bekannt und umfassen beispielsweise die Calciumphosphat-DNA-Kofällung (siehe z.B. Mur-

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ray E.J. (ed.), Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Gene Transfer and Expression Protocols, Humana Press (1991)); DEAE-Dextran; Elektroporation; kationische Liposom-vermittelte Transfektion; Wolframpartikel-erleichterte Mikropartikel-Bombardierung (Johnston, Nature, 346: 776777 (1990)); und Strontiumphosphat-DNA-Kofällung (Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987)). Phagen- oder Virusvektoren können nach dem Wachstum infektiöser Partikel in geeignete Verpackungszellen, von denen viele im Handel erhältlich sind, in Wirtszellen eingebracht werden.

Chimäre Antigenrezeptoren

[00110] Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 2018/028647 wird hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen. Die US-Patentveröffentlichung Nr. 2018/0230225 wird hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen. Beide Veröffentlichungen beschreiben chimäre Antigenrezeptoren (CARs), die auf BCMA abzielen, die in der vorliegenden Offenbarung geeignet sind.

[00111] Die Offenbarung stellt Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit Zellen bereit, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren. Der CAR umfasst eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die einen oder mehrere Einzeldomänenantikörper umfasst. In verschiedenen Aspekten und Ausführungsformen wird ein CAR bereitgestellt, der auf BCMA (hier auch als „BCMA-CAR“ bezeichnet) abzielt, der ein Polypeptid umfasst, das Folgendes umfasst: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die eine Anti-BCMA- Bindungseinheit umfasst; (b) eine Transmembrandomäne; und (c) eine intrazelluläre Signalgebungsdomäne. In einigen Ausführungsformen ist die Anti-BCMA-bindende Einheit kamelid, chimär, menschlich oder humanisiert. In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne einer Immuneffektorzelle (wie T-Zelle). In einigen Ausführungsformen ist die primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne von CD4 abgeleitet. In einigen Ausführungsformen ist die primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne von CD3-zeta abgeleitet. In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine costimulatorische Signalisierungsdomäne. In einigen Ausführungsformen ist die costimulatorische Signalisierungsdomäne von einem costimulatorischen Molekül abgeleitet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, Liganden von CD83 und Kombinationen davon. In bestimmten Ausführungsformen ist die Transmembrandomäne von CD137 abgeleitet.

[00112] In einigen Ausführungsformen umfasst der BCMA-CAR ferner eine Gelenkdomäne (wie etwa eine CD8-alpha-Gelenkdomäne), die zwischen dem C-Terminus der extrazellulären Antigenbindungsdomäne und dem N-Terminus der Transmembrandomäne lokalisiert ist. In einigen Ausführungsformen umfasst der BCMA- CAR ferner ein Signalpeptid (wie etwa ein CD8-alphaSignalpeptid), das sich am N- Terminus des Polypeptids befindet. In einigen Ausführungsformen umfasst das Polypeptid vom N-Terminus bis zum C-Terminus: ein CD8-alpha-Signalpeptid, die extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, eine CD8-alpha-Gelenkdomäne, eine CD28- Transmembrandomäne, eine von CD28 abgeleitete erste costimulatorische Signalisierungsdomäne, eine von CD137 abgeleitete zweite costimulatorische Signalisierungsdomäne und eine von CD4 abgeleitete primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne. In einigen Ausführungsformen umfasst das Polypeptid vom N- Terminus bis zum C-Terminus: ein CD8-alpha-Signalpeptid, die extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, eine CD8-alpha-Gelenkdomäne, eine CD8-alpha- Transmembrandomäne, eine von CD137 abgeleitete zweite costimulatorische Signalisierungsdomäne und eine von CD3-Zeta abgeleitete primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne. In einigen Ausführungsformen ist der BCMA-CAR monospezifisch. In einigen Ausführungsformen ist der BCMACAR monovalent.

[00113] Die vorliegende Anmeldung stellt auch CARs bereit, die zwei oder mehr (darunter u. a. eines von 2, 3, 4, 5, 6, oder mehr) Bindungseinheiten aufweisen, die spezifisch an ein Antigen, wie BCMA, binden. In einigen Ausführungsformen sind eine oder mehrere der Bindungseinheiten antigenbindende Fragmente. In einigen Ausführungsformen umfassen eine oder mehrere der Bindungseinheiten Einzeldomänenantikörper. In einigen Ausführungsformen umfassen eine oder mehrere der Bindungseinheiten ein VHH.

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[00114] In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem CAR um einen multivalenten (wie etwa bivalenten, trivalenten oder einer höheren Anzahl von Valenzen) CAR, der ein Polypeptid umfasst, das Folgendes umfasst: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die mehrere (wie etwa mindestens etwa eines von 2, 3, 4, 5, 6, oder mehr) von Bindungseinheiten, die spezifisch an ein Antigen (wie etwa ein Tumorantigen) binden; (b) eine Transmembrandomäne; und (c) eine intrazelluläre Signalgebungsdomäne.

[00115] In einigen Ausführungsformen sind die Bindungseinheiten, wie etwa VHHs (einschließlich der mehreren VHHs oder des ersten VHH und/oder des zweiten \\ HH) kamelid, chimär, human oder humanisiert. In einigen Ausführungsformen sind die Bindungseinheiten oder VHHs über Peptidbindungen oder Peptidlinker miteinander verbunden. In einigen Ausführungsformen ist jeder Peptidlinker nicht mehr als etwa 50 (wie etwa nicht mehr als etwa einer von 35, 25, 20, 15, 10, oder 5) Aminosäuren lang.

[00116] In einigen Ausführungsformen ist die erste BCMA-Bindungseinheit und/oder die zweite BCMA-Bindungseinheit eine Anti-BCMA-VHH. In einigen Ausführungsformen ist die erste BCMABindungseinheit eine erste Anti-BCMA-VHH und die zweite BCMA-Bindungseinheit eine zweite Anti-BCMA-VHH.

[00117] In einigen Ausführungsformen sind die erste BCMA-Bindungseinheit und die zweite BCMA-Bindungseinheit über einen Peptidlinker miteinander verbunden. In einigen Ausführungsformen umfasst der Peptidlinker die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 3. In einigen Ausführungsformen umfasst der Peptidlinker ein Polypeptid, das codiert wird durch die Nukleinsäuresequenz von SEQ ID NO: 11.

[00118] In einigen Ausführungsformen umfasst der CAR ferner eine Gelenkdomäne (wie etwa eine CD8-alpha-Gelenkdomäne), die sich zwischen dem C-Terminus der extrazellulären Antigenbindungsdomäne und dem N-Terminus der Transmembrandomäne befindet. In einigen Ausführungsformen umfasst der CAR ferner ein Signalpeptid (wie etwa ein CD8-alpha-Signalpeptid), das sich am N-Terminus des Polypeptids befindet.

[00119] Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, können die CARs, die multivalent sind, oder diejenigen CARs, die eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne umfassen, die eine erste BCMA-Bindungseinheit und eine zweite BCMA-Bindungseinheit umfasst, besonders geeignet sein, um multimere Antigene über synergistische Bindung durch die verschiedenen Antigenbindungsstellen zu targetieren oder die Bindungsaffinität oder Avidität an das Antigen zu erhöhen. Eine verbesserte Avidität kann eine wesentliche Verringerung der Dosis von CAR-T-Zellen ermöglichen, die benötigt wird, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wie etwa eine Dosis im Bereich von 4,0 x 104 bis 1,0 x 106 CAR-T-Zellen pro Kilogramm der Masse des Subjekts oder 3,0 x 106 bis 1,0 x 108 CAR-T-exprimierende Gesamtzellen. Monovalente CARs, wie bb2121, müssen möglicherweise mit dem 5- bis 10-fachen dieser Mengen dosiert werden, um einen vergleichbaren Effekt zu erzielen. In verschiedenen Ausführungsformen können reduzierte Dosierungsbereiche eine wesentliche Verringerung des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und anderer potenziell gefährlicher Nebenwirkungen einer CAR-T-Therapie bewirken.

[00120] Die verschiedenen Bindungseinheiten (z. B. eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die eine erste BCMA-Bindungseinheit und eine zweite BCMA- Bindungseinheit umfasst) in den hierin beschriebenen CAR können über Peptidlinker miteinander verbunden sein. Die Peptidlinker, die verschiedene Bindungseinheiten (wie VHHs) verbinden, können gleich oder verschieden sein. Verschiedene Domänen der CARs können auch über Peptidlinker miteinander verbunden sein. In einigen Ausführungsformen sind die Bindungseinheiten (wie VHHs) ohne Peptidlinker direkt miteinander verbunden.

[00121] Der Peptidlinker in den hierin beschriebenen CAR kann eine beliebige geeignete Länge aufweisen. In einigen Ausführungsformen ist der Peptidlinker mindestens etwa eines von 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100 oder mehr Aminosäuren lang. In einigen Ausführungsformen ist der Peptidlinker nicht mehr als etwa eines von 100, 75, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 oder weniger

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Aminosäuren lang. In einigen Ausführungsformen ist die Länge des Peptidlinkers eine beliebige von etwa 1 Aminosäure bis etwa 10 Aminosäuren, etwa 1 Aminosäure bis etwa 20 Aminosäuren, etwa 1 Aminosäure bis etwa 30 Aminosäuren, etwa 5 Aminosäuren bis etwa 15 Aminosäuren, etwa 10 Aminosäuren bis etwa 25 Aminosäuren, etwa 5 Aminosäuren bis etwa 30 Aminosäuren, etwa 10 Aminosäuren bis etwa 30 Aminosäuren lang, etwa 30 Aminosäuren bis etwa 50 Aminosäuren, etwa 50 Aminosäuren bis etwa 100 Aminosäuren oder etwa 1 Aminosäure bis etwa 100 Aminosäuren.

[00122] Die CARSs der vorliegenden Anmeldung umfassen eine Transmembrandomäne, die direkt oder indirekt mit der extrazellulären Antigenbindungsdomäne verbunden sein kann.

[00123] Der CAR kann eine T-Zell-Aktivierungseinheit umfassen. Die T-Zell- Aktivierungseinheit kann eine beliebige geeignete Einheit sein, die von einem beliebigen geeigneten Molekül abgeleitet oder erhalten wird. In einem Aspekt umfasst die T-Zell- Aktivierungseinheit zum Beispiel eine Transmembrandomäne. Bei der Transmembrandomäne kann es sich um eine beliebige Transmembrandomäne handeln, die von einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Molekül abgeleitet oder erhalten wurde. Beispielsweise kann die Transmembrandomäne von einem CD8a-Molekül oder einem CD28-Molekül erhalten oder abgeleitet werden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, ist CD8 ein Transmembranglykoprotein, das als Corezeptor für den T-ZellRezeptor (TCR) dient und hauptsächlich auf der Oberfläche zytotoxischer T-Zellen exprimiert wird. Die häufigste Form von CD8 existiert als Dimer, das aus einer CD8-alpha(CD8a)- und CD8beta(CD8ß)-Kette besteht. CD28 wird auf T-Zellen exprimiert und liefert Co-stimulierende Signale, die für die T-Zell-Aktivierung erforderlich sind. CD28 ist der Rezeptor für CD80 (B7.1) und CD86 (B7.2). In einem bevorzugten Aspekt sind CD8a und CD28 menschlich.

[00124] Zusätzlich zur Transmembrandomäne kann die T-Zell-Aktivierungseinheit ferner eine intrazelluläre (d. h. zytoplasmatische) T-Zell-Signalisierungsdomäne umfassen. Die interzelluläre T-Zell-Signalisierungsdomäne kann erhalten oder abgeleitet werden von einem CD28-Molekül, einem CD3-Zeta(FcRy)-Molekül oder modifizierten Versionen davon, einer humanen FC-Rezeptor-gamma(Z)-Kette, einem CD27-Molekül, einem OX40-Molekül, einem 4-1BB-Molekül oder anderen im Stand der Technik bekannten intrazellulären Signalisierungsmolekülen. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein gilt: (1) CD28 ist ein T- Zell-Marker, der für die T-Zell-Co-Stimulation wichtig ist; (2) CD3C assoziiert mit TCRs, um ein Signal zu erzeugen und enthält immunorezeptortyrosinbasierte Aktivierungsmotive (ITAMs); und (3) 4-1BB, auch bekannt als CD137, überträgt ein starkes costimulatorisches Signal an T-Zellen, wodurch die Differenzierung gefördert und das Langzeitüberleben von T- Lymphozyten verbessert wird. In einem bevorzugten Aspekt sind CD28, CD3 zeta, 4-1BB, OX40, und CD27 human.

[00125] Die T-Zell-Aktivierungsdomäne eines CAR, die durch die hierin offenbarten Nukleinsäuresequenzen codiert wird, kann eine beliebige der oben genannten Transmembrandomänen und eine oder mehrere beliebige der oben genannten interzellulären T-Zell-Signalisierungsdomänen in einer beliebigen Kombination umfassen. Beispielsweise können die hier offenbarten Nukleinsäuresequenzen einen CAR codieren, der eine CD28- Transmembrandomäne und intrazelluläre T-Zell-Signalisierungsdomänen von CD28 und CD3-Zeta umfasst. Alternativ können die hier offenbarten Nukleinsäuresequenzen zum Beispiel einen CAR codieren, der eine CD8a-Transmembrandomäne und intrazelluläre T- Zell-Signalisierungsdomänen von CD28, CD3-Zeta, die FCRezeptor-Gamma(FcRy)-Kette und/oder 4-1BB umfasst.

[00126] In einigen Ausführungsformen umfasst das CAR-Polypeptid ferner ein Signalpeptid, das sich am N-Terminus des Polypeptids befindet. In einigen Ausführungsformen ist das Signalpeptid von CD8-alpha abgeleitet. In einigen Ausführungsformen umfasst das Signalpeptid die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1. In einigen Ausführungsformen umfasst das Signalpeptid ein Polypeptid, das durch die Nukleinsäuresequenz von SEQ ID NO: 9.

[00127] In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Transmembrandomäne die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 6. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Transmembrandomäne ein Polypeptid, das codiert wird durch die Nukleinsäuresequenz von SEQ ID NO: 14.

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[00128] In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne einer Immuneffektorzelle. In einigen Ausführungsformen ist die intrazelluläre Signalisierungsdomäne von CD3% abgeleitet. In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne mindestens eine costimulatorische Signalisierungsdomäne. In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 8. In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne ein Polypeptid, das codiert wird durch die Nukleinsäuresequenz von SEQ ID NO: 16. In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 7. In einigen Ausführungsformen umfasst die intrazelluläre Signalisierungsdomäne ein Polypeptid, das codiert wird durch die Nukleinsäuresequenz von SEQ ID NO: 15.

[00129] In einigen Ausführungsformen umfasst das CAR-Polypeptid ferner eine Gelenkdomäne, die sich zwischen dem C-Terminus der extrazellulären Antigenbindungsdomäne und dem N-Terminus der Transmembrandomäne befindet. In einigen Ausführungsformen umfasst die Gelenkdomäne die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 5. In einigen Ausführungsformen umfasst die Gelenkdomäne ein Polypeptid, das codiert wird durch die Nukleinsäuresequenz von SEQ ID NO: 13.

[00130] In einigen Ausführungsformen umfasst der CAR eine oder mehrere oder alle von SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 und SEQ ID NO: 8. In einem Aspekt umfasst der CAR SEQ ID NO: 17. In einigen Ausführungsformen umfasst der CAR ein Polypeptid, das codiert wird durch die Nukleinsäuresequenz von einer oder mehreren oder allen von SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 und SEQ ID NO: 16.

[00131] In bevorzugten Ausführungsformen umfasst der CAR eine erste VHH- Domäne, die eine CDR1, eine CDR2 und eine CDR3 der VHH-Domäne umfasst, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 umfasst, und eine zweite VHH-Domäne, die eine CDR1, eine CDR2 und eine CDR3 der VHH-Domäne umfasst, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4. In bevorzugten Ausführungsformen ist die erste VHH-Domäne über einen Linker verknüpft, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 3. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die erste VHH-Domäne eine CDR1, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 18, eine CDR2, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 19, eine CDR3, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 20 umfasst und die zweite VHH-Domäne eine CDR1 umfasst, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 21, eine CDR2, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 22, und eine CDR3, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 23. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfasst der CAR eine erste VHH-Domäne, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 umfasst, und eine zweite VHH-Domäne, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4. Immuneffektorzellzusammensetzungen

[00132] „Immuneffektorzellen“ sind Immunzellen, die Immuneffektorfunktionen ausüben können. In einigen Ausführungsformen exprimieren die Immuneffektorzellen mindestens FcyRlIll und führen eine ADCC-Effektorfunktion aus. Beispiele für Immuneffektorzellen, die ADCC vermitteln, schließen mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC), natürliche Killer (NK)-Zellen, Monozyten, zytotoxische T-Zellen, Neutrophile und Eosinophile ein. In einigen Ausführungsformen sind die Immuneffektorzellen T-Zellen. In einigen Ausführungsformen sind die T-Zellen autologe T- Zellen. In einigen Ausführungsformen sind die T-Zellen allogene T-Zellen. In einigen Ausführungsformen sind die T-Zellen CD4+/CD8-, CD4-/CD8+, CD4+/CD8+, CD4-/CD8- oder Kombinationen davon. In einigen Ausführungsformen produzieren die T-Zellen IL-2, TFN und/oder TNF nach Expression des CAR und Bindung an die Zielzellen, wie etwa CD20+- oder CD19+-Tumorzellen. In einigen Ausführungsformen Iysieren die CD8+-T- Zellen antigenspezifische Zielzellen nach Expression des CAR und Bindung an die Zielzellen.

[00133] Biologische Verfahren zur Einführung des Vektors in eine Immuneffektorzelle schließen die Verwendung von DNA- und RNA-Vektoren ein. Virale Vektoren wurden zu der am weitesten

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verbreiteten Methode zur Insertion von Genen in Säugetierzellen, z. B. menschliche Zellen. Chemische Mittel zum Einführen des Vektors in eine Immuneffektorzelle umfassen kolloidale Dispersionssysteme, wie Makromolekül-Komplexe, Nanokapseln, Mikrokugeln, Kügelchen und lipidbasierte Systeme, einschließlich Öl-in-Wasser-Emulsionen, Mizellen, gemischte Mizellen und Liposomen. Ein beispielhaftes kolloidales System zur Verwendung als Verabreichungsvehikel in vitro ist ein Liposom (z. B. ein künstliches Membranvesikel).

[00134] Hierin werden Dosierungsformen bereitgestellt, die 3,0 x 10’ bis 1,0 x 10° CAR-T-Zellen umfassen, die einen CAR umfassen, der ein Polypeptid umfasst, das Folgendes umfasst: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die eine erste BCMA- Bindungseinheit, die spezifisch an ein erstes Epitop von BCMA bindet, und eine zweite BCMA-Bindungseinheit, die spezifisch an ein zweites Epitop von BCMA bindet, umfasst; (b) eine Transmembrandomäne; und (c) eine intrazelluläre Signaldomäne, wobei das erste Epitop und das zweite Epitop verschieden sind. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 3,0 x 107’ bis 4,0 x 10’ der CAR-TZellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 3,5 x 10’ bis 4,5 x 107 der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 4,0 x 107 bis 5,0 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 4,5 x 107 bis 5,5 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 5,0 x 107’ bis 6,0 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 5,5 x 107 bis 6,5 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 6,0 x 10’ bis 7,0 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 6,5 x 10’ bis 7,5 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 7,0 x 107 bis 8,0 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 7,5 x 10’ bis 8,5 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 8,0 x 107’ bis 9,0 x 10’ der CAR-TZellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 8,5 x 107 bis 9,5 x 107 der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 9,0 x 107 bis 1,0 x 10% der CAR-T-Zellen.

[00135] In einigen Ausführungsformen werden Dosierungsformen bereitgestellt, die 3,0 x 107 bis 1,0 x 108 manipulierte Immuneffektorzellen (wie T-Zellen) umfassen, die einen CAR umfassen, der ein Polypeptid umfasst, umfassend: (a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, umfassend eine erste Anti-BCMA-VHH, die spezifisch an ein erstes Epitop von BCMA bindet, und eine zweite Anti-BCMA-VHH, die spezifisch an ein zweites Epitop von BCMA bindet; (b) eine Transmembrandomäne; und (c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne, wobei das erste Epitop und das zweite Epitop verschieden sind. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 3,0 x 10’ bis 4,0 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 3,5 x 10’ bis 4,5 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 4,0 x 10’ bis 5,0 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 4,5 x 107 bis 5,5 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 5,0 x 10’ bis 6,0 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 5,5 x 10’ bis 6,5 x 107 der CAR-TZellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 6,0 x 107 bis 7,0 x 107 der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 6,5 x 107’ bis 7,5 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 7,0 x 107 bis 8,0 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 7,5 x 107’ bis 8,5 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 8,0 x 107 bis 9,0 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 8,5 x 10’ bis 9,5 x 10’ der CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform 9,0 x 107’ bis 1,0 x 10% der CAR-T-Zellen.

[00136] In einigen Ausführungsformen umfasst die Zellpopulation der hier beschriebenen CART-Dosierungsformen eine T-Zelle oder eine Population von T-Zellen, z. B. in verschiedenen Differenzierungsstadien. Zu den Stadien der T-Zell-Differenzierung gehören naive T-Zellen, T-Zellen des zentralen Stammspeichers, T-Zellen des zentralen Speichers, T-Zellen des Effektorspeichers und T-Zellen des terminalen Effektors, die von den wenigsten bis zu den meisten differenziert

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sind. Nach der Antigen-Exposition proliferieren naive T-Zellen und differenzieren sich in Gedächtnis-T-Zellen, z. B. Stammzentralspeicher-T-Zellen und Zentralspeicher-T-Zellen, die sich dann in Effektorspeicher-T-Zellen differenzieren. Bei Empfang geeigneter T-Zell-Rezeptor-, costimulatorischer und entzündlicher Signale differenzieren Gedächtnis-T-Zellen weiter in terminale EffektorT- Zellen. Siehe z. B. Restifo. Blut. 124.4(2014):476-77; und Joshi et al J. Immunol. 180.3(2008): 1309-15.

[00137] Naive T-Zellen können das folgende Expressionsmuster von Zelloberflächenmarkern aufweisen: CCR7+, CD62L+, CD45RO-, CD95-. T-Zellen des zentralen Stammspeichers (Tscm) können das folgende Expressionsmuster von Zelloberflächenmarkern aufweisen: CCR7+, CD62L+, CD45RO-, CD95+. T-Zellen mit zentralem Speicher (TCM) können das folgende Expressionsmuster von Zelloberflächenmarkern aufweisen: CCR7+, CD62L+, CD45R0O+, CD95+. Effektorspeicher-T-Zellen (Tem) können das folgende Expressionsmuster von Zelloberflächenmarkern aufweisen: CCR7-, CD62L-, CD45RO+, CD95+. Terminale Effektor-T-Zellen (Teff) können das folgende Expressionsmuster von Zelloberflächenmarkern aufweisen: CCR7-, CD62L-, CD45RO-, CD95+. Siehe z. B. Gattinoni et al Nat. Med. 17(2011):1290-7; und Flynn et al Clin. Translat. Immunol. 3(2014):e20.

Pharmazeutische Zusammensetzungen und Formulierungen

[00138] Ferner werden durch die vorliegende Anmeldung pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die einen beliebigen der Anti-BCMA-Antikörper der Offenbarung oder eine beliebige der konstruierten Immuneffektorzellen, die einen beliebigen der hier beschriebenen CARs (wie BCMA-CARs), und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Pharmazeutische Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem beliebige der hier beschriebenen Immuneffektorzellen mit dem gewünschten Reinheitsgrad mit gegebenenfalls pharmazeutisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen oder Stabilisatoren (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, OSOL, A. Ed (1980)) in Form Iyophilisierter Formulierungen oder wässriger Lösungen gemischt werden. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung von CAR-T-Zellen ferner einen Exzipienten, ausgewählt aus Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dextran-40. In einigen Ausführungsformen umfasst die hier bereitgestellte Formulierung 5 % DMSO.

[00139] Die hier beschriebenen Zusammensetzungen können als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die einen oder mehrere Träger umfasst. Die Auswahl des Trägers wird zum Teil durch die bestimmte Nukleinsäuresequenz, den Vektor oder die Wirtszellen bestimmt, die die hierin offenbarten CARs exprimieren, sowie durch das bestimmte Verfahren, das zur Verabreichung der Nukleinsäuresequenz, des bestimmten Vektors oder der Wirtszellen verwendet wird, die die hierin offenbarten CARs exprimieren. Dementsprechend gibt es eine Vielzahl geeigneter Formulierungen der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Offenbarung.

[00140] Beispielsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen Konservierungsmittel enthalten. Geeignete Konservierungsmittel können zum Beispiel Methylparaben, Propylparaben, Natriumbenzoat, und Benzalkoniumchlorid einschließen. Gegebenenfalls kann eine Mischung aus zwei oder mehr Konservierungsmitteln eingesetzt werden. Das Konservierungsmittel oder Mischungen davon liegen typischerweise in einer Menge von etwa 0,0001 bis etwa 2 Gew.% der Gesamtzusammensetzung vor.

[00141] Außerdem können in den Zusammensetzungen Puffermittel eingesetzt werden. Geeignete Puffermittel schließen zum Beispiel Zitronensäure, Natriumcitrat, Phosphorsäure, Kaliumphosphat und verschiedene andere Säuren und Salze ein. Gegebenenfalls kann eine Mischung aus zwei oder mehr Puffermitteln verwendet werden. Das Puffermittel oder Mischungen davon liegen typischerweise in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 4 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vor.

[00142] Die Zusammensetzungen, die die Nukleinsäuresequenz umfassen, die die hier offenbarten CARs codiert, oder Wirtszellen, die die hier offenbarten CARs exprimieren, können als Einschlusskomplex, wie etwa Cyclodextrin-Einschlusskomplex, oder als Liposom formuliert werden.

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Liposomen können dazu dienen, die Wirtszellen (z. B. T-Zellen oder NK- Zellen) oder die hierin offenbarten Nukleinsäuresequenzen auf ein bestimmtes Gewebe auszurichten. Liposomen können auch verwendet werden, um die Halbwertszeit der hier offenbarten Nukleinsäuresequenzen zu erhöhen. Zur Herstellung von Liposomen stehen viele Verfahren zur Verfügung, wie sie beispielsweise in Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467 (1980) und US-Patentschriften 4.235.871; 4.501.728; 4.837.028 und 5.019.369 beschrieben. Die Zusammensetzungen können zeitlich freigesetzte, verzögerte Freisetzung und Abgabesysteme mit verzögerter Freisetzung einsetzen, so dass die Abgabe der hier offenbarten Zusammensetzungen vor und mit ausreichender Zeit erfolgt, um eine Sensibilisierung der zu behandelnden Stelle zu bewirken. Es sind viele Arten von Freisetzungs-Abgabesystemen verfügbar und der Fachwelt bekannt Solche Systeme können wiederholte Verabreichungen der Zusammensetzung vermeiden, wodurch der Komfort für das Subjekt und den Arzt erhöht wird, und können insbesondere für bestimmte Zusammensetzungsaspekte und Ausführungsformen der Offenbarung geeignet sein.

[00143] In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis formuliert von etwa 1,0 x 10° bis 2,0 x 10° Zellen/kg, 1,5 x 10° bis 2,5 x 10° Zellen/kg, 2,0 x 10° bis 3,0 x 10° Zellen/kg, 2,5 x 10° bis 3,5 x 10° Zellen/kg, 3,0 x 10° bis 4,0 x 10° Zellen/kg, 3,5 x 10° bis 4,5 x 10° Zellen/kg, 4,0 x 10° bis 5,0 x 10° Zellen/kg, 4,5 x 10° bis 5,5 x 10° Zellen/kg, 5,0 x 10° bis 6,0 x 105 Zellen/kg, 5,5 x 10° bis 6,5 x 10° Zellen/kg, 6,0 x 10° bis 7,0 x 10° Zellen/kg, 6,5 x 10° bis 7,5 x 10° Zellen/kg, 7,0 x 10° bis 8,0 x 10° Zellen/kg, 7,5 x 10° bis 8,5 x 10° Zellen/kg, 8,0 x 105 bis 9,0 x 10° Zellen/kg, 8,5 x 10° bis 9,5 x 10° Zellen/kg, 9,0 x 10° bis 1,0 x 10° Zellen/kg. In einem bevorzugten Aspekt wird die Dosis bei etwa 0,75 x 10°-Zellen/kg formuliert. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von weniger als 1,0 x 10%-Zellen pro Subjekt formuliert. Vorzugsweise wird die Dosis als Einzelinfusion verabreicht.

Behandlungsmethoden und Anwendungsmöglichkeiten

[00144] Die vorliegende Anmeldung betrifft ferner Verfahren und Zusammensetzungen zur Verwendung in der Zell-Immuntherapie.

[00145] In einigen Aspekten wird hier ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bei einem Subjekt mit den hier bereitgestellten Zusammensetzungen bereitgestellt, das ein multiples Myelom aufweist, 1 bis 3 vorherige Therapielinien einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD) erhalten hat und für das IMiD refraktär ist. In einigen Aspekten wird hier eine Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bei einem Subjekt bereitgestellt, das ein multiples Myelom aufweist, 1 bis 3 vorherige Therapielinien einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD) erhalten hat und für das IMiD refraktär ist. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt eine vorherige Therapielinie erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt zwei vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt drei vorherige Therapielinien erhalten.

[00146] In bevorzugten Ausführungsformen hat das Subjekt eine vorherige Behandlung mit einem IMiD als Teil einer oder mehrerer der 1 bis 3 vorherigen Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen ist das IMiD Lenalidomid. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Patient Lenalidomid-refraktär. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung Pomalidomid. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige IMiD-Therapielinie eine Kombination von Lenalidomid und Pomalidomid. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt eine vorherige Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor als Teil einer oder mehrerer der 1 bis 3 vorherigen Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen ist der Proteasom- Inhibitor Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib oder eine beliebige Kombination davon. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt eine vorherige Behandlung mit einem Anti- CD38-Antikörper als Teil einer oder mehrerer der 1 bis 3 vorherigen Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen ist der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab und/oder Isatuximab. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung ein IMiD (z. B. Lenalidomid), einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper (d. h. 3 vorherige Therapielinien). In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt 1 vorherige Therapielinie einschließlich Lenalidomid erhalten und ist Lenalidomid-refraktär und hat gegebenenfalls eine oder zwei weitere Therapielinien erhalten. In einigen Ausfüh-

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rungsformen hat das Subjekt mindestens eine vorherige Therapielinie einschließlich Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor erhalten und gegebenenfalls eine oder zwei weitere Therapielinien erhalten.

[00147] Die Therapie kann gegebenenfalls zur Behandlung des Subjekts verwendet werden, das ein Hochrisikomerkmal aufweist, einschließlich beispielsweise einer zytogenetischen Anomalie, des International Staging System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichgewebeplasmazytomen. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Hochrisiko-Merkmal um eine zytogenetische Anomalie. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Hochrisiko-Anomalie. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt eine oder mehrere zytogenetische Hochrisiko-Anomalien auf, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die Gain/amp(1g), del(17p), t(4;14), t(14;16) oder eine beliebige Kombination davon umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie Gain/amp(19g). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie del(17p). In einigen Aspekten umfasst die zytogenetische Anomalie t(4;14). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie t(14;16). t(4;14) und t(14;16) sind Translokationen, bei denen Teile des Chromosoms ausgetauscht werden. Del(17p) ist ein Verlust eines Teils des kurzen Arms des Chromosoms 17. Gain/amp(1q) gibt eine Verstärkung (z. B. 3 Gesamtkopien) oder Amplifikation (z. B. > 3 Gesamtkopien) eines Teils des langen Arms von Chromosom 1 an. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens zwei zytogenetische Anomalien auf. In anderen Ausführungsformen weist das Subjekt zwei, drei, vier, fünf oder mehr zytogenetische Anomalien auf. In anderen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Anomalie mit Standardrisiko. In einigen Ausführungsformen ist das Hochrisikomerkmal International Staging System (ISS) Stufe Ill In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Hochrisikomerkmal um Weichgewebeplasmazytome.

[00148] In anderen Aspekten umfasst das hier bereitgestellte Verfahren zuerst Bestimmen, ob das Subjekt ein Hochrisikomerkmal aufweist, wobei das Hochrisikomerkmal eine zytogenetische Anomalität, ein International Staging System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichgewebeplasmazytome ist; und dann Verabreichen an das Subjekt, das bestimmt wird, dass es das Hochrisikomerkmal aufweist, mit den hier bereitgestellten Zusammensetzungen. In einigen Aspekten hat das Subjekt ein multiples Myelom, hat 1 bis 3 vorherige Therapielinien einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD) erhalten und ist für das IMiD refraktär. In einigen Ausführungsformen ist das IMiD Lenalidomid. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Hochrisiko-Merkmal um eine zytogenetische Anomalie. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Hochrisiko-Anomalie. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt eine oder mehrere zytogenetische Hochrisiko-Anomalien auf, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die Gain/AMP(19), del(17p), t(4;14), t(14;16) oder eine beliebige Kombination davon umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie Gain/amp(19g). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie del(17p). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie t(4;14). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie t(14;16). In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens zwei zytogenetische Anomalien auf. In anderen Ausführungsformen weist das Subjekt zwei, drei, vier, fünf oder mehr zytogenetische Anomalien auf. In anderen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Anomalie mit Standardrisiko. In einigen Ausführungsformen ist das Hochrisikomerkmal International Staging System (ISS) Stufe Ill In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Hochrisikomerkmal um Weichgewebeplasmazytome. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt eine vorherige Therapielinie erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt zwei vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt drei vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung Pomalidomid. In einigen Aspekten umfasst die vorherige Behandlung ferner einen Proteasom-Inhibitor, wobei der Proteasom-Inhibitor gegebenenfalls Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib oder eine beliebige Kombination davon ist. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung ferner einen Anti-CD38-Antikörper, und wobei gegebenenfalls der AntiCD38-Antikörper Daratumumab und/oder Isatuximab ist. In einigen Ausführungsformen umfasst

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die vorherige Behandlung ein IMiD (z. B. Lenalidomid), einen Proteasom-Inhibitor und einen AntiCD38-Antikörper.

[00149] In noch anderen Aspekten wird hier ein Verfahren zur selektiven Behandlung eines Subjekts mit den hier bereitgestellten Zusammensetzungen bereitgestellt, umfassend das Verabreichen an das Subjekt, das bestimmt wurde, dass es ein Hochrisikomerkmal wie eine zytogenetische Anomalie, ein International Staging System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichgewebeplasmazytome aufweist. In einigen Ausführungsformen ist die hier bereitgestellte Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung eines Subjekts, bei dem bestimmt wurde, dass es ein Hochrisiıkomerkmal wie eine zytogenetische Anomalie, ein International Staging System (1SS) Stadium III und/oder Weichgewebeplasmazytome aufweist. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt ein multiples Myelom, hat 1 bis 3 vorherige Therapielinien einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD) erhalten und ist für das IMiD refraktär. In einigen Ausführungsformen ist das IMiD Lenalidomid. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Hochrisiko-Merkmal um eine zytogenetische Anomalie. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Hochrisiko-Anomalie. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt eine oder mehrere zytogenetische Hochrisiko-Anomalien auf, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die Gain/amp(19), del(17p), t(4;14), t(14;16) oder eine beliebige Kombination davon umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie Gain/amp(1g). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie del(17p). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie t(4;14). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie t(14;16). In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens zwei zytogenetische Anomalien auf. In anderen Ausführungsformen weist das Subjekt zwei, drei, vier, fünf oder mehr zytogenetische Anomalien auf. In anderen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Anomalie mit Standardrisiko. In einigen Ausführungsformen ist das Hochrisikomerkmal International Staging System (ISS) Stufe Ill In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Hochrisikomerkmal um Weichgewebeplasmazytome. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt eine vorherige Therapielinie erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt zwei vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt drei vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung Pomalidomid. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung ferner einen Proteasom-Inhibitor, wobei der Proteasom-Inhibitor gegebenenfalls Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib oder eine beliebige Kombination davon ist. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung ferner einen Anti-CD38-Antikörper, und wobei gegebenenfalls der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab und/oder Isatuximab ist. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung ein IMiD (z. B. Lenalidomid), einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38Antikörper.

[00150] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Verwendungen hat das Subjekt ferner eine Brückentherapie erhalten, und die Brückentherapie kann gegebenenfalls von dem Arzt ausgewählt werden. Die Brückentherapie kann Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason, Daratumumab oder eine beliebige Kombination davon umfassen. Es kann Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason umfassen. Eine weitere beispielhafte Brückentherapie umfasst Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie von etwa alle 20 Tage bis etwa alle 30 Tage, zum Beispiel etwa alle 21 Tage oder etwa alle 28 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens eine, zwei, drei, vier oder mehr Brückentherapien erhalten.

[00151] In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie einen 28- Tage-Zyklus, der Daratumumab an den Tagen 1, 8, 15 und 22, Pomalidomid für 21 Tage und Dexamethason an den Tagen 1, 8, 15 und 22 umfasst. Zum Beispiel kann die Brückentherapie 1800 mg Daratumumab an den Tagen 1, 8, 15 und 22; 4 mg/Tag Pomalidomid für 21 Tage und 40 mg Dexamethason an den Tagen 1, 8, 15 und 22 umfassen. In diesen Ausführungsformen kann das Daratumumab subkutan sein, das Pomalidomid kann oral sein und das Dexamethason kann oral oder intravenös sein.

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[00152] In anderen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie einen 21- Tage-Zyklus, umfassend Bortezomib an den Tagen 1, 4, 8 und 11, Pomalidomid für 14 Tage und Dexamethason an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12. Zum Beispiel kann die Brückentherapie 1,3 mg/m2 Bortezomib an den Tagen 1, 4, 8 und 11; 4 mg/Tag Pomalidomid für 14 Tage und 20 mg Dexamethason an den Brückentagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 umfassen. In diesen Ausführungsformen kann das Bortezomib subkutan sein, das Pomalidomid kann oral sein und das Dexamethason kann oral sein.

[00153] In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt ferner eine Lymphodepletionstherapie erhalten, zum Beispiel nach einer hier offenbarten Brückentherapie. In einigen Ausführungsformen umfasst die Lymphodepletionstherapie täglich Cyclophosphamid und/oder Fludarabin. In einem Aspekt umfasst die Lymphodepletionstherapie täglich Cyclophosphamid und Fludarabin. In einigen Ausführungsformen umfasst die Lymphodepletionstherapie Cyclophosphamid in einer Konzentration von etwa 300 mg/m2 und Fludarabin in einer Konzentration von etwa 30 mg/m2 täglich für 3 Tage.

[00154] In einigen Ausführungsformen der verschiedenen hierin bereitgestellten Verfahren oder Verwendungen beträgt die Dosis der CAR-T-Zellen 0,5-1,0 x 106-Zellen/kg Körpergewicht des Subjekts. In einem bevorzugten Aspekt beträgt die Dosis der CAR-T- Zellen etwa 0,75 x 106Zellen/kg Körpergewicht des Subjekts. In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren die Verabreichung der Dosis der CAR-T-Zellen etwa 5 bis etwa 7 Tage nach Beginn der Lymphodepletionstherapie. Vorzugsweise wird die Dosis als Einzelinfusion verabreicht. In einigen Ausführungsformen wird 5-7 Tage nach Beginn der Lymphodepletion eine einzige intravenöse Infusion von CAR-T-Zellen von 0,75 x 106- Zellen/kg verabreicht.

[00155] Beliebige der hierin beschriebenen Anti-BCMA-VHHs, CAR und manipulierten Immuneffektorzellen (wie CAR-T-Zellen) können in dem Verfahren zur Behandlung von Krebs verwendet werden. In einigen Ausführungsformen sind die Immuneffektorzellen autolog. In einigen Ausführungsformen sind die Immuneffektorzellen allogen.

[00156] In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis verabreicht von etwa 1,0 x 10° bis 2,0 x 10° Zellen/kg, 1,5 x 10° bis 2,5 x 10° Zellen/kg, 2,0 x 10° bis 3,0 x 10° Zellen/kg, 2,5 x 10° bis 3,5 x 10° Zellen/kg, 3,0 x 10° bis 4,0 x 10° Zellen/kg, 3,5 x 10° bis 4,5 x 10° Zellen/kg, 4,0 x 10° bis 5,0 x 10° Zellen/kg, 4,5 x 10° bis 5,5 x 10° Zellen/kg, 5,0 x 10° bis 6,0 x 105 Zellen/kg, 5,5 x 10° bis 6,5 x 10° Zellen/kg, 6,0 x 10° bis 7,0 x 10° Zellen/kg, 6,5 x 10° bis 7,5 x 10° Zellen/kg, 7,0 x 10° bis 8,0 x 10° Zellen/kg, 7,5 x 10° bis 8,5 x 10° Zellen/kg, 8,0 x 105 bis 9,0 x 10° Zellen/kg, 8,5 x 10° bis 9,5 x 10° Zellen/kg, 9,0 x 10° bis 1,0 x 10° Zellen/kg, 1,0 x 10° bis 2,0 x 10° Zellen/kg, 1,5 x 10° bis 2,5 x 10° Zellen/kg, 2,0 x 10° bis 3,0 x 10° Zellen/kg, 2,5 x 10° bis 3,5 x 10° Zellen/kg, 3,0 x 10° bis 4,0 x 10° Zellen/kg, 3,5 x 10° bis 4,5 x 10° Zellen/kg, 4,0 x 10° bis 5,0 x 10° Zellen/kg, 4,5 x 10° bis 5,5 x 10° Zellen/kg oder 5,0 x 10° bis 6,0 x 10° Zellen/kg. In einem bevorzugten Aspekt umfasst die Dosis etwa 0,75 x 10°-Zellen/kg. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 1,0 x 10°-Zellen pro Subjekt verabreicht. Vorzugsweise wird die Dosis als Einzelinfusion verabreicht.

[00157] In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von weniger als 1,0 x 10% Zellen pro Subjekt verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CART-Zellen in einer Dosis von etwa 3,0 bis 4,0 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 3,5 bis 4,5 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 4,0 bis 5,0 x 107’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 4,5 bis 5,5 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 5,0 bis 6,0 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 5,5 bis 6,5 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 6,0 bis 7,0 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 6,5 bis 7,5 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 7,0 bis 8,0 x 107’ Zellen verabreicht. In bestimm-

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ten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 7,5 bis 8,5 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 8,0 bis 9,0 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 8,5 bis 9,5 x 10’ Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 9,0 x 10’ bis 1,0 x 10® Zellen verabreicht.

[00158] [00158] In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 0,693 x 10° CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 0,52 x 10° CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 0,94 x 10° CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 0,709 x 10° CARpositiven lebensfähigen T- Zellen/kg verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 0,51 x 10° CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer Dosis von etwa 0,95 x 10° CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen in einer ambulanten Umgebung verabreicht.

[00159] In einigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung, die CAR-T- Zellen umfasst, die dem Subjekt verabreicht werden, ferner einen Exzipienten, ausgewählt aus Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dextran-40. In einigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung 5 % DMSO.

[00160] In bestimmten Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen (z. B. in einer der vorstehenden Dosen) in einer oder mehreren intravenösen Infusionen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen erfolgt die Verabreichung der CAR-T-Zellen über eine einzige intravenöse Infusion. In bestimmten Ausführungsformen wird die einzelne intravenöse Infusion unter Verwendung eines einzelnen Beutels der CAR-T-Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen ist die Verabreichung des einzelnen Beutels der CAR-T-Zellen zwischen dem Zeitpunkt, zu dem der einzelne Beutel von CAR-T-Zellen aufgetaut wird, und drei Stunden nach dem Auftauen des einzelnen Beutels von CAR-T- Zellen abgeschlossen. In bestimmten Ausführungsformen wird eine einzige intravenöse Verabreichung unter Verwendung von zwei Beuteln der CAR-T-Zellen verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen wird die Verabreichung jedes der zwei Beutel der CAR-T- Zellen zwischen dem Zeitpunkt, zu dem ein erster Beutel der zwei Beutel von CAR-TZellen aufgetaut wird, und drei Stunden nach dem Auftauen des ersten Beutels von CAR-T-Zellen abgeschlossen.

[00161] In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zeit seit der anfänglichen Apherese bis zur Verabreichung von CAR-T-Zellen weniger als 41, 47, 54, 61, 68, 75, 82, 89, 96, 103, 110, 117, 124, 131, 138, 145, 152, 159, 166 oder 167 Tage. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zeit seit der anfänglichen Apherese bis zur Verabreichung von CAR-T-Zellen größer als 41, 47, 54, 61, 68, 75, 82, 89, 96, 103, 110, 117, 124, 131, 138, 145, 152, 159, 166 oder 167 Tage.

[00162] In bestimmten Ausführungsformen geht der Verabreichung von CAR-T- Zellen ein Iymphodepletierendes Schema voraus. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Iymphodepletierende Schema die Verabreichung von Cyclophosphamid und/oder die Verabreichung von Fludarabin. In bestimmten Ausführungsformen wird das Iymphodepletierende Schema intravenös verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen geht das Iymphodepletierende Schema der Verabreichung von CAR-T-Zellen um 5 bis 7 Tage voraus. In bestimmten Ausführungsformen geht das Iymphodepletierende Schema der Verabreichung von CAR-T-Zellen um 2 bis 4 Tage voraus. Gemäß bestimmten Ausführungsformen umfasst das Iymphodepletierende Schema die intravenöse Verabreichung von Cyclophosphamid und Fludarabin 5 bis 7 Tage vor der Verabreichung von CAR-T-Zellen. Gemäß bestimmten Ausführungsformen umfasst das Iymphodepletierende Schema die intravenöse Verabreichung von Cyclophosphamid und Fludarabin 2 bis 4 Tage vor der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Iymphodepletierende Schema Cyclophosphamid, das intravenös mit 300 mg/m? verabreicht wird. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Ilymphodepletierende Schema Fludarabin, das intra-

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venös mit 30 mg/m? verabreicht wird. In einigen Ausführungsformen wird das Ilymphodepletierende Schema täglich für 3 Tage durchgeführt. In Situationen, in denen die Verabreichung der CAR-T-Zellen um mehr als 14 Tage verzögert wird, kann das Iymphodepletierende Schema wiederholt werden.

[00163] In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Verfahren zur Behandlung mit CAR-TZellen ferner die Behandlung des Subjekts gegen das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) innerhalb von 3 Tagen nach Verabreichung von CAR-T-Zellen, ohne die CAR-T-Zell-Expansion in vivo signifikant zu reduzieren. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS die Verabreichung eines IL-SR-Inhibitors an das Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist der IL-SR-Inhibitor ein Antikörper. In bestimmten Ausführungsformen hemmt der IL-6-Inhibitor IL-6SR durch Bindung seiner extrazellulären Domäne. In bestimmten Ausführungsformen verhindert der IL-SR-Inhibitor die Bindung von IL-6 an IL-6R. In bestimmten Ausführungsformen ist der IL-SR-Inhibitor Tocilizumab. CRS kann basierend auf der klinischen Präsentation identifiziert werden. In einigen Ausführungsformen werden andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie bewertet und behandelt. Es können Labortests zur Überwachung der disseminierten intravaskulären Gerinnung, hämatologischer Parameter sowie pulmonaler, kardialer, renaler und hepatischer Funktion verwendet werden. CRS kann gemäß den Empfehlungen in Tabelle 12 gehandhabt werden. Die Verfahren können die Verabreichung einer Antianfallsprophylaxe mit Levetiracetam bei Patienten mit CRS umfassen. In einigen Ausführungsformen umfassen die Verfahren das Überwachen von Patienten, die eine CRS von Grad 2 oder höher erfahren (z. B. Hypotonie, die nicht auf Flüssigkeiten anspricht, oder Hypoxie, die eine zusätzliche Oxygenierung erfordert), mit kontinuierlicher Herztelemetrie und Pulsoximetrie. In einigen Ausführungsformen kann die Intensivpflegeeinheit-Niveauüberwachung und unterstützende Therapie für schwere oder lebensbedrohliche CRS verwendet werden. Für CRS, die für Erstlinien-Interventionen, wie Tocilizumab oder Tocilizumab und Corticosteroide, refraktär sind, umfassen die Verfahren alternative Behandlungsoptionen (d. h. höhere Corticosteroiddosis, alternative Anti-Zytokinmittel, z. B. Anti-IL1und/oder Anti-TNFa-, Anti-T-Zeilltherapien). Refraktäre CRS ist durch Fieber gekennzeichnet, Endorgantoxizität (z. B. Hypoxie, Hypotonie), die sich nicht innerhalb von 12 Stunden nach Eingriffen der ersten Linie oder der Entwicklung von HLH/MAS verbessert.

[00164] In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Verfahren zur Behandlung mit CAR-TZellen ferner die Behandlung des Subjekts mit einem Präinfusionsmedikament, das ein Antipyretikum und ein Antihistaminikum umfasst, bis zu 1 Stunde vor der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Antipyretikum entweder Paracetamol oder Acetaminophen. In bestimmten Ausführungsformen wird das Antipyretikum dem Subjekt entweder oral oder intravenös verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen wird das Antipyretikum dem Subjekt in einer Dosierung zwischen 650 mg und 1000 mg verabreicht In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Antihistaminikum Diphenhydramin. In bestimmten Ausführungsformen wird das Antihistaminikum dem Subjekt entweder oral oder intravenös verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen wird das Antihistaminikum in einer Dosierung zwischen 25 mg und 50 mg oder dessen Äquivalent verabreicht. Die Zusammensetzung, die die Wirtszellen umfasst, die die hierin offenbarten CAR-codierenden Nukleinsäuresequenzen exprimieren, oder einen Vektor, der die hierin offenbarten CAR-codierenden Nukleinsäuresequenzen umfasst, kann einem Säuger unter Verwendung von Standardverabreichungstechniken verabreicht werden, einschließlich oraler, intravenöser, intraperitonealer, subkutaner, pulmonaler, transdermaler, intramuskulärer, intranasaler, bukkaler, sublingualer Verabreichung oder Suppositorien-Verabreichung. Die Zusammensetzung eignet sich vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung. Der Begriff „parenteral“, wie hierin verwendet, schließt intravenöse, intramuskuläre, subkutane, rektale, vaginale und intraperitoneale Applikation ein. Besonders bevorzugt wird die Zusammensetzung einem Säuger unter Verwendung peripherer systemischer Verabreichung durch intravenöse, intraperitoneale oder subkutane Injektion verabreicht. Ganz besonders bevorzugt wird die Zusammensetzung durch intravenöse Infusion verabreicht.

[00165] Die Zusammensetzung, die die WMirtszellen umfasst, die die hier offenbarten CAR-codierenden Nukleinsäuresequenzen exprimieren, oder einen Vektor, der die hier offenbarten CAR-

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codierenden Nukleinsäuresequenzen umfasst, kann mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, die dem Säuger gleichzeitig verabreicht werden können. Unter „Co-Verabreichen“ wird die Verabreichung eines oder mehrerer zusätzlicher therapeutischer Mittel und der Zusammensetzung verstanden, die die hierin offenbarten Wirtszellen oder die hierin offenbarten Vektoren umfasst, die ausreichend zeitlich nahe sind, so dass die hierin offenbarten CAR die Wirkung eines oder mehrerer zusätzlicher therapeutischer Mittel verstärken können, oder umgekehrt. In dieser Hinsicht kann die Zusammensetzung, die die hierin offenbarten Wirtszellen oder die hierin offenbarten Vektoren umfasst, zuerst verabreicht werden und das eine oder die mehreren zusätzlichen therapeutischen Mittel können an zweiter Stelle oder umgekehrt verabreicht werden.

[00166] Eine hier beschriebene CAR-exprimierende Zelle und das mindestens eine zusätzliche therapeutische Mittel können gleichzeitig, in derselben oder in separaten Zusammensetzungen oder nacheinander verabreicht werden. Zur sequentiellen Verabreichung kann die hier beschriebene CAR-exprimierende Zelle zuerst verabreicht werden, und das zusätzliche Mittel kann an zweiter Stelle verabreicht werden, oder die Reihenfolge der Verabreichung kann umgekehrt werden.

[00167] In bestimmten Ausführungsformen geht der Verabreichung von CAR-T- Zellen ein Iymphodepletierendes Schema voraus. In bestimmten Ausführungsformen geht das lymphodepletierende Schema der Verabreichung von CAR-T-Zellen um etwa 2 Tage bis etwa 7 Tage voraus. In bestimmten Ausführungsformen wird das Iymphodepletierende Schema intravenös verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das lymphodepletierende Schema die Verabreichung von Cyclophosphamid oder die Verabreichung von Fludarabin. In bestimmten Ausführungsformen wird das Cyclophosphamid intravenös mit 300 mg/m? verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen wird das Fludarabin intravenös mit 30 mg/m? verabreicht.

[00168] In bestimmten Ausführungsformen geht ein lymphodepletierendes Schema, das Cyclophosphamid umfasst, das intravenös mit 300 mg/m? verabreicht wird, und Fludarabin, das intravenös mit 30 mg/m? verabreicht wird, der Verabreichung von CAR-T- Zellen um etwa 2 Tage bis etwa 7 Tage voraus.

[00169] In bestimmten Ausführungsformen erhält das Subjekt ferner eine Brückentherapie, wobei die Brückentherapie eine Kurzzeitbehandlung mit mindestens einem Brückenmedikament zwischen Apherese und dem Iymphodepletierenden Schema umfasst und wobei das mindestens eine Brückenmedikament zuvor ein Ergebnis einer stabilen Erkrankung, einer minimalen Reaktion, einer partiellen Reaktion, einer sehr guten partiellen Reaktion, einer vollständigen Reaktion oder von stringent-vollständiger Reaktion für das Subjekt erzielt hatte. In bestimmten Ausführungsformen wies das Subjekt trotz der genannten Brückentherapie eine Zunahme der Tumorlast auf. In bestimmten Ausführungsformen wies das Subjekt trotz der genannten Brückentherapie eine Zunahme der Tumorlast um etwa 25 % oder mehr auf. Geeignete Brückentherapien umfassen zum Beispiel Dexamethason, Daratumumab, Bortezomib, Cyclophosphamid und Pomalidomid. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason, Daratumumab oder eine beliebige Kombination davon. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Dexamethason. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Daratumumakb. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Bortezomib. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Cyclophosphamid. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Pomalidomid. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason. In einigen Ausführungsformen umfasst die Brückentherapie Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie von etwa alle 10 Tage bis etwa alle 40 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie von etwa alle 20 Tage bis etwa alle 30 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie etwa alle 21 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie etwa alle 15 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie etwa alle 25 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie etwa alle 21 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das

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Subjekt die Brückentherapie etwa alle 28 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie etwa alle 30 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt die Brückentherapie etwa alle 35 Tage erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens eine, zwei, drei, vier oder mehr Brückentherapien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens eine Brückentherapie erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens zwei Brückentherapien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens drei Brückentherapien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens vier Brückentherapien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens fünf Brückentherapien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens sechs Brückentherapien erhalten.

[00170] In bestimmten Ausführungsformen wird das Subjekt bis zu etwa 1 Stunde vor der Verabreichung der CAR-T-Zellen mit einer Vorverabreichungsmedikation behandelt, die ein Antipyretikum und ein Antihistaminikum umfasst. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Antipyretikum entweder Paracetamol oder Acetaminophen. In bestimmten Ausführungsformen wird das Antipyretikum dem Subjekt entweder oral oder intravenös verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen wird das Antipyretikum dem Subjekt in einer Dosierung zwischen 650 mg und 1000 mg verabreicht In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Antihistaminikum Diphenhydramin. In bestimmten Ausführungsformen wird das Antihistaminikum dem Subjekt entweder oral oder intravenös verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen wird das Antihistaminikum in einer Dosierung zwischen 25 mg und 50 mg oder dessen Äquivalent verabreicht. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Antipyretikum entweder Paracetamol oder Acetaminophen und das Antipyretikum wird dem Subjekt entweder oral oder intravenös in einer Dosierung zwischen 650 mg und 1000 mg verabreicht, und wobei das Antihistaminikum Diphenhydramin umfasst und das Antihistaminikum dem Subjekt entweder oral oder intravenös in einer Dosierung zwischen 25 mg und 50 mg oder dessen Äquivalent verabreicht wird.

[00171] In einigen Ausführungsformen umfassen die Verfahren vor der Verabreichung der CART-Zellen die Verabreichung eines Iymphodepletierenden Chemotherapieschemas, das Cyclophosphamid 300 mg/m? intravenös (IV) und Fludarabin 30 50 mg/m? IV täglich für 3 Tage umfasst, und die Verabreichung von Präinfusionsmedikamenten, die ein Antipyretikum (wie orales oder intravenöses Acetaminophen 650 bis 1000 mg) und Antiphorales oder 25-Hydramin (wie etwa intravenöses Diphenor-Hydramin) umfassen, wobei Die CAR-T-Zellen 2-4 Tage nach Abschluss der Iymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht werden und die CAR-T-Zellen 30-60 Minuten nach der Verabreichung der Präinfusionsmedikamente verabreicht werden.

[00172] In einigen Ausführungsformen werden die CAR-T-Zellen nicht verabreicht oder die Verabreichung der CAR-T-Zellen wird verzögert, wenn der Patient eine der folgenden Bedingungen aufweist: Klinisch signifikante aktive Infektion oder entzündliche Störung; oder nicht-hämatologische Toxizitäten von Grad =3 von Cyclophosphamid- und Fludarabin-Konditionierung, mit Ausnahme von Grad 3 Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung. Die Verabreichung der CART-Zellen sollte bis zur Auflösung dieser Ereignisse auf Grad <1 verzögert werden. In einigen Ausführungsformen werden prophylaktische systemische Kortikosteroide nicht verabreicht.

[00173] In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner das Diagnostizieren des Subjekts für das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS). In bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Diagnose gemäß der American Society of Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT), früher der American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) Consensus Grading. Eine nicht einschränkende Zusammenfassung der ASTCT-Konsensbewertung für die CRS-Diagnose ist in Tabelle 13 angegeben.

[00174] In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner die Behandlung des Subjekts gegen das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS). In einigen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung von CRS mit einem Antipyretikum. In einigen Beispielen erfolgt die Behandlung von CRS mit einer Anticytokin-Therapie. In einigen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung von CRS mehr als etwa 3 Tage nach der Infusion. In einigen Ausführungsformen findet die Behandlung von CRS statt, ohne die CAR-T-Zellausdehnung in vivo signifikant zu reduzieren. In be-

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stimmten Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner die Behandlung des Subjekts auf Zytokinfreisetzungssyndrom mehr als ungefähr 3 Tage nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, ohne die Expansion der CAR-T-Zellen in vivo signifikant zu reduzieren. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS die Verabreichung eines IL-6R-Inhibitors an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen ist der IL-SR-Inhibitor ein Antikörper. In einigen Ausführungsformen hemmt der Antikörper IL-SR durch Bindung seiner extrazellulären Domäne. In einigen Ausführungsformen verhindert der IL-SR-Inhibitor die Bindung von IL-6 an IL-6R. In einigen Ausführungsformen ist der IL-6R-Inhibitor Tocilizumab. In einigen Ausführungsformen umfasst die Anticytokin-Therapie die Verabreichung von Tocilizumab. In einigen Ausführungsformen umfasst die Anticytokin-Therapie die Verabreichung von Steroiden. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS die Behandlung mit anderen monoklonalen Antikörpern als Tocilizumab. In einigen Ausführungsformen zielen die Antikörper, die anders sind als Tocilizumab, auf Zytokine. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Zytokin, das die Antikörper, die anders sind als Tocilizumab, als Ziel hat, um IL-1. In einigen Ausführungsformen ist der IL-1-Targeting- Antikörper Anakinra. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei dem Zytokin, das die Antikörper, die anders sind als Tocilizumab aufweist, als Ziel hat, um TNFa. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS die Verabreichung eines Corticosteroids an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS die Verwendung eines Vasopressors. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS Intubation oder mechanische Beatmung. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS die Verabreichung von Cyclophosphamid an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS die Verabreichung an das Subjekt Etanercept. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS die Verabreichung von Levetiracetam an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von CRS unterstützende Pflege.

[00175] In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner das Diagnostizieren des Subjekts auf Immunzelleffektor-assoziierte Neurotoxizität (ICANS). In einigen Ausführungsformen wird die Diagnose gemäß den Kriterien des National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Negatives Events (NCI CTCAE) durchgeführt. In einigen Ausführungsformen wird die Diagnose gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien, Version 5,0, durchgeführt. In einigen Ausführungsformen wird die Diagnose gemäß dem ASTCT- Konsensbewertungssystem (American Society of Transplantation and Cellular Therapy) durchgeführt. In einigen Ausführungsformen gibt es in den Ausführungsformen eine Neurotoxizität, die mit ICAN konsistent ist. Eine nicht einschränkende Zusammenfassung des ASTCT-Konsensbewertungssystems für die ICANS-Diagnose ist in Tabelle 14 angegeben. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von ICANS die Verabreichung eines IL-6R-Inhibitors an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen ist der IL-6RInhibitor ein Antikörper. In einigen Ausführungsformen hemmt der Antikörper IL-SR durch Bindung seiner extrazellulären Domäne. In einigen Ausführungsformen verhindert der IL-SR-Inhibitor die Bindung von IL-6 an IL-6R. In einigen Ausführungsformen ist der IL- 6R-Inhibitor Tocilizumab. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von ICANS die Verabreichung eines IL-1Inhibitors an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen ist der IL-1-Inhibitor ein Antikörper. In einem bevorzugten Aspekt ist der IL-1-inhibierende Antikörper Anakinra. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von ICANS die Verabreichung eines Corticosteroids an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von ICANS die Verabreichung von Levetiracetam an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von |CANS die Verabreichung von Dexamethason an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von ICANS die Verabreichung von Methylprednison- Natriumsuccinat an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von ICANS die Verabreichung von Pethidin an das Subjekt. In einigen Ausführungsformen umfasst die Behandlung von ICANS die Verabreichung eines oder mehrerer oder aller von Tocilizumab, Anakinra, einem Corticosteroid, Levetiracetam, Dexamethason, Methylprednison-Natriumsuccinat oder Pethidin.

[00176] Wenn während des CRS oder umgekehrt eine gleichzeitige neurologische Toxizität vermutet wird, können die Verfahren die Verabreichung von Folgendem umfassen: e Kortikosteroide gemäß der aggressiveren Intervention auf Basis der CRS- und neurologi-

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schen Toxizitätsgrade in den Tabellen 1 und 2 des genehmigten Labels.

e Tocilizumab gemäß CRS-Grad in Tabelle 1 des genehmigten Labels.

e Antianfallmedikation gemäß neurologischer Toxizität in Tabelle 2 des genehmigten Labels.

[00177] In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner das Diagnostizieren des Subjekts auf Zytopenien. In einigen Ausführungsformen umfassen die Zytopenien eine oder mehrere oder alle von Lymphopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, ist eine Lymphopenie von Grad 3 oder 4, jedoch nicht von Grad 2 oder niedriger, durch eine Lymphozytenzahl von weniger als 0,5 x 109 Zellen pro Liter der Blutprobe eines Subjekts gekennzeichnet, eine Neutropenie von Grad 3 oder 4, jedoch nicht von Grad 2 oder niedriger, ist durch eine Neutrophilenzahl von weniger als 1000 Zellen pro Mikroliter der Blutprobe eines Subjekts gekennzeichnet, und eine Thrombozytopenie von Grad 3 oder 4, jedoch nicht von Grad 2 oder niedriger, ist durch eine Thrombozytenzahl von weniger als 50.000 Zellen pro Mikroliter der Blutprobe des Subjekts gekennzeichnet. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 75 % der Subjekte mit Lymphopenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Lymphopenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 80 % der Subjekte mit Lymphopenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Lymphopenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 85 % der Subjekte mit Lymphopenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Lymphopenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 90 % der Subjekte mit Lymphopenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Lymphopenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 70 % der Subjekte mit Neutropenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Neutropenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 75 % der Subjekte mit Neutropenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Neutropenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 80 % der Subjekte mit Neutropenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-TZellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Neutropenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 85 % der Subjekte mit Neutropenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Neutropenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 30 % der Subjekte mit Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen innerhalb von 60 Tagen nach der Verabreichung von CAR-TZellen zu einer Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 34 % der Subjekte mit Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 38 % der Subjekte mit Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 nach der Verabreichung von CAR-TZellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 42 % der Subjekte mit Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger.

[00178] Sobald die Zusammensetzung, die Wirtszellen umfasst, die die hierin offenbarten CARcodierenden Nukleinsäuresequenzen exprimieren, oder ein Vektor, der die hierin offenbarten CAR-codierenden Nukleinsäuresequenzen umfasst, einem Säuger (z. B. einem Menschen) verabreicht wird, kann die biologische Aktivität des CAR durch ein beliebiges geeignetes, im Stand der Technik bekanntes Verfahren gemessen werden Gemäß den hier offenbarten Verfahren bindet der CAR an BCMA auf den multiplen Myelomzellen und die multiplen Myelomzellen werden zerstört. Die Bindung des CAR an BCMA auf der Oberfläche von multiplen Myelomzellen kann unter Verwendung jedes geeigneten, im Stand der Technik bekannten Verfahrens, einschließlich

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zum Beispiel ELISA und Durchflusszytometrie, getestet werden. Die Fähigkeit des CAR, mehrere Myelomzellen zu zerstören, kann unter Verwendung jedes geeigneten, im Stand der Technik bekannten Verfahrens gemessen werden, wie Zytotoxizitätsassays, die zum Beispiel beschrieben sind in Kochenderfer et al., J. Immuntherapy, 32(7): 689-702 (2009) und Herman et al J. immunologische Methoden, 285(1): 25-40 (2004). Die biologische Aktivität des CAR kann auch durch Testung der Expression bestimmter Zytokine, wie CD 107a, IFNy, IL-2 und TNF, gemessen werden.

[00179] Die hier beschriebenen Verfahren können zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen verwendet werden, einschließlich sowohl solider Krebserkrankungen als auch flüssiger Krebserkrankungen. In bestimmten Ausführungsformen werden die Verfahren zur Behandlung von multiplem Myelom verwendet. Die hier beschriebenen Verfahren können als erste Therapie, zweite Therapie, dritte Therapie oder Kombinationstherapie mit anderen im Stand der Technik bekannten Arten von Krebstherapien, wie Chemotherapie, Chirurgie, Strahlung, Gentherapie, Immuntherapie, Knochenmarktransplantation, Stammzelltransplantation, gezielte Therapie, Kryotherapie, Ultraschalltherapie, photodynamische Therapie, Radiofrequenzablation oder dergleichen, in adjuvanter oder neoadjuvanter Einstellung verwendet werden.

[00180] In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei dem Krebs um ein multiples Myelom. In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei dem Krebs um Stadium |, Stadium II! oder Stadium Ill und/oder multiples Myelom im Stadium A oder Stadium B, basierend auf dem Durie-Salmon-Staging-System. In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei dem Krebs um multiples Myelom des Stadiums |, Stadiums Il oder Stadiums Ill auf Basis des von der International Myeloma Working Group (IMWG) veröffentlichten internationalen Staging-Systems. In einigen Ausführungsformen ist das multiple Myelom progressiv.

[00181] In bestimmten Aspekten erhielt das Subjekt eine vorherige Behandlung mit einer oder mehreren Therapielinien. In einigen Ausführungsformen beträgt die Anzahl der Linien vorheriger Therapien 1. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Anzahl der Linien der vorherigen Therapie 2. In einigen Ausführungsformen beträgt die Anzahl der Linien vorheriger Therapien 3. In einigen Ausführungsformen beträgt die Anzahl der Linien vorheriger Therapien 4. In einigen Ausführungsformen beträgt die Anzahl der Linien vorheriger Therapien 5. In bestimmten Ausführungsformen umfassen vorherige Therapielinien Chirurgie, Strahlentherapie oder autologes oder allogenes Transplantat oder eine beliebige Kombination solcher Behandlungen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung die Behandlung mit einem Medikament, das ein proteasomaler Inhibitor (Pl) ist. Nicht einschränkende Beispiele für einen PI schließen Bortezomib, Carfilzomib und Ixazomib ein. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung die Behandlung mit einem Medikament, das ein immunmodulatorisches Arzneimittel (IMiD) ist. Nicht einschränkende Beispiele für eine IMiD schließen Lenalidomid, Pomalidomid und Thalidomid ein. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung eine Behandlung mit Lenalidomid, gegebenenfalls eine Behandlung, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor umfasst. In bevorzugten Ausführungsformen erhielt das Subjekt mindestens eine vorherige Therapielinie, die Lenalidomid umfasst, gegebenenfalls Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor umfasst, und erhielt gegebenenfalls eine oder zwei weitere vorherige Therapielinien. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung die Behandlung mit einem Medikament, das ein Corticosteroid ist. Nicht einschränkende Beispiele für ein Corticosteroid schließen Dexamethason und Prednison ein. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung die Behandlung mit einem Medikament, das ein Alkylierungsmittel ist. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung die Behandlung mit einem Medikament, das ein Anthracyclin ist. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung die Behandlung mit einem Medikament, das ein Anti-CD38-Antikörper ist. Nicht einschränkende Beispiele für einen Anti-CD38-Antikörper schließen Daratumumab, Isatuximab und den Untersuchungsantikörper TAK-079 ein. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung die Behandlung mit einem Medikament, das elotuzumab ist. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung die Behandlung mit einem Medikament, das Panobinostat ist. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Behandlung eine

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Behandlung mit mindestens einem Medikament, wobei das mindestens eine Medikament mindestens eines von einem Proteasom-Inhibitor (Pl), einem IMiD und/oder einem Anti-CD38-Antikörper umfasst. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die vorherige Therapielinie eine Behandlung mit mindestens einem Medikament, wobei das mindestens eine Medikament mindestens eines von Pl, einem IMiD und/oder einem Alkylierungsmittel umfasst. In bestimmten Ausführungsformen ist das Subjekt nach der vorherigen Therapielinie rezidiviert.

[00182] In bestimmten Ausführungsformen ist das multiple Myelom refraktär gegenüber einem oder mehreren oder allen von Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib, Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid, Dexamethason, Prednison, Alkylierungsmittel, Daratumumab, Isatuximab, TAK-079, Elotuzumab und/oder Panobinostat. In bestimmten Ausführungsformen ist das multiple Myelom nach der einen oder den mehreren vorherigen Therapielinien refraktär gegenüber mindestens einem Medikament. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das mindestens eine Medikament, für das das multiple Myelom refraktär ist, ein IMiD. In einigen Ausführungsformen umfasst das IMiD Lenalidomid, Pomalidomid oder Thalidomid. In einigen Ausführungsformen umfasst das IMiD Lenalidomid. In bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei dem multiplen Myelom um Lenalidomid-refraktäres multiples Myelom. In einigen Ausführungsformen ist das IMiD Lenalidomid. In bestimmten Ausführungsformen ist das multiple Myelom nach der Vorbehandlung gegenüber mindestens zwei Arzneimitteln refraktär. In bestimmten Ausführungsformen umfassen die mindestens zwei Arzneimittel, für die das multiple Myelom refraktär ist, einen ProteasomInhibitor (Pl) und eine IMiD (z. B. Lenalidomid). In bestimmten Ausführungsformen ist das multiple Myelom nach der vorherigen Therapielinie für mindestens drei Arzneimittel refraktär. In bestimmten Ausführungsformen ist das multiple Myelom nach der vorherigen Therapielinie refraktär gegenüber mindestens vier Medikamenten. In bestimmten Ausführungsformen umfassen die mindestens vier vorherigen Therapielinien eine Behandlung mit mindestens einem Medikament, wobei das mindestens eine Medikament mindestens eines von Pl, einem IMiD, einem Anti-CD38Antikörper und/oder einem Alkylierungsmittel umfasst. In bestimmten Ausführungsformen ist das multiple Myelom nach der vorherigen Therapielinie auf mindestens fünf Arzneimittel refraktär.

[00183] In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt vor der Verabreichung der CAR-T-Zellen Knochenmarkplasmazellen zwischen etwa 10 % und etwa 30 % auf.

[00184] In bestimmten Ausführungsformen kann Knochenmark-Aspirat oder - Biopsie für klinische Beurteilungen durchgeführt werden oder Knochenmark-Aspirat kann für Biomarker-Beurteilungen durchgeführt werden. In bestimmten Ausführungsformen kann ein klinisches Staging (Morphologie, Zytogenetik und Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz- oder Durchflusszytometrie) durchgeführt werden. In bestimmten Ausführungsformen kann ein Teil des Knochenmarkaspirat immunphenotypisiert und auf BCMA, Checkpoint-Ligandenexpression in CD138-positiven multiplen Myelomzellen und Checkpoint-Expression auf T-Zellen überwacht werden. In bestimmten Ausführungsformen kann die minimale Resterkrankung (MRD) bei Subjekten unter Verwendung von Next Generation Sequencing (NGS) von Knochenmarkaspirat-DNA überwacht werden. Das NGS von Knochenmarkaspirat-DNA ist dem Fachmann bekannt. In bestimmten Ausführungsformen wird das NGS über clonoSeq durchgeführt. In bestimmten Ausführungsformen können Basislinien-Knochenmarkaspirate verwendet werden, um die Myelomklone zu definieren, und Nachbehandlungsproben können verwendet werden, um die MRD-Negativität zu bewerten. In bestimmten Ausführungsformen kann der MRD- Negativitätsstatus auf Proben basieren, die evaluierbar sind. In bestimmten Ausführungsformen sind evaluierbare Proben solche, die eine oder mehrere oder alle von Kalibrierung, Qualitätskontrolle und Suffizienz von Zellen bestanden haben, die bei einem bestimmten Empfindlichkeitsniveau bewertet werden können. In einigen Ausführungsformen beträgt das Empfindlichkeitsniveau 10-6. In bestimmten Ausführungsformen beträgt das Empfindlichkeitsniveau 10-6, das Empfindlichkeitsniveau 10-5. In bestimmten Ausführungsformen beträgt das Empfindlichkeitsniveau 10-4. In bestimmten Ausführungsformen beträgt das Empfindlichkeitsniveau 10-3.

[00185] In bestimmten Ausführungsformen wird die Reaktion eines Subjekts auf das Behandlungsverfahren unter Verwendung der auf der International Myeloma Working Group (IMWG) basierenden Reaktionskriterien bewertet, die in Tabelle 6 zusammengefasst sind. In bestimmten

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Ausführungsformen kann die Reaktion als eine stringent-vollständigen Reaktion (SCR) klassifiziert werden. In bestimmten Ausführungsformen kann die Reaktion als eine vollständige Reaktion (CR) klassifiziert werden, die schlechter ist als eine stringent-vollständigen Reaktion (sCR). In bestimmten Ausführungsformen kann die Reaktion als eine sehr gute partielle Reaktion (VGPR) klassifiziert werden, die schlechter als eine vollständige Reaktion (CR) ist. In bestimmten Ausführungsformen kann die Reaktion als eine partielle Reaktion (PR) klassifiziert werden, die schlechter als eine sehr gute partielle Reaktion (VGPR) ist. In bestimmten Ausführungsformen kann die Reaktion als eine minimale Reaktion (MR) klassifiziert werden, die schlechter als eine partielle Reaktion (PR) ist. In bestimmten Ausführungsformen kann die Reaktion als eine stabile Erkrankung (SD) klassifiziert werden, die schlechter als eine minimale Reaktion (MR) ist. In bestimmten Ausführungsformen kann die Reaktion als progressive Erkrankung (PD) klassifiziert werden, die schlechter als eine stabile Erkrankung ist.

[00186] In bestimmten Ausführungsformen sind die Tests, die zur Beurteilung der auf der International Myeloma Working Group (IMWG) basierenden Reaktionskriterien verwendet werden, Myelomprotein (M-Protein)-Messungen in Serum und Urin, Serum-Calcium, das für Albumin korrigiert wurde, Knochenmarkuntersuchung, Skelettübersicht und Dokumentation extramedullärer Plasmzytome.

[00187] Nicht einschränkende Beispiele für Tests zur M-Protein-Messung in Blut und Urin sind dem Durchschnittsfachmann bekannt und umfassen quantitatives Serum-Ig, Serum-Proteinelektrophorese (SPEP), Serum-Immunfixierungselektrophorese, Serum-FLC- Assay, 24-StundenUrin-M-Protein-Quantifizierung durch Elektrophorese (UPEP), Urin-Immunfixierungselektrophorese und Serum-ßB2-Mikroglobulin.

[00188] Die Berechnung von Serum-Calcium, korrigiert um Albumin, in Blutproben zum Nachweis von Hyperkalzämie ist dem Fachmann bekannt. Ohne an eine Theorie gebunden werden zu wollen, bindet Calcium an Albumin und nur das ungebundene (freie) Calcium ist biologisch aktiv; daher muss der Serum-Calcium-Spiegel auf anormale Albumin-Spiegel eingestellt werden ("korrigiertes Serum-Calcium").

[00189] In bestimmten Ausführungsformen kann eine Skelettvermessung von einem oder von allen von Schädel, gesamter Wirbelsäule, Becken, Brust, Humeri, Femora und allen anderen Knochen entweder durch Röntgenaufnahmen („Röntgenaufnahmen“) oder durch diagnostische Qualitätsuntersuchungen mit niedriger Dosis in der Computertomographie (CT) ohne die Verwendung von IV-Kontrasten, die beide dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, durchgeführt und ausgewertet werden. In bestimmten Ausführungsformen können nach der T-Zell-Verabreichung und bevor die Krankheitsprogression bestätigt wird, Röntgenaufnahmen oder CT-Scans lokal durchgeführt werden, wann immer sie basierend auf Symptomen klinisch indiziert sind, um die Reaktion oder die Progression zu dokumentieren. In bestimmten Ausführungsformen kann Magnetresonanztomographie (MRT) zur Bewertung von Knochenerkrankungen verwendet werden, ersetzt jedoch keine Skelettvermessung. MRT ist dem Durchschnittsfachmann bekannt. In bestimmten Ausführungsformen können, wenn ein Radionuklid-Knochenscan beim Screening verwendet wird, zusätzlich zu der vollständigen Skelettvermessung beide Verfahren eingesetzt werden, um den Krankheitsstatus zu dokumentieren. Radionuklidknochenscans sind dem Fachmann bekannt. In bestimmten Ausführungsformen können der Radionuklid-Knochenscan und die vollständige Skelettvermessung gleichzeitig durchgeführt werden. In bestimmten Ausführungsformen ersetzt ein Radionuklid-Knochenscan möglicherweise keine vollständige Skelettvermessung. In bestimmten Ausführungsformen kann, wenn ein Subjekt eine Krankheitsprogression aufweist, die sich durch Symptome von Schmerzen aufgrund von Knochenveränderungen manifestiert, die Krankheitsprogression durch Skelettvermessung oder andere Röntgenaufnahmen dokumentiert werden, abhängig von den Symptomen, die das Subjekt erfährt.

[00190] In bestimmten Ausführungsformen können extramedulläre Plasmacytome durch klinische Untersuchung oder MRT dokumentiert werden. In bestimmten Ausführungsformen können extramedulläre Plasmacytome durch CT-Scan dokumentiert werden, wenn keine Kontraindikation für die Verwendung von IV-Kontrast bestand. In bestimmten Ausführungsformen können

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extramedulläre Plasmacytome durch eine Fusion von Positronenemissionstomographie (PET) und CT-Scans dokumentiert werden, wenn die CT-Komponente eine ausreichende diagnostische Qualität aufweist. In bestimmten Ausführungsformen kann die Beurteilung messbarer Stellen einer extramedullären Erkrankung für Individuen alle 4 Wochen bis zur Entwicklung eines bestätigten CR oder einer bestätigten Krankheitsprogression lokal durchgeführt, gemessen oder bewertet werden. In bestimmten Ausführungsformen kann die Bewertung extramedullärer Plasmazytome alle 12 Wochen erfolgen.

[00191] In bestimmten Ausführungsformen kann, um für VGPR oder PR oder MR zu qualifizieren, die Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser der vorhandenen extramedullären Plasmacytome um über 90 % bzw. um mindestens 50%, verringert sein. In bestimmten Ausführungsformen muss, um für eine Krankheitsprogression in Frage zu kommen, entweder die Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser der vorhandenen extramedullären Plasmacytome um mindestens 50%, oder der längste Durchmesser der vorherigen Läsion > 1 cm in der kurzen Achse um mindestens 50%, erhöht sein oder ein neues Plasmacytom entwickelt haben. In bestimmten Ausführungsformen war die Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser der berichteten Plasmacytome um mindestens 50 % angestiegen, um sich für eine Krankheitsprogression zu qualifizieren, wenn nicht alle vorhandenen extramedullären Plasmacytome berichtet wurden. In bestimmten Ausführungsformen kann CR als das Verschwinden des ursprünglichen M-Proteins definiert werden, das mit multiplem Myelom bei der Immunfixierung assoziiert ist, wenn die Studienbehandlung den Immunfixierungsassay stört.

[00192] In bestimmten Ausführungsformen wird die Reaktion eines Subjekts auf das Behandlungsverfahren hinsichtlich einer Veränderung der Krankheitslast oder der Tumorlast bewertet. Die Krankheitslast oder Tumorlast stellt die Art der messbaren Erkrankung des Subjekts dar. In einigen Ausführungsformen kann die Veränderung der Tumorlast im Hinblick auf Veränderungen des Paraproteinspiegels bei der Behandlung bewertet werden. In einigen Ausführungsformen ist das Paraprotein ein M-Protein im Serum. In einigen Ausführungsformen ist das Paraprotein ein M-Protein im Serum. In einigen Ausführungsformen wird die Veränderung der Tumorlast hinsichtlich der Differenz zwischen involvierter und nicht involvierter freier leichter Kette (dFLC) bewertet. In einigen Ausführungsformen wird die Veränderung der Tumorlast im Hinblick auf die maximale Paraproteinreduktion gegenüber dem Ausgangswert, d. h. vor der Verabreichung der CAR-TZellen, bewertet. In einigen Ausführungsformen wird die Veränderung der Tumorlast bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 28 Tagen nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In einigen Ausführungsformen wird die Veränderung der Tumorlast bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 1 Monat nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In einigen Ausführungsformen wird die Veränderung der Tumorlast bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 3 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In einigen Ausführungsformen wird die Veränderung der Tumorlast bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 6 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In einigen Ausführungsformen wird die Veränderung der Tumorlast bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In einigen Ausführungsformen wird die Veränderung der Tumorlast bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet.

[00193] In bestimmten Ausführungsformen wird das Subjekt durch Verabreichung einer zweiten intravenösen Infusion einer zweiten Dosis von CAR-T-Zellen erneut behandelt. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Nachbehandlungsdosis 1,0 x 105 bis 5,0 x 106 CAR-T-Zellen pro Kilogramm der Masse des Subjekts. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Nachbehandlungsdosis ungefähr 0,75 x 105 CAR-T-Zellen pro Kilogramm der Masse des Subjekts. In bestimmten Ausführungsformen wird das Subjekt nach Auftreten einer progressiven Erkrankung nach einer besten Reaktion von minimaler Reaktion oder besser nach der ersten Infusion von CAR-T-Zellen erneut behandelt. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Zeit zwischen der ersten Infusion von CAR-T-Zellen und dem Nachweis der progressiven Erkrankung mindestens sechs Monate.

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[00194] In einem Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts bereitgestellt, das ein multiples Myelom aufweist, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Zusammensetzung umfasst, die eine therapeutisch wirksame Anzahl von T-Zellen umfasst, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt über eine einzige intravenöse Infusion, um dem Subjekt eine Dosis CAR-exprimierender T-Zellen (CAR-T-Zellen) zu verabreichen.

[00195] In einigen Ausführungsformen erhielt das Subjekt eine vorherige Behandlung mit mindestens einer bis drei vorherigen Therapielinien. In einigen Ausführungsformen umfasst die vorherige Therapielinie eine Behandlung mit mindestens einem Medikament, wobei das mindestens eine Medikament mindestens eines von einem Proteasom-Inhibitor (Pl), einem IMiD und einem Anti-CD38-Antikörper umfasst. In einigen Ausführungsformen ist das Subjekt nach der vorherigen Therapielinie rezidiviert.

[00196] [00196] In einigen Ausführungsformen ist das multiple Myelom nach der vorherigen Therapielinie refraktär für mindestens zwei Medikamente. In einigen Ausführungsformen umfassen die mindestens zwei Arzneimittel, für die das Subjekt refraktär ist, Proteasom-Inhibitor (Pl) und ein IMiD (z. B. Lenalidomid). In einigen Ausführungsformen ist das multiple Myelom nach der vorherigen Therapielinie refraktär für mindestens drei Medikamente. In einigen Ausführungsformen ist das multiple Myelom nach der vorherigen Therapielinie refraktär gegenüber mindestens vier Medikamenten. In einigen Ausführungsformen ist das multiple Myelom nach der vorherigen Therapielinie auf mindestens fünf Medikamente refraktär.

[00197] In einigen Ausführungsformen ist das Subjekt älter als 65 Jahre. In einigen Ausführungsformen ist das Subjekt Schwarzer oder Afroamerikaner. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt 1-3 vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens 1 vorherige Therapielinie erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens 3 vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen hat das Subjekt mindestens 4 vorherige Therapielinien erhalten. In einigen Ausführungsformen ist das multiple Myelom oder das Subjekt refraktär gegenüber drei Klassen von Medikamenten, d. h. das multiple Myelom oder das Subjekt ist refraktär der Dreifachklasse. In einigen Ausführungsformen ist das multiple Myelom oder das Subjekt refraktär gegenüber fünf Medikamenten oder Arzneistoffen, d. h. das multiple Myelom oder das Subjekt ist Pentadrug-refraktär In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt Faktoren mit hohem Risiko auf, einschließlich zytogenetischer Anomalität mit hohem Risiko, Weichgewebeplasmazytomen, refraktären Dreifachklassen- oder anderen Faktoren mit hohem Risiko. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt eine Standard-RisikoZytogenetik auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt eine Cytogenetik mit hohem Risiko auf. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Anomalie mit Standardrisiko. In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der zytogenetischen Anomalie um eine zytogenetische Hochrisiko-Anomalie. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt eine oder mehrere zytogenetische Hochrisiko-Anomalien auf, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die Gain/amp(19g), del(17p), t(4;14), t(14;16) oder eine beliebige Kombination davon umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie Gain/amp(1g). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie del(17p). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie t(4;14). In einigen Ausführungsformen umfasst die zytogenetische Anomalie t(14;16). In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt zwei, drei, vier, fünf oder mehr zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens zwei zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens drei zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens vier zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens fünf zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens sechs zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt mindestens sieben zytogenetische Anomalien auf. In einigen Ausführungsformen wurde das Subjekt oder multiples Myelom gemäß dem Internationalen Staging-System als Stadium Ill charakterisiert. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt Weichgewebeplasmazytome auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt vor der

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Verabreichung der CAR-T-Zellen Knochenmarkplasmazellen zwischen etwa 10 % und etwa 30 % auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt vor der Verabreichung der CAR-T-Zellen Knochenmarkplasmazellen zwischen etwa 31 % und etwa 59 % auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt vor der Verabreichung der CAR-T-Zellen Knochenmarkplasmazellen zwischen etwa 60 % und etwa 100 % auf. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt eine BCMA-Expression in dem Tumor auf, die geringer ist als der Median in einer Population von Patienten mit multiplem Myelom oder in einer beliebigen zufällig ausgewählten Population. In einigen Ausführungsformen weist das Subjekt eine BCMA-Expression in dem Tumor auf, die gröBer oder gleich dem Median in einer Population von Patienten mit multiplem Myelom oder in einer beliebigen zufällig ausgewählten Population ist. In einigen Ausführungsformen sind Plasmacytome in dem Subjekt vorhanden. In einigen Ausführungsformen sind die Plasmacytome knochenbasiert. In einigen Ausführungsformen sind die Plasmacytome extramedullär. In einigen Ausführungsformen sind die Plasmacytome sowohl knochenbasiert als auch extramedullär.

[00198] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt zwischen ungefähr zwischen ungefähr 1 % und ungefähr 100%, zwischen ungefähr 60 % und ungefähr 100%, zwischen ungefähr 65 % und ungefähr 100%, zwischen ungefähr 70 % und ungefähr 100%, zwischen ungefähr 75 % und ungefähr 100%, zwischen ungefähr 80 % und ungefähr 100%, zwischen ungefähr 85 % und ungefähr 100%, zwischen ungefähr 90 % und ungefähr 100%, zwischen ungefähr 92 % und ungefähr 100%, zwischen etwa 95 % und etwa 100%, zwischen etwa 96 % und etwa 100%, zwischen etwa 97 % und etwa 100%, zwischen etwa 98 % und etwa 100%, oder zwischen etwa 99 % und etwa 100 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt von ungefähr 100 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt von zwischen etwa 1% und etwa 100 % mit einer Rate von zwischen etwa 1 % und etwa 100 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt von zwischen etwa 60 % und etwa 100 % mit einer Rate von zwischen etwa 1 % und etwa 100 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt von zwischen etwa 65 % und etwa 100 % mit einer Rate von zwischen etwa 1 % und etwa 92 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt von zwischen etwa 70 % und etwa 100 % mit einer Rate von zwischen etwa 1 % und etwa 88 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt von zwischen etwa 90 % und etwa 100 % mit einer Rate von zwischen etwa 1 % und etwa 88 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt von zwischen etwa 95 % und etwa 100 % mit einer Rate von zwischen etwa 1 % und etwa 88 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt von zwischen etwa 99 % und etwa 100 % mit einer Rate von zwischen etwa 1 % und etwa 88 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt von ungefähr 100 % mit einer Rate zwischen ungefähr 1% und ungefähr 83 %.

[00199] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) oder zur Aufrechterhaltung des Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status einer minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10% bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10° bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10* bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt

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eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10° bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRD-Negativstatus, wenn im Knochenmark bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD- Negativstatus, wenn unter Verwendung einer Knochenmarkprobe bewertet wird, die evaluierbar ist. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRDNegativstatus, wenn unter Verwendung von Knochenmark-DNA bewertet wird. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei dem Subjekt, der im Knochenmark bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 28 Tagen oder später nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, ungefähr 2 Monaten oder später nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, ungefähr 3 Monaten oder später nach der Verabreichung der CAR-T- Zellen, ungefähr 6 Monaten oder später nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, etwa 9 Monaten oder später nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen oder etwa 12 Monate oder später nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen bewertet wird. In einigen Ausführungsformen wird der negative Status der minimalen Resterkrankung (MRD) zu einer ersten Nachbeobachtungszeit zwischen etwa 28 Tagen und etwa 179 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen erhalten.

[00200] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung eines ersten erhaltenen negativen Status einer minimalen Resterkrankung (MRD) bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus auf einem Empfindlichkeitsniveau von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10° bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus auf einem Empfindlichkeitsniveau von 10*. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus auf einem Empfindlichkeitsniveau von 10%. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus, wenn unter Verwendung einer Knochenmarkprobe bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus, wenn unter Verwendung einer Knochenmarkprobe bewertet wird, die evaluierbar ist. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD- Negativstatus, wenn unter Verwendung von Knochenmark-DNA bewertet wird. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) in dem Subjekt, der im Knochenmark zu einer zweiten Nachbeobachtungszeit zwischen ungefähr 29 Tagen und ungefähr 359 Tagen nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, zwischen ungefähr 29 Tagen und ungefähr 9 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, zwischen ungefähr 29 Tagen und ungefähr 6 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, zwischen ungefähr 29 Tagen und ungefähr 3 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen oder zwischen ungefähr 29 Tagen und ungefähr 2 Monaten nach der Verabreichung der CAR-TZellen bewertet wird. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei dem Subjekt, der im Knochenmark zu einer zweiten Nachbeobachtungszeit zwischen ungefähr 180 Tagen und ungefähr 359 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen bewertet wird. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei dem Subjekt, der im Knochenmark zu einer zweiten Nachbeobachtungszeit zwischen ungefähr 360 Tagen und ungefähr 539 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen bewertet wird.

[00201] In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10% bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evalujeren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von

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10° bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10* bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10-3 bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Individuen mit MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit zwischen der Verabreichung der CAR-TZellen und etwa 359 Tagen nach der Verabreichung der CAR-T- Zellen, zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 9 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 6 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 3 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 2 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T- Zellen oder zwischen der Verabreichung der CAR-TZellen und etwa 29 Tagen nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen bewertet. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer Rate von ungefähr 44 % oder weniger bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 55 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 65 % oder weniger bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen, einer Rate von ungefähr 57 % oder weniger bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10* bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10* bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen, einer Rate zwischen ungefähr 76 % oder weniger bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10* bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-TZellen, einer Rate von ungefähr 47 % oder weniger bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-TZellen, einer Rate von ungefähr 58 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 68 % oder weniger bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10*®* bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 29 % oder weniger bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10® bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 39 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder einer Rate von etwa 50 % oder weniger bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer Rate zwischen ungefähr 44 % und ungefähr 65 % bei einem Sensitivitätsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-TZellen, einer Rate zwischen ungefähr 57 % und ungefähr 76 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10* bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate zwischen ungefähr 47 % und ungefähr 68 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, oder einer Rate zwischen ungefähr 29 % und ungefähr 50 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10-6 bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer Rate von ungefähr 55 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T- Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10 bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 58 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Mo-

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naten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder einer Rate von etwa 39 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10® bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00202] In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRDNegativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10° bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10° bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD- Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10 bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10° bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluierung des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 359 Tagen nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 9 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 6 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T- Zellen, zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 3 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen, zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 2 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen oder zwischen der Verabreichung der CAR-T-Zellen und etwa 29 Tagen nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen bewertet. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer Rate von etwa 83 % oder weniger bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 93 % bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 98 % oder weniger bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 82 % oder weniger bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10* bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 92 % bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10-5 bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, oder einer Rate von etwa 97 % oder weniger bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10® bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer Rate zwischen etwa 83 % und etwa 98 % bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10® bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder mit einer Rate zwischen etwa 82 % und etwa 97 % bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10® bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, oder bei einer Rate zwischen etwa 82 % und etwa 97 % bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer Rate von ungefähr 93 % bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10® bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-TZellen, oder mit einer Rate von ungefähr 92 % bei Subjekten mit evaluierbaren Proben bei einem

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Empfindlichkeitsschwellenwert von 10® bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00203] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt von mindestens einer Reaktion in dem Subjekt nach der Infusion der CAR-T-Zellen, wobei die mindestens eine Reaktion, in der Reihenfolge von besser zu schlechter, eine stringent-vollständigen Reaktion, eine vollständige Reaktion, eine sehr gute partielle Reaktion, eine partielle Reaktion oder eine minimale Reaktion umfasst.

[00204] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer ersten Reaktion innerhalb von ungefähr 27 Tagen oder später, ungefähr 29 Tagen oder später, ungefähr 42 Tagen oder später, ungefähr 89 Tagen oder später oder ungefähr 321 Tagen oder später nach der Infusion der CAR-T-Zelle. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer ersten Reaktion vor einer Zeit von zwischen etwa 27 Tagen und etwa 321 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer ersten Reaktion vor einer Zeit von zwischen etwa 27 Tagen und etwa 89 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer ersten Reaktion vor etwa 42 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer ersten Reaktion vor etwa 29 Tagen nach der Infusion der CAR-T- Zellen.

[00205] In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit einer stringent-vollständigen Reaktion bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit einem vollständigen Reaktion oder besser bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit einer sehr guten partiellen Reaktion oder besser bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit einer partiellen Reaktion oder besser bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Individuen mit einer minimalen Reaktion oder besser bewertet.

[00206] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer besten Reaktion von einer von minimaler Reaktion, partieller Reaktion, sehr guter partieller Reaktion, vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion, d. h. einer besten Reaktion von minimaler Reaktion oder besser. In einigen Ausführungsformen wird die Rate, mit der das Verfahren wirksam ist zum Erhalt einer besten Reaktion von minimaler Reaktion oder besser als klinische Benefit-Rate bezeichnet. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von einer minimalen Reaktion oder besser mit einer Rate von ungefähr 91 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 97 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate zwischen ungefähr 99 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 93 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 98 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CART-Zellen, oder einer Rate zwischen ungefähr 100 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von einer von minimaler Reaktion, partieller Reaktion, sehr guter partieller Reaktion, vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate zwischen etwa 91% und etwa 99% bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder mit einer Rate zwischen etwa 93% und etwa 100% bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von einer von minimaler Reaktion, partieller Reaktion, sehr guter partieller Reaktion, vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate von ungefähr 97 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen

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oder mit einer Rate von ungefähr 98 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00207] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der stringent-vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 40 % bis etwa 90 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der stringent-vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 50 % bis etwa 80 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der stringent-vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 58,2 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der stringent-vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 68,8 %.

[00208] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 10 % bis etwa 20 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 14,9 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 17,6 %.

[00209] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer sehr guten partiellen Reaktion.

[00210] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer partiellen Reaktion.

[00211] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer besten Reaktion von einer von partieller Reaktion, sehr guter partieller Reaktion, vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion, d. h. einer besten Reaktion von partieller Reaktion oder besser. In einigen Ausführungsformen wird die Rate, mit der das Verfahren wirksam ist zum Erhalt einer beste Reaktion von partieller Reaktion oder besser Gesamtüberlebensrate oder Gesamtreaktionsrate genannt. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer besten Reaktion von partieller Reaktion oder besser mit einer Rate von etwa 91 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 97 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 99 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 93 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CART-Zellen, einer Rate von etwa 97 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder einer Rate von etwa 100 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von einer von partieller Reaktion, sehr guter partieller Reaktion, vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate zwischen etwa 91 % und etwa 99 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder mit einer Rate zwischen etwa 93 % und etwa 100 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von einer von partieller Reaktion, sehr guter partieller Reaktion, vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate von ungefähr 97 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder mit einer Rate von ungefähr 97 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00212] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer besten Reaktion von einer von sehr guter partieller Reaktion, vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion, d. h. einer besten Reaktion von sehr guter partieller Reaktion oder besser. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von sehr guter partieller Reaktion oder besser, bei einer Rate von etwa 86 % oder weniger zu einem Nachbeobachtungszeitpunkt von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 93 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 97 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungs-

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zeit von etwa 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 88 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-TZellen, einer Rate von etwa 95 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder einer Rate von etwa 98 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von einer von sehr guter partieller Reaktion, vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate zwischen ungefähr 86 % und ungefähr 97 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder mit einer Rate zwischen ungefähr 88 % und ungefähr 98 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von einer von sehr guter partieller Reaktion, vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate von ungefähr 93 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen oder mit einer Rate von ungefähr 95 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00213] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer besten Reaktion von vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion, d. h. einer besten Reaktion von vollständiger Reaktion oder besser. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von vollständiger Reaktion oder besser mit einer Rate von ungefähr 57 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen einer Rate von ungefähr 76 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 73 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 83 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen, oder einer Rate von ungefähr 89 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von vollständiger Reaktion oder stringentvollständiger Reaktion mit einer Rate zwischen ungefähr 57 % und ungefähr 76 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen oder mit einer Rate zwischen ungefähr 73 % und ungefähr 89 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von vollständiger Reaktion oder stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate von ungefähr 67 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen oder mit einer Rate von ungefähr 83 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00214] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt eine beste Reaktion von stringent-vollständiger Reaktion. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate von ungefähr 57 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen, einer Rate von ungefähr 76 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 73 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 83 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CART-Zellen, oder einer Rate von ungefähr 89 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate zwischen ungefähr 57 % und ungefähr 76 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder mit einer Rate zwischen ungefähr 73 % und ungefähr 89 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion

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der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion von stringent-vollständiger Reaktion mit einer Rate von ungefähr 67 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder mit einer Rate von ungefähr 83 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00215] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion innerhalb von ungefähr 27 Tagen oder später, 78 Tagen oder später, 153 Tagen oder später, 293 Tagen oder später oder ungefähr 534 Tagen oder später nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion vor einer Zeit zwischen etwa 27 Tagen und etwa 534 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion vor einer Zeit zwischen etwa 27 Tagen und etwa 293 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion vor etwa 153 Tagen nach der Infusion der CAR-T- Zellen.

[00216] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt der besten Reaktion vor etwa 78 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zur Aufrechterhaltung einer Reaktion in dem Subjekt bei einer Nachbeobachtungszeit zwischen der Zeit des ersten Reaktion und ungefähr 180 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen, zwischen der Zeit des ersten Reaktion und ungefähr 357 Tagen nach der Infusion der CAR-T- Zellen, zwischen der Zeit des ersten Reaktion und ungefähr 606 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen, oder zwischen der Zeit des ersten Reaktion und ungefähr 654 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zur Aufrechterhaltung einer Reaktion mit einer Rate von ungefähr 77 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 85 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 91 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen, einer Rate von ungefähr 63 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 74 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 81 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 56 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen, einer Rate von ungefähr 75 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 52 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 21 Monaten nach der Infusion der CART-Zellen, einer Rate von ungefähr 63 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 21 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 72 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 21 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 48 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 60 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder einer Rate von etwa 70 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zur Aufrechterhaltung einer Reaktion mit einer Rate zwischen ungefähr 77 % und ungefähr 91 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate zwischen ungefähr 63 % und ungefähr 81 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate zwischen etwa 56 % und etwa 75 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate zwischen etwa 52 % und etwa 72 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 21 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder eine Rate zwischen etwa 48 % und etwa 70 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zur Aufrechterhaltung einer Reaktion mit einer

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Rate von ungefähr 85 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen, einer Rate von ungefähr 74 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 63 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 21 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder einer Rate von etwa 60 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00217] In einigen Ausführungsformen, wobei das Verfahren wirksam ist zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) in dem Subjekt, der im Knochenmark bei einem Sensitivitätsschwellenwert von 10° zwischen dem Zeitpunkt der Verabreichung der CAR-TZellen und ungefähr 3 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen bewertet wird. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt entweder eine negative vollständige Reaktion der minimalen Resterkrankung (MRD) oder eine negative stringent-vollständige Reaktion der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer Rate von ungefähr 25 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 34 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen, einer Rate von ungefähr 44 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 33 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 43 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, oder einer Rate von ungefähr 54 % oder weniger bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt entweder einer negativen vollständigen Reaktion der minimalen Resterkrankung (MRD) oder einer negativen stringent-vollständigen Reaktion der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer Rate zwischen ungefähr 25 % und ungefähr 44 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen oder einer Rate zwischen ungefähr 33 % und ungefähr 54 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt entweder einer negativen vollständigen Reaktion der minimalen Resterkrankung (MRD) oder einer negativen stringent-vollständigen Reaktion der minimalen Resterkrankung (MRD) mit einer Rate von ungefähr 34 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder mit einer Rate von ungefähr 43 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00218] In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt eines progressionsfreien Überlebens des Subjekts. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des progressionsfreien Überlebens des Subjekts zu einer Zeit zwischen der Infusion der CAR-T-Zellen und ungefähr 209 Tagen nach der Infusion der CAR-T- Zellen, zwischen der Infusion der CAR-T-Zellen und ungefähr 386 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen, zwischen der Infusion der CAR-T-Zellen und ungefähr 632 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder zwischen der Infusion der CAR-T-Zellen und ungefähr 684 Tagen nach der Infusion der CAR-TZellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des progressionsfreien Überlebens mit einer Rate von ungefähr 79 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 88 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-TZellen, einer Rate von ungefähr 93 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 76 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 84 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 57 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr

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75 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 57 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 21 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 21 Monaten nach der Infusion der CAR-TZellen, einer Rate von ungefähr 75 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 21 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 49 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 61 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder einer Rate von etwa 70 % oder mehr bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des progressionsfreien Überlebens mit einer Rate zwischen ungefähr 79 % und ungefähr 93 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate zwischen ungefähr 67 % und ungefähr 84 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate zwischen etwa 57 % und etwa 75 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate zwischen etwa 57 % und etwa 75 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 21 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen oder einer Rate zwischen etwa 49 % und etwa 70 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt des progressionsfreien Überlebens mit einer Rate von ungefähr 88 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 76 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von ungefähr 67 % bei einer Nachbeobachtungszeit von ungefähr 18 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen, einer Rate von etwa 67 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 21 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen oder einer Rate von etwa 61 % bei einer Nachbeobachtungszeit von etwa 24 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen.

[00219] In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner die Behandlung des Subjekts auf Zytokinfreisetzungssyndrom mehr als ungefähr 1 Tag nach der Infusion der CAR-TZellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Erholungsrate von dem Zytokinfreisetzungssyndrom von zwischen ungefähr 1 % und ungefähr 99 % zu einer Zeit von ungefähr 1, 3, 4, 6, 16 oder 97 Tagen nach der ersten Beobachtung des Zytokinfreisetzungssyndroms.

[00220] In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts auf Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizität mehr als ungefähr 3 Tage nach der Infusion der CAR-T-Zellen. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Erholungsrate von der Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizität von zwischen ungefähr 1 % und ungefähr 17 % zu einer Zeit von ungefähr 1, 4, 5, 8, 12 oder 16 Tagen nach der ersten Beobachtung der Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizität.

[00221] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei mehr als 90 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei mehr als 91 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei mehr als 92 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei mehr als 93 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei mehr als 94 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei mehr als 95 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei mehr als 96 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei mehr als 97 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei

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mehr als 98 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei mehr als 99 % der Subjekte. In einigen Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer verringerten Tumorlast bei 100 % der Subjekte.

[00222] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) oder zur Aufrechterhaltung des Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status einer minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10-6 bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10-5 bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10-4 bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10-3 bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRD-Negativstatus, wenn im Knochenmark bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD- Negativstatus, wenn unter Verwendung einer Knochenmarkprobe bewertet wird, die evaluierbar ist. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRD-Negativstatus, wenn unter Verwendung von Knochenmark-DNA bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRD-Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 28 Tagen nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRD-Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 1 Monat nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRD- Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 3 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRD- Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 6 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRD- Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines MRD- Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet wird.

[00223] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung eines ersten erhaltenen negativen Status einer minimalen Resterkrankung (MRD) bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus auf einem Empfindlichkeitsniveau von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt eines negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD) bei einem Sensitivitätsniveau von 10% bei dem Subjekt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus auf einem Empfindlichkeitsniveau von 10%. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus auf einem Empfindlichkeitsniveau von 10%. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus, wenn unter Verwendung einer Knochenmarkprobe bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus, wenn unter Verwendung einer Knochenmarkprobe bewertet wird, die evaluierbar ist. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus, wenn unter Ver-

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wendung von Knochenmark-DNA bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 1 Monat nach der Verabreichung von CAR-TZellen bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 3 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRDNegativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 6 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 9 Monaten nach der Verabreichung von CART-Zellen bewertet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zur Aufrechterhaltung des MRD-Negativstatus, wenn bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet wird.

[00224] In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10% bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evalujeren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10° bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10* bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10° bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 28 Tagen nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Individuen mit MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 1 Monat nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 3 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 6 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet.

[00225] In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRDNegativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10° bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10° bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD- Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10 bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils

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von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einem Empfindlichkeitsniveau von 10-3 bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 28 Tagen nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 1 Monat nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 3 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 6 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRD-Negativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 9 Monaten nach der Verabreichung von CART-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit evaluierbarem Knochenmark und MRDNegativstatus bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als oder gleich 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet.

[00226] In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit einer stringent-vollständigen Reaktion bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit einem vollständigen Reaktion oder besser bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit einer sehr guten partiellen Reaktion oder besser bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens durch Evaluieren des Anteils von Subjekten mit einer partiellen Reaktion oder besser bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Wirksamkeit des Behandlungsverfahrens unter Verwendung einer Gesamtreaktionsrate bewertet. In einigen Ausführungsformen ist die Gesamtreaktionsrate der Anteil von Subjekten mit einer partiellen Reaktion oder besser.

[00227] In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimale Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 39 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimale Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 44 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimale Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 49 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimale Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 54 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimale Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 59 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimale Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 64 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimale Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 69 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimale Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 74 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimale Resterkrankung (MRD)Negativitätsrate von mehr als 70 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10°. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 75 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10

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5 im evaluierbaren Knochenmark. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 80 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° im evaluierbaren Knochenmark. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 85 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° im evaluierbaren Knochenmark. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 90 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° im evaluierbaren Knochenmark. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von mehr als 95 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° im evaluierbaren Knochenmark. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung (MRD)-Negativitätsrate von 100 % bei einem Empfindlichkeitsschwellenwert von 10° im evaluierbaren Knochenmark.

[00228] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von mehr als 75 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von mehr als 80 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von mehr als 85 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von mehr als 90 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von mehr als 91 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von mehr als 93 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von mehr als 95 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von mehr als 97 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von mehr als 99 %. In einigen Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von 100 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von etwa 84,6 %. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate von etwa 99,4 %. In bestimmten Ausführungsformen wird die Gesamtreaktionsrate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten nach der Infusion der CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die Gesamtreaktionsrate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten nach der Infusion der CAR-T- Zellen bewertet.

[00229] In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 70 % der Subjekte 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 72 % der Subjekte 9 Monate nach der Verabreichung von CART-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 74 % der Subjekte 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 76 % der Subjekte 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 78 % der Subjekte 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 80 % der Subjekte 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 82 % der Subjekte 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 84 % der Subjekte 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 86 % der Subjekte 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren.

[00230] In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 54 % der reagierenden Subjekte 12 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 58 % der reagierenden Subjekte 12 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Aus-

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führungsformen reagieren mehr als 62 % der reagierenden Subjekte 12 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 66 % der reagierenden Subjekte 12 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 70 % der reagierenden Subjekte 12 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 74 % der reagierenden Subjekte 12 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren. In bestimmten Ausführungsformen reagieren mehr als 78 % der reagierenden Subjekte 12 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen auf das Behandlungsverfahren.

[00231] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Reaktionsdauer von mehr als 9 Monaten, 10 Monaten, 11 Monaten, 12 Monaten, 13 Monaten, 14 Monaten, 15 Monaten, 16 Monaten, 17 Monaten, 18 Monaten, 19 Monaten, 20 Monaten, 21 Monaten, 22 Monaten, 23 Monaten, 24 Monaten oder länger. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Reaktionsdauer von mehr als 12,4 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Reaktionsdauer von mehr als 15,9 Monaten.

[00232] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer mediane Reaktionsdauer von mehr als 9 Monaten, 10 Monaten, 11 Monaten, 12 Monaten, 13 Monaten, 14 Monaten, 15 Monaten, 16 Monaten, 17 Monaten, 18 Monaten, 19 Monaten, 20 Monaten, 21 Monaten, 22 Monaten, 23 Monaten, 24 Monaten oder länger. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer mediane Reaktionsdauer von mehr als 12,4 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer mediane Reaktionsdauer von mehr als 15,9 Monaten.

[00233] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer vollständigen Reaktion oder besser bei mehr als 60 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer vollständigen Reaktion oder besser bei mehr als 61 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer vollständigen Reaktion oder besser bei mehr als 62 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer vollständigen Reaktion oder besser bei mehr als 63 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer vollständigen Reaktion oder besser bei mehr als 64 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer vollständigen Reaktion oder besser bei mehr als 65 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer vollständigen Reaktion oder besser bei mehr als 66 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer vollständigen Reaktion oder besser bei mehr als 67 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen wird die vollständige Reaktion oder besser weniger als 1 Monat nach der Verabreichung von CAR-TZellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die vollständige Reaktion oder besser weniger als 3 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die vollständige Reaktion oder besser weniger als 6 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die vollständige Reaktion oder besser weniger als 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die vollständige Reaktion oder besser weniger als 12 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die vollständige Reaktion oder besser weniger als 15 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die vollständige Reaktion oder besser mehr als 15 Monate der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet.

[00234] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer sehr gute partielle Reaktion oder besser bei mehr als 80 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer sehr gute partielle Reaktion oder besser bei mehr als 85 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer sehr gute partielle Reaktion oder besser bei

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mehr als 86 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer sehr gute partielle Reaktion oder besser bei mehr als 87 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer sehr gute partielle Reaktion oder besser bei mehr als 88 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer sehr gute partielle Reaktion oder besser bei mehr als 89 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer sehr gute partielle Reaktion oder besser bei mehr als 90 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer sehr gute partielle Reaktion oder besser bei mehr als 91 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer sehr gute partielle Reaktion oder besser bei mehr als 92 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen wird die sehr gute partielle Reaktion oder besser weniger als 1 Monat nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die sehr gute partielle Reaktion oder besser weniger als 3 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die sehr gute partielle Reaktion oder besser weniger als 6 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die sehr gute partielle Reaktion oder besser weniger als 9 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die sehr gute partielle Reaktion oder besser weniger als 12 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die sehr gute partielle Reaktion oder besser weniger als 15 Monate nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet. In bestimmten Ausführungsformen wird die sehr gute partielle Reaktion oder besser mehr als 15 Monate der Verabreichung von CAR-T-Zellen bewertet.

[00235] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zur ersten Reaktion von weniger als 1,15 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zur ersten Reaktion von weniger als 1,10 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zur ersten Reaktion von weniger als 1,05 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zur ersten Reaktion von weniger als 1,00 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zur ersten Reaktion von weniger als 0,95 Monaten.

[00236] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zum besten Reaktion von weniger als 2,96 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zum besten Reaktion von weniger als 2,86 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zum besten Reaktion von weniger als 2,76 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zum besten Reaktion von weniger als 2,66 Monaten. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer medianen Zeit bis zum besten Reaktion von weniger als 2,56 Monaten.

[00237] In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 80 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 82 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 85 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 87 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 90 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 92 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das

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Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 95 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen.

[00238] In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 80 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 83 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 86 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 89 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 92 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer Gesamtüberlebensrate von mehr als 93 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen.

[00239] In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 70 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CART-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 72 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CART-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 75 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CART-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 77 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CART- Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 80 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CART-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 82 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CART-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 85 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CART-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als oder gleich 87 % nach 9 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen.

[00240] In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 66 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 69 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 72 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 76 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T- Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 80 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen. In bestimmten Ausführungsformen ist das Verfahren wirksam zum Erhalt einer progressionsfreie Überlebensrate von mehr als 84 % nach 12 Monaten nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen.

[00241] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung vom Zytokinfreisetzungssyndrom von mehr als 86 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung vom Zytokinfreisetzungssyndrom von mehr als 88 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung vom Zytokinfreisetzungssyndrom von mehr als 90 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung vom Zytokinfreisetzungssyndrom von mehr als 92 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung vom Zytokinfreisetzungssyndrom von mehr als 94 % der Subjekte. In bestimmten

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Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung vom Zytokinfreisetzungssyndrom von mehr als 96 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung vom Zytokinfreisetzungssyndrom von mehr als 98 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung vom Zytokinfreisetzungssyndrom von mehr als 99 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung vom Zytokinfreisetzungssyndrom von mehr als 100 % der Subjekte.

[00242] In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung von einer Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizität erholen, falls vorhanden, von mehr als 90 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung von einer Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizität erholen, falls vorhanden, von mehr als 92 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung von einer Immuneffektorzell-assozlierten Neurotoxizität erholen, falls vorhanden, von mehr als 94 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung von einer Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizität erholen, falls vorhanden, von mehr als 96 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung von einer Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizität erholen, falls vorhanden, von mehr als 98 % der Subjekte. In bestimmten Ausführungsformen ist das Behandlungsverfahren wirksam zum Erhalt einer Erholung von einer Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizität erholen, falls vorhanden, von mehr als 100 % der Subjekte.

[00243] In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren ferner das Diagnostizieren des Subjekts auf Zytopenien. In einigen Ausführungsformen umfassen die Zytopenien eine oder mehrere oder alle von Lymphopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, ist eine Lymphopenie von Grad 3 oder 4, jedoch nicht von Grad 2 oder niedriger, durch eine Lymphozytenzahl von weniger als 0,5 x 109 Zellen pro Liter der Blutprobe eines Subjekts gekennzeichnet, eine Neutropenie von Grad 3 oder 4, jedoch nicht von Grad 2 oder niedriger, ist durch eine Neutrophilenzahl von weniger als 1000 Zellen pro Mikroliter der Blutprobe eines Subjekts gekennzeichnet, und eine Thrombozytopenie von Grad 3 oder 4, jedoch nicht von Grad 2 oder niedriger, ist durch eine Thrombozytenzahl von weniger als 50.000 Zellen pro Mikroliter der Blutprobe des Subjekts gekennzeichnet. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 75 % der Subjekte mit Lymphopenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Lymphopenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 80 % der Subjekte mit Lymphopenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Lymphopenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 85 % der Subjekte mit Lymphopenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Lymphopenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 90 % der Subjekte mit Lymphopenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Lymphopenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 70 % der Subjekte mit Neutropenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Neutropenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 75 % der Subjekte mit Neutropenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Neutropenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 80 % der Subjekte mit Neutropenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-TZellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Neutropenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 85 % der Subjekte mit Neutropenie von Grad 3 oder 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Neutropenie von Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 30 % der Subjekte mit Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer

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Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 34 % der Subjekte mit Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 nach der Verabreichung von CART-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 38 % der Subjekte mit Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen zu einer Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger. In einigen Ausführungsformen erholen sich mehr als 42 % der Subjekte mit Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 nach der Verabreichung von CAR-T-Zellen 60 Tage nach der Verabreichung von CAR-TZellen zu einer Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger.

[00244] In bestimmten Ausführungsformen wird das Subjekt durch Verabreichung einer zweiten intravenösen Infusion einer zweiten Dosis von CAR-T-Zellen erneut behandelt. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Nachbehandlungsdosis 1,0 x 105 bis 5,0 x 106 CAR-T-Zellen pro Kilogramm der Masse des Subjekts. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Nachbehandlungsdosis ungefähr 0,75 x 105 CAR-T-Zellen pro Kilogramm der Masse des Subjekts. In bestimmten Ausführungsformen wird das Subjekt nach Auftreten einer progressiven Erkrankung nach einer besten Reaktion von minimaler Reaktion oder besser nach der ersten Infusion von CAR-T-Zellen erneut behandelt. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Zeit zwischen der ersten Infusion von CAR-T-Zellen und dem Nachweis der progressiven Erkrankung mindestens sechs Monate.

Kits und Herstellungsgegenstände

[00245] Beliebige der hier beschriebenen Zusammensetzungen können in einem Kit enthalten sein. In einigen Ausführungsformen werden konstruierte immortalisierte CAR-T- Zellen in dem Kit bereitgestellt, das auch Reagenzien einschließen kann, die zum Expandieren der Zellen geeignet sind, wie etwa Medien.

[00246] In einem nicht einschränkenden Beispiel, ein chimäres Rezeptorexpressionskonstrukt, ein oder mehrere Reagenzien zur Erzeugung eines chimären Rezeptorexpressionskonstrukts, Zellen zur Transfektion des Expressionskonstrukts und/oder ein oder mehrere Instrumente zum Erhalt immortalisierter T-Zellen für die Transfektion des Expressionskonstrukts (ein solches Instrument kann eine Spritze, eine Pipette, eine Pinzette und/oder ein anderes medizinisch zugelassenes Gerät sein).

[00247] In einigen Ausführungsformen umfasst das Kit Reagenzien oder Vorrichtungen zur Elektroporation von Zellen.

[00248] In einigen Ausführungsformen umfasst das Kit künstliche antigenpräsentierende Zellen.

[00249] Die Kits können eine oder mehrere geeignet aliquotierte Zusammensetzungen der vorliegenden Offenbarung oder Reagenzien umfassen, um Zusammensetzungen der Offenbarung Zu erzeugen. Die Komponenten der Kits können entweder in wässrigem Medium oder in Iyophilisierter Form verpackt sein. Die Behälter der Kits können mindestens ein Fläschchen, ein Reagenzglas, einen Kolben, eine Flasche, eine Spritze oder einen anderen Behälter einschließen, in den eine Komponente eingebracht und vorzugsweise in geeigneter Weise aliquotiert werden kann. Wenn mehr als eine Komponente im Kit vorhanden ist, enthält das Kit im Allgemeinen auch einen zweiten, dritten oder anderen zusätzlichen Behälter, in den die zusätzlichen Komponenten separat platziert werden können. Allerdings können verschiedene Kombinationen von Komponenten in einer Ampulle enthalten sein. Die Kits der vorliegenden Offenbarung schließen typischerweise auch ein Mittel zum Aufbewahren des chimären Rezeptorkonstrukts und aller anderen Reagenzbehälter in einem engen Behältnis für den kommerziellen Verkauf ein. Solche Behälter können Kunststoff-Spritzguß- oder blasgeformte Behälter umfassen, in die beispielsweise die gewünschten Fläschchen zurückgehalten werden.

[00250] Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen rein beispielhaft für die Offenbarung sein und sollten daher nicht als Beschränkung der Offenbarung in irgendeiner Weise betrachtet werden.

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AUSFÜHRUNGSBEISPIELE

1. Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, umfassend das Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt, umfassend:

(a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop des B-Zell-Reifungsantigens (BCMA) zu binden,

(b) eine Transmembrandomäne, und

(c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne, wobei das Subjekt ein multiples Myelom hat, eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Arzneimittel (IMiD), erhalten hat und für das IMiID refraktär ist. 2. Verfahren nach Ausführungsform 1, wobei das Subjekt ein Hochrisikomerkmal aufweist und wobei gegebenenfalls das Hochrisikomerkmal eine zytogenetische Anomalie, ein International Staging System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichgewebeplasmazytome ist.

3. Verfahren zum selektiven Behandeln eines Subjekts, umfassend:

(1) Bestimmen, ob das Subjekt ein Hochrisikomerkmal aufweist, wobei das Hochrisikomerkmal eine zytogenetische Anomalie, ein International Staging System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichgewebeplasmazytome ist; und

(2) Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt, von dem bestimmt wird, dass es das Hochrisikomerkmal in Schritt (1) aufweist, umfassend:

(a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop von BCMA zu binden,

(b) eine Transmembrandomäne, und

(c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne, wobei das Subjekt gegebenenfalls ein multiples Myelom aufweist, eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem IMiD, erhalten hat und für das IMiD refraktär ist. 4. Verfahren zur selektiven Behandlung eines Subjekts, umfassend das Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt, bei dem ein Hochrisikomerkmal festgestellt wurde, umfassend:

(b) eine Transmembrandomäne, und

(c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne,

Wobei das Hochrisikomerkmal eine zytogenetische Anomalie, ein International Staging System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichgewebeplasmazytome ist,

wobei das Subjekt gegebenenfalls ein multiples Myelom aufweist, eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem IMiD, erhalten hat und für das IMiD refraktär ist. 5. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-4, wobei das IMiD Lenalidomid ist.

6. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 2-5, wobei das Hochrisikomerkmal eine zytogenetische Anomalität ist.

7. Verfahren nach Ausführungsform 6, wobei die zytogenetische Anomalie eine zytogenetische Hochrisiko-Anomalie ist.

8. Verfahren nach Ausführungsform 7, wobei das Subjekt eine oder mehrere zytogenetische Hochrisiko-Anomalien aufweist, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die Gain/AMP(19g), del(17p), t(4;14), t(14;16) oder eine beliebige Kombination davon umfasst.

9. Verfahren nach Ausführungsform 8, wobei die zytogenetische Anomalie Gain/amp(1q) umfasst.

10. Verfahren nach Ausführungsform 8, wobei die zytogenetische Anomalie del(17p) umfasst. 11. Verfahren nach Ausführungsform 8, wobei die zytogenetische Anomalie t(4; 14) umfasst. 12. Verfahren nach Ausführungsform 8, wobei die zytogenetische Anomalie t(14;16) umfasst. 13. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 6-12, wobei das Subjekt mindestens zwei zytogenetische Anomalien aufweist und wobei das Subjekt gegebenenfalls zwei, drei, vier, fünf oder mehr zytogenetische Anomalien aufweist.

14. Verfahren nach Ausführungsform 6, wobei die zytogenetische Anomalie eine zytogeneti-

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sche Anomalie mit Standardrisiko ist. 15. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 2-5, wobei das Hochrisikomerkmal International Staging System (ISS) Stufe Ill ist 16. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 2-5, wobei das Hochrisikomerkmal Weichteilplasmazytome sind. 17. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-16, wobei das Subjekt eine vorherige Therapielinie erhalten hat. 18. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-16, wobei das Subjekt zwei vorherige Therapielinien erhalten hat. 19. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-16, wobei das Subjekt drei vorherige Therapielinien erhalten hat. 20. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-19, wobei die eine, zwei oder drei vorherigen Therapielinien eine Behandlung mit Pomalidomid umfassen. 21. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-20, wobei die eine, zwei oder drei vorherigen Therapielinien ferner eine Behandlung mit einem Anti-CD38-Antikörper umfassen und wobei der Anti-CD38-Antikörper gegebenenfalls Daratumumab und/oder Isatuximab ist. 22. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-21, wobei die eine, zwei oder drei vorherigen Therapielinien ferner eine Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor umfassen, wobei der Proteasom-Inhibitor gegebenenfalls Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib oder eine beliebige Kombination davon ist. 23. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-22, wobei das Subjekt ferner eine Brückentherapie erhalten hat, wobei gegebenenfalls die Brückentherapie von der Wahl des Arztes ist, wobei gegebenenfalls die Brückentherapie Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason, Daratumumab oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei ferner gegebenenfalls die Brückentherapie Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason umfasst, und wobei ferner gegebenenfalls die Brückentherapie Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason umfasst. 24. Verfahren nach Ausführungsform 23, wobei das Subjekt die Brückentherapie von etwa alle 20 Tage bis etwa alle 30 Tage erhalten hat, wobei das Subjekt gegebenenfalls die Brückentherapie etwa alle 21 Tage erhalten hat, wobei das Subjekt gegebenenfalls die Brückentherapie etwa alle 28 Tage erhalten hat und wobei ferner gegebenenfalls das Subjekt mindestens eine, zwei, drei, vier oder mehr Brückentherapien erhalten hat. 25. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-24, wobei das Subjekt zusätzlich eine Lymphodepletionstherapie erhalten hat, wobei die Lymphodepletionstherapie gegebenenfalls täglich Cyclophosphamid und/oder Fludarabin umfasst, wobei die Lymphodepletionstherapie gegebenenfalls täglich Cyclophosphamid und Fludarabin umfasst, wobei die Lymphodepletionsbehandlung gegebenenfalls Cyclophosphamid in einer Konzentration von etwa 300 mg/m? und Fludarabin in einer Konzentration von etwa 30 mg/m? täglich über 3 Tage umfasst. 26. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-25, wobei die Dosis der T-Zellen 0,5-1,0 x 105°-Zellen/kg Körpergewicht des Subjekts beträgt, wobei gegebenenfalls die Dosis der T-Zellen etwa 0,75 x 10°-Zellen/kg Körpergewicht des Subjekts beträgt, wobei gegebenenfalls das Verfahren das Verabreichen der Dosis der T-Zellen etwa 5 bis etwa 7 Tage nach dem Beginn der Lymphodepletionstherapie umfasst, wobei gegebenenfalls, die Dosis als Einzelinfusion verabreicht wird. 27. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-26, wobei das Verfahren wirksam ist zum Erhalt einer Gesamtreaktion in dem Subjekt nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt, wobei gegebenenfalls das Verfahren wirksam ist zum Erhalt der Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 75 % bis etwa 100%, wobei ferner gegebenenfalls das Verfahren wirksam ist zum Erhalt der Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 84.6%, und wobei ferner gegebenenfalls das Verfahren zum Erhalt der Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 99,4 % wirksam ist. 28. Verfahren nach Ausführungsform 27, wobei die Gesamtreaktion, in der Reihenfolge vom besten zum schlechtesten, Folgendes umfasst:

(1) eine stringent-vollständige Reaktion;

(2) eine vollständige Reaktion;

(3) eine sehr gute partielle Reaktion;

(4) eine partielle Reaktion; oder

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(5) eine minimale Reaktion.

29. Verfahren nach Ausführungsform 28, wobei die Gesamtreaktion eine stringent-vollständige Reaktion ist, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist zum Erhalt der stringent-vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 40 % bis etwa 90 %, etwa 50 % bis etwa 80 %, etwa 58,2 % oder etwa 68,8 %.

30. Verfahren nach Ausführungsform 28, wobei die Gesamtreaktion eine vollständige Reaktion ist, wobei gegebenenfalls das Verfahren wirksam ist zum Erhalt der vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 10 % bis etwa 20%, wobei ferner gegebenenfalls das Verfahren wirksam ist zum Erhalt der vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 14,9 % oder etwa 17,6 %.

31. Verfahren nach Ausführungsform 28, wobei die Gesamtreaktion eine sehr gute partielle Reaktion oder eine partielle Reaktion ist.

32. Verfahren nach Ausführungsform 28, wobel:

(1) das Verfahren ist wirksam zum Erhalt einer stringent-vollständigen Reaktion oder einer vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 70 % bis etwa 90 %, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist zum Erhalt einer stringent-vollständigen Reaktion oder einer vollständigen Reaktion mit einer Rate von etwa 73,1 % oder etwa 86,4 %;

(2) das Verfahren ist wirksam zum Erhalt einer stringent-vollständigen Reaktion, einer vollständigen Reaktion oder einer sehr guten partiellen Reaktion mit einer Rate von etwa 80 % bis etwa 100 %, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist zum Erhalt einer stringent-vollständigen Reaktion, einer vollständigen Reaktion oder einer sehr guten partiellen Reaktion mit einer Rate von etwa 81,3 % oder etwa 96,0 %;

(3) das Verfahren ist wirksam zum Erhalt einer minimalen Reaktion;

(4) das Verfahren ist wirksam zum weiteren Erhalt einer minimalen Resterkrankung negativ, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung negativ mit einer Rate von etwa 50 % bis etwa 80 %, wobei das Verfahren gegebenenfalls weiterhin wirksam ist zum Erhalt einer minimalen Resterkrankung negativ mit einer Rate von etwa 60,6 % oder etwa 71,6 %; oder

(5) das Verfahren ist wirksam zum weiteren Erhalt eines 12-monatigen progressionsfreien Überlebens bei mindestens etwa 60 bis etwa 100 % der Subjekte, bei mindestens etwa 69,4 bis etwa 81,1 % der Subjekte oder bei mindestens etwa 84,1 bis etwa 93,4 % der Subjekte, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist zum Erhalt eines 12-monatigen progressionsfreien Überlebens bei mindestens etwa 75,9 % der Subjekte oder bei etwa 89,7 % der Subjekte.

33. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 27-32, wobei:

(1) die Zeit bis zur ersten Gesamtreaktion oder ersten minimalen Reaktion liegt im Bereich von etwa 0,9 bis etwa 11,1 Monaten, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zur ersten Gesamtreaktion oder zur ersten minimalen Reaktion bei einem Median von etwa 2,1 Monaten liegt; oder

(2) die Zeit bis zum besten Gesamtreaktion oder dem besten minimalen Reaktion beträgt etwa 1,1 bis etwa 18,6 Monate, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zum besten Gesamtreaktion oder dem besten minimalen Reaktion bei einem Median von etwa 6,4 oder etwa 6,5 Monaten liegt.

34. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-33, wobei das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts auf ein unerwünschtes Ereignis nach der Verabreichung der Dosis der T-Zellen umfasst, wobei das Verfahren gegebenenfalls das Verabreichen einer Behandlung an das Subjekt umfasst, um das unerwünschte Ereignis zu lindern, wobei gegebenenfalls das unerwünschte Ereignis ein hämatologisches unerwünschtes Ereignis, ein nicht hämatologisches unerwünschtes Ereignis, ein behandlungsauftretendes unerwünschtes Ereignis umfasst, oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei gegebenenfalls das nicht-hämatologische unerwünschte Ereignis eine andere Infektion und/oder ein nicht- hämatologisches unerwünschtes Ereignis als eine Infektion umfasst, wobei ferner gegebenenfalls das unerwünschte Ereignis Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie, eine Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis, Pharyngotonsillitis, COVID-19, COVID-19Pneumonie, asymptomatisches COVID-19, neutropenische Sepsis, progressive multifokale Leukoenzephalpathie, septischen Schock, respiratorisches Versagen, Lungenembolie, Infektion der unteren Atemwege/Lunge, Pneumonie, Bronchitis, Übelkeit, Hypogammaglobulinämie, Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Obstipation, Hypokaliämie, Asthenie, peripheres Ödem, verminder-

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ten Appetit, periphere sensorische Neuropathie, Rückenschmerzen, Arthralgie, Pyrexie, Dyspnoe, Schlaflosigkeit oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei das unerwünschte Ereignis ferner gegebenenfalls ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3/4 ist und wobei das unerwünschte Ereignis ferner gegebenenfalls länger als etwa 30 Tage oder etwa 60 Tage dauert. 35. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-34, wobei das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts auf eine zweite primäre Malignität nach dem Verabreichen der Dosis der TZellen umfasst, wobei gegebenenfalls das Verfahren das Verabreichen einer Behandlung an das Subjekt umfasst, um die zweite primäre Malignität zu lindern, wobei gegebenenfalls die zweite primäre Malignität eine kutane/nicht-invasive Malignität, eine hämatologische Malignität, eine nicht-kutane/invasive Malignität, oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei ferner gegebenenfalls die zweite primäre Malignität Basalzellkarzinom, Bowen-Krankheit, Lippen-Plattenepithelkarzinom, malignes Melanom, malignes Melanom in situ , Plattenepithelkarzinom der Haut, akute myeloische Leukämie, ein myelodysplastisches Syndrom, peripheres T-Zell-Lymphom, Angiosarkom, invasives lobuläres Mammakarzinom, pleomorphes malignes faseriges Histiozytom, Nierenzellkarzinom, Tonsilkarzinom oder eine beliebige Kombination davon umfasst. 36. Verfahren nach Ausführungsform 34 oder 35, wobei das unerwünschte Ereignis oder die zweite primäre Malignität bei dem Subjekt mit einer Rate auftritt, die mit einer Rate eines gleichen unerwünschten Ereignisses oder einer gleichen zweiten primären Malignität vergleichbar ist, die bei einem Subjekt auftritt, das sich einer Standardbehandlung unterzieht.

37. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-36, wobei das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts gegen ein CAR-T-assoziiertes unerwünschtes Ereignis nach dem Verabreichen der Dosis der T-Zellen umfasst, wobei das Verfahren gegebenenfalls das Verabreichen einer Behandlung an das Subjekt umfasst, um das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis zu lindern, wobei gegebenenfalls das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und/oder Neurotoxizität umfasst, wobei gegebenenfalls:

(a) das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ist ein CRS, wobei das CRS ferner gegebenenfalls in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90% oder einer Rate von etwa 76,1% auftritt, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist, wobei ferner gegebenenfalls:

(1) der maximale Toxizitätsgrad des CRS ist Grad 1, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 52,8 % auftritt;

(2) der maximale Toxizitätsgrad des CRS ist Grad 2, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 22,2 % auftritt;

(3) der maximale Toxizitätsgrad des CRS ist Grad 3, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 3 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt;

(4) die Zeit bis zum ersten Einsetzen des CRS liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 23 Tagen, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zum ersten Einsetzen des CRS in einem Median von etwa 8 Tagen liegt;

(5) die Dauer des CRS liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 17 Tagen, wobei gegebenenfalls die Dauer des CRS bei einem Median von etwa 3 Tagen liegt; oder

(6) die Behandlung umfasst Tocilizumab, Sauerstoff, ein Corticosteroid, einen Vasopressor oder eine beliebige Kombination davon; oder

(b) das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ist Neurotoxizität, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom, Bewegung und neurokognitive Neurotoxizität, Standardbehandlungsarmes unerwünschtes Ereignis von Neurotoxizität, ein nicht- Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzeill-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Neurotoxizität ist:

(1) das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom bei dem Subjekt tritt mit einer Rate von etwa 4,5 % auf;

(2) der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms ist Grad 1 oder Grad 2 wobei der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 in dem Subjekt mit

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einer Rate von etwa 3.4%, auftritt oder wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 2 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt;

(3) die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms reicht von etwa 6 bis etwa 15 Tagen, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms in einem Median von etwa 9,5 Tagen liegt;

(4) die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assozlierten Symptoms reicht von etwa 1 bis etwa 6 Tagen, wobei gegebenenfalls die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms auf einem Median von etwa 2 Tagen liegt; oder

(5) die Behandlung umfasst ein Corticosteroid und/oder Tocilizumab.

38. Verfahren nach Ausführungsform 37, wobei die Neurotoxizität eine CAR-T-Zell- Neurotoxizität ist, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell-Neurotoxizität in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 17.0%, auftritt, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell-Neurotoxizität Grade 3/4 Neurotoxizität, Grade 5 Neurotoxizität, Hirnnervenlähmung, periphere Neuropathie, ein durch Bewegung und neurokognitive Behandlung auftauchendes unerwünschten Ereignisses oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei ferner gegebenenfalls:

(a) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ist Neurotoxizität von Grad 3/4, die bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 2,3 % auftritt;

(b) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ist Neurotoxizität von Grad 5;

(c) die CAR-T-Zeill-Neurotoxizität ist Hirnnervenlähmung, wobei gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9.1%, auftritt, wobei gegebenenfalls:

(1) die Hirnnervenlähmung ist Hirnnervenlähmung Grad 2 oder Grad 3, wobei ferner gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung Hirnnervenlähmung Grad 2 ist, die bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 8.0%, auftritt, und wobei ferner gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung Hirnnervenlähmung Grad 3 ist, die bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt;

(2) die Zeit bis zum Einsetzen der Hirnnervenlähmung nach der Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt reicht von etwa 17 Tagen bis etwa 60 Tagen, wobei ferner gegebenenfalls die Zeit bis zum Einsetzen der Hirnnervenlähmung nach der Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt in einem Median von etwa 21 Tagen liegt;

(3) die Hirnnervenlähmung betrifft Hirnnerv Ill, V oder VII;

(4) die Dauer der Hirnnervenlähmung reicht von etwa 15 Tagen bis etwa 262 Tagen, wobei ferner die Dauer der Hirnnervenlähmung gegebenenfalls in einem Median von etwa 77 Tagen liegt; oder

(5) die Behandlung umfasst ein Corticosteroid;

(d) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ist eine periphere Neuropathie, wobei gegebenenfalls die periphere Neuropathie in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 2,8 % auftritt; oder

(e) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ist ein durch eine Bewegung und eine neurokognitive Behandlung hervorgerufenes unerwünschtes Ereignis, wobei gegebenenfalls das durch eine Bewegung und eine neurokognitive Behandlung hervorgerufene unerwünschte Ereignis Grad 1 ist, wobei ferner gegebenenfalls das durch eine neurokognitive Behandlung hervorgerufene unerwünschte Ereignis von Grad 1 und das durch eine neurokognitive Behandlung hervorgerufene unerwünschte Ereignis des Subjekts mit einer Rate von etwa 0,6 % auftreten.

39. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-38, wobei:

(a) CD3+-Zellen, die den CAR im Blut des Subjekts umfassen, erreichen ihren Höchstwert im Median etwa 13 Tage nach Verabreichung der T-Zellen an das Subjekt, wobei gegebenenfalls die CD3+-Zellen, die den CAR im Blut des Subjekts umfassen, einen Höchstwert bei einer mittleren Konzentration von etwa 1523 Zellen/ul erreichen;

(b) CD3+-Zellen, die den CAR im Blut des Subjekts umfassen, bleiben von etwa 13 Tagen bis etwa 631 Tagen nach der Verabreichung der T-Zellen an das Subjekt nachweisbar, wobei gegebenenfalls die CD3+-Zellen, die den CAR im Blut des Subjekts umfassen, in einem Median von etwa 57 Tagen nach der Verabreichung der T-Zellen an das Subjekt nachweisbar bleiben; oder

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(c) die AUCo-283 von CD3+-Zellen, die den CAR im Blut des Subjekts umfassen, liegt bei

einem Mittelwert von etwa 12.504 Zellen/uL. 40. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-39, wobei die erste VHH-Domäne eine CDR1, eine CDR2 und eine CDR3 umfasst, wie in der VHH-Domäne dargestellt, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2, und die zweite VHH-Domäne eine CDR1, eine CDR2 und eine CDR3 umfasst, wie in der VHH-Domäne dargestellt, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4, wobei gegebenenfalls die erste VHH-Domäne eine CDR1 umfasst, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 18, eine CDR2, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 19, eine CDR3, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 20, und die zweite VHH-Domäne eine CDR1 umfasst, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 21, eine CDR2, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 22, und eine CDR3, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 23, wobei gegebenenfalls die erste VHH-Domäne die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 umfasst und die zweite VHH-Domäne die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4 umfasst, wobei sich gegebenenfalls die erste VHHDomäne am N-Terminus der zweiten VHH-Domäne befindet oder sich die erste VHH- Domäne am C-Terminus der zweiten VHH-Domäne befindet, wobei ferner gegebenenfalls:

(a) die erste VHH-Domäne mit der zweiten VHH-Domäne über einen Linker verknüpft ist, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 3;

(b) die Transmembrandomäne von einem Molekül abgeleitet ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 und PD1, wobei gegebenenfalls die Transmembrandomäne von CD8a abgeleitet ist und die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 6;

(c) die intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne einer Immuneffektorzelle umfasst, wobei gegebenenfalls die primäre intrazelluläre Signalisierungsdomäne von CD3C abgeleitet ist, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 8;

(d) die intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine costimulatorische Signalisierungsdomäne umfasst, wobei gegebenenfalls die costimulatorische Signalisierungsdomäne von einem costimulatorischen Molekül abgeleitet ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, Liganden von CD83 und einer beliebigen Kombination davon, wobei gegebenenfalls die costimulatorische Signalisierungsdomäne eine zytoplasmatische Domäne von CD137 umfasst, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 7;

(e) der CAR ferner eine Gelenkdomäne umfasst, die sich zwischen dem C-Terminus der extrazellulären Antigenbindungsdomäne und dem N-Terminus der Transmembrandomäne befindet, wobei gegebenenfalls die Gelenkdomäne von CD8a abgeleitet ist, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 5;

(f) der CAR ferner ein Signalpeptid umfasst, das sich am N-Terminus des Polypeptids befindet, wobei gegebenenfalls das Signalpeptid von CD8a abgeleitet ist, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1; oder

(g) der CAR umfasst die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 17.

41. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-40, wobei die Dosis von T-Zellen in einer Zusammensetzung formuliert ist, die 5 % Dimethylsulfoxid (DMSO) umfasst.

42. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-41, wobei die Verabreichung der Dosis von T-Zellen das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod bei dem Subjekt verringert.

43. Verfahren nach Ausführungsform 42, wobei das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu einer Behandlung mit Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason (DPd) oder Pomalidomid-Bortezomib-Dexamethason (PVd) reduziert ist.

44. Verfahren nach Ausführungsform 42, wobei das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu einer Verabreichung einer ide-Cell-Behandlung reduziert ist.

45. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 42-44, wobei das Subjekt ein etwa 60 % bis etwa 75 % reduziertes Risiko von Krankheitsprogression oder Tod aufweist.

46. Verfahren der Ausführungsformen 45, wobei das Subjekt ein etwa 74 % reduziertes Risiko von Krankheitsprogression oder Tod aufweist.

47. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 42-46, wobei das IMiD Lenalidomid ist.

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48. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 42-47, wobei das Subjekt drei oder weniger vorherige Therapielinien erhalten hat.

49. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 42-47, wobei das Subjekt zwei oder weniger vorherige Therapielinien erhalten hat.

50. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 42-47, wobei das Subjekt nur eine vorherige Therapielinie erhalten hat.

51. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 42-50, wobei das Verfahren zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate (ORR) von etwa 75 % bis etwa 100 % wirksam ist.

52. Verfahren nach Ausführungsform 51, wobei der ORR etwa 84,6 % beträgt.

53. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 42-52, wobei die Behandlung wirksam ist zum Erhalt der mediane progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) des Subjekts im Vergleich zu einer Verabreichung einer DPd- oder PVd-Behandlung zu verlängern.

54. Verfahren nach Ausführungsform 53, wobei das PFS nach 12 Monaten nach Verabreichung der Behandlung etwa 75,9 % beträgt.

55. Verfahren nach Ausführungsform 54, wobei das PFS bei 12 Monaten nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 48,6 % beträgt.

56. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-23 und 42-55, wobei die Behandlung im Vergleich zu einer Verabreichung einer DPd- oder PVd-Behandlung wirksamer ist zum Erhalt von stringent-vollständiger Reaktion (SCR) bei dem Subjekt .

57. Verfahren nach Ausführungsform 56, wobei die SCR nach Verabreichung der Behandlung etwa 58,2 % beträgt.

58. Verfahren nach Ausführungsform 57, wobei die sSCR nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 15,2 % beträgt.

59. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-23 und 42-58, wobei die Behandlung im Vergleich zu einer Verabreichung einer DPd- oder PVd-Behandlung wirksamer ist zum Erhalt einer sehr guten partiellen Reaktion (VGPR) oder besser bei dem Subjekt.

60. Verfahren nach Ausführungsform 59, wobei das VGPR oder bessere Reaktion nach Verabreichung der Behandlung etwa 81,3 % beträgt.

61. Verfahren nach Ausführungsform 60, wobei die VGPR oder bessere Reaktion nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 45,5 % beträgt.

62. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 42-61, wobei das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts gegen ein CAR-T-assoziiertes unerwünschtes Ereignis nach dem Verabreichen der Dosis der T-Zellen umfasst, wobei das Verfahren gegebenenfalls das Verabreichen einer Behandlung an das Subjekt umfasst, um das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis zu lindern, wobei gegebenenfalls das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und/oder Neurotoxizität umfasst, wobei gegebenenfalls:

(b) das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ist Neurotoxizität, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes

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Symptom, Bewegung und neurokognitive Neurotoxizität, Standardbehandlungsarmes unerwünschtes Ereignis von Neurotoxizität, ein nicht- Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei gegebenenfalls die Neurotoxizität ein Immuneffektorzeill-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Neurotoxizität ist:

(2) der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms ist Grad 1 oder Grad 2 wobei der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 3.4%, auftritt oder wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 2 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt;

(5) die Behandlung umfasst ein Corticosteroid und/oder Tocilizumab.

63. Verfahren nach Ausführungsform 62, wobei die Neurotoxizität eine CAR-T-Zell- Neurotoxizität ist, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell-Neurotoxizität in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 17.0%, auftritt, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell-Neurotoxizität Grade 3/4 Neurotoxizität, Grade 5 Neurotoxizität, Hirnnervenlähmung, periphere Neuropathie, ein durch Bewegung und neurokognitive Behandlung auftauchendes unerwünschten Ereignisses oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei ferner gegebenenfalls:

(b) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ist Neurotoxizität von Grad 5;

(c) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ist Hirnervenlähmung, wobei gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9.1%, auftritt, wobei gegebenenfalls:

(3) die Hirnnervenlähmung betrifft Hirnnerv Ill, V oder VII;

(5) die Behandlung umfasst ein Corticosteroid;

(e) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ist ein durch eine Bewegung und eine neurokognitive Behandlung hervorgerufenes unerwünschtes Ereignis, wobei gegebenenfalls das durch eine Bewegung und eine neurokognitive Behandlung hervorgerufene unerwünschte Ereignis Grad 1 ist, wobei ferner gegebenenfalls das durch eine neurokognitive Behandlung hervorgerufene unerwünschte Ereignis von Grad 1 und das durch eine neurokognitive Behandlung hervorgerufene

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unerwünschte Ereignis des Subjekts mit einer Rate von etwa 0,6 % auftreten.

64. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 42-63, wobei das Subjekt eine oder mehrere zytogenetische Anomalien mit hohem Risiko aufweist, die aus einer Gruppe ausgewählt sind umfassen die Gain/amp(19), del(17p), t(4;14), t(14;16) oder eine beliebige Kombination davon.

65. Verfahren nach Ausführungsform 64, wobei das Subjekt mindestens zwei zytogenetische Anomalien aufweist und wobei das Subjekt gegebenenfalls zwei, drei, vier, fünf oder mehr zytogenetische Anomalien aufweist.

66. Verfahren nach Ausführungsform 64 oder 65, wobei die zytogenetische Anomalie eine zytogenetische Anomalie mit Standardrisiko ist.

67. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-66, wobei die Verabreichung der Dosis von T-Zellen wirksamer ist zum Erhalt einer größeren sehr guten partiellen Reaktion (VGPR) oder besser in dem Subjekt im Vergleich zu einer Verabreichung einer DPd- oder PVd-Behandlung. 68. Verfahren nach Ausführungsform 67, wobei das VGPR oder bessere Reaktion nach Verabreichung der Behandlung etwa 81,3 % beträgt.

69. Verfahren nach Ausführungsform 68, wobei die VGPR oder bessere Reaktion nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 45,5 % beträgt.

70. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-69, wobei die Behandlung im Vergleich zu einer Verabreichung einer DPd- oder PVd-Behandlung wirksamer ist zum Erhalt von stringentvollständiger Reaktion (SCR) bei dem Subjekt.

71. Verfahren nach Ausführungsform 70, wobei die SCR nach Verabreichung der Behandlung etwa 58,2 % beträgt.

72. Verfahren nach Ausführungsform 71, wobei die sSCR nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 15,2 % beträgt.

73. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-72, wobei die Verabreichung der Dosis von T-Zellen das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod bei dem Subjekt verringert.

74. Verfahren nach Ausführungsform 73, wobei das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu einer Behandlung mit Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason (DPd) oder Pomalidomid-Bortezomib-Dexamethason (PVd) reduziert ist.

75. Verfahren nach Ausführungsform 73, wobei das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu einer Verabreichung einer ide-Cell-Behandlung reduziert ist.

76. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-75, wobei das Subjekt ein etwa 60 % bis etwa 75 % reduziertes Risiko von Krankheitsprogression oder Tod aufweist.

77. Verfahren nach Ausführungsform 76, wobei das Subjekt ein etwa 74 % reduziertes Risiko von Krankheitsprogression oder Tod aufweist.

78. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-77, wobei das IMiD Lenalidomid ist.

79. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-78, wobei das Subjekt drei oder weniger vorherige Therapielinien erhalten hat.

80. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-79, wobei das Subjekt zwei oder weniger vorherige Therapielinien erhalten hat.

81. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-80, wobei das Subjekt nur eine vorherige Therapielinie erhalten hat.

82. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-81, wobei das Verfahren zum Erhalt einer Gesamtreaktionsrate (ORR) von etwa 75 % bis etwa 100 % wirksam ist.

83. Verfahren nach Ausführungsform 82, wobei der ORR etwa 84,6 % beträgt.

84. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-83, wobei die Behandlung wirksam ist zum Erhalt der mediane progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) des Subjekts im Vergleich zu einer Verabreichung einer DPd- oder PVd-Behandlung zu verlängern.

85. Verfahren nach Ausführungsform 84, wobei das PFS nach 12 Monaten nach Verabreichung der Behandlung etwa 75,9 % beträgt.

86. Verfahren nach Ausführungsform 85, wobei das PFS bei 12 Monaten nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 48,6 % beträgt.

87. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-86, wobei das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts gegen ein CAR-T-assoziiertes unerwünschtes Ereignis nach dem Verabreichen der Dosis der T-Zellen umfasst, wobei das Verfahren gegebenenfalls das Verabreichen einer Behandlung an das Subjekt umfasst, um das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis zu

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lindern, wobei gegebenenfalls das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und/oder Neurotoxizität umfasst, wobei gegebenenfalls:

(5) die Behandlung umfasst ein Corticosteroid und/oder Tocilizumab.

88. Verfahren nach Ausführungsform 87, wobei die Neurotoxizität eine CAR-T-Zell- Neurotoxizität ist, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell-Neurotoxizität in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 17.0%, auftritt, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell-Neurotoxizität Grade 3/4 Neurotoxizität, Grade 5 Neurotoxizität, Hirnnervenlähmung, periphere Neuropathie, ein durch Bewegung und neurokognitive Behandlung auftauchendes unerwünschten Ereignisses oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei ferner gegebenenfalls:

(b) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität ist Neurotoxizität von Grad 5;

(c) die CAR-T-Zeill-Neurotoxizität ist Hirnnervenlähmung, wobei gegebenenfalls die Hirnner-

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venlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9.1%, auftritt, wobei gegebenenfalls:

(3) die Hirnnervenlähmung betrifft Hirnnerv Ill, V oder VII;

(5) die Behandlung umfasst ein Corticosteroid;

89. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 67-88, wobei das Subjekt eine oder mehrere zytogenetische Anomalien mit hohem Risiko aufweist, die aus einer Gruppe ausgewählt sind umfassen die Gain/amp(19), del(17p), t(4;14), t(14;16) oder eine beliebige Kombination davon.

90. Verfahren nach Ausführungsform 89, wobei das Subjekt mindestens zwei zytogenetische Anomalien aufweist und wobei das Subjekt gegebenenfalls zwei, drei, vier, fünf oder mehr zytogenetische Anomalien aufweist.

91. Verfahren der Ausführungsformen 89 oder 90, wobei die zytogenetische Anomalie eine zytogenetische Anomalie mit Standardrisiko ist.

92. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-91, wobei das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts auf ein CAR-T-assoziiertes unerwünschtes Ereignis nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen umfasst, wobei das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und/oder Neurotoxizität umfasst.

93. Verfahren nach Ausführungsform 92, wobei das CRS CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS mit einem maximalen Toxizitätsgrad von Grad 1 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 52,8 % auftritt.

94. Verfahren nach Ausführungsform 92, wobei das CRS-CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS mit einem maximalen Toxizitätsgrad von Grad 2 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 22,2 % auftritt.

95. Verfahren nach Ausführungsform 92, wobei das CRS-CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS mit einem maximalen Toxizitätsgrad von Grad 3 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 3 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt.

96. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 93-95, wobei die Zeit bis zum ersten Einsetzen des CRS im Bereich von etwa 1 bis etwa 23 Tagen liegt, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zum ersten Einsetzen des CRS bei einem Median von etwa 8 Tagen liegt.

97. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 93-96, wobei die Dauer des CRS im Bereich von etwa 1 bis etwa 17 Tagen liegt, wobei gegebenenfalls die Dauer des CRS in einem Median von etwa 3 Tagen liegt.

98. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 93-97, wobei die Behandlung Tocilizumab, Sauerstoff, ein Corticosteroid, einen Vasopressor oder eine beliebige Kombination davon umfasst.

99. Verfahren nach Ausführungsform 92, wobei das mit Neurotoxizität CAR-T assoziierte unerwünschte Ereignis ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom oder assoziierten Symptom, Bewegung und neurokognitiver

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Neurotoxizität, behandlungsauftretendem unerwünschtem Ereignis von Neurotoxizität, einem nicht Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom oder assoziierten Symptom oder einer beliebigen Kombination davon.

100. Verfahren nach Ausführungsform 92, wobei die Neurotoxizität ein Immuneffektorzell-assozliertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom ist.

101. Verfahren nach Ausführungsform 100, wobei das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 4,5 % auftritt. 102. Verfahren nach Ausführungsform 100 oder 101, wobei der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1 ist, wobei der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 3,4 % auftritt.

103. Verfahren nach Ausführungsform 100 oder 101, wobei der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 2 ist, wobei der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt.

104. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 100-103, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektorzeill-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms im Bereich von etwa 6 bis etwa 15 Tagen liegt.

105. Verfahren nach Ausführungsform 104, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms auf einem Median von etwa 9,5 Tagen liegt.

106. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 100-103, wobei die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms im Bereich von etwa 1 bis etwa 6 Tagen liegt.

107. Verfahren nach Ausführungsform 106, wobei die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms in einem Median von etwa 2 Tagen liegt. 108. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 100-107, wobei die Behandlung ein Corticosteroid und/oder Tocilizumab umfasst.

109. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 99-108, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 17,0 % auftritt.

110. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 99-109, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität Neurotoxizität Grad 3/4 ist und wobei die Neurotoxizität Grad 3/4 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 2,3 % auftritt.

111. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 99-109, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität Neurotoxizität Grad 5 ist.

112. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 99-109, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität eine Hirnnervenlähmung ist und wobei die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9,1 % auftritt.

113. Verfahren nach Ausführungsform 112, wobei die Hirnnervenlähmung eine Hirnnervenlähmung von Grad 2 ist, wobei die Hirnnervenlähmung von Grad 2 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 8,0 % auftritt.

114. Verfahren nach Ausführungsform 112, wobei die Hirnnervenlähmung eine Hirnnervenlähmung von Grad 3 ist, wobei die Hirnnervenlähmung von Grad 2 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt.

115. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 112-114, wobei die Zeit bis zum Einsetzen der Hirnnervenlähmung nach der Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt im Bereich von etwa 17 Tagen bis etwa 60 Tagen liegt.

116. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 112-115, wobei die Hirnnervenlähmung den Hirnnerv Ill, V oder VII beeinflusst

117. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 112-116, wobei die Dauer der Hirnnervenlähmung im Bereich von etwa 15 Tagen bis etwa 262 Tagen liegt.

118. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 112-117, wobei die Behandlung ein Corticosteroid umfasst.

119. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 99-109, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität periphere Neuropathie ist und wobei die periphere Neuropathie in dem Subjekt mit einer Rate

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von etwa 2,8 % auftritt.

120. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 99-109, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität ein durch eine Bewegung und neurokognitive Behandlung hervorgerufenes unerwünschtes Ereignis (MNT) ist.

121. Verfahren nach Ausführungsform 120, wobei das MNT ein MNT Grad 1 ist, wobei das MNT Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 0,6 % auftritt.

122. Verfahren nach Ausführungsform 64 oder 89, wobei die zytogenetische Anomalie Gain/amp(1q) umfasst.

123. Verfahren nach Ausführungsform 64 oder 89, wobei die zytogenetische Anomalie del(17p) umfasst.

124. Verfahren nach Ausführungsform 64 oder 89, wobei die zytogenetische Anomalie t(4; 14) umfasst.

125. Verfahren nach Ausführungsform 64 oder 89, wobei die zytogenetische Anomalie t(14; 16) umfasst.

126. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 1-91, wobei das Subjekt ein reduziertes Risiko von die Entwicklung eines CAR-T-assoziierten unerwünschten Ereignisses aufweist.

127. Verfahren nach Ausführungsform 126, wobei das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) umfasst.

128. Verfahren nach Ausführungsform 127, wobei das CRS in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90%, oder einer Rate von etwa 76,1 % auftritt.

129. Verfahren nach Ausführungsform 127 oder 128, wobei der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist.

130. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 126 bis 129, wobei der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 52,8 % auftritt.

131. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 126 bis 130, wobei der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 2 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 22,2 % auftritt.

132. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 126 bis 131, wobei der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 3 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 3 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt.

133. Verfahren nach Ausführungsform 126, wobei das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis eine Neurotoxizität umfasst.

134. Verfahren nach Ausführungsform 133, wobei das Neurotoxizität- CAR-T-assozliierte unerwünschte Ereignis ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom oder assoziierten Symptom, Bewegung und neurokognitiver Neurotoxizität, behandlungsauftretendem unerwünschtem Ereignis von Neurotoxizität, einem nicht Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom oder assoziierten Symptom oder einer beliebigen Kombination davon.

135. Verfahren nach Ausführungsform 134, wobei die Neurotoxizität ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom ist.

136. Verfahren nach Ausführungsform 135, wobei das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom oder assoziiertes Symptom bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 4,5 % auftritt. 137. Verfahren nach Ausführungsform 135 oder 136, wobei der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1 ist, wobei der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 3,4 % auftritt.

138. Verfahren nach Ausführungsform 135 oder 136, wobei der maximale Toxizitätsgrad des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 2 ist, wobei der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt.

139. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 135-138, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektorzeill-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms im Bereich von etwa 6 bis etwa 15 Tagen liegt.

140. Verfahren nach Ausführungsform 139, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Immuneffektor-

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zell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms auf einem Median von etwa 9,5 Tagen liegt. 141. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 135-138, wobei die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms im Bereich von etwa 1 bis etwa 6 Tagen liegt. 142. Verfahren nach Ausführungsform 141, wobei die Dauer des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms in einem Median von etwa 2 Tagen liegt. 143. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 135-142, wobei die Behandlung ein Corticosteroid und/oder Tocilizumab umfasst. 144. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 134-143, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 17,0 % auftritt. 145. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 134-144, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität Neurotoxizität Grad 3/4 ist und wobei die Neurotoxizität Grad 3/4 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 2,3 % auftritt. 146. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 134-145, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität Neurotoxizität Grad 5 ist. 147. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 134-144, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität eine Hirnnervenlähmung ist und wobei die Hirnnervenlähmung in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 9,1 % auftritt. 148. Verfahren nach Ausführungsform 147, wobei die Hirnnervenlähmung eine Hirnnervenlähmung von Grad 2 ist, wobei die Hirnnervenlähmung von Grad 2 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 8,0 % auftritt. 149. Verfahren nach Ausführungsform 147, wobei die Hirnnervenlähmung eine Hirnnervenlähmung von Grad 3 ist, wobei die Hirnnervenlähmung von Grad 2 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt. 150. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 147-149, wobei die Zeit bis zum Einsetzen der Hirnnervenlähmung nach der Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt im Bereich von etwa 17 Tagen bis etwa 60 Tagen liegt. 151. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 147-150, wobei die Hirnnervenlähmung den Hirnnerv Ill, V oder VII beeinflusst 152. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 147-151, wobei die Dauer der Hirnnervenlähmung im Bereich von etwa 15 Tagen bis etwa 262 Tagen liegt. 153. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 147-152, wobei die Behandlung ein Corticosteroid umfasst. 154. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 134-144, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität periphere Neuropathie ist und wobei die periphere Neuropathie in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 2,8 % auftritt. 155. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 134-144, wobei die CAR-T-Zell- Neurotoxizität ein durch eine Bewegung und neurokognitive Behandlung hervorgerufenes unerwünschtes Ereignis (MNT) ist. 156. Verfahren nach Ausführungsform 155, wobei das MNT ein MNT Grad 1 ist, wobei das MNT Grad 1 in dem Subjekt mit einer Rate von etwa 0,6 % auftritt. 157. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 38, 63, 88, 119 und 154, wobei die periphere Neuropathie Grad 1 ist und wobei die periphere Neuropathie Grad 1 mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt. 158. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 38, 63, 88, 119 und 154, wobei die periphere Neuropathie Grad 2 ist und wobei die periphere Neuropathie Grad 2 mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt. 159. Verfahren nach einer der Ausführungsformen 38, 63, 88, 119 und 154, wobei die periphere Neuropathie Grad 3 ist und wobei die periphere Neuropathie Grad 3 mit einer Rate von etwa 0,6 % auftritt. 160. Verfahren zur selektiven Behandlung eines Subjekts, umfassend das Verabreichen einer Dosis von T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) umfassen, an das Subjekt, bei dem ein Hochrisikomerkmal festgestellt wurde, umfassend:

(a) eine extrazelluläre Antigenbindungsdomäne, die in der Lage ist, spezifisch an ein Epitop

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von BCMA zu binden,

(b) eine Transmembrandomäne, und

(c) eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne, wobei der CAR die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 17 umfasst, wobei das Hochrisikomerkmal eine zytogenetische Anomalie, ein International Staging System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichgewebeplasmazytome ist, wobei das Subjekt ein multiples Myelom hat, eine bis drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Therapie mit einem IMiD, erhalten hat und für das IMiD refraktär ist, Wobei das Verfahren wirksam ist zum Erhalt einer Gesamtreaktion, wie beschrieben in Beispiel 3, einer der Tabellen 1-5 und 15 oder einer der FIG. 6A-6C, 7 und 8A-8D, wobei gegebenenfalls das Verfahren ferner das Behandeln des Subjekts auf ein unerwünschtes Ereignis nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen, wie beschrieben in Beispiel 4, oder einer der Tabellen 6-14 und 16 umfasst, und wobei gegebenenfalls das Verfahren ferner das Verabreichen einer Behandlung an das Subjekt umfasst, um das unerwünschte Ereignis lindern, wie beschrieben in Beispiel 4, oder einer der Tabellen 6-14 und 16.

BEISPIELE

[00251] Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um einige der hier offenbarten Aspekte und Ausführungsformen weiter zu beschreiben. Die Beispiele sollen die offenbarten Aspekte oder Ausführungsformen veranschaulichen, nicht einschränken.

BEISPIEL 1: CILTACABTAGENE AUTOLEUCEL

[00252] B-Zeill-Reifungsantigen (BCMA, auch bekannt als CD269 und TNFRSF17) ist ein 20 Kilodalton, Typ Ill Membranprotein, das Teil der Tumornekroserezeptor-Superfamilie ist. BCMA ist ein Zelloberflächen-Antigen, das überwiegend in B-Linien-Zellen auf hohem Niveau exprimiert wird. FIG. 1 zeigt die Expression von BCMA auf verschiedenen immunabgeleiteten Zellen. Vergleichende Studien haben gezeigt, dass in den meisten normalen Geweben kein BCMA vorhanden ist und keine Expression auf CD34- positiven hämatopoetischen Stammzellen vorliegt. BCMA bindet 2 Liganden, die B- Zellproliferation induzieren, und spielt eine kritische Rolle bei der B-Zellreifung und der anschließenden Differenzierung in Plasmazellen. Die selektive Expression und die biologische Bedeutung für die Proliferation und das Überleben von Myelomzellen machen BCMA zu einem vielversprechenden Ziel für eine CAR-T-basierte Immuntherapie.

[00253] Ciltacabtagen-Autoleucel (Cilta-cel) ist eine autologe chimäre Antigenrezeptor-TZeil(CAR-T)-Therapie, die auf BCMA abzielt. Der chimäre Ciltacabtagen-autoleucel-Antigenrezeptor (CAR) umfasst zwei B-Zell-Reifungs- Antigen(BCMA)-Targeting-VHH-Domänen, die auf Avidität ausgelegt sind. Eine Karte des Konstrukts ist in FIG. 2 gezeigt ist und ein Schema der CAR-T-Zellenproduktion ist in FIG. 3 gezeigt. Cilta-Cell schließt eine VHH-Domäne ein, umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 und eine VHH-Domäne umfassend die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4.

BEISPIEL 2: BEHANDLUNGSVERFAHREN MIT CILTACABTAGEN-AUTOLEUCEL

[00254] Cilta-Cell ist bei stark vorbehandeltem rezidiviertem/refraktärem multiplen Myelom (RRMM) sehr wirksam. In dieser Studie untersuchten wir Cilta-cel in früheren Behandlungslinien bei Lenalidomid-refraktären Patienten.

[00255] Die meisten Patienten mit multiplem Myelom (MM) relapsieren nach Standardbehandlung (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58; RodriguezLobato et al., Br J Haematol 2022; 196:649-59) and outcomes worsen with each subsequent line of therapy (LOT) (Yong et al., Br J Haematol 2016; 175:252-64; Dhakal et al., Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2022;22:S5 167; Dhakal et al., HemaSphere 2022;6:790-1). Lenalidomid ist ein Immunmodulator, der für neu diagnostiziertes und rezidiviertes/refraktäres MM (RRMM) empfohlen wird (Dimopoulos et al., HemaSphere 2021;5:e528; National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in der Onkologie (NCCN Guidelines®) Version

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3,2023. 2023). Die Anwendung von Lenalidomid ist in frühen Anwendungsbereichen weit verbreitet, einschließlich als Erhaltungstherapie (van de Donk, Hematology am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58; de Arriba de la Fuente et al., Cancer (Basel) 2022;15). Die Refraktoritätsraten von Lenalidomid zu Beginn der Behandlungsreisen der Patienten steigen (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58; de Arriba de la Fuente et al., Cancer (Basel) 2022; 15), was zu einem wachsenden Bedarf an neuen, wirksamen Therapien für Lenalidomid-refraktäre Erkrankungen (de Arriba de la Fuente et al.; Cancer (Basel) 2022; 15) führt. Eine hohe Behandlungsabbruchquote — nur 13 % bis 35 % der Patienten erhalten =4 LOT — hebt auch die Notwendigkeit hervor, wirksame Therapien frühzeitig anzuwenden (Fonseca et al., BMC Cancer 2020;20: 1087).

[00256] Cilta-cel führte zu frühen, tiefen und dauerhaften Reaktionen bei Patienten mit RRMM und =3 vorheriger CHARGE in der Phase 1b/2 CARTITUDE-1-Studie (Median Progression-free Survival [PFS], 34,9 Monate) (Berdeja et al., Lancet 2021;398:314-24; Martin et al., J Clin Oncol 2022:JCO2200842; Lin et al., J Clin Oncol 2023. In der Einreichung). Die Phase-2-Studie CARTITUDE-2 (Kohorten A und B) zeigte die Wirksamkeit von Cilta-cel in kleinen Kohorten in früheren Krankheitsstadien mit Ansprechraten von 95%-100%, und medianer Reaktionsdauer (DOR) und medianer PFS 2022, die nach ca. 1,5-jJähriger Nachbeobachtung nicht erreicht wurden (van de Donk et al., Blood 2022; 140:7536-7; Einsele et al., American Society of Clinical Meeting; IL, Juni 3-75).

[00257] CARTITUDE-4 ist eine randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie, in der Cilta-cel mit der Wahl des Arztes zwischen zwei hochwirksamen Standardtherapien bei Patienten mit Lenalidomid-refraktärer MM nach 1-3 CHARGEN verglichen wird. Wir berichten über Ergebnisse der Wirksamkeit und Sicherheit aus der ersten geplanten Analyse von CARTITUDE-4.

Studiendesign und Patienten

[00258] CARTITUDE-4 ist eine globale offene, randomisierte Phase-3-Studie, die an 81 Standorten in den USA, Europa, Asien und Australien durchgeführt wurde. Geeignete Patienten waren Lenalidomid refraktär (Rajkumar et al., Blood 2011;117:4691-5), hatten 1-3 vorherige CHARGE, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und eines iImmunmMoOdulatorischen Arzneimittels, einen Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group von <1, keine vorherige CART-Therapie und keine vorherige BCMA- gezielte Behandlung.

Randomisierung und Behandlungen

[00259] Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 mittels computergenerierter Randomisierung der Standardtherapie (von den Ärzten gewählte Kombination aus Pomalidomid-Bortezomib-Dexamethason [PVd] (Richardson et al., Lancet Oncol 2019; 20:781-94) oder Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason [DPd]) (Dimopoulos et al., Lancet Oncol 2021;22:801-12) oder einer einzelnen Cilta-cel-Infusion nach einer vom Arzt gewählten Brückentherapie (PVd oder DPd) zugewiesen. Die Randomisierung wurde durch die Wahl von PVd im Vergleich zu DPd, International Staging System (ISS) Stadium beim Screening (I vs. II vs. Ill) und Anzahl der vorherigen CHARGEN (1 vs. 2-3) stratifiziert.

[00260] Im Standardbehandlungsarm wurde DPd in 28-Tage-Zyklen und PVd in 21-Tage-Zyklen bis zur Krankheitsprogression verabreicht. Die Patienten im Cilta-cel-Arm wurden einer Apherese unterzogen, gefolgt von =1 Brückentherapiezyklen (Anzahl der Zyklen basierend auf dem klinischen Status und der Cilta-cel-Herstellungszeit) und Lymphodepletion (300 mg/m2-Cyclophosphamid und 30 mg/m2-Fludarabin täglich über 3 Tage). 5-7 Tage nach Beginn der Lymphodepletion wurde eine einzelne CILTA-CELL- Infusion (Zieldosis, 0,75 x 106 CAR+ lebensfähige TZellen/kg) verabreicht ( FIG. 4). Patienten, die in den Cilta-cel-Arm randomisiert wurden und während der Brückentherapie oder Lymphodepletion einen Krankheitsverlauf bestätigten, wurden nach Ermessen des Prüfers als PFS-Ereignis bewertet und konnten Cilta-cel als Anschlusstherapie erhalten.

Standardtherapie und Brückentherapiezyklen

[00261] DPd als Standardtherapie wurde in 28-tägigen Zyklen verabreicht, bestehend aus 1800 77 1 145

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mg subkutanem Daratumumab (Tage 1, 8, 15 und 22 der Zyklen 1 und 2; an den Tagen 1 und 15 der Zyklen 3 bis 6 und an Tag 1 jedes folgenden Zyklus), 4 mg/Tag Pomalidomid oral an den Tagen 1 bis 21 und Dexamethason oral oder intravenös in wöchentlichen Dosen von 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 oder aufgeteilt auf 2 Tage. PVd als Standardbehandlung wurde in 21tägigen Zyklen mit 4 mg oralem Pomalidomid täglich an den Tagen 1 bis 14 verabreicht; 1,3 mg/m2 subkutanes Bortezomib an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an den Tagen 1 und 8 jedes folgenden Zyklus; und 20 mg/Tag orales Dexamethason an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der Zyklen 1 bis 8 sowie an den Tagen 1, 2, 8 und 9 jedes folgenden Zyklus.

[00262] DPd als Überbrückungstherapie wurde in 28-tägigen Zyklen verabreicht, umfassend 1800 mg subkutanes Daratumumab an den Brückentagen 1, 8, 15 und 22; 4 mg/Tag Pomalidomid oral über 21 Tage und 40 mg Dexamethason oral oder intravenös an den Brückentagen 1, 8, 15 und 22 oder aufgeteilt in zwei Dosen a 20 mg über 2 Tage. PVd wurde als Brückentherapie in 21-tägigen Zyklen verabreicht, umfassend 4 mg/Tag orales Pomalidomid über 14 Tage; 1,3 mg/m? subkutanes Bortezomib an den Brückentagen 1, 4, 8 und 11; und 20 mg orales Dexamethason an den Brückentagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12.

Pharmakokinetik von Cilta-cel

[00263] Die medianen Zeit von der ersten Apherese bis zur Cilta-cel-Infusion betrug 79,0 Tage (Bereich, 45-246). Gründe hierfür waren COVID-19-assoziierte Verzögerungen.

[00264] CD3+CAR+-Zellen im Blut erreichten 13 Tage nach der Infusion (Mittelwert, 1523 Zellen/uL; SD, 5987 Zellen/uL) und blieben für mittlere 57 Tage nachweisbar (Bereich, 13-631). Die mittlere AUCO-28d von CD3+CAR+-Zellen im Blut betrug 12.504 Zellen/uL (SD, 55.281 Zellen/uL).

Endpunkte und Bewertungen

[00265] Der primäre Endpunkt war PFS, definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum ersten dokumentierten Krankheitsprogression/Tod aufgrund einer beliebigen Ursache. Sekundäre Endpunkte schlossen die Raten vollständiger Reaktion (CR) oder besser, Gesamtreaktion, Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD), Gesamtüberleben (OS), Zeit bis zur Verschlechterung der Symptome, wie vom Patienten anhand des MM Symptom and Impact Questionnaire angegeben, unerwünschte Ereignisse (AEs) und die Pharmakokinetik von Cilta-Cel ein.

[00266] Behandlungsreaktionen und Krankheitsverlauf wurden gemäß Kriterien der International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., Blood 2011;117:4691-5) unter Verwendung eines validierten Computeralgorithmus (Palumbo, et al., N Engl J Med 2016;375:754-66) bestimmt. Blutund 24-Stunden-Urinproben wurden in einem Zentrallabor analysiert, bis die Krankheitsprogression bestätigt wurde. MRD (10-5 Empfindlichkeit) wurde zentral durch Next-Generation-Sequenzierung (clonoSEQ v2.0; Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA) an Knochenmarkproben bewertet.

[00267] Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurden gemäß American Society für Transplantation und Cellular Therapy Consensus Grading bewertet (Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:62538). Andere AEs, einschließlich vom Prüfarzt bewerteter nicht-ICANS-Neurotoxizität, wurden gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 5,0, bewertet (Xu et al., Stat Med 2017;36:592-605).

Versuchsübersicht

[00268] Diese Studie wurde gemäß der Erklärung von Helsinki und dem Internationalen Rat für Harmonisierungsleitlinien für gute klinische Praxis durchgeführt. Alle Patienten erteilten eine schriftliche Einwilligung in informierter Form. Ein unabhängiger Ethikausschuss oder ein institutioneller Prüfungsausschuss an jedem Standort genehmigte das Studienprotokoll. Es wurde ein Datenüberwachungsausschuss eingesetzt, der die im klinischen Programm erhobenen Sicherheitsdaten überwacht und die vorläufigen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bewertet (ergänzende Anlage). Alle Autoren trugen zu Studienverhalten, Datenanalysen und der Erstellung des

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Manuskriptes bei und bürgen für die Arbeit. Die Autoren gewährleisten die Genauigkeit und Vollständigkeit der Daten und die Einhaltung des Testprotokolls.

Statistische Auswertung

[00269] Wir schätzten, dass 400 Patienten und 250 PFS-Ereignisse 90 % Leistung erreichen würden, um mit einem Log-Rank-Test auf einer zweiseitigen Alpha-Ebene von insgesamt 0,05 eine 35 %-ige Verringerung des Risikos für Krankheitsprogression/Tod zu erkennen, und zwar unter einem sequentiellen Gruppendesign mit einer Zwischenanalyse zur Bewertung des primären Endpunkts, der vorbestimmt ist, um nach etwa 188 PFS-Ereignissen durchgeführt zu werden. Das Signifikanzniveau, das zur Feststellung der Überlegenheit erforderlich ist, wurde anhand der Anzahl der beobachteten Ereignisse unter Verwendung von O'Brien-Fleming-Grenzen bestimmt, die durch die LAN-DeMets-Alpha- Ausgabenmethode implementiert wurden. Basierend auf 187 PFS-Ereignissen, die bei der Interimsanalyse beobachtet wurden, beträgt das in der Interimsanalyse aufzuwendende zweiseitige Alpha 0,0191. Wenn der beobachtete zweiseitige pWert kleiner als 0,0191 ist, ist die Überlegenheit von Cilta-cel gegenüber DPd oder PVd in Bezug auf PFS bewiesen. Zeitpunkt der Beurteilung des Krankheitsverlaufs und der minimalen Resterkrankung

[00270] Im Standardbehandlungsarm wurden Tests am ersten Tag jedes Behandlungszyklus, dann alle 28 Tage bis zum bestätigten Krankheitsprogression oder dem Beginn der Anschlusstherapie und am Ende des Behandlungsbesuchs durchgeführt, je nachdem, was zuerst kam. Im Cilta-cel-Arm wurden die Bewertungen am oder <=3 Tage vor der Apherese, am ersten Tag jedes Überbrückungstherapiezyklus ab Zyklus 2, <7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion und alle 4 Wochen ab 28 Tagen nach der Cilta-cel-Infusion durchgeführt. Für die Bewertung der minimalen Resterkrankung in beiden Armen wurden Proben zum Zeitpunkt des Screenings zur Identifizierung des Ausgangsclons, zum Zeitpunkt der vermuteten vollständigen Remission/stringent-vollständigen Remission, 6, 12, 18 und 24 Monate ab Tag 1 der Studienbehandlung oder ab der Cilta-cel-Infusion und danach jährlich bis zum Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit vollständiger Remission/stringenter vollständiger Remission nach 24 Monaten entnommen. Im Cilta-cel-Arm wurde am Tag 56 nach der Cilta-cel-Infusion eine zusätzliche Bewertung vorgenommen.

Zeitpunkt der vom Patienten berichteten Ergebnisbeurteilungen

[00271] Die Fragebögen wurden am Tag 1 der Zyklen 1 bis 5, 9, 13, 17 und danach alle 8 Zyklen bis zur Krankheitsprogression bei Patienten, die PVd als Standardbehandlung erhielten, ausgefüllt; Tag 1 der Zyklen 1 bis 4, 7, 10, 13 und danach alle 6 Zyklen bis zur Krankheitsprogression bei Patienten, die DPd als Standardbehandlung erhielten; und innerhalb von 72 Stunden nach Apherese, am Tag 1 des Brückentherapiezyklus 1, am ersten Tag der Lymphodepletion vor Beginn der Lymphodepletion, an den Post-Cilta-cel- Infusionstagen 28, 112, 196 und 280, alle 24 Wochen danach und alle 16 Wochen nach Krankheitsprogression.

Pharmakokinetik

[00272] Die CAR+-T-Zellspiegel im Blut wurden auf Pharmakokinetik im Cilta- cel-Arm unter Verwendung von Proben untersucht, die an Tag 1 vor der Infusion und dann an den Tagen 3, 7, 10, 14, 28 entnommen wurden, 56, 84 und 112, alle 8 Wochen für bis zu 1 Jahr beginnend am Tag 140 und bei Krankheitsprogression oder Ende der Studie.

Pharmakokinetische und korrelative Analyse von Ciltacabtagen-autoleucel bei Patienten mit Lenalidomid-refraktärem multiplen Myelom in der CARTITUDE-4-Studie

[00273] Ab November 2022 erreichten die CD3+CAR+-Zellen im Blut bei den 176 Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten, im Median 13 Tage nach der Infusion (Mittelwert: 1523 Zellen/ul; SD: 5987 Zellen/ul) ihren Höchstwert und blieben im Median 57 Tage nachweisbar (Bereich: 13-631). Die mittlere AUCO-28d von CD3+CAR+- Zellen im Blut betrug 12.504 Zellen/uL (SD, 55.281 Zellen/uL). Bei 13 Patienten mit PD und verfügbaren Daten beobachteten wir kein Mederauftreten oder erneute Ausbreitung von CD3+CAR+ Zellen im Blut bei PD; CAR+ TZellen lagen bei allen Patienten unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze (2 Zellen/ml). Die

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Serum-BCMA-Ergebnisse (SBCMA) waren für 3 Patienten verfügbar, und der Anteil der BCMA+MM-Zellen im BMA war für 6 Patienten zum Zeitpunkt der PD verfügbar. Nach einem anfänglichen Rückgang nach einer Cilta-cel-Infusion kehrten die sBCMA-Spiegel entweder auf die Ausgangswerte bei PD zurück oder überstiegen diese. Ähnliche Befunde wurden in den 6 Patienten mit verfügbaren Daten über den Anteil der BCMA+ MM-Zellen im Knochenmark beobachtet. Im Einklang mit Beobachtungen in CARTITUDE-1 waren die CAR-T-Zell-Expansion oder -Persistenz nicht mit einer Reaktion korreliert, und die Reaktionen erstreckten sich über die mittlere Dauer der Nachweisbarkeit von CAR-T-Zellen hinaus. Basierend auf den wenigen Proben, die bei abgeschnittenen Daten zur Verfügung stehen, kehren die BCMA-Spiegel zu Werten zurück, die dem Ausgangswert zum Zeitpunkt des Rückfalls ähneln oder über dem Ausgangswert liegen, ohne dass CD3+CAR+-Zellen im Blut wiederauftreten oder wieder expandieren. Das Verständnis der Widerstandsmechanismen ist ein Bereich von Interesse, der letztendlich bei der Sequenzierung von MM-Therapien hilft.

Bewertung von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom und der Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizität

[00274] Die American Society for Transplantation and Cellular Therapy Consensus Grading wurde verwendet, um das Zytokinfreisetzungssyndrom und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom zu bewerten; jedoch wurden die Symptome der Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizität und die Symptome des Zytokinfreisetzungssyndroms gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 50, bewertet.

COVID-19 Sicherheitsmaßnahmen

[00275] Während der Studie wurden Maßnahmen zur Vorbeugung und Minderung des Risikos einer COVID-19-Infektion eingeführt, einschließlich Aufklärung über die Bedeutung der Wiederimpfung nach Cilta-cel und anderer präventiver Maßnahmen, und die Prüfer wurden gebeten, die Anwendung von Prophylaxe und antiviralen Therapien wie Evusheld (Tixagevimab/Cilgavimab) und die frühe Anwendung von Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) in Betracht zu ziehen, sofern verfügbar. Die Stellen wurden gebeten, die Empfehlungen der American Society of Hematology and American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASH-ASTCT COVID-19-Impfung für hämatopoetische Zelltransplantation und CAR-T-Zellempfänge: Häufig gestellte Fragen) und der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Marktransplantation (EMBT) (Coronavirus-Krankheit COVID-19: EBMT-Empfehlungen) zu befolgen.

Datenüberwachungsausschuss

[00276] Ein Datenüberwachungsausschuss (bestehend aus 2 Klinikern und 1 Statistiker) wurde eingerichtet, um die Ergebnisse der Wirksamkeit und Sicherheit bei der geplanten ZwischenanaIyse für den primären Wirksamkeitsendpunkt zu überprüfen.

[00277] Zu den Mitgliedern des Datenüberwachungsausschusses gehörten Dr. Heinz Ludwig (Vorsitzender des Wilhelminen Cancer Research Institute), Dr. Dianne Finkelstein (Massachusetts General Hospital Biostatistics Center) und Dr. Adam Cohen (University of Pennsylvania).

[00278] Die Wirksamkeit wurde in der Intent-to-Treat (ITT)-Population (alles randomisierten Patienten) und bei Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten, untersucht. AEs wurden in der Sicherheitspopulation (alle Patienten, die einen Teil der Studienbehandlung erhielten: Standardbehandlungsarm: Jede DPd/PVd-Komponente; Cilta- cel-Arm: Apherese, Brückentherapie, Lymphodepletion oder Cilta-cel) evaluiert. Die für die CAR-T-Therapie spezifischen AEs wurden bei Patienten untersucht, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten.

[00279] PFS wurde mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Ein stratifizierter konstanter stückweise gewichteter Log-Rank-Test (mit einer Gewichtung von 0 für die Log- Rank-Statistik für die Wochen 0-8 nach der Randomisierung und 1 danach) (Zucker et al., Biometrika 1990; 77:853-64; Rodriguez-Otero et al., N Engl J Med 2023) wurde verwendet, um die Cilta-cel- und die Standardbehandlungsarme zu vergleichen, da beide während der Überbrückungsphase die gleichen Behandlungen erhielten. Die Hazard Ratio (HR) und ihre zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalle

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(Cls) wurden unter Verwendung eines stratifizierten Cox-Regressionsmodells mit der Behandlung als einziger erklärender Variable geschätzt. Die Kaplan-Meier-Methode und stratifizierte LogRank-Tests wurden verwendet, um andere Zeit-bis-Ereignis-Endpunkte zu analysieren. Binäre Endpunkte wurden mit stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel- Tests analysiert. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms wurde als bedeutender Rückgang (geschätzt durch verteilungsbasierte Methoden von mindestens der halben Standardabweichung [SD] der gepoolten Ausgangswerte) ohne nachfolgende Verbesserung der MM-Symptome definiert.

Patienten

[00280] Zwischen dem 10. Juli 2020 und dem 17. November 2021 wurden 419 Patienten randomisiert dem Cilta-cel-Arm (n = 208) oder dem Standardbehandlungsarm (n = 211; DPd [n = 183] oder PVd [n = 28]) zugewiesen. Alle Patienten im Cilta-cel-Arm erhielten eine Brückentherapie (DPd [n=182] oder PVd [n=26]). 176 (84,6%) erhielten Cilta- cel als Studienbehandlung. 32 Patienten brachen die Studienbehandlung vor der Behandlung mit Cilta-cel ab, hauptsächlich aufgrund der Krankheitsprogression während der Brückentherapie/Lymphodepletion. Von diesen 32 Patienten erhielten 20 Cilta-cel als Folgetherapie. Keine Patienten setzten die Studienbehandlung aufgrund eines Produktionsversagens ab. Die medianen Zeit zwischen dem Eingang des Apheresematerials und der Produktfreigabe betrug 44 Tage (Bereich, 25-127). 208 (98,6%) Patienten aus dem Standardbehandlungsarm wurden dosiert und 131 (63%) brachen die Behandlung ab, hauptsächlich aufgrund der Krankheitsprogression (56,3%) (FIG. 5). Zum Zeitpunkt des Datenabschlusses (1. November 2022) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 15,9 Monate (Bereich: 0,1-27,3).

[00281] Die Patienteneigenschaften waren zwischen den Armen gut ausgeglichen (Tabelle 1); die Patientendemografie spiegelte weitgehend reale Patienten mit Myelom wider (Tabelle 2). 59,4% der Cilta-cel- und 62,9% der Patienten mit Standard-Behandlungsarm hatten eine Hochrisiko-Zytogenetik (del(17p), t(4:14), t(14;16) oder Gain/AMP(1g)); 20,7% und 23,2% wiesen =2 Hochrisiko-Anomalien auf; 21,2% und 16,6% wiesen Weichteilplasmazytome als Basis auf. 30 (14,4 %) Patienten des Cilta-cel-Arms waren dreifach resistent; 50 (24,0 %) waren resistent gegen Anti-CD38-Antikörper. Die mediane Cilta-cel-Dosis betrug 0,71x10 6-Zellen/kg, und Patienten aus dem Standardbehandlungsarm erhielten einen Median von 12 (Bereich, 1-28) Behandlungszyklen.

BEISPIEL 3: BEURTEILUNG DER WIRKSAMKEIT DES BEHANDLUNGSVERFAHRENS MIT CILTACABTAGEN- AUTOLEUCEL

[00282] Unter Verwendung der in Tabelle 3 zusammengefassten IMWG-basierten Reaktionskriterien klassifizierte diese Studie ein Reaktion von besser zu schlechter als entweder eine stringent-vollständige Reaktion (SCR), eine vollständige Reaktion (CR), eine sehr gute partielle Reaktion (VGPR), eine partielle Reaktion (PR), eine minimale Reaktion (MR), eine stabile Erkrankung oder eine progressive Erkrankung. Die Progression der Erkrankung wurde durchgängig an allen klinischen Studienzentren dokumentiert. Die zur Bewertung der IMWG-basierten Reaktionskriterien durchgeführten Tests lauten wie folgt:

e Myelomproteinmessungen im Serum und Urin: Die Messungen des Myelomproteins (MProtein) erfolgten unter Verwendung der folgenden Tests aus Blut und 24- Stunden-Urinproben: quantitatives Serum-Ig, Serumproteinelektrophorese (SPEP), Serum-Immunfixierungs-Elektrophorese, Serum-FLC-Assay (für ein Subjekt mit Verdacht auf CR/sCR und jede Krankheitsbeurteilung bei Subjekten mit ausschließlich Serum-FLC-Erkrankung)), 24-Urin-M-Protein-Quantifizierung durch Elektrophorese (UPEP), Serum-MikroglobulinFixierung, B2 Die Progression der Erkrankung, die auf einem der Labortests allein basiert, wurde durch mindestens 1 Wiederholungsuntersuchung bestätigt. Die Erkrankungen wurden über den Rückfall aus der CR hinaus evaluiert, bis das Fortschreiten der Krankheit bestätigt wurde. Serum- und Urin-Immunfixierung sowie Serum-Freie-Leichtketten-Assays (FLC) wurden beim Screening und anschließend bei Verdacht auf CR durchgeführt (wenn die M-Protein-Elektrophorese im Serum oder im 24-Stunden-Urin [mittels SPEP oder UPEP] 0 oder nicht quantifizierbar war). Bei Subjekten mit Leichtketten-Multiplen

Myelom wurden routinemäßig Serum- und Urin- Immunofixierungstests durchgeführt.

e Serumkalzium korrigiert um Albumin: Blutproben zur Berechnung des Serumcalciums, das auf Albumin korrigiert wurde, wurden entnommen und analysiert, bis sich ein bestätigter Krankheitsverlauf entwickelt hat; die Entwicklung von Hyperkalzämie (korrigiertes Serumcalcium > 11,5 mg/dl [>2,9 mmol/l]) kann auf einen Krankheitsverlauf oder einen Rückfall hindeuten, wenn sie nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist. Calcium bindet an Albumin und nur das ungebundene (freie) Calcium ist biologisch aktiv; daher muss der Serum-Calcium-Spiegel auf abnormale Albumin-Spiegel eingestellt werden ("korrigiertes Serum-Calcium").

e Knochenmarkuntersuchung: Für klinische Untersuchungen wurde Knochenmarkaspirat oder -biopsie durchgeführt. Knochenmarkaspirat wurde für Biomarker-Untersuchungen durchgeführt. Es wurde eine klinische Staging (Morphologie, Zytogenetik und Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz oder Durchflusszytometrie) durchgeführt. Ein Teil des Knochenmarkaspirat wurde immunphenotypisiert und auf BCMA, die Expression von Checkpoint-Liganden in CD138-positiven multiplen Myelomzellen und die Expression von Checkpoint auf T- Zellen überwacht. Wenn möglich, wurde auch Knochenmarkaspirat durchgeführt, um CR und sCR zu bestätigen und bei Krankheitsprogression. Da die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) als potenzielles Surrogat für PFS und OS bei der Behandlung mit multiplen Myelomen bewertet wurde, wurde die MRD bei Subjekten unter Verwendung von Next Generation Sequencing (NGS) auf KnochenmarkaspiratDNA überwacht. Grundlinien-Knochenmarkaspirate wurden verwendet, um die Myelomklone zu definieren, und Proben nach der Behandlung wurden verwendet, um die MRDNegativität zu bewerten. Vor der ersten Dosis des Konditionierungsschemas (<7 Tage) wurde ein frisches Knochenmarkaspirat entnommen.

e Skelettvermessung: Skelettvermessung (einschließlich Schädel, gesamte Wirbelsäule, Becken, Brust, Humeri, Femora und alle anderen Knochen, für die der Prüfarzt vermutet, dass sie an einer Erkrankung beteiligt sind) wurden während die SCReening-Phase durchgeführt und entweder durch Röntgenaufnahmen (Röntgenaufnahmen) oder durch CT-Aufnahmen (Low-Dose Computed Tomography) ohne Verwendung von IV-Kontrast ausgewertet. Wenn ein CT-Scan verwendet wurde, war er von diagnostischer Qualität. Nach der Cilta-cel-Infusion und vor der Bestätigung der Krankheitsfortschritt wurden lokal Röntgenaufnahmen oder CT- Scans durchgeführt, wann immer klinisch angezeigt, basierend auf Symptomen, um die Reaktion oder das Fortschreiten zu dokumentieren. Die Magnetresonanztomographie (MRT) war eine akzeptable Methode zur Beurteilung von Knochenerkrankungen und wurde nach eigenem Ermessen aufgenommen; sie ersetzte jedoch die Skelettuntersuchung nicht. Wurde beim Screening zusätzlich zur vollständigen Skelettuntersuchung ein Radionuklid-Knochenscan verwendet, so wurden beide Methoden zur Dokumentation des Krankheitsstatus verwendet. Diese Tests wurden gleichzeitig durchgeführt. Ein Radionuklid-Knochenscan ersetzte keine vollständige Skelettvermessung. Wenn ein Subjekt mit Krankheitsprogression konfrontiert wurde, die sich durch Symptome von Schmerzen aufgrund von Knochenveränderungen manifestierte, wurde die Krankheitsprogression durch Skelettvermessung oder andere Röntgenaufnahmen dokumentiert, je nach den Symptomen, die das Subjekt erfährt. Wenn die Diagnose des Krankheitsverlaufs durch radiographische Untersuchungen offensichtlich war, wurden keine wiederholten bestätigenden Röntgenaufnahmen für erforderlich gehalten. Wenn die Veränderungen äquivokal waren, wurde in 1 bis 3 Wochen eine wiederholte Röntgenaufnahme durchgeführt.

e Dokumentation extramedullärer Plasmacytome: Die Stellen bekannter extramedullärer Plasmacytome wurden <=14 Tage vor der ersten Dosis des Konditionierungsschemas dokumentiert. Klinische Untersuchungen oder MRT wurden zur Dokumentation extramedullärer Krankheitsstellen verwendet. CT-Scan- Bewertungen wurden als akzeptable Alternative betrachtet, wenn keine Kontraindikation zur Anwendung von IV-Kontrast bestand. Positronen-Emissions- Tomographiescan oder Ultraschalltests waren nicht akzeptabel, um die Größe extramedullärer Plasmacytome zu dokumentieren. Gegebenenfalls wurden jedoch PET/CT-Fusionsscans zur Dokumentation extramedullärer Plasmacy-

tome verwendet, wenn die CT-Komponente des PET/CT-Fusionsscans von ausreichender diagnostischer Qualität war. Extramedulläre Plasmacytome wurden bei allen Subjekten mit einer Anamnese von Plasmacytomen oder, wenn klinisch angezeigt, <14 Tage vor der ersten Dosis des Konditionierungsschemas durch klinische Untersuchung oder radiologische Bildgebung bewertet. Die Beurteilung der messbaren Stellen extramedullärer Erkrankungen wurde alle 4 Wochen (zur körperlichen Untersuchung) bei Su jekten mit Plasmacytomen in der Anamnese oder wie klinisch angezeigt während der Behandlung bei anderen Subjekten bis zur Entwicklung eines bestätigten CR oder einer bestätigten Krankheitsprogression durchgeführt, gemessen und lokal ausgewertet. Konnte die Beurteilung nur radiologisch durchgeführt werden, so erfolgte die Auswertung extramedullärer Plasmacytome alle 12 Wochen. Bestrahlte oder exzidierte Läsionen wurden als nicht messbar angesehen und nur auf Krankheitsprogression überwacht. Um sich für VGPR oder PR/Minimal Response (MR) zu qualifizieren, muss die Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser der vorhandenen extramedullären Plasmacytome um über 90 % bzw. mindestens 50%, zurückgegangen sein, und neue Plasmacytome dürfen sich nicht entwickelt haben. Um für eine Krankheitsfortschreitung in Frage zu kommen, muss entweder die Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser der bestehenden extramedullären Plasmacytome um mindestens 50%, oder der längste Durchmesser der vorherigen Läsion > 1 cm in der kurzen Achse um mindestens 50%, oder ein neues Plasmacytom entwickelt worden sein. Wenn nicht alle vorhandenen extramedullären Plasmacytome berichtet wurden, aber die Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser der gemeldeten Plasmacytome um mindestens 50%, angestiegen war, dann war das Kriterium für die Krankheitsfortschreitung erfüllt.

[00283] Wenn bestimmt wurde, dass die Studienbehandlung den Immunfixierungsassay störte, wurde CR als das Verschwinden des ursprünglichen M- Proteins definiert, das mit multiplem Myelom bei Immunfixierung assoziiert ist, und die Bestimmung von CR wurde nicht durch nicht verwandte M-Proteine beeinflusst, die auf die Studienbehandlung zurückzuführen sind.

Die Studienendpunkte, die von einem unabhängigen Überprüfungsausschuss (IRC) bewertet wurden, lauteten wie folgt:

e Die MRD wurde zu Studienbeginn, Tag 28, und 6-, 12-, 18-, und 24-monatige Nachbeobachtungen mit Next-Generation-Sequenzierung (clonoSEQ Version 2,0) (Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA, USA) bei Patienten zum Zeitpunkt des Verdachts auf vollständiges Reaktion und dann alle 12 Monate bis zur Krankheitsfortschreitung bei Patienten, die in der Studie blieben, bewertet. Die MRD- Negativität wurde in Proben bewertet , die die Kalibrierung oder Qualitätskontrolle bestanden und ausreichend Zellen zur Bewertung bei der Testschwelle von 10-5 enthielten . Die Dauerhaftigkeit des MRD-negativen Status wurde durch Schätzung der MRD-Negativitätsraten bei 6- und 12-monatigen Nachbeobachtungen bewertet.

e Die klinische Benefit-Rate (CBR) wurde definiert als der Anteil der Subjekte, die nach den IMWG-Kriterien (SCR+CR+VGPR+PR+MR) einen MR oder besser erreichten.

e Die Gesamtreaktionsrate (ORR) wurde als der Anteil der Subjekte definiert, die nach den IMWG-Kriterien (SCR+CR+VGPR+PR) eine PR oder besser erreichten.

e VGPR oder bessere Ansprechrate wurde als der Anteil der Subjekte definiert, die eine VGPR oder bessere Reaktion gemäß den IMWG-Kriterien (SCR+CR+VGPR) erreichen.

e Die Dauer des Reaktion (DOR) wurde unter den Responder (mit einem PR oder einem besseren Reaktion) vom Datum der ersten Dokumentation einer Reaktion (PR oder besser) bis zum Datum des ersten dokumentierten Beweises einer progressiven Erkrankung, wie in den IMWG-Kriterien definiert, berechnet. Ein Rückfall von CR durch positive Immunfixierung oder Spurenmenge von M-Protein wurde nicht als Krankheitsprogression betrachtet. Die Erkrankungen wurden über den Rückfall aus der CR hinaus evaluiert, bis das Fortschreiten der Krankheit bestätigt wurde.

e Die Zeit bis zum Reaktion (TTR) wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der ersten Infusion von Cilta-cel und der ersten Wirksamkeitsbewertung, bei der das Subjekt alle Kriterien für PR oder besser erfüllt hatte.

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e Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde definiert als der Zeitpunkt vom Zeitpunkt der ersten Infusion von Cilta-cel bis zum Zeitpunkt der ersten dokumentierten Krankheitsprogression, wie in den IMWG-Kriterien definiert, oder der Tod aufgrund irgendeiner Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat.

e Das Gesamtüberleben (OS) wurde vom Zeitpunkt der ersten Infusion von Cilta-cel bis zum Zeitpunkt des Todes des Patienten gemessen.

[00284] Für ORR wurde die Ansprechrate und ihr 95 % exaktes Konfidenzintervall (Cl) auf Basis der binomialen Verteilung berechnet und die Nullhypothese abgelehnt, wenn die untere Grenze des Konfidenzintervalls 30 % überschreitet. Die Analyse von VGPR oder besserer Ansprechrate, DOR, PFS und OS wurde an derselben Ausschlussgrenze wie ORR durchgeführt. Die Zeit-bisEreigniswirksamkeit-Endpunkte (DOR, PFS und OS) wurden unter Verwendung der KaplanMeier-Methode geschätzt. Die Verteilung (Median- und Kaplan-Meier-Kurven) des DOR wurde unter Verwendung von Kaplan-Meier-Schätzungen bereitgestellt. Eine ähnliche Analyse wurde für OS, PFS und TTR durchgeführt.

[00285] CARTITUDE-4 erreichte ihren primären Endpunkt. In der ITT-Population reduzierte Cilta-cel das Risiko von Krankheitsverlauf/Tod im Vergleich zur Standardversorgung (HR, 0,26; 95 % Kl, 0,18-0,38; P<0,0001) signifikant. Das mediane PFS wurde im Cilta-cel-Arm nicht erreicht (95 % Kl, 22,8 — nicht schätzbar [NE]), gegenüber 11,8 Monaten (95 % Kl, 9,7—-13,8) im Standardbehandlungsarm ( FIG. 6A). Eine ungewichtete Sensitivitätsanalyse zeigte ähnliche Ergebnisse (Tabelle 4). Die 12-monatigen PFS-Raten (95 % Kl) betrugen 75,9% (69,4-81,1) bzw. 48,6% (41,5—55,3). Cilta-cel verlängerte PFS im Vergleich zu Standardbehandlung in allen Untergruppen, einschließlich solchen mit Hochrisiko-Zytogenetik, Weichgewebeplasmazytomen, Dreifachklasse-refraktärer Erkrankung und anderen Hochrisiko-Krankheitsfaktoren, und über verschiedene Anzahlen von vorheriger CHARGE (FIG. 6B, FIG. 7). In den ersten acht Wochen nach der Randomisierung traten 22 PFS-Ereignisse im Cilta-cel-Arm und 8 im Standardbehandlungsarm auf. Alle diese Ereignisse traten vor der Cilta-cel-Infusion auf, während die Patienten eine Brückentherapie erhielten (gleiche Behandlung in beiden Armen). Dieses Ungleichgewicht kann auf etwa 14 % niedrigere relative Dosen von Pomalidomid und Bortezomib während der Brückentherapie im Cilta-cel vs. Standardbehandlungsarm im gleichen Zeitraum zurückzuführen sein.

[00286] In der ITT-Population betrug die Gesamtreaktionsrate (partielle Reaktion oder besser) 84,6 % mit Cilta-Cel gegenüber 67,3 % mit Standardbehandlung (RR, 2,2 [95 % Cl, 1,5—3,1]; Odds Ratio [OR], 3,0; P < 0,0001), und mehr Patienten erreichten mit Cilta-Cel eine zCR (73,1 % gegenüber 21,8 %; Risikoverhältnis [RR], 2,9 [95 % Kl, 2,3—-3,7]; OR, 10,3; P < 0,0001) (Tabelle 5). Kein Erreichen von Median DOR im Cilta-cel-Arm vs.16,6 Monate im Standardbehandlungsarm. Schätzungsweise 84,7 % der Probanden im Cilta-cel- Arm blieben mindestens 12 Monate lang in Reaktion, gegenüber 63,0 % im Arm mit Standardbehandlung.

[00287] Im Fokus auf Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176/208), sprachen 99,4 % an und 86,4 % erreichten =CR (Tabelle 5). Die 12-monatige PFS-Rate betrug 89,7 % (PFS -Kurve, dargestellt in FIG. 8A-8D).

[00288] In den Cilta-cel- und Standardbehandlungsarmen (ITT) erreichten 60,6 % bzw. 15,6 % der Patienten eine MRT-Negativität zu jedem Zeitpunkt bis zur Datenunterbrechung während der Studie (RR, 2,2, 95 % KI, 1,8-2,6; ODER 8,7; P<0.0001; Tabelle 5). Bei Patienten mit evaluierbaren Proben (Cilta-cel [n=144]; Standardbehandlung [n=101]) erreichten 126 (87,5%) und 33 (32,7%) eine MRT-Negativität.

[00289] Die OS-Daten waren noch nicht ausgereift; die mediane OS wurde im Cilta-cel-Arm (39 Todesfälle) nicht erreicht, gegenüber geschätzten 26,7 Monaten im Standardbehandlungsarm (47 Todesfälle; HR, 0,78; 95 % KI, 0,5—1,2, P = 0,26; FIG. 6C, FIG. 8A-8D).

[00290] Die Median-Zeit bis zur Verschlechterung der Symptome betrug 23,7 Monate (95 % Kl, 22,1-NE) im Cilta-cel-Arm und 18,9 Monate (95 % Kl, 16,8-NE) im Standardbehandlungsarm (HR, 0,42, 95 % KI, 0,26-0,68; nominal P = 0,0003).

[00291] Bei Patienten mit Lenalidomid-refraktärer MM nach 1-3 vorherigen CHARGEN zeigte

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eine einzelne Cilta-cel-Infusion eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu hochwirksamen Standardbehandlungstherapien (meist DPd) bei medianer Nachbeobachtung von 15,9 Monaten. Cilta-cel reduzierte das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod um 74 %; die PFS-Rate für 12 Monate betrug 76 % im Vergleich zu 49 % im Rahmen der Standardbehandlung. Die 12monatige PFS-Rate stieg bei Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten, auf 90 %. Der Nutzen für die Wirksamkeit zeigte sich in allen untersuchten Untergruppen, einschließlich Patienten mit hoch-Risiko-zytogenetischen Anomalien, Weichteilplasmazytomen, refraktärer Erkrankung der Dreifachklasse, ISS-Stadium-Ill-Status und anderen Hochrisikomerkmalen. Ciltacel zeigte höhere Ansprechraten, tiefere und dauerhaftere Ansprechraten und höhere MRT- Negativitätsraten als Standardbehandlung mit verzögerter Verschlechterung des vom Patienten berichteten Symptoms. Diese Ergebnisse zeigen, dass Cilta-cel eine wirksame Behandlung für Patienten mit einer Lenalidomid-refraktären Erkrankung bereits beim ersten Rückfall ist; zusätzlich zu der konsistent starken Wirksamkeit, die Cilta-cel während seiner gesamten klinischen Entwicklung gezeigt hat, einschließlich in ähnlichen, fühen CHARGENPOPULATIONEN in CARTITUDE2 (Van de Donk et al., Blood 2022; 140:7536-7; Einsele et al., American Society of Clinical Oncology Chicago, IL Annual Meeting; 2022. Juni 3-7;); und die bei stark vorbehandelten Patienten, die Cilta-cel in CARTITUDE-1 erhielten, beobachtete profunde Wirksamkeitswirkung zu bestätigen (Fonseca et al., BMC Cancer 2020;20:1087; Berdeja et al., Lancet 2021;398:314-24).

[00292] Alle Untergruppenanalysen von PFS in den Cilta-cel- vs. Standardtherapiegruppen — einschließlich bei Patienten mit 1 vorangegangener Therapielinie, hochgefährdeten zytogenetischen Anomalien zu Beginn, Weichteilplasmazytomen zu Beginn und refraktärer Erkrankung der Dreifachklasse — zeigten ähnliche Effekte wie bei der Analyse der ITT-Population (FIG. 7).

[00293] Unter Berücksichtigung der Unterschiede in den Studiendesigns, insbesondere hinsichtlich der Patientenpopulationen, und der Einschränkungen bei Vergleichen zwischen Studien, ist die 12-Monats-PFS-Rate in dem Cilta-cel-Arm (76 %) im Vergleich zu dem von Idecabtagene Vicleucel (lIde-Cel) bei Patienten mit RRMM und 2— vorherigen LOT in der KarMMa-3-Studie (55 %) günstig. der einzigen anderen direkten Vergleichsstudie der Phase 3 zur CAR-T-Therapie für MM (Rodriguez-Otero et al., N Engl J Med 2023). Cilta-cel hatte auch eine günstige HR von 0,26 vs. Standardbehandlung (die wie erwartet in CARTITUDE-4 durchgeführt wurde) gegenüber der HR von 0,49 für ide-Cell vs. Standardbehandlung (Cohen et al., Blood 2022).

[00294] Patienten in beiden Armen von CARTITUDE-4 erhielten während der Brückentherapie dieselben Medikamente; daher wurde eine vordefinierte Gewichtungsmethode auf beide Arme angewendet, um die Ergebnisse auf Ereignisse nach der Cilta-cel-Infusion zu konzentrieren. Die höhere Anzahl von PFS-Ereignissen, die in den Studienwochen 0-8 in den Cilta-cel- vs. Standardbehandlungsarmen berichtet wurden, die alle einer Cilta-cel-Infusion vorausgingen, kann auf eine niedrigere DPd/PVd-Dosisintensität im Cilta-cel-Arm zurückzuführen sein. Diese frühen Ereignisse führten dazu, dass der Nutzen von Cilta-cel nur in der PFS-Kaplan-Meier-Kurve nach 3 Monaten sichtbar wurde.

[00295] In einer ungewichteten Sensitivitätsanalyse verbesserte Cilta-cel das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Standardtherapie (HR, 0,4; 95% Cl, 0,29— 0,55). Die Ergebnisse waren denen des protokollspezifizierten stratifizierten konstanten stückweise gewichteten LogRank-Tests ähnlich, der eine HR von 0,26 (95 % Kl, 0,18-0,38) zeigte.

[00296] Da die protokollspezifischen Wirksamkeitsanalysen in der Intent-to-Treat- Population durchgeführt wurden, schließen diese Ergebnisse Patienten ein, die keine Cilta-cel erhielten. Um den klinischen Nutzen einer einzelnen Cilta-cel-Infusion für Lenalidomid-refraktäre Patienten mit 1-3 vorherigen Therapielinien hervorzuheben, untersuchten wir die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176 von 208 randomisiert).

[00297] Zum Datenabschluss war die mediane PFS bei Patienten, die Cilta-Cel als Studienbehandlung erhielten, nicht schätzbar, und die 12-Monats-PFS-Rate betrug 89,7 % (FIG. 8A-8D). Darüber hinaus betrug die Gesamtreaktionsrate in dieser Population 99.4%, darunter 86,4 % der Patienten, die zCR erreichten (SCR, 68,8 %; CR, 17,6 %); und die mediane Dauer des Reaktion war nicht abschätzbar. Gleichermaßen war die minimale Residualerkrankung (MRD)-Negativi-

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tätsrate (10-5 Sensitivität) bei Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten, hoch (n/N, 126/176 [71,6%]) (Tabelle 15).

BEISPIEL 4: BEURTEILUNG DER SICHERHEIT DER BEHANDLUNGSMETHODE MIT CILTACABTAGEN- AUTOLEUCEL

[00298] Unerwünschte Ereignisse wurden gemäß den Kriterien des National Cancer Institute Common Terminology for Negatives Events (NCI-CTCAE Version 5,0) mit Ausnahme von CRS und CAR-T-Zell-bezogener Neurotoxizität (z. B. ICANS) befolgt, berichtet und bewertet. CRS wurde gemäß der ASTCT-Konsensus-Bewertung evaluiert, die in Tabelle 6 zusammengefasst ist. Beim ersten Anzeichen von CRS (wie Fieber) wurden die Patienten sofort zur Beurteilung ins Krankenhaus gebracht. Die Tocilizumab-Intervention wurde diskret zur Behandlung von Personen angewendet, die Fiebersymptome zeigen, wenn andere Fieberquellen beseitigt wurden. Tocilizumab wurde diskret zur Frühbehandlung bei Patienten mit hohem Risiko von schwere CRS angewendet (z. B. hohe Grundlinien-Tumorlast, frühes Fieber oder anhaltendes Fieber nach 24 Stunden symptomatischer Behandlung). Gegebenenfalls wurden andere monoklonale Antikörper, die auf Zytokine abzielen (z. B. Anti-IL1 und/oder Anti-TNFa), verwendet, insbesondere für Fälle von CRS, die nicht auf Tocilizumab Reaktion.

[00299] CAR-T-Zell-bezogene Neurotoxizität (z. B. ICANS) wurde unter Verwendung der ASTCT-Konsensus-Einstufung, die in Tabelle 7 zusammengefasst ist, bewertet. Darüber hinaus wurden alle individuellen Symptome von CRS (z. B. Fieber, Hypotonie) und ICANS (z. B. depressives Bewusstseinsniveau, Krampfanfälle) als individuelle unerwünschte Ereignisse erfasst und nach CTCAE-Kriterien bewertet. Neurotoxizität, die nicht vorübergehend mit CRS assoziiert war, oder andere neurologische Nebenwirkungen, die nicht als ICANS qualifiziert waren, wurden nach CTCAE-Kriterien bewertet. Alle unerwünschten Ereignisse oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die nicht in der NCI CTCAE Version 5,0 aufgeführt sind, wurden nach klinischem Ermessen des Prüfarztes bewertet, indem die Standardqualitäten wie folgt verwendet wurden:

e Grad 1: Leichte; asymptomatische oder leichte Symptome; nur klinische oder diagnostische Beobachtungen; Intervention nicht indiziert.

e Grad 2: Moderate; minimale, lokale oder nichtinvasive Intervention angezeigt; Einschränkung altersgerechter instrumenteller Aktivitäten des täglichen Lebens.

e Grad 3: Schwerwiegend oder medizinisch bedeutsam, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthalts angezeigt; Deaktivierung; Einschränkung der Selbstversorgungstätigkeiten des täglichen Lebens.

e Grad 4: Lebensbedrohliche Folgen; dringendes Eingreifen angezeigt.

e Grad 5: Tod im Zusammenhang mit unerwünschtem Ereignis.

[00300] In der Sicherheitspopulation (Cilta-cel [n=208]; Standardbehandlung [n=208]) traten bei 201 (96,6%) Cilta-cel- und 196 (94,2%) Patienten aus dem Standardbehandlungsarm von Grad 3/4 behandlungsbedingte AEs (TEAEs) auf ( Tabelle 8 ). Die häufigsten AEs von Grad 3/4 in beiden Armen waren hämatologische und die meisten hochgradigen Zytopenien bei Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten, die sich bis Tag 60 auf den Grad <2 erholten ( Tabelle 9 und Tabelle 16 ). Bei 92 (44,2%) Cilta- cel- und 81 (38,9%) Patienten aus dem Standardbehandlungsarm wurden behandlungsbedingte schwerwiegende AEs berichtet. 3 (1,4 %) Patienten brachen die Behandlung ab und 115 (55,3 %) hatten aufgrund von AEs Zyklusverzögerungen.

[00301] Neun (4,3 %) Cilta-cel- und 14 (6,7 %) Patienten aus dem Standardbehandlungsarm hatten zweite primäre Malignome; hämatologische und kutane/nichtinvasive Malignome waren die häufigsten (Tabelle 10).

[00302] Behandlungsbedingte Infektionen traten bei 129 Cilta-cel (62,0%; 26,9% Grad 3/4) und 148 (71,2%; 24,5% Grad 3/4) Patienten aus dem Standardbehandlungsarm auf. 69 (33,2%) bzw. 56 (26,9%) hatten eine COVID-19-Infektion, wobei 29 (13,9%) und 55 (26,4%) als behandlungsbedingt angesehen wurden (Tabelle 8). Die Inzidenzen einer behandlungsbedingten Hy-

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pogammaglobulinämie (basierend auf AE-Berichten und Laborergebnissen) betrugen 90,9 % und 71,6 %; 65,9 % und 12,5 % der Patienten erhielten intravenöses Immunglobulin.

[00303] 39 Cilta-cel- und 46 Patienten aus dem Standardbehandlungsarm in der Sicherheitspopulation starben (1 zusätzlicher Patient in der Standard-of-Care-ITT-Population starb vor der Behandlung). 14 Cilta-cel (8 davon nie Cilta-cel erhalten) und 30 Standard- Care-Arm-Patienten starben an Krankheitsprogression; 10 und 5 Todesfälle waren auf TEAEs zurückzuführen (7 und 1 aufgrund einer COVID-19-Infektion). 26 Todesfälle waren auf nicht-TEAEs zurückzuführen (definiert als nicht als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend betrachtet und traten entweder > 112 Tage nach Cilta-cel oder während der Anschlusstherapie auf (Cilta-cel [n=15]; Standardbehandlung [n=11]) (Tabelle 11).

[00304] Von 176 Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten, erlebten 134 (76,1%) CRS (Grad 1/2 [n=132]; Grad 3 [n=2]). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 8 Tage (Bereich, 1-23) und die Dauer 3 Tage (Bereich, 1-17) ( Tabelle 12). 36 (20,5%) Patienten durchlebten CAR-T-bezogene Neurotoxizitäten (Grad 1/2 [n=31]; Grad 3/4 [n=5]). Alle ICANS-Fälle (n=8; 4,5 %) waren Grad 1/2 mit median 9,5 Tagen bis zum Einsetzen (Bereich, 6—15) und median 2 Tagen Dauer (Bereich, 1-6) (Tabelle 13). Ein Fall von Bewegung und neurokognitiver TEAE (Grad 1) wurde bei einem männlichen Patienten berichtet, der refraktär gegenüber einer Brückentherapie war und früheres Grad-2-CRS aufwies ( Tabelle 14 ). Der Beginn war am Tag 85 nach der Infusion und dauerte bis zum Datenabschluss an. Hirnnervenlähmungen, die am häufigsten Hirnnerv VII betreffen, wurden bei 16 (9,1 %) Patienten (Grad 1/2 [n=14]; Grad 3 [n=2]) berichtet, und der mediane Beginn lag bei 21 Tage nach der Infusion (Bereich, 17-60). 14 Patienten erholten sich nach dem Datenabschluss. Fünf (2,8 %) Patienten erlebten CAR-T-bezogene periphere Neuropathien mit 2,3 % Grad 1/2, 0,6 % Grad 3 (Tabelle 14).

[00305] Vor dem klinischen Stichtag gab es 7 COVID-19-bedingte Todesfälle im Cilta-cel-Arm, von denen 6 Infektionen innerhalb von 4 Monaten nach der Cilta-cel-Infusion diagnostiziert wurden, als die Patienten am stärksten immungeschwächt waren. Darüber hinaus fiel dies mit der Entstehung der COVID-19-Omikron-Variante und der Lockerung von COVID-bezogenen Einschränkungen in einigen Regionen zusammen. Diese Todesfälle trugen zu der höheren Anzahl tödlicher Ereignisse bei, die im ersten Jahr nach der Randomisierung im Cilta-cel-Arm im Vergleich zum Standardbehandlungsarm beobachtet wurden, und unterstreichen die Notwendigkeit stringenter Präventionsmaßnahmen und einer aggressiven Behandlung von COVID-19 bei Patienten, die CAR-T-Therapien erhalten. Nach Einführung von Sicherheitsmaßnahmen, die mit internationalen Richtlinien vereinbar sind, traten keine COVID-19-bedingten Todesfälle im Ciltacel-Arm auf. Die COVID-19- Infektionen waren zwischen Cilta-cel und Standardbehandlung (33 % vs. 27 %) insgesamt ähnlich. Darüber hinaus waren andere behandlungsbedingte Infektionen zwischen Cilta-cel und Standardbehandlung (62 % vs. 71 %) vergleichbar, was zeigt, dass bei geeigneter Prophylaxe und Behandlung das Infektionsrisiko bei Patienten, die Cilta-cel erhalten, im Allgemeinen beherrschbar ist.

[00306] [00306] Im Cilta-cel-Arm gab es 21 Todesfälle im ersten Jahr nach Beginn der Studienbehandlung. Drei Todesfälle traten bei Patienten auf, die keine Cilta-cel erhielten (1 Tod aufgrund einer AE, 2 Todesfälle aufgrund von AEs nach Beginn von Anschlusstherapie). Zwölf Todesfälle traten aufgrund von AEs auf (darunter 6 aufgrund von COVID-19-Pneumonie). Weitere sechs Todesfälle waren auf AEs zurückzuführen, die bei Patienten auftraten, die während der Brückentherapie fortgeschritten waren und als Anschlusstherapie Cilta-cel erhielten. Im zweiten Jahr traten vier Todesfälle aufgrund von AEs auf (einschließlich 1 aufgrund von COVID-19-Pneumonie).

[00307] Im Standardbehandlungsarm gab es im ersten Jahr nach Beginn der Studienbehandlung 11 Todesfälle aufgrund von AEs, darunter 5 Todesfälle bei der Studienbehandlung (1 aufgrund von COVID-19-Pneumonie) und 6 Todesfälle nach Beginn der Anschlusstherapie. Im zweiten Jahr gab es nach Beginn der Anschlusstherapie 5 Todesfälle aufgrund von AEs.

[00308] Insgesamt waren CAR-T-spezifische AEs mit angemessener unterstützender Pflege handhabbar. Niedrigere Raten von Zytopenien, CRS und CAR-T- bezogener Neurotoxizität wurden in CARTITUDE-4 beobachtet als in CARTITUDE-1, was darauf hindeutet, dass Cilta-cel bes-

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ser verträglich sein könnte, wenn es früher in der Behandlung angewendet wird (Fonseca, et al., BMC Cancer 2020;20:1087; Berdeja et al., Lancet 2021;398:314-24). Bewegungsraten und neurokognitive TEAE-Raten waren auch in CARTITUDE-4 niedriger (0,6 %) als in CARTITUDE-1 (6 %) (Fonseca et al., BMC Cancer 2020;20:1087; Berdeja et al., Lancet 2021;398:314-24), wahrscheinlich im Zusammenhang mit Patientenmanagementstrategien, die zur Minderung dieses Risikos implementiert werden (Cohen et al., Blood Cancer J 2022;12:32). Die in der Studie beobachteten Hirnnervenlähmungen waren leicht bis mittelschwer; die meisten Fälle hatten sich bei Datenabschluss gelöst.

[00309] CARTITUDE-4 zeigte ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil für eine Einzelinfusion von Cilta-Cell im Vergleich zum Standard der Behandlung, wobei die Ergebnisse auf eine erhöhte Wirksamkeit und eine verbesserte Verträglichkeit bei einer früheren Anwendung in der Behandlung hindeuten. Der starke PFS-Nutzen und das schnelle und tiefe Reaktion mit Cilta-cel in Kombination mit den bekannten hohen Abbruchraten über LOT (de Arriba de la Fuente et al., Cancer (Basel) 2022; 15) heben hervor, dass Cilta-cel nach dem ersten Rückfall zu einer Schlüsseltherapie für Patienten mit MM wird.

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SD

Tabellen

Tabelle 1. Demografische Basisdaten und Krankheitsmerkmale

Charakteristik Standardbehandlung

Cilta-cel (n=208) (n=211)

Medianalter, Jahre (Bereich) 61,5 (27 — 78) 61,0 (35 — 80) Männlich, n (%) 116 (55,8) 124 (58,8) Rasse, n (%)

Indianer oder Alaska-Ureinwohner 1 (0,5) 1 (0,5)

Asiatisch 16 (7,7) 20 (9,5)

Schwarz? 6 (2,9) 7 (3,3)

Weiß 157 (75,5) 157 (74,4)

Nicht gemeldet 28 (13,5) 26 (12,3) Ethnische Zugehörigkeit, n (%)

Hispanisch oder Latino 18 (8,7) 10 (4,7)

Nicht Hispanisch oder Latino 152 (73,1) 165 (78,2)

Nicht gemeldet 38 (18,3) 36 (17,1) Geografische Region

Europa 128 (61,5) 129 (61,1)

Nordamerika 32 (15,4) 32 (15,2)

Asien 27 (13,0) 25 (11,8)

Australien 21 (10,1) 25 (11,8) ECOG-Leistungsstatus, n (%)

0 114 (54,8) 121 (57,3)

1 93 (44,7) 89 (42,2)

»b 1 (0,5) 1 (0,5) ISS-Stadium, n (%)

ICH 136 (65,4) 132 (62,6)

Il 60 (28,8) 65 (30,8)

IN 12 (5,8) 14 (6,6) Mediane Zeit seit Diagnose, Jahre (Bereich) 3,0 (0,3 — 18,1) 3,4 (0,4 — 22,1) Vorhandensein von WeichgewebePlasmacytomas®, n (%) 9 44 (21,2) 35 (16,6) Knochenmarkplasmazellen z60 % %, n (%) 42 (20,4) 43 (20,7)

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Charakteristik Standardbehandlung

Cilta-cel (n=208) (n=211) Zytogenetisches Risiko, n (%)° Standardrisiko 69 (33,3) 70 (33,3) Hochrisiko 123 (59,4) 132 (62,9) Gain/amp(1g) 89 (43,0) 107 (51,0) del(17p) 49 (23,7) 43 (20,5) 1(4;14) 30 (14,5) 30 (14,3) 1(14;16) 31,4) 76,3) Mit 22 Risikoanomalien 43 (20,7) 49 (23,2) Mit del(17p), (4:14) oder t(14;16) 73 (35,1) 69 (32,7) Unbekannt 15 (7,2) 8 (3,8) Tumor-BCMA-Expression =50%, n (%) 141 (67,8) 138 (65,4) Vorherige Therapielinien, n (%) 1 68 (32,7) 68 (32,2) 2 83 (39,9) 87 (41,2) 3 57 (27,4) 56 (26,5) Vorherige i i Vo dikamenten m (0) atorsehe 208 (100,0) 211 (100,0) Lenalidomid 208 (100,0) 211 (100,0) Pomalidomid 8 (3,8) 10 (4,7) Vorheriger Anti-CD38-Antikörper 53 (25,5) 55 (26,1) Daratumumab 51 (24,5) 54 (25,6) Isatuximab 2 (1,0) 2 (0,9) Vorherige Proteasom-Inhibitoren, n (%) 208 (100,0) 211 (100,0) Bortezomib 203 (97,6) 205 (97,2) Carfilzomib 77 (37,0) 66 (31,3) Ixazomib 21 (10,1) 21 (10,0) Dreiklassen-exponiert 53 (25,5) 55 (26,1) Pentadrug®%-exponiert 14 (6,7) 10 (4,7) Refraktärstatus, n (%) Lenalidomid 208 (100,0) 211 (100,0) Bortezomib 55 (26,4) 48 (22,7) Carfilzomib 51 (24,5) 45 (21,3) Jeder Anti-CD38-Antikörper 50 (24,0) 46 (21,8)

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Charakteristik Standardbehandlung

Cilta-cel (n=208) (n=211) Daratumumab 48 (23,1) 45 (21,3) Ixazomib 15 (7,2) 17 (8,1) Pomalidomid 8 (3,8) 9 (4,3) Dreiklassenf 30 (14,4) 33 (15,6) Pentadrug®? 2 (1,0) 1 (0,5) Etwaiger Proteasom-Inhibitor 103 (49,5) 96 (45,5)

"Unter den in den Vereinigten Staaten eingeschriebenen Patienten waren 9 (14,1 %) schwarz. Es wird der letzte, nicht fehlende ECOG-Score am oder vor dem Tag 1 der Apherese/des Zyklus 1 verwendet. Alle Patienten erfüllten vor der Randomisierung die Einschlusskriterien des ECOG- Leistungsstatus von 0 oder 1. ‘einschließlich extramedullärer und knochenbasierter Plasmacytome mit messbarer Weichgewebekomponente. ’in 206 (Cilta-cel-Arm) und 208 (Standardbehandlungsarm) Patienten; Maximalwert aus Knochenmarkbiopsie und Knochenmarkaspirat wird ausgewählt, wenn beide Ergebnisse verfügbar sind. °In 207 (Cilta-cel- Arm) und 210 (Standardbehandlungsarm) Patienten. ‘ Einschließlich 1 Proteasom-Inhibitor, 1 immunmodulatorisches Arzneimittel und 1 monoklonaler AntiCD38-Antikörper ein. °Einschließlich =2 Proteasom-Inhibitoren, =2 immunmoOodulatorische Arzneimittel und 1 monoklonaler Anti-CD38-Antikörper.

BCMA, B-Zell-Reifungsantigen; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ISS, International Staging System.

Tabelle 2. Repräsentativität der Studienteilnehmer

Kategorie Beschreibung Krankheit, Problem oder Zustand, die untersucht |Lenalidomid-refraktäres multiples Myelom nach eiwerden nem bis drei Therapielinien Besondere Erwägungen in Bezug auf Geschlecht und Gender Multiples Myelom betrifft Männer mehr als Frauen (Verhältnis 3:2)'2 Alter Die Prävalenz des multiplen Myeloms nimmt mit

dem Alter zu. Das mediane Alter der diagnostizierten Patienten liegt bei etwa 66-70 Jahren, mit zunehmenden Diagnosen bei Patienten =80 Jahre? Rasse oder ethnische Gruppe Schwarze Patienten haben eine höhere Inzidenz von multiplem Myelom im Vergleich zu anderen Ethnizitäten (>2-fach höher als weiße Patienten), was ungefähr 20 % der Patienten mit multiplem Myelom in den US* entspricht Geografie Die Häufigkeit und Mortalität des multiplen Myeloms ist in Westeuropa, den Vereinigten Staaten, Kanada und Australien

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Kategorie Beschreibung am höchsten. In den letzten Jahrzehnten verzeich-

nete Ostasien den höchsten Anstieg der Inzidenz®

Andere Überlegungen

Die Patienten, die in die vorliegende Studie aufgenommen wurden, hatten das erwartete Verhältnis von Männern zu Frauen.

Das mediane Alter bei Studieneintritt betrug 61 Jahre (Bereich, 27-80), was gut mit dem medianen Alter bei der in der Literatur berichteten Diagnose übereinstimmt.

Obwohl der Anteil der in die Studie insgesamt eingeschriebenen schwarzen Patienten (3,1 %) niedriger war als ihre Darstellung in der US-Bevölkerung, waren 14,1 % der in die USA eingeschriebenen Patienten Schwarze.

Allgemeine Repräsentativität dieses Prozesses

Tabelle 3. Kriterien für die Reaktion auf die Multiple Myelom-Behandlung

Reaktion Reaktionkriterien CR wie unten definiert, plus Stringent-voll- |Normales FLC-Verhältnis, und ständige Reak- * Abwesenheit klonaler Plasmazellen (PCs) durch Immunhistochemie oder 2tion (SCR) bis 4-Farben-Durchflusszytometrie Vollständige Negative Immunfixierung von Serum und Urin, und Reaktion (CR)* Verschwinden etwaiger Weichteilplasmazytome, und < 5 % PCs im Knochenmark Keine Hinweise auf den (die) initialen monoklonalen Proteinisotyp(e) auf die Immunfixierung von Serum und Urin.® Serum- und Urin-M-Komponente durch Immunfixierung

Sehr gute parti- nachweisbar, jedoch nicht bei Elektrophorese, oder

elle Reaktion [90 % Reduktion der M-Komponente im Serum plus M-

(VGPR)? Komponente im Urin < 100 mg/24 Stunden

Partielle Reak- >50 % Reduktion des M-Proteins im Serum und Reduktion des M-

tion (PR) Proteins im 24-Stunden-Urin um 290 % oder auf < 200 mg/24 Stunden

* Wenn Serum und Urin-M-Protein nicht messbar waren, war anstelle der MProtein-Kriterien eine Abnahme der Differenz zwischen beteiligten und nicht beteiligten FLC-Spiegeln um 250 %

erforderlich

* Wenn Serum- und Urin-M-Protein nicht messbar waren und der Serum-FLCAssay ebenfalls nicht messbar war, war anstelle von M- Protein eine =z50%ige Reduktion der Knochenmark-PCs

erforderlich, sofern der Basisprozentsatz 230% betrug

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Reaktion Reaktionkriterien * Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien, sofern sie zu Beginn des Ausgangswertes vorliegen, war auch eine =50%ige Reduzierung der Weichteilplasmazytome erforderlich. Minimale Reak- >25 %, aber <49 % Reduktion des M-Proteins im Serum und tion (MR) Reduktion des M-Proteins im 24-Stunden-Urin um 50 % bis 89 % * Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien, sofern sie zu Beginn des Ausgangswertes vorliegen, war auch eine =50%ige Reduzierung der Weichteilplasmazytome erforderlich.

Stabile » Erfüllt nicht die Kriterien für sCR, CR, VGPR, PR, MR, oder progressive ErErkrankung krankung

Progressive Eines oder mehrere der folgenden Kriterien:

Erkrankung® * Erhöhung um 25 % gegenüber dem niedrigsten Reaktionswert in einem der

folgenden Punkte:

— Serum-M-Komponente (absoluter Anstieg muss =0,5 g/dl betragen) und/oder

— Urin-M-Komponente (absolute Erhöhung muss =200 mg/24 Stunden betragen) und/oder

— Nur bei Subjekten ohne messbare M-Protein-Spiegel im Serum und Urin: Der Unterschied zwischen beteiligten und nicht beteiligten FLC-Spiegeln (absoluter Anstieg muss > 10 mg/dl sein)

— Nur bei Subjekten ohne messbare M-Protein-Serum- und UrinSpiegel und ohne messbare Erkrankung nach FLC-Spiegeln, Knochenmark-PC-Prozentsatz (absoluter Anstieg muss >10 % betragen).

* Auftreten einer neuen Läsion(en), =50 % Zunahme gegenüber Tiefpunkt in Summe der Produkte der maximalen senkrechten Durchmesser gemessener Läsionen von > 1 Läsion oder =50 % Zunahme des längsten Durchmessers einer vorherigen Läsion > 1 cm in der kurzen Achse

* Eine eindeutige Entwicklung neuer Knochenläsionen oder eine deutliche Vergrößerung bestehender Knochenläsionen

* 250 % Erhöhung der zirkulierenden Plasmazellen (mindestens 200 Zellen pro UL), wenn dies das einzige Maß für eine Erkrankung war

a-Klärung der Kriterien für die Codierung von CR und VGPR bei Subjekten, bei denen die einzige

messbare Erkrankung durch Serum-FLC-Spiegel erfolgt: CR gibt bei solchen Subjekten zusätz-

lich zu den oben aufgeführten CR-Kriterien ein normales FLC-Verhältnis von 0,26 bis 1,65 an.

VGPR erfordert bei solchen Subjekten eine z90%-ige Verringerung der Differenz zwischen den

beteiligten und den nicht beteiligten FLC-Spiegeln. Bei Patienten, die durch andere Kriterien eine

sehr gute partielle Reaktion erzielen, muss ein Weichgewebeplasmazytom um mehr als 90 % in der Summe des maximalen senkrechten Durchmessers (SPD) im Vergleich zur Basislinie abnehmen.

8. In einigen Fällen ist es möglich, dass der ursprüngliche M-Protein-Leichtketten-Isotyp bei der Immunfixierung noch nachgewiesen wird, aber die dazugehörige Schwerketten-Komponente verschwunden ist; dies würde nicht als CR betrachtet werden, obwohl die SchwerkettenKomponente nicht nachweisbar ist, da es möglich ist, dass sich der Klon zu einem entwickelt, der nur Leichtketten sezerniert. Wenn also ein Patient ein IgA-Lambda-Myelom hat, sollte es zur Qualifizierung als CR keinen IgA-Nachweis auf Serum- oder Urinimmunfixierung geben; wenn freies Lambda ohne IgA nachgewiesen wird, muss es von einem anderen SchwereKette-Isotyp (IgG, IgM usw.) begleitet werden.

C. Erläuterungen zu den Kriterien für die Codierung progressiver Erkrankungen: Die Kriterien für Knochenmarkskriterien für progressive Erkrankungen sind nur bei Subjekten ohne messbare Erkrankungen durch M-Protein und durch FLC-Spiegel anzuwenden; „25%-Anstieg“ bezieht sich auf M-Protein und FLC und bezieht sich nicht auf Knochenläsionen oder Weichgewebeplasmazytome und der „niedrigste Reaktionswert“ muss kein bestätigter Wert sein.

Hinweise: Alle Reaktionskategorien (CR, sCR, VGPR, PR, MR, und fortschreitende Erkrankung)

erfordern 2 aufeinander folgende Beurteilungen, die jederzeit vor der Einrichtung einer neuen

Therapie durchgeführt werden; CR, sCR, VGPR, PR, MR und stabile Krankheitskategorien erfor-

dern auch keine bekannten Hinweise auf fortschreitende oder neue Knochenläsionen, wenn ra-

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diographische Studien durchgeführt wurden. VGPR- und CR-Kategorien erfordern Serum- und Urinstudien, unabhängig davon, ob die Erkrankung zu Studienbeginn im Serum, Urin, in beiden oder in einem von beiden messbar war.

Radiographische Untersuchungen sind nicht erforderlich, um diese Reaktionsanforderungen zu erfüllen. Knochenmarksbewertungen müssen nicht bestätigt werden. Bei fortschreitender Erkrankung reichen Erhöhungen der M-Komponente im Serum von =1 g/dl aus, um einen Rückfall zu definieren, wenn die niedrigste M-Komponente =5 g/dl beträgt.

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SD

Tabelle 4. Ungewichtetes PFS (Sensitivitätsanalyse)

Cilta-cel (N=208) Standardbehandlung (N=211) Median (95 % K)) NE (22.83, NE) 11,79 (9,66, 13,77) Hazard Ratio (95 % Kl) 0,4 (0,29, 0,55) P-Wert <0,0001

NE, nicht schätzbar

Tabelle 5. Behandlungsreaktionen und minimale negative Resterkrankungen in der Intent-toTreat-Population.

Standardbehand |Quotenverhält nis

Cilta-cel (n=208) lung (n=211) (95 % CI)? Gesamtreaktionsrate, bn (%) 176 (84,6) 142 (67,3) 3,0 a ‚8-5,0) | | | 121 (58,2) 32 (15,2) stringent-vollständige Reaktion Vollständige Reaktion 31 (14,9) 14 (6,6) Sehr gute partielle Reaktion 17 (8,2) 50 (23,7) Partielle Reaktion 7 (3,4) 46 (21,8) Minimale Reaktion 1 (0,5) 11 (5,2) Stabile Erkrankung 13 (6,3) 47 (22,3) Progressive Erkrankung 17 (8,2) 6 (2,8) Nicht evaluierbar 1 (0,5) 5 (2,4) | | 152 (73,1) 46 (21,8) 10,3 (6,5—16,4) Vollständige Reaktion oder besser Sehr gute partielle Reaktion oder 169 (81 3) 96 (45 5) 59 G 7-9 4) besser ' ' Se 12-monatige Dauer des 84,7 (78,1—89,4) | 63,0 (54,2-70,6) Reaktion, % (95 % KI) Dauer des Reaktion, Monate median NR. 16,6 (12,9-NE) (95 % Kl) ' ' Zeit bis zur ersten Reaktion, Median 21 (0 9—11 1) 1.2 (0 6—10 7) (Bereich), Monate 2 ' 2 ' Zeit bis zur besten Reaktion, Median 64 a 1—18 6) 31 (0 8-20 6) (Bereich), Monate an ) a ) Minimale Resterkrankung negativ, 126 (60 6) 33 (15 6) 8.7 65 4—13 9) n (%) , , , , , Progressionsfreies 12-monatiges 75.9 (69 4-81 1) 48.6 (41 5_55 3)

Überleben, % (95 % Kl)

°Mantel-Haenszel-Schätzung des gemeinsamen Quotenverhältnisses für stratifizierte Tabellen wird verwendet. Ein Quotenverhältnis > 1 gibt einen Vorteil für Cilta-cel an. Pschließt Patienten ein, die die partielle Reaktion oder besser erreicht haben. °At 10° Schwellenwert, bewertet durch Next- Generation-Sequenzierung. “For minimale Resterkrankung — evaluierbare Patienten: Cilta-cel 88% (n=144), Standardbehandlung 33% (n=101). NE, nicht schätz-

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SD

Tabelle 6. Cytokin-Freisetzungssyndrom-AS TC T-Konsensus-Bewertungssystem

Grad Toxizität Grad 1 Fieber? (Temperatur 238°) Grad 2

Fieber® (Temperatur =38°) mit entweder: * Hypotonie ohne Vasopressoren-Erfordernis * Und/oder® Hypoxie, erfordert eine Niedrigfluss-Nasenkanüle °

oder Blow-by. Grad 3 Fieber® (Temperatur =38°) mit entweder: * Hypotonie, erfordert einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin * Und/oder° Hypoxie, erfordert eine High-Flow-Nasenkanüle”®, Gesichtsmaske, Nonrebreather-Maske oder Venturi-Maske. Grad 4

Fieber® (Temperatur =38°) mit entweder: * _ Hypotonie, erfordert mehrere Vasopressoren (ohne Vasopressin), * Und/oder° Hypoxie, erfordert Überdruck erfordert (z. B. CPAP, BIiPAP, Intubation und mechanische Beatmung).

Grad 5 Tod

*Fieber, das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist. Bei Patienten mit CRS, die dann Antipyretika oder eine Anticytokin-Therapie wie Tocilizumab oder Steroide erhalten, ist Fieber nicht mehr erforderlich, um den späteren CRS-Schweregrad zu bewerten. In diesem Fall wird die CRS-Einstufung durch Hypotonie und/oder Hypoxie gesteuert.

b.Low-Flow-Nasenkanüle ist definiert als Sauerstoff, der bei <6 l/min abgegeben wird, oder als Blow-by-Sauerstoffzufuhr. Als High-Flow-Nasenkanüle ist definiert als Sauerstoff, der bei > 6

“/min abgegeben wird.

CRS-Grad ist bestimmt durch das schwerwiegendere Ereignis: Hypotonie oder Hypoxie, die keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist.

Hinweis: Organtoxizitäten, die mit CRS assoziiert sind, können gemäß CTCAE v5.0 eingestuft

werden, beeinflussen jedoch nicht die CRS-Einstufung.

Tabelle 7. Immun-Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom- (ICANS) ASTCT- Konsensus-Einstufungssystema,b

Neurotoxizitätsdomäne Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4

ICE-SCORE 7-9 3-6 0-2 0 (Patient ist nicht ansprechbar und nicht in der Lage, ICE durchzuführen).

Unterdrücktes Erwacht Erwacht |Erwacht nur auf tak-

Bewusstseinsniveau spontan. beilLaut. Itilen Reiz. Der Patient ist nicht ansprechbar oder erfordert energische oder wiederholte taktile Stimulierungen um aufzuwachen. Stupor oder Koma.

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SD

Anfall N/A N/A Klinischer Anfall Lebensbedrohlich konzentriert oder l|Längerer generalisiert, Krampfanfall (>5 min) schnell abklingend; loder WMederholte klini-

sche oder

Neurotoxizitätsdomäne Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4

elektrische Krampfanfälle ohne Rückkehr zur

oder nichtkonvulsive 2 Basislinie dazwischen.

Anfälle im EEG, die bei Intervention beige-

legt werden.

Motorische Befunde N/A N/A N/A Tiefe fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese.

Erhöhter N/A N/A Fokales/lokales Ödem

Intrakranialer Druck / bei Neurobildgebung.

Zerebrales Ödem Diffuses zerebrales Ödem bei Neurobildgebung; oder Dezerebrale oder Dekortikale Körperhaltung; oder Hirnnerven-VILähmung; oder Papillödem; oder CushingTriade.

A: Toxizitätseinstufung nach Lee et al. 2019

b: Der ICANS-Grad wird durch das schwerwiegendste Ereignis bestimmt (ICE-WERT, Bewusstseinsniveau, Krampfanfall, motorische Befunde, ICP erhöht/Hirnödem), das keiner anderen Ursache zuzuschreiben ist.

Hinweis: Alle anderen neurologischen unerwünschten Ereignisse (die nicht mit ICANS assoziiert sind) sollten in beiden Phasen der Studie weiterhin mit CTCAE Version 5,0 bewertet werden

Tabelle 8. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse in der Sicherheitspopulation

Cilta-cel (n=208) Standardbehandlung (n=208) Alle Grad 3/4 Alle Grad 3/4

Unerwünschte Ereignisse, die bei 215 % der Patienten in jedem Arm 208 (100) 201 (96,6) 208 (100) 196 (94,2)

auftreten, n (%)

Schwerwiegendes unerwünschtes 92 (44,2) 67 (32,2) 81 (38,9) 70 (33,7)

Ereignis

Hämatologisch 197 (94,7) 196 (94,2) 185 (88,9) 179 (86,1) Neutropenie 187 (89,9) 187 (89,9) 177 (85,1) 172 (82,2) Thrombozytopenie 113 (54,3) 86 (41,3) 65 (31,3) 39 (18,8) Anämie 113 (54,3) 74 (35,6) 54 (26,0) 30 (14,4) Lymphopenie 46 (22,1) 43 (20,7) 29 (13,9) 25 (12,0)

Nonhämatologie

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Infektionen 129 (62,0) 56 (26,9) 148 (71,2) 51 (24,5) Obere Atemwegsinfektion ®* 39 (18,8) 4 (1,9) 54 (26,0) 4 (1,9) COVID-19? 29 (13,9) 6 (2,9) 55 (26,4) 12 (5,8)

Cilta-cel (n=208) Standardbehandlung (n=208) Alle Grad 3/4 Alle Grad 3/4 Untere 19 (9,1) 9 (4,3) 36 (17,3) 8 (3,8)

Atemwege/Lungeninfektions®

Andere nichthämatologische Un-

tersuchungen Übelkeit 101 (48,6) 0 38 (18,3) 2 (1,0) Hypogammaglobulinämie 88 (42,3) 15 (7,2) 13 (6,3) 1 (0,5) Diarrhöe 70 (33,7) 8 (3,8) 56 (26,9) 5 (2,4) Ermüdung 60 (28,8) 4 (1,9) 68 (32,7) 2 (1,0) Kopfschmerzen 55 (26,4) 0 27 (13,0) 0 Verstopfung 49 (23,6) 1 (0,5) 44 (21,2) 2 (1,0) Hypokaliämie 39 (18,8) 8 (3,8) 14 (6,7) 3 (1,4) Asthenie 36 (17,3) 1 (0,5) 34 (16,3) 5 (2,4) Peripheres Ödem 35 (16,8) 0 24 (11,5) 2 (1,0) Verminderter Appetit 34 (16,3) 2 (1,0) 11 (5,3) 0 Periphere sensorische 33 (15,9) 0 38 (18,3) 1 (0,5) Neuropathie Rückenschmerzen 33 (15,9) 2 (1,0) 39 (18,8) 2 (1,0) Arthralgie 32 (15,4) 2 (1,0) 25 (12,0) 1 (0,5) Pyrexie 32 (15,4) 0 32 (15,4) 2 (1,0) Dyspnoe 28 (13,5) 1 (0,5) 41 (19,7) 1 (0,5) Schlaflosigkeit 23 (11,1) 2 (1,0) 52 (25,0) 6 (2,9)

CAR-T-assozlierte unerwünschte Er- (n=176)

eignisse Zytokin 134 (76,1) 2(1,1) Freisetzungssyndrom (CRS) Neurotoxizität® 36 (20,5) 5 (2,8)

Immuneffektorzellassoziiertes

Neurotoxizitätssyndrom und 8 (4,5) ıf assozlierte Symptome (I-

CANS)

Andere? 30 (17,0) 4 (2,3)

98 / 145

Bewegungs- und neurokog-

nitive behandlungsbedingte 1.(0,57) 9 unerwünschte Ereignisse

(MNTs)

Cilta-cel (n=208) Standardbehandlung (n=208) Alle | Grad 3/4 Alle | Grad 3/4

°darunter bevorzugte Begriffe Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis und Pharyngotonsillitis.

° darunter bevorzugte Begriffe COVID-19, COVID-19-Pneumonie und asymptomatisches COVID- 19 ein. Zusätzlich zu 6 (Cilta-cel) und 12 (Standardbehandlung) Grad-3/4-Ereignissen gab es 7 bzw. 1 Grad-5-Ereignisse.

cdarunter bevorzugte Begriffe Pneumonie, Bronchitis und Infektion der unteren Atemwege. Analysiert bei den Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176).

°Keine tödlichen Neurotoxizitäten.

'Grad-3-Synkope beschrieben als Symptom des Grad-2-Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms.

Andere Neurotoxizitäten: darunter unerwünschte Ereignisse, die als CAR-T-Zell-Neurotoxizität beschrieben werden, die keine ICANS oder assoziierte Symptome sind.

Tabelle 9. Inzidenz von Cytopenien von Grad 3/4 und verlängerten Cytopenien von Grad 3/4 nach Cilta-cel-Infusion

Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176)

Verlängerte (>30 Tage) Er- | Verlängerte (>60 Tage) Er-

Ereignisse von m en eignisse von Grad 3/4’, n | eignisse von Grad 3/4°, n

Grad 3/4, n (%)

(%) (%) Lymphopenie 176 (100) 51 (29,0) 18 (10,2) Neutropenie 167 (94,9) 46 (26,1) 18 (10,2) Thrombozytopenie 72 (40,9) 46 (26,1) 19 (10,8) Anämie 52 (29,5) 3 (1,7) 2 (1,1)

Definiert als anfängliche Ereignisse von Grad 3/4, die sich laut Laborergebnissen bis zum Tag 30

oder 60 nicht auf einen Grad <2 zurückgebildet haben.

Tabelle 10. Zweite primäre Malignome nach Behandlung mit Cilta-cel oder Standardbehandlung (Sicherheitspopulation)

Standardbehandlung Cilta-cel (n=208) (n=208)

Patienten mit primären malignen Zweiter- 9 (4,3) 14 (6,7) krankungen ' ;

99 / 145

Kutane/nichtinvasive Malignome 5 (2,4) 10 (4,8) Basalzellkarzinom 2 (1,0) 7 (3,4) Bowens Krankheit 0 2 (1,0) Plattenepithelkarzinom der Lippen 0 1 (0,5)

Cilta-cel (n=208) Standard behandlung Malignes Melanom 1 (0,5) 0 Malignes Melanom in situ 1 (0,5) 0 Plattenepithelkarzinom der Haut 2 (1,0) 4 (1,9) Hämatologische Malignome 3 (1,4) 0 Akute myeloische Leukämie 1 (0,5) 0 Myelodysplastisches Syndroma 1 (0,5) 0 Peripheres T-Zell-Lymphom 1 (0,5) 0 Nicht-kutane/invasive Malignome 1 (0,5) 4 (1,9) Angiosarkom 1 (0,5) 0 Invasives lobuläres Mammakarzinom 0 1 (0,5) Histee tom malignes faseriges 0 1 (0,5) Nierenzellkarzinom 0 1 (0,5) Tonsillenkrebs 0 1 (0,5)

Tabelle 11. Todesursachen (Sicherheitspopulation)

Standardbehandlung

Cilta-cel (n=208) (n=208) Todesfälle, n (%) 39 (18,8) 46 (22,1) Progressive Erkrankung 14 (6,7) 30 (14,4) Nicht-behandlungsbedingtes unerwünschtes 15 (7,2) 11 (5,3) Ereignis? ' ' Behandlungsbedingtes unerwünschtes Er- 10 (4,8) 5 (2,4) eignis ' ' COVID-19 Pneumonie® 766,4) 1 (0,5) Neutropenische Sepsis 1 (0,5) 0 Pneumonie 1 (0,5) 0 Progressive multifokale Leukoenzephalo- 0 1 (0,5) pathie ' Atemwegsinfektion 0 1 (0,5)

100 / 145

Septischer Schock 0 1 (0,5) Atemwegsversagen 1 (0,5) © 0 Lungenembolie 0 1 (0,5)

aUnerwünschte Ereignisse wurden als nicht behandlungsbedingt angesehen, wenn sie nicht als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang gebracht wurden, und sie traten entweder > 112 Tage nach Cilta-cel oder nach Beginn der Anschlusstherapie auf; für den Standardbehandlungsarm wurden unerwünschte Ereignisse als nicht behandlungsbedingt angesehen, wenn sie nicht als mit der Studienbehandlung (DPd oder PVd) in Zusammenhang stehend betrachtet wurden, und sie traten mehr als 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung oder nach Beginn der Anschlusstherapie auf, je nachdem, was zuerst kam. .

b4-Cilta-cel-Patienten erhielten vor der Behandlung mit Cilta-cel 2 oder 3 COVID-19-Impfungen und 3 Patienten erhielten vor der Behandlung mit Cilta-cel keine Impfungen. 2 von 7 Patienten erhielten nach Cilta-cel eine COVID-19-Impfung, jeweils 1 Dosis. Alle Patienten hatten ein Reaktion auf PR oder besser auf die Studienbehandlung und verzeichneten vor der COVID-19-Infektion keine Progression.

°Trat vor der Infusion von Cilta-cel auf.

Tabelle 12. Charakteristika und Management von Patienten mit Cytokinfreisetzungssyndrom, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhalten

Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176)

Patienten mit einem 134 (76,1) Zytokinfreisetzungssyndrom, n (%) '

Maximaler Toxizitätsgrad, n (%)

Grad 1 93 (52,8) Grad 2 39 (22,2) Grad 3 2 (1,1) Grad 4 0 Grad 5 0 medianen Zeit bis zum ersten Beginn, Tage 8,0 (1 — 23) (Bereich) Mediandauer, Tage (Bereich) 3,0(1-17) Gelöst 134 Unterstützende Behandlungen, n 131 Tocilizumab 71 Sauerstoff 17 Kortikosteroide 8 Vasopressor 2

Tabelle 13. Charakteristika und Management immuneffektorzell-assoziierter Neurotoxizitäten

101 / 145

Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176)

Patienten mit Immuneffektor-Zellassoziierten Neu- 8 (4,5) rotoxizitäten, n (%) '

Maximaler Toxizitätsgrad, n (%)

Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung er-

Grad 1 6 (3,4) Grad 2 21,1) Grad 3 0

Grad 4 0

Grad 5 0 Medianzeit bis Beginn, Tage (Bereich) 9,5 (6 — 15) Mediandauer, Tage (Bereich) 2,0 (1 —6) Gelöst 8 Unterstützende Behandlungen, n 4 Kortikosteroide 4 Tocilizumab 2

Tabelle 14. Andere CAR-T-Zell-Neurotoxizitäten

Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176)

Andere Neurotoxizität, 2 n (%) 30 (17,0) Grad 3/49 4 2,3) Grad 5 0 Hirnnervenlähmung, n (%) 16 (9,1) Grad 2 14 (8,0) Grad 3 2 (1,1) Zeit von der Cilta-cel-Infusion bis zum Einsetzen, 21 (17-60)

Median (Bereich), Tage

Hirnnerven, die betroffen sind, n IN 1

V 1 VII 16 Dauer, Median (Bereich), Tage 77 (15-262) Genesen/gelöst, n 14

Unterstützende Behandlungen, n

102 / 145

Kortikosteroide 14 Periphere Neuropathie, n (%) 5 (2,8) Grad 1 2 (1,1) Grad 2 2 (1,1) Grad 3 1.(0,6) Zeit von der Cilta-cel-Infusion bis zum Einsetzen, 63 (31-127) Median (Bereich), Tage

Dauer, Median (Bereich), Tage 201 (107-503) Genesen/gelöst, n 3 Bewegung und neurokognitive Behandlung - auf- 1 (0,6) tretende unerwünschte Ereignisse, ° n (%)

Grad 1 1 (0,6) Zeit von der Cilta-cel-Infusion bis zum Einsetzen, 85 Median (Bereich), Tage

Gelöst 0

aPrüfarzt-bewertete nicht-ICANS-Neurotoxizität, eingestuft nach National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 5,0.

bje ein Fall von Neuralgie von Grad 3/4, dritte Hirnnervenlähmung, Polyneuropathie; und 1 Patient mit Trigeminallähmung und Gesichtsparalyse.

°Starttag 85; einschließlich Gleichgewichtsstörung, Bradykinesie, extrapyramidale Störung, Gangstörung, Mikrographie, Parkinsonismus, psychomotorische Retardierung und verminderte Gesichtsexpression, alle Grad 1. Behandelt mit Levodopa und Carbidopa-Monohydrat. Fortlaufend nach Datenabschluss. Dieser Patient war männlich, war refraktär für eine DPd-Brückentherapie und hatte ein Grad-2-Zytokin-Freisetzungssyndrom (Risikofaktoren für bewegungs- und neurokognitive behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse).

Tabelle 15 Behandlungsreaktionen und minimale Resterkrankungs-Negativitätsraten bei Patienten, die Cilta-cel als Studienbehandlung erhielten

Cilta-cel als Studienbehandlung (n=176)

Gesamtreaktionsrate, * n (%) 175 (99,4) stringent-vollständige Reaktion 121 (68,8) Vollständige Reaktion 31 (17,6) Sehr gute partielle Reaktion 17 (9,7) Partielle Reaktion 6 (3,4) Minimale Reaktion 0 Stabile Erkrankung 1 (0,6) Progressive Erkrankung 0 Nicht evaluierbar 0 Vollständige Reaktion oder besser 152 (86,4)

103 / 145

Sehr gute partielle Reaktion oder besser 169 (96,0) Mediane Reaktionsdauer (95 % Kl), Monate NE (NE-NE) Zeit bis zur ersten Reaktion, Median (Bereich), 2,1 (0,9-11,1) Monate a ' Zeit bis zur besten Reaktion, Median (Bereich), 6,5 (1,1-18,6) Monate 2 ' Minimale Resterkrankung negativ, ° n (%) 126 (71,6) Progressionsfreies 12-monatiges Überleben, % 89,7 (84,1-93,4) (95 % KI) ' ' '

aDarunter Patienten, die eine partielle Reaktion oder ein besseres Ergebnis erreicht haben. bBei einem Schwellenwert von 10-5, bewertet durch Next-Generation-Sequenzierung. NE, nicht schätzbar.

Tabelle 16 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Sicherheitspopulation.

Standardbehandl Cilta-cel (n=208) ung (n=208) Alle Alle Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, n 92 (44,2) 81 (38,9)

(%)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die bei >1 % der Patienten in jedem Arm auftreten, n (%)

104 / 145

Standardbehandl Cilta-cel (n=208) ung (n=208) Alle Alle Infektionen 50 (24,0) 51 (24,5) COVID-19-Pneumonie 12 (5,8) 9 (4,3) Pneumonie 6 (2,9) 9 (4,3) COVID-19 5 (2,4) 4 (1,9) Infektionen der oberen Atemwege 3 (1,4) 4 (1,9) Cytomegalovirus-Infektion 2 (1,0) 1 (0,5) Infektionen der unteren Atemwege 2 (1,0) 0 Atemwegsinfektion 2 (1,0) 2 (1,0) Sepsis 2 (1,0) 0 Staphylokokkeninfektion 2 (1,0) 0 Cellulitis 1 (0,5) 2 (1,0) Parainfluenza-Virusinfektion 1 (0,5) 4 (1,9) Pneumocystis jirovecii-Pneumonie 1 (0,5) 3 (1,4) Harnwegsinfektion 1 (0,5) 2 (1,0) Pneumonie legionella 0 2 (1,0) Rhinovirusinfektion 0 3 (1,4) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsys- 15 (7,2) 9 (4,3) tems Febrile Neutropenie 5 (2,4) 5 (2,4) Anämie 4 (1,9) 1 (0,5) Neutropenie 4 (1,9) 1 (0,5) Erkrankungen des Nervensystems 14 (6,7) 3.(1,4) Gesichtsparalyse 9 (4,3) 1 (0,5) Allgemeine Erkrankungen und 8 (3,8) 7 (3,4) Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie 4 (1,9) 5 (2,4) Allgemeine körperliche 3 (1,4) 0 Verschlechterung Erkrankungen des Immunsystems 7 (3,4) 1 (0,5) Zytokinfreisetzungssyndrom 7 (3,4) 1 (0,5) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 7 (3,4) 3 (1,4) Hyperkalzämie 5 (2,4) 2 (1,0) Gastrointestinale Erkrankungen 6 (2,9) 3 (1,4)

105 / 145

Standardbehandl Cilta-cel (n=208) ung (n=208) Alle Alle Diarrhöe 5 (2,4) 0 Herzerkrankungen 5 (2,4) 4 (1,9) Vorhofflimmern 1 (0,5) 2 (1,0) Skelettmuskulatur- und Bindegewebsstörun- 5 (2,4) 3 (1,4) gen , , Rückenschmerzen 2 (1,0) 0 Erkrankungen der Atemwege, des 5 (2,4) 7 (3,4) Brustraums und Mediastinums ' ' Pleuraerguss 2 (1,0) 0 Atemwegsversagen 2 (1,0) 1 (0,5) Lungenembolie 1 (0,5) 4 (1,9) Neoplasmen gutartig, bösartig und unspezifi- 4 (1,9) 5 (2,4) ziert (einschl. Zysten und Polypen) Verletzung, Vergiftung und verfahrenstechni- 3 (1,4) 2 (1,0) sche Komplikationen ' ' Psychiatrische Störungen 2 (1,0) 2 (1,0) Nieren- und Harnstörungen 2 (1,0) 3 (1,4) Akute Nierenschädigung 2 (1,0) 3.(1,4) Untersuchungen? 1 (0,5) 2 (1,0) Gefäßerkrankungen 0 3 (1,4) Tiefe Venenthrombose 0 2 (1,0)

[00310] Die Lehren aller hierin zitierten Patente, veröffentlichten Anmeldungen und Referenzen werden durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen.

[00311] Obwohl beispielhafte Aspekte und Ausführungsformen insbesondere gezeigt und beschrieben wurden, versteht es sich für den Fachmann, dass verschiedene Änderungen in Form und Einzelheiten darin vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der Aspekte und Ausführungsformen abzuweichen, die durch die angehängten Ansprüche umfasst sind.

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SEQUENZEN

SEQ ID NO: 1 - Ciltacabtagen-Autoleucel-CAR CD8Sa-Signalpeptid, CD8sa SPAMINOSsäurescquenz MALPVTALLEPLALLLELHÄAARP

SEQ ID NO: 2 - Citacabtagen-Autoleucel-CAR-BCMA-Bindungsdomäne, VHHALAMWMOSÄHTESCCGUNZ

OVKLEESCHKGL VOAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFROAPGKERESVAVIGWREH STSYADSVKORFTISRDNAKKTLYLOMNSLKPEDTAVY YCAARRIDAADFDSWOOQG TOVTVS55

SEQ ID NO: 3 - Ciltacabtagen-Autoleucel-CAR-BCMA-Bindungsdomäne, G45-LinkerAMInOSÄuressguen) GGGGS

AMINOsäurescquenz EVOLVESCKIGLVOACKISERLSCAASGRIFTMGWFROGAPGKEREFVAAISLSPTLAY YAESVKORFTISRDNAKNTVVLOMNSLEPEDTALYYCAADRKSVMSTIRPDY WGOG TOVTVSS

SEQ ID NO: 5 + Citacabtagen-Autolenuce-CAR CD8g-Hinge-Aminosdaresecquenz TYTPAPRPPTPAPTLIAÄSQPLSERPBACRKPAAGGAVHTRGLDFACD

SEQ ID NO: 6 - Citacabtagen-Autoleuce-CAR CDSe-TransmembranAMOS eSCHHBENZ IYIEWAPLAGTCOVELLSLWVITLYC

SEQ ID NO: 7 - Ciltacabtagen-Autoleuce-CAR CDE37 eytoplasmatische AMInOsSAHrescgHEeNZ KRGRKKLEYIFKOPFMRPVOTTOQREEDGCOSCRFPERERGGCEL

SEQ ID NO: 8 - Ciltacabtagen-Autoleuce-CAR CD3L eytoplasmatische Aminosiuresequenz RVKEFSRSADAPAYOOGONOLYNELNLORREEYDVLDKERRORDPEMGGKPRRKENPO BGEYNELQOKDKMALFAY SEIGMKGERRRÖKOGHDOLYOGLSTATKDTYDALHMOAL PPR

SEO ID NO: 9 - Ciltacahbtagen-Autoaleuce-CAR CDSa Signalpeptid CDSa SPNukleinsäuresequenz ATGGETCOTGGCCOTOACCOCTETGEFTGETGECTETGGOTETGETGEOTGCACGOTG CTEOGOOOCTF

SEQ IDNO: 10 - Citacabtagen-Autoleucel-CAR-BCMA-Bindengsdomäne, VHHINukteinsägresequenz CAGGTCAAAUTGGAAGAATCTGOCGGAUOGKGLTGGTGCAGOCACHACOGGAGGCET GOGTETGAGETGEGCAGCATCCGAGCACACUETTCAGETCOCACGTGATGGGCTG GETTICOHGGAGGCECCAGGCTCAAGGAGAGAGAGAGCOTOGGCGOCOTGATCGGCTOGA GGGACATCTCCACATCTTACGOCOGATTCCOTGAAGOGGCCGGTTCACCATCAGCCG

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SEQUENZEN

108 / 145

SOPLSLRPEACRPAAGGAVHTROGLDFACDIYIWAPLAGTCOGVLLLSEVITLYCKROGR KKLLYIFKOPFMRPVOTTOEEDGOSCRFPEELEGGCELRVKFSRSADAPAYOOQGONOQ LYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPOEGLYNELOKDKMARBAFYSEL GMKGERRRGKOGHDGLYOQGLSTATKDTYDALHMOALFPPR

SEQ ID NO: 18 - Ciltacabtagen-Autoleuce-CAR-BCMA-Bindunesdomäne, VHHI CDRI

SHVYMG

SEQ ID NO: 19 - Ciltacabtagen-AutoleuceHCAR-BCMA-Bindungsdomäne, VHHI CDR2

VIGWRDISTSYADSVKOG

SEQ ID NO: 20 + Citacabtagen-Autoleuce-CAR-BCMA-Bindungsdomäne, VYHHI CDR3 ARRIDAADFOS

SEQ ID NO: 21 - Citacahtagen-Autoleucel-CAR-BCMA-Bindunescdomäne, VHH2 CDRI TFTMG

SEQ ID NO: 22 - Ciltacahfagen-Autoleucel-CAR-BCMA-Bindungsdomäne, VHH2 CDR2Z AISLSPTLAY YARSVKG

SEQ ID NO: 23 - Ciltacabtagen-Autoleucel-CAR-BCMA-Bindungsdomäne, VHH2

CDR3 ADRKSVMSIRPDY

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Gehisches AT 528 467 A2 2025-12-15

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1. Dosis von T-Zellen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von multiplem Myelom bei einem Subjekt, wobei die T-Zellen einen chimären AntigenRezeptor (CAR) umfassen, der Folgendes umfasst:

(b) eine Transmembrandomäne und

(c) eine intrazelluläre Signaldomäne, wobei das Subjekt ein bis drei vorherige Therapielinien erhalten hat, einschließlich einer Therapie mit einem immunmodulatorischen Medikament (IMiD), und gegenüber dem IMiD refraktär ist.

2. Dosis von T-Zellen zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Subjekt ein Hochrisikomerkmal aufweist und wobei das Hochrisikomerkmal gegebenenfalls eine zytogenetische Anomalie, das Internationale Staging-System (ISS) Stadium Ill und/oder Weichteilplasmozytome ist,

wobei ferner gegebenenfalls Folgendes gilt:

das Subjekt weist zumindest zwei zytogenetische Anomalien auf, wobei das Subjekt gegebenenfalls zwei, drei, vier, fünf oder mehrere zytogenetische Anomalien aufweist; und/oder

die zytogenetische Anomalie eine zytogenetische Anomalie mit hohem Risiko oder mit Standardrisiko ist, wobei die zytogenetische Anomalie mit hohem Risiko gegebenenfalls aus einer Gruppe ausgewählt ist, die Gain/amp(19g), del(17p), t(4; 14), t(14;16) oder eine beliebige Kombination davon umfasst.

3. Dosis von T-Zellen zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die extrazelluläre Antigenbindungsdomäne des CAR eine erste VHH-Domäne und eine zweite VHH-Domäne umfasst,

wobei gegebenenfalls die erste VHH-Domäne ein CDR1, ein CDR2 und ein CDR3 umfasst, wie in der VHH-Domäne festgelegt, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 umfasst, und die zweite VHH-Domäne eine CDR1, eine CDR2 und eine CDR3 umfasst, wie in der VHH-Domäne festgelegt, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4 umfasst, wobei gegebenenfalls die erste VHH-Domäne eine CDR1 umfasst, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 18 umfasst, eine CDR2, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 19 umfasst, eine CDR3, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 20 umfasst, und die zweite VHH-Domäne eine CDR1 umfasst, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 21 umfasst, eine CDR2, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 22 umfasst, und eine CDR3, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 23 umfasst, wobei gegebenenfalls die erste VHH-Domäne die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 2 umfasst und die zweite VHH-Domäne die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 4 umfasst, und/oder wobei die erste VHH-Domäne am N-Terminus der zweiten VHH- Domäne ist oder die erste VHH-Domäne am C-Terminus der zweiten VHH-Domäne ist; und/oder wobei (a) die erste VHH-Domäne über einen Linker, der die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 3 umfasst, mit der zweiten VHH-Domäne verknüpft ist; (b) die Transmembrandomäne von einem Molekül abgeleitet ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 und PD1 besteht, wobei die Transmembrandomäne gegebenenfalls von CD8a abgeleitet ist und die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 6 umfasst; (c) die intrazelluläre Signaldomäne eine primäre intrazelluläre Signaldomäne einer Immun-Effektorzelle umfasst, wobei die primäre intrazelluläre Signaldomäne gegebenenfalls von CD3C abgeleitet ist und die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 8 umfasst; (d) die intrazelluläre Signaldomäne eine kostimulatorische Signaldomäne umfasst, wobei die kostimulatorische Signaldomäne gegebenenfalls von einem kostimulatorischen Molekül abgeleitet ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus CD27, CD28, CD137, OX40, CD30,

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CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, Liganden von CD83 und beliebigen Kombinationen davon besteht, wobei die kostimulatorische Signaldomäne gegebenenfalls eine zytoplasmatische Domäne von CD137 umfasst, die die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 7 umfasst;

(e) das CAR ferner eine Gelenkdomäne umfasst, die zwischen dem C- Terminus der extrazellulären Antigenbindungsdomäne und dem N-Terminus der Transmembrandomäne |0kalisiert ist, wobei die Gelenkdomäne gegebenenfalls von CD8a abgeleitet ist, das die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 5 umfasst;

(ff) das CAR ferner ein Signalpeptid umfasst, das am N-Terminus des Polypeptids lokalisiert ist, wobei das Signalpeptid gegebenenfalls von CD8a abgeleitet ist, das die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 1 umfasst; oder

(g) das CAR die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 17 umfasst.

4. Dosis von T-Zellen zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das IMiD Lenalidomid, Pomalidomid oder Thalidomid ist.

5. Dosis von T-Zellen zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei:

die eine, zwei oder drei vorherigen Therapielinien ferner eine Behandlung mit einem AntiCD38-Antikörper umfassen, wobei der Anti-CD38-Antikörper gegebenenfalls Daratumumab und/oder Isatuximab ist; und/oder

die eine, zwei oder drei vorherigen Therapielinien ferner eine Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor umfassen, wobei der Proteasom-Inhibitor gegebenenfalls Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib oder eine beliebige Kombination davon ist; und/oder

das Subjekt zusätzlich eine Brückentherapie erhalten hat, wobei die Brückentherapie gegebenenfalls Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason, Daratumumab oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei die Brückentherapie gegebenenfalls Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason umfasst, wobei gegebenenfalls:

(i) das Subjekt die Brückentherapie etwa alle 20 bis etwa alle 30 Tage erhalten hat, wobei das Subjekt gegebenenfalls die Brückentherapie etwa alle 21 Tage erhalten hat, wobei das Subjekt gegebenenfalls die Brückentherapie etwa alle 28 Tage erhalten hat, und/oder

(ii) das Subjekt mindestens zwei, drei, vier oder mehr Brückentherapien erhalten hat; und/oder

das Subjekt ferner eine Lymphodepletionstherapie erhalten hat, wobei gegebenenfalls:

(i) die Lymphodepletionstherapie täglich Cyclophosphamid und/oder Fludarabin umfasst, wobei die Lymphodepletionstherapie gegebenenfalls täglich Cyclophosphamid und Fludarabin umfasst, wobei ferner die Lymphodepletionstherapie gegebenenfalls Cyclophosphamid in einer Konzentration von etwa 300 mg/m? und Fludarabin in einer Konzentration von etwa 30 mg/m? täglich über 3 Tage umfasst; und/oder

(ii) das Verfahren die Verabreichung der Dosis von T-Zellen etwa 5 bis etwa 7 Tage nach Beginn der Lymphodepletionstherapie umfasst.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei

die Dosis der T-Zellen 0,5 bis 1,0 x 10° Zellen/kg Körpergewicht des Subjekts beträgt, wobei die Dosis der T-Zellen gegebenenfalls etwa 0,75 x 10° Zellen/kg Körpergewicht des Subjekts beträgt, und/oder

die Dosis als einzelne Infusion verabreicht wird; und/oder

die Dosis der T-Zellen in einer Zusammensetzung formuliert ist, die 5 % Dimethylsulfoxid (DMSO) umfasst; und/oder wobei:

(a) CD3+-Zellen, die das CAR im Blut des Subjekts umfassen, im Median etwa 13 Tage nach Verabreichung der T-Zellen an das Subjekt ihren Höchstwert erreichen, wobei gegebenenfalls die CD3+-Zellen, die das CAR im Blut des Subjekts umfassen, einen Höchstwert bei einer mittleren Konzentration von etwa 1523 Zellen/yul erreichen;

(b) CD3+-Zellen, die das CAR im Blut des Subjekts umfassen, bleiben von etwa 13 Tagen bis etwa 631 Tagen nach Verabreichung der T-Zellen an das Subjekt detektierbar, wobei

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gegebenenfalls die CD3+-Zellen, die das CAR im Blut des Subjekts umfassen, bei einem Median von etwa 57 Tagen nach Verabreichung der T-Zellen an das Subjekt detektierbar bleiben; oder

(c) die AUCO-28 der CD3+-Zellen, die das CAR im Blut des Subjekts umfassen, bei einem Mittelwert von etwa 12.504 Zellen/yl ist.

7. Dosis von T-Zellen zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verfahren wirksam ist, um nach Verabreichung der Dosis von T-Zellen an das Subjekt eine Gesamtreaktion bei dem Subjekt zu erzielen, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist, um die Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 75 % bis etwa 100 % zu erzielen, wobei das Verfahren gegebenenfalls ferner wirksam ist, um die Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 84,6 % zu erzielen, und wobei das Verfahren ferner gegebenenfalls wirksam ist, um die Gesamtreaktion mit einer Rate von etwa 99,4 % zu erzielen, wobei gegebenenfalls die Gesamtreaktion in der Reihenfolge vom besten zum schlechtesten Ergebnis umfasst:

(1) eine stringent-vollständige Reaktion; (2) eine vollständige Reaktion;

(3) eine sehr gute partielle Reaktion;

(4) eine partielle Reaktion; oder

(5) eine minimale Reaktion,

wobei gegebenenfalls:

(1) ist das Verfahren wirksam, um die stringent-vollständige Reaktion mit einer Rate von etwa 40 % bis etwa 90 %, etwa 50 % bis etwa 80 %, etwa 58,2 % oder etwa 68,8 % zu erzielen;

(2) das Verfahren wirksam ist, um die vollständige Reaktion mit einer Rate von etwa 10 % bis etwa 20 % zu erzielen, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist, um die vollständige Reaktion mit einer Rate von etwa 14,9 % oder etwa 17,6 % zu erzielen.

(3) das Verfahren wirksam ist, um eine stringent-vollständige Reaktion oder eine vollständige Reaktion mit einer Rate von etwa 70 % bis etwa 90 % zu erzielen, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist, um eine stringent-vollständige Reaktion oder eine vollständige Reaktion mit einer Rate von etwa 73,1 % oder etwa 86,4 % zu erzielen;

(4) das Verfahren wirksam ist, um eine stringent-vollständige Reaktion, eine vollständige Reaktion oder eine sehr gute partielle Reaktion mit einer Rate von etwa 80 % bis etwa 100 % zu erzielen, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist, um eine stringentvollständige Reaktion, eine vollständige Reaktion oder eine sehr gute partielle Reaktion mit einer Rate von etwa 81,3 % oder etwa 96,0 % zu erzielen;

(5) das Verfahren wirksam ist, um ferner eine negative minimale Resterkrankung Zu erreichen, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist, um eine negative minimale Resterkrankung mit einer Rate von etwa 50 % bis etwa 80 % zu erreichen, wobei das Verfahren gegebenenfalls ferner wirksam ist, um eine negative minimale Resterkrankung mit einer Rate von etwa 60,6 % oder etwa 71,6 % zu erreichen; oder

(6) das Verfahren wirksam ist, um ferner bei zumindest etwa 60 bis etwa 100 % der Individuen, zumindest etwa 69,4 bis etwa 81,1 % der Individuen oder zumindest etwa 84,1 bis etwa 93,4 % der Individuen, ein 12-monatiges progressionsfreies Überleben zu erzielen, wobei das Verfahren gegebenenfalls wirksam ist, um ein 12monatiges progressionsfreies Überleben bei zumindest etwa 75,9 % der Individuen oder bei etwa 89,7 % der Individuen zu erzielen;

und/oder wobei:

(a) die Zeit bis zur ersten Gesamtreaktion oder ersten minimalen Reaktion etwa 0,9 bis etwa 11,1 Monate beträgt, wobei die Zeit bis zur ersten Gesamtreaktion oder ersten minimalen Reaktion gegebenenfalls bei einem Median von etwa 2,1 Monaten ist; oder

(b) ) die Zeit bis zur besten Gesamtreaktion oder besten minimalen Reaktion etwa 1,1

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bis etwa 18,6 Monate beträgt, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zur besten Gesamtreaktion oder besten minimalen Reaktion im Median etwa 6,4 oder etwa 6,5 Monate beträgt.

8. Dosis von T-Zellen zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Verfahren das Risiko einer Krankheitsprogression oder des Todes beim Subjekt verringert, wobei gegebenenfalls:

(a) das Risiko einer Krankheitsprogression oder des Todes im Vergleich zu einer Verabreichung von Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason (DPd) oder Pomalidomid-Bortezomib-Dexamethason (PVd) oder einer Ide-Cel-Behandlung verringert ist;

(b) das Risiko für eine Krankheitsprogression oder den Tod beim Subjekt um etwa 60 % bis etwa 75 % reduziert ist, ferner wobei das Risiko für eine Krankheitsprogression oder den Tod beim Subjekt gegebenenfalls um etwa 74 % reduziert ist;

(c) das Verfahren wirksam ist, um eine Gesamtreaktionsrate (ORR) von etwa 75 % bis etwa 100 % zu erzielen, wobei gegebenenfalls die ORR etwa 84,6 % beträgt;

(d) die Behandlung bei der Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) des Subjekts im Vergleich zu einer Verabreichung einer DPd- oder PVd-Behandlung wirksam ist; wobei gegebenenfalls das PFS 12 Monate nach Verabreichung der Behandlung etwa 75,9 % beträgt und/oder das PFS 12 Monate nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 48,6 % beträgt;

(e) die Behandlung ist im Vergleich zur Verabreichung einer DPd- oder PVd- Behandlung wirksamer bei der Erzielung einer stringent-vollständigen Reaktion (SCR) beim Subjekt, wobei gegebenenfalls die SCR nach Verabreichung der Behandlung etwa 58,2 % und/oder die sCR nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 15,2 % beträgt; und/oder (3) wobei die Behandlung im Vergleich zur Verabreichung einer DPd- oder PVd- Behandlung

wirksamer ist, um eine sehr gute partielle Reaktion (VGPR) oder besser beim Subjekt zu

erzielen, wobei gegebenenfalls die VGPR oder besser nach Verabreichung der Behandlung etwa 81,3 % beträgt und/oder die VGPR oder besser nach Verabreichung von DPd oder PVd etwa 45,5 % beträgt.

9. Dosis von T-Zellen zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Verfahren ferner die Behandlung des Subjekts wegen eines unerwünschten Ereignisses nach Verabreichung der Dosis von T-Zellen umfasst, wobei das Verfahren gegebenenfalls die Verabreichung einer Behandlung an das Subjekt umfasst, um das unerwünschte Ereignis zu lindern,

wobei das unerwünschte Ereignis gegebenenfalls ein hämatologisches unerwünschtes Ereignis, ein nicht-hämatologisches unerwünschtes Ereignis, ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis oder beliebige Kombination davon umfasst, wobei das nicht-hämatologische unerwünschte Ereignis gegebenenfalls eine Infektion und/oder ein nicht-hämatologisches unerwünschtes Ereignis außer einer Infektion umfasst,

wobei das unerwünschte Ereignis ferner gegebenenfalls Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie, eine Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Laryngitis, Pharyngotonsillitis, COVID-19, COVID-19-Pneumonie, asymptomatisches COVID-19, neutropenische Sepsis, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, septischer Schock, Atemversagen, Lungenembolie, eine Infektion der unteren Atemwege/Lunge, Pneumonie, Bronchitis, Übelkeit, Hypogammaglobulinämie, Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Verstopfung, Hypokaliämie, Asthenie, peripheres Ödem, verminderter Appetit, periphere sensorische Neuropathie, Rückenschmerzen, Arthralgie, Pyrexie, Dyspnoe, Schlaflosigkeit oder eine beliebige Kombination davon umfasst,

wobei ferner gegebenenfalls das unerwünschte Ereignis ein unerwünschtes Ereignis des Grades 3/4 ist und/oder

wobei ferner gegebenenfalls das unerwünschte Ereignis länger als etwa 30 Tage oder etwa 60 Tage andauert; und/oder

wobei das Verfahren ferner die Behandlung des Subjekts wegen einer zweiten primären Malignität nach Verabreichung der Dosis von T-Zellen umfasst,

wobei das Verfahren gegebenenfalls die Verabreichung einer Behandlung an das Subjekt umfasst, um die zweite primäre Malignität zu lindern, wobei die zweite primäre Malignität

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gegebenenfalls eine kutane/nicht-invasive Malignität, eine hämatologische Malignität, eine nicht-kutane/invasive Malignität oder eine beliebige Kombination davon umfasst,

wobei ferner gegebenenfalls die zweite primäre Malignität ein Basalzellkarzinom, eine Bowen-Krankheit, ein Lippen-Plattenepithelkarzinom, ein malignes Melanom, ein malignes Melanom in situ, ein Plattenepithelkarzinom der Haut, eine akute myeloische Leukämie, ein myelodysplastisches Syndrom, peripheres T-Zell-Lymphom, Angiosarkom, invasives lobuläres Mammakarzinom, pleomorphes malignes fibröses Histiozytom, Nierenzellkarzinom, Tonsillenkrebs oder eine beliebige Kombination davon umfasst,

wobei gegebenenfalls das unerwünschte Ereignis oder die zweite primäre Malignität bei dem Subjekt mit einer Rate auftritt, die mit der Rate derselben unerwünschten Wirkung oder derselben zweiten primären Malignität vergleichbar ist, die bei einem Subjekt auftritt, das eine Standardbehandlung erhält.

Die Dosis von T-Zellen zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren ferner die Behandlung des Subjekts wegen eines CAR-T- assoziierten unerwünschten Ereignisses nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen umfasst, wobei das Verfahren gegebenenfalls die Verabreichung einer Behandlung an das Subjekt umfasst, um das CART-assoziierte unerwünschte Ereignis zu lindern, wobei das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis gegebenenfalls ein ZytokinFreisetzungssyndrom (CRS) und/oder Neurotoxizität umfasst, wobei gegebenenfalls:

(a) das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis ein CRS ist, wobei ferner das CRS gegebenenfalls bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 60 % bis etwa 90 % oder einer Rate von etwa 76,1 % auftritt, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1, Grad 2 oder Grad 3 ist, wobei ferner gegebenenfalls:

(1) der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 1 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 52,8 % auftritt;

(2) der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 2 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 22,2 % auftritt;

(3) der maximale Toxizitätsgrad des CRS Grad 3 ist, wobei gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 3 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 1,1 % auftritt;

(4) die Zeit bis zum ersten Auftreten des CRS von etwa 1 bis etwa 23 Tagen reicht, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zum ersten Auftreten des CRS im Median etwa 8 Tage beträgt;

(5) die Dauer des CRS von etwa 1 bis etwa 17 Tagen reicht, wobei gegebenenfalls die Dauer des CRS im Median etwa 3 Tage beträgt; oder

(6) die Behandlung Tocilizumab, Sauerstoff, ein Kortikosteroid, ein Vasopressor oder eine beliebige Kombination davon umfasst; oder

(b) das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis Neurotoxizität ist, wobei die Neurotoxizität gegebenenfalls ein Immun-Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder ein assoziiertes Symptom, Bewegungs- und neurokognitive Neurotoxizität, behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis der Neurotoxizität, ein nicht-Immun-Effektorzeill-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder ein assoziiertes Symptom oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei die Neurotoxizität gegebenenfalls ein Immun-Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder ein assoziiertes Symptom ist, wobei ferner gegebenenfalls:

(1) das Immun-Effektorzellen-assozlierte Neurotoxizitätssyndrom oder das assozlierte Symptom bei dem Subjekt mit einer Häufigkeit von etwa 4,5 % auftritt;

(4) der maximale Toxizitätsgrad des Immun-Effektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1 oder Grad 2 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des mit Immun-Effektorzellen assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder assoziierten Symptoms Grad 1 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 1 bei dem Subjekt mit einer Häufigkeit von etwa 3,4 % auftritt, oder wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad des Immun-Effektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder des assoziierten Symptoms Grad 2 ist, wobei ferner gegebenenfalls der maximale Toxizitätsgrad von Grad 2 bei dem Subjekt mit einer Häufigkeit von etwa 1,1 % auftritt;

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(2) die Zeit bis zum Auftreten des Immun-Effektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder des assoziierten Symptoms reicht von etwa 6 bis etwa 15 Tagen, wobei gegebenenfalls die Zeit bis zum Auftreten des mit Immun- Effektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder des assoziierten Symptoms bei einem Median von etwa 9,5 Tagen ist;

(3) die Dauer des Immun-Effektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder des assoziierten Symptoms zwischen etwa 1 und etwa 6 Tagen liegt, wobei gegebenenfalls die Dauer des mit Immun-Effektorzellen assoziierten Neurotoxizitätssyndroms oder des assozijerten Symptoms im Median etwa 2 Tage beträgt; oder

(4) die Behandlung ein Kortikosteroid und/oder Tocilizumab umfasst; oder

(c) das CAR-T-assoziierte unerwünschte Ereignis eine CAR-T-Zell- Neurotoxizität ist, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell-Neurotoxizität beim Subjekt mit einer Rate von etwa 17,0 % auftritt, wobei gegebenenfalls die CAR-T-Zell- Neurotoxizität eine Neurotoxizität des Grades 3/4, Neurotoxizität des Grades 5, Hirnnervenlähmung, periphere Neuropathie, ein durch eine Bewegungs- und neurokognitive Behandlung hervorgerufenes, unerwünschtes Ereignis oder eine beliebige Kombination davon umfasst, wobei ferner gegebenenfalls:

(a) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität eine Neurotoxizität des Grades 3/4 ist, die beim Subjekt mit einer Rate von etwa 2,3 % auftritt;

(b) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität eine Neurotoxizität des Grades 5 ist;

(c) die CAR-T-Zell-Neurotoxizität eine Hirnnervenlähmung ist, wobei gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung beim Subjekt mit einer Rate von etwa 9,1 % auftritt, wobei gegebenenfalls:

(1) die Hirnnervenlähmung eine Hirnnervenlähmung des Grades 2 oder Grades 3 ist, wobei ferner gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung eine Hirnnervenlähmung des Grades 2 ist, die beim Subjekt mit einer Häufigkeit von etwa 8,0 % auftritt, und wobei ferner gegebenenfalls die Hirnnervenlähmung eine Hirnnervenlähmung des Grades 3 ist, die beim Subjekt mit einer Häufigkeit von etwa 1,1 % auftritt;

(2) die Zeit bis zum Auftreten der Hirnnervenlähmung nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt zwischen etwa 17 Tagen und etwa 60 Tagen liegt, wobei ferner gegebenenfalls die Zeit bis zum Auftreten der Hirnnervenlähmung nach Verabreichung der Dosis der T-Zellen an das Subjekt im Median etwa 21 Tage beträgt;

(3) die Hirnnervenlähmung den Hirnnerv Ill, V oder VII betrifft;

(4) die Dauer der Hirnnervenlähmung von etwa 15 Tagen bis etwa 262 Tagen reicht, wobei ferner gegebenenfalls die Dauer der Hirnnervenlähmung im Median etwa 77 Tage beträgt oder

(5) die Behandlung ein Kortikosteroid umfasst.

(d) die Neurotoxizität der CAR-T-Zellen eine periphere Neuropathie ist, wobei gegebenenfalls die periphere Neuropathie bei dem Subjekt mit einer Häufigkeit von etwa 2,8 % auftritt; oder

(e) die Neurotoxizität der CAR-T-Zellen ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit Bewegung und neurokognitiven Funktionen ist, wobei ferner gegebenenfalls das unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit Bewegung und neurokognitiven Funktionen Grad 1 ist, wobei ferner gegebenenfalls das unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit Bewegungs- und neurokognitiver Behandlung Grad 1 bei dem Subjekt mit einer Rate von etwa 0,6 % auftritt.

Hierzu 13 Blatt Zeichnungen

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