SI26522A

SI26522A - Odmerek celic T za uporabo v postopku zdravljenja multiplega mieloma (diseminiranega plazmacitoma) pri osebku

Info

Publication number: SI26522A
Application number: SI202300120A
Authority: SI
Inventors: Nitin Patel; Lida Pacaud; Yuhong Qiu; Nikoletta Lendvai; William Deraedt; Jordan Mark Schecter; Ascensao Slaughter Ana Rute De; Carolina Lonardi
Original assignee: Legend Biotech Usa Inc.; Janssen Biotech, Inc.
Priority date: 2023-04-19
Filing date: 2023-08-30
Publication date: 2024-12-31

Abstract

V tem dokumentu so navedeni odmerki celic T za uporabo v postopkih za zdravljenje osebka, ki ima multipli mielom (diseminirani plazmacitom) in je prejel enega do tri predhodna zdravljenja. Osebku so dane infuzije celic T s himernim antigenskim receptorjem (v nadaljevanju: CAR), ki vsebujejo CAR, ki je zmožen specifične vezave na epitop BCMA.

Description

ODMEREK CELIC T ZA UPORABO V POSTOPKU ZDRAVLJENJA MULTIPLEGA MIELOMA (DISEMINIRANEGA PLAZMOCITOMA) PRI OSEBKU

SEZNAM SEKVENC

[0001] Ta prijava vsebuje računalniško berljiv seznam sekvenc, ki je bil predložen v obliki zapisa datoteke XML skupaj s to prijavo, od katere je celotna vsebine v celoti vključena v ta dokument s sklicevanjem. Datoteka XML s seznamom sekvenc, ki je predložena skupaj s to prijavo, nosi naslov »14651-059-228_SEQ_LISTING.xml«, ustvarjena je bila 24. avgusta 2023 in je velika 28.450 bajtov. Predstavitev seznama sekvenc ne vsebuje sestavnih delov, ki bi presegli predstavitev prijave, kakor je bila vložena.

UVODNE OBRAZLOŽITVE

[0002] Multipli mielom (diseminirani plazmocitom) je novotvorba plazmatk, ki je agresivna. Multipli mielom se šteje za novotvorbo celic B, ki se nenadzorovano širi v kostnem mozgu. Simptomi vključujejo eno ali več od hiperkalciemije, ledvične insuficience, anemije, kostnih lezij, bakterijskih okužb, hiperviskoznosti in amiloidoze. Multipli mielom se še vedno šteje za skoraj neozdravljivo bolezen, čeprav so na voljo nove terapije, ki vključujejo zaviralce proteasoma, IMiD in monoklonska protitelesa, ki so znatno izboljšala izide pacientov. Ker se pri večini pacientov bodisi bolezen ponovi, bodisi postanejo ti odporni na zdravljenje, obstaja nenehna potreba po novih terapijah za multipli mielom. Zlasti pacienti z multiplim mielomom, ki so prejeli 1 do 3 predhodne vrste zdravljenja in se ne odzivajo na lenalidomid, imajo slabe izide in hitro napredujejo skozi razpoložljive terapije, kar poudarja potrebo po novih, varnih in učinkovitih režimih zdravljenja za uporabo v takih zgodnjih vrstah zdravljenja.

POVZETEK RAZKRITJA

[0003] V kontekstu tega izuma se ta, kadarkoli se sklicuje na postopek zdravljenja, izrecno nanaša tudi na odmerek celic T ali sestavek v skladu s tem izumom za uporabo v takem postopku. V enem vidiku, kije podan v tem dokumentu, je naveden postopek zdravljenja osebka, ki se sestoji iz dajanja (aplikacije) osebku odmerek celic T, ki vsebujejo himemi antigenski receptor (v nadaljevanju: »CAR«), ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki je sposobna specifične vezave na epitop antigena za zorenje celic B (v nadaljevanju:

»BCMA«), (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek multipli mielom, prejel je eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z imunomodulacijskim zdravilom (v nadaljevanju: »IMiD«) in se ne odziva na takšen IMiD. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek posebnost visoke stopnje tveganja, le-ta pa so po izbiri citogenetska motnja (citogenetska abnormalnost), stadij III po mednarodnem sistemu za razvrščanje v stadije (v nadaljevanju: »International Staging System« ali »ISS«) in/ali plazmocitomi mehkega tkiva.

[0004] V enem vidiku, kije podan v tem dokumentu, je naveden postopek selektivnega zdravljenja osebka, ki se sestoji iz: (I) določanja, ali ima osebek posebnost visoke stopnje tveganja, pri čemer so taka posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja, stadij III po ISS za razvrščanje v stadije in/ali plazmocitomi mehkega tkiva, ter (2) dajanja osebku, za katerega je bilo v koraku (1) ugotovljeno, da ima posebnost visoke stopnje tveganja, odmerek celic T, ki vsebujejo CAR, ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki je sposobna specifične vezave na epitop BCMA, (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek multipli mielom, prejel je eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z IMiD, in se ne odziva na takšen IMiD.

[0005] V enem vidiku, kije podan v tem dokumentu, je naveden postopek selektivnega zdravljenja osebka, ki se sestoji iz dajanja osebku, ki mu je ugotovljena posebnost visoke stopnje tveganja, odmerek celic T, ki vsebujejo CAR, ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki je sposobna specifične vezave na epitop BCMA, (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno. V nekaterih izvedbenih različicah so posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja, stadij III po ISS in/ali plazmocitomi mehkega tkiva. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek multipli mielom, prejel je eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z IMiD in se ne odziva na takšen IMiD.

[0006] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je IMiD lenalidomid.

[0007] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja. V nekaterih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja visoke stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek eno ali več citogenetskih motenj visoke stopnje tveganja, izbranih izmed Gain/amp(lq), del(17p), t(4; 14), t(14; 16) ali katere koli kombinacije le teh. V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje Gain/amp(lq). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje del(17p). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje t(4;14). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje t( 14; 16). V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj dve citogenetski motnji. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj tri citogenetske motnje. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj štiri citogenetske motnje. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj pet citogenetskih motenj. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj šest citogenetskih motenj. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj sedem citogenetskih motenj. V drugih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja standardne stopnje tveganja. V drugih izvedbenih različicah je posebnost visoke stopnje tveganja stadij III po ISS. Spet v drugih izvedbenih različicah so posebnost visoke stopnje tveganja plazmocitomi mehkega tkiva.

[0008] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je osebek prejel eno predhodno vrsto zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel dve predhodni vrsti zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel tri predhodne vrste zdravljenja.

[0009] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, predhodna vrsta zdravljenja ali ena od le-teh vključuje IMiD. V nekaterih izvedbenih različicah je ali pa vsebuje IMiD pomalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah je ali pa vsebuje IMiD lenalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel predhodno zdravljenje, ki se sestoji iz kombinacije lenalidomida in pomalidomida.

[0010] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, predhodna vrsta zdravljenja ali ena od le-teh vključuje protitelo proti antigenu CD38 (anti-CD38 antibody). V nekaterih izvedbenih različicah je protitelo proti antigenu CD38 daratumumab in/ali izatuksimab.

[0011] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, predhodna vrsta zdravljenja ali ena od le-teh vključuje zaviralec proteasoma. V nekaterih izvedbenih različicah je zaviralec proteasoma bortezomib, karfilzomib, iksazomib ali katera koli kombinacija le-teh.

[0012] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je osebek nadalje prejel premostitveno terapijo. V nekaterih izvedbenih različicah je ta premostitvena terapija po izbiri zdravnika. V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje pomalidomid, bortezomib, deksametazon, daratumumab ali katero koli kombinacijo le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje pomalidomid, bortezomib in deksametazon. V drugih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje daratumumab, pomalidomid in deksametazon. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo od okoli vsakih 20 dni do okoli vsakih 30 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 21 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 28 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj eno, dve, tri, štiri ali več ciklov premostitvenih terapij.

[0013] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je osebek nadalje prejel terapijo z limfocitno deplecijo. V nekaterih izvedbenih različicah terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid in/ali fludarabin dnevno. V nekaterih izvedbenih različicah terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid in fludarabin dnevno. V nekaterih izvedbenih različicah terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid v koncentraciji okoli 300 mg/m² in fludarabin v koncentraciji okoli 30 mg/m²dnevno 3 dni.

[0014] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, znaša odmerek celic T 0,5-1,0 χ 10⁶ celic/kg telesne teže osebka. V zaželenih izvedbenih različicah znaša odmerek celic T okoli 0,75 χ 10⁶ celic/kg telesne teže osebka. V nekaterih izvedbenih različicah se postopek sestoji iz dajanja odmerka celic T okoli 5 do 7 dni po začetku terapije z limfocitno deplecijo. Po možnosti je odmerek dan kot enkratna infuzija.

[0015] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupnega odgovora pri osebku, potem ko je osebku dan odmerek celic T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupnega odgovora v višini okoli 70 % do okoli 100 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupnega odgovora v višini okoli 74 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupnega odgovora v višini okoli 84,6 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupnega odgovora v višini okoli 99,4 %.

[0016] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, celokupni odgovor vključuje, po vrsti od najboljšega do najslabšega: (1) strogi popolni odgovor (v nadaljevanju: »sCR«); (2) popolni odgovor (v nadaljevanju: »CR«); (3) zelo dober delni odgovor (v nadaljevanju: »VGPR«); (4) delni odgovor (v nadaljevanju: »PR«) ali (5) minimalni odgovor (v nadaljevanju: »MR«). V nekaterih izvedbenih različicah je celokupni odgovor sCR. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje sCR okoli 40 % do okoli 90 %, okoli 50 % do okoli 80 %, okoli 58,2 % ali okoli 68,8 %. V nekaterih izvedbenih različicah je celokupni odgovor CR. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje CR okoli 10% do okoli 20%. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje CR okoli 14,9 % ali okoli 17,6%. V nekaterih izvedbenih različicah je celokupni odgovor VGPR ali PR. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje sCR ali CR okoli 70 % do okoli 90 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje sCR ali CR okoli 73,1 % ali okoli 86,4 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje sCR, CR ali VGPR okoli 80 % do okoli 100 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje sCR, CR ali VGPR okoli 81,3 % ah okoli 96,0 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju MR. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri nadaljnjem pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni okoli 50 % do okoli 80 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni okoli 60,6%. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni okoli 71,6 %.

[0017] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je postopek učinkovit pri nadaljnjem doseganju 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni za vsaj okoli 60 do okoli 100 % osebkov. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri nadaljnjem doseganju 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni za vsaj okoli 69,4 do okoli 81,1 % osebkov. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri nadaljnjem doseganju 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni za vsaj okoli 84,1 do okoli 93,4% osebkov. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri doseganju 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni za vsaj okoli 75,9 % osebkov. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri doseganju 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni za vsaj okoli 89,7 % osebkov.

[0018] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, znaša čas do prvega celokupnega odgovora ali prvega MR okoli 0,9 do okoli 11,1 meseca. V nekaterih izvedbenih različicah znaša mediana časa do prvega celokupnega odgovora ali prvega MR okoli 2,1 meseca.

[0019] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, znaša čas do najboljšega celokupnega odgovora ali najboljšega MR okoli 1,1 do okoli 18,6 meseca. V nekaterih izvedbenih različicah znaša mediana časa do najboljšega celokupnega odgovora ali najboljšega MR okoli 6,4 meseca. V nekaterih izvedbenih različicah znaša mediana časa do najboljšega celokupnega odgovora ali najboljšega MR okoli 6,5 meseca.

[0020] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za neželeni dogodek, potem ko je osebku dan odmerek celic T. V nekaterih izvedbenih različicah postopek vključuje zdravljenje osebka za lajšanje neželenega dogodka. V nekaterih izvedbenih različicah neželeni dogodek vključuje hematološki neželeni dogodek, nehematološki neželeni dogodek, neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, ali katero koli kombinacijo le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah nehematološki neželeni dogodek vključuje okužbo in/ali nehematološki neželeni dogodek, ki ni okužba. V nekaterih izvedbenih različicah neželeni dogodek vključuje nevtropenijo, trombocitopenijo, anemijo, limfopenijo, okužbo zgornjih dihalnih poti, nazofaringitis, sinusitis, rinitis, tonzilitis, faringitis, laringitis, faringotonzilitis, COVID-19, COVID-19 pljučnico, asimptomatski COVID-19, nevtropenično sepso, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo, septični šok, respiratorno odpoved, pljučno embolijo, okužbo spodnjih dihalnih poti/pljuč, pljučnico, bronhitis, navzeo, hipogamaglobulinemijo, diarejo, utrujenost, glavobol, obstipacijo, hipokaliemijo, astenijo, periferni edem, zmanjšan apetit, periferno senzorično nevropatijo, bolečine v hrbtu, artralgijo, pireksijo, dispnejo, nespečnost ali katero koli kombinacijo le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek neželeni dogodek stopnje 3/4. V nekaterih izvedbenih različicah neželeni dogodek traja več kot okoli 30 dni ali okoli 60 dni.

[0021] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za drugo primarno maligno obolenje, potem ko je osebku dan odmerek celic T. V nekaterih izvedbenih različicah postopek vključuje zdravljenje osebka za lajšanje drugega primarnega malignega obolenja. V nekaterih izvedbenih različicah drugo primarno maligno obolenje vključuje kožno/neinvazivno maligno obolenje, hematološko maligno obolenje, nekožno/invazivno maligno obolenje ali katero koli kombinacijo le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah drugo primarno maligno obolenje vključuje bazalnocelični karcinom, Bovvenovo bolezen, ploščatocelični (skvamozni) karcinom ustnic, maligni melanom, maligni melanom in situ, ploščatocelični (skvamozni) karcinom kože, akutno mieloično levkemijo, mielodisplastični sindrom, limfom perifernih celic T, angiosarkom, invazivni lobularni karcinom dojke, pleomorfni maligni fibrozni histiocitom, karcinom ledvičnih celic, rak tonzil ali katero koli kombinacijo le-teh.

[0022] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je stopnja pojava neželenega dogodka ali drugega primarnega malignega obolenja pri osebku primerljiva stopnji pojava enakega neželenega dogodka ali enakega drugega primarnega malignega obolenja pri osebku, ki je deležen standardne oskrbe.

[0023] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za neželeni dogodek, povezan s CAR-T, potem ko je osebku dan odmerek celic T. V nekaterih izvedbenih različicah postopek vključuje zdravljenje osebka za lajšanje neželenega dogodka, povezanega s CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje sindrom sproščanja citokinov (v nadaljevanju: »CRS«) in/ali nevrotoksičnost.

[0024] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 %. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava CRS okoli 76,1 %. V nekaterih izvedbenih različicah je največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3. V nekaterih izvedbenih različicah je največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava največje stopnje toksičnosti 1 pri osebku okoli 52,8 %. V nekaterih izvedbenih različicah je največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 2. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava največje stopnje toksičnosti 2 pri osebku okoli 22,2 %. V nekaterih izvedbenih različicah je največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 3. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava največje stopnje toksičnosti 3 pri osebku okoli 1,1 %. V nekaterih izvedbenih različicah znaša čas do prvega nastopa CRS od okoli 1 do okoli 23 dni. V nekaterih izvedbenih različicah znaša mediana časa do prvega nastopa CRS okoli 8 dni. V nekaterih izvedbenih različicah CRS traja od okoli 1 do okoli 17 dni. V nekaterih izvedbenih različicah znaša mediana trajanja CRS okoli 3 dni. V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, zdravljenje neželenega dogodka vključuje tocilizumab, kisik, kortikosteroid, vasopresor ali katero koli kombinacijo le-teh.

[0025] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost. V nekaterih izvedbenih različicah nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, ali katero koli kombinacijo leteh. V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom.

[0026] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je stopnja pojava sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma pri osebku okoli 4,5 %. V nekaterih izvedbenih različicah je največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, stopnja 1 ali stopnja 2. V nekaterih izvedbenih različicah je največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, stopnja 1. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava največje stopnje toksičnosti 1 pri osebku okoli 3,4 %. V drugih izvedbenih različicah je naj večja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, stopnja 2. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava največje stopnje toksičnosti 2 pri osebku okoli 1,1 %. V nekaterih izvedbenih različicah znaša čas do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, od okoli 6 do okoli 15 dni. V nekaterih izvedbenih različicah znaša mediana časa do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, okoli 9,5 dneva. V nekaterih izvedbenih različicah sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezani simptom traja od okoli 1 do okoli 6 dni. V nekaterih izvedbenih različicah znaša mediana trajanja sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, okoli 2 dni. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje neželenega dogodka vključuje kortikosteroid in/ali tocilizumab.

[0027] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, je nevrotoksičnost nevrotoksičnost celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava nevrotoksičnosti celic CAR-T pri osebku okoli 17,0 %. V nekaterih izvedbenih različicah nevrotoksičnost celic CAR-T vključuje nevrotoksičnost stopnje 3/4, nevrotoksičnost stopnje 5, paralizo možganskega živca, periferno nevropatijo, gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, ali katero koli kombinacijo le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T nevrotoksičnost stopnje 3/4 s stopnjo pojava pri osebku okoli 2,3 %. V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T nevrotoksičnost stopnje 5. V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T paraliza možganskega živca. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %. V nekaterih izvedbenih različicah je paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 2 ali stopnje 3. V nekaterih izvedbenih različicah je paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 2 s stopnjo pojava pri osebku okoli 8,0 %. V nekaterih izvedbenih različicah je paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 3 s stopnjo pojava pri osebku okoli 1,1 %. V nekaterih izvedbenih različicah znaša čas do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, od okoli 17 dni do okoli 60 dni. V nekaterih izvedbenih različicah znaša mediana časa do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, okoli 21 dni. V nekaterih izvedbenih različicah paraliza možganskega živca prizadene možganski živec III, V ali VIL V nekaterih izvedbenih različicah paraliza možganskega živca traja od okoli 15 dni do okoli 262 dni. V nekaterih izvedbenih različicah znaša mediana trajanja paralize možganskega živca okoli 77 dni. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje vključuje kortikosteroid. V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T periferna nevropatija. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava periferne nevropatije pri osebku okoli 2,8 %. V nekaterih izvedbenih različicah je periferna nevropatija stopnje 1. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava periferne nevropatije stopnje 1 pri osebku okoli 1,1 %. V nekaterih izvedbenih različicah je periferna nevropatija stopnje 2. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava periferne nevropatije stopnje 2 pri osebku okoli 1,1 %. V nekaterih izvedbenih različicah je periferna nevropatija stopnje 3. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava periferne nevropatije stopnje 3 pri osebku okoli 0,6 %. V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem. V nekaterih izvedbenih različicah je gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, stopnje 1. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava gibalnega in nevrokognitivnega neželenega dogodka, nastalega med zdravljenjem, stopnje 1 pri osebku okoli 0,6 %.

[0028] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, dosežejo celice CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka vrh pri mediani okoli 13 dni, potem ko so osebku dane celice T. V nekaterih izvedbenih različicah dosežejo celice CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka vrh pri srednji koncentraciji okoli 1523 celic/pL. V nekaterih izvedbenih različicah ostanejo celice CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka merljive od okoli 13 dni do okoli 631 dni, potem ko so osebku dane celice T. V nekaterih izvedbenih različicah ostanejo celice CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka merljive pri mediani okoli 57 dni, potem ko so osebku dane celice T. V nekaterih izvedbenih različicah znaša srednja vrednost AUCo-28 celic CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka okoli 12.504 celic/pL.

[0029] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali vidikih, navedenih v tem dokumentu, prva domena VHH vsebuje regije, ki določajo komplementarnost, CDR1, CDR2 in CDR3 domene VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 2, druga domena VHH pa vsebuje CDR1, CDR2 in CDR3 domene VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 4. V nekaterih izvedbenih različicah prva domena VHH vsebuje CDR1, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 18, CDR2, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 19, CDR3, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 20, druga domena VHH pa vsebuje CDR1, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 21, CDR2, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 22, in CDR3, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 23. V nekaterih izvedbenih različicah prva domena VHH vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 2, druga domena VHH pa vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 4. V nekaterih izvedbenih različicah je prva domena VHH na N-koncu druge domene VHH. V nekaterih izvedbenih različicah je prva domena VHH na C-koncu druge domene VHH. V nekaterih izvedbenih različicah je prva domena VHH povezana z drugo domeno VHH prek povezovalca (linker), ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 3. V nekaterih izvedbenih različicah je transmembranska domena pridobljena iz molekule, izbrane izmed CD8a, CD4, CD28, CD 137, CD80, CD86, CD 152 in PD1. V nekaterih izvedbenih različicah je transmembranska domena pridobljena iz CD8a in vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 6. V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje primarno znotrajcelično signalno domeno imunske efektorske celice. V nekaterih izvedbenih različicah je primarna znotrajcelična signalna domena pridobljena iz CD3ζ, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 8. V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje ko-stimulatomo signalno domeno. V nekaterih izvedbenih različicah je ko-stimulatorna signalna domena pridobljena iz kostimulatome molekule, izbrane izmed CD27, CD28, CD137, 0X40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, ligandov CD83 in katere koli kombinacije le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah ko-stimulatoma domena vsebuje citoplazemsko domeno CD137, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 7. V nekaterih izvedbenih različicah CAR nadalje vsebuje domeno tečaja (hinge domain), ki je med C-koncem zunajcelične domene za vezavo antigenov in N-koncem transmembranske domene. V nekaterih izvedbenih različicah je domena tečaja oz. zgloba pridobljena iz CD8a, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 5. V nekaterih izvedbenih različicah CAR nadalje vsebuje signalni peptid, ki se nahaja na Nkoncu polipeptida. V nekaterih izvedbenih različicah je signalni peptid pridobljen iz CD8a, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 1. V nekaterih izvedbenih različicah CAR vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 17.

[0030] V nekaterih vidikih, podanih v tem dokumentu, so navedeni postopki zdravljenja osebka z multiplim mielomom, pri čemer se postopek sestoji iz dajanja osebku odmerek celic T, ki vsebujejo CAR, ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki je sposobna specifične vezave na epitop BCMA, (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno, pri čemer je osebek prejel eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z IMiD, in se ne odziva na takšen IMiD. V nekaterih izvedbenih različicah dajanje odmerka celic T zmanjša tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri osebku. V nekaterih izvedbenih različicah se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt zmanjša glede na zdravljenje z DPd ali s PVd. V nekaterih izvedbenih različicah se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt zmanjša glede na zdravljenje standardne oskrbe, ki vključuje zdravljenje bodisi z DPd bodisi s PVd. V nekaterih izvedbenih različicah se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt zmanjša glede na zdravljenje z idecabtagene vicleucel (v nadaljevanju: »ide-cel«). V nekaterih izvedbenih različicah je tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri osebku zmanjšano za okoli 60 % do okoli 75 %. V nekaterih izvedbenih različicah je tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri osebku zmanjšano za okoli 74 %.

[0031] V nekaterih vidikih, podanih v tem dokumentu, so navedeni postopki zdravljenja osebka z multiplim mielomom, pri čemer se postopek sestoji iz dajanja osebku odmerek celic T, ki vsebujejo CAR, ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, kije sposobna specifične vezave na epitop BCMA, (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno, pri čemer je osebek prejel eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z IMiD, in se ne odziva na takšen IMiD ter pri čemer je dajanje odmerka celic T bolj učinkovita pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri osebku v primerjavi z zdravljenjem z DPd ali PVd. V nekaterih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši po takem zdravljenju okoli 81,3 %. V nekaterih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši po zdravljenju z DPd ali PVd okoli 45,5 %. V nekaterih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši po zdravljenju standardne oskrbe, ki zajema zdravljenje z bodisi DPd bodisi PVd, okoli 45,5 %. V nekaterih izvedbenih različicah je zdravljenje bolj učinkovito pri pridobivanju sCR pri osebku v primerjavi z zdravljenjem z DPd ali PVd. V nekaterih izvedbenih različicah je sCR po takem zdravljenju okoli 58,2 %. V nekaterih izvedbenih različicah je sCR po zdravljenju z DPd ali PVd okoli 15,2 %.

[0032] Naslednji vidik razkritja je postopek zdravljenja osebka z multiplim mielomom, ki se sestoji iz dajanja osebku odmerek celic T, ki vsebujejo CAR, ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki je sposobna specifične vezave na epitop BCMA, (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno, pri čemer je osebek prejel eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z IMiD, in se ne odziva na takšen IMiD.

[0033] V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek zmanjšano tveganje za razvoj neželenega dogodka, povezanega s CAR-T, pri čemer po izbiri neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje CRS in/ali nevrotoksičnost.

[0034] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, sindrom sproščanja citokinov, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava CRS pri osebku 60 % do okoli 90 % ali pa okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3.

[0035] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 % ali pa okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3, nadalje pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 1 pri osebku okoli 52,8 %.

[0036] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 % ali pa okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri naj večja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3, nadalje pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 2, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 2 pri osebku okoli 22,2 %.

[0037] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 % ali pa okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3, nadalje pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 3, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 3 pri osebku okoli 1,1 %.

[0038] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, sindrom sproščanja citokinov, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 % ali pa okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri naj večja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3, nadalje pri čemer po izbiri čas do prvega nastopa CRS znaša od okoli 1 do okoli 23 dni, pri čemer je po izbiri mediana časa do prvega nastopa CRS okoli 8 dni.

[0039] V eni od izvedbenih različic je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, sindrom sproščanja citokinov, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 % ali pa okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3, nadalje pri čemer po izbiri CRS traja od okoli 1 do okoli 17 dni, pri čemer je po izbiri mediana trajanja CRS približno 3 dni.

[0040] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 % ali pa okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri naj večja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3, nadalje pri čemer po izbiri postopek nadalje zajema zdravljenje osebka s tocilizumabom, kisikom, kortikosteroidom, vasopresorjem ali katero koli kombinacijo le-teh.

[0041] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je po izbiri nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom.

[0042] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je po izbiri nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 4,5 %.

[0043] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je po izbiri nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, nadalje pri čemer je po izbiri naj večja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 1 ali stopnja 2, pri čemer je po izbiri naj večja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 1, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 1 pri osebku okoli 3,4 % ali pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 2, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 2 pri osebku približno 1,1 %.

[0044] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je po izbiri nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, nadalje pri čemer po izbiri čas do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma znaša od okoli 6 do okoli 15 dni, pri čemer je po izbiri mediana časa do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 9,5 dni.

[0045] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je po izbiri nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, nadalje pri čemer po izbiri sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom traja od okoli 1 do okoli 6 dni, pri čemer je po izbiri mediana trajanja sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 2 dni.

[0046] V nekaterih izvedbenih različicah je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je po izbiri nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, nadalje pri čemer po izbiri zdravljenje vključuje kortikosteroid in/ali tocilizumab.

[0047] Naslednji vidik razkritja je postopek zdravljenja osebka z multiplim mielomom, ki se sestoji iz dajanja osebku odmerek celic T, ki vsebujejo CAR, ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki je sposobna specifične vezave na epitop BCMA, (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno, pri čemer je osebek prejel eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z IMiD, in se ne odziva na takšen IMiD.

[0048] V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek zmanjšano tveganje za razvoj neželenega dogodka, povezanega s CAR-T, pri čemer po izbiri neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje nevrotoksičnost celic CAR-T, pri čemer je po izbiri stopnja pojava nevrotoksičnosti celic CAR-T pri osebku okoli 17,0 %, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost celic CAR-T vključuje nevrotoksičnost stopnje 3/4, nevrotoksičnost stopnje 5, paralizo možganskega živca, periferno nevropatijo, gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, ali katero koli kombinacijo le-teh.

[0049] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T nevrotoksičnost stopnje 3/4 s stopnjo pojava pri osebku okoli 2,3 %.

[0050] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T nevrotoksičnost stopnje 5.

[0051] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T paraliza možganskega živca, pri čemer je po izbiri stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %.

[0052] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T paraliza možganskega živca, pri čemer je po izbiri stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %, paraliza možganskega živca je paraliza možganskega živca stopnje 2 ali stopnje 3, nadalje pri čemer je lahko paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 2 s stopnjo pojava pri osebku okoli 8,0 %, in nadalje pri čemer je po izbiri paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 3 s stopnjo pojava pri osebku okoli 1,1 %.

[0053] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T paraliza možganskega živca, pri čemer je po izbiri stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %, čas do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, znaša od okoli 17 dni do okoli 60 dni, nadalje pri čemer je po izbiri mediana časa do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, približno 21 dni.

[0054] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T paraliza možganskega živca, pri čemer je po izbiri stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %, paraliza možganskega živca pa prizadene možganski živec III, V ali VIL

[0055] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T paraliza možganskega živca, pri čemer je po izbiri stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %, paraliza možganskega živca pa traja od okoli 15 dni do približno 262 dni, in nadalje pri čemer je lahko mediana trajanja paralize možganskega živca približno 77 dni.

[0056] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T paraliza možganskega živca, pri čemer je po izbiri stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %, postopek pa nadalje vključuje zdravljenje osebka s kortikosteroidom.

[0057] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T periferna nevropatija, pri čemer je po izbiri stopnja pojava periferne nevropatije pri osebku okoli 2,8 %. V nekaterih izvedbenih različicah je periferna nevropatija stopnje 1. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava periferne nevropatije stopnje 1 pri osebku okoli 1,1 %. V nekaterih izvedbenih različicah je periferna nevropatija stopnje 2. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava periferne nevropatije stopnje 2 pri osebku okoli 1,1 %. V nekaterih izvedbenih različicah je periferna nevropatija stopnje 3. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja pojava periferne nevropatije stopnje 3 pri osebku okoli 0,6 %.

[0058] V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost celic CAR-T gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, pri čemer je po izbiri gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, stopnje 1, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava gibalnega in nevrokognitivnega neželenega dogodka, nastalega med zdravljenjem, stopnje 1 pri osebku okoli 0,6 %.

[0059] Posebnosti, ki so opisane v kontekstu ločenih vidikov in izvedbenih različic izuma, so lahko uporabljene skupaj in/ali zamenljive. Podobno so lahko posebnosti, opisane v kontekstu posamezne izvedbene različice, prav tako podane ločeno ali v kateri koli primerni podkombinaciji. Vsi postopki, opisani v tem dokumentu, ne glede na to, kako so izraženi, so lahko opisani kot ustrezne uporabe, zlasti medicinske uporabe.

KRATEK OPIS SLIK

[0060] SLIKA 1 kaže ekspresijo BCMA na površini GC, spominskih in plazmablastnih celicah v bezgavki, dolgoživih plazmatkah v kostnem mozgu LN in MALT ter na celicah multiplega mieloma. Antigen BAFF-R ni izražen na plazmablastnih celicah, dolgoživih plazmatkah ali celicah multiplega mieloma. Antigen TACI je izražen na spominskih in plazmablastnih celicah, dolgoživih plazmatkah in celicah multiplega mieloma. CD138 je izražen samo na dolgoživih plazmatkah in celicah multiplega mieloma.

[0061] SLIKA 2 kaže zasnovo ciltakabtagen avtolevcel (v nadaljevanju: »cilta-cel«) CAR. Cilta-cel vsebuje dve domeni VHH, v nasprotju z eno domeno VL in eno domeno VH, ki ju najdemo na različnih drugih himernih antigenskih receptorjih (CAR). Cilta-cel vsebuje znotraj celično CD137 in humano CD3 zeta domeno.

[0062] SLIKA 3 kaže načrt za pripravo himernega antigenskega receptorja (CAR) ciltakabtagen avtolevcel, ki kodira virus, transdukcijo virusa v celico T od pacienta in nato pripravo celic CAR T, ki izražajo cilta-cel.

[0063] SLIKA 4 kaže načrt zasnove študije za celice T himernega antigenskega receptorja (CAR) cilta-cel. Populacija bolnikov vključuje tiste s ponovljenim ali neodzivnim multiplim mielomom, z 1 do 3 predhodnimi vrstami zdravljenja, ki vključujejo IMiD, ali ki se ne odzivajo na zaviralec proteasoma/IMiD, kot tudi ne na predhodno izpostavljenost zaviralcu proteasoma, IMiD in protitelo proti CD38. Primarni cilj je primerjava učinkovitosti in varnosti celic CAR-T cilta-cel z zdravnikovo izbiro med dvema visoko učinkovitima standardnima vrstama zdravljenja pri zgoraj opisani populaciji bolnikov v randomiziranem nadzorovanem kliničnem preskušanju (3. faza).

[0064] SLIKA 5 je graf, ki prikazuje dispozicijo sodelujočih v raziskavi v vsakem kraku zdravljenja.

[0065] SLIKE 6A do 6C prikazujejo analizo z namenom zdravljenja po KaplanMeierju. SLIKA 6A kaže preživetje brez napredovanja bolezni po kraku zdravljenja. SLIKA 6B kaže preživetje brez napredovanja bolezni po kraku zdravljenja in razvrščeno po številu predhodnih vrst zdravljenja. SLIKA 6C kaže celokupno preživetje po kraku zdravljenja.

[0066] TABELA A kaže diagram analize podskupin v zvezi s preživetjem brez napredovanja bolezni. Okrajšave: cilta-cel: ciltakabtagen avtolevcel ; DPd: daratumumabpomalidomid-deksametazon; ECOG: Vzhodna kooperativna onkološka skupina; IMID: imunomodulacijsko zdravilo; ISS: mednarodni sistem razvrščanja v stadije; MM: multipli mielom; NCI: Nacionalni inštitut za rakave bolezni; Pl: zaviralec proteasoma; PVd: pomalidomid-bortezomib-deksametazon; SOC: standardna oskrba. “Razmerje tveganja in 95odstotni interval zaupanja (IZ) iz Coxovega modela sorazmernih tveganj z zdravljenjem kot edino pojasnjevalno spremenljivko, ki vključuje samo dogodke preživetja brez napredovanja bolezni, ki so nastopili >8 tednov po randomizaciji. Razmerje tveganja <1 kaže na prednost kraka ciltacel. ^bNa osnovi randomizacijskih skupin interaktivnega spletnega odzivnega sistema. ^cNa osnovi β-2 mikroglobulina in albumina v serumu. ^dNa osnovi osebkov z merljivo boleznijo v serumu. ^ePozitivno na del(17p), t(14; 16), t(4; 14) in/ali gain/amp(lq) s testiranjem fluorescenčne in situ hibridizacije (FISH). Citogenetika visoke stopnje tveganja, opredeljena v protokolu, se nanaša na katero koli nenormalno vrednost 4 označevalcev. *Na osnovi formule za spremembo prehrane pri ledvični bolezni (MDRD).

TABELA A:

Razmerje tveganja

	Razmerje tvej	anja in 95 % IZ	(95% IZ)
Spot
Moški	»♦1		022 (0.14.036)
Ženski	t ♦>		037(021.034)
Starost
<65 let			024 (0.15.038)
65-75 let	I-*—<		034(0.19,051)
Rasa
Bela	·		028(0.19.041)
Druge			037(014034)
Regija
Evropa	1^-1		034(022051)
Severna Amerika	H—4		013(034,046)
Druge	i» i		022(000.051)
Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG
0	rv-4		021 (0.12036)
Ž1			035(021,056)
Preiskovalčeva izbira PVd ali DPd
PVd	\|.....»m \|		031(0.13,072)
DPd	re-i		026(0.18,039)
Število vrst predhodnega zdravljenja
1			035(0.19,0.66)
2 ali 3	t*t		024(0.16,037)
Stadij po ISS
I	«-1		030 (0.19,048)
II	k·—ί		021(0.11.0.42)
III	I» ..........1		033(011.095)
Prisotnost plazmacitomov
mehkega tkiva
Da	\| φ 1		039(021,0.75)
Ne	««-1		022(014.034)
Tumorsko breme
Nizko	»♦-1		027(0.17,044)
Srednje	H·—1		025(0.12,056)
Visoko	H·—4		027(013.036)
Vrsta multiplega mieloma
IgG			029 (0.17.049)
Ni IgG	H-e-----		045(021.099)
Citogenetsko tveganje ob vstopu v študijo
Visoko tveganje
Nenormalen kateri koli od 4 markerjev	14-1		025(0.16,038)
Nenormalna vsaj 2 od 4 markeijev	t t 4		033(0.17.054)
Brez gain/amp(1q)			026(0.15.045)
Standardno tveganje			040(021.0.77)
% plazmatk kostnega mozga
530	14-1		027(0.17,044)
>30 do <60	i¹ · i 1		031(0.14,0.70)
Ž60	1' t ¹ 1		028(0.14,059)
Izhodiščna ledvična funkcija	I
<60 mLfmin/1,73m2	>'· ¹ 1		029(013,0.68)
ž60mUmin/1,73m2	>4-1		028(0.19041)
Izhodiščna jetrna funkcija (po merišh NCI)
Normalna	Md		027(0.10040)
		029(012074)
Neodziven na
pr + IMD”	>♦4		024(014.036)
An6-CD38 ♦ IMD	-1		026(0.14,050)
ΡΓ +antbCD38 ♦ IMD	re—i		015(005.039)
Zadnjo vrsto predhodnega zdravljenja	»♦i \|		027(0.19.039)
Predhodna izpostavljenost	s
Daralumumabu	ι ί		023(0,12,044)
Bodezcmibu	·*· !		027 (0.19 039)
Bortezomibu in daralumumabu	j		024(0.12046)
	1 1 1 0 0.5 1	1 2
* zaviralec proteasoma (Pl)	Prodnat za krak	PredMet za krak
imunomodulaajsko zdravilo (IMD)	dfta-od	standanino oekrte

[0067] SLIKE 7A do 7D kažejo primerjavo preživetja brez napredovanja bolezni in odgovorov celokupnega preživetja pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel v CARTITUDE-1 in v CARTITUDE-4. SLIKA 7A kaže preživetje brez napredovanja bolezni pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo v CARTITUDE-1. SLIKA 7B kaže preživetje brez napredovanja bolezni pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo v CARTITUDE-4. SLIKA 7C kaže celokupno preživetje pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo v CARTITUDE-1. SLIKA 7D kaže celokupno preživetje pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo v CARTITUDE-4.

PODROBEN OPIS

[0068] Razkritje navaja tudi povezane nukleinske kisline, rekombinantne ekspresijske vektorje, gostiteljske celice, celične populacije, protitelesa ali njihove dele za vezavo antigenov in farmacevtske sestavke, ki se nanašajo na imunske celice in celice T, ki izražajo CAR, razkritja. Podani so tudi režimi odmerjanja in odmeme oblike ter postopki zdravljenja s celicami CAR-T.

[0069] Spodaj je opisanih več vidikov in izvedbenih različic razkritja, pri čemer so primeri navedeni zgolj za ponazoritev. Treba je razumeti, da so številne konkretne podrobnosti, razmerja in postopki določeni, da bi zagotovili popolno razumevanje razkritja. Nekdo s povprečnim znanjem in spretnostmi v zadevni stroki bo vendarle takoj prepoznal, daje mogoče razkritje izvajati brez ene ali več posameznih podrobnosti ali pa z drugimi postopki, protokoli, reagenti, celičnimi linijami in živalmi. To razkritje ne omejuje ponazorjeno razvrstitev dejanj ali dogodkov, saj lahko nekatera dejanja nastopijo v drugačnem vrstnem redu in/ali sočasno z drugimi dejanji ali dogodki. Poleg tega niso potrebna vsa ponazorjena dejanja, koraki ali dogodki, da bi metodologijo izvedli v skladu s tem razkritjem.

[0070] Razen če je opredeljeno kako drugače, imajo vsi strokovni izrazi, opombe in drugi znanstveni izrazi ali terminologija, uporabljeni v tem dokumentu, pomene, kijih razumejo strokovnjaki na področju, na katerega se nanaša to razkritje. V nekaterih primerih so izrazi s splošno razumljenimi pomeni v tem dokumentu opredeljeni zaradi jasnosti in/ali priročnega navajanja, vključitev takih definicij v ta dokument pa ni nujno razlagati, kot da predstavljajo znatno razliko od tega, kar je na splošno razumljeno v tej stroki. Nadalje se razume, daje treba izraze, kot so ti, opredeljeni v pogosto uporabljenih slovarjih, razlagati tako, da ti nosijo pomen, kije v skladu z njihovim pomenom v kontekstu zadevne stroke in/ali kakor so drugače opredeljeni v tem dokumentu.

[0071] Izraz »okoli« ali »približno« zajema vrednosti, ki so znotraj statistično pomembnega razpona neke vrednosti. Tak razpon je lahko v okviru reda velikosti, po možnosti znotraj 50 %, še bolje znotraj 20 %, še bolje pa znotraj 10 % in, kar je še bolje od tega, znotraj 5 % dane vrednosti ali razpona. Dopustno odstopanje, ki ga zajame izraz »okoli« ali »približno«, je odvisno od posameznega preučevanega sistema in ga lahko hitro razume oseba s povprečnim znanjem v zadevni stroki.

[0072] Izraz »protitelo« zajema monoklonska protitelesa (vključno s protitelesi s štiriverižno strukturo polne velikosti ali protitelesi s strukturo samo težkih verig polne velikosti, ki imajo regijo za imunoglobulin Fc), sestavke protiteles s poliepitopno specifičnostjo, multispecifična protitelesa (npr. bispecifična protitelesa, diatelesa in enoverižne molekule) ter fragmente protiteles (npr. Fab, F(ab )2 in Fv). Izraz »imunoglobulin« (Ig) je v tem dokumentu medsebojno zamenljiv z izrazom »protitelo«. Protitelesa, ki so preučevana v tem dokumentu, zajemajo enodomenska protitelesa, kot so protitelesa s samo težkima verigama.

[0073] Izraz »težkoverižno protitelo« ali »HCAb« se nanaša na funkcionalno protitelo, ki vsebuje težki verigi, toda nima lahkih verig, kijih običajno najdemo v štiriverižnih protitelesih. Znano je, da živali iz družine Camelidae (kot so kamele, lame ali alpake) proizvajajo težkoverižna protitelesa.

[0074] Izraz »enodomensko protitelo« ali »sdAb« se nanaša na en sam polipeptid za vezavo antigenov, ki ima tri regije, ki določajo komplementarnost (CDR). Enodomensko protitelo je samo po sebi sposobno vezave na antigen brez povezave z ustreznim polipeptidom, ki vsebuje regijo, ki določa komplementarnost (CDR). V nekaterih primerih se enodomenska protitelesa proizvajajo iz kameljih težkoverižnih protiteles, njihove variabilne domene za težke verige pa so v tem dokumentu navedene pod kratico »VHH«. Nekatere VHH so lahko poznane tudi kot »nanotelesa«. Kamelje enodomensko protitelo je eno najmanjših znanih fragmentov protiteles za vezavo antigenov (glej npr. Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-8 (1993); Greenberg et al., Nature 374:168-73 (1995); Hassanzadeh-Ghassabeh et al., Nanomedicine (Lond), 8:1013-26 (2013)). Osnovna VHH ima naslednjo strukturo od N-konca do C-konca: FR1-CDR1-FR2

CDR2-FR3-CDR3-FR4, pri čemer se FR1 do FR4 nanašajo na okvirne regije 1 do 4 in pri čemer se CDR1 do CDR3 nanašajo na regije, ki določajo komplementarnost 1 do 3.

[0075] »Variabilna regija« ali »variabilna domena« protitelesa se nanaša na aminoterminalne domene težke ali lahke verige protitelesa. Variabilne domene težke verige oz. lahke verige so lahko navedene kot »VH« oz. »VL«. Te domene so na splošno najbolj variabilni deli protitelesa (glede na druga protitelesa enake vrste) in vsebujejo mesta za vezavo antigenov. Težkoverižna protitelesa kameljih vrst imajo eno težkoverižno variabilno regijo, kije imenovana domena »VHH«. VHH je tako posebna vrsta variabilne regije.

[0076] Izraz »variabilen« se nanaša na dejstvo, da se nekateri segmenti variabilnih domen precej razlikujejo v sekvenci med protitelesi. Domena V (tj., variabilna domena) posreduje pri vezavi antigenov in določa specifičnost posameznega protitelesa za njegov posamezni antigen. Vendar pa variabilnost ni enakomerno razporejena po celotnem razponu variabilnih domen. Namesto tega je skoncentrirana v treh segmentih, kijih imenujemo hipervariabilne regije (HVR), tako v lahkoverižnih kot tudi v težkoverižnih variabilnih domenah. Bolj ohranjeni deli variabilnih domen se imenujejo okvirne regije (FR). Vsaka od variabilnih domen nativnih težkih in lahkih verig vsebuje štiri okvirne regije (FR), ki v večji meri prevzemajo konfiguracijo β-ploskve, povezujejo pa jih tri hipervariabilne regije (HVR), ki tvorijo zanke, ki povezujejo - in v nekaterih primerih tvorijo del — strukturo β-ploskve. Hipervariabilne regije v vsaki verigi držijo skupaj v neposredni bližini okvirne regije in prispevajo k tvorbi mesta protiteles za vezavo antigenov (s hipervariabilnimi regijami iz druge verige, v kolikor protitelo ni enodomensko protitelo ali težkoverižno protitelo) (glej Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, peta izdaja, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)). Konstantne domene niso neposredno vpletene v vezavo protitelesa na antigen, toda kažejo različne efektorske funkcije, kot je sodelovanje protitelesa v celični toksičnosti, odvisni od protiteles.

[0077] Izrazi »fragment protitelesa«, »protitelesni fragment«, »funkcionalni fragment protitelesa« in »del za vezavo antigenov« so v tem dokumentu medsebojno zamenljivi in pomenijo enega ali več fragmentov ali delov protitelesa, ki ohrani sposobnost specifične vezave na antigen (glej, na splošno, Holliger et al., Nat. Biotech., 23(9): 1 126-1129 (2005)). Del himemih antigenskih receptorjev, za prepoznavo antigenov, ki ga kodirajo sekvence nukleinskih kislin, razkrite v tem dokumentu, lahko vsebujejo kateri koli fragment protitelesa za vezavo BCMA. Zaželeno je, da fragment protitelesa vsebuje, denimo, eno ali več regij, ki določajo komplementarnost, variabilno regijo (ali njene dele), konstantno regijo (ali njene dele) ali kombinacije le-teh. Primeri fragmentov protiteles med drugim vključujejo (i) fragment Fab, kije monovalenten fragment, ki se sestoji iz domen VL, VH, CL in CHI; (ii) fragment F(ab')2, ki je bivalenten fragment, ki se sestoji iz dveh fragmentov Fab, povezanih z disulfidnim mostom v regiji tečaja; (iii) fragment Fv, ki se sestoji iz domen VL in VH ene ročice protitelesa; (iv) enoverižni Fv (scFv), kije monovalentna molekula, ki se sestoji iz dveh domen fragmenta Fv (tj. VL in VH), veže pa ju sintetični povezovalec, ki omogoči, da se obe domeni sintetizirata kot ena sama polipeptidna veriga (glej npr. Bird et al., Science, 242: 423-426 (1988); Huston et al„ Proč. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 5879-5883 (1988); in Osbourn et al., Nat. Biotechnol, 16: 778 (1998)) in (v) diatelo, ki je dimer polipeptidnih verig, pri čemer vsaka polipeptidna veriga vsebuje VH, vezan na VL s peptidnim povezovalcem, kije prekratek, da bi omogočil povezovanje med VH in VL na isti polipeptidni verigi, s tem pa povzroči tudi povezovanje med komplementarnimi domenami na različnih polipetidnih verigah VH-VL za tvorbo dimerne molekule, ki ima dve funkcionalni mesti za vezavo antigenov. Fragmenti protiteles so v stroki poznani in podrobneje opisani v, na primer, objavi ameriške patentne prijave št. 2009/0093024 Al.

[0078] Kakor so uporabljeni v tem dokumentu, se izrazi »specifično veže«, »specifično prepoznava« ali »specifičen za« nanašajo na merljive in ponovljive interakcije, kot je vezava med tarčo in proteinom za vezavo antigenov (kot je CAR ali VHH), kar določa prisotnost tarče ob prisotnosti heterogene populacije molekul, ki vključujejo biološke molekule.

[0079] Izraz »specifičnost« se nanaša na selektivno prepoznavanje proteina za vezavo antigenov (kot je CAR ali VHH) za posamezni epitop antigena. Naravna protitelesa, na primer, so monospecifična.

[0080] CAR je umetno ustvarjen hibridni protein ali polipeptid, ki vsebuje domene protitelesa za vezavo antigenov (ali fragment protitelesa), kije vezan na signalne domene celic T. Značilnosti himemih antigenskih receptorjev lahko vključujejo njihovo sposobnost preusmerjanja specifičnosti in reaktivnost celic T do izbrane tarče na način, ki ne omejuje poglavitnega histokompatibilnostnega kompleksa (MHC), pri tem pa izkorišča lastnosti monoklonskih protiteles za vezavo antigenov. Prepoznavanje antigenov, ki ne omejuje MHC, daje celicam T, ki izražajo himeme antigenske receptorje, sposobnost prepoznavanja antigenov neodvisno od procesiranja antigenov, s tem pa zaobidejo poglavitni mehanizem izogibanja tumorjem. Poleg tega CAR, kadar so izraženi v celicah T, kar je koristno, ne dimerizirajo z a- in β-verigami endogenih receptorjev celic T (TCR). Celice T, ki izražajo CAR, so v tem dokumentu navedene kot celice T CAR, celice CAR-T ali celice T, modificirane s CAR, ti izrazi pa so v tem dokumentu medsebojno zamenljivi. Celico je mogoče gensko spremeniti, tako da ta stabilno izraža domeno za vezavo protiteles na svoji površini, ter ji tako podeliti novo antigensko specifičnost, ki je neodvisna od poglavitnega histokompatibilnostnega mehanizma (MHC). Izraz »BCMA CAR« se nanaša na CAR, ki ima zunajcelično vezavno domeno, specifično za BCMA. Izraz »bi-epitopni CAR« se nanaša na CAR, ki ima zunajcelično vezavno domeno, specifično za dva različna epitopa na BCMA.

[0081] »Ciltakabtagen avtolevcel« je terapija s CAR celic T (v nadaljevanju: »CART«), ki vsebuje dve domeni VHH, ciljno usmerjeni v BCMA, z namenom zagotavljanja avidnosti za BCMA. Cilta-cel lahko vsebuje limfocite T, transducirane s CAR cilta-cel, torej himemim antigenskim receptorjem, ki ga kodira lentivirusni vektor. CAR je ciljno usmerjen v BCMA CAR (humani antigen za zorenje celic B). Shema lentivirusnega vektorja, ki kodira cilta-cel CAR, je podana v SLIKI 2. Aminokislinska sekvenca cilta-cel CAR je aminokislinska sekvenca SEKV. ID. ŠT.: 17.

[0082] Izrazi »izraža« in »izražanje« ali »ekspresija« pomenijo omogočanje ali povzročanje tvorbe informacij v genu ali sekvenci DNA. Na primer, ekspresija lahko prevzame obliko tvorbe proteina skozi aktivacijo celičnih funkcij, ki so vključene v transkripcijo in translacijo ustreznega gena ali sekvence DNA. Sekvenca DNA je izražena v celici ali pa jo izraža celica, da bi tvorila »ekspresijski produkt«, kot je protein. Za sam ekspresijski produkt, npr. tako nastali protein, je prav tako mogoče reči, da ga »izraža« celica. Ekspresijski produkt je mogoče označiti kot znotrajcelični, zunajcelični ali transmembranski.

[0083] Izraza »zdraviti« ali »zdravljenje« se nanašata na terapevtsko zdravljenje, pri čemer je cilj upočasniti ali zmanjšati neželeno fiziološko spremembo ali bolezen, ali pa zagotoviti ugoden ali zaželen klinični izid med zdravljenjem. Ugodni ali zaželeni klinični izidi vključujejo lajšanje simptomov, zmanjšanje obsega bolezni, stabilizirano (tj. ne poslabšano) stanje bolezni, odlog ali upočasnitev napredovanja bolezni, izboljšanje ali ublažitev stanja bolezni in/ali remisijo (delno ali popolno) ne glede na to, ali jo je mogoče zaznati ali ne. »Zdravljenje« lahko pomeni tudi podaljševanje preživetja v primerjavi s pričakovanim preživetjem, če osebek ne bi bil deležen zdravljenja. Med tiste, ki potrebujejo zdravljenje, spadajo tisti osebki, ki že imajo neželeno fiziološko spremembo ali bolezen, ter tisti osebki, ki so dovzetni za fiziološko spremembo ali bolezen. Zdravljenje lahko vključuje sredstvo za zdravljenje, imenovano v tem dokumentu tudi kot »zdravilo«, z namenom, da s svojim delovanjem pripomore k doseganju ugodnega ali zaželenega kliničnega izida. Sredstva za zdravljenje ali zdravila so lahko dana osebku po različnih poteh, tudi vsaj intravenozno in peroralno. Izraz »intravenozen« se v povezavi z dajanjem sredstev za zdravljenje ali zdravil nanaša na dajanje navedenih sredstev za zdravljenje ali zdravil v eno ali več ven. Izraz »peroralen« se v povezavi z dajanjem sredstev za zdravljenje ali zdravil nanaša na dajanje navedenih sredstev za zdravljenje ali zdravil peroralno, denimo skozi usta.

[0084] Kakor je uporabljen v tem dokumentu, se izraz »osebek« nanaša na žival. Izraza »osebek« in »pacient« ali »bolnik« sta lahko v tem dokumentu medsebojno zamenljiva, kadar se nanašata na osebek. Kot tak izraz »osebek« vključuje človeka, ki se zdravi za bolezen ali preprečevanje bolezni, kot pacient. Postopki, opisani v tem dokumentu, se lahko uporabijo za zdravljenje živalskega osebka, ki pripada kateri koli vrsti. Primeri takih živali vključujejo sesalce. Med sesalce so med drugim vključeni sesalci reda Rodentia, kot so miši in hrčki, ter sesalci reda Lagomorpha, kot so zajci. Sesalci lahko pripadajo redu Carnivora in vključujejo mačke in pse. Sesalci lahko pripadajo redu Artiodactyla in vključujejo govedo (krave) in prašiče (svinje) ali pa redu Perissodactyla in vključujejo kopitarje (konje). Sesalci lahko pripadajo redu Primates, širokonosce (Ceboidae) ali višje primate (opice) ali pa redu Anthropoidea (ljudje in opice). V nekaterih izvedbenih različicah je sesalec človek.

[0085] Izraz »učinkovit«, uporabljen za odmerek ali količino, se nanaša na tako količino spojine ali farmacevtskega sestavka, ki zadostuje za povzročitev želene aktivnosti ob dajanju osebku, ki jo oz. ga potrebuje. Upoštevati je treba, da ob dajanju kombinacije učinkovin, učinkovita količina kombinacije lahko ali pa ne vključuje količin vsake učinkovine, ki bi bila učinkovita, če bi bila dana vsaka zase. Točna količina, kije potrebna, se bo razlikovala od osebka do osebka glede na vrsto, starost in splošno stanje osebka, resnost stanja, ki se zdravi, posameznega uporabljenega zdravila ali zdravil, načina dajanja in podobno.

[0086] Fraza »farmacevtsko sprejemljiv«, kakor je uporabljen v zvezi s sestavki, opisanimi v tem dokumentu, se nanaša na molekularne entitete in druge sestavine takih sestavkov, ki so fiziološko sprejemljive in praviloma ne ustvarjajo neugodnih reakcij, kadar so dane sesalcu (npr. človeku). Zaželeno je, da izraz »farmacevtsko sprejemljiv« pomeni odobren s strani regulativnega organa zvezne ali državne vlade ali zaveden v Ameriški farmakopeji ali drugi splošno priznani farmakopeji za uporabo pri sesalcih in še zlasti pri ljudeh.

[0087] Izraz »vrsta zdravljenja«, kakor je uporabljen v zvezi s postopki zdravljenja v tem dokumentu, se nanaša na enega ali več ciklov načrtovanega programa zdravljenja, kije lahko bil sestavljen iz enega ali več ciklov terapije s samostojnim zdravilom ali kombinirane terapije, kot tudi iz sosledja terapij, izvedenih načrtovano. Denimo, ena vrsta terapije je načrtovan pristop k zdravljenju z indukcijsko terapijo, ki ji sledi transplantacija avtolognih matičnih celic, tej pa sledi vzdrževalna terapija. Šteje se, da seje nova vrsta zdravljenja začela, kadar je načrtovan potek zdravljenja spremenjen, tako da vključuje druga sredstva za zdravljenje ali zdravila (samostojno ali v kombinaciji), zaradi napredovanja ali ponovitve bolezni ali toksičnosti. Prav tako se šteje, da seje nova vrsta zdravljenja začela, kadar je prekinjeno načrtovano obdobje opazovanja brez zdravljenja zaradi potrebe po dodatnem zdravljenju za bolezen.

[0088] Izraz »neodziven«, kakor je uporabljen v zvezi z zdravljenjem s posameznim sredstvom za zdravljenje ali zdravilom, navedenim v tem dokumentu, se nanaša na bolezni ali obolele osebke, ki se ne odzivajo na navedeno sredstvo za zdravljenje ali zdravilo. Izraz »neodzivni mielom« se nanaša na bolezen, ki je neodzivna med primarnim ali rešilnim zdravljenjem ali kije napredovala v zadnjih 60 dneh po zadnjem zdravljenju.

[0089] Izraz »neodzivna bolezen« se nanaša bodisi na neuspeh pri doseganju MR bodisi na napredovanje bolezni med zdravljenjem.

[0090] Izraz »razmerje tveganja« se nanaša na mero relativne stopnje napredovanja do opazovanega dogodka v primerjavi s kontrolno skupino. V kliničnih preskušanjih, ki temeljijo na izidih, zmanjšanje razmerja tveganja za preskusno vejo v primerjavi s kontrolno kaže, da zdravljenje, uporabljeno v preskusni kark, zmanjša tveganje za opazovani dogodek - v primeru študij, opisanih v tem dokumentu - napredovanja bolezni ali smrti. Po možnosti se razmerje tveganja izračuna s stratificiranim konstantnim tehtanim log-rank testom po delih.

[0091] Terminologija, uporabljena v tem dokumentu, je namenjena zgolj za opis posameznih vidikov ali izvedbenih različic in ni namenjena omejevanju. Kakor so uporabljeni v tem dokumentu, je treba nedoločne izraze »neki«, »neka« in »nekateri« razumeti tako, da vključujejo uporabo v množini, razen če kontekst jasno navaja drugače.

[0092] Skozi celotno razkritje je mogoče različne vidike in izvedbene različice predstaviti v obliki razpona. Razumeti je treba, da je opis v obliki razpona zgolj pripraven in jedrnat, zato ga ne smemo razlagati kot togo omejitev obsega razkritja. Temu primerno je treba šteti, da opis razpona podrobno razkriva vse možne podrazpone kot tudi posamezne številčne vrednosti v tem razponu. Na primer, opis razpona, kot je od 1 do 6, je treba razumeti tako, da podrobneje razkriva podrazpone, kot so od 1 do 3, od 1 do 4, od 1 do 5, od 2 do 4, od 2 do 6, od 3 do 6 itd., kot tudi posamezne številke v tem razponu, npr. 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 in 6. Kot naslednji primer razpon, kot je denimo 95-99-odstotna identičnost, zajema nekaj s 95-, 96-, 97-, 98- ali 99odstotno identičnostjo ter podrazpone, kot so 96-99-odstotna, 96-98-odstotna, 96-97-odstotna, 97-99-odstotna, 97-98-odstotna in 98-99-odstotna identičnost. To velja ne glede na širino razpona.

Vektorji

[0093] Polinukleotidne sekvence, ki kodirajo himeme antigenske receptorje, opisane v tej prijavi, je mogoče pridobiti s pomočjo standardnih rekombinantnih tehnik. Zaželene polinukleotidne sekvence je mogoče izolirati in sekvencirati iz protitelesa, ki proizvaja celice, kot so hibridomske celice. Alternativno je mogoče polinukleotide sintetizirati s pomočjo nukleotidnih sintetizatorjev ali tehnik verižne reakcije s polimerazo (PCR).

[0094] Razkritje podaja tudi vektor, ki se sestoji iz sekvence nukleinskih kislin, ki kodira himeme antigenske receptorje, razkrite v tem dokumentu. Vektor je lahko, na primer, plazmid, kozmid, virusni vektor (npr. retrovirusni ali adenovirusni) ali fag. V stroki se dobro poznani primerni vektorji in postopki za pripravo vektorjev (glej npr. Sambrook et aL in Ausubel et aL).

[0095] Poleg sekvenc nukleinskih kislin, ki kodirajo himerne antigenske receptorje, razkrite v tem dokumentu, vektor po možnosti vsebuje sekvence za uravnavanje ekspresije, kot so promotorji, ojačevalci, poliadenilacijski signali, transkripcijski terminatorji, notranja ribosomska vezavna mesta (IRES) in podobno, kar zagotavlja ekspresijo sekvence nukleinskih kislin v gostiteljski celici. V stroki so znani zgledi sekvenc za uravnavanje ekspresije, opisani pa so, na primer, v delu Goeddela Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, zvezek 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990).

[0096] V nekaterih izvedbenih različicah vektor vključuje promotor. Dobro poznanih je veliko promotorjev, kijih prepoznavajo različne potencialne gostiteljske celice. Izbrani promotor je lahko operabilno vezan na cistron DNA, ki kodira himeme antigenske receptorje, razkrite v tem dokumentu, z odstranitvijo promotorja iz izvorne DNA skozi presnovo restrikcijskih encimov in vstavitev izolirane sekvence promotorja v vektor te prijave. V stroki je dobro poznanih veliko promotorjev, vključno s konstitutivnimi, inducibilnimi in represibilnimi promotorji, iz številnih različnih virov. Med reprezentativne vire promotorjev spadajo, na primer, virus, sesalec, žuželka, rastlina, kvas in bakterije, primerni promotorji iz teh virov pa so lahko dostopni ali pa jih je mogoče izdelati sintetično na osnovi javno dostopnih sekvenc, denimo, iz depozitorijev, kot je ATCC, in drugih komercialnih ali posameznih virov. Promotorji so lahko enosmerni (tj. sprožijo transkripcijo v eno smer) ali dvosmerni (tj. sprožijo transkripcijo bodisi v smer 3' bodisi v smer 5'). Neomejevalni primeri promotorjev vključujejo, denimo, sistem bakterijskega izražanja T7, sistem bakterijskega izražanja pBAD (araA), promotor citomegalovirusa (CMV), promotor SV40 in promotor RSV. Med inducibilne promotorje spadajo, denimo, sistem Tet (ameriška patenta 5.464.758 in 5.814.618), inducibilni sistem Ecdysone (No et al, Proč. NatL Acad. Sci., 93: 33463351 (1996)), sistem T-REX™ (Invitrogen, Carlsbad, CA), sistem LACSWITCH™ (Stratagene, San Diego, CA) in tamoksifen inducibilni rekombinazni sistem Cre-ERT (Indra et aL, Nuc. Acid. Res., 27: 4324-4327 (1999); Nuc. Acid. Res, 28: e99 (2000); ameriški patent 7.112.715; in Kramer & Fussenegger, Methods Mol. Biol, 308: 123-144 (2005)).

[0097] V nekaterih izvedbenih različicah vektor vključuje »ojačevalec«. Izraz »ojačevalec«, kakor je uporabljen v tem dokumentu, se nanaša na sekvenco DNA, ki poveča transkripcijo, na primer, sekvence nukleinskih kislin, na katero je operabilno vezana. Ojačevalci so lahko več kilobaz stran od kodirne regije sekvence nukleinskih kislin in lahko posredujejo pri vezavi regulatornih faktorjev, vzorcih metilacije DNA ali spremembah v strukturi DNA. V stroki je dobro poznano veliko ojačevalcev iz številnih različnih virov in ti so na voljo kot ali znotraj kloniranih polinukleotidov (npr. iz depozitorijev, kot je ATCC, in drugih komercialnih ali posameznih virov). Številni polinukleotidi, ki vsebujejo promotorje (kot je pogosto uporabljen promotor CMV), prav tako vsebujejo sekvence ojačevalcev. Ojačevalce lahko najdemo po kodirni sekvenci navzgor ali navzdol ali pa znotraj kodirne sekvence. Izraz »ojačevalci Ig« se nanaša na elemente ojačevalcev, ki so pridobljeni iz regij ojačevalcev, kartiranih znotraj lokusa imunoglobulina (Ig). Taki ojačevalci Ig zajemajo, denimo, težkoverižne (mu) 5’ ojačevalce, lahkoverižne (kappa) 5' ojačevalce, kappa in mu intronske ojačevalce in 3' ojačevalce (glej na splošno Paul W.E. (ur.), Fundamental Immunology, 3. izdaja, Raven Press, New York (1993), strani 353-363; in ameriški patent 5.885.827).

[0098] V nekaterih izvedbenih različicah vektor vključuje »gen izbirnega označevalca«. Izraz »gen izbirnega označevalca«, kakor je uporabljen v tem dokumentu, se nanaša na sekvenco nukleinskih kislin, ki celicam, ki izražajo sekvenco nukleinskih kislin, omogoča, da so specifično izbrane za ali proti ob prisotnosti ustreznega selektivnega sredstva. V stroki so primerni geni izbirnih označevalcev poznani in opisani v, na primer, objavah mednarodnih patentnih prijav WO 1992/08796 in WO 1994/28143; Wigler et al., Proč. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 3567 (1980); O'Hare et al., Proč. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 1527 (1981); Mulligan & Berg, Proč. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 2072 (1981); Colberre-Garapin et aL, J. Mol. Biol., 150: 1 (1981); Santerre et al., Gene, 30: 147 (1984); Kent et al., Science, 237: 901-903 (1987); Wigler et al., Celi, IP. 223 (1977); Szybalska & Szybalski, Proč. Natl. Acad. Sci. USA, 48: 2026 (1962); Lowy et al., Celi, 22: 817 (1980); ter ameriškima patentoma 5.122.464 in 5.770.359.

[0099] V nekaterih izvedbenih različicah je vektor »episomski ekspresijski vektor« ali »episom«, ki se lahko razmnoži v gostiteljski celici in se obdrži kot zunajkromosomski segment DNA v gostiteljski celici ob prisotnosti ustreznega selektivnega pritiska (glej npr. Conese et al., Gene Therapy, 11: 1735-1742 (2004)). Reprezentativni komercialno dostopni episomski ekspresijski vektorji med drugim vključujejo episomske plazmide, ki uporabljajo izvor podvojevanja (oriP) Epstein Barr jedrnega antigena 1 (EBNA1) in Epstein Barr virusa (EBV). Vektorji pREP4, pCEP4, pREP7 in pcDNA3.1 od Invitrogena (Carlsbad, CA) in pB-CMV od Stratagenea (La Jolla, CA) predstavljajo neomejevalne primere episomskega vektorja, ki uporablja antigen T in izvor podvojevanja SV40 namesto EBNA1 in izvora podvojevanja.

[00100] V nekaterih izvedbenih različicah je vektor »integracijski ekspresijski vektor«, ki se lahko poljubno vgradi v DNA gostiteljske celice ali pa lahko vključuje rekombinacijsko mesto, da bi omogočil rekombinacijo med ekspresijskim vektorjem in posameznim mestom v kromosomskem DNA gostiteljske celice. Taki integracijski ekspresijski vektorji lahko uporabljajo endogene sekvence za uravnavanje izražanja kromosomov gostiteljske celice, da bi izvršili izražanje želenega proteina. Primeri vektorjev, ki se vgradijo na način določenega mesta, vključujejo, denimo, sestavne dele sistema flp-in od Invitrogena (Carlsbad, CA) (npr. pcDNA™5/FRT) ali sistema cre-lox, kot jih je mogoče najti v osrednjih vektorjih pExchange-6 od Stratagenea (La Jolla, CA). Primeri vektorjev, ki se poljubno vgradijo v kromosome gostiteljskih celic, vključujejo, na primer, pcDNA3.1 (kadar je uveden ob odsotnosti antigena T) od Invitrogena (Carlsbad, CA) in pCI ali pFNI OA (ACT) FLEXI™ od Promega (Madison, WI).

[00101] V nekaterih izvedbenih različicah je vektor virusni vektor. Reprezentativni virusni ekspresijski vektorji med drugim vključujejo adenovirusne vektorje (npr. adenovirusni sistem Per.C6, ki ga ponuja Crucell, Inc. (Leiden, Nizozemska)), lentivirusne vektorje (npr. Lentivirusni pLPl od Life Technologies (Carlsbad, CA)) in retrovirusne vektorje (npr. pFB-ERV plus pCFB-EGSH od Stratagene (La Jolla, CA)). V zaželenem vidiku je virusni vektor lentivirusni vektor.

[00102] Vektor, ki vsebuje inventivno nukleinsko kislino, ki kodira CAR, je mogoče uvesti v gostiteljsko celico, ki je zmožna izraziti tako kodiran CAR, vključno z vsako primemo prokariontsko ali evkariontsko celico. Zaželene gostiteljske celice so tiste, ki jih je mogoče preprosto in zanesljivo gojiti, ki imajo razmeroma hitro stopnjo rasti, dobro opredeljene ekspresijske sisteme ter ki jih je mogoče preprosto in učinkovito transformirati in transfektirati.

[00103] Kakor je uporabljen v tem dokumentu, se izraz »gostiteljska celica« nanaša na katero koli vrsto celice, ki lahko vsebuje ekspresijski vektor. Gostiteljska celica je lahko evkariontska celica, npr. rastlina, žival, gliva ali alga, ali pa je lahko prokariontska celica, npr. bakterija ali protozoj. Gostiteljska celica je lahko gojena celica ali primarna celica, tj. izolirana neposredno iz organizma, npr. človeka. Gostiteljska celica je lahko adherentna celica ali suspendirana celica, tj. celica, ki se goji v suspenziji. V stroki so poznane primerne gostiteljske celice in med te spadajo, na primer, celice DH5a E. coli, ovarijske celice kitajskega hrčka, opičje celice VERO, celice COS, celice HEK 293 in podobne. V zaželenem vidiku so gostiteljske celice celice HEK 293. V nekaterih izvedbenih različicah so celice HEK 293 pridobljene iz linije ATCC SD-3515. V nekaterih izvedbenih različicah so celice HEK 293 pridobljene iz linije IUVPF-MCB. V nekaterih izvedbenih različicah so celice HEK 293 pridobljene iz linije IU-VPFMWCB. V nekaterih izvedbenih različicah je lahko gostiteljska celica limfocit periferne krvi (PBL), mononuklearna celica periferne krvi (PBMC) ali naravna celica ubijalka (NK). Zaželeno je, daje gostiteljska celica naravna celica ubijalka. Še bolj zaželeno je, daje gostiteljska celica celica T.

[00104] Za namene ojačanja ali podvajanja rekombinantnega ekspresij skega vektorja je lahko gostiteljska celica prokariontska celica, npr. celica DH5a. Za namene izdelave virusa iz virusnega ekspresijskega vektorja je lahko gostiteljska celica evkariontska celica, npr. celica HEK 293. Za namene izdelave rekombinantnega himernega antigenskega receptorja (CAR) je lahko gostiteljska celica sesalska celica. Gostiteljska celica je po možnosti človeška celica. Gostiteljska celica je lahko celica katere koli vrste, lahko izvira iz katere koli vrste tkiva in je lahko katere koli razvojne faze. V stroki so poznani postopki za izbiro primernih sesalskih gostiteljskih celic in postopki za transformacijo, gojenje, ojačitev, presejanje in prečiščevanje celic.

[00105] V nekaterih izvedbenih različicah razkritje navaja izolirano gostiteljsko celico, ki izraža sekvenco nukleinskih kislin, ki kodira himerne antigenske receptorje, opisane v tem dokumentu.

[00106] V nekaterih izvedbenih različicah je gostiteljska celica celica T. Celica T razkritja je lahko katera koli celica T, kot je gojena celica T, npr. primarna celica T ali celica T iz gojene linije celic T ali celica T, pridobljena od sesalca. Če je celica T pridobljena od sesalca, potem jo je mogoče pridobiti iz številnih virov, med drugim tudi iz krvi, kostnega mozga, bezgavke, priželjca ali drugih tkiv ali tekočin. Celice T je prav tako mogoče obogatiti ali prečistiti. Celica T je po možnosti človeška celica T (npr. izolirana iz človeka). Celica T je lahko iz katere koli razvojne faze, med drugim tudi dvojno pozitivna celica T CD4+/CD8+, celica T pomagalka CD4+, npr. celice Th in Th2, celica T CD8+ (npr. citotoksična celica T), celica, ki pronica v tumor, spominska celica T, naivna celica T in podobno. V enem vidiku je celica T celica T CD8+ ali celica T CD4+. T-celične linije so na voljo od, na primer, ameriške zbirke tipskih kultur (American Type Culture Collection ali ATCC, Manassas, VA) in nemške zbirke mikroorganizmov in celičnih kultur (DSMZ) ter vključujejo, denimo, celice Jurkat (ATCC TIB152), celice Sup-Tl (ATCC CRL-1942), celice RPMI 8402 (DSMZ ACC-290), celice Karpas 45 (DSMZ ACC-545) in njihove derivate.

[00107] V nekaterih izvedbenih različicah je gostiteljska celica naravna celica ubijalka (NK). Naravne celice ubijalke so vrsta citotoksičnega limfocita, ki igra vlogo v prirojenem imunskem sistemu. Naravne celice ubijalke so opredeljene kot veliki granulirani limfociti in tvorijo tretjo vrsto celic, ki se razlikujejo od splošne limfoidne predniške celice, ki prav tako razvija limfocite B in T (glej npr. Immunobiology, 5. izdaja, Janeway et al. (ur.), Garland Publishing, New York, NY (2001)). Naravne celice ubijalke se diferencirajo in zorijo v kostnem mozgu, bezgavki, vranici, mandljih in priželjcu. Po zorenju naravne celice ubijalke vstopijo v obtok kot veliki limfociti z razločevalnimi citotoksičnimi granulami. Naravne celice ubijalke so sposobne prepoznati in ubiti nekatere nenormalne celice, kot so denimo nekatere tumorske celice in celice, okužene z virusom, ter se štejejo za pomembne v prirojeni imunski obrambi proti znotrajceličnim patogenom. Kakor je opisano zgoraj v zvezi s celicami T, je lahko naravna celica ubijalka katera koli naravna celica ubijalka, kot je gojena naravna celica ubijalka, npr. primarna naravna celica ubijalka ali naravna celica ubijalka iz gojene linije naravnih celic ubijalk ali naravna celica ubijalka, pridobljena od sesalca. Če je naravna celica ubijalka pridobljena od sesalca, potem jo je mogoče pridobiti iz številnih virov, med drugim tudi iz krvi, kostnega mozga, bezgavke, priželjca ali drugih tkiv ali tekočin. Naravne celice ubijalke je mogoče tudi obogatiti ali prečistiti. Naravna celica ubijalka je po možnosti človeška naravna celica ubijalka (npr. izolirana iz človeka). Linije naravnih celic ubijalk so na voljo od, na primer, ameriške zbirke tipskih kultur (ATCC, Manassas, VA) in vključujejo, denimo, naravne celice ubijalke NK-92 (ATCC CRL-2407), celice NK92MI (ATCC CRL-2408) in njune derivate.

[00108] V nekaterih izvedbenih različicah je mogoče v celico vnesti sekvence nukleinskih kislin, ki kodirajo CAR, skozi »transfekcijo«, »transformacijo« ali »transdukcijo«. Izrazi »transfekcija«, »transformacija« ali »transdukcija«, kakor so uporabljeni v tem dokumentu, se nanašajo na vnos enega ali več eksogenih polinukleotidov v gostiteljsko celico s fizičnimi ali kemičnimi postopki.

V stroki so poznane mnoge tehnike transfekcije in te, denimo, vključujejo koprecipitacijo DNA s kalcijevim fosfatom (glej npr. Murray E.J. (ur.), Methods in Molecular Biology, zvezek Ί, Gene Transfer and Expression Protocols, Humana Press (1991)); DEAE-dekstran; elektroporacijo; transfekcija, posredovana s kationskimi liposomi; obstreljevanje z mikrodelci, podprtimi s volframovimi delci (Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990)) in koprecipitacijo DNA s stroncijevim fosfatom (Brash et aL, Mol. Celi Biol., 7: 2031-2034 (1987)). Fagne ali virusne vektorje je mogoče vnesti v gostiteljske celice po gojenju kužnih delcev v primernih pakimih celicah, mnogi od teh pa so komercialno dostopni.

CAR

[00109] V ta dokument je s sklicevanjem v celoti vključena objava mednarodnega patenta št. WO 2018/028647. V ta dokument je s sklicevanjem v celoti vključena objava ameriškega patenta št. 2018/0230225. Obe objavi opisujeta CAR, ciljno usmerjene v BCMA, ki so uporabni v tem razkritju.

[00110] Razkritje podaja postopke za zdravljenje osebka s celicami, ki izražajo CAR. CAR vsebuje zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki se sestoji iz enega ali več enodomenskih protiteles. V različnih vidikih in izvedbenih različicah je naveden CAR, kije ciljno usmerjen v BCMA (v nadaljevanju tudi: »BCMA CAR«) in se sestoji iz polipeptida, ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki vsebuje anti-BCMA vezavni del; (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno. V nekaterih izvedbenih različicah je anti-BCMA vezavni del kamelji, himemi, humani ali humaniziran. V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje primarno znotrajcelično signalno domeno imunske efektorske celice (kot je celica T). V nekaterih izvedbenih različicah je primarna znotrajcelična signalna domena pridobljena iz CD4. V nekaterih izvedbenih različicah je primarna znotrajcelična signalna domena pridobljena iz CD3-zeta. V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje ko-stimulatomo signalno domeno. V nekaterih izvedbenih različicah je ko-stimulatoma signalna domena pridobljena iz ko-stimulatome molekule, izbrane izmed: CD27, CD28, CD137, 0X40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, ligandov CD83 in kombinacij le-teh. V določenih izvedbenih različicah je transmembranska domena pridobljena iz CD137.

[00111] V nekaterih izvedbenih različicah BCMA CAR nadalje vsebuje domeno tečaja (kot je domena tečaja CD8-alfa), ki se nahaja med C-koncem zunajcelične domene za vezavo antigenov in N-koncem transmembranske domene. V nekaterih izvedbenih različicah BCMA CAR nadalje vsebuje signalni peptid (kot je signalni peptid CD8-alfa), ki se nahaja na Nkoncu polipeptida. V nekaterih izvedbenih različicah polipeptid vsebuje od N-konca do C-konca: signalni peptid CD8-alfa, zunajcelično domeno za vezavo antigenov, domeno tečaja CD8-alfa, transmembransko domeno CD28, prvo ko-stimulatomo signalno domeno, pridobljeno iz CD28, drugo ko-stimulatorno signalno domeno, pridobljeno iz CD137, in primarno znotrajcelično signalno domeno, pridobljeno iz CD4. V nekaterih izvedbenih različicah polipeptid vsebuje od N-konca do C-konca: signalni peptid CD8-alfa, zunajcelično domeno za vezavo antigenov, domeno tečaja (hinge domain) CD8-alfa, transmembransko domeno CD8-alfa, drugo kostimulatomo signalno domeno, pridobljeno iz CD137, in primarno znotrajcelično signalno domeno, pridobljeno iz CD3-zeta. V nekaterih izvedbenih različicah je BCMA CAR monospecifičen. V nekaterih izvedbenih različicah je BCMA CAR monovalenten.

[00112] Ta prijava navaja tudi himeme antigenske receptorje, ki imajo dva ali več (med drugim tudi katerega koli izmed 2, 3, 4, 5, 6 ali več) vezavnih delov, ki se specifično vežejo na antigen, kot je BCMA. V nekaterih izvedbenih različicah so eden ali več od vezavnih delov fragmenti, ki se vežejo na antigene. V nekaterih izvedbenih različicah eden ali več od vezavnih delov vsebuje enodomenska protitelesa. V nekaterih izvedbenih različicah eden ali več od vezavnih delov vsebuje VHH.

[00113] V nekaterih izvedbenih različicah je CAR multivalenten (denimo, bivalenten, trivalenten ali z večjim številom valenc) CAR, ki vsebuje polipeptid, ki se sestoji iz: (a) zunajcelične domene za vezavo antigenov, ki vsebuje množico (denimo vsaj okoli katerega koli od 2, 3,4, 5,6 ali več) vezavnih delov, ki se specifično vežejo na antigen (kot je tumorski antigen); (b) transmembranske domene in (c) znotrajcelične signalne domene.

[00114] V nekaterih izvedbenih različicah so vezavni deli, kot so VHH (vključno z množico VHH ali prvim VHH in/ali drugim VHH), kamelji, himemi, humani ali humanizirani. V nekaterih izvedbenih različicah so vezavni deli ali VHH povezani drug z drugim prek peptidnih vezi ali peptidnih povezovalcev. V nekaterih izvedbenih različicah je vsak peptidni povezovalec dolg okoli največ 50 (denimo največ okoli 35, 25, 20, 15, 10 ali 5) aminokislin.

[00115] V nekaterih izvedbenih različicah je prvi BCMA vezavni del in/ali drugi BCMA vezavni del anti-BCMA VHH. V nekaterih izvedbenih različicah je prvi BCMA vezavni del prvi anti-BCMA VHH, drugi BCMA vezavni del pa je drugi anti-BCMA VHH.

[00116] V nekaterih izvedbenih različicah sta prvi BCMA vezavni del in drugi BCMA vezavni del povezana drug z drugim prek peptidnega povezovalca. V nekaterih izvedbenih različicah peptidni povezovalec vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 3. V nekaterih izvedbenih različicah peptidni povezovalec vsebuje polipeptid, ki ga kodira sekvenca nukleinskih kislin SEKV. ID. ŠT.: 11.

[00117] V nekaterih izvedbenih različicah CAR nadalje vsebuje domeno tečaja (kot je domena tečaja CD8-alfa), ki se nahaja med C-koncem zunajcelične domene za vezavo antigenov in N-koncem transmembranske domene. V nekaterih izvedbenih različicah CAR nadalje vsebuje signalni peptid (kot je signalni peptid CD8-alfa), ki se nahaja na N-koncu polipeptida.

[00118] Brez želje po omejevanju s teorijo so lahko CAR, ki so multivalentni, ali tisti CAR, ki vsebujejo zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki vsebuje prvi BCMA vezavni del in drugi BCMA vezavni del, še posebej primerni za ciljno usmerjanje multimernih antigenov prek sinergične vezave različnih mest za vezavo antigenov ali za ojačanje vezavne afinitete ali avidnosti na antigen. Izboljšana avidnost lahko omogoči znatno znižanje odmerka celic CAR-T, ki so potrebne za doseganje terapevtskega učinka, kot je odmerek od 4,0 χ 10⁴ do 1,0 χ 10⁶celic CAR-T na kilogram mase osebka ali 3,0 χ 10⁶ do 1,0 χ 10⁸ vseh celic, ki izražajo CAR-T.

Monovalentne himerne antigenske receptorje, kot je bb2121, je morda treba odmeriti v 5- do 10kratni količini teh vrednosti, da bi dosegli primerljiv učinek. V različnih izvedbenih različicah lahko znižani razponi odmerkov zagotovijo znatno zmanjšanje CRS in drugih potencialno nevarnih stranskih učinkov terapije s CAR-T.

[00119] Različni vezavni deli (npr. zunajcelična domena za vezavo antigenov, ki vsebuje prvi BCMA vezavni del in drugi BCMA vezavni del) v himernih antigenskih receptorjih (CAR), opisanih v tem dokumentu, so lahko povezani drug z drugim prek peptidnih povezovalcev. Peptidni povezovalci, ki povezujejo različne vezavne dele (kot so VHH), so lahko enaki ali drugačni. Različne domene himernih antigenskih receptorjev so lahko prav tako povezane druga z drugo prek peptidnih povezovalcev. V nekaterih izvedbenih različicah so vezavni deli (kot so VHH) neposredno povezani drug z drugim brez kakršnega koli peptidnega povezovalca.

[00120] Peptidni povezovalec v himernih antigenskih receptorjih (CAR), opisanih v tem dokumentu, je lahko katere koli primerne dolžine. V nekaterih izvedbenih različicah je peptidni povezovalec dolg vsaj okoli 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100 ali več aminokislin. V nekaterih izvedbenih različicah je peptidni povezovalec dolg največ okoli 100, 75, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 ali manj aminokislin. V nekaterih izvedbenih različicah je dolžina peptidnega povezovalca katera koli od okoli 1 aminokisline do okoli 10 aminokislin, okoli 1 aminokisline do okoli 20 aminokislin, okoli 1 aminokisline do okoli 30 aminokislin, okoli 5 aminokislin do okoli 15 aminokislin, okoli 10 aminokislin do okoli 25 aminokislin, okoli 5 aminokislin do okoli 30 aminokislin, okoli 10 aminokislin do okoli 30 aminokislin, okoli 30 aminokislin do okoli 50 aminokislin, okoli 50 aminokislin do okoli 100 aminokislin ali okoli 1 aminokisline do okoli 100 aminokislin.

[00121] CAR te prijave vsebujejo transmembransko domeno, kije lahko neposredno ali posredno povezana z zunajcelično domeno za vezavo antigenov.

[00122] CAR lahko vsebuje del za aktivacijo celic T. Del za aktivacijo celic T je lahko kateri koli primerni del, izveden ali pridobljena iz katere koli primerne molekule. V enem vidiku, denimo, del za aktivacijo celic T vsebuje transmembransko domeno. Transmembranska domena je lahko katera koli transmembranska domena, ki je izvedena ali pridobljena iz katere koli molekule, poznane v tej stroki. Na primer, transmembranska domena je lahko izvedena ali pridobljena iz molekule CD8a ali molekule CD28. Brez želje po omejevanju s teorijo je CD8 transmembranski glikoprotein, ki služi kot ko-receptor za T-celični receptor (TCR), in je izražen primarno na površini citotoksičnih celic T. Najpogostejša oblika CD8 obstaja kot dimer, ki se sestoji iz CD8 alfa (CD8a) in CD8 beta (CD8P) verige. CD28 je izražen na celicah T in zagotavlja ko-stimulatome signale, potrebne za aktivacijo celic T. CD28 je receptor za CD80 (B7.1) in CD86 (B7.2). V zaželenem vidiku sta CD8a in CD28 humana.

[00123] Poleg transmembranske domene lahko del za aktivacijo celic T nadalje vsebuje znotrajcelično (tj. citoplazemsko) T-celično signalno domeno. Znotrajcelično T-celično signalno domeno je mogoče pridobiti ali izvesti iz molekule CD28, molekule CD3 zeta (ζ) ali modificirane različice le-teh, verige humanega Fc receptorja gama (FcRy), molekule CD27, molekule 0X40, molekule 4-1BB ali drugih znotrajceličnih signalnih molekul, znanih v stroki. Brez želje po omejevanju s teorijo: (1) CD28 je T-celični označevalec, ki je pomemben pri kostimulaciji cehe T; (2) Οϋ3ζ se povezuje s T-celičnimi receptorji (TCR), da bi proizvedel signal in vsebuje imunoreceptorske tirozinske aktivacijske motive (ITAM); ter (3) 4-1BB, poznan tudi kot CD137, prenaša močan kostimulatomi signal do celic T ter tako spodbuja diferenciacijo in dolgoročno preživetje limfocitov T. V zaželenem vidiku so CD28, CD3 zeta, 4-1BB, 0X40 in CD27 humani.

[00124] T-celična aktivacijska domena CAR, ki ga kodirajo sekvence nukleinskih kislin, razkrite v tem dokumentu, lahko vsebuje katero koli od zgoraj navedenih transmembranskih domen in katero koli ali več od zgoraj navedenih znotrajceličnih T-celičnih signalnih domen v kateri koli kombinaciji. Na primer, sekvence nukleinskih kislin, razkrite v tem dokumentu, lahko kodirajo CAR, ki vsebuje transmembransko domeno CD28 ter znotrajcelični T-celični signalni domeni CD28 in CD3 zeta. Namesto tega lahko, na primer, sekvence nukleinskih kislin, razkrite v tem dokumentu, kodirajo CAR, ki vsebuje transmembransko domeno CD8a in znotrajcelični T-celični signalni domeni CD28, CD3 zeta, verigo receptorja Fc gama (FcRy) in/ali 4-1BB.

[00125] V nekaterih izvedbenih različicah polipeptid CAR nadalje vsebuje signalni peptid, ki se nahaja na N-koncu polipeptida. V nekaterih izvedbenih različicah je signalni peptid pridobljen iz CD8-alfa. V nekaterih izvedbenih različicah signalni peptid vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 1. V nekaterih izvedbenih različicah signalni peptid vsebuje polipeptid, ki ga kodira sekvenca nukleinskih kislin SEKV. ID. ŠT.: 9.

[00126] V nekaterih izvedbenih različicah transmembranska domena vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 6. V nekaterih izvedbenih različicah transmembranska domena vsebuje polipeptid, ki ga kodira sekvenca nukleinskih kislin SEKV. ID. ŠT.: 14.

[00127] V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje primarno znotrajcelično signalno domeno imunske efektorske celice. V nekaterih izvedbenih različicah je znotrajcelična signalna domena pridobljena iz €ϋ3ζ. V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje vsaj eno kostimulatomo signalno domeno. V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.. 8. V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje polipeptid, ki ga kodira sekvenca nukleinskih kislin SEKV. ID. ŠT.: 16. V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 7. V nekaterih izvedbenih različicah znotrajcelična signalna domena vsebuje polipeptid, ki ga kodira sekvenca nukleinskih kislin SEKV. ID. ŠT.: 15.

[00128] V nekaterih izvedbenih različicah polipeptid CAR nadalje vsebuje domeno tečaja, ki se nahaja med C-koncem zunajcelične domene za vezavo antigenov in N-koncem transmembranske domene. V nekaterih izvedbenih različicah domena tečaja vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 5. V nekaterih izvedbenih različicah domena tečaja vsebuje polipeptid, ki ga kodira sekvenca nukleinskih kislin SEKV. ID. ŠT.: 13.

[00129] V nekaterih izvedbenih različicah CAR vsebuje eno ali več ali pa vse od SEKV. ID. ŠT.: 1, SEKV. ID. ŠT.: 2, SEKV. ID. ŠT.: 3, SEKV. ID. ŠT.: 4, SEKV. ID. ŠT.: 5, SEKV. ID. ŠT.: 6, SEKV. ID. ŠT.: 7, in SEKV. ID. ŠT.: 8. V enem vidiku CAR vsebuje SEKV. ID. ŠT.: 17. V nekaterih izvedbenih različicah CAR vsebuje polipeptid, ki ga kodira sekvenca nukleinskih kislin ene ali več od ali vseh od SEKV. ID. ŠT.: 9, SEKV. ID. ŠT.: 10, SEKV. ID. ŠT.: 11, SEKV. ID. ŠT.: 12, SEKV. ID. ŠT.: 13, SEKV. ID. ŠT.: 14, SEKV. ID. ŠT.: 15 in SEKV. ID. ŠT.: 16.

[00130] V zaželenih izvedbenih različicah CAR vsebuje prvo domeno VHH, ki se sestoji iz CDR1, CDR2 in CDR3 domene VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 2, in drugo domeno VHH, ki se sestoji iz CDR1, CDR2 in CDR3 domene VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 4. V zaželenih izvedbenih različicah je prva domena VHH vezana na drugo domeno VHH prek povezovalca, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 3. V še posebej zaželenih izvedbenih različicah prva domena VHH vsebuje

CDR1, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 18, CDR2, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 19, CDR3, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 20, druga domena VHH pa vsebuje CDR1, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 21, CDR2, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 22, in CDR3, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 23. V nadalje zaželenih izvedbenih različicah CAR vsebuje prvo domeno VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 2, in drugo domeno VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 4.

Sestavki imunskih efektorskih celic

[00131] »Imunske efektorske celice« so imunske celice, ki lahko izvajajo imunske efektorske funkcije. V nekaterih izvedbenih različicah imunske efektorske celice izražajo vsaj FcyRIII in opravljajo efektorsko funkcijo ADCC (celična toksičnost, kije odvisna od protitelesa). Primeri imunskih efektorskih celic, ki posredujejo pri ADCC, zajemajo mononukleame celice periferne krvi (PBMC), naravne celice ubijalke (NK), monocite, citotoksične celice T, nevtrofilce in eozinofilce. V nekaterih izvedbenih različicah so imunske efektorske celice celice T. V nekaterih izvedbenih različicah so celice T avtologne celice T. V nekaterih izvedbenih različicah so celice T alogenske celice T. V nekaterih izvedbenih različicah so celice T CD4+/CD8-, CD4/CD8+, CD4+/CD8+, CD4-/CD8- ali kombinacije le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah celice T proizvajajo IL-2, TFN in/ali TNF ob izražanju CAR in vezavi na ciljne celice, kot so tumorske celice CD20+ ali CD19+. V nekaterih izvedbenih različicah celice T CD8+ T lizirajo tarčne celice, specifične za antigen, ob izražanju CAR in vezavi na tarčne celice.

[00132] Biološki postopki za vnos vektorja v imunsko efektorsko celico vključujejo uporabo vektorjev DNA in RNA. Virusni vektorji so postali najpogosteje uporabljeni postopek za vstavljanje genov v sesalske, npr. humane, celice. Kemični načini za vnos vektorja v imunsko efektorsko celico zajemajo koloidne disperzijske sisteme, kot so makromolekulski kompleksi, nanokapsule, mikrosfere, kroglice in lipidni sistemi, ki vključujejo emulzije olja v vodi, micele, mešane micele in liposome. Zgled koloidnega sistema za uporabo kot sredstvo za in vitro dovajanje je liposom (npr. umetni membranski vezikel).

[00133] V tem dokumentu so navedene odmeme oblike, ki vsebujejo 3,0 χ 10⁷ do 1,0 x 10⁸ cehe CAR-T, ki vsebujejo CAR, ki vsebuje polipeptid, ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki vsebuje prvi BCMA vezavni del, ki se specifično veže na prvi epitop

BCMA, in drugi BCMA vezavni del, ki se specifično veže na drugi epitop BCMA; (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno, pri čemer se prvi epitop in drugi epitop razlikujeta. V nekaterih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 3,0 χ 10⁷ do 4,0 x 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 3,5 χ 10⁷ do 4,5 x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 4,0 χ 10⁷ do 5,0x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 4,5 χ 10⁷ do 5,5x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 5,0 χ 10⁷ do 6,0x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 5,5 χ 10⁷ do 6,5x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 6,0 χ 10⁷ do 7,0x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 6,5 χ 10⁷ do 7,5x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 7,0 χ 10⁷ do 8,0x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 7,5 χ 10⁷ do 8,5x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 8,0 χ 10⁷ do 9,0x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 8,5 χ 10⁷ do 9,5x

10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 9,0 χ 10⁷ do 1,0x

10⁸ celic CAR-T.

[00134] V nekaterih izvedbenih različicah so navedene odmeme oblike, ki vsebujejo 3,0 χ 10⁷ do 1,0 χ 10⁸ proizvedenih imunskih efektorskih celic (kot so celice T), ki vsebujejo CAR, ki vsebuje polipeptid, ta pa vsebuje: (a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki vsebuje prvi anti-BCMA VHH, ki se specifično veže na prvi epitop BCMA, in drugi anti-BCMA VHH, ki se specifično veže na drugi epitop BCMA; (b) transmembransko domeno in (c) znotrajcelično signalno domeno, pri čemer se prvi epitop in drugi epitop razlikujeta. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 3,0 χ 10⁷ do 4,0 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 3,5 χ 10⁷ do 4,5 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 4,0 χ 10⁷ do 5,0 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 4,5 χ 10⁷ do 5,5 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 5,0 χ 10⁷ do 6,0 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 5,5 χ 10⁷ do 6,5 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 6,0 χ 10⁷ do 7,0 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 6,5 χ 10⁷ do 7,5 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 7,0 χ 10⁷ do 8,0 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmema oblika vsebuje 7,5 χ 10⁷ do 8,5 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerna oblika vsebuje 8,0 χ 10⁷ do 9,0 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmema oblika vsebuje 8,5 χ 10⁷ do 9,5 χ 10⁷ celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmema oblika vsebuje 9,0 χ 10⁷ do 1,0 χ 10⁸ celic CAR-T.

[00135] V nekaterih izvedbenih različicah celična populacija odmemih oblik CAR-T, opisanih v tem dokumentu, vsebuje celico T ali populacijo celic T, npr. na različnih fazah diferenciacije. Faze diferenciacije celic T zajemajo naivne celice T, matične centralne spominske celice T, centralne spominske celice T, efektorske spominske celice T in terminalne efektorske celice T od najmanj do najbolj diferenciranih. Po izpostavitvi antigenom se naivne celice T razmnožijo in diferencirajo v spominske celice T, npr. matične centralne spominske celice T in centralne spominske celice T, ki se nato diferencirajo v efektorske spominske celice T. Ob prejemu ustreznega T-celičnega receptorja, kostimulatomih in vnetnih signalov se spominske celice T nadalje diferencirajo v terminalne efektorske celice T. Glej npr. Restifo. Blood. 124.4(2014):476-77; in Joshi et al. J. Immunol. 180.3(2008):1309-15.

[00136] Naivne celice T imajo lahko naslednji ekspresijski vzorec celičnih površinskih označevalcev: CCR7+, CD62L+, CD45RO-, CD95-. Matične centralne spominske celice T (Tscm) imajo lahko naslednji ekspresijski vzorec celičnih površinskih označevalcev: CCR7+, CD62L+, CD45RO-, CD95+. Centralne spominske celice T (Tem) imajo lahko naslednji ekspresijski vzorec celičnih površinskih označevalcev: CCR7+, CD62L+, CD45RO+, CD95+. Efektorske spominske celice T (Tem) imajo lahko naslednji ekspresijski vzorec celičnih površinskih označevalcev: CCR7-, CD62L-, CD45RO+, CD95+. Terminalne efektorske celice T (Teff) imajo lahko naslednji ekspresijski vzorec celičnih površinskih označevalcev: CCR7-, CD62L-, CD45RO-, CD95+. Glej npr. Gattinoni et al. Nat. Med. 17(2011): 1290-7; in Flynn et al. Ciin. Translat. Immunol. 3(2014):e20.

Farmacevtski sestavki in formulacije

[00137] Ta prijava nadalje navaja farmacevtske sestavke, ki vsebujejo katerega koli od anti-BCMA protiteles tega razkritja ali katero koli od proizvedenih imunskih efektorskih celic, ki vsebuje katerega koli od himernih antigenskih receptorjev (kot so BCMA CAR), kakor so opisani v tem dokumentu, ter farmacevtsko sprejemljivo nosilno snov. Farmacevtske sestavke je mogoče pripraviti z mešanjem katere koli od imunskih efektorskih celic, opisanih v tem dokumentu, ki ima zaželeno stopnjo čistosti, z neobveznimi farmacevtsko sprejemljivimi nosilnimi snovmi, pomožnimi snovmi ali stabilizatorji (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. izdaja, Osol, A. Ed. (1980)) v obliki liofiliziranih formulacij ali vodnih raztopin. V določenih izvedbenih različicah farmacevtski sestavek celic CAR-T nadalje vsebuje pomožno snov, izbrano izmed dimetil sulfoksida (DMSO) ali dekstran-40. V nekaterih izvedbenih različicah formulacija, navedena v tem dokumentu, vsebuje 5 % DMSO.

[00138] Sestavki, opisani v tem dokumentu, so lahko aplicirani kot del farmacevtskega sestavka, ki vsebuje eno ali več nosilnih snovi. Izbiro nosilne snovi bodo delno določali posamezna sekvenca nukleinskih kislin, vektor ali gostiteljske celice, ki izražajo CAR, razkrite v tem dokumentu, ter posamezni postopek, uporabljen za dajanje sekvence nukleinskih kislin, vektorja ali gostiteljskih celic, ki izražajo CAR, razkrite v tem dokumentu. Temu primemo obstajajo različne primerne formulacije farmacevtskih sestavkov tega razkritja.

[00139] Na primer, farmacevtski sestavki lahko vsebujejo konzervanse. Med primerne konzervanse lahko spadajo, denimo, metilparaben, propilparaben, natrijev benzoat in benzalkonijev klorid. Po izbiri je mogoče uporabiti mešanico dveh ali več konzervansov. Konzervans ali mešanice le-teh so praviloma prisotne v količini okoli 0,0001 do okoli 2 mas. % celotnega sestavka.

[00140] Poleg tega je mogoče v sestavkih uporabiti puferska sredstva. Med primerna puferska sredstva spadajo, denimo, citronska kislina, natrijev citrat, fosforna kislina, kalijev fosfat ter različne druge kisline in soli. Po izbiri je mogoče uporabiti mešanico dveh ali več puferskih sredstev. Pufersko sredstvo ali mešnice le-teh so praviloma prisotne v količini okoli 0,0001 do okoli 4 mas. % celotnega sestavka.

[00141] Sestavke, ki vsebujejo sekvenco nukleinskih kislin, ki kodira CAR, razkrite v tem dokumentu, ali gostiteljske celice, ki izražajo CAR, razkrite v tem dokumentu, je mogoče formulirati kot inkluzijski kompleks, kot je ciklodekstrinski inkluzijski kompleks, ali pa kot liposom. Liposomi lahko služijo za ciljno usmerjanje gostiteljskih celic (npr. celic T ali naravnih celic ubijalk) ali sekvenc nukleinskih kislin, razkritih v tem dokumentu, do posameznega tkiva. Liposome je mogoče uporabiti tudi za povečanje razpolovnega časa sekvenc nukleinskih kislin, razkritih v tem dokumentu. Za pripravo liposomov so na voljo mnogi postopki, kot so tisti, opisani v, denimo, Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467 (1980), ter ameriških patentih 4.235.871; 4.501.728; 4.837.028 in 5.019.369. Sestavki lahko uporabljajo aplikacijske sisteme s podaljšanim, upočasnjenim in dolgotrajnim sproščanjem, tako da dovajanje sestavkov, razkritih v tem dokumentu, nastopi pred - in z zadostnim časom, da sproži - sensibilizacijo mesta, ki gaje treba zdraviti. Mnoge vrste aplikacijskih sistemov s sproščanjem so na voljo in poznane osebam s povprečnim znanjem in spretnostmi v zadevni stroki. S takimi sistemi se je mogoče izogniti ponovljenemu dajanju sestavka, kar je bolj praktično za osebek in zdravnika, lahko pa so taki sistemi še posebej primerni za določene vidike in izvedbene različice sestavkov tega razkritja.

[00142] V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T formulirane v odmerku okoli 1,0 x 10⁵ do 2,0 χ 10⁵ celic/kg, 1,5 χ 10⁵ do 2,5 χ 10⁵ celic/kg, 2,0 χ 10⁵ do 3,0 χ 10⁵ celic/kg, 2,5 χ 10⁵ do 3,5 χ 10⁵ celic/kg, 3,0 χ 10⁵ do 4,0 χ 10⁵ celic/kg, 3,5 χ 10⁵ do 4,5 χ 10⁵ celic/kg, 4,0 χ 10⁵ do 5,0 χ 10⁵ celic/kg, 4,5 χ 10⁵ do 5,5 χ 10⁵ celic/kg, 5,0 χ 10⁵ do 6,0 χ 10⁵ celic/kg, 5,5 x 10⁵do 6,5 χ 10⁵ celic/kg, 6,0 χ 10⁵ do 7,0 χ 10⁵ celic/kg, 6,5 χ 10⁵ do 7,5 χ 10⁵ celic/kg, 7,0 χ 10⁵do 8,0 χ 10⁵ celic/kg, 7,5 χ 10⁵ do 8,5 χ 10⁵ celic/kg, 8,0 χ 10⁵ do 9,0 χ 10⁵ celic/kg, 8,5 χ 10⁵ do 9,5 χ 10⁵ celic/kg, 9,0 χ 10⁵ do 1,0 χ 10⁶ celic/kg. V zaželenem vidiku je odmerek formuliran pri približno 0,75 χ 10⁶ celic/kg. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T formulirane v odmerku manj kot 1,0 χ 10⁸ celic na osebek. Po možnosti je odmerek dan kot enkratna infuzija.

Postopki zdravljenja in uporabe

[00143] Pričujoča prijava se nadalje nanaša na postopke in sestavke za uporabo v celični imunoterapiji.

[00144] V nekaterih vidikih, podanih v tem dokumentu, je naveden postopek za zdravljenje raka s sestavki, navedenimi v tem dokumentu, pri osebku, ki ima multipli mielom (diseminirani plazmocitom), je prejel 1 do 3 predhodne vrste zdravljenja, ki vključujejo zdravljenje z IMiD, in ki se ne odziva na takšen IMiD. V nekaterih vidikih, podanih v tem dokumentu, je naveden sestavek za uporabo pri zdravljenju raka pri osebku, ki ima multipli mielom, je prejel 1 do 3 predhodne vrste zdravljenja, ki vključuje zdravljenje z IMiD, in se ne odziva na takšen IMiD. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel eno predhodno vrsto zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel dve predhodni vrsti zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel tri predhodne vrste zdravljenja.

[00145] V zaželenih izvedbenih različicah je osebek prejel predhodno zdravljenje z IMiD v okviru ene ali več od 1 do 3 predhodnih vrst zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je IMiD lenalidomid. V zaželenih izvedbenih različicah se pacient ne odziva na lenalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vsebuje pomalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah predhodna vrsta zdravljenja z IMiD vsebuje kombinacijo lenalidomida in pomalidomida. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel predhodno zdravljenje z zaviralcem proteasoma v okviru ene ali več od 1 do 3 predhodnih vrst zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je zaviralec proteasoma bortezomib, karfilzomib, iksazomib ali katera koli kombinacija le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel predhodno zdravljenje z anti-CD38 protitelesom v okviru ene ali več od 1 do 3 predhodnih vrst zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je anti-CD38 protitelo daratumumab in/ali izatuksimab. V nekaterih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje IMiD (npr. lenalidomid), zaviralec proteasoma in anti-CD38 protitelo (tj. 3 predhodne vrste zdravljenja). V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel 1 predhodno vrsto zdravljenja, ki je vključevala lenalidomid, in se ne odziva na lenalidomid ter je po izbiri prejel eno ali dve nadaljnji vrsti zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj eno predhodno vrsto zdravljenja, ki je vključevala lenalidomid in zaviralec proteasoma, ter je po izbiri prejel eno ali dve nadaljnji vrsti zdravljenja.

[00146] Terapijo je po izbiri mogoče uporabiti za zdravljenje osebka, ki ima posebnost visoke stopnje tveganja, vključno z, denimo, citogenetsko motnjo, stadijem III po ISS in/ali plazmocitome mehkega tkiva. V nekaterih izvedbenih različicah je visoko tvegana lastnost citogenetska motnja. V nekaterih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja visoke stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek eno ali več citogenetskih motenj visoke stopnje tveganja, izbranih izmed Gain/amp(lq), del(17p), t(4;14), t(14; 16) ali katere koli kombinacije le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje Gain/amp(lq). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje del(17p). V nekaterih vidikih citogenetska motnja vključuje t(4;14). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje t(14; 16). t(4; 14) in t(14; 16) sta translokaciji, kjer se deli kromosoma zamenjajo, del( 17p) pa je delecija na krajšem kraku 17. kromosoma. Gain/amp(lq) kaže na pridobitev (npr. 3 totalne kopije) ali amplifikacijo (npr. >3 totalne kopije) dela daljšega krakakromosoma 1. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj dve citogenetski motnji. V drugih izvedbenih različicah ima osebek dve, tri, štiri, pet ali več citogenetskih motenj. V drugih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja standardne stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah je posebnost visoke stopnje tveganja stadij III po ISS.

V nekaterih izvedbenih različicah so posebnost visoke stopnje tveganja plazmocitomi mehkega tkiva.

[00147] V drugih vidikih postopek, podan v tem dokumentu, zajema najprej določanje, ali ima osebek posebnost visoke stopnje tveganja, pri čemer so taka posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja, stadij III po ISS in/ali plazmocitomi mehkega tkiva, nato pa dajanje osebku, za katerega je bilo ugotovljeno, da ima posebnost visoke stopnje tveganja, sestavke, opisane v tem dokumentu. V nekaterih vidikih ima osebek multipli mielom, prejel je 1 do 3 predhodne vrste zdravljenja, ki vključuje terapijo z IMiD, in se ne odziva na takšen IMiD. V nekaterih izvedbenih različicah je IMiD lenalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah je posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja. V nekaterih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja visoke stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek eno ali več citogenetskih motenj visoke stopnje tveganja, izbranih izmed Gain/amp(lq), del(17p), t(4;14), t(14;16) ali katere koli kombinacije le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje Gain/amp(lq). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje del( 17p). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje t(4;14). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje t(14; 16). V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj dve citogenetski motnji. V drugih izvedbenih različicah ima osebek dve, tri, štiri, pet ali več citogenetskih motenj. V drugih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja standardne stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah je posebnost visoke stopnje tveganja stadij III po ISS. V nekaterih izvedbenih različicah so posebnost visoke stopnje tveganja plazmocitomi mehkega tkiva. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel eno predhodno vrsto zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel dve predhodni vrsti zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel tri predhodne vrste zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje pomalidomid. V nekaterih vidikih predhodno zdravljenje nadalje vključuje zaviralec proteasoma, pri čemer je po izbiri zaviralec proteasoma bortezomib, karfilzomib, iksazomib ali katera koli kombinacija le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje nadalje vključuje anti-CD38 protitelo, pri čemer je po izbiri anti-CD38 protitelo daratumumab in/ali izatuksimab. V nekaterih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje IMiD (npr. lenalidomid), zaviralec proteasoma in anti-CD38 protitelo.

[00148] V spet drugih vidikih, podanih v tem dokumentu, je naveden postopek selektivnega zdravljenja osebka s sestavki, navedenimi v tem dokumentu, ki zajema dajanje leteh osebku, ki mu je bila ugotovljena posebnost visoke stopnje tveganja, kot je citogenetska motnja, stadij III po ISS in/ali plazmocitomi mehkega tkiva. V nekaterih izvedbenih različicah je sestavek, naveden v tem dokumentu, za uporabo pri zdravljenju osebka, ki mu je bila ugotovljena posebnost visoke stopnje tveganja, kot so citogenetska motnja, stadij III po ISS in/ali plazmocitomi mehkega tkiva. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek multipli mielom, prejel je 1 do 3 predhodne vrste zdravljenja, ki vključuje terapijo z IMiD, in se ne odziva na takšen IMiD. V nekaterih izvedbenih različicah je IMiD lenalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah je posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja. V nekaterih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja visoke stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek eno ali več citogenetskih motenj visoke stopnje tveganja, izbranih izmed Gain/amp(lq), del(17p), t(4;14), t(14;16) ali katere koli kombinacije le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje Gain/amp(lq). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje del( 17p). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje t(4;14). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje t( 14; 16). V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj dve citogenetski motnji. V drugih izvedbenih različicah ima osebek dve, tri, štiri, pet ali več citogenetskih motenj. V drugih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja standardne stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah je posebnost visoke stopnje tveganja stadij III po ISS. V nekaterih izvedbenih različicah so posebnost visoke stopnje tveganja plazmocitomi mehkega tkiva. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel eno predhodno vrsto zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel dve predhodni vrsti zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel tri predhodne vrste zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje pomalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje nadalje vključuje zaviralec proteasoma, pri čemer je po izbiri zaviralec proteasoma bortezomib, karfilzomib, iksazomib ali katera koli kombinacija le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje nadalje vključuje anti-CD38 protitelo, pri čemer je po izbiri antiCD38 protitelo daratumumab in/ali izatuksimab. V nekaterih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje IMiD (npr. lenalidomid), zaviralec proteasoma in anti-CD38 protitelo.

[00149] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov in uporab, navedenih v tem dokumentu, je osebek nadalje prejel premostitveno terapijo, ta premostitvena terapija pa je lahko po izbiri zdravnika. Premostitvena terapija po izbiri vključuje pomalidomid, bortezomib, deksametazon, daratumumab ali katero koli kombinacijo le-teh. Vključuje lahko pomalidomid, bortezomib in deksametazon. Še en primer premostitvene terapije vključuje daratumumab, pomalidomid in deksametazon. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo od okoli vsakih 20 dni do okoli vsakih 30 dni, na primer, okoli vsakih 21 dni ali okoli vsakih 28 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj eno, dve, tri, štiri ali več premostitvenih terapij.

[00150] V določenih izvedbenih različicah se premostitvena terapija sestoji iz 28dnevnega cikla, ki vključuje daratumumab na dneve 1, 8, 15 in 22, pomalidomid 21 dni in deksametazon na dneve 1, 8, 15 in 22. Na primer, premostitvena terapija se lahko sestoji iz 1800 mg daratumumaba na dneve 1, 8, 15 in 22; 4 mg/dan pomalidomida 21 dni in 40 mg deksametazona na dneve 1, 8,15 in 22. V navedenih izvedbenih različicah je lahko daratumumab subkutan, pomalidomid je lahko peroralen, deksametazon pa je lahko peroralen ali intravenozen.

[00151] V drugih izvedbenih različicah se premostitvena terapija sestoji iz 21-dnevnega cikla, ki vključuje bortezomib na dneve 1, 4, 8 in 11, pomalidomid 14 dni in deksametazon na dneve 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 in 12. Na primer, premostitvena terapija se lahko sestoji iz 1,3 mg/m²bortezomiba na dneve 1, 4, 8 in 11, 4 mg/dan pomalidomida 14 dni in 20 mg deksametazona na premostitvene dneve 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 in 12. V navedenih izvedbenih različicah je lahko bortezomib subkutan, pomalidomid je lahko peroralen, deksametazon pa je lahko peroralen.

[00152] V nekaterih izvedbenih različicah je osebek nadalje prejel terapijo z limfocitno deplecijo, na primer po premostitveni terapiji, kakor je razkrita v tem dokumentu. V nekaterih izvedbenih različicah terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid in/ali fludarabin dnevno. V nekem vidiku terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid in fludarabin dnevno. V nekaterih izvedbenih različicah terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid v koncentraciji okoli 300 mg/m² in fludarabin v koncentraciji okoli 30 mg/m² dnevno 3 dni.

[00153] V nekaterih izvedbenih različicah različnih postopkov ali uporab, navedenih v tem dokumentu, znaša odmerek celic CAR T 0,5-1,0 χ 10⁶ celic/kg telesne teže osebka. V zaželenem vidiku znaša odmerek celic CAR T okoli 0,75 ^χ 10⁶ celic/kg telesne teže osebka. V nekaterih izvedbenih različicah se postopek sestoji iz dajanja odmerka celic CAR T okoli 5 do okoli 7 dni po začetku terapije z limfocitno deplecijo. Po možnosti je odmerek dan kot enkratna infuzija. V nekaterih izvedbenih različicah je dana enkratna intravenozna infuzija celic CAR T v količini 0,75 χ 10⁶ celic/kg, in sicer 5-7 dni po začetku limfocitne deplecije.

[00154] Katere koli od anti-BCMA VHH, CAR in proizvedenih imunskih efektorskih celic (kot so celice CAR-T), ki so opisane v tem dokumentu, se lahko uporabijo v postopku zdravljenja raka. V nekaterih izvedbenih različicah so imunske efektorske celice avtologne. V nekaterih izvedbenih različicah so imunske efektorske celice alogenske.

[00155] V nekaterih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 1,0 x 10⁵ do 2,0 χ 10⁵ celic/kg, 1,5 χ 10⁵ do 2,5 χ 10⁵ celic/kg, 2,0 χ 10⁵ do 3,0 χ 10⁵ celic/kg, 2,5 χ 10⁵do 3,5 χ 10⁵ celic/kg, 3,0 χ 10⁵ do 4,0 χ 10⁵ celic/kg, 3,5 χ 10⁵ do 4,5 χ 10⁵ celic/kg, 4,0 χ 10⁵ do 5,0 χ 10⁵ celic/kg, 4,5 χ 10⁵ do 5,5 χ 10⁵ celic/kg, 5,0 χ 10⁵ do 6,0 χ 10⁵ celic/kg, 5,5 χ 10⁵ do 6,5 χ 10⁵ celic/kg, 6,0 χ 10⁵ do 7,0 χ 10⁵ celic/kg, 6,5 χ 10⁵ do 7,5 χ 10⁵ celic/kg, 7,0 χ 10⁵ do 8,0 x 10⁵ celic/kg, 7,5 χ 10⁵ do 8,5 χ 10⁵ celic/kg, 8,0 χ 10⁵ do 9,0 χ 10⁵ celic/kg, 8,5 χ 10⁵ do 9,5 x

10⁵ celic/kg, 9,0 χ 10⁵ do 1,0 χ 10⁵ celic/kg, 1,0 χ 10⁶ do 2,0 χ 10⁶ celic/kg, 1,5 χ 10⁶ do 2,5 x

10⁶ celic/kg, 2,0 χ 10⁶ do 3,0 χ 10⁶ celic/kg, 2,5 χ 10⁶ do 3,5 χ 10⁶ celic/kg, 3,0 χ 10⁶ do 4,0 x

10⁶ celic/kg, 3,5 χ 10⁶ do 4,5 χ 10⁶ celic/kg, 4,0 χ 10⁶ do 5,0 χ 10⁶ celic/kg, 4,5 χ 10⁶ do 5,5 x

10⁶ celic/kg ali 5,0 χ 10⁶ do 6,0 χ 10⁶ celic/kg. V zaželenem vidiku odmerek vsebuje približno 0,75 χ 10⁶ celic/kg. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 1,0 χ 10⁸ celic na osebek. Po možnosti je odmerek dan kot enkratna infuzija.

[00156] V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku manj kot 1,0 χ 10⁸ celic na osebek. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 3,0 do 4,0 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 3,5 do 4,5 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 4,0 do 5,0 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 4,5 do 5,5 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 5,0 do 6,0 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 5,5 do 6,5 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 6,0 do 7,0 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 6,5 do 7,5 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 7,0 do 8,0 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 7,5 do 8,5 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 8,0 do 9,0 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 8,5 do 9,5 χ 10⁷ celic. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 9,0 χ 10⁷ do 1,0 χ 10⁸ celic.

[00157] V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 0,693 χ 10⁶ CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 0,52 χ 10⁶ CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 0,94 χ 10⁶ CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 0,709 χ 10⁶CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 0,51 χ 10⁶ CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane v odmerku okoli 0,95 χ 10⁶ CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg. V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T dane ambulantno.

[00158] V nekaterih izvedbenih različicah sestavek, ki vsebuje celice CAR-T, dane osebku, nadalje vsebuje pomožno snov, izbrano izmed dimetil sulfoksida (DMSO) ali dekstran40. V nekaterih izvedbenih različicah sestavek vsebuje 5 % DMSO.

[00159] V določenih izvedbenih različicah so celice CAR-T (npr. v katerem koli prej navedenem odmerku) dane v eni ali več intravenoznih infuzijah. V določenih izvedbenih različicah so navedene celice CAR-T dane prek enkratne intravenozne infuzije. V določenih izvedbenih različicah je navedena enkratna intravenozna infuzija dana z eno vrečko navedenih celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je navedeno dajanje navedene ene vrečke navedenih celic CAR-T izvedena med uro, ob kateri je navedena ena vrečka celic CAR-T odtaljena, in tremi urami po odtalitvi navedene ene vrečke celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se enkratna intravenozno dajanje izvede z dvema vrečkama navedenih celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je navedeno dajanje vsake od navedenih dveh vrečk navedenih celic CAR-T izvedena med uro, ob kateri je odtaljena prva vrečka od navedenih dveh vrečk celic CAR-T, in tremi urami po odtalitvi navedene prve vrečke celic CAR-T.

[00160] V določenih izvedbenih različicah znaša čas od začetne afereze do dajanja celic CAR-T manj kot 41, 47, 54, 61, 68, 75, 82, 89, 96, 103, 110, 117, 124, 131, 138, 145, 152, 159, 166 ali 167 dni. V določenih izvedbenih različicah znaša čas od začetne afereze do dajanja celic CAR-T več kot 41, 47, 54,61,68, 75, 82, 89, 96, 103, 110, 117, 124, 131, 138, 145, 152, 159, 166 ali 167 dni.

[00161] V določenih izvedbenih različicah je režim limfocitne deplecije izveden pred dajanjem celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah režim limfocitne deplecije vključuje dajanje ciklofosfamida in/ali fludarabina. V določenih izvedbenih različicah je režim limfocitne deplecije izveden intravenozno. V določenih izvedbenih različicah je režim limfocitne deplecije izveden 5 do 7 dni pred dajanjem celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je režim limfocitne deplecije izveden 2 do 4 dni pred dajanjem celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah režim limfocitne deplecije vključuje intravenozno dajanje ciklofosfamida in fludarabina 5 do 7 dni pred dajanjem celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah režim limfocitne deplecije vključuje intravenozno dajanje ciklofosfamida in fludarabina 2 do 4 dni pred dajanjem celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah režim limfocitne deplecije vključuje ciklofosfamid, dan intravenozno v količini 300 mg/m². V določenih izvedbenih različicah režim limfocitne deplecije vključuje fludarabin, dan intravenozno v količini 30 mg/m². V nekaterih izvedbenih različicah je režim limfocitne deplecije izveden dnevno 3 dni. V situacijah, kjer je dajanje celic CAR-T preloženo za več kot 14 dni, je mogoče režim limfocitne deplecije ponoviti.

[00162] V določenih izvedbenih različicah postopek zdravljenja s celicami CAR-T nadalje vključuje zdravljenje osebka za CRS v 3 dneh po dajanju celic CAR-T brez znatnega zmanjšanja ekspanzije celic CAR-T in vivo. V določenih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje dajanje zaviralca IL-6R osebku. V določenih izvedbenih različicah je zaviralec IL-6R protitelo. V določenih izvedbenih različicah zaviralec IL-6 zavira IL-6R z vezavo njegove zunajcelične domene. V določenih izvedbenih različicah zaviralec IL-6R preprečuje vezavo IL-6 na IL-6R. V določenih izvedbenih različicah je zaviralec IL-6R tocilizumab. CRS je mogoče ugotoviti na podlagi klinične slike. V nekaterih izvedbenih različicah so ocenjeni in zdravljeni drugi vzroki za povišano telesno temperaturo, hipoksijo in hipotenzijo. Za spremljanje diseminirane intravaskularne koagulacije, hematoloških parametrov ter pljučne, srčne, ledvične in jetrne funkcije je mogoče uporabiti laboratorijsko testiranje. CRS je mogoče obvladati glede na priporočila v Tabeli 12. Postopki lahko zajemajo dajanje profilakse proti napadom z levetiracetamom pri pacientih, ki dobijo CRS. V nekaterih izvedbenih različicah postopek vključuje spremljanje pacientov, ki dobijo CRS stopnje 2 ali višje stopnje (npr. hipotenzijo, ki se ne odziva na tekočine, ali hipoksijo, ki zahteva dodatno oksigenacijo), z neprekinjeno srčno telemetrijo in pulzno oksimetrijo. V nekaterih izvedbenih različicah je mogoče uporabiti spremljanje na ravni enote intenzivne nege in podporno zdravljenje za resen ali življenjsko nevaren CRS. Za CRS, ki se ne odziva na ukrepe prve vrste, kot so tocilizumab ali tocilizumab in kortikosteroidi, postopki zajemajo alternativne možnosti zdravljenja (tj. višji odmerek kortikosteroidov, alternativna sredstva proti citokinom, npr. anti-ILl in/ali anti-TNFa, anti-Tcelične terapije). Za neodzivni CRS so značilne povišana telesna temperatura, toksičnost končnih organov (npr. hipoksija, hipotenzija), ki se ne izboljša v 12 urah po prvih ukrepih, ali razvoj hemofagocitne limfohistiocitoze (HLH)/sindroma aktivacije makrofagov (MAS).

[00163] V določenih izvedbenih različicah postopek zdravljenja s celicami CAR-T nadalje vključuje zdravljenje osebka pred infundiranjem z zdravilom, ki se sestoji iz antipiretika in antihistaminika, do 1 uro pred dajanjem celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah antipiretik vključuje bodisi paracetamol bodisi acetaminofen. V določenih izvedbenih različicah je antipiretik dan osebku bodisi peroralno bodisi intravenozno. V določenih izvedbenih različicah je antipiretik dan subjektu v odmerku med 650 mg in 1000 mg. V določenih izvedbenih različicah antihistaminik vključuje difenhidramin. V določenih izvedbenih različicah je antihistaminik dan osebku bodisi peroralno bodisi intravenozno. V določenih izvedbenih različicah je antihistaminik dan v odmerku med 25 mg in 50 mg ali njegovem ekvivalentu. Sestavek, ki vsebuje gostiteljske celice, ki izražajo sekvence nukleinskih kislin, ki kodirajo CAR, razkrite v tem dokumentu, ali vektor, ki vsebuje sekvence nukleinskih kislin, ki kodirajo CAR, razkrite v tem dokumentu, je mogoče dati sesalcu s standardnimi tehnikami dajanja zdravil, tudi peroralno, intravenozno, intraperitonealno, subkutano, pulmonalno, transdermalno, intramuskulamo, intranazalno, bukalno, sublingvalno ali v obliki svečk. Sestavek je po možnosti primeren za parenteralno dajanje. Izraz »parenteralen«, kakor je uporabljen v tem dokumentu, vključuje intravenozno, intramuskulamo, subkutano, rektalno, vaginalno in intraperitonealno dajanje. Še bolj zaželeno je, daje sestavek dan sesalcu s perifernim sistemskim dovajanjem z intravenozno, intraperitonealno ali subkutano injekcijo. Še bolj zaželeno je, daje sestavek dan z intravenozno infuzijo.

[00164] Sestavek, ki vsebuje gostiteljske celice, ki izražajo sekvence nukleinskih kislin, ki kodirajo CAR, razkrite v tem dokumentu, ali vektor, ki vsebuje sekvence nukleinskih kislin, ki kodirajo CAR, razkrite v tem dokumentu, je mogoče dati z eno ali več dodatnimi terapevtskimi sredstvi, ki jih je mogoče sočasno dati sesalcu. S »sočasnim dajanjem« je mišljeno dajanje enega ali več dodatnih terapevtskih sredstev in sestavka, ki vsebuje gostiteljske celice, razkrite v tem dokumentu, ali vektorje, razkrite v tem dokumentu, časovno dovolj blizu, tako da lahko CAR, razkriti v tem dokumentu, povečajo učinek enega ali več dodatnih terapevtskih sredstev ali pa obratno. V tem smislu je mogoče sestavek, ki vsebuje gostiteljske celice, razkrite v tem dokumentu, ali vektorje, razkrite v tem dokumentu, dati prve, enega ali več dodatnih terapevtskih sredstev pa je mogoče dati druge ali pa obratno.

[00165] Celica, ki izraža CAR, kakor je opisana v tem dokumentu, in vsaj eno dodatno terapevtsko sredstvo je mogoče dati istočasno v istem ali ločenih sestavkih ali pa zaporedno. Pri zaporednem dajanju je mogoče celico, ki izraža CAR, kakor je opisana v tem dokumentu, dati prvo, dodatno sredstvo je mogoče dati drugo, vrstni red dajanja pa je mogoče tudi obrniti.

[00166] V določenih izvedbenih različicah je režim limfocitne deplecije izveden pred dajanjem celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je režim limfocitne deplecije izveden približno 2 dni do približno 7 dni pred navedenim dajanjem celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je režim limfocitne deplecije dan intravenozno. V določenih izvedbenih različicah navedeni režim limfocitne deplecije vključuje dajanje ciklofosfamida ali fludarabina. V določenih izvedbenih različicah je navedeni ciklofosfamid dan intravenozno v količini 300 mg/m². V določenih izvedbenih različicah je navedeni fludarabin dan intravenozno v količini 30 mg/m².

[00167] V določenih izvedbenih različicah je režim limfocitne deplecije, ki se sestoji iz ciklofosfamida, danega intravenozno v količini 300 mg/m², in fludarabina, danega intravenozno v količini 30 mg/m², izveden približno 2 dni do približno 7 dni pred navedenim dajanjem celic CAR-T.

[00168] V določenih izvedbenih različicah osebek nadalje prejme premostitveno terapijo, pri čemer navedena premostitvena terapija vključuje kratkoročno zdravljenje z vsaj enim premostitvenim zdravilom med aferezo in navedenim režimom limfocitne deplecije in pri čemer je navedeno vsaj eno premostitveno zdravilo pred tem doseglo izid stabilne bolezni, MR, PR, VGPR, CR ali sCR za osebek. V določenih izvedbenih različicah je imel osebek povečano tumorsko breme navkljub navedeni premostitveni terapiji. V določenih izvedbenih različicah je imel osebek povečano tumorsko breme za približno 25 % ali več navkljub navedeni premostitveni terapiji. Primerne premostitvene terapije vključujejo, na primer, deksametazon, daratumumab, bortezomib, ciklofosfamid in pomalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje pomalidomid, bortezomib, deksametazon, daratumumab ali katero koli kombinacijo le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje deksametazon. V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje daratumumab. V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje bortezomib.

V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje ciklofosfamid. V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje pomalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje pomalidomid, bortezomib in deksametazon. V nekaterih izvedbenih različicah ta premostitvena terapija vključuje daratumumab, pomalidomid in deksametazon. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo od okoli vsakih 10 dni do okoli vsakih 40 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo od okoli vsakih 20 dni do okoli vsakih 30 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 21 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 15 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 25 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 21 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 28 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 30 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 35 dni. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj eno, dve, tri, štiri ali več premostitvenih terapij. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj eno premostitveno terapijo. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj dve premostitveni terapiji. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj tri premostitvene terapije. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj štiri premostitvene terapije. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj pet premostitvenih terapij. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj šest premostitvenih terapij.

[00169] V določenih izvedbenih različicah je osebek zdravljen s predhodnim zdravilom, ki se sestoji iz antipiretika in antihistaminika, do približno 1 uro pred navedenim dajanjem navedenih celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah navedeni antipiretik vključuje bodisi paracetamol bodisi acetaminofen. V določenih izvedbenih različicah je navedeni antipiretik dan osebku bodisi peroralno bodisi intravenozno. V določenih izvedbenih različicah je navedeni antipiretik dan osebku v odmerku med 650 mg in 1000 mg. V določenih izvedbenih različicah navedeni antihistaminik vključuje difenhidramin. V določenih izvedbenih različicah je navedeni antihistaminik dan osebku bodisi peroralno bodisi intravenozno. V določenih izvedbenih različicah je navedeni antihistaminik dan v odmerku med 25 mg in 50 mg ali njegovem ekvivalentu. V določenih izvedbenih različicah navedeni antipiretik vključuje bodisi paracetamol bodisi acetaminofen, navedeni antipiretik pa je dan osebku bodisi peroralno bodisi intravenozno v odmerku med 650 mg in 1000 mg, pri čemer navedeni antihistaminik vključuje difenhidramin in je dan osebku bodisi peroralno bodisi intravenozno v odmerku med 25 mg in 50 mg ali njegovem ekvivalentu.

[00170] V nekaterih izvedbenih različicah postopki vključujejo - pred dajanjem celic CAR-T - izvedbo režima limfocitne deplecije, ki vključuje ciklofosfamid 300 mg/m²intravenozno (IV) in fludarabin 30 mg/m² intravenozno dnevno 3 dni, in dajanje zdravil pred infundiranjem, ki vključujejo antipiretik (kot je peroralni ali intravenozni acetaminofen 650 do 1000 mg) in antihistaminik (kot je peroralni ali intravenozni difenhidramin 25 do 50 mg ali ekvivalentno), pri čemer:

so celice CAR-T dane 2-4 dni po zaključku kemoterapije z limfocitno deplecijo in so celice CAR-T dane 30-60 minut po dajanju zdravil pred infundiranjem.

[00171] V nekaterih izvedbenih različicah celice CAR-T niso dane ali pa je dajanje celic CAR-T preloženo, če ima pacient katero koli od naslednjih stanj: klinično pomembno aktivno okužbo ali vnetno bolezen; ali pa nehematološke toksičnosti stopnje >3, pogojene s ciklofosfamidom in fludarabinom, razen navzee, bruhanja, diareje ali obstipacije stopnje 3. Dajanje celic CAR-T je treba preložiti, dokler se taki dogodki ne razrešijo na stopnjo <1. V nekaterih izvedbenih različicah profilaktični sistemski kortikosteroidi niso dani.

[00172] V nekaterih izvedbenih različicah postopek nadalje vključuje diagnosticiranje CRS pri navedenemu osebku. V želenih izvedbenih različicah je diagnoza postavljena v skladu z dogovorjeno razvrstitveno lestvico po Ameriškem združenju za transplantacijo in celično terapijo (ASTCT), prej Ameriško združenje za transplantacijo krvi in mozga (ASBMT). Neomejevalni povzetek dogovorjene razvrstitvene lestvice ASTCT za diagnozo CRS je podan v Tabeli 13.

[00173] V nekaterih izvedbenih različicah postopek nadalje zajema zdravljenje navedenega osebka za CRS. V nekaterih izvedbenih različicah je zdravljenje CRS izvedeno z antipiretikom. V nekaterih izvedbenih različicah je zdravljenje CRS izvedeno z anticitokinsko terapijo. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS nastopi več kot približno 3 dni po infundiranju. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS nastopi brez znatnega zmanjšanja ekspanzije celic CAR-T in vivo. V določenih izvedbenih različicah navedeni postopek nadalje vključuje zdravljenje navedenega osebka za CRS več kot približno 3 dni po navedeni aplikaciji navedenih celic CAR-T brez znatnega zmanjšanja ekspanzije navedenih celic CAR-T in vivo. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje dajanje zaviralca IL-6R osebku. V nekaterih izvedbenih različicah je zaviralec IL-6R protitelo. V nekaterih izvedbenih različicah protitelo zavira IL-6R z vezavo njegove zunajcelične domene. V nekaterih izvedbenih različicah zaviralec IL-6R preprečuje vezavo IL-6 na IL-6R. V nekaterih izvedbenih različicah je zaviralec IL-6R tocilizumab. V nekaterih izvedbenih različicah anticitokinska terapija vključuje aplikacijo tocilizumaba. V nekaterih izvedbenih različicah anticitokinska terapija vključuje aplikacijo steroidov. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje zdravljenje z monoklonskimi protitelesi, ki niso tocilizumab. V nekaterih izvedbenih različicah so protitelesa, ki niso tocilizumab, ciljno usmerjena v citokine. V nekaterih izvedbenih različicah je citokin, v katerega so ciljno usmerjena protitelesa, ki niso tocilizumab, IL-1. V nekaterih izvedbenih različicah je protitelo, ki je ciljno usmerjeno v IL-1, Anakinra. V nekaterih izvedbenih različicah je citokin, v katerega so ciljno usmerjena protitelesa, ki niso tocilizumab, TNFa. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje dajanje kortikosteroida osebku. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje vasopresor. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje intubacijo ali mehanično ventilacijo. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje dajanje ciklofosfamida osebku. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje dajanje etanercepta osebku. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje dajanje levetiracetama osebku. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje CRS vključuje podporno zdravljenje.

[00174] V nekaterih izvedbenih različicah postopek nadalje zajema diagnosticiranje navedenega subjekta za nevrotoksičnost, povezano z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS). V nekaterih izvedbenih različicah je diagnoza postavljena v skladu z merili, kakor so navedena v enotnih terminoloških merilih za neželene dogodke (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute; skupaj okrajšano NCI CTCAE). V nekaterih izvedbenih različicah je diagnoza postavljena v skladu z merili NCI CTCAE, verzija 5.0. V nekaterih izvedbenih različicah je diagnoza postavljena v skladu z dogovorjenim sistemom razvrščanja Ameriškega združenja za transplantacijo in celično terapijo (ASTCT). V nekaterih izvedbenih različicah je nevrotoksičnost skladna z nevrotoksičnostjo, povezano z imunskimi efektorskimi celicami. Neomejevalni povzetek dogovorjenega sistema razvrščanja ASTCT za diagnozo ICANS je podan v Tabeli 14. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje ICANS vključuje dajanje zaviralca IL-6R osebku. V nekaterih izvedbenih različicah je zaviralec IL-6R protitelo. V nekaterih izvedbenih različicah protitelo zavira IL-6R z vezavo njegove zunajcelične domene. V nekaterih izvedbenih različicah zaviralec IL-6R preprečuje vezavo IL-6 na IL-6R. V nekaterih izvedbenih različicah je zaviralec IL-6R tocilizumab. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje ICANS vključuje dajanje zaviralca IL-1 osebku. V nekaterih izvedbenih različicah je zaviralec IL-1 protitelo. V zaželenem vidiku je protitelo, ki zavira IL-1, Anakinra. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje ICANS vključuje dajanje kortikosteroida osebku. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje ICANS vključuje dajanje levetiracetama osebku. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje ICANS vključuje dajanje deksametazona osebku. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje ICANS vključuje dajanje metilprednizolon natrijevega sukcinata osebku. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje ICANS vključuje dajanje petidina osebku. V nekaterih izvedbenih različicah zdravljenje ICANS vključuje dajanje enega ali več ali vse od tocilizumaba, Anakinre, kortikosteroida, levetiracetama, deksametazona, metilprednizolon natrijevega sukcinata ali petidina osebku.

[00175] V primeru suma na sočasno nevrološko toksičnost med CRS ali obratno lahko postopki vključujejo dajanje:

• Kortikosteroidov v skladu z bolj agresivnim ukrepom na osnovi CRS in stopenj nevrološke toksičnosti v Tabelah 1 in 2 Odobrene oznake.

• Tocilizumaba v skladu s stopnjo CRS v Tabeli 1 Odobrene oznake.

• Zdravila proti napadom v skladu z nevrološko toksičnostjo v Tabeli 2 Odobrene oznake.

[00176] V nekaterih izvedbenih različicah postopek nadalje zajema diagnosticiranje citopenij pri navedenemu osebku. V nekaterih izvedbenih različicah citopenije vključujejo eno ali več ali vse od limfopenije, nevtropenije in trombocitopenije. Brez omejevanja s teorijo je za limfopenijo stopnje 3 ali stopnje 4, ne pa tudi stopnje 2 ali nižje, značilno število limfocitov, nižje od 0,5 χ 10⁹ celic na liter krvnega vzorca osebka, za nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4, ne pa tudi stopnje 2 ali nižje, je značilno število nevtrofilcev, nižje od 1000 celic na mikroliter krvnega vzorca osebka, za trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4, ne pa tudi stopnje 2 ali nižje, pa je značilno število trombocitov, nižje od 50.000 celic na mikroliter krvnega vzorca osebka. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 75 % osebkov z limfopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do limfopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CART. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 80 % osebkov z limfopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do limfopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 85 % osebkov z limfopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do limfopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 90 % osebkov z limfopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do limfopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 70 % osebkov z nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do nevtropenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 75 % osebkov z nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do nevtropenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 80 % osebkov z nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do nevtropenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 85 % osebkov z nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do nevtropenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 30 % osebkov z trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do trombocitopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po prejetju celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 34 % osebkov z trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do trombocitopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po prejetju celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 38 % osebkov z trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do trombocitopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po prejetju celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 42 % osebkov z trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do trombocitopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po prejetju celic CAR-T.

[00177] Ko je sestavek, ki vsebuje gostiteljske celice, ki izražajo sekvence nukleinskih kislin, ki kodirajo CAR, kakor so razkrite v tem dokumentu, ali vektor, ki vsebuje sekvence nukleinskih kislin, ki kodirajo CAR, kakor je razkrit v tem dokumentu, dan sesalcu (npr. človeku), je mogoče biološko aktivnost CAR meriti s katerim koli ustreznim postopkom, znanim v stroki. V skladu s postopki, razkritimi v tem dokumentu, se CAR veže na BCMA na celicah multiplega mieloma in tako uniči celice multiplega mieloma. Vezavo CAR na BCMA na površini celic multiplega mieloma je mogoče preskusiti s katerim koli ustreznim postopkom, znanim v stroki, vključno z, na primer, encimskim imunskim testom (ELISA) in pretočno citometrijo. Sposobnost CAR, da uniči celice multiplega mieloma, je mogoče meriti s katerim koli ustreznim postopkom, znanim v stroki, kot so testi citotoksičnosti, opisani v tem dokumentu, na primer, v Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009), in Herman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004). Biološko aktivnost CAR je prav tako mogoče meriti s testiranjem izražanja določenih citokinov, kot so CD 107a, IFNy, IL-2 in TNF.

[00178] Postopke, opisane v tem dokumentu, je mogoče uporabiti za zdravljenje različnih vrst raka, vključno s solidnim rakom in rakom telesnih tekočin. V določenih izvedbenih različicah so postopki uporabljeni za zdravljenje multiplega mieloma. Postopke, opisane v tem dokumentu, je mogoče uporabiti kot prvo terapijo, drugo terapijo, tretjo terapijo ali kombinacijsko terapijo z drugimi vrstami terapij za raka, znanimi v stroki, kot so kemoterapija, kirurgija, obsevanje, genska terapija, imunoterapija, presaditev kostnega mozga, presaditev matičnih celic, tarčna terapija, krioterapija, ultrazvočna terapija, fotodinamična terapija, radiofrekvenčna ablacija ali podobno, v adjuvantnih ali neoadjuvantnih okoliščinah.

[00179] V določenih izvedbenih različicah je rak multipli mielom (diseminirani plazmocitom). V določenih izvedbenih različicah je rak multipli mielom stadija I, stadija II ali stadija III in/ali stadija A ali stadija B na podlagi sistema razvrščanja v stadije Durie-Salmon. V določenih izvedbenih različicah je rak multipli mielom stadija I, stadija II ali stadija III na podlagi mednarodnega sistema razvrščanja v stadije, ki ga je objavila Mednarodna delovna skupina za mielom (IMWG). V nekaterih izvedbenih različicah je multipli mielom progresiven.

[00180] V določenih vidikih je osebek prejel predhodno zdravljenje z eno ali več vrstami zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je število vrst predhodnega zdravljenja 1. V nekaterih izvedbenih različicah je število vrst predhodnega zdravljenja 2. V nekaterih izvedbenih različicah je število vrst predhodnega zdravljenja 3. V nekaterih izvedbenih različicah je število vrst predhodnega zdravljenja 4. V nekaterih izvedbenih različicah je število vrst predhodnega zdravljenja 5. V določenih izvedbenih različicah predhodne vrste zdravljenja vključujejo kirurgijo, radioterapijo ali avtologni ali alogenski presadek ali pa katero koli kombinacijo takih terapij. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z zdravilom, ki je zaviralec proteasoma. Neomejevalni primeri zaviralca proteasoma vključujejo bortezomib, karfilzomib in iksazomib. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z zdravilom, ki je IMiD. Neomejevalni primeri IMiD vključujejo lenalidomid, pomalidomid in talidomid. V želenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z lenalidomidom, po izbiri zdravljenje vključuje lenalidomid in zaviralec proteasoma. V želenih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj eno predhodno vrsto zdravljenja, ki je vključevala lenalidomid, po izbiri je vključevala lenalidomid in zaviralec proteasoma, ter je po izbiri prejel eno ali dve nadaljnji predhodni vrsti zdravljenja. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z zdravilom, ki je kortikosteroid. Neomejevalni primeri kortikosteroida vključujejo deksametazon in prednizon. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z zdravilom, ki je alkilirajoči agens. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z zdravilom, kije antraciklin. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z zdravilom, kije anti-CD38 protitelo. Neomejevalni primeri anti-CD38 protitelesa vključujejo daratumumab, izatuksimab in protitelo v preskušanju TAK-079. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z zdravilom, kije elotuzumab. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z zdravilom, kije panobinostat. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z vsaj enim zdravilom, pri čemer to vsaj eno zdravilo vključuje vsaj enega od zaviralca proteasoma, IMiD in/ali anti-CD38 protitelesa. V določenih izvedbenih različicah predhodno zdravljenje vključuje zdravljenje z vsaj enim zdravilom, pri čemer to vsaj eno zdravilo vključuje vsaj enega od zaviralca proteasoma, IMiD in/ali alkilirajočega agensa. V nekaterih izvedbenih različicah se je bolezen pri osebku ponovila po predhodni vrsti zdravljenja.

[00181] V določenih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na enega ali več ali vse od bortezomiba, karfilzomiba, iksazomiba, lenalidomida, pomalidomida, talidomida, deksametazona, prednizona, alkilirajočih agensov, daratumumaba, izatuksimaba, TAK-079, elotuzumaba in/ali panobinostata. V določenih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na vsaj eno zdravilo po eni ali več predhodnih vrstah zdravljenja. V določenih izvedbenih različicah to vsaj eno zdravilo, na katerega se ne odziva multipli mielom, vključuje IMiD. V nekaterih izvedbenih različicah IMiD vključuje lenalidomid, pomalidomid ali talidomid. V nekaterih izvedbenih različicah imunomodulacijsko vključuje lenalidomid. V želenih izvedbenih različicah je multipli mielom multipli mielom, ki se ne odziva na lenalidomid. V nekaterih izvedbenih različicah je IMiD lenalidomid. V določenih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na vsaj dve zdravili po predhodnem zdravljenju. V določenih izvedbenih različicah ti vsaj dve zdravili, na kateri se ne odziva multipli mielom, vključujeta zaviralec proteasoma (Pl) in IMiD (npr. lenalidomid). V določenih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na vsaj tri zdravila po predhodni vrsti zdravljenja. V določenih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na vsaj štiri zdravila po predhodni vrsti zdravljenja. V določenih izvedbenih različicah te vsaj štiri predhodne vrste zdravljenja vključujejo zdravljenje z vsaj enim zdravilom, pri čemer to vsaj eno zdravilo vključuje vsaj enega od zaviralca proteasoma, IMiD, anti-CD38 protitelesa in/ali alkilirajočega agensa. V določenih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na vsaj pet zdravil po predhodni vrsti zdravljenja.

[00182] V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek med približno 10 % in približno 30 % plazmatk kostnega mozga pred navedeno aplikacijo navedenih celic CAR-T.

[00183] V določenih izvedbenih različicah je mogoče opraviti punktat ali biopsijo kostnega mozga za klinično oceno ali pa je mogoče opraviti punktat kostnega mozga za oceno bioloških označevalcev. V določenih izvedbenih različicah je mogoče opraviti klinično določitev stadija (morfologijo, citogenetiko in imunohistokemijo ali imunofluorescenco ali pretočno citometrijo). V določenih izvedbenih različicah je mogoče del punktata kostnega mozga imunološko fenotipizirati in spremljati za BCMA, izražanje ligandov na nadzornih točkah v celicah CD138, ki so pozitivne na multipli mielom, in izražanje nadzornih točk na celicah T. V določenih izvedbenih različicah je mogoče spremljati minimalno rezidualno bolezen (MRD) pri osebkih s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS) DNA punktata kostnega mozga. Sekvenciranje naslednje generacije DNA punktata kostnega mozga je poznano osebi z običajnim znanjem in spretnostmi v tej stroki. V določenih izvedbenih različicah je sekvenciranje naslednje generacije izvedeno s testom clonoSeq. V določenih izvedbenih različicah je mogoče uporabiti izhodiščne punktate kostnega mozga za opredelitev klonov mieloma, vzorce po zdravljenju pa je mogoče uporabiti za oceno negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD). V določenih izvedbenih različicah je mogoče negativni status MRD določiti na podlagi vzorcev, ki so ocenljivi. V določenih izvedbenih različicah so ocenljivi vzorci tisti, ki so prestali enega ali več ali pa vse od kalibracije, kontrole kakovosti in zadostnosti celic, ocenljivih na posamezni stopnji občutljivosti. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja občutljivosti ΙΟ’⁶. V določenih izvedbenih različicah je stopnja občutljivosti 10'⁶, stopnja občutljivosti je ΙΟ'⁵. V določenih izvedbenih različicah je stopnja občutljivosti ΙΟ'⁴. V določenih izvedbenih različicah je stopnja občutljivosti 10'³.

[00184] V določenih izvedbenih različicah je odgovor osebka na postopek zdravljenja ocenjen po merilih za odzivnost na osnovi Mednarodne delovne skupine za mielom (IMWG), ki so povzeti v Tabeli 6. V določenih izvedbenih različicah je mogoče odgovor razvrstiti kot sCR. V določenih izvedbenih različicah je mogoče odgovor razvrstiti kot CR, ki je slabši od sCR. V določenih izvedbenih različicah je mogoče odgovor razvrstiti kot VGPR, ki je slabši od CR. V določenih izvedbenih različicah je mogoče odgovor razvrstiti kot PR, kije slabši od VGPR. V določenih izvedbenih različicah je mogoče odgovor razvrstiti kot MR, ki je slabši od PR. V določenih izvedbenih različicah je mogoče odgovor razvrstiti kot stabilno bolezen (SD), ki je slabša od MR. V določenih izvedbenih različicah je mogoče odgovor razvrstiti kot napredovanje bolezni (PD), ki je slabše od stabilne bolezni.

[00185] V določenih izvedbenih različicah so testi, uporabljeni za oceno meril odzivnosti na osnovi Mednarodne delovne skupine za mielom (IMWG), meritve mielomskih proteinov (proteinov M) v serumu in urinu, kalcija v serumu, korigiranega za albumin, preiskava kostnega mozga, pregled skeleta in dokumentiranje ekstramedulamih plazmocitomov.

[00186] Neomejevalni primeri testov za merjenje proteinov M v krvi in urinu so znani osebi z običajnim znanjem in spretnostmi v tej stroki in vključujejo kvantitativno določitev Ig v serumu, elektroforezo serumskih proteinov (SPEP), serumsko elektroforezo z imunofiksacijo, serumski FLC test, 24-umo urinsko kvantifikacijo proteinov M z elektroforezo (UPEP), urinsko elektroforezo z imunofiksacijo in analizo serumskega p2-mikroglobulina.

[00187] Izračun serumskega kalcija, korigiranega za albumin, v krvnih vzorcih za odkrivanje hiperkalciemije, je znan osebi z običajnim znanjem in spretnostmi v tej stroki. Brez želje po omejevanju s teorijo se kalcij veže na albumin in samo nevezan (prosti) kalcij je biološko aktiven, zato je treba raven kalcija v serumu prilagoditi za nenormalne ravni albumina (»korigiran serumski kalcij«).

[00188] V določenih izvedbenih različicah je mogoče skeletni pregled katerega koli od ali vseh od lobanje, celotne hrbtenice, medenice, prsnega koša, nadlahtnic, stegnenic in drugih kosti opraviti in oceniti bodisi z rentgenografijo (»rentgenske slike«) bodisi s slikami računalniške tomografije (CT) z majhnim odmerkom sevanja diagnostične kakovosti brez uporabe intravenoznega kontrastnega sredstva, oboje pa je poznano osebi z običajnim znanjem in spretnostmi v tej stroki. V določenih izvedbenih različicah je mogoče po aplikaciji celic T in preden je potrjeno napredovanje bolezni, opraviti rentgensko ali CT slikanje lokalno, kadarkoli je to klinično indicirano na podlagi simptomov, da bi dokumentirali odgovor ali pa napredovanje. V določenih izvedbenih različicah je mogoče uporabiti slikanje z magnetno resonanco (MRI) za oceno kostne bolezni, toda to ne nadomesti pregleda skeleta. Slikanje z magnetno resonanco je poznano osebi z običajnim znanjem in spretnostmi v tej stroki. V določenih izvedbenih različicah je mogoče, v kolikor je v presejalnem testu poleg pregleda celotnega skeleta uporabljeno radionuklidno slikanje kosti, uporabiti oba postopka za dokumentiranje stanja bolezni. Radionuklidno slikanje kosti je poznano osebi z običajnim znanjem in spretnostmi v tej stroki. V določenih izvedbenih različicah je mogoče opraviti radionuklidno slikanje kosti in pregled celotnega skeleta istočasno. V določenih izvedbenih različicah radionuklidno slikanje kosti ne sme nadomestiti pregleda celotnega skeleta. V določenih izvedbenih različicah je mogoče, če pri osebku bolezen napreduje, kar se kaže s simptomi bolečine zaradi kostnih sprememb, napredovanje bolezni dokumentirati s pregledom skeleta ali drugimi radiografskimi slikami, odvisno od simptomov, kijih ima osebek.

[00189] V določenih izvedbenih različicah je mogoče ekstramedulame plazmocitome dokumentirati s klinično preiskavo ali MRI. V določenih izvedbenih različicah je mogoče, v kolikor ni bilo nobene kontraindikacije na uporabo intravenoznega kontrasta, ekstramedulame plazmocitome dokumentirati s slikanjem CT. V določenih izvedbenih različicah je mogoče ekstramedulame plazmocitome dokumentirati z združitvijo slik pozitronske emisijske tomografije (PET) in CT, če je element CT zadostne diagnostične kakovosti. V določenih izvedbenih različicah je mogoče opraviti, izmeriti ali lokalno ovrednotiti oceno merljivih mest ekstramedulame bolezni vsake 4 tedne za osebke do razvoja potrjenega CR ali potrjenega napredovanja bolezni. V določenih izvedbenih različicah je mogoče ekstramedulame plazmocitome oceniti vsakih 12 tednov.

[00190] V določenih izvedbenih različicah seje lahko, za potrditev VGPR ali PR ali MR, vsota zmnožkov pravokotnih premerov obstoječih ekstramedulamih plazmocitomov zmanjšala za več kot 90 % ali za vsaj 50 %. V določenih izvedbenih različicah se je morala za potrditev napredovanja bolezni vsota zmnožkov pravokotnih premerov obstoječih ekstramedulamih plazmocitomov povečati za vsaj 50 % ali pa se je moral najdaljši premer prejšnje lezije >1 cm v kratki osi povečati za vsaj 50% ali pa se je moral razviti novi plazmocitom. V določenih izvedbenih različicah se je za potrditev napredovanja bolezni, kadar niso zavedeni vsi obstoječi ekstramedularni plazmocitomi, vsota zmnožkov pravokotnih premerov zavedenih plazmocitomov povečala za vsaj 50 %. V določenih izvedbenih različicah je mogoče, v kolikor preučevano zdravilo posega v test imuno fiksacij e, opredeliti CR kot izginotje prvotnega proteina M, povezanega z multiplim mielomom pri imunofiksaciji.

[00191] V določenih izvedbenih različicah je osebkov odgovor na postopek zdravljenja ocenjen v smislu spremembe v bremenu bolezni ali tumorskem bremenu. Breme bolezni ali tumorsko breme predstavlja vrsto merljive bolezni pri osebku. V nekaterih izvedbenih različicah je mogoče spremembo tumorskega bremena oceniti v smislu sprememb v ravni paraproteinov ob zdravljenju. V nekaterih izvedbenih različicah je ta paraprotein protein M v serumu. V nekaterih izvedbenih različicah je ta paraprotein protein M v serumu. V nekaterih izvedbenih različicah je sprememba tumorskega bremena izračunana v smislu razlike med udeleženo in neudeleženo prosto lahko verigo (dFLC). V nekaterih izvedbenih različicah je sprememba tumorskega bremena ocenjena v smislu največjega znižanja paraproteinov od izhodiščne vrednosti, tj. od pred aplikacijo celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je sprememba tumorskega bremena ocenjena pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki znaša 28 dni ali več po aplikaciji celic CART. V nekaterih izvedbenih različicah je sprememba tumorskega bremena ocenjena pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki znaša 1 mesec ali več po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je sprememba tumorskega bremena ocenjena pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki znaša 3 mesece ali več po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je sprememba tumorskega bremena ocenjena pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki znaša 6 mesece ali več po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je sprememba tumorskega bremena ocenjena pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki znaša 9 mesecev ali več po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je sprememba tumorskega bremena ocenjena pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki znaša 12 mesecev ali več po aplikaciji celic CAR-T.

[00192] V določenih izvedbenih različicah je osebek ponovno zdravljen z drugo intravenozno infuzijo drugega odmerka celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerek pri ponovnem zdravljenju vsebuje 1,0 χ 10⁵ do 5,0 χ 10⁶ celic CAR-T na kilogram mase osebka. V določenih izvedbenih različicah odmerek pri ponovnem zdravljenju vsebuje približno 0,75 x 10⁵ celic CAR-T na kilogram mase osebka. V določenih izvedbenih različicah je osebek ponovno zdravljen ob manifestaciji napredovanja bolezni po najboljšem odgovoru, kije MR ali boljši, po prvi infuziji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah znaša čas med prvo infuzijo celic CAR-T in odkritjem napredovanja bolezni vsaj šest mesecev.

[00193] V enem vidiku je naveden postopek zdravljenja osebka, ki ima multipli mielom, pri čemer navedeni postopek vključuje dajanje sestavka, ki vsebuje terapevtsko učinkovito število celic T, ki vsebujejo CAR, osebku z enkratno intravenozno infuzijo, da bi osebku vnesli odmerek celic T, ki izražajo CAR (celice CAR-T).

[00194] V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel predhodno zdravljenje z vsaj eno do tremi predhodnimi vrstami zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah predhodna vrsta zdravljenja vključuje zdravljenje z vsaj enim zdravilom, pri čemer to vsaj eno zdravilo vključuje vsaj enega od zaviralca proteasoma, IMiD in anti-CD38 protitelesa. V nekaterih izvedbenih različicah seje bolezen pri osebku ponovila po predhodni vrsti zdravljenja.

[00195] V nekaterih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na vsaj dve zdravili po predhodni vrsti zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah ti vsaj dve zdravili, na kateri se ne odziva osebek, vključujeta zaviralec proteasoma (Pl) in IMiD (npr. lenalidomid). V nekaterih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na vsaj tri zdravila po predhodni vrsti zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na vsaj štiri zdravila po predhodni vrsti zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah se multipli mielom ne odziva na vsaj pet zdravil po predhodni vrsti zdravljenja.

[00196] V nekaterih izvedbenih različicah je osebek starejši od 65 let. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek temnopolt ali Afroameričan. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel 1-3 predhodne vrste zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj I predhodno vrsto zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj 2 predhodni vrsti zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj 3 predhodne vrste zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek prejel vsaj 4 predhodne vrste zdravljenja. V nekaterih izvedbenih različicah se multipli mielom ali osebek ne odziva na tri vrste zdravil, tj. multipli mielom ali osebek je trikratno neodziven. V nekaterih izvedbenih različicah se multipli mielom ali osebek ne odziva na pet zdravil, tj. multipli mielom ali osebek je petkratno neodziven. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek bolezenske dejavnike visoke stopnje tveganja, vključno s citogenetsko motnjo visoke stopnje tveganja, plazmocitomi mehkega tkiva, neodzivnostjo na tri vrste zdravil ali druge bolezenske dejavnike visoke stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek citogenetske motnje standardne stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek citogenetske motnje visoke stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja standardne stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah je citogenetska motnja citogenetska motnja visoke stopnje tveganja. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek eno ali več citogenetskih motenj visoke stopnje tveganja, izbranih izmed Gain/amp(lq), del(17p), t(4; 14), t(14;16) ali katere koli kombinacije le-teh. V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje Gain/amp(lq). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje del(17p). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje t(4; 14). V nekaterih izvedbenih različicah citogenetska motnja vključuje t(l 4; 16). V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek dve, tri, štiri, pet ali več citogenetskih motenj. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj dve citogenetski motnji. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj tri citogenetske motnje. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj štiri citogenetske motnje. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj pet citogenetskih motenj. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj šest citogenetskih motenj. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek najmanj sedem citogenetskih motenj. V nekaterih izvedbenih različicah je osebek ali multipli mielom označen kot stadij III po ISS. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek plazmocitome mehkega tkiva. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek med približno 10 % in približno 30 % plazmatk kostnega mozga pred navedeno aplikacijo navedenih celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek med približno 31 % in približno 59 % plazmatk kostnega mozga pred navedeno aplikacijo navedenih celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek med približno 60% in približno 100% plazmatk kostnega mozga pred navedeno aplikacijo navedenih celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je pri osebku izražanje BCMA v tumorju nižje od mediane v populaciji pacientov z multiplim mielomom ali v kateri koli naključno izbrani populaciji. V nekaterih izvedbenih različicah je pri osebku izražanje BCMA v tumorju večje od ali enako mediani v populaciji pacientov z multiplim mielomom ali v kateri koli naključno izbrani populaciji. V nekaterih izvedbenih različicah ima osebek plazmocitome. V nekaterih izvedbenih različicah so plazmocitomi kostni. V nekaterih izvedbenih različicah so plazmocitomi ekstramedulami. V nekaterih izvedbenih različicah so plazmocitomi kostni in ekstramedulami.

[00197] V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku med približno 1 % in približno 100 %, med približno 60 % in približno 100 %, med približno % in približno 100 %, med približno 70 % in približno 100 %, med približno 75 % in približno 100 %, med približno 80 % in približno 100 %, med približno 85 % in približno 100 %, med približno 90 % in približno 100 %, med približno 92 % in približno 100 %, med približno 95 % in približno 100 %, med približno 96 % in približno 100 %, med približno 97 % in približno 100 %, med približno 98 % in približno 100 %, ali med približno 99 % in približno 100 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju približno 100 % zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku med približno 1 % in približno 100 % na stopnji med približno 1 % in približno 100 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku med približno 60% in približno 100% na stopnji med približno 1 % in približno 100 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku med približno 65 % in približno 100% na stopnji med približno 1 % in približno 92%. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku med približno 70% in približno 100% na stopnji med približno 1 % in približno 88%. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku med približno 90 % in približno 100 % na stopnji med približno 1 % in približno 88 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku med približno 95 % in približno 100% na stopnji med približno 1 % in približno 88%. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku med približno 99 % in približno 100 % na stopnji med približno 1 % in približno 88 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju približno 100 % zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku na stopnji med približno 1 % in približno 83 %.

[00198] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) ali ohranjanju navedenega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti ΙΟ’⁶. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti ΙΟ'⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti ΙΟ'⁴. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti ΙΟ'³. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v kostnem mozgu. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo vzorca kostnega mozga, ki je ocenljiv. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo DNA kostnega mozga. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri navedenem osebku, ki je ocenjen v kostnem mozgu v času nadaljnje obravnave približno 28 dni ali pozneje po navedi aplikaciji celic CAR-T, približno 2 meseca ali pozneje po navedeni aplikaciji celic CAR-T, približno 3 mesece ali pozneje po navedeni aplikaciji celic CAR-T, približno 6 mesecev ali pozneje po navedeni aplikaciji celic CAR-T, približno 9 mesecev ali pozneje po navedeni aplikaciji celic CAR-T ali približno 12 mesecev ali pozneje po navedeni aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je negativni status minimalne rezidualne bolezni (MRD) pridobljen v času prve nadaljnje obravnave med približno 28 dnevi in približno 179 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00199] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju najprej pridobljenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji občutljivosti ΙΟ'⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti 10⁶. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji občutljivosti 10⁴. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji občutljivosti ΙΟ’³. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo vzorca kostnega mozga. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo vzorca kostnega mozga, ki je ocenljiv. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo DNA kostnega mozga. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri navedenem osebku, kije ocenjen v kostnem mozgu v času druge nadaljnje obravnave med približno 29 dnevi in približno 359 dnevi po navedeni aplikaciji celic CAR-T, med približno 29 dnevi in približno 9 meseci po navedeni aplikaciji celic CAR-T, med približno 29 dnevi in približno 6 meseci po navedeni aplikaciji celic CAR-T, med približno 29 dnevi in približno 3 meseci po navedeni aplikaciji celic CAR-T ali med približno 29 dnevi in približno 2 mesecema po navedeni aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri ohranjanju navedenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri navedenem osebku, kije ocenjen v kostnem mozgu v času druge nadaljnje obravnave med približno 180 dnevi in približno 359 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri ohranjanju navedenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri navedenem osebku, ki je ocenjen v kostnem mozgu v času druge nadaljnje obravnave med približno 360 dnevi in približno 539 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00200] V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti ΙΟ'⁶. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti 10‘⁵. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti ΙΟ'⁴. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti ΙΟ’³. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave med aplikacijo celic CAR-T in približno 359 dnevi po aplikaciji celic CAR-T, med aplikacijo celic CAR-T in približno 9 meseci po aplikaciji celic CAR-T, med aplikacijo celic CAR-T in približno 6 meseci po aplikaciji celic CAR-T, med aplikacijo celic CAR-T in približno 3 meseci po aplikaciji celic CAR-T, med aplikacijo celic CAR-T in približno 2 mesecema po aplikaciji celic CAR-T ali med aplikacijo celic CAR-T in približno 29 dnevi po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji približno 44 % ali manj na mejni stopnji občutljivosti 10’⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 55 % na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni aplikaciji celic CAR-T, na stopnji približno 65 ali manj na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 57 % ali manj na mejni stopnji občutljivosti 10'⁴ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67 % na mejni stopnji občutljivosti 10’⁴ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji med približno 76 % ali manj na mejni stopnji občutljivosti 10'⁴ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 47 % ali manj na mejni stopnji občutljivosti 10’⁵ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 58 % na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 68 % ali manj na mejni stopnji občutljivosti 10’⁵ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 29 % ali manj na mejni stopnji občutljivosti 10'⁶ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 39% na mejni stopnji občutljivosti 10'⁶ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 50% ali manj na mejni stopnji občutljivosti 10’⁶ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji med približno 44 % in približno 65 % na mejni stopnji občutljivosti 10’⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji med približno 57% in približno 76% na mejni stopnji občutljivosti 10‘⁴ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji med približno 47 % in približno 68 % na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji med približno 29 % in približno 50 % na mejni stopnji občutljivosti 10‘⁶ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji približno 55 % na mejni stopnji občutljivosti 10 ⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni aplikaciji celic CAR-T, na stopnji približno 67% na mejni stopnji občutljivosti 10’⁴ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 58% na mejni stopnji občutljivosti 10‘⁵ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 39 % na mejni stopnji občutljivosti 10'⁶ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00201] V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti ΙΟ’⁶. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti 10'⁵. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti 10’⁴. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti 10'³. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave med aplikacijo celic CAR-T in približno 359 dnevi po aplikaciji celic CAR-T, med aplikacijo celic CAR-T in približno 9 meseci po aplikaciji celic CAR-T, med aplikacijo celic CAR-T in približno 6 meseci po aplikaciji celic CAR-T, med aplikacijo celic CAR-T in približno 3 meseci po aplikaciji celic CAR-T, med aplikacijo celic CAR-T in približno 2 mesecema po aplikaciji celic CAR-T ali med aplikacijo celic CAR-T in približno 29 dnevi po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji približno 83 % ali manj pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno % pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 98 % ali manj pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 82 % ali manj pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 92 % pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10’⁵ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 97 % ali manj pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji med približno 83 % in približno 98 % pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji med približno 82 % in približno 97 % pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji približno 93 % pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10‘⁵ v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 92 % pri osebkih z ocenljivimi vzorci na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00202] V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju vsaj enega odgovora pri osebku po navedeni infuziji celic CAR-T, pri čemer ta vsaj en odgovor vključuje, po vrstnem redu od boljšega do slabšega, sCR, CR, VGPR, PR ali MR.

[00203] V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju prvega odgovora v približno 27 dnevih ali pozneje, v približno 29 dnevih ali pozneje, v približno 42 dnevih ali pozneje, v približno 89 dnevih ali pozneje ali pa v približno 321 dnevih ali pozneje po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju prvega odgovora prej kot med približno 27 dnevi in približno 321 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju prvega odgovora prej kot med približno 27 dnevi in približno 89 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju prvega odgovor prej kot približno v 42 dneh po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju prvega odgovor prej kot približno v 29 dneh po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00204] V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov s sCR. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov s CR ali boljšim. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z VGPR ali boljšim. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z PR ali boljšim. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z MR ali boljšim.

[00205] V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju najboljšega odgovora katerega koli izmed MR, PR, VGPR, CR ali sCR, tj. najboljšega odgovora od MR ali boljšega. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja, na kateri je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju najboljšega odgovora od MR ali boljšega, imenovana stopnja klinične koristnosti. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju najboljšega odgovora od MR ali boljšega na stopnji približno 91 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 97 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 99 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 93 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 98 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 100 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora katerega koli od MR, PR, VGPR, CR ali sCR na stopnji med približno 91 % in približno 99 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji med približno 93 % in približno 100 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora katerega koli od MR, PR, VGPR, CR ali sCR na stopnji približno 97 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 98 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00206] V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju sCR na stopnji okoli 40 % do okoli 90 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju sCR na stopnji okoli 50 % do okoli 80 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju sCR na stopnji okoli 58,2 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju sCR na stopnji okoli 68,8 %.

[00207] V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju CR na stopnji okoli 10 % do okoli 20 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju CR na stopnji okoli 14,9 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju CR na stopnji okoli 17,6 %.

[00208] V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju VGPR.

[00209] V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju PR.

[00210] V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju najboljšega odgovora od katerega koli izmed PR, VGPR, CR ali sCR, tj. najboljšega odgovora od PR ali boljšega. V nekaterih izvedbenih različicah je stopnja, na kateri je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju najboljšega odgovora od PR ali boljšega, imenovana celokupna stopnja preživetja ali celokupna stopnja odgovora. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju najboljšega odgovora od PR ali boljšega na stopnji približno 91 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 97 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 99 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 93 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 97 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 100 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora katerega koli od PR,

VGPR, CR ali sCR na stopnji med približno 91 % in približno 99 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji med približno 93 % in približno 100% v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora katerega koli od PR, VGPR, CR ali sCR na stopnji približno 97 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 97% v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00211] V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju najboljšega odgovora katerega koli izmed VGPR, CR ali sCR, tj. najboljšega odgovora od VGPR ali boljšega. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora od VGPR ali boljšega na stopnji približno 86 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 93 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CART, na stopnji približno 97 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 88 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 95 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 98 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora katerega koli od VGPR, CR ali sCR na stopnji med približno 86 % in približno 97 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji med približno 88 % in približno 98 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora katerega koli od VGPR, CR ali sCR na stopnji približno 93 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 95 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00212] V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju najboljšega odgovora katerega koli izmed CR ali sCR, tj. najboljšega odgovora od CR ali boljšega. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora od CR ali boljšega na stopnji približno 57 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CART, na stopnji približno 76 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 73 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 83 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 89 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora od CR ali sCR na stopnji med približno 57 % in približno 76 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji med približno 73% in približno 89% v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora od CR ali sCR na stopnji približno 67 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 83 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuzijicelic CART.

[00213] V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju najboljšega odgovora od sCR. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora od sCR na stopnji približno 57 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 76 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 73 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 83 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CART ali na stopnji približno 89 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora od sCR na stopnji med približno 57 % in približno 76 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CART ali na stopnji med približno 73 % in približno 89 % v času nadaljnje obravnave približno mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora od sCR na stopnji približno 67 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CART ali na stopnji približno 83 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00214] V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora v približno 27 dnevih ali pozneje, 78 dnevih ali pozneje, 153 dnevih ali pozneje, 293 dnevih ali pozneje ali v približno 534 dnevih ali pozneje po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora prej kot med približno 27 dnevi in približno 534 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora prej kot med približno 27 dnevi in približno 293 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora prej kot približno v 153 dneh po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju navedenega najboljšega odgovora prej kot približno v 78 dneh po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00215] V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri ohranjanju odgovora pri osebku v času nadaljnje obravnave med navedenim prvim odgovorom in približno 180 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T, med navedenim prvim odgovorom in približno 357 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T, med navedenim prvim odgovorom in približno 606 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T ali med navedenim prvim odgovorom in približno 654 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri ohranjanju odgovora na stopnji približno 77 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 85 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 91 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 63 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 74 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 81 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 56 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 75 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 52 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 63 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 72 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 48 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 60 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 70 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri ohranjanju odgovora na stopnji med približno 77 % in približno 91 % v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji med približno 63 % in približno 81 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji med približno 56 % in približno 75 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji med približno 52 % in približno 72 % v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji med približno 48 % in približno 70 % v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri ohranjanju odgovora na stopnji približno 85 % v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 74 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67% v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 63 % v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 60 % v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CART.

[00216] V nekaterih izvedbenih različicah, v katerih je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri navedenem osebku, kije ocenjen v kostnem mozgu na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v času med navedeno aplikacijo celic CAR-T in približno 3 meseci po navedeni aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju CR negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) ali sCR negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji približno 25 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 34 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 44 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 33 /o ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 43 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 54 % ali manj v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju bodisi CR negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) bodisi sCR negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji med približno 25 % in približno 44 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji med približno 33 % in približno 54 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri pridobivanju bodisi CR negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) bodisi sCR negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji približno 34 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 43 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00217] V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri doseganju preživetja osebka brez napredovanja bolezni. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri doseganju preživetja osebka brez napredovanja bolezni v času med navedeno infuzijo celic CAR-T in približno 209 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T, med navedeno infuzijo celic CAR-T in približno 386 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T, med navedeno infuzijo celic CAR-T in približno 632 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T ali med navedeno infuzijo celic CAR-T in približno 684 dnevi po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri doseganju preživetja osebka brez napredovanja bolezni na stopnji približno 79 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 88 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 93 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 76 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 84 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 57 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 75 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 57% ali več v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 75 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 49 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 61 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji približno 70 % ali več v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri doseganju preživetja osebka brez napredovanja bolezni na stopnji med približno 79 % in približno 93 % v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji med približno 67 % in približno 84 % v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji med približno 57 % in približno 75% v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji med približno 57 % in približno 75 % v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T ali na stopnji med približno 49% in približno 70 % v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CART. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri doseganju preživetja osebka brez napredovanja bolezni na stopnji približno 88 % v času nadaljnje obravnave približno 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 76% v času nadaljnje obravnave približno 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67 % v času nadaljnje obravnave približno 18 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T, na stopnji približno 67 % v času nadaljnje obravnave približno 21 mesecev po navedeni infuziji celic CAR80

T, na stopnji približno 61 % v času nadaljnje obravnave približno 24 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00218] V nekaterih izvedbenih različicah navedeni postopek nadalje vključuje zdravljenje navedenega osebka za CRS več kot približno 1 dan po navedeni infuziji celic CART. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri doseganju stopnje okrevanja od navedenega CRS med približno 1 % in približno 99 % v času približno 1, 3, 4, 6, 16 ali 97 dni po prvi ugotovitvi navedenega sindroma sproščanja citokinov.

[00219] V nekaterih izvedbenih različicah navedeni postopek nadalje vključuje zdravljenje navedenega osebka za nevrotoksičnost, povezano z imunskimi efektorskimi celicami, več kot približno 3 dni po navedeni infuziji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je navedeni postopek učinkovit pri doseganju stopnje okrevanja od navedene nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, med približno 1 % in približno 17% v času približno 1, 4, 5, 8, 12 ali 16 dni po prvi ugotovitvi navedene nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami.

[00220] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri osebku. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 90% osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 91 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 92 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 93 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 94 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 95 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 96 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 97% osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 98 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri več kot 99 % osebkov. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju zmanjšanega tumorskega bremena pri 100 % osebkov.

[00221] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) ali ohranjanju navedenega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti ΙΟ'⁶. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti ΙΟ'⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti ΙΟ’⁴. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti ΙΟ’³. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v kostnem mozgu. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo vzorca kostnega mozga, ki je ocenljiv. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo DNA kostnega mozga. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 28 dnem po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 1 mesecu po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 3 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 6 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 9 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 12 mesecem po aplikaciji celic CAR-T.

[00222] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju najprej pridobljenega negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji občutljivosti 10⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) pri osebku na stopnji občutljivosti 10⁶. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji občutljivosti 10⁴. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) na stopnji občutljivosti 10'³. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo vzorca kostnega mozga. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo vzorca kostnega mozga, ki je ocenljiv. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen s pomočjo DNA kostnega mozga. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 1 mesecu po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 3 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 6 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 9 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri ohranjanju negativnega statusa MRD, kadar je ta ocenjen v času nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 12 mesecem po aplikaciji celic CAR-T.

[00223] V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti 10 ⁶. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti ΙΟ’⁵. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti ΙΟ'⁴. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti ΙΟ'³. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 28 dnem po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 1 mesecu po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 3 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 6 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 9 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 12 mesecem po aplikaciji celic CAR-T.

[00224] V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti ΙΟ'⁶. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom

MRD na stopnji občutljivosti ΙΟ’⁵. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti 10 ⁴. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD na stopnji občutljivosti 10 ³. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 28 dnem po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 1 mesecu po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 3 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 6 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 9 mesecem po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z ocenljivim kostnim mozgom in negativnim statusom MRD pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki presega ali je enak 12 mesecem po aplikaciji celic CAR-T.

[00225] V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov s sCR. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov s CR ali boljšim. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z VGPR ali boljšim. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena z ovrednotenjem deleža osebkov z PR ali boljšim. V določenih izvedbenih različicah je učinkovitost postopka zdravljenja ocenjena s pomočjo celokupne stopnje odgovora. V nekaterih izvedbenih različicah je celokupna stopnja odgovora delež osebkov z PR ali boljšim.

[00226] V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 39 % na mejni stopnji občutljivosti 1O’\ V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 44 % na mejni stopnji občutljivosti ΙΟ'⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 49 % na mejni stopnji občutljivosti ΙΟ’⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 54 % na mejni stopnji občutljivosti ΙΟ'⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 59 % na mejni stopnji občutljivosti ΙΟ'⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 64 % na mejni stopnji občutljivosti ΙΟ’⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 69 % na mejni stopnji občutljivosti ΙΟ'⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 74 % na mejni stopnji občutljivosti ΙΟ'⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 70 % na mejni stopnji občutljivosti ΙΟ’⁵. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 75 % na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v ocenljivem kostnem mozgu. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 80 % na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v ocenljivem kostnem mozgu. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 85 % na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v ocenljivem kostnem mozgu. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 90% na mejni stopnji občutljivosti 10’⁵ v ocenljivem kostnem mozgu. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD), višje od 95% na mejni stopnji občutljivosti 10'⁵ v ocenljivem kostnem mozgu. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD) v višini 100 % na mejni stopnji občutljivosti 10’⁵ v ocenljivem kostnem mozgu.

[00227] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju celokupne (oziroma celotne) stopnje odgovora, višje od 75 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora, višje od 80 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora, višje od 85 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora, višje od 90 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora, višje od 91 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora, višje od 93 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora, višje od 95 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora, višje od 97 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora, višje od 99 %. V nekaterih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora v višini 100 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora okoli 84,6 %. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora okoli 99,4 %. V določenih izvedbenih različicah je celokupna stopnja odgovora ocenjena pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki znaša vsaj 6 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je celokupna stopnja odgovora ocenjena pri mediani časa nadaljnje obravnave, ki znaša vsaj 12 mesecev po navedeni infuziji celic CAR-T.

[00228] V določenih izvedbenih različicah se več kot 70 % osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 72 % osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 74 % osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 76 % osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 78 % osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 80 % osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot % osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 84 % osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 86 % osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T.

[00229] V določenih izvedbenih različicah se več kot 54 % odzivnih osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 58 % odzivnih osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 62 % odzivnih osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 66 % odzivnih osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 70 % odzivnih osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 74 % odzivnih osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah se več kot 78 % odzivnih osebkov odziva na postopek zdravljenja pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T.

[00230] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju trajanja odgovora, ki presega 9 mesecev, 10 mesecev, 11 mesecev, 12 mesecev, 13 mesecev, 14 mesecev, 15 mesecev, 16 mesecev, 17 mesecev, 18 mesecev, 19 mesecev, 20 mesecev, 21 mesecev, 22 mesecev, 23 mesecev, 24 mesecev ali dlje. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju trajanja odgovora, ki presega 12,4 mesecev. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju trajanja odgovora, ki presega 15,9 mesecev.

[00231] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane trajanja odgovora, ki presega 9 mesecev, 10 mesecev, 11 mesecev, 12 mesecev, 13 mesecev, 14 mesecev, 15 mesecev, 16 mesecev, 17 mesecev, 18 mesecev, 19 mesecev, 20 mesecev, 21 mesecev, 22 mesecev, 23 mesecev, 24 mesecev ali dlje. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane trajanja odgovora, ki presega 12,4 mesecev. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane trajanja odgovora, ki presega 15,9 mesecev.

[00232] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju CR ali boljšega pri več kot 60 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju CR ali boljšega pri več kot 61 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju CR ali boljšega pri več kot 62 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju CR ali boljšega pri več kot 63 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju CR ali boljšega pri več kot 64 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju CR ali boljšega pri več kot 65 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju CR ali boljšega pri več kot 66 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju CR ali boljšega pri več kot 67 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je CR ali boljši ocenjen manj kot 1 mesec po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je CR ali boljši ocenjen manj kot 3 mesece po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je CR ali boljši ocenjen manj kot 6 mesecev po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je CR ali boljši ocenjen manj kot 9 mesecev po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je CR ah boljši ocenjen manj kot 12 mesece po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je CR ali boljši ocenjen manj kot 15 mesecev po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je CR ali boljši ocenjen več kot 15 mesecev po aplikaciji celic CAR-T.

[00233] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri več kot 80 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri več kot 85 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri več kot 86 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri več kot 87 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri več kot 88 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri več kot 89 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri več kot 90 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri več kot 91 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri več kot 92 % osebkov. V določenih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši ocenjen manj kot 1 mesec po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši ocenjen manj kot 3 mesece po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši ocenjen manj kot 6 mesecev po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši ocenjen manj kot 9 mesecev po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši ocenjen manj kot 12 mesece po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši ocenjen manj kot 15 mesecev po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je VGPR ali boljši ocenjen več kot 15 mesecev po aplikaciji celic CAR-T.

[00234] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do prvega odgovora, ki znaša manj kot 1,15 meseca. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do prvega odgovora, ki znaša manj kot 1,10 meseca. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do prvega odgovora, ki znaša manj kot 1,05 meseca. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do prvega odgovora, ki znaša manj kot 1,00 mesec. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do prvega odgovora, ki znaša manj kot 0,95 meseca.

[00235] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do najboljšega odgovora, ki znaša manj kot 2,96 meseca. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do najboljšega odgovora, ki znaša manj kot 2,86 meseca. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do najboljšega odgovora, ki znaša manj kot 2,76 meseca. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do najboljšega odgovora, ki znaša manj kot 2,66 meseca. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri pridobivanju mediane časa do najboljšega odgovora, ki znaša manj kot 2,56 meseca.

[00236] V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 80 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 82 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 85 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 87 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 90 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 92 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 95 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T.

[00237] V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 80 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 83 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 86 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 89%, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 92 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje preživetja, višje od 93 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T.

[00238] V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 70%, pri 9 mesecih po aplikaciji cehe CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 72 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 75 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 77%, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 80 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 82 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 85 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od ali enake 87 %, pri 9 mesecih po aplikaciji celic CAR-T.

[00239] V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 66%, pri 12 mesecih po aplikaciji cehe CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 69 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 72 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 76 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 80 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah je postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje preživetja brez napredovanja bolezni, višje od 84 %, pri 12 mesecih po aplikaciji celic CAR-T.

[00240] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 86 % osebkov od sindroma sproščanja citokinov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 88 % osebkov od sindroma sproščanja citokinov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 90% osebkov od sindroma sproščanja citokinov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 92 % osebkov od sindroma sproščanja citokinov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 94 % osebkov od sindroma sproščanja citokinov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 96 % osebkov od sindroma sproščanja citokinov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 98% osebkov od sindroma sproščanja citokinov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 99 % osebkov od sindroma sproščanja citokinov. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja 100 % osebkov od sindroma sproščanja citokinov.

[00241] V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 90 % osebkov od morebitne nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 92 % osebkov od morebitne nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 94 % osebkov od morebitne nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 96 % osebkov od morebitne nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja več kot 98 % osebkov od morebitne nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami. V določenih izvedbenih različicah je postopek zdravljenja učinkovit pri doseganju okrevanja 100% osebkov od morebitne nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami.

[00242] V nekaterih izvedbenih različicah postopek nadalje zajema diagnosticiranje citopenij pri navedenemu osebku. V nekaterih izvedbenih različicah citopenije vključujejo eno ali več ali vse od limfopenije, nevtropenije in trombocitopenije. Brez omejevanja s teorijo je za limfopenijo stopnje 3 ah stopnje 4, ne pa stopnje 2 ali nižje, značilno število limfocitov, nižje od 0,5^χ10⁹ celic na liter krvnega vzorca osebka, za nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4, ne pa stopnje 2 ali nižje, je značilno število nevtrofilcev, nižje od 1000 celic na mikroliter krvnega vzorca osebka, za trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4, ne pa stopnje 2 ali nižje, pa je značilno število trombocitov, nižje od 50.000 celic na mikroliter krvnega vzorca osebka. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 75 % osebkov z limfopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do limfopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 80 % osebkov z limfopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do limfopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CART. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 85 % osebkov z limfopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do limfopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji cehe CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 90 % osebkov z limfopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji cehe CAR-T okreva do limfopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 70 % osebkov z nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do nevtropenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 75 % osebkov z nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do nevtropenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 80% osebkov z nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do nevtropenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 85 % osebkov z nevtropenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do nevtropenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 30 % osebkov s trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do trombocitopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 34% osebkov s trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do trombocitopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 38 % osebkov s trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do trombocitopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T. V nekaterih izvedbenih različicah več kot 42 % osebkov s trombocitopenijo stopnje 3 ali stopnje 4 po aplikaciji celic CAR-T okreva do trombocitopenije stopnje 2 ali nižje 60 dni po aplikaciji celic CAR-T.

[00243] V določenih izvedbenih različicah je osebek ponovno zdravljen z drugo intravenozno infuzijo drugega odmerka celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah odmerek pri ponovnem zdravljenju vsebuje 1,0 χ 10⁵ do 5,0 χ 10⁶ celic CAR-T na kilogram mase osebka. V določenih izvedbenih različicah odmerek pri ponovnem zdravljenju vsebuje približno 0,75 x 10⁵ celic CAR-T na kilogram mase osebka. V določenih izvedbenih različicah je osebek ponovno zdravljen ob manifestaciji napredovanja bolezni po najboljšem odgovoru, kije MR ali boljši, po prvi infuziji celic CAR-T. V določenih izvedbenih različicah znaša čas med prvo infuzijo celic CAR-T in odkritjem napredovanja bolezni vsaj šest mesecev.

Kompleti in izdelki za proizvodnjo

[00244] Kateri koli sestavek, opisan v tem dokumentu, je lahko del kompleta. V nekaterih izvedbenih različicah so proizvedene nesmrtne celice CAR-T zagotovljene v kompletu, ki lahko vključuje tudi reagente, primerne za ekspanzijo celic, kot so na primer mediji.

[00245] V neomejevalnem primeru so konstrukt izražanja himemega receptorja, eden ali več reagentov za izdelavo konstrukta izražanja himemega receptorja, celice za transfekcijo ekspresijskega konstrukta in/ali eden ali več instrumentov za pridobivanje nesmrtnih celic T za transfekcijo ekspresijskega konstrukta (takšen instrument je lahko brizga, pipeta, pinceta in/ali katera koli takšna medicinsko odobrena naprava).

[00246] V nekaterih izvedbenih različicah komplet vsebuje reagente ali naprave za elektroporacijo celic.

[00247] V nekaterih izvedbenih različicah komplet vsebuje umetne celice, ki predstavljajo antigen.

[00248] Kompleti lahko vsebujejo enega ali več primemo alikvotiranih sestavkov tega razkritja ali reagente za izdelavo sestavkov razkritja. Sestavni deli kompletov so lahko pakirani bodisi v vodnem mediju ali v liofilizirani obliki. Vsebniki kompletov lahko vključujejo vsaj eno vialo, epruveto, bučko, stekleničko, brizgo ali druge vsebnike, v katere je mogoče dati sestavino in jo po možnosti primemo alikvotirati. Kjer je v kompletu več kot ena sestavina, bo v kompletu na splošno tudi drugi, tretji ali neki drugi dodatni vsebnik, v katerega je mogoče ločeno dati dodatne sestavine. Vendar pa lahko viala vsebuje različne kombinacije sestavin. Kompleti po tem razkritju bodo praviloma vsebovali tudi sredstvo za zadržanje konstrukta himemega receptorja in morebitne druge vsebnike reagentov v strogo zaprtem vsebniku za komercialno prodajo. Taki vsebniki lahko vsebujejo vsebnike iz brizgane plastike ali pihane plastične vsebnike, v katerih so, na primer, hranjene zaželene viale.

[00249] Primeri izvedbenih različic spodaj so podani zgolj kot primer tega razkritja in se ne smejo razlagati na način, ki kakorkoli omejuje to razkritje.

PRIMERI IZVEDBENIH RAZLIČIC

1. Postopek zdravljenja osebka, ki sestoji iz dajanja osebku odmerek celic T, ki vsebujejo CAR, kateri vsebuje:

(a) zunajcehčno domeno za vezavo antigenov, kije sposobna specifične vezave na epitop BCMA, (b) transmembransko domeno, in (c) znotrajcelično signalno domeno, pri čemer ima osebek multipli mielom, je prejel eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z IMiD, in se na IMiD ne odziva.

2. Postopek po izvedbeni različici 1, pri čemer ima osebek posebnost visoke stopnje tveganja in pri čemer so po izbiri ta posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja, stadij III po ISS in/ali plazmocitomi mehkega tkiva.

3. Postopek selektivnega zdravljenja osebka, sestoji iz:

(1) določanja, ali ima osebek posebnost visoke stopnje tveganja, pri čemer so ta posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja, stadij III po ISS in/ali plazmocitomi mehkega tkiva; in (2) dajanja osebku, ki mu je v koraku (1) ugotovljena posebnost visoke stopnje tveganja, odmerek celic T, ki vsebuje CAR, ta pa vsebuje:

(a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, kije sposobna specifične vezave na epitop BCMA, (b) transmembransko domeno, in (c) znotrajcelično signalno domeno, pri čemer po izbiri ima osebek multipli mielom, je prejel eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z IMiD, in se na IMiD ne odziva.

4. Postopek selektivnega zdravljenja osebka, ki sestoji iz dajanja osebku, ki mu je ugotovljena posebnost visoke stopnje tveganja, odmerek celic T, ki vsebujejo CAR, kateri vsebuje:

(a) zunajcelično domeno za vezavo antigenov, ki je sposobna specifične vezave na epitop BCMA, (b) transmembransko domeno, in (c) znotrajcelično signalno domeno, pn čemer so posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja, stadij III ISS in/ali plazmocitomi mehkega tkiva, pri čemer po izbiri ima osebek multipli mielom, je prejel eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z IMiD, in se na IMiD ne odziva.

5.

Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 4, pri čemer je IMiD lenalidomid.

6. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 2 do 5, pri čemer je posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja.

7. Postopek po izvedbeni različici 6, pri čemer je citogenetska motnja citogenetska motnja visoke stopnje tveganja.

8. Postopek po izvedbeni različici 7, pri čemer ima osebek eno ali več citogenetskih motenj visoke stopnje tveganja, izbranih izmed Gain/amp(lq), del(17p), t(4; 14), t(14; 16) ali katere koli kombinacije le-teh.

9. Postopek po izvedbeni različici 8, pri čemer citogenetska motnja vključuje Gain/amp(lq).

10. Postopek po izvedbeni različici 8, pri čemer citogenetska motnja vključuje del(17p).

11. Postopek po izvedbeni različici 8, pri čemer citogenetska motnja vključuje t(4; 14).

12. Postopek po izvedbeni različici 8, pri čemer citogenetska motnja vključuje t(l4; 16).

13. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 6 do 12, pri čemer ima osebek vsaj dve citogenetski motnji in pri čemer ima po izbiri osebek dve, tri, štiri, pet ali več citogenetskih motenj.

14. Postopek po izvedbeni različici 6, pri čemer je citogenetska motnja citogenetska motnja standardne stopnje tveganja.

15. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 2 do 5, pri čemer je posebnost visoke stopnje tveganja stadij III po ISS.

16. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 2 do 5, pri čemer so posebnost visoke stopnje tveganja plazmocitomi mehkega tkiva.

17. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 16, pri čemer je osebek prejel eno predhodno vrsto zdravljenja.

18. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 16, pri čemer je osebek prejel dve predhodni vrsti zdravljenja.

19. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 16, pri čemer je osebek prejel tri predhodne vrste zdravljenja.

20. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 19, pri čemer ta ena, dve ali tri predhodne vrste zdravljenja vključujejo zdravljenje s pomalidomidom.

21. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 20, pri čemer ta ena, dve ali tri predhodne vrste zdravljenja nadalje vključujejo zdravljenje z anti-CD38 protitelesom in pri čemer je po izbiri anti-CD38 protitelo daratumumab in/ali izatuksimab.

22. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 21, pri čemer ta ena, dve ali tri predhodne vrste zdravljenja nadalje vključujejo zdravljenje z zaviralcem proteasoma, pri čemer je po izbiri zaviralec proteasoma bortezomib, karfilzomib, iksazomib ali katera koli kombinacija leteh.

23. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 22, pri čemer je osebek nadalje prejel premostitveno terapijo, pri čemer je po izbiri ta premostitvena terapija po izbiri zdravnika, pri čemer po izbiri ta premostitvena terapija vključuje pomalidomid, bortezomib, deksametazon, daratumumab ali katero koli kombinacijo le-teh, nadalje pri čemer po izbiri ta premostitvena terapija vključuje pomalidomid, bortezomib in deksametazon in nadalje pri čemer po izbiri ta premostitvena terapija vključuje daratumumab, pomalidomid in deksametazon.

24. Postopek po izvedbeni različici 23, pri čemer je osebek prejel premostitveno terapijo od okoli vsakih 20 dni do okoli vsakih 30 dni, pri čemer je po izbiri osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 21 dni, pri čemer je po izbiri osebek prejel premostitveno terapijo okoli vsakih 28 dni in nadalje pri čemer je po izbiri osebek prejel vsaj eno, dve, tri, štiri ali več premostitvenih terapij.

25. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 24, pri čemer je osebek nadalje prejel terapijo z limfocitno deplecijo, pri čemer po izbiri ta terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid in/ali fludarabin dnevno, pri čemer po izbiri ta terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid in fludarabin dnevno, nadalje pri čemer po izbiri ta terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid v koncentraciji okoli 300 mg/m² in fludarabin v koncentraciji okoli 30 mg/m² dnevno 3 dni.

26. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 25, pri čemer znaša odmerek celic T 0,5-1,0 χ 10⁶ celic/kg telesne teže osebka, pri čemer po izbiri znaša odmerek celic T okoli 0,75 χ 10⁶ celic/kg telesne teže osebka, pri čemer po izbiri postopek vključuje aplikacijo odmerka celic T okoli 5 do okoli 7 dni po začetku terapije z limfocitno deplecijo, pri čemer je po izbiri odmerek dan kot enkratna infuzija.

27. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 26, pri čemer je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupnega odgovora pri osebku, potem ko je osebku dan odmerek celic T, pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju celokupnega odgovora s stopnjo okoli 75 % do okoli 100 %, nadalje pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju celokupnega odgovora s stopnjo okoli 84,6 % in nadalje pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju celokupnega odgovora s stopnjo okoli 99,4 %.

28. Postopek po izvedbi 27, pri čemer celokupni odgovor zajema, po vrstnem redu od najboljšega do najslabšega:

(1)sCR;

(2)CR;

(3)VGPR;

(4) PR; ali (5)MR.

29. Postopek po izvedbeni različici 28, pri čemer je celokupni odgovor sCR, pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju sCR s stopnjo okoli 40 % do okoli 90 %, okoli 50 % do okoli 80 %, okoli 58,2 % ali okoli 68,8 %.

30. Postopek po izvedbeni različici 28, pri čemer je celokupni odgovor CR, pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju CR s stopnjo okoli 10% do okoli 20%, nadalje pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju CR s stopnjo okoli 14,9 % ali okoli 17,6 %.

31. Postopek po izvedbeni različici 28, pri čemer je celokupni odgovor VGPR ali PR.

32. Postopek po izvedbeni različici 28, pri čemer je:

(1) postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje sCR ali CR s stopnjo okoli 70 % do okoli 90 %, pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju sCR ali CR s stopnjo okoli 73,1 % ali okoli 86,4 %;

(2) postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje sCR, CR ali VGPR s stopnjo okoli 80 % do okoli 100 %, pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju stopnje sCR, CR ali VGPR s stopnjo okoli 81,3 % ali okoli 96,0 %;

(3) postopek učinkovit pri pridobivanju MR;

(4) postopek učinkovit pri nadaljnjem pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni, pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni s stopnjo okoli 50 % do okoli 80 %, nadalje pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni s stopnjo okoli 60,6 % ali okoli 71,6 %; ali (5) postopek učinkovit pri nadaljnjem pridobivanju 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni za vsaj okoli 60 do okoli 100 % osebkov, vsaj okoli 69,4 do okoli 81,1 % osebkov ali vsaj okoli 84,1 do okoli 93,4 % osebkov, pri čemer je po izbiri postopek učinkovit pri pridobivanju 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni za vsaj okoli 75,9 % osebkov ali okoli 89,7 % osebkov.

33. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 27 do 32, pri čemer:

100 (1) čas do prvega celokupnega odgovora ali prvega MR znaša okoli 0,9 do okoli 11,1 mesecev, pri čemer je po izbiri mediana časa do prvega celokupnega odgovora ali prvega MR okoli 2,1 meseca; ali (2) je čas do najboljšega celokupnega odgovora ali najboljšega MR okoli 1,1 do okoli 18,6 mesecev, pri čemer je po izbiri mediana časa do najboljšega celokupnega odgovora ali najboljšega MR okoli 6,4 ali okoli 6,5 mesecev.

34. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 33, pri čemer postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za neželeni dogodek po aplikaciji odmerka celic T, pri čemer po izbiri postopek vključuje zdravljenje osebka za lajšanje neželenega dogodka, pri čemer po izbiri neželeni dogodek vključuje hematološki neželeni dogodek, nehematološki neželeni dogodek, neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer po izbiri nehematološki neželeni dogodek vključuje okužbo in/ali nehematološki neželeni dogodek, ki ni okužba, nadalje pri čemer po izbiri neželeni dogodek vključuje nevtropenijo, trombocitopenijo, anemijo, limfopenijo, okužbo zgornjih dihalnih poti, nazofaringitis, sinusitis, rinitis, tonzilitis, faringitis, laringitis, faringotonzilitis, COVID-19, COVID-19 pljučnico, asimptomatski COVID-19, nevtropenično sepso, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo, septični šok, respiratorno odpoved, pljučno embolijo, okužbo spodnjih dihalnih poti/pljuč, pljučnico, bronhitis, navzeo, hipogamaglobulinemijo, diarejo, utrujenost, glavobol, obstipacijo, hipokaliemijo, astenijo, periferni edem, zmanjšan apetit, periferno senzorično nevropatijo, bolečine v hrbtu, artralgijo, pireksijo, dispnejo, nespečnost ali katero koli kombinacijo le-teh, nadalje pri čemer je po izbiri neželeni dogodek neželeni dogodek stopnje 3/4 in nadalje pri čemer po izbiri neželeni dogodek traja dlje kot okoli 30 dni ali okoli 60 dni.

35. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 34, pri čemer postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za drugo primarno maligno obolenje po aplikaciji odmerka celic T, pri čemer po izbiri postopek vključuje zdravljenje osebka za lajšanje drugega primarnega malignega obolenja, pri čemer po izbiri drugo primarno maligno obolenje vključuje kožno/neinvazivno maligno obolenje, hematološko maligno obolenje, nekožno/invazivno maligno obolenje ali katero koli kombinacijo le-teh, nadalje pri čemer po izbiri drugo primarno maligno obolenje vključuje bazalnocelični karcinom, Bowenovo bolezen, ploščatocelični (skvamozni) karcinom ustnic,

101 maligni melanom, maligni melanom in situ, ploščatocelični (skvamozni) karcinom kože, akutno mieloično levkemijo, mielodisplastični sindrom, limfom perifernih celic T, angiosarkom, invazivni lobulami karcinom dojke, pleomorfni maligni fibrozni histiocitom, karcinom ledvičnih celic, rak tonzil ali katero koli kombinacijo le-teh.

36. Postopek po izvedbeni različici 34 ali 35, pri čemer je stopnja pojava neželenega dogodka ali drugega primarnega malignega obolenja pri osebku primerljiva stopnji pojava enakega neželenega dogodka ali enakega drugega primarnega malignega obolenja pri osebku, kije deležen standardne oskrbe.

37. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 36, pri čemer postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za neželeni dogodek, povezan s CAR-T, po aplikaciji odmerka celic T, pri čemer po izbiri postopek vključuje zdravljenje osebka za lajšanje neželenega dogodka, povezanega s CAR-T, pri čemer po izbiri neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje CRS in/ali nevrotoksičnost, pri čemer je po izbiri:

(a) neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS, nadalje pri čemer se po izbiri CRS pri osebku pojavlja s stopnjo okoli 60 % do okoli 90 % ali pa s stopnjo okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3, nadalje pri čemer je po izbiri:

(1) stopnja največje toksičnosti CRS stopnja 1, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 1 pri osebku okoli 52,8 %;

(2) stopnja največje toksičnosti CRS stopnja 2, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 2 pri osebku okoli 22,2 %;

(3) stopnja naj večje toksičnosti CRS stopnja 3, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 3 pri osebku okoli 1,1 %;

(4) se čas do prvega nastopa CRS giblje od okoli 1 do okoli 23 dni, pri čemer po izbiri znaša mediana časa do prvega nastopa CRS okoli 8 dni;

(5) trajanje CRS se giblje od okoli 1 do okoli 17 dni, pri čemer je po izbiri mediana trajanja CRS okoli 3 dni; ali (6) zdravljenje vključuje tocilizumab, kisik, kortikosteroid, vasopresor ali katero koli kombinacijo le-teh; ali

102 (b) neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezan simptom ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je po izbiri nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezan simptom, nadalje pri čemer je po izbiri:

(1) stopnja pojava sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezanega simptoma pri osebku okoli 4,5 %;

(2) največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezanega simptoma, stopnja 1 ali stopnja 2, pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezanega simptoma, stopnja 1, nadalje pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava največje stopnje toksičnosti 1 pri osebku okoli 3,4 %, ali pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezanega simptoma, stopnja 2, nadalje pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava največje stopnje toksičnosti 2 pri osebku okoli 1,1 %;

(3) čas do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezanega simptoma, se giblje od okoli 6 do okoli 15 dni, pri čemer po izbiri znaša mediana časa do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezanega simptoma, okoli 9,5 dni;

(4) sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezani simptom, traja od okoli 1 do okoli 6 dni, pri čemer se po izbiri giblje mediana trajanja sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami ali s tem povezanega simptoma, okoli 2 dni; ali (5) zdravljenje vključuje kortikosteroid in/ali tocilizumab.

38. Postopek po izvedbeni različici 37, pri čemer je nevrotoksičnost nevrotoksičnost celic CAR-T, pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava nevrotoksičnosti celic CAR-T pri osebku okoli 17,0%, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost celic CAR-T vključuje nevrotoksičnost stopnje 3/4, nevrotoksičnost stopnje 5, paralizo možganskega živca, periferno nevropatije, gibalni

103 in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, ali katero koli kombinacijo le-teh, nadalje pri čemer je po izbiri:

(a) nevrotoksičnost celic CAR-T je nevrotoksičnost stopnje 3/4 s stopnjo pojava pri osebku okoli 2,3 %;

(b) nevrotoksičnost celic CAR-T je nevrotoksičnost stopnje 5;

(c) nevrotoksičnost celic CAR-T je paraliza možganskega živca, pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %, pri čemer je po izbiri:

(1) paraliza možganskega živca stopnje 2 ali stopnje 3, nadalje pri čemer je po izbiri paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 2 s stopnjo pojava pri osebku okoli 8 % in nadalje pri čemer je po izbiri paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 3 s stopnjo pojava pri osebku okoli 1,1 %;

(2) čas do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, se giblje od okoli 17 dni do okoli 60 dni, nadalje pri čemer po izbiri znaša mediana časa do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, okoli 21 dni, (3) paraliza možganskega živca prizadene možganski živec III, V ali VII;

(4) paraliza možganskega živca traja od okoli 15 do okoli 262 dni, nadalje pri čemer po izbiri znaša mediana trajanja paralize možganskega živca okoli 77 dni; ali (5) zdravljenje vključuje kortikosteroid;

(d) nevrotoksičnost celic CAR-T je periferna nevropatija, pri čemer po izbiri stopnja pojava periferne nevropatije pri osebku znaša okoli 2,8 %; ali (e) nevrotoksičnost celic CAR-T je gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, pri čemer je po izbiri gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, stopnje 1, nadalje pri čemer po izbiri stopnja pojava gibalnega in nevrokognitivnega neželenega dogodka, nastalega med zdravljenjem, stopnje 1 pri osebku, znaša okoli 0,6 /o.

39. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 38, pri čemer:

(a) dosežejo celice CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka vrh pri mediani okoli 13 dni po dajanju celic T osebku, pri čemer po izbiri dosežejo celice CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka vrh pri srednji koncentraciji okoli 1523 celic/pL;

104 (b) celice CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka ostanejo merljive od okoli 13 dni do okoli 631 dni po dajanju celic T osebku, pri čemer po izbiri ostanejo celice CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka merljive pri mediani okoli 57 dni po dajanju celic T osebku; ali (c) znaša srednja vrednost AUCo-28 celic CD3+, ki vsebujejo CAR, v krvi osebka okoli 12.504 celic/pL.

40. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 39, pri čemer prva domena VHH, ki vsebuje CDR1, CDR2 in CDR3, kakor so določeni v domeni VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 2, in druga domena VHH, ki vsebuje CDR1, CDR2 in CDR3, kakor so določeni v domeni VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 4, pri čemer lahko prva domena VHH vsebuje CDR1, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 18, CDR2, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 19, CDR3, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 20, druga domena VHH pa vsebuje CDR1, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 21, CDR2, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 22, in CDR3, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 23, pri čemer po izbiri prva domena VHH vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 2, druga domena VHH pa vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 4, pri čemer je po izbiri prva domena VHH naN-koncu druge domene VHH ali pa je prva domena VHH na C-koncu druge domene VHH, nadalje pri čemer po izbiri:

(a) prva domena VHH je vezana na drugo domeno VHH prek povezovalca, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 3;

(b) transmembranska domena je pridobljena iz molekule, izbrane izmed CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 in PD1, pri čemer je po izbiri transmembranska domena pridobljena iz CD8a in vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 6;

(c) znotrajcelična signalna domena vsebuje primarno znotrajcelično signalno domeno imunske efektorske celice, pri čemer je po izbiri primarna znotrajcelična signalna domena pridobljena iz CD3^ ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 8;

(d) znotrajcelična signalna domena vsebuje kostimulatorno signalno domeno, pri čemer je po izbiri kostimulatoma signalna domena pridobljena iz kostimulatorne molekule, izbrane izmed CD27, CD28, CD137, 0X40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, ligandov CD83 in katere koli kombinacije le-teh, pri čemer po izbiri kostimulatoma

105 signalna domena vsebuje citoplazemsko domeno CD 137, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 7;

(e) CAR nadalje vsebuje domeno tečaja, ki se nahaja med C-koncem zunajcelične domene za vezavo antigenov in N-koncem transmembranske domene, pri čemer je po izbiri domena tečaja pridobljena iz CD8a, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ST.: 5;

(f) CAR nadalje vsebuje signalni peptid, ki se nahaja na N-koncu polipeptida, pri čemer je po izbiri signalni peptid pridobljen iz CD8u, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ST.. 1; ali (g) CAR vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 17.

41. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 40, pri čemer je odmerek celic T formuliran v sestavku, ki vsebuje 5 % dimetil sulfoksida (DMSO).

42. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 26, pri čemer aplikacija odmerka celic T zmanjša tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri osebku

43. Postopek po izvedbeni različici 42, pri čemer se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt zmanjša glede na zdravljenje z DPd ali s PVd.

44. Postopek po izvedbeni različici 42, pri čemer se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt zmanjša glede na zdravljenje z ide-cel.

45. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 42 do 44, pri čemer se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri osebku zmanjša za okoli 60 % do okoli 75 %.

46. Postopek po izvedbeni različici 45, pri čemer se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri osebku zmanjša za okoli 74 %.

47. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 42 do 46, pri čemer je IMiD lenalidomid.

106

48. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 42 do 47, pri čemer je osebek prejel tri ali manj predhodnih vrst zdravljenja.

49. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 42 do 47, pri čemer je osebek prejel dve ali manj predhodnih vrst zdravljenja.

50. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 42 do 47, pri čemer je osebek prejel samo eno predhodno vrsto zdravljenja.

51. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 42 do 50, pri čemer je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora (ORR) okoli 75 % do okoli 100 %.

52. Postopek po izvedbeni različici 51, pri čemer znaša celokupna stopnja odgovora okoli 84,6 %.

53. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 42 do 52, pri čemer je zdravljenje učinkovito pri podaljševanju mediane časa preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) pri osebku v primerjavi z zdravljenjem z DPd ali PVd.

54. Postopek po izvedbeni različici 53, pri čemer je preživetje brez napredovanja bolezni pri 12 mesecih po zdravljenju okoli 75,9 %.

55. Postopek po izvedbeni različici 54, pri čemer je preživetje brez napredovanja bolezni pri 12 mesecih po zdravljenju z DPd ali PVd okoli 48,6 %.

56. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 23 in od 42 do 55, pri čemer je zdravljenje bolj učinkovito pri pridobivanju sCR pri osebku v primerjavi z zdravljenjem z DPd ali PVd.

57. Postopek po izvedbeni različici 56, pri čemer je sCR po zdravljenju okoli 58,2 %.

107

58. Postopek po izvedbeni različici 57, pri čemer je sCR po zdravljenju z DPd ali PVd okoli 15,2%.

59. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 23 in od 42 do 58, pri čemer je zdravljenje bolj učinkovito pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri osebku v primerjavi z zdravljenjem z DPd ali PVd.

60. Postopek po izvedbeni različici 59, pri čemer je VGPR ali boljši odgovor po zdravljenju okoli 81,3%.

61. Postopek po izvedbeni različici 60, pri čemer je VGPR ali boljši odgovor po zdravljenju z DPd ali PVd okoli 45,5 %.

62. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 42 do 61, pri čemer postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za neželeni dogodek, povezan s CAR-T, po aplikaciji odmerka celic T, pri čemer po izbiri postopek vključuje zdravljenje osebka za lajšanje neželenega dogodka, povezanega s CAR-T, pri čemer po izbiri neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje CRS in/ali nevrotoksičnost, pri čemer je po izbiri:

(a) neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 % ali pa okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri naj večja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3, nadalje pri čemer je po izbiri:

(1) stopnja največje CRS stopnja 1, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 1 pri osebku okoli 52,8 %;

(2) stopnja naj večje toksičnosti CRS stopnja 2, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 2 pri osebku okoli 22,2 %;

(5) CRS traja od okoli 1 do okoli 17 dni, pri čemer po izbiri znaša mediana trajanja CRS okoli 3 dni; ali

108 (6) zdravljenje vključuje tocilizumab, kisik, kortikosteroid, vasopresor ali katero koli kombinacijo le-teh; ali (b) je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je po izbiri nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, nadalje pri čemer je po izbiri:

(1) stopnja pojava sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma pri osebku okoli 4,5 %;

(2) največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 1 ali stopnja 2, pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 1, nadalje pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 1 pri osebku okoli 3,4 %, ali pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 2, nadalje pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 2 pri osebku okoli 1,1 %;

(3) čas do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja se giblje od okoli 6 do okoli 15 dni, pri čemer po izbiri znaša mediana časa do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 9,5 dni;

(4) sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezani simptom traja od okoli 1 do okoli 6 dni, pri čemer po izbiri znaša mediana trajanja sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 2 dni; ali (5) zdravljenje vključuje kortikosteroid in/ali tocilizumab.

63. Postopek po izvedbeni različici 62, pri čemer je nevrotoksičnost nevrotoksičnost celic CAR-T, pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava nevrotoksičnosti celic CAR-T pri osebku

109 okoli 17,0%, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost celic CAR-T vključuje nevrotoksičnost stopnje 3/4, nevrotoksičnost stopnje 5, paralizo možganskega živca, periferno nevropatijo, gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, ali katero koli kombinacijo le-teh, nadalje pri čemer je po izbiri:

(b) nevrotoksičnost celic CAR-T je nevrotoksičnost stopnje 5;

(1) paraliza možganskega živca je stopnje 2 ali stopnje 3, nadalje pri čemer je po izbiri paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 2 s stopnjo pojava pri osebku okoli 8,0 % in nadalje pri čemer je po izbiri paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 3 s stopnjo pojava pri osebku okoli 1,1 %;

(2) čas do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, se giblje od okoli 17 dni do okoli 60 dni, nadalje pri čemer po izbiri znaša mediana časa do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, okoli 21 dni;

(3) paraliza možganskega živca prizadene možganski živec III, V ali VII;

(4) paraliza možganskega živca traja od okoli 15 dni do okoli 262 dni, nadalje pri čemer po izbiri znaša mediana trajanja paralize možganskega živca okoli 77 dni; ali (5) zdravljenje vključuje kortikosteroid;

(d) nevrotoksičnost celic CAR-T je periferna nevropatija, pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava periferne nevropatije pri osebku okoli 2,8 %; ali (e) nevrotoksičnost celic CAR-T je gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, pri čemer je po izbiri gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, stopnje 1, nadalje pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava gibalnega in nevrokognitivnega neželenega dogodka, nastalega med zdravljenjem, stopnje 1 pri osebku okoli 0,6 %.

64. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 42 do 63, pri čemer ima osebek eno ali več citogenetskih motenj visoke stopnje tveganja, izbranih izmed Gain/amp(lq), del(17p), t(4;14), t(14; 16) ali katere koli kombinacije le-teh.

110

65. Postopek po izvedbeni različici 64, pri čemer ima osebek vsaj dve citogenetski motnji in pri čemer ima po izbiri osebek dve, tri, štiri, pet ali več citogenetskih motenj.

66. Postopek po izvedbeni različici 64 ali 65, pri čemer je citogenetska motnja citogenetska motnja standardne stopnje tveganja.

67. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 26, pri čemer je zdravljenje z odmerkom celic T bolj učinkovito pri pridobivanju VGPR ali boljšega pri osebku v primerjavi z zdravljenjem z DPd ali PVd

68. Postopek po izvedbeni različici 67, pri čemer je VGPR ali boljši odgovor po zdravljenju okoli 81,3 %.

69. Postopek po izvedbeni različici 68, pri čemer je VGPR ali boljši odgovor po zdravljenju z DPd ali PVd okoli 45,5 %.

70. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 69, pri čemer je zdravljenje bolj učinkovito pri pridobivanju sCR pri osebku v primerjavi z zdravljenjem z DPd ali PVd.

71. Postopek po izvedbeni različici 70, pri čemer je sCR po zdravljenju okoli 58,2 %.

72. Postopek po izvedbeni različici 71, pri čemer je sCR po zdravljenju z DPd ali PVd okoli

15,2%.

73. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 72, pri čemer aplikacija odmerka celic T zmanjša tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri osebku.

74. Postopek po izvedbeni različici 73, pri čemer se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt zmanjša glede na zdravljenje z DPd ali s PVd.

111

75. Postopek po izvedbeni različici 73, pri čemer se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt zmanjša glede na zdravljenje z ide-cel.

76. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 75, pri čemer se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri osebku zmanjša za okoli 60 % do okoli 75 %.

ΊΊ. Postopek po izvedbeni različici 76, pri čemer se tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri osebku zmanjša za okoli 74 %.

78. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 77, pri čemer je IMiD lenalidomid.

79. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 78, pri čemer je osebek prejel tri ali manj predhodnih vrst zdravljenja.

80. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 79, pri čemer je osebek prejel dve ali manj predhodnih vrst zdravljenja.

81. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 80, pri čemer je osebek prejel samo eno predhodno vrsto zdravljenja.

82. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 81, pri čemer je postopek učinkovit pri pridobivanju celokupne stopnje odgovora (ORR) okoli 75 % do okoli 100 %.

83. Postopek po izvedbeni različici 82, pri čemer znaša celokupna stopnja odgovora okoli 84,6 %.

84. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 83, pri čemer je zdravljenje učinkovito pri podaljševanju mediane časa preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) pri osebku v primerjavi z zdravljenjem z DPd ali PVd.

112

85. Postopek po izvedbeni različici 84, pri čemer je preživetje brez napredovanja bolezni pri 12 mesecih po zdravljenju okoli 75,9 %.

86. Postopek po izvedbeni različici 85, pri čemer je preživetje brez napredovanja bolezni pri 12 mesecih po zdravljenju z DPd ali PVd okoli 48,6 %.

87. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 86, pri čemer postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za neželeni dogodek, povezan s CAR-T, po aplikaciji odmerka celic T, pri čemer po izbiri postopek vključuje zdravljenje osebka za lajšanje neželenega dogodka, povezanega s CAR-T, pri čemer po izbiri neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje CRS in/ali nevrotoksičnost, pri čemer je po izbiri:

(a) neželeni dogodek, povezan s CAR-T, je CRS, nadalje pri čemer je po izbiri stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 % ali pa okoli 76,1 %, nadalje pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3, nadalje pri čemer je po izbiri.

(3) stopnja največje toksičnosti CRS stopnja 3, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 3 pri osebku okoli 1,1 %;

(4) čas do prvega nastopa CRS se giblje od okoli 1 do okoli 23 dni, pri čemer je po izbiri mediana časa do prvega nastopa CRS okoli 8 dni;

(5) CRS traja od okoli 1 do okoli 17 dni, pri čemer je po izbiri mediana trajanja CRS okoli 3 dni; ali (6) zdravljenje vključuje tocilizumab, kisik, kortikosteroid, vasopresor ali katero koli kombinacijo le-teh; ali (b) je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnost!, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnost!, nastal med zdravljenjem, sindrom nevrotoksičnost!, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je

113 po izbiri nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, nadalje pri čemer je po izbiri:

(2) največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 1 ali stopnja 2, pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 1, nadalje pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava največje stopnje toksičnosti 1 pri osebku okoli 3,4 %, ali pri čemer je po izbiri največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 2, nadalje pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 2 pri osebku okoli 1,1 %;

(3) čas do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma se giblje od okoli 6 do okoli 15 dni, pri čemer po izbiri znaša mediana časa do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 9,5 dni;

88. Postopek po izvedbeni različici 87, pri čemer je nevrotoksičnost nevrotoksičnost celic CAR-T, pri čemer se po izbiri nevrotoksičnosti celic CAR-T pri osebku pojavi pri stopnji okoli 17,0%, pri čemer po izbiri nevrotoksičnost celic CAR-T vključuje nevrotoksičnost stopnje 3/4, nevrotoksičnost stopnje 5, paralizo možganskega živca, periferno nevropatijo, gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, ali katero koli kombinacijo le-teh, nadalje pri čemer je lahko:

(b) nevrotoksičnost celic CAR-T je nevrotoksičnost stopnje 5;

114 (c) nevrotoksičnost celic CAR-T je paraliza možganskega živca, pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %, pri čemer je po izbiri:

(2) čas do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, se giblje od okoli 17 dni do okoli 60 dni, nadalje pri čemer lahko znaša mediana časa do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, okoli 21 dni;

(3) paraliza možganskega živca prizadene možganski živec III, V ali VII;

(4) paraliza možganskega živca traja od okoli 15 dni do okoli 262 dni, nadalje pri čemer je po izbiri mediana trajanja paralize možganskega živca okoli 77 dni; ali (5) zdravljenje vključuje kortikosteroid;

(d) nevrotoksičnost celic CAR-T je periferna nevropatija, pri čemer se po izbiri periferna nevropatija pri osebku pojavi pri stopnji okoli 2,8 %; ali (e) nevrotoksičnost celic CAR-T je gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, pri čemer je po izbiri gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, stopnje 1, nadalje pri čemer po izbiri znaša stopnja pojava gibalnega in nevrokognitivnega neželenega dogodka, nastalega med zdravljenjem, stopnje 1 pri osebku okoli 0,6 %.

89. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 67 do 88, pri čemer ima osebek eno ali več citogenetskih motenj visoke stopnje tveganja, izbranih izmed Gain/amp(lq), del(17p), t(4; 14), t( 14; 16) ali katere koli kombinacije le-teh.

90. Postopek po izvedbeni različici 89, pri čemer ima osebek vsaj dve citogenetski motnji in pri čemer ima po izbiri osebek dve, tri, štiri, pet ali več citogenetskih motenj.

91. Postopek po izvedbeni različici 89 ali 90, pri čemer je citogenetska motnja citogenetska motnja standardne stopnje tveganja.

115

92. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 91, pri čemer postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za neželeni dogodek, povezan s CAR-T, po aplikaciji odmerka celic T, pri čemer neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje CRS in/ali nevrotoksičnost.

93. Postopek po izvedbeni različici 92, pri čemer je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS z naj večjo stopnjo toksičnosti stopnje 1, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 1 pri osebku okoli 52,8 %.

94. Postopek po izvedbeni različici 92, pri čemer je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS z največjo stopnjo toksičnosti stopnje 2, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 2 pri osebku okoli 22,2 %.

95. Postopek po izvedbeni različici 92, pri čemer je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, CRS z največjo stopnjo toksičnosti 3, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 3 pri osebku okoli 1,1 %.

96. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 93 do 95, pri čemer se čas do prvega nastopa CRS giblje od okoli 1 do okoli 23 dni, pri čemer je po izbiri mediana časa do prvega nastopa CRS okoli 8 dni.

97. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 93 do 96, pri čemer se trajanje CRS giblje od okoli 1 do okoli 17 dni, pri čemer je po izbiri mediana trajanja CRS okoli 3 dni.

98. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 93 do 97, pri čemer zdravljenje vključuje tocilizumab, kisik, kortikosteroid, vasopresor ali katero koli kombinacijo le-teh.

99. Postopek po izvedbeni različici 92, pri čemer je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, kije nevrotoksičnost, izbran izmed sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, gibalne in nevrokognitivne nevrotoksičnosti, neželenega dogodka nevrotoksičnosti, nastalega med zdravljenjem, sindroma nevrotoksičnosti, povezane z

116 neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, ali katere koli kombinacije le-teh.

100. Postopek po izvedbeni različici 92, pri čemer je nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom.

101. Postopek po izvedbeni različici 100, pri čemer je stopnja pojava sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma pri osebku okoli 4,5 %.

102. Postopek po izvedbeni različici 100 ali 101, pri čemer je največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 1, pri čemer je stopnja pojava naj večje stopnje toksičnosti stopnje 1 pri osebku okoli 3,4 %.

103. Postopek po izvedbeni različici 100 ali 101, pri čemer je največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 2, pri čemer je stopnja pojava naj večje stopnje toksičnosti stopnje 1 pri osebku okoli 1,1 %.

104. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 100 do 103, pri čemer se čas do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, giblje od okoli 6 do okoli 15 dni.

105. Postopek po izvedbeni različici 104, pri čemer znaša mediana časa do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 9,5 dneva.

106. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 100 do 103, pri čemer se trajanje sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom giblje od okoli 1 do okoli 6 dni.

117

107. Postopek po izvedbeni različici 106, pri čemer znaša mediana trajanja sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 2 dni.

108. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 100 do 107, pri čemer zdravljenje vključuje kortikosteroid in/ali tocilizumab.

109. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 99 do 108, pri čemer je stopnja pojava nevrotoksičnosti celic CAR-T pri osebku okoli 17,0 %.

110. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 99 do 109, pri čemer je nevrotoksičnosti celic CAR-T nevrotoksičnost stopnje 3/4 in pri čemer je stopnja pojava nevrotoksičnosti stopnje 3/4 pri osebku okoli 2,3 %.

111. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 99 do 109, pri čemer je nevrotoksičnost celic CAR-T nevrotoksičnost stopnje 5.

112. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 99 do 109, pri čemer je nevrotoksičnost celic CAR-T paraliza možganskega živca in pri čemer je stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1 %.

113. Postopek po izvedbeni različici 112, pri čemer je paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 2, pri čemer je stopnja pojava paralize možganskega živca stopnje 2 pri osebku okoli 8,0 %.

114. Postopek po izvedbeni različici 112, pri čemer je paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 3, pri čemer je stopnja pojava paralize možganskega živca stopnje 2 pri osebku okoli 1,1 %.

118

115. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 112 do 114, pri čemer se čas do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, giblje od okoli 17 dni do okoli 60 dni.

116. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 112 do 115, pri čemer paraliza možganskega živca prizadene možganski živec III, V ali VIL

117. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 112 do 116, pri čemer se trajanje paralize možganskega živca giblje od okoli 15 dni do okoli 262 dni.

118. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 112 do 117, pri čemer zdravljenje vključuje kortikosteroid.

119. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 99 do 109, pri čemer je nevrotoksičnost celic CAR-T periferna nevropatija in pri čemer je stopnja pojava periferne nevropatije pri osebku okoli 2,8 %.

120. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 99 do 109, pri čemer je nevrotoksičnost celic CAR-T gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem (MNT).

121. Postopek po izvedbeni različici 120, pri čemer je gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem stopnje 1, pri čemer je stopnja pojava gibalnega in nevrokognitivnega neželenega dogodka, nastalega med zdravljenjem, pri osebku okoli 0,6 %.

122. Postopek po izvedbeni različici 64 ali 89, pri čemer citogenetska motnja vključuje Gain/amp(lq).

123. Postopek po izvedbeni različici 64 ali 89, pri čemer citogenetska motnja vključuje del(17p).

119

124. Postopek po izvedbeni različici 64 ali 89, pri čemer citogenetska motnja vključuje t(4; 14).

125. Postopek po izvedbeni različici 64 ali 89, pri čemer citogenetska motnja vključuje t(l4; 16).

126. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 1 do 91, pri čemer ima osebek zmanjšano tveganje za razvoj neželenega dogodka, povezanega s CAR-T.

127. Postopek po izvedbeni različici 126, pri čemer neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje CRS.

128. Postopek po izvedbeni različici 127, pri čemer je stopnja pojava CRS pri osebku okoli 60 % do okoli 90 % ali okoli 76,1 %.

129. Postopek po izvedbeni različici 127 ali 128, pri čemer je največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, stopnja 2 ali stopnja 3.

130. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 126 do 129, pri čemer je največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 1, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 1 pri osebku okoli 52,8 %.

131. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 126 do 130, pri čemer je največja stopnja toksičnosti CRS stopnja 2, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 2 pri osebku okoli 22,2 %.

132. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 126 do 131, pri čemer je naj večja stopnja toksičnosti CRS stopnja 3, pri čemer je po izbiri stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnje 3 pri osebku okoli 1,1 %.

133. Postopek po izvedbeni različici 126, pri čemer neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje nevrotoksičnost.

120

134. Postopek po izvedbeni različici 133, pri čemer je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, ki je nevrotoksičnost, izbran izmed sindroma nevrotoksičnost!, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, gibalne in nevrokognitivne nevrotoksičnosti, neželenega dogodka nevrotoksičnosti, nastalega med zdravljenjem, sindroma nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, ali katere koli kombinacije le-teh.

135. Postopek po izvedbeni različici 134, pri čemer je nevrotoksičnost sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom.

136. Postopek po izvedbeni različici 135, pri čemer je stopnja pojava sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma pri osebku okoli 4,5 %.

137. Postopek po izvedbeni različici 135 ali 136, pri čemer je največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 1, pri čemer je stopnja pojava naj večje stopnje toksičnosti stopnja 1 pri osebku okoli 3,4 %.

138. Postopek po izvedbeni različici 135 ali 136, pri čemer je največja stopnja toksičnosti sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma stopnja 2, pri čemer je stopnja pojava največje stopnje toksičnosti stopnja 1 pri osebku okoli 1,1 %.

139. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 135 do 138, pri čemer znaša čas do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma, od okoli 6 do okoli 15 dni.

140. Postopek po izvedbeni različici 139, pri čemer znaša mediana časa do nastopa sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 9,5 dni.

121

141. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 135 do 138, pri čemer sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom traja od okoli 1 do okoli 6 dni.

142. Postopek po izvedbeni različici 141, pri čemer znaša mediana trajanja sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezanega simptoma okoli 2 dni.

143. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 135 do 142, pri čemer zdravljenje vključuje kortikosteroid in/ali tocilizumab.

144. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 134 do 143, pri čemer je stopnja pojava nevrotoksičnosti celic CAR-T pri osebku okoli 17,0 %.

145. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 134 do 144, pri čemer je stopnja pojava nevrotoksičnosti celic CAR-T nevrotoksičnost stopnje 3/4 in pri čemer je stopnja pojava nevrotoksičnosti stopnje 3/4 pri osebku okoli 2,3 %.

146. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 134 do 145, pri čemer je nevrotoksičnost celic CAR-T nevrotoksičnost stopnje 5.

147. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 134 do 144, pri čemer je nevrotoksičnost celic CAR-T paraliza možganskega živca in pri čemer je stopnja pojava paralize možganskega živca pri osebku okoli 9,1-odsotna.

148. Postopek po izvedbeni različici 147, pri čemer je paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 2, pri čemer je stopnja pojava paralize možganskega živca stopnje 2 pri osebku okoli 8,0 %.

122

149. Postopek po izvedbeni različici 147, pri čemer je paraliza možganskega živca paraliza možganskega živca stopnje 3, pri čemer je stopnja pojava paralize možganskega živca stopnje 2 pri osebku okoli 1,1 %.

150. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 147 do 149, pri čemer se čas do nastopa paralize možganskega živca, potem ko je osebku dan odmerek celic T, giblje od okoli 17 dni do okoli 60 dni.

151. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 147 do 150, pri čemer paraliza možganskega živca prizadene možganski živec III, V ali VII.

152. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 147 do 151, pri čemer se trajanje paralize možganskega živca giblje od okoli 15 dni do okoli 262 dni.

153. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 147 do 152, pri čemer zdravljenje vključuje kortikosteroid.

154. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 134 do 144, pri čemer je nevrotoksičnost celic CAR-T periferna nevropatija in pri čemer je stopnja pojava periferne nevropatije pri osebku okoli 2,8 %.

155. Postopek po kateri koli izvedbeni različici od 134 do 144, pri čemer je nevrotoksičnost celic CAR-T gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem.

156. Postopek po izvedbeni različici 155, pri čemer je gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, stopnje 1, pri čemer je stopnja pojava gibalnega in nevrokognitivnega neželenega dogodka, nastalega med zdravljenjem, pri osebku okoli 0,6 %.

157. Postopek po kateri koli od izvedbenih različic 38,63, 88,119 in 154, pri čemer je periferna nevropatija stopnje 1 in pri čemer je stopnja pojava periferne nevropatije stopnje 1 okoli 1,1 %.

123

158. Postopek po kateri koli od izvedbenih različic 38, 63, 88, 119 in 154, pri čemer je periferna nevropatija stopnje 2 in pri čemer je stopnja pojava periferne nevropatije stopnje 2 okoli 1,1 %.

159. Postopek po kateri koli od izvedbenih različic 38, 63, 88, 119 in 154, pri čemer je periferna nevropatija stopnje 3 in pri čemer je stopnja pojava periferne nevropatije stopnje 3 okoli 0,6 %.

PRIMERI

[00250] Spodnji primeri so podani za nadaljnji opis nekaterih vidikov in izvedbenih različic, razkritih v tem dokumentu. Primeri so namenjeni za ponazoritev in ne za omejevanje razkritih vidikov ali izvedbenih različic.

Primer 1: Ciltakabtagen avtolevcel

[00251] BCMA, poznan tudi kot CD269 in TNFRSF17, je 20-kilodaltonski protein z membrano vrste III, ki je del naddružine tumorskih nekroznih receptorjev. BCMA je celični površinski antigen, ki je pretežno izražen v linijah celic B v visokih ravneh. SLIKA 1 kaže izražanje BCMA na različnih imunsko pridobljenih celicah. Primerjalne študije so razkrile pomanjkanje BCMA v večini normalnih tkiv in odsotnost izražanja na CD34-pozitivnih hematopoetskih matičnih celicah. BCMA veže 2 liganda, ki sprožita proliferacijo celic B, ter igra ključno vlogo pri zorenju celic B in naknadni diferenciaciji v plazmatke. Zaradi selektivnega izražanja in biološke pomembnosti za proliferacijo in preživetje mielomskih celic je BCMA obetaven dejavnik za imunoterapijo na osnovi CAR-T.

[00252] Cilta-celje avtologna terapija s himemim antigenskim receptorjem celic T (CAR-T), ki je ciljno usmerjena v BCMA. CAR cilta-cel vsebuje dve domeni VHH, ki sta ciljno usmerjeni v BCMA in ustvarjeni tako, da podelita avidnost. Načrt konstrukta je ponazorjen v SLIKI 2, shema izdelave celic CAR-T pa je prikazana v SLIKI 3. Cilta-cel vsebuje domeno VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco, določeno v SEKV. ID. ŠT.: 2, in domeno VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco, določeno v SEKV. ID. ŠT.: 4.

Primer 2: Postopek zdravljenja s ciltakabtagene avtolevcelom

124

[00253] Cilta-cel je zelo učinkovit pri močno predhodno zdravljenem ponovljenem/neodzivnem multiplem mielomu (RRMM). V tej študiji smo preiskovali cilta-cel v zgodnjih vrstah zdravljenja pri pacientih, ki se niso odzivali na lenalidomid.

[00254] Pri večini pacientov z multiplim mielomom (MM) se slednji ponovi po standardnem zdravljenju (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58; Rodriguez-Lobato et al., Br J Haematol 2022;196:649-59), izidi pa se še poslabšajo z vsako nadaljnjo vrsto zdravljenja (LOT) (Yong et al., Br J Haematol 2016; 175:25264; Dhakal et aL, Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2022;22:S167; Dhakal et al., HemaSphere 2022;6:790-1). Lenalidomid je imunomodulator, ki je priporočen za novo diagnosticiran in ponovljen/neodziven multipli mielom (RRMM) (Dimopoulos et al., HemaSphere 2021;5:e528; National Comprehensive Cancer Network. Smernice za klinično prakso v onkologiji Nacionalne celovite mreže za boj proti raku (NCCN Guidelines®), verzija 3.2023. 2023). Uporaba lenalidomida je postala razširjena pri zgodnjem zdravljenju in tudi pri vzdrževalnem zdravljenju (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58; de Arriba de la Fuente et al., Cancers (Basel) 2022; 15). Stopnje neodzivnosti na lenalidomid v zgodnji fazi pacientovega zdravljenja rastejo (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58; de Arriba de la Fuente et al., Cancers (Basel) 2022; 15), kar vodi do vedno večje potrebe po novih učinkovitih terapijah za bolezen, ki se ne odziva na lenalidomid (de Arriba de la Fuente et al., Cancers (Basel) 2022; 15). Velik upad pri zdravljenju - samo 13 % do 35 % pacientov prejme ^4 vrste zdravljenja - prav tako poudarja potrebo po zgodnji uporabi učinkovitih terapij (Fonseca et al., BMC Cancer 2020;20:1087).

[00255] Cilta-cel je privedel do zgodnjih, globokih in trajnih odgovorov pri pacientih s ponovljenim/neodzivnim multiplim mielomom in >3 predhodnimi vrstami zdravljenja v klinični preiskavi faze lb/2 CARTITUDE-1 (mediana preživetja brez napredovanja bolezni [PFS]: 34,9 mesecev) (Berdeja etal., Lancet 2021;398:314-24; Martin et al., J Ciin Oncol 2022:JC02200842; Lin et al., J Ciin Oncol 2023. V predložitvi). Študija faze 2 CARTITUDE-2 (kohorti A in B) je pokazala učinkovitost cilta-cel v majhnih kohortah v zgodnjih fazah bolezni, pri čemer so stopnje odgovora znašale od 95 % do 100%, mediana trajanja odgovora in mediana preživetja brez napredovanja bolezni pa ni bila dosežena po ~ 1,5-letni nadaljnji obravnavi (van de Donk et al., Blood 2022;140:7536-7; Einsele et al., American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting; 2022, June 3-7; Chicago, IL).

125

[00256] CARTITUDE-4 je randomizirana kontrolirana klinična preiskava faze 3, ki primerja cilta-cel z zdravnikovo izbiro med dvema visoko učinkovitima standardnima vrstama zdravljenja pri pacientih z multiplim mielomom, ki se ne odzivajo na lenalidomid po 1 do 3 vrstah zdravljenja. Poročamo rezultate učinkovitosti in varnosti iz prve načrtovane analize CARTITUDE-4.

Zasnova študije in pacienti

[00257] CARTITUDE-4 je globalna odprta randomizirana klinična preiskava faze 3, ki se izvaja na 81 lokacijah v Združenih državah, Evropi, Aziji in Avstraliji. Primerni pacienti se niso odzivali na lenalidomid (Rajkumar et al., Blood 2011;117:4691-5), prejeli so Ido 3 predhodne vrste zdravljenja, ki so vključevale zaviralec proteasoma in IMiD, imeli so telesno zmogljivost 1 po Vzhodni kooperativni onkološki skupini (Eastem Cooperative Oncology Group ali ECOG), niso prejeli predhodne terapije s CAR-T in niso prejeli predhodnega zdravljenja, usmerjenega v BCMA.

Randomizacija in vrste zdravljenja

[00258] Pacienti so bili dodeljeni 1:1 z računalniško randomizacijo za prejem standardne oskrbe (zdravnikova izbira pomalidomida-bortezomiba-deksametazona [PVd] (Richardson et al., Lancet Oncol 2019;20:781-94) ali daratumumaba-pomalidomidadeksametazona [DPd]) (Dimopoulos et al., Lancet Oncol 2021 ;22:801 -12) ali pa enkratne infuzije cilta-cel po zdravnikovi izbiri premostitvene terapije (PVd ali DPd). Randomizacija je bila stratificirana z izbiro PVd proti DPd, s stadijem ISS ob pregledu (I proti II proti III) in številom predhodnih vrst zdravljenja (1 proti 2-3).

[00259] V kraku standardne oskrbe je bil DPd dan v 28-dnevnih ciklih, PVd pa v 21dnevnih ciklih do napredovanja bolezni. Pacienti v kraku cilta-cel so prestali aferezo, temu pa je sledil >1 cikel premostitvene terapije (število ciklov na osnovi kliničnega stanja in časa izdelave cilta-cel) in limfocitna deplecija (300 mg/m² ciklofosfamida in 30 mg/m² fludarabina dnevno 3 dni). Enkratna infuzija cilta-cel (ciljni odmerek, 0,75xl0⁶ CAR+ viabilne celice T/kg) je bila dana 5 do 7 dni po začetku limfocitne deplecije (SLIKA 4). Pacienti, randomizirani v krak ciltacel, ki so imeli potrjeno napredovanje bolezni med premostitveno terapijo ali limfocitno deplecijo, so bili ocenjeni kot, da so imeli dogodek preživetja brez napredovanja bolezni, in so lahko prejeli cilta-cel kot naknadno terapijo po izbiri preiskovalca.

Cikli standardne oskrbe in premostitve terapije

126

[00260] DPd kot standardna oskrba je bil dan v 28-dnevnih ciklih, ki so vključevali 1800 mg subkutanega daratumumaba (dnevi 1, 8, 15 in 22 ciklov 1 in 2; dneva 1 in 15 ciklov 3 do 6 ter dan 1 vsakega cikla zatem), 4 mg/dan peroralnega pomalidomida na dneve 1 do 21 in peroralni ali intravenozni deksametazon v 40-miligramskih tedenskih odmerkih na dneve 1, 8,15 in 22 ali razdeljeno na 2 dni. PVd kot standardna oskrba je bil dan v 21-dnevnih ciklih s 4 mg peroralnega pomalidomida dnevno na dneve 1 do 14; 1,3 mg/m² subkutanega bortezomiba na dneve 1, 4, 8 in 11 v ciklih 1 do 8 ter na dneva 1 in 8 vsakega cikla zatem ter 20 mg/dan peroralnega deksametazona na dneve 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 in dan 12 v ciklih 1 do 8 in na dneve 1, 2, 8 in 9 vsakega cikla zatem.

[00261] DPd kot premostitvena terapija je bil dan v 28-dnevnih ciklih, ki so vključevali 1800 mg subkutanega daratumumaba na premostitvene dneve 1, 8, 15 in 22; 4 mg/dan peroralnega pomalidomida 21 dni: ter 40 mg peroralnega ali intravenoznega deksametazona na premostitvene dneve 1, 8, 15 in 22 ali razdeljeno na dva 20-miligramska odmerka v 2 dneh. PVd kot premostitvena terapija je bil dan v 21-dnevnih ciklih, ki so vključevali 4 mg/dan peroralnega pomalidomida 14 dni; 1,3 mg/m² subkutanega bortezomiba na premostitvene dneve 1, 4, 8 in 11 ter 20 mg peroralnega deksametazona na premostitvene dneve 1,2,4,5, 8,9,11 in 12.

Farmakokinetika cilta-cel

[00262] Mediana časa od prve afereze do infuzije cilta-cel je znašala 79,0 dni (razpon: 45-246). Razlogi za to so vključevali zamude, povezane s COVID-19.

[00263] Celice CD3+CAR+ v krvi so dosegle vrh pri mediani 13 dni po infuziji (srednja vrednost: 1523 celic/pL; stabilna bolezen: 5987 celic/pL) in so ostale merljive pri mediani 57 dni (razpon: 13-631). Srednja vrednost AUCo-28d celic CD3+CAR+ v krvi je znašala 12.504 celic/pL (stabilna bolezen: 55.281 celic/pL).

Opazovani dogodki in ocene

[00264] Primarni opazovani dogodek je bil preživetje brez napredovanja bolezni, ki je opredeljen kot čas od randomizacije do prvega dokumentiranega napredovanja bolezni/smrti iz katerega koli vzroka. Sekundami opazovani dogodki so vključevali stopnje CR ali boljšega, celokupnega odgovora, negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD), celokupnega preživetja (OS), časa do poslabšanja simptoma, ki ga sporoči pacient, kakor je ocenjen z vprašalnikom o simptomih in vplivu multiplega mieloma, neželene dogodke in farmakokinetiko cilta-cel.

127

[00265] Odgovori na zdravljenje in napredovanje bolezni so bili ugotovljeni glede na merila Mednarodne delovne skupine za mielom (Rajkumar et al., Blood 2011;117:4691-5) z validiranim računalniškim algoritmom (Palumbo, et al., N Engl J Med 2016;375:754-66). Krvni in 24-umi urinski vzorci so bili analizirani v osrednjem laboratoriju do potrjenega napredovanja bolezni. Minimalna rezidualna bolezen MRD (občutljivost 10⁵) je bila ocenjena centralno s sekvenciranjem naslednje generacije (clonoSEQ v2.0; Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA) na vzorcih kostnega mozga.

[00266] Stopnji CRS in sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS), sta bili določeni glede na dogovorjeni sistem razvrščanja po Ameriškem združenju za transplantacijo in celično terapijo (Lee et al., Biol Blood Marrovv Transplant 2019;25:625-38). Drugi neželeni dogodki, vključno z nevrotoksičnostjo, ki ni bila povezana z ICANS in jo je ocenil preiskovalec, so bili razvrščeni glede ne merila enotne terminologije za neželene dogodke Nacionalnega inštituta za rakave bolezni (NCI-CTCAE), verzija 5.0 (Xu et al., Stat Med 2017;36:592-605).

Nadzor kliničnega preskušanja

[00267] Študija je bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo in smernicami dobre klinične prakse Mednarodnega sveta za harmonizacijo. Vsi pacienti so predložili pisno soglasje po predhodni seznanitvi. Neodvisni etični odbor ali odbor za pregled ustanov na vsaki lokaciji je odobril protokol raziskave. Ustanovljen je bil odbor za spremljanje podatkov, ki je nadzoroval varnostne podatke, zbrane v kliničnem programu, in ocenjeval vmesne podatke o varnosti in učinkovitosti (dodatna priloga). Vsi avtorji so prispevali k izvedbi študije, analizam podatkov in pripravi zapisa ter jamčijo za opravljeno delo. Avtorji zagotavljajo, da so podatki točni in popolni ter v skladu s protokolom preskusa.

Statistična analiza

[00268] Ocenili smo, da bo 400 pacientov in 250 dogodkov preživetja brez napredovanja bolezni doseglo 90 % moč za ugotavljanje 35 % zmanjšanega tveganja za napredovanje bolezni/smrt s testom log-rank na celokupni dvostranski alfa ravni 0,05, po zaporedni zasnovi skupin z eno vmesno analizo za oceno primarnega opazovanega dogodka, izvedba katere je bila določena vnaprej in naj bi se izvedla po približno 188 dogodkih preživetja brez napredovanja bolezni. Raven značilnosti, potrebna za ugotovitev superiornosti, je bila določena na osnovi števila zaznanih dogodkov z mejnimi vrednostmi tipa O’Brien-Fleming,

128 izvedenimi z Lan-DeMetsovo metodo porabe alfa. Na osnovi 187 dogodkov preživetja brez napredovanja bolezni, zaznanih v vmesni analizi, znaša dvostranska alfa za porabo v vmesni analizi 0,0191. Če je zaznana dvostranska vrednost p manjša od 0,0191, bo ugotovljena superiornost cilta-cel nad DPd ali PVd glede na preživetje brez napredovanja bolezni.

Časovni potek ocen za napredovanje bolezni in minimalno rezidualno bolezen

[00269] V kraku standardne oskrbe so bili testi opravljeni prvi dan vsakega cikla zdravljenja, nato vsakih 28 dni do potrjenega napredovanja bolezni ali začetka naknadne terapije in ob viziti ob koncu zdravljenja, kar je nastopilo prej. V kraku cilta-cel so bile ocene opravljene pri ali ^3 dni pred aferezo, na prvi dan vsakega cikla premostitvene terapije z začetkom v ciklu 2, <$7 dni pred začetkom limfocitne deplecije in vsake 4 tedne z začetkom 28 dni po infuziji ciltacel. Za oceno minimalne rezidualne bolezni v obeh krakih so bili vzorci vzeti ob pregledu za izhodiščno identifikacijo klonov, v času suma na CR/sCR, 6, 12, 18 in 24 mesecev po dnevu 1 zdravljenja v študiji ali po infuziji cilta-cel ter nato vsako leto zatem do napredovanja bolezni pri pacientih s CR/sCR pri 24 mesecih. V kraku cilta-cel je bila dodatna ocena opravljena na dan 56 po infuziji cilta-cel.

Časovni potek ocen izidov, ki so jih sporočili bolniki

[00270] Vprašalniki so bili izpolnjeni na dan 1 ciklov 1 do 5,9, 13,17 in vsakih 8 ciklov zatem do napredovanja bolezni pri pacientih, ki so prejeli PVd kot standardno oskrbo; na dan 1 ciklov 1 do 4, 7, 10, 13 in vsakih 6 ciklov zatem do napredovanja bolezni pri pacientih, ki so prejeli DPd kot standardno oskrbo, ter v 72 urah po aferezi, na dan 1 cikla 1 premostitvene terapije, na prvi dan limfocitne deplecije pred začetkom limfocitne deplecije, na dneve 28, 112, 196 in 280 po infuziji cilta-cel, vsakih 24 tednov zatem in vsakih 16 tednov po napredovanju bolezni.

Farmakokinetika

[00271] Ravni celic CAR+ T v krvi so bile ocenjene za farmakokinetiko v kraku ciltacel z vzorci, vzetimi na dan 1 pred infuzijo, in nato na dneve 3, 7,10, 14, 28, 56, 84 in 112, vsakih 8 tednov v trajanju do 1 leta z začetkom na dan 140 ter ob napredovanju bolezni ali koncu študije. Farmakokinetika in korelacijska analiza ciltakabtagene avtolevcela pri pacientih z multiplim mielomom, ki se ne odziva na lenalidomid, v kliničnem preskusu CARTITUDE-4

[00272] Od novembra 2022 so med 176 pacienti, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo, celice CD3+CAR+ v krvi dosegle vrh pri mediani 13 dni po infuziji (srednja vrednost:

129

1523 celic/pL; stabilna bolezen: 5987 celic/pL) in ostale merljive pri mediani 57 dni (razpon: 13631). Srednja vrednost AUC0-28d celic CD3+CAR+ v krvi je bila 12.504 celic/pL (stabilna bolezen: 55.281 celic/pL). Pri 13 pacientih z napredovanjem bolezni in razpoložljivimi podatki nismo opazili ponovnega pojava ali ponovne ekspanzije celic CD3+CAR+ v krvi pri napredovanju bolezni; celice CAR+ T so bile pod spodnjo mejo kvantifikacije (2 celici/mL) pri vseh pacientih. Izvidi BCMA v serumu (sBCMA) so bili na voljo za 3 paciente, delež celic BCMA+ MM v BMA pa je bil na voljo za 6 pacientov z napredovanjem bolezni. Po začetnem upadu po infuziji cilta-cel so se ravni sBCMA bodisi povrnile na bodisi presegle izhodiščne ravni pri napredovanju bolezni. Podobne ugotovitve je bilo opaziti pri 6 pacientih z razpoložljivimi podatki o deležu celic BCMA+ MM v kostnem mozgu. Skladno z opažanji v CARTITUDE-1, ekspanzija ali obstojnost celic CAR-T ni bila povezana z odgovorom, medtem ko so odgovori presegli mediano trajanja merljivosti celic CAR-T. Na osnovi nekaterih vzorcev, ki so bili na voljo na presečni datum podatkov, so se ravni BCMA povrnile na ravni, podobne ali nad izhodiščnimi v času ponovitve bolezni, brez ponovnega pojava ali ponovne ekspanzije celic CD3+CAR+ v krvi. Razumevanje mehanizmov odpornosti je interesno področje, ki bo navsezadnje pomagalo pri sekvenciranju terapij za multipli mielom.

Razvrščanje neželenih dogodkov, povezanih s sindromom sproščanja citokinov in nevrotoksičnostjo, povezano z imunskimi efektorskimi celicami

[00273] Za razvrščanje CRS in sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, je bil uporabljen dogovorjen sistem razvrščanja Ameriškega združenja za transplantacijo in celično terapijo, vendar pa so bili simptomi nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, in simptomi CRS razvrščeni glede na enotna terminološka merila za neželene dogodke Nacionalnega inštituta za rakave bolezni (NCI-CTCAE), verzija 50. Varnostni ukrepi v zvezi s COVID-19

[00274] Med študijo so bili uvedeni ukrepi za preprečevanje in zmanjševanje tveganja za okužbo s COVID-19, vključno z izobraževanjem o pomenu ponovnega cepljenja po cilta-cel, ter drugi preventivni ukrepi, preiskovalci pa so bili pozvani, naj premislijo o uporabi profilakse in protivirusnih terapij, kot je Evusheld (tiksagevimab/cilgavimab), in zgodnji uporabi Paxlovida (nirmatrelvir/ritonavir), kjer je na voljo. Lokacije so bile pozvane, naj sledijo priporočilom Ameriškega hematološkega društva in Ameriškega združenja za transplantacijo in celično terapijo (ASH-ASTCT COVID-19 Cepljenje za prejemnike presadkov hematopoetskih celic in

130 celic CAR- T: Pogosto zastavljena vprašanja (FAQ)) ter Evropskega združenja za presaditev krvotvomih matičnih celic in kostnega mozga (European Society for Blood and Marrow Transplantation oz. EMBT) (Koronavirusna bolezen COVID-19: Priporočila EBMT).

Odbor za spremljanje podatkov

[00275] Odbor za spremljanje podatkov (sestavljen iz 2 kliničnaih zdravnikov in 1 statistika) je bil ustanovljen za pregled rezultatov učinkovitosti in varnosti ob načrtovani vmesni analizi učinkovitosti primarnega opazovanega dogodka.

[00276] Člani odbora za spremljanje podatkov so bili dr. Heinz Ludwig (predsednik, Inštitut za raziskave raka Wilhelminen), dr. Dianne Finkelstein (Center za biostatistiko v Splošni bolnišnici Massachusetts) in dr. Adam Cohen (Univerza v Pensilvaniji).

[00277] Učinkovitost je bila ocenjena v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (intentto-treat ali ITT) (vsi randomizirani pacienti), in pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo. Neželeni dogodki so bili ocenjeni v populaciji, pri kateri so preučevali varnost (vsi pacienti, ki so prejeli kateri koli del preučevanega zdravila: krak standardne oskrbe: katera koli sestavina DPd/PVd; krak cilta-cel: afereza, premostitvena terapija, limfocitna deplecija ali ciltacel). Neželeni dogodki, značilni za zdravljenje s CAR-T, so bili ocenjeni pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo.

[00278] Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo ocenjeno s Kaplan-Meierjevo metodo. Stratificiran konstanten tehtan log-rank test po delih (podelitev uteži 0 za statistiko logrank za tedne 0-8 po randomizaciji in 1 zatem) (Zucker et al., Biometrika 1990;77:853-64; Rodriguez-Otero et al., N Engl J Med 2023) je bil uporabljen za primerjavo krakov cilta-cel in standardne oskrbe, saj sta oba prejela enako zdravljenje v premostitvenem obdobju. Razmerje tveganja in njegova dvostranska 95 % intervala zaupanja (IZ) so bili ocenjeni s stratificiranim Coxovim regresijskim modelom z zdravljenjem kot edino pojasnjevalno spremenljivko. KaplanMeierjeva metoda in stratificirani log-rank testi so bili uporabljeni za analizo drugih opazovanih dogodkov, vezanih na čas do dogodka. Binami opazovani dogodki so bili analizirani s stratificiranimi Cochran-Mantel-Haenszelovimi testi. Čas do poslabšanja simptomov je bil opredeljen kot pomenljiv upad (ocenjeno z metodami na osnovi porazdelitve v višini vsaj polovice standardnega odklona [SD] združenih izhodiščnih vrednosti) brez naknadnega izboljšanja simptomov multiplega mieloma.

Pacienti

131

[00279] Med 10. julijem 2020 in 17. novembrom 2021 je bilo 419 pacientov randomiziranih v krak cilta-cel (n=208) ali krak standardne oskrbe (n=211; DPd [n=l 83] ali PVd [n=28]). Vsi pacienti v kraku cilta-cel so prejeli premostitveno terapijo (DPd [n=l 82] ali PVd [n=26]). 176 (84,6%) pacientov je prejelo cilta-cel kot preučevano zdravilo. 32 pacientov je opustilo preučevano zdravilo, preden so prejeli cilta-cel, predvsem zaradi napredovanja bolezni med premostitveno terapijo/limfocitno deplecijo. Od teh 32 pacientov jih je 20 prejelo cilta-cel kot naknadno terapijo. Nihče od pacientov ni opustil preučevanega zdravila zaradi proizvodne napake. Mediana časa od prejema materiala za aferezo do sproščanja izdelka je znašala 44 dni (razpon: 25-127). 208 (98,6 %) pacientov v kraku standardne oskrbe je prejelo odmerek in 131 (63 %) jih je opustilo zdravljenje, predvsem zaradi napredovanja bolezni (56,3 %) (SLIKA 5). Na presečni datum podatkov (1. novembra 2022) je znašala mediana nadaljnje obravnave 15,9 meseca (razpon: 0,1-27,3).

[00280] Lastnosti pacientov so bile med krakoma dobro uravnovešene (Tabela 1); demografski podatki pacientov so v veliki meri odražali dejanske paciente z mielomom (Tabela 2). 59,4 % pacientov v kraku cilta-cel in 62,9 % pacientov v kraku standardne oskrbe je imelo citogenetiko visoke stopnje tveganja (del( 17p), t(4:14), t(14; 16) ali gain/amp(lq)); 20,7 % oz. 23,2% je imelo >2 motnji visoke stopnje tveganja; 21,2% oz. 16,6% pa je imelo plazmocitome mehkega tkiva že na samem izhodišču. 30 (14,4 %) pacientov v kraku cilta-cel je bilo trikratno neodzivnih; 50 (24,0 %) pacientov pa se ni odzivalo na anti-CD38 protitelesa. Mediana odmerka cilta-cel je znašala 0,71 χ 10⁶ celic/kg, in pacienti v kraku standardne oskrbe so prejeli mediano 12 (razpon: 1-28) ciklov zdravljenja.

Primer 3: Ocenjevanje učinkovitosti postopka zdravljenja s Ciltakabtagene avtolevcelom

[00281] S pomočjo meril odzivnosti Mednarodne delovne skupine za mielom (IMWG), povzetih v Tabeli 3, je bila v tej študiji odzivnost razvrščena - po vrstnem redu od dobrega do slabšega - kot sCR, CR, VGPR, PR, MR, stabilna bolezen ali napredovanje bolezni. Napredovanje bolezni je bilo dosledno dokumentirano na vseh lokacijah klinične raziskave. Testi, izvedeni za oceno meril odzivnosti na osnovi Mednarodne delovne skupine za mielom (IMWG), so bili:

• Meritve mielomskega proteina v serumu in urinu: meritve mielomskega proteina (proteina M) so bile izvedene s pomočjo naslednjih testov krvnih in 24-umih urinskih

132 vzorcev: kvantitativna določitev Ig v serumu, elektroforeza serumskih proteinov (SPEP), serumska elektroforeza z imunofiksacijo, serumski FLC test (za osebek v domnevnem CR/sCR in vsaka ocena bolezni za osebke z boleznijo s samo serumskim FLC), 24-uma urinska kvantifikacija proteinov M z elektroforezo (UPEP), urinska elektroforeza z imunofiksacijo, analiza serumskega p2-mikroglobulina. Napredovanje bolezni na osnovi samo enega od laboratorijskih testov je bilo potrjeno z vsaj 1 ponovno preiskavo. Ocene bolezni so se nadaljevale tudi po ponovitvi bolezni po CR, dokler ni bilo potrjeno napredovanje bolezni. Testi za serumsko in urinsko imunofiksacijo in serumske proste lahke verige (FLC) so bili izvedeni ob pregledu in nato ob sumu na CR (kadar je serumska ali 24-uma urinska elektroforeza proteinov M [s SPEP ali UPEP] znašala 0 ali pa je bila količinsko neopredeljiva). Za osebke z multiplim mielomom lahkih verig so bili serumski in urinski testi imunofiksacije izvedeni redno.

• Kalcij v serumu, korigiran za albumin: krvni vzorci za izračun kalcija v serumu, korigiranega za albumin, so bili vzeti in analizirani do razvoja potrjenega napredovanja bolezni; razvoj hiperkalciemije (korigiran kalcij v serumu >11,5 mg/dL [>2,9 mmol/L]) lahko kaže na napredovanje bolezni ali ponovitev bolezni, v kolikor ga ni mogoče pripisati nobenega drugemu vzroku. Kalcij se veže na albumin in samo nevezan (prosti) kalcij je biološko aktiven, zato je treba raven kalcija v serumu prilagoditi za nenormalne stopnje albumina (»korigiran serumski kalcij«), • Preiskava kostnega mozga: Izveden je bil punktat ali biopsija kostnega mozga za klinično oceno. Punktat kostnega mozga je bil izveden za oceno bioloških označevalcev. Opravljena je bila klinična določitev stadija (morfologija, citogenetika in imunohistokemija ali imunofluorescenca ali pretočna citometrija). Del punktata kostnega mozga je bil imunološko fenotipiziran in spremljan za BCMA, izražanje ligandov na nadzornih točkah v celicah CD138, ki so pozitivne na multipli mielom, in izražanje nadzornih točk na celicah T. Če je bilo izvedljivo, je bil punktat kostnega mozga izveden tudi za potrditev CR in sCR ter ob napredovanju bolezni. Poleg tega, ker je bil negativni status minimalne rezidualne bolezni (MRD) ocenjevan kot potencialni nadomestek za preživetje brez napredovanja bolezni in celokupno preživetje pri zdravljenju multiplega mieloma, je bila minimalna rezidualna bolezen spremljana pri osebkih s pomočjo sekvenciranja naslednje generacije (NGS) na DNA punktata kostnega mozga. Izhodiščni punktati kostnega mozga

133 so bili uporabljeni za opredelitev mielomskih klonov, vzorci po zdravljenju pa so bili uporabljeni za oceno negativnosti minimalne rezidualne bolezni (MRD). Sveži punktat kostnega mozga je bil vzet pred prvim odmerkom režima kondicioniranja (<7 dni).

• Pregled skeleta: Pregled skeleta (vključno z lobanjo, celotno hrbtenico, medenico, prsnim košem, nadlahtnicami, stegnenicami in vsemi drugimi kostmi, za katere preiskovalec sumi, da so prizadete) je bil opravljen v fazi pregleda in ocenjen z bodisi rentgenografijo (rentgenske slike) bodisi s slikami računalniške tomografije (CT) z majhnim odmerkom sevanja brez uporabe intravenoznega kontrastnega sredstva. Če je bila uporabljena slika računalniške tomografije (CT), je bila ta diagnostične kakovosti. Po infuziji cilta-cel in predenje bilo potrjeno napredovanje bolezni, je bilo rentgensko ali CT slikanje opravljeno lokalno, kadarkoli je bilo to klinično indicirano na osnovi simptomov, da bi dokumentirali odgovor ali pa napredovanje. Magnetnoresonančno slikanje (MRI) je bila sprejemljiva metoda za oceno kostne bolezni in je bilo vključeno po presoji, vendar pa ni nadomestilo pregleda skeleta. Če je bilo ob pregledu uporabljeno radionuklidno slikanje kosti poleg pregleda celotnega skeleta, sta bila oba postopka uporabljena za dokumentiranje stanja bolezni. Ti testi so bili izvedeni sočasno. Radionuklidno slikanje kosti ni nadomestilo pregleda celotnega skeleta. Če je pri osebku bolezen napredovala, kar se je pokazalo s simptomi bolečin zaradi kostnih sprememb, potem je bilo napredovanje bolezni dokumentirano s pregledom skeleta ali drugimi radiografskimi slikami, odvisno od simptomov, ki jih je imel osebek. Če je bila diagnoza napredovanja bolezni očitna iz radiografskih preiskav, potem se ponovno potrditveno rentgensko slikanje ni zdelo potrebno. Če so bile spremembe nejasne, je bilo izvedeno ponovno rentgensko slikanje v 1 do 3 tednih.

Dokumentiranje ekstramedulamih plazmocitomov: Mesta znanih ekstramedulamih plazmocitomov so bila dokumentirana <14 dni pred prvim odmerkom režima kondicioniranja. Klinična preiskava ali magnetnoresonančno slikanje je bilo uporabljeno za dokumentiranje ekstramedulamih mest bolezni. Ocene slik računalniške tomografije (CT) so se štele za sprejemljivo alternativo, v kolikor ni bilo kontraindikacije na uporabo intravenoznega kontrastnega sredstva. Slika pozitronske emisijske tomografije ali ultrazvočne preiskave niso bile sprejemljive za dokumentiranje velikosti ekstramedulamih plazmocitomov. Vendar pa so bile po izbiri uporabljene združene slike pozitronske

134 emisijske tomografije (PET) in računalniške tomografije (CT) za dokumentiranje ekstramedularnih plazmocitomov, če je bila komponenta računalniške tomografije (CT) združene slike pozitronske emisijske tomografije (PET) in računalniške tomografije (CT) zadostne diagnostične kakovosti. Ekstramedularni plazmocitomi so bili ocenjeni za vse osebke, ki so v preteklosti že imeli plazmocitome, ali če je to bilo klinično indicirano <14 dni pred prvim odmerkov režima kondicioniranja s klinično preiskavo ali radiološkim slikanjem. Ocena merljivih mest ekstramedulame bolezni je bila izvedena, izmerjena in lokalno ovrednotena vsake 4 tedne (za zdravniški pregled) za osebke, ki so v preteklosti že imeli plazmocitome, ali kakor je bilo klinično indicirano med zdravljenjem za druge osebke do razvoja potrjenega CR ali potrjenega napredovanja bolezni. Če je bilo mogoče oceno narediti samo radiološko, potem so bili ekstramedularni plazmocitomi ocenjeni vsakih 12 tednov. Obsevane ali izrezane lezije so se štele za nemerljive in so bile spremljane zgolj zaradi napredovanja bolezni. Za potrditev VGPR ali PR/MR seje morala vsota zmnožkov pravokotnih premerov obstoječih ekstramedularnih plazmocitomov zmanjšati za več kot 90 % ah vsaj 50 %, prav tako pa se niso smeli razviti novi plazmocitomi. Za potrditev napredovanja bolezni se je morala bodisi vsota zmnožkov pravokotnih premerov obstoječih ekstramedularnih plazmocitomov povečati za vsaj 50 %, bodisi se je moral najdaljši premer prejšnje lezije >1 cm v kratki osi povečati za vsaj 50 % ali pa se je moral razviti novi plazmocitom. Kadar niso bili sporočeni vsi ekstramedularni plazmocitomi, vendar se je vsota zmnožkov pravokotnih premerov sporočenih plazmocitomov povečala za vsaj 50 %, je bil izpolnjen kriterij za napredovanje bolezni.

[00282] Če je bilo ugotovljeno, daje preučevano zdravilo poseglo v test imunofiksacije, je bil CR opredeljen kot izginotje prvotnega proteina M, povezanega z multiplim mielomom ob imunofiksaciji, na določitev CR pa niso vplivali nepovezani proteini M, ki so drugotnega pomena za preučevano zdravilo.

Opazovani dogodki študije, kakor jih je ocenil neodvisni odbor za pregled (IRC), so bili: • Minimalna rezidualna bolezen je bila ocenjena ob izhodišču, na dan 28 in ob 6-, 12-, 18in 24-mesečni nadaljnji obravnavi s pomočjo sekvenciranja naslednje generacije (clonoSEQ verzija 2.0) (Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA, USA) pri pacientih v času suma na CR, nato pa vsakih 12 mesecev do napredovanja bolezni za paciente, ki so ostali v študiji. Negativni status minimalne rezidualne bolezni je bil ocenjen v vzorcih, ki so

135 prestali kalibracijo ali nadzor kakovosti in so vsebovali zadostno število celic za oceno pri mejni vrednosti za testiranje v višini 10'⁵. Obstojnost negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni je bila ovrednotena z oceno stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni pri nadaljnji obravnavi po 6 in 12 mesecih.

• Stopnja klinične koristnosti (CBR) je bila opredeljena kot delež osebkov, ki so dosegli MR ali boljši glede na merila IMWG (sCR+CR+VGPR+PR+MR).

• Celokupna stopnja odgovora (ORR) je bila opredeljena kot delež osebkov, ki so dosegli PR ali boljši glede na merila IMWG (sCR+CR+VGPR+PR).

• VGPR ali boljša stopnja odgovora je bila opredeljena kot delež osebkov, ki so dosegli VGPR ali boljši odgovor glede na merila IMWG (sCR+CR+VGPR).

• Trajanje odgovora (DOR) je bilo izračunano med pacienti, ki so se odzivali na zdravljenje (z PR ali boljšim odgovorom), od datuma prvotnega dokumentiranja odgovora (PR ali boljši) do datuma prvega dokumentiranega dokaza o napredovanju bolezni, kakor je opredeljeno v merilih IMWG. Ponovitev bolezni po CR s pozitivno imunofiksacijo ali sledjo proteina M se ni štela za napredovanje bolezni. Ocene bolezni so se nadaljevale tudi po ponovitvi bolezni po CR, dokler ni bilo potrjeno napredovanje bolezni.

• Čas do odgovora (TTR) je bil opredeljen kot čas med datumom prvotne infuzije cilta-cel in prve ocene učinkovitosti, pri kateri je osebek izpolnjeval vsa merila za PR ali boljši.

• Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo opredeljeno kot čas od datuma prvotne infuzije cilta-cel do datuma prvega dokumentiranega napredovanja bolezni, kakor je opredeljeno v merilih IMWG, ali smrti iz katerega koli vzroka, kar je nastopilo prej.

• Celokupno preživetje (OS) je bilo izmerjeno od datuma prvotne infuzije cilta-cel do datuma smrti osebka.

[00283] Za celokupno stopnjo odgovora (ORR) sta bili stopnja odgovora in njen 95 % točni interval zaupanja (IZ) izračunana na osnovi binomske porazdelitve, nična hipoteza pa je bila ovržena, če je spodnja meja intervala zaupanja presegala 30 %. Analiza VGPR ali boljše stopnje odgovora, trajanja odgovora, preživetja brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja je bila izvedena na isti presečni datum kot analiza celokupne stopnje odgovora. Opazovani dogodki učinkovitosti, vezani na čas do dogodka (trajanje odgovora, preživetje brez napredovanja bolezni in celokupno preživetje), so bili ocenjeni s Kaplan-Meierjevo metodo. Porazdelitev (krivulje mediane in Kaplan-Meierjeve metode) trajanja odgovora je bila podana s pomočjo Kaplan

136

Meierjevih ocen. Podobna analiza je bila izvedena tudi za celokupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni in čas do odgovora.

[00284] CARTITUDE-4 je dosegla svoj primarni opazovani dogodek. V populaciji bolnikov, ki so jo nameravali zdravili, je cilta-cel znatno zmanjšal tveganje za napredovanje bolezni/smrt v primerjavi s standardno oskrbo (HR: 0,26; 95 % IZ, 0,18-0,38; P<0,0001). Mediana preživetja brez napredovanja bolezni ni bila dosežena (95 % IZ, 22,8-ocena ni mogoča [NE]) v kraku cilta-cel v primerjavi z 11,8 meseca (95 % IZ, 9,7-13,8) v kraku standardne oskrbe (SLIKA 6A). Netehtana analiza občutljivosti je pokazala podobne rezultate (Tabela 4). 12mesečni stopnji preživetja brez napredovanja bolezni (95 % IZ) sta znašali 75,9 % (69,4-81,1) oziroma 48,6% (41,5-55,3). Cilta-cel je podaljšal preživetje brez napredovanja bolezni v primerjavi s standardno oskrbo v vseh podskupinah, vključno s tistimi s citogenetiko visoke stopnje tveganja, plazmocitomi mehkega tkiva, trikratno neodzivno boleznijo in drugimi bolezenskimi dejavniki visoke stopnje tveganja, ter med različnimi števili predhodnih vrst zdravljenja (SLIKA 6B, TABELA A). Med prvimi osmimi tedni po randomizaciji je bilo v kraku cilta-cel 22 dogodkov preživetja brez napredovanja bolezni, v kraku standardne oskrbe pa 8. Vsi ti dogodki so nastopili pred infuzijo cilta-cel, medtem ko so bili pacienti na premostitveni terapiji (enako zdravljenje v obeh krakih). To neravnovesje je lahko bilo posledica približno 14 % nižjih relativnih odmerkov pomalidomida in bortezomiba med premostitveno terapijo v kraku cilta-cel v primerjavi s krakom standardne oskrbe v istem obdobju.

[00285] V populaciji bolnikov, ki so jo nameravali zdraviti, je celokupna stopnja odgovora (PR ali boljši) znašala 84,6 % pri cilta-cel v primerjavi s 67,3 % pri standardni oskrbi (RR: 2,2 [95% IZ, 1,5-3,!]; razmerje verjetnosti [OR]: 3,0; P<0,0001), več pacientov pa je doseglo ^CR s cilta-cel (73,1 % v primerjavi z 21,8 %; razmerje tveganja [RR]: 2,9 [95 % IZ, 2,3-3,7]; OR: 10,3; ΡΟ,ΟΟΟ 1) (Tabela 5). Mediana trajanja odgovora ni bila dosežena v kraku cilta-cel v primerjavi s 16,6 meseca v kraku standardne oskrbe. Po oceni je 84,7 % bolnikov v kraku cilta-cel, ki so se odzivali na zdravljenje, obdržalo odgovor vsaj 12 mesecev v primerjavi s 63,0 % v kraku standardne oskrbe.

[00286] Če se osredotočimo na paciente, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo (n=176/208), se jih je 99,4 % odzivalo na zdravljenje, 86,4 % pa jih je doseglo ^CR (Tabela 5). Stopnja 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni je znašala 89,7 % (krivulja preživetja brez napredovanja bolezni je prikazana v SLIKAH 7A-7D).

137

[00287] V krakih cilta-cel in standardne oskrbe (z namenom zdravljenja) je 60,6 % oz. 15,6 % pacientov doseglo negativni status minimalne rezidualne bolezni kadarkoli do presečnega datuma podatkov v času študije (RR: 2,2, 95 % IZ, 1,8-2,6; OR: 8,7; ΡΟ,ΟΟΟ 1; Tabela 5). Med pacienti z ocenljivimi vzorci (cilta-cel [n=144]; standardna oskrba [n=l 01]) jih je 126 (87,5 %) in 33 (32,7 %) doseglo negativni status MRD.

[00288] Podatki o celokupnem preživetju so bili nerazviti; mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena v kraku cilta-cel (39 smrti) v primerjavi z ocenjenimi 26,7 meseca v kraku standardne oskrbe (47 smrti; HR: 0,78; 95 % IZ, 0,5-1,2, P=0,26; SLIKA 6C, SLIKE 7A7D).

[00289] Mediani časa do poslabšanja simptomov sta znašali 23,7 meseca (95 % IZ, 22,1-NE) v kraku cilta-cel in 18,9 meseca (95 % IZ, 16,8-NE) v kraku standardne oskrbe (HR: 0,42, 95 % IZ, 0,26-0,68; nominalni P=0,0003).

[00290] Pri pacientih z multiplim mielomom, ki se niso odzivali na lenalidomid po 13 predhodnih vrstah zdravljenja, je enkratna infuzija cilta-cel pokazala večjo učinkovitost v primerjavi z visoko učinkovitimi režimi standardne oskrbe (večinoma DPd) pri mediani nadaljnje obravnave pri 15,9 mesecev. Cilta-cel je zmanjšal tveganje napredovanja bolezni ali smrti za 74 %; stopnja 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni pa je znašala 76 % v primerjavi z 49 % pri standardni oskrbi. Pomembno je, da se je stopnja 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni povečala na 90 % pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo. Učinkovitost je bila očitna v vseh analiziranih podskupinah, tudi pri pacientih s citogenetskimi motnjami visoke stopnje tveganja, plazmocitomi mehkega tkiva, trikratno neodzivno boleznijo, stadijem III po ISS in drugimi posebnostmi visoke stopnje tveganja. V kraku cilta-cel so se pokazale višje stopnje odgovora, globlji in trajnejši odgovori ter višje stopnje negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni kot v kraku standardne oskrbe, z zapoznelim poslabšanjem simptomov, o katerih so poročali pacienti. To rezultati kažejo, da je cilta-cel učinkovito zdravilo za paciente z boleznijo, ki se ne odziva na lenalidomid, že v času prve ponovitve bolezni; prispevajo k dosledno trdni učinkovitosti, ki jo pokazal cilta-cel skozi celotni klinični potek dogodkov, tudi pri podobnih populacijah pacientov z zgodnjo vrsto zdravljenja v CARTITUDE-2 (Van De Donk et al., Blood 2022;140:7536-7; Einsele et al., American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting; 2022 June 3-7; Chicago, IL.); in potrjujejo močan učinek,

138 opažen pri močno predhodno zdravljenih pacientih, ki so prejeli cilta-cel v CARTITUDE-1 (Fonseca, et al., BMC Cancer 2020;20:1087; Berdeja et aL, Lancet 2021;398:314-24).

[00291] Analize preživetja brez napredovanja bolezni v vseh podskupinah skupin ciltacel v primerjavi s skupino standardne oskrbe - tudi pri pacientih z 1 predhodno vrsto zdravljenja, citogenetskimi motnjami visoke stopnje tveganja v samem izhodišču, plazmocitomi mehkega tkiva v izhodišču in trikratno neodzivno boleznijo - so pokazale učinke, podobne tistim, zaznanim v analizi populacije, ki sojo nameravali zdraviti (TABELA A).

[00292] Ob priznavanju razlik v zasnovi študij, zlasti populacijah pacientov, in omejitev primerjav med preskušanji je stopnja 12-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni v kraku cilta-cel (76 %) ugodna v primerjavi s krakom ide-cel med pacienti s ponovljenim/neodzivnim multiplim mielomom in 2 do 4 predhodnimi vrstami zdravljenja v študiji KarMMa-3 (55 %), ki je edina druga primerjalna študija 3. faze zdravljenja s CAR-T za multipli mielom (RodriguezOtero et al., N Engl J Med 2023). V kraku cilta-cel je bilo ugodno tudi razmerje tveganja (HR), in sicer 0,26 glede na krak standardne oskrbe (ki je dosegel pričakovane rezultate v CARTITUDE-4) v primerjavi z razmerjem tveganja 0,49 za ide-cel glede na standardno oskrbo (Cohen et al., Blood 2022).

[00293] Pacienti v obeh krakih CARTITUDE-4 so prejeli enaka zdravila med premostitveno terapijo, zato je bila za oba kraka uporabljena vnaprej določena metodologija uteževanja, da bi usmerili izide na dogodke po infuziji cilta-cel. Višje število dogodkov preživetja brez napredovanja bolezni, sporočenih med tednih študije od 0 do 8 v kraku cilta-cel v primerjavi s krakom standardne oskrbe, od katerih so vsi nastopili pred infuzijo cilta-cel, je bil lahko posledica nižje intenzivnosti odmerkov DPd/PVd v kraku cilta-cel. Ti zgodnji dogodki so privedli do tega, daje korist cilta-cel postala očitna šele v krivulji preživetja brez napredovanja bolezni po Kaplan-Meierju pri 3 mesecih.

[00294] V netehtani analizi občutljivosti je cilta-cel izboljšal preživetje brez napredovanja bolezni v primerjavi s standardno oskrbo (HR: 0,4; 95 % IZ, 0,29-0,55). Rezultati so bili podobni tistim v stratificiranem konstantnem tehtanem log-rank testu po delih, določenem za protokol, kije pokazal razmerje tveganja 0,26 (95 % IZ, 0,18-0,38).

[00295] Ker so bile analize učinkovitosti, določene s protokolom, izvedene v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti, ti rezultati vključujejo paciente, ki niso prejeli cilta-cel. Da bi poudarili klinično koristnost, ki jo lahko zagotovi enkratna infuzija cilta-cel pacientom, ki se ne

139 odzivajo na lenalidomid in so prejeli 1 do 3 predhodne vrste zdravljenja, smo pregledali izide učinkovitosti pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo (n=176 od 208 randomiziranih).

[00296] Na presečni datum podatkov je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni neocenljiva pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo, stopnja 12mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni pa je znašala 89,7 % (SLIKE 7A-7D). Poleg tega je celokupna stopnja odgovora v tej populaciji znašala 99,4 %, vključno s 86,4 % pacientov, ki so dosegli ^CR (sCR: 68,8 %; CR: 17,6 %), mediane trajanja odgovora pa ni bilo mogoče oceniti. Podobno je bila stopnja negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni (MRD) (občutljivost 10-5) med pacienti, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo, visoka (n/N: 126/176 [71,6%]) (Tabela 15).

Primer 4: Ocenjevanje varnosti postopka zdravljenja s Ciltakabtagene avtolevcel

[00297] Neželeni dogodki so bili spremljani, sporočeni in ocenjeni glede na enotna terminološka merila za neželene dogodke Nacionalnega inštituta za rakave bolezni (NCI-CTCAE, verzija 5.0) z izjemo CRS in nevrotoksičnosti, povezane s celicami CAR-T (npr. sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)). CRS je bil ocenjen v skladu z dogovorjenim sistemom razvrščanja ASTCT, kije povzet v Tabeli 6. Ob prvem znaku CRS (kot je povišana telesna temperatura) so bili osebki takoj hospitalizirani za oceno. Po presoji je bil uporabljen tocilizumab za zdravljenje osebkov, ki so kazali simptome povišane telesne temperature, kadar so bili drugi viri za povišano telesno temperaturo izključeni. Tocilizumab je bil po presoji uporabljen za zgodnje zdravljenje pri osebkih z visoko stopnjo tveganja za hudo obliko CRS (na primer, visoko izhodiščno tumorsko breme, zgodnji nastop povišane telesne temperature ali dolgotrajna povišana telesna temperatura po 24 urah simptomatskega zdravljenja). Po izbiri so bila uporabljena druga monoklonska protitelesa, usmerjena v citokine (na primer, anti-ILl in/ali anti-TNFa), zlasti v primerih sindroma sproščanja citokinov, ki se ni odzival na tocilizumab.

[00298] Nevrotoksičnost, povezana s celicami CAR-T (npr. sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami), je bila ocenjena v skladu z dogovorjenim sistemom razvrščanja ASTCT, kije povzet v Tabeli 7. Poleg tega so bili vsi posamezni simptomi CRS (npr. povišana telesna temperatura, hipotenzija) in sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi

140 efektorskimi celicami (npr. zmanjšana stopnja zavesti, napadi), zajeti kot posamezni neželeni dogodki in ocenjeni po merilih CTCAE. Nevrotoksičnost, ki ni bila začasno povezana s sindromom sproščanja citokinov, ali kateri koli drugi nevrološki neželeni dogodki, ki niso izpolnjevali pogojev za ICANS, so bili ocenjeni po merilih CTCAE. Vsak neželen dogodek ali resen neželen dogodek, ki ni uvrščen v verzijo 5.0 NCI CTCAE, je bil razvrščen glede na klinično presojo preiskovalca s pomočjo standardnih stopenj, kakor sledi:

• Stopnja 1: Blagi; asimptomatski ali blagi simptomi; samo klinično ali diagnostično opazovanje; poseg ni indiciran.

• Stopnja 2: Zmeren; minimalni, lokalni ali neinvazivni poseg je indiciran; omejitev vsakdanjih, starosti primernih bistvenih dejavnosti.

• Stopnja 3: Hudi ali medicinsko pomembni, toda ne življenjsko nevarni; hospitalizacija ali podaljšana hospitalizacija je indicirana; onesposabljajoč; omejuje vsakdanje dejavnosti samostojne oskrbe.

• Stopnja 4: Življenjsko nevarne posledice; nujni poseg je indiciran.

• Stopnja 5: Smrt, povezana z neželenim dogodkom.

[00299] V populaciji za oceno varnosti (cilta-cel [n=208]; standardna oskrba [n=208]) so se neželeni dogodki stopnje 3/4, nastali med zdravljenjem, pojavili pri 201 (96,6 %) pacientu v kraku cilta-cel in pri 196 (94,2%) pacientih v kraku standardne oskrbe (Tabela 8). Najpogostejši neželeni dogodki stopnje 3/4 v obeh krakih so bili hematološki, večina citopenij visoke stopnje pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo, je okrevala do stopnje 2 do 60. dne (Tabela 9 in Tabela 16). Resni neželeni dogodki, nastali med zdravljenjem, so bili sporočeni pri 92 (44,2%) pacientih v kraku cilta-cel in pri 81 (38,9%) pacientih v kraku standardne oskrbe. V kraku standardne oskrbe so 3 (1,4 %) pacienti prekinili zdravljenje, pri 115 (55,3 %) pa je prišlo do zamude v ciklih zaradi neželenih dogodkov.

[00300] Devet (4,3 %) pacientov v kraku cilta-cel in 14 (6,7 %) pacientov v kraku standardne oskrbe je imelo drugo primarno maligno obolenje; najpogostejša so bila hematološka in kožna/neinvazivna maligna obolenja (Tabela 10).

[00301] Okužbe, nastale med zdravljenjem, so se pojavile pri 129 pacientih v kraku cilta-cel (62,0%; 26,9% stopnje 3/4) in 148 (71,2%; 24,5% stopnje 3/4) pacientih v kraku standardne oskrbe. 69 (33,2 %) oziroma 56 (26,9 %) pacientov se je okužilo s COVID-19, 29 (13,9 %) oziroma 55 (26,4 %) pa se jih je štelo za nastale med zdravljenjem (Tabela 8). Pojavnost

141 hipogamaglobulinemije, nastale med zdravljenjem (na osnovi poročanja neželenih dogodkov in laboratorijskih izvidov) je bila 90,9 % in 71,6 %; 65,9 % in 12,5 % pacientov pa je prejelo intravenozni imunoglobulin.

[00302] 39 pacientov v kraku cilta-cel in 46 pacientov v kraku standardne oskrbe v populaciji za oceno varnosti je umrlo (še en pacient v populaciji standardne oskrbe, ki so jo nameravali zdraviti, je umrl še pred zdravljenjem). 14 pacientov v kraku cilta-cel (od katerih jih 8 nikoli ni prejelo cilta-cel) in 30 pacientov v kraku standardne oskrbe je umrlo zaradi napredovanja bolezni; 10 in 5 smrti je bilo zaradi neželenih dogodkov, nastalih med zdravljenjem (7 in 1 zaradi okužbe s COVID-19). 26 smrti je bilo iz vzrokov, ki niso bili neželeni dogodki, nastali med zdravljenjem (ti so opredeljeni kot, da se ne štejejo za povezane s preučevanim zdravilom in so nastopili bodisi >112 dni po terapiji s cilta-cel ali med naknadno terapijo (ciltacel [n= 15]; standardna oskrba [n=l 1]) (Tabela 11).

[00303] Od 176 pacientov, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo, jih je 134 (76,1 %) dobilo CRS (stopnja 1/2 [n= 132]; stopnja 3 [n=2]). Mediana časa do nastopa je znašala 8 dni (razpon: 1-23), trajal pa je 3 dni (razpon: 1-17) (Tabela 12). 36 (20,5 %) pacientov je dobilo nevrotoksičnost, povezano s celicami CAR-T (stopnja 1/2 [n=31]; stopnja 3/4 [n=5]). Vsi primeri sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (n=8; 4,5 %), so bili stopnje 1/2 z mediano 9,5 dneva do nastopa (razpon: 6-15) in mediano trajanja 2 dni (razpon: 1-6) (Tabela 13). En primer gibalnega in nevrokognitivnega neželenega dogodka, nastalega med zdravljenjem (stopnja 1), je bilo sporočeno pri moškem pacientu, ki se ni odzival na premostitveno terapijo in je prej imel CRS stopnje 2 (Tabela 14). Ta je nastopil na dan 85 po infuziji in je potekal na presečni datum podatkov. Paralize možganskega živca, ki so najpogosteje prizadele možganski živec VII, so bile sporočene pri 16 (9,1 %) pacientih (stopnja 1/2 [n=14]; stopnja 3 [n=2]), mediana nastopa pa je znašala 21 dni po infuziji (razpon: 17-60). 14 pacientov je okrevalo do presečnega datuma podatkov. Pet (2,8 %) pacientov je dobilo periferne nevropatije, povezane s CAR-T, pri čemer jih je bilo 2,3 % stopnje 1/2, 0,6 % pa stopnje 3 (Tabela 14).

[00304] Pred kliničnim presečnim datumom je bilo 7 smrti, povezanih s COVID-19, v kraku cilta-cel, od katerih je bilo 6 okužb diagnosticiranih v 4 mesecih po infuziji cilta-cel, ko so bili pacienti imunsko najbolj kompromitirani. Poleg tega je to sovpadalo s pojavom različice omikron COVID-19 in sproščanjem omejitev, povezanih s COVID, na nekaterih območjih. Te smrti so prispevale k večjemu številu smrtnih primerov, zaznanih v kraku cilta-cel, v primerjavi

142 s krakom standardne oskrbe v prvem letu po randomizaciji in so poudarile potrebo po strogih preventivnih ukrepih in agresivnem zdravljenju COVID-19 pri pacientih, ki so prejemali terapijo s CAR-T. V kraku cilta-cel ni bilo nobene smrti, povezane s COVID-19, potem ko so bili uvedeni varnostni ukrepi v skladu z mednarodnimi smernicami. Celokupna pojavnost okužb s COVID-19 je bila podobna v krakih cilta-cel in standardne oskrbe (33 % v primerjavi s 27 %). Poleg tega so bile druge okužbe, nastale med zdravljenjem, primerljive med krakoma cilta-cel in standardne oskrbe (62 % v primerjavi z 71 %), kar je pokazalo, daje z ustrezno profilakso in zdravljenjem tveganje za okužbo v glavnem obvladljivo pri pacientih, ki so prejemali cilta-cel.

[00305] V kraku cilta-cel je bilo 21 smrti v prvem letu po začetku zdravljenja v študiji. Tri smrti so bile med pacienti, ki niso prejeli cilta-cel (1 smrt zaradi neželenega dogodka, 2 smrti pa zaradi neželenih dogodkov po začetku naknadne terapije). Dvanajst smrti je bilo zaradi neželenih dogodkov (vključno s 6 zaradi COVID-19 pljučnice). Nadaljnjih šest smrti je bilo zaradi neželenih dogodkov, ki so nastopili pri pacientih, pri katerih je bolezen napredovala med premostitveno terapijo in so prejeli cilta-cel kot naknadno terapijo. V drugem letu so bile štiri smrti zaradi neželenih dogodkov (vključno z 1 zaradi COVID-19 pljučnice).

[00306] V kraku standardne oskrbe je bilo 11 smrti zaradi neželenih dogodkov v prvem letu po začetku zdravljenja v študiji, vključno s 5 primeri smrti med prejemanjem preučevanega zdravila (1 zaradi COVID-19 pljučnice) in 6 smrti po začetku naknadne terapije. V drugem letu je bilo 5 smrti zaradi neželenih dogodkov po začetku naknadne terapije.

[00307] Na splošno so bili neželeni dogodki, značilni za CAR-T, obvladljivi z ustreznim podpornim zdravljenjem. Nižje stopnje citopenij, CRS in nevrotoksičnost!, povezane s CAR-T, je bilo zaznati v CARTITUDE-4 kot v CARTITUDE-1, kar kaže na to, da pacienti morda bolje prenašajo cilta-cel, kadar je slednji uporabljen prej v zdravljenju (Fonseca, et aL, BMC Cancer 2020;20:1087; Berdeja et al., Lancet 2021;398:314-24). Stopnje gibalnih in nevrokognitivnih neželenih dogodkov, nastalih med zdravljenjem, so bile prav tako nižje v CARTITUDE-4 (0,6 %) kot v CARTITUDE-1 (6 %) (Fonseca, et al., BMC Cancer 2020;20:1087; Berdeja et al., Lancet 2021;398:314-24), kar je lahko povezano s strategijami za spremljanje pacientov, ki so bile uvedene za zmanjšanje tega tveganja (Cohen et al., Blood Cancer J 2022; 12:32). Paralize možganskega živca, zaznane v študiji, so bile blage do zmerne; v večini primerov so bile odpravljene na presečni datum podatkov.

143

[00308] V CARTITUDE-4 se je pokazalo ugodno razmerje med koristmi in tveganji za enkratno infuzijo cilta-cel v primerjavi s standardno oskrbo, rezultati pa so kazali na povečano učinkovitost in izboljšano prenašanje v primeru zgodnejše uporabe pri zdravljenju. Močna korist preživetja brez napredovanja bolezni ter hiter in poglobljen odgovor pri cilta-cel v kombinaciji z znanimi visokimi stopnjami obrabe pri vseh vrstah zdravljenja (de Arriba de la Fuente et al., Cancers (Basel) 2022; 15) poudarjajo potencial, da cilta-cel postane ključna terapija za paciente z multiplim mielomom po prvi ponovitvi bolezni.

144

Tabele

Tabela 1. Izhodiščni demografski podatki in značilnosti bolezni

Značilnost	Cilta-cel (n=208)	Standardna oskrba (n=211)
Mediana starosti, leta (razpon)	61,5 (27-78)	61,0(35-80)
Moški, n (%)	116(55,8)	124 (58,8)
Rasa, n (%)	i
Ameriški Indijanci ali prvotni prebivalci Aljaske	1 (0,5)	1 (0,5)
Azijci	16(7,7)	20 (9,5)
Temnopolti’	6(2,9)	7(3,3)
Belopolti	157 (75,5)	157(74,4)............~~.......................
Ni sporočeno	28(13,5)	26(12,3)
Etnična pripadnost, n (%)
Hispanski ali latinski	' 18(8,7)	10(4,7)
Ni hispanski ali latinski	152 (73.1)	' ₁₆₅-₇£-
Ni sporočeno	38(18,3)..................................	36(17,1)
Geografska regija
Evropa	128 (61,5)	129 (61,1)
Severna Amerika	32(15,4)	32(15,2)
Azija	27(13,0)	25(11,8)
Avstralija	21 (10,1)	25(11,8)
Stanje zmogljivosti po ECOG, n (%)
0	114(54,8)	121 (57,3)
1	93 (44,7)	89 (42,2)
2^b	1 (0,5)	1 (0,5)
Stadij po ISS, n (%)
I	136(65,4)	132 (62,6)
II	60 (28,8)	65 (30,8)
III	12 (5,8)	14 (6,6) .........................
Mediana časa po diagnozi, leta (razpon)	3,0 (0,3-18,1)	3,4 (0,4-22,1)
Prisotnost plazmocitomov mehkega tkiva^c, n (%)	44 (21,2)	35 (16,6)
Plazmatke kostnega mozga >60 %^d, n (%)	42 (20,4)	43 (20,7)

Citogenetsko tveganje, n (%)^e

145

Standardna stopnja tveganja	: 69 (33,3)	70 (33,3)
Visoka stopnja tveganja	123 (59,4)	132 (62,9)
Gain/amp(lq)	89 (43,0)	107(51,0)
del(17p)	49 (23,7)	43 (20,5)
t(4;14)	30(14,5)	30(14,3)
t(14;16)	3(1,4)	7(3,3)
Z >2 motnjama visoke stopnje tveganja	43 (20,7)	49 (23,2)
Z del(17p), t(4:14) ali t(14;16)	73 (35,1)	69 (32,7)
Neznano	15(7,2)	8 (3,8)
: Izražanje tumorskih BCMA >50 %, n (%)	141 (67,8)	138 (65,4)
Predhodne vrste zdravljenja, n (%)
1	68 (32,7)	68 (32,2)
2	83 (39,9)	87 (41,2)
3	57 (27,4)	56 (26,5) .......................
Predhodna imunomodulacijska zdravila, n (%)	208 (100,0)	211 (100,0)
Lenalidomid	208(100,0)	211 (100,0)
Pomalidomid	8 (3.8).............................................	10 (4.7)..................
Predhodno anti-CD38 protitelo	’ 53 (25,5)	55 (26,1 j.......... ...............
Daratumumab	51 (24,5)	54 (25,6) ..............
Izatuksimab	2(1,0)	2(0.9) ,
Predhodni zaviralci proteasoma, n (%)	208 (100,0)	211 (100,0)
Bortezomib	203 (97,6)	205 (97,2)
Karfilzomib	77(37,0)	66 (31,3)
Iksazomib	21 (10,1) 1	21 (10,0)

Izpostavljeni trem vrstam' ¹ 53 (25.5) ........................... 55 (26,1)

Izpostavljeni petim zdravilom⁸ 14 (6 7) ................. 10 (4,7)

Stanje neodzivnosti, n (%)
Lenalidomid	208 (100,0)	211 (100,0)
Bortezomib	55 (26,4)	48 (22,7)

Karfilzomib 51 (24,5) Katero koli anti-CD38 protitelo 50 (24,0) Daratumumab 48(23,1) Iksazomib 15(7,2) Pomalidomid 8 (3,8) Izpostavljeni trem vrstam^f 30 (14,4) Izpostavljeni petim zdravilom⁸ 2(1,0)		45 (21,3)
46(21,8) 45(21,3) 17 (8,1)
	9(4,3) 33 (15,6) ................ 1(0,5)

146

Kateri koli zaviralec proteasoma “Med pacienti, vključenimi v Združenih državah, jih je

103 (49.5)........................................ 96(45,5) bilo 9 (14,1 %) temnopoltih. ^bUporabljen je najnovejši, nemanjkajoči rezultat po ECOG ob ali pred aferezo/dan 1 cikla 1. Vsi pacienti so izpolnjevali merila za vključitev stanja zmogljivosti po ECOG 0 ali 1 pred randomizacijo. ^cVključno z ekstramedulamimi in kostnimi plazmocitomi z izmerljivo komponento mehkega tkiva. ^dPri 206 (krak cilta-cel) in 208 (krak standardne oskrbe) pacientih; najvišja vrednost iz biopsije kostnega mozga in punktata kostnega mozga je izbrana, če sta na voljo oba izvida. Tri 207 (krak cilta-cel) in 210 (krak standardne oskrbe) pacientih. ^fVključno z 1 zaviralcem proteasoma, 1 imunomodulacijskim zdravilom in 1 anti-CD38 monoklonskim protitelesom. »Vključno z >2 zaviralcema proteasoma, >2 imunomodulacijskima zdraviloma in 1 anti-CD38 monoklonskim protitelesom.

I BCMA: antigen za zorenje celic B; ECOG: Vzhodna kooperativna onkološka skupina; ISS: Mednarodni sistem | razvrščanja v stadije.

Tabela 2. Reprezentativnost sodelujočih v študiji

Kategorija	Opis
Bolezen, težava ali stanje, ki je predmet raziskave	Multipli mielom, neodziven na lenalidomid, po eni do treh predhodnih vrstah zdravljenja
Posebnosti v zvezi s/z
Biološkim in družbenim spolom	Multipli mielom prizadene več moških kot žensk (razmerje 3:2)^1,2
Starost	Razširjenost multiplega mieloma se povečuje s starostjo. Mediana starosti pacientov ob diagnozi je približno 66-70 let, vedno več diagnoz pa je postavljenih pri bolnikih, starih >80 let²·³
Rasa ali etnična skupina	Temnopolti pacienti imajo višjo pojavnost multiplega mieloma v primerjavi s pripadniki drugih etničnih skupin (>2-krat višjo kot pri belopoltih pacientih) in predstavljajo približno 20 % bolnikov z multiplim mielomom v ZDA⁴
Geografija	Pojavnost multiplega mieloma in umrljivost je naj višja v Zahodni Evropi, Združenih državah, Kanadi in Avstraliji. V zadnjih desetletjih je pojavnost najbolj narasla v Vzhodni Aziji⁵
Drugi preudarki
Splošna reprezentativnost tega kliničnega preskušanja	Bolniki, vključeni v to študijo, so imeli pričakovano razmerje med moškimi in ženskami.

147

Mediana starosti pri vključitvi v raziskavo je znašala 61 let (razpon: 27-80), kar je dobro usklajeno z mediano starosti ob diagnozi, navedeni v strokovni literaturi. Čeprav je bil delež temnopoltih bolnikov, vključenih v študijo, na splošno (3,1 %) nižji, kot je bila njihova v zastopanost v ameriški populaciji, je bilo 14,1 % bolnikov, vključenih v ZDA, temnopoltih.

Tabela 3. Merila za odzivnost na zdravljenje multiplega mieloma

Odgovor	Merila za odzivnost
Strogi popolni odgovor (sCR)	• Popolni odgovor (CR), kakor je opredeljen spodaj, plus • Normalno razmerje FLC in • Odsotnost klonskih plazmatk z imunohistokemijo ali 2- do 4-barvno pretočno citometrijo
Popolni odgovor (CR)^a	• Negativna imunofiksacija seruma in urina in • Izginotje morebitnih plazmocitomov mehkega tkiva in • <5 % plazmatk v kostnem mozgu • Ni dokazov o začetnih izotipih monoklonskih proteinov ob imunofiksaciji seruma in urina?
Zelo dober delni odgovor (VGPR)^a	• Serumska in urinska M-komponenta, merljiva z imunofiksacijo, toda ne ob elektroforezi, ali • >90-odstotno znižanje serumske M-komponente plus urinske M-komponente <100 mg/24 ur
Delni odgovor (PR)	• >50-odstotno znižanje serumskega proteina M in znižanje 24-umega urinskega proteina M za >90 % ali na < 200 mg/24 ur • Če serumski in urinski protein M nista bila izmerljiva, je bilo potrebno zmanjšanje za >50 % v razliki med prizadetimi in neprizadetimi ravnmi FLC namesto kriterija za protein M • Če serumski in urinski protein M nista bila izmerljiva in ni bil izmerljiv tudi serumski FLC test, je bilo potrebno >50-odstotno znižanje plazmatk kostnega mozga namesto proteina M, v kolikor je bil izhodiščni odstotek >30 % • Poleg zgornjih kriterijev je bilo potrebno, v kolikor so bili prisotni ob izhodišču, tudi >50- odstotno znižanje velikosti plazmocitomov mehkega tkiva.
Minimalni odgovor (MR)	• >25 %, toda <49 % znižanje serumskega proteina M in znižanje 24-umega urinskega proteina M za 50 % do 89 %

148

	• Poleg zgornjih kriterijev je bilo potrebno, v kolikor so bili prisotni ob izhodišču, tudi >50odstotno znižanje velikosti plazmocitomov mehkega tkiva.
Stabilna bolezen	• Neizpolnjevanje kriterijev za sCR, CR, VGPR, PR, MR ali napredovanje bolezni
Napredovanje bolezni⁰	Kateri koli eden ali več od naslednjih kriterijev: • Povečanje za 25 % od najnižje vrednosti odgovora v katerem koli od naslednjih: - Serumska M-komponenta (absolutno povečanje mora znašati >0,5 g/dL), in/ali - Urinska M-komponenta (absolutno povečanje mora znašati >200 mg/24 ur), in/ali - Samo pri osebkih brez izmerljivih ravni serumskega in urinskega proteina M: razlika med prizadetimi in neprizadetimi ravnmi FLC (absolutno povečanje mora znašati > 10 mg/dL) - Samo pri osebkih brez izmerljivih ravni serumskega in urinskega proteina M in brez izmerljive bolezni z ravnmi FLC, odstotkom plazmatk kostnega mozga (absolutno povečanje mora znašati >10 %). • Pojav novih lezij ali lezije, >50 % povečanje od najnižjega števila vsote zmnožkov največjih pravokotnih premerov izmerjenih lezij >1 lezije ali >50 % povečanje najdaljšega premera prejšnje lezije >1 cm v kratki osi • Nedvoumen razvoj novih kostnih lezij ali nedvoumno povečanje velikosti obstoječih kostnih lezij • >50 % povečanje krožečih plazmatk (najmanj 200 celic na pL), če je to bilo edino merilo za bolezen

^a Razlage kriterijev za kodiranje CR in VGPR pri osebkih, pri katerih je edina izmerljiva bolezen z ravnmi serumskih FLC: CR pri takih osebkih kaže na normalno razmerje FLC v višini 0,26 proti 1,65 poleg kriterija za CR, navedenega zgoraj. Za VGPR pri takih osebkih je potrebno >90 % znižanje razlike med prizadetimi in neprizadetimi ravnmi FLC. Za paciente, ki so dosegli zelo dober delni odgovor z drugimi kriteriji, se mora plazmocitom mehkega tkiva zmanjšati za več kot 90 % v vsoti največjega pravokotnega premera (SPD) v primerjavi z izhodiščem.

^b V nekaterih primerih je mogoče, da je prvotni izotip lahke verige proteina M še vedno zaznan ob imunofiksaciji, vendar pa je izginila spremljajoča težkoverižna komponenta; to se ne bi štelo za CR, četudi težkoverižna komponenta ni merljiva, saj seje lahko klon razvil v takega, kije izločal samo lahke verige. Zato, če ima bolnik mielom IgA lambda, za izpolnjevanje pogojev za CR ne sme biti merljiv noben IgA ob serumski ali urinski imunofiksaciji; če je prosta lambda zaznana brez IgA, potem jo mora spremljati drugačen izotip težke verige (IgG, IgM itd.).

^c Razlage kriterijev za kodiranje napredovanja bolezni: merila kostnega mozga za napredovanje bolezni je treba uporabiti samo pri osebkih brez izmerljive bolezni z ravnmi proteinov M in FLC; »25-odstotno povečanje« se

149 nanaša na protein M in FLC ter se ne nanaša na kostne lezije ali plazmocitome mehkega tkiva, »najnižja vrednost odgovora« pa ni nujno potrjena vrednost.

Opombe: Za vse kategorije odgovorov (CR, sCR, VGPR, PR, MR in napredovanje bolezni) sta potrebni 2 zaporedni oceni, opravljeni kadarkoli pred uvedbo morebitne nove terapije; za kategorije CR, sCR, VGPR, PR, MR in stabilne bolezni pa je potrebna odsotnost znanega dokaza o napredujočih ali novih kostnih lezijah, če so bile opravljene radiografske preiskave. Za kategoriji VGPR in CR so potrebne serumske in urinske preiskave ne glede na to, ali je bila bolezen ob izhodišču izmerljiva v serumu, urinu, obeh ali nobenem.

Radiografske preiskave niso potrebne za izpolnitev teh zahtev glede odzivnosti. Ocen kostnega mozga ni treba potrditi. Za napredovanje bolezni zadostujejo povečanja serumske M-komponente v višini >1 g/dL, da bi opredelili ponovitev bolezni, če znaša najnižja M-komponenta >5 g/dL.

Tabela 4. Netehtano preživetje brez napredovanja bolezni (analiza občutljivosti)

	Cilta-cel (N=208)	Standardna oskrba (N=211)
Mediana (95 % IZ)	NE (22,83, NE)	11,79 (9,66, 13,77)
Razmerje tveganja (95 % IZ)	0,4 (0,29, 0,55)
P-vrednost	<0,0001

NE, ocena ni mogoča.

Tabela 5. Odgovori na zdravljenje in stopnje negativnega statusa minimalne rezidualne bolezni v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti.

Celokupna stopnja odgovora,⁶ n (%)	Cilta-cel (n=208) 176(84,6)	Standardna oskrba (n=211) 142 (67,3)	Razmerje verjetnosti (95 % IZ)
3,0(1,8-5,0)
Strogi popolni odgovor	121 (58,2)	32(15,2)
Popolni odgovor	31 (14,9)	14 (6,6)
Zelo dober delni odgovor	17 (8,2)	50 (23,7)
Delni odgovor	7 (3,4) ......1(0.5) 13 (6,3) 17 (8,2)	46 (21,8) ' 11 (5,2) 47 (22,3)	—-------------------------------
Minimalni odgovor Stabilna bolezen
Napredovanje bolezni	6 (2,8)

150

	_____________,___ __ __________.
Ocena ni mogoča 1 (θ,5)	5 (2,4)
		10,3 (6,5-16,4) 5.9 (3,7-9,4)
Popolni odgovor ali boljši Zelo dober delni odgovor ali boljši 12-mesečno trajanje odgovora, % (95 % IZ) Trajanje odgovora, mediana mesecev (95 % IZ) Čas do prvega odgovora, mediana (razpon), meseci	152 (73,1) 169(81,3) 84,7 (78,1-89,4) NR............................................................................. 2,1(0,9-11,1) 6,4(1,1-18,6) 126 (60,6)	46(21,8) 96 (45,5) 63,0(54,2 70,6)
16,6 (12,9-NE) 1,2 (0,6-10,7) 3,1 (0,8-20,6) 33 (15,6)	----------------------------------------------
8,7 (5,4-13,9)
Čas do najboljšega odgovora, mediana (razpon), : meseci Negativni status minimalne rezidualne bolezni,^c,d n (%)
48,6 (41,5-55,3)
12-mesečno preživetje brez napredovanja bolezni, % (95 % IZ)	75,9 (69,4-81,1)

Oporabljenaje Mantel-Haenszelova ocena pogostega razmerja verjetnosti za stratificirane tabele. Razmerje verjetnosti : >1 označuje prednost za cilta-cel. ⁶Vključuje paciente, ki so dosegli delni odgovor ali boljši. ^cPri mejni vrednosti 10 , ocenjeni s sekvenciranjem naslednje generacije. ^dZa paciente, pri katerih je ocenljiva minimalna rezidualna bolezen: cilta-cel 88 % (n= 144), standardna oskrba 33 % (n= 101). NE, ocena ni mogoča. NR, nedoseženo.

Tabela 6. Dogovorjeni sistem razvrščanja za sindrom sproščanja citokinov po ASTCT

Stopnja	Toksičnost
Stopnja 1	Povišana telesna temperatura¹ (temperatura >38°)
Stopnja 2	Povišana telesna temperatura’ (temperatura >38°) s: • hipotenzijo, ki ne zahteva vasopresorjev, • in/ali^c hipoksijo, ki zahteva nizkopretočno nosno kanilo⁶ ali inhalacijo.
Stopnja 3	Povišana telesna temperatura’ (temperatura >38°) s: • hipotenzijo, ki zahteva vasopresor z ali brez vasopresina, • in/ali^c hipoksijo, ki zahteva visokopretočno nosno kanilo⁶, obrazno masko, dihalno masko ali Venturijevo masko.
Stopnja 4	Povišana telesna temperatura’ (temperatura >38°) s: • hipotenzijo, ki zahteva več vasopresorjev (brez vasopresina), • in/ali^c hipoksijo, ki zahteva pozitivni tlak (npr. CPAP, BiPAP, intubacija in mehanska ventilacija).
Stopnja 5	Smrt

Povišane telesne temperature ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku. Pri pacientih s sindromom sproščanja citokinov, ki nato prejmejo terapijo z antipiretiki ali anticitokini, kot so tocilizumab ali steroidi,

151 povišana telesna temperatura ni več potrebna za razvrstitev nadaljnje resnosti sindroma sproščanja citokinov. V takem primeru se razvrstitev sindroma sproščanja citokinov opravi na osnovi hipotenzije in/ali hipoksije.

^b Nizkopretočna nosna kanila je opredeljena kot taka, ki dovaja kisik pri <6 L/minuto ali dovajanje kisika z inhalacijo. Visokopretočna nosna kanila je opredeljena kot taka, ki dovaja kisik pri >6 L/minuto.

^c Stopnja sindroma sproščanja citokinov je določena z bolj hudim dogodkom hipotenzije ali hipoksije, ki je ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.

Opomba: Toksičnosti organov, povezane s sindromom sproščanja citokinov, je mogoče razvrstiti v stopnje po CTCAE, verzija 5.0, toda te ne vplivajo na razvrstitev sindroma sproščanja citokinov.

Tabela 7. Dogovorjeni sistem razvrščanja ASTCT za sindrom nevrotoksičnost!, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS),b

Domena nevrotoksičnost:	Stopnja 1	Stopnja 2	Stopnja 3	Stopnja 4
Rezultat ICE	7-9	3-6	0-2	0 (pacient ni vzburljiv in ne sposoben opraviti ICE).
Zmanjšana stopnja zavesti	Zbudi se spontano.	Zbudi se ob zvoku.	Zbudi se samo ob taktilnem dražljaju.	Pacienta ni mogoče vzburiti ali potrebuje krepke ali ponovne taktilne dražljaje za vzburjenje. Stupor ali koma.
Napad	n.r.	n.r.	Kateri koli klinični napad, žariščni ali generalizirani, ki hitro izzveni, ali Nekrčeviti napadi na EEG, ki izzvenijo s posegom.	Življenjsko nevaren podaljšan napad (>5 min); ali Ponovljeni klinični ali električni napadi brez vmesne povrnitve v izhodiščno stanje.
Motorične ugotovitve	n.r.	n.r.	n.r.	Globoka žariščna motorična slabost, kot je

152

				hemipareza ali parapareza.
Povišan intrakranialni tlak/cerebralni edem	n.r.	n.r.	Žariščni/lokalni edem pri slikanju možganov.	Difuzni cerebralni edem pri slikanju možganov; ali Decerebralna ali dekortikalna togost; ali Paraliza možganskega živca VI ali Papiledem ali Cushingova triada.

a: Razvrstitev toksičnosti po Lee et al 2019 b: Stopnja ICANS je določena z najbolj resnim dogodkom (rezultat ICE, stopnja zavesti, napad, motorične ugotovitve, povišan ICP/cerebralni edem), ki ga ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.

Opomba: vsi drugi nevrološki neželeni dogodki (ki niso povezani z ICANS) naj bodo še naprej razvrščeni s CTCAE, verzija 5.0, v času obeh faz študije

Tabela 8. Neželeni dogodki, nastali med zdravljenjem, v populaciji za oceno varnosti

	Cilta-cel (n=208)		Standardna oskrba (n=208)
	Vsi	Stopnja 3/4	Vsi	Stopnja 3/4
Kateri koli neželeni dogodek, ki se pojavi pri >15 % pacientov v katerem koli kraku, n(%)	208 (100)	201 (96,6)	208(100)	196 (94,2)
Resni neželeni dogodek	92 (44,2)	67 (32,2)	81 (38,9)	70 (33,7)
Hematološki	197 (94,7)	196 (94,2)	185 (88,9)	179 (86,1)
Nevtropenija	187 (89,9)	187 (89,9)	177 (85,1)	172 (82,2)

153

Trombocitopenija Anemija Limfopenija .............................................................................................................................................................................................................................\| Nehematološki Okužbe Okužbe zgornjih dihalnih poti³	--------------------------.....—...................... ....................... ............	65 (31,3)	39 (18,8)
113 (54,3)	86(41,3)
54 (26,0)	30 (14,4)
113 (54,3) 74(35,6) 46122. D 43 (20,7)
29 (13,9)	25 (12,0) 51 (24,5)
-.................... .....--.......................-	.......................... ........................-
129(62,0) i 56(26,9) 39(18,8) 4(1,9)	148 (71,2)
54 (26,0)	4(1,9)
C0VID-19^b Okužbe spodnjih dihalnih poti/pljuč^c Drugi nehematološki Navzea	29 (13,9) 19(9.1)	6(2,9) 9<4.3)		55 (26,4)	12 (5,8)
	36(17,3)	8 (3,8)

101 (48,6)	0	38(18,3)	2(1,0) i --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1
Hipogamaglobulinemija Diareja	88 (42,3) 70 (33,7)	15 (7,2) 8 (3,8)		13 (6,3)	1(0,5)
	56 (26,9)	5 (2,4)
i Utrujenost Glavobol	60 (28,8)	4(1,9)		68 (32,7)	2(1,0)
55 (26,4) 0		27(13,0)	0
Obstipacija Hipokaliemija Astenija Periferni edem	49 (23,6) ' 1 (0,5) 39(18,8) ' 8(3,8)		44 (21,2)	2 (1,0)
	14 (6,7)	3 (1,4)
36(17,3) 35 (16,8)	1 (0,5)	34 (16,3)	5 (2,4)
0	24(11,5)	2(1,0)
Zmanjšan apetit Periferna senzorična nevropatija	34(16,3) 33 (15,9)	2(1,0)	11(5,3)	0
0		38(18,3)	1 (0,5)
Bolečine v hrbtu Artralgija Pireksija Dispneja	33 (15,9) 32(15,4) 32 (15,4)	2 (1,0) 2 (1.0).............		39 (18,8)	2(1,0)
	25 (12,0)	1 (0,5)
0	32(15,4)	2(1,0)
28 (13,5)	1 (0,5)	41 (19,7)	1 (0,5)
Nespečnost Neželeni dogodki, povezani s CAR-T¹	23(11,1)	2 (1,0)		52 (25,0)	6(2,9)
(n=176)
Sindrom sproščanja citokinov (CRS) Nevrotoksičnost^e	134(76,1) 2(1,1) 36 (20,5) 5 (2,8)

154

Sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, in s tem povezani simptomi (ICANS) Drugo^f	8 (4,5) 30(17,0)	l^f 4(2.3)	.......-—.....................................	..................-
Gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem (MNT)	1 (0,57)	0
“Vključuje zaželene izraze: okužba zgornjih dihalnih poti, nazofaringitis, sinusitis,	rinitis, tonzilitis, faringitis,

laringitis in faringotonzilitis.

^Vključuje zaželene izraze: COVID-19, COVID-19 pljučnica in asimptomatski COVID-19. Poleg 6 (cilta-cel) in 12 (standardna oskrba) dogodkov stopnje 3/4 je bilo še 7 oz. 1 dogodek stopnje 5.

^cVključuje zaželene izraze: pljučnica, bronhitis in okužba spodnjih dihalnih poti.

^dAnalizirano pri pacientih, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo (n—176).

“Ni bilo smrtnih nevrotoksičnosti.

^fSinkopa stopnje 3, sporočena kot simptom sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, stopnje 2.

⁸Druge nevrotoksičnosti: vključuje neželene dogodke, sporočene kot nevrotoksičnost celic CAR-T, ki niso ICANS ali s tem povezani simptomi.

Tabela 9. Pojavnost citopenij stopnje 3/4 in dolgotrajnih citopenij stopnje 3/4 z nastopom po infuziji cilta-cel

Pacienti, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo

I (n=176)

	Dogodki stopnje 3/4, n (%)	Dolgotrajni (>30 dni) dogodki stopnje 3/4, n (%)	Dolgotrajni (>60 dni) dogodki stopnje 3/4, n (%)
Limfopenija	176(100)	51 (29,0)	18(10,2)
Nevtropenija	167 (94,9)	46 (26,1)	18(10,2)
Trombocitopenija	72 (40,9)	46 (26,1)	19(10,8)
Anemija	52(29,5)	3(1,7) ”	2(1,1)
“Opredeljeni kot začetni dogodki stopenj 3/4, ki niso okrevali do stopnje <2 do dneva 30 ali 60, po laboratorijskih izvidih.

Tabela 10. Druga primarna maligna obolenja po zdravljenju s cilta-cel ali standardno oskrbo (populacija za oceno varnosti)

155

- -...................................-.....—..............-........................ —.......................................	Cilta-cel	Standardna oskrba \|
	(n=208) '	(11=208) i ......................................................i
Pacienti z drugimi primarnimi malignimi	9(4,3)	14(6,7)
obolenji		_ __________________......___________________
Kožna/neinvazivna maligna obolenja	5 (2,4)	10(4,8)
Bazainoceiični karcinom	2(1,0)	7(3,4)
Bovvenova bolezen	0	2(1,0)
Ploščatocelični (skvamoznij karcinom	0	1 (0,5)
ustnic
Maligni melanom	1 (0,5)	0
Maligni melanom in situ	1 (0,5)	0
Ploščatocelični (skvamozni) karcinom	2(1,0)	4(1,9)
kože
Hematološka maligna obolenja	3 (1,4)	0
Akutna mieloična levkemija	1 (0,5)	0
Mielodisplastični sindrom’	1 (0,5)	0
Limfom perifernih celic T	1 (0,5)	0
Nekožna/invazivna maligna obolenja	1 (0,5)	4(1,9)
Angiosarkom	1 (0,5)	0
Invazivni lobulami karcinom dojke	0	1 (0,5)
Pleomorfni maligni fibrozni histiocitom	0	1 (0,5)
Karcinom ledvičnih celic	0	1 (0,5)
Rak tonzil	L·........................	1 (0,5)

Ob vključitvi v študijo je imel pacient esencialno trombocitemijo.

Tabela 11. Vzroki smrti (populacija za oceno varnosti)

Smrti, n (%)	Cilta-cel (n=208) 39(18,8)	Standardna oskrba (n=208) 46 (22,1)
Napredovanje bolezni	i 14(6,7)	30 (14,4)
Neželeni dogodek, ki ni nastal med zdravljenjem’	15(7,2)	11(5,3)
Neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem	10(4,8)^b	5 (2,4)
COVID-19 pljučnica⁰	7(3,4)	1 (0,5)
Nevtropenična sepsa	1 (0,5)	0

156

Pljučnica Progresivna multifokalna levkoencefalopatija Okužba dihalnih poti	1 (0,5) 0 0	0
\| 1 (0,5) 1 (0.5)........	......—.............-—.................
Septični šok	0	1 (0,5)
Respiratorna odpoved	1 (0,5)^c	⁰
Pljučna embolija	0	1 (0,5)

“Neželeni dogodki se niso šteli za nastale med zdravljenjem, če se niso šteli za povezane s preučevanim zdravilom in so se pojavili bodisi >112 dni po cilta-cel ali po začetku naknadne terapije; za krak standardne oskrbe seje štelo, da neželeni dogodki niso nastali med zdravljenjem, če se niso šteli za povezane s preučevanim zdravilom (DPd ali PVd) in so se pojavili več kot 30 dni po zadnjem odmerku preučevanega zdravila ali po začetku naknadne terapije, kar je nastopilo prej.

^b4 pacienti v kraku cilta-cel so prejeli 2 ali 3 cepiva za COVID-19, preden so prejeli cilta-cel, 3 pacienti pa niso prejeli cepiva pred cilta-cel. 2 od 7 pacientov sta prejela cepivo za COVID-19 po cilta-cel, vsak po 1 odmerek. Vsi pacienti so imeli delni odgovor ali boljši na preučevano zdravilo in niso napredovali pred okužbo s COVID-19.

Tojavili so se pred infuzijo cilta-cel.

Tabela 12. Značilnosti in obvladovanje pacientov s sindromom sproščanja citokinov, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo

	Pacienti, ki so prejeli cilta-cel kot
	preučevano zdravilo
	(n=176)
Pacienti z dogodkom sindroma sproščanja citokinov, n (%)	134 (76,1)
Največja stopnja toksičnosti, n (%)
Stopnja 1	93 (52,8)
Stopnja 2	39 (22,2)
Stopnja 3	2(1,1)
Stopnja 4	0
Stopnja 5	0
Mediana časa do prvega nastopa, dnevi (razpon)	8,0 (1-23)
Mediana trajanja, dnevi (razpon)	3,0(1-17)
Izboljšano	134
Podporno zdravljenje, n	131

157

Tocilizumab

Kisik

Kortikosteroidi

Vasopresor

Tabela 13. Značilnosti in obvladovanje nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami

	Pacienti, ki so prejeli cilta-cel kot preučevano zdravilo (n=176)
Pacienti z nevrotoksičnostmi, povezanimi z	imunskimi efektorskimi celicami, n	8(4,5)
(%)
Največja stopnja toksičnosti, n (%)
Stopnja 1	6 (3,4)
Stopnja 2		2(1,1)
Stopnja 3	0
Stopnja 4		0
Stopnja 5		0
Mediana časa do nastopa, dnevi (razpon)		9,5(6-15)
Mediana trajanja, dnevi (razpon)		2,0 (1-6)
Izboljšano		8
Podporno zdravljenje, n		4
Kortikosteroidi		4
Tocilizumab		2

Tabela 14. Druge nevrotoksičnosti, povezane s celicami CAR-T

Pacienti, ki so prejeli ciltacel kot preučevano zdravilo (n=176)

158

Druge nevrotoksičnosti/ n (%)	30(17,0)
Stopnja 3/4^b	4 (2,3)
Stopnja 5	o
Paraliza možganskega živca, n (%) ______________________________...μ	16(9,1)
Stopnja 2	14 (8,0)
Stopnja 3	2(1,1)
Čas od infuzije cilta-cel do nastopa, mediana (razpon), dnevi	21 (17-60)
Prizadeti možganski živci, n
; ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. IH	1
......v............................................................	1
VII	16
Trajanje, mediana (razpon), dnevi	77(15-262)
Okrevanj e/izbolj sanj e, n	14
Podporno zdravljenje, n
Kortikosteroidi	14
Periferna nevropatija, n (%)	5 (2,8)
Stopnja 1	2(1,1)
Stopnja 2	2(1,1)
Stopnja 3	1 (0,6)
Čas od infuzije cilta-cel do nastopa, mediana (razpon), dnevi	63 (31-127)
Trajanje, mediana (razpon), dnevi	201(107-503)
Okrevanje/izboljšanje, n	3
Gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodki, nastali med zdravljenjem/ n (%)	1 (0,6)
Stopnja 1	1 (0,6)
Čas od infuzije cilta-cel do nastopa, mediana (razpon), dnevi	85..............................................................

159 i Izboljšanje I θ

I _ _t _____________________________________ “Nevrotoksičnost. ki ni ICANS, ocenjena s strani preiskovalca in razvrščena v stopnje po enotnih terminoloških merilih za neželene dogodke Nacionalnega inštituta za rakave bolezni (NCI-CTCAE), verzija 5.0.

^bPo en primer nevralgije stopnje 3/4, paralize tretjega možganskega živca, polinevropatije; 1 pacient pa je imel tako paralizo trigeminalnega živca kot tudi paralizo obraza.

^cDan nastopa 85; vključene so motnje ravnotežja, bradikinezija, ekstrapiramidna motnja, motnje hoje, mikrografija, parkinsonizem, psihomotorična zaostalost in zmanjšana obrazna mimika, vsi stopnje 1. Zdravljeni z levodopo in monohidratom karbidope. Potekalo na presečni datum podatkov. Ta pacient je bil moški, ni se odzival na premostitveno terapijo z DPd in je imel sindrom sproščanja citokinov stopnje 2 (dejavniki tveganja za gibalne in nevrokognitivne neželene dogodke, nastale med zdravljenjem).

Tabela 15 Odgovori na zdravljenje in stopnje negativnosti minimalne rezidualne bolezni pri pacientih, ki so prejeli ciltacel kot preučevano zdravilo

	Cilta-cel kot preučevano zdravilo (n=176)
Celokupna stopnja odgovora/ n (%)		175 (99,4)
Strogi popolni odgovor		121 (68,8)
Popolni odgovor		31 (17,6)
Zelo dober delni odgovor	17 (9,7)
Delni odgovor		6(3,4)
Minimalni odgovor		0
Stabilna bolezen		1 (0,6)
Napredovanje bolezni	0
Ocena ni mogoča	0
Popolni odgovor ali boljši		152 (86,4)
Zelo dober delni odgovor ali boljši		169 (96,0)
Mediana trajanja odgovora (95 % IZ), meseci		NE (NE-NE)
Čas do prvega odgovora, mediana (razpon), meseci	2,1 (0,9-11,1)
Čas do najboljšega odgovora, mediana (razpon), meseci	6,5 (1,1-18,6)

160

Negativni status minimalne rezidualne bolezni? n (%)	126 (71,6)
.................... .............................................._ ------------------------------------------------------------------------------------------------.....................- -— — 12-mesečno preživetje brez napredovanja bolezni, % (95 % IZ)	89,7 (84,1-93,4)

“Vključuje paciente z delnim odgovorom ali boljšim. ^bPri mejni vrednosti 10’⁵, ocenjeno s sekvenciranjem naslednje generacije. NE, ocena ni mogoča.

Tabela 16 Resni neželeni dogodki v populaciji za oceno varnosti.

	Cilta-cel (n=208) Vsi	Standardna oskrba (n=208)
Vsi
Kateri koli resni neželeni dogodek, n (%)	92 (44,2)	81 (38,9)
Resni neželeni dogodki pri >1 % pacientov v
katerem koli kraku, n (%)
Okužbe	50 (24,0)		51 (24,5)
COVID-19 pljučnica	12 (5,8)		9(4,3)
Pljučnica	6(2,9)		9(4,3)
COVID-19	5(2,4)		4 (1,9)
Okužba zgornjih dihalnih poti	3(1,4)		4(1,9)
Okužba s citomegalovirusom	2(1,0)		1 (0,5)
Okužba spodnjih dihalnih poti	2(1,0)		0
Okužba dihalnih poti	2(1,0)		2(1,0)
Sepsa	2(1,0)		0
Stafilokokna okužba	2(1,0)		0
Celulitis	1 (0,5)		2(1,0)
Okužba z virusom parainfluence	1 (0,5)		4(1,9)
Pljučnica zaradi Pneumocystis jirovecii	1 (0,5)		3 (1,4)
Okužba sečil	1 (0,5)		2(1,0)
Legionelna pljučnica	0		2(1,0)
Okužba z rinovirusom	0		3 (1,4)
Motnje krvnega obtoka in limfatičnega sistema	15 (7,2)		9(4,3)
Febrilna nevtropenija	5 (2,4)		5 (2,4)
Anemija	4(1,9)		1 (0,5)
i............................................. ........ Nevtropenija	4(1,9)		1 (0,5)

161

Bolezni živčevja	14 (6,7)	3 (1,4)
Paraliza obraza	9 (4.3)	1 (0.5)..................
Splošne motnje in stanja mesta aplikacije	8 (3,8)	7(3,4)
Pireksija	4(1,9)	5 (2,4)
Poslabšanje splošnega telesnega zdravja	3 (1,4)	0
Bolezni imunskega sistema	7(3,4)	1 (0,5)
Sindrom sproščanja citokinov	7(3,4)	1 (0,5)
Presnovne in prehranske motnje	7 (3,4)	.....3(1,4).................
Hiperkalciemija	5 (2,4)	2(1,0)
Bolezni prebavil	6(2,9)	3 (1,4)
Diareja	5 (2,4)	o
Srčne bolezni	5 (2,4)	4(1,9)
Atrijska fibrilacija	1 (0,5)	2(1,0)
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega	5 (2,4)	3(1,4)
tkiva
Bolečine v hrbtu	2(1,0)	0
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega	5 (2,4)	7(3,4)
prostora
Plevralni izliv	2(1,0)	0
Respiratorna odpoved	2(1,0)	1 (0,5)
Pljučna embolija	1 (0.5).................................	4(1,9)
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe
4(1,9)	5 (2,4)
(vključno s cistami in polipi) U-......................... . . .............. ........................................................
Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih	3 (1,4)	2(1,0)
Psihiatrične motnje	2(1,0)	2(1,0)
Bolezni ledvic in sečil	2(1,0)	3 (1,4)
Akutna okvara ledvic	2(1,0)	3 (1,4)
Preiskave³	1(0,5).................. ’	2 (1.0)............................
Žilne bolezni	0	3 (1,4)
Globoka venska tromboza	0	2(1,0)

162

[00309] Ugotovitve vseh patentov, objavljenih prijav in virov, citiranih v tem dokumentu, so s sklicevanjem vključene v celoti.

[00310] Medtem ko so primeri vidikov in izvedbenih različic podrobno prikazani in opisani, pa bodo strokovnjaki na tem področju razumeli, da so pri teh mogoče različne spremembe v obliki in podrobnostih, ne da bi pri tem odstopali od področja uporabe vidikov in izvedbenih različic, zajetih v priloženih zahtevkih.

ZAPOREDJA oz. SEKVENCE

SEKV. ID. ŠT.: 1 - Signalni peptid CD8a CAR Ciltakabtagene avtolevcel , aminokislinska sekvenca SP CD8a

MALPVTALLLPLALLLHAARP

SEKV. Π). ŠT.: 2 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel , aminokislinska sekvenca VHH1

QVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSY ADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSS

SEKV. ID. ŠT.: 3 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, aminokislinska sekvenca linkerja G4S

GGGGS

SEKV. Π). ŠT.: 4 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel aminokislinska sekvenca VHH2

EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESV KGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSS

SEKV. ID. ŠT.: 5 - Aminokislinska sekvenca tečaja oz. zgloba CD8a CAR Ciltakabtagene avtolevcel

TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

163

SEKV. ID. ŠT.: 6 - Transmembranska aminokislinska sekvenca CD8a CAR Ciltakabtagene avtolevcel

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC

SEKV. ID. ŠT.: 7 - Citoplazemska aminokislinska sekvenca CD137 CAR Ciltakabtagene avtolevcel

KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL

SEKV. ID. ŠT.: 8 - Citoplazemska aminokislinska sekvenca υϋ3ζ CAR Ciltakabtagene avtolevcel

RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEKV. ID. ŠT.: 9 - Sekvenca nukleinskih kislin SP CD8a signalnega peptida CD8a CAR Ciltakabtagene avtolevcel

ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCACGCTGCTCGC CCT

SEKV. ID. ŠT.: 10 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, sekvenca nukleinskih kislin VHH1

CAGGTCAAACTGGAAGAATCTGGCGGAGGCCTGGTGCAGGCAGGACGGAGCCTGCGC CTGAGCTGCGCAGCATCCGAGCACACCTTCAGCTCCCACGTGATGGGCTGGTTTCGGCA GGCCCCAGGCAAGGAGAGAGAGAGCGTGGCCGTGATCGGCTGGAGGGACATCTCCAC ATCTTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAAG ACACTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGAAGCCCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCG CAGCAAGGAGAATCGACGCAGCAGACTTTGATTCCTGGGGCCAGGGCACCCAGGTGAC AGTGTCTAGC

SEKV. ID. ŠT.: 11 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, sekvenca nukleinskih kislin linkerja G4S

GGAGGAGGAGGATCT

164

SEKV. ID. ST.: 12 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, sekvenca nukleinskih kislin VHH2

GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGCCTGGTGCAGGCCGGAGGCTCTCTGAGG CTGAGCTGTGCAGCATCCGGAAGAACCTTCACAATGGGCTGGTTTAGGCAGGCACCAG GAAAGGAGAGGGAGTTCGTGGCAGCAATCAGCCTGTCCCCTACCCTGGCCTACTATGC CGAGAGCGTGAAGGGCAGGTTTACCATCTCCCGCGATAACGCCAAGAATACAGTGGTG CTGCAGATGAACTCCCTGAAACCTGAGGACACAGCCCTGTACTATTGTGCCGCCGATCG GAAGAGCGTGATGAGCATTAGACCAGACTATTGGGGGCAGGGAACACAGGTGACCGT GAGCAGC

SEKV. ID. ŠT.: 13 - Sekvenca nukleinskih kislin tečaja oz. zgloba CD8a CAR Ciltakabtagene avtolevcel

ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCC TGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGG GGCTGGACTTCGCCTGTGAT

SEKV. ID. ŠT.: 14 - Transmembranska sekvenca nukleinskih kislin CD8a CAR Ciltakabtagene avtolevcel

ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATC ACCCTTTACTGC

SEKV. ID. ŠT.: 15 - Citoplazemska sekvenca nukleinskih kislin CD137 CAR Ciltakabtagene avtolevcel

AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTAC AAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAG GATGTGAACTG

SEKV. ID. ŠT.: 16 - Citoplazemska sekvenca nukleinskih kislin CD3z CAR Ciltakabtagene avtolevcel

165

AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAG CTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGAC GTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCC TGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGA AAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAG CCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA

SEKV. ID. ŠT.: 17 - Aminokislinska sekvenca CAR Ciltakabtagene avtolevcel

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQ apgkeresvavigwrdistsyadsvkgrftisrdnakktlylqmnslkpedtavyycaar RIDAADFDSWGQGTQVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWF RQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAA DRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSC RFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGG KPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALH MQALPPR

SEKV. ID. ŠT.: 18 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, CDR1 VHH1

SHVMG

SEKV. ID. ŠT.: 19 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, CDR2 VHH1

VIGWRDISTSYADSVKG

SEKV. ID. ŠT.: 20 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, CDR3 VHH1

ARRIDAADFDS

SEKV. ID. ŠT.: 21 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, CDR1 VHH2

TFTMG

SEKV. ID. ŠT.: 22 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, CDR2 VHH2

166

AISLSPTLAYYAESVKG

SEKV. ID. ŠT.: 23 - Domena za vezavo BCMA CAR Ciltakabtagene avtolevcel, CDR3 VHH2

ADRKSVMSIRPDY

Claims

167

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Odmerek celic T za uporabo v postopku zdravljenja multiplega mieloma (diseminiranega plazmacitoma) pri osebku, pri čemer celice T vsebujejo himemi antigenski receptor (CAR), ki se sestoji iz:

(a) zunajcelične domene za vezavo antigenov, kije sposobna specifične vezave na epitop antigena za zorenje celic B (BCMA), (b) transmembranske domene in (c) znotrajcelične signalne domene;

pri čemer je osebek prejel eno do tri predhodne vrste zdravljenja, vključno s terapijo z imunomodulacijskim zdravilom in se ne odziva na tako zdravilo.

2. Odmerek celic T za uporabo, kakor je navedena v zahtevku 1, pri čemer ima osebek posebnost visoke stopnje tveganja in pri čemer so lahko ta posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja, stadij III po mednarodnem sistemu za razvrščanje v stadije (International Staging System ali ISS) in/ali plazmacitomi mehkega tkiva.

3. Odmerek celic T za uporabo, kakor je navedena v zahtevku 1, pri čemer postopek nadalje vključuje določanje, ali ima osebek posebnost visoke stopnje tveganja, pri čemer so ta posebnost visoke stopnje tveganja citogenetska motnja, stadij III po mednarodnem sistemu za razvrščanje v stadije (International Staging System ali ISS) in/ali plazmacitomi mehkega tkiva.

4. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 3, pri čemer zunajcelična domena za vezavo antigena CAR vsebuje prvo domeno VHH in drugo domeno VHH.

5. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 4, pri čemer prva domena VHH vsebuje CDR1, CDR2 in CDR3, kakor so določeni v domeni VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 2, in druga domena VHH vsebuje CDR1, CDR2 in CDR3, kakor so določeni v domeni VHH, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 4.

6. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 4 ali 5, pri čemer lahko prva domena VHH vsebuje CDR1, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 18, CDR2, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 19, CDR3, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco

168

SEKV. ID. ŠT.: 20, druga domena VHH pa vsebuje CDR1, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 21, CDR2, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 22, in CDR3, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 23.

7. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 4 do 6, pri čemer lahko prva domena VHH vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 2, druga domena VHH pa vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 4.

8. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 4 do 7, pri čemer je prva domena VHH na N-koncu druge domene VHH ali pa je prva domena VHH na C-koncu druge domene VHH.

9. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 4 do 8, pri čemer:

(a) prva domena VHH je vezana na drugo domeno VHH prek povezovalca (linkerja), ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 3;

(b) transmembranska domena je pridobljena iz molekule, izbrane izmed CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 inPDl, pri čemer je lahko transmembranska domena pridobljena iz CD8a in vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 6;

(c) znotrajcelična signalna domena vsebuje primarno znotrajcelično signalno domeno imunske efektorske celice, pri čemer je lahko primarna znotrajcelična signalna domena pridobljena iz €Ο3ζ, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 8;

(d) znotrajcelična signalna domena vsebuje ko-stimulatomo signalno domeno, pri čemer je lahko ko-stimulatoma signalna domena pridobljena iz ko-stimulatome molekule, izbrane izmed CD27, CD28, CD137, 0X40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, ligandov CD83 in katere koli kombinacije le-teh, pri čemer lahko kostimulatorna signalna domena vsebuje citoplazemsko domeno CD137, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 7;

(e) CAR nadalje vsebuje domeno tečaja oz. zgloba, ki se nahaja med C-koncem zunajcelične domene za vezavo antigenov in N-koncem transmembranske domene, pri čemer je lahko domena tečaja oz. zgloba pridobljena iz CD8a, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 5;

169 (f) CAR nadalje vsebuje signalni peptid, ki se nahaja na N-koncu polipeptida, pri čemer je lahko signalni peptid pridobljen iz CD8a, ki vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 1; ali (g) CAR vsebuje aminokislinsko sekvenco SEKV. ID. ŠT.: 17.

10. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 9, pri čemer je imunomodulacijsko zdravilo (IMiD) lenalidomid ali pomalidomid.

11. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 2 do 10, pri čemer ima osebek dve, tri, štiri, pet ali več citogenetskih motenj; in/ali pri čemer je citogenetska motnja citogenetska motnja visoke ali standardne stopnje tveganja.

12. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 11, pri čemer je citogenetska motnja visoke stopnje tveganja Gain/amp(lq), del(17p), t(4; 14), t(14; 16) ali katera koli kombinacija le-teh.

13. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 12, pri čemer te ena, dve ali tri predhodne vrste zdravljenja nadalje vključujejo zdravljenje s protitelesom proti antigenu CD38 (anti-CD38 protitelo).

14. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 13, pri čemer je po želji anti-CD38 protitelo daratumumab in/ali izatuksimab.

15. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 14, pri čemer ta ena, dve ali tri predhodne vrste zdravljenja nadalje vključujejo zdravljenje z zaviralcem proteasoma.

16. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 15, pri čemer je zaviralec proteasoma bortezomib, karfilzomib, iksazomib ali katera koli kombinacija le-teh.

17. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 16, pri čemer je osebek nadalje prejel premostitveno terapijo.

18. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 17, pri čemer premostitvena terapija vključuje pomalidomid, bortezomib, deksametazon, daratumumab ali katero koli kombinacijo le-teh; pri čemer je lahko osebek prejel premostitveno terapijo od okoli vsakih 20 dni do okoli vsakih

170

30 dni, in/ali pri čemer je lahko osebek prejel vsaj eno, dve, tri, štiri ali več premostitvenih terapij.

19. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 18, pri čemer je osebek nadalje prejel terapijo z limfocitno deplecijo.

20. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 19, pri čemer lahko ta terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid in/ali fludarabin dnevno; pri čemer lahko ta terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid in fludarabin dnevno, in/ali pri čemer lahko ta terapija z limfocitno deplecijo vključuje ciklofosfamid v koncentraciji okoli 300 mg/m² in fludarabin v koncentraciji okoli 30 mg/m² dnevno 3 dni.

21. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 20, pri čemer znaša odmerek celic T 0,5-1,0 χ 10⁶ celic/kg telesne teže osebka, pri čemer znaša po želji odmerek celic T okoli 0,75 χ 10⁶ celic/kg telesne teže osebka.

22. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 21, pri čemer postopek vključuje aplikacijo odmerka celic T približno 5 do 7 dni po začetku terapije z limfocitno deplecijo.

23. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 22, pri čemer je odmerek dan kot enkratna infuzija; in/ali pri čemer je odmerek celic T formuliran v sestavku, ki vsebuje 5 % dimetil sulfoksida (DMSO).

24. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 23, pri čemer postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za neželeni dogodek po aplikaciji odmerka celic T, pri čemer lahko neželeni dogodek vključuje hematološki neželeni dogodek, nehematološki neželeni dogodek, neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, ali katero koli kombinacijo leteh.

25. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 24, pri čemer neželeni dogodek vključuje nevtropenijo, trombocitopenijo, anemijo, limfopenijo, okužbo zgornjih dihalnih poti, nazofaringitis, sinuzitis, rinitis, tonzilitis, faringitis, laringitis, faringotonzilitis, COVID-19, COVID-19 pljučnico, asimptomatski COVID-19, nevtropenično sepso, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo, septični šok, respiratorno odpoved, pljučno embolijo, okužbo spodnjih dihalnih poti/pljuč,

171 pljučnico, bronhitis, navzeo, hipogamaglobulinemijo, diarejo, utrujenost, glavobol, obstipacijo, hipokaliemijo, astenijo, periferni edem, zmanjšan apetit, periferno senzorično nevropatijo, bolečine v hrbtu, artralgijo, pireksijo, dispnejo, nespečnost ali katero koli kombinacijo le-teh, pri čemer je lahko neželeni dogodek neželeni dogodek stopnje 3/4; in/ali pri čemer lahko neželeni dogodek traja več kot okoli 30 dni ali okoli 60 dni.

26. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 25, pri čemer postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za drugo primarno maligno obolenje po aplikaciji odmerka celic T.

27. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 26, pri čemer lahko drugo primarno maligno obolenje vključuje kožno/neinvazivno maligno obolenje, hematološko maligno obolenje, nekožno/invazivno maligno obolenje ali katero koli kombinacijo le-teh.

28. Odmerek celic T za uporabo zahtevku 27, pri čemer lahko drugo primarno maligno obolenje vključuje bazalnocelični karcinom, Bovvenovo bolezen, ploščatocelični (skvamozni) karcinom ustnic, maligni melanom, maligni melanom in situ, ploščatocelični (skvamozni) karcinom kože, akutno mieloično levkemijo, mielodisplastični sindrom, limfom perifernih celic T, angiosarkom, invazivni lobularni karcinom dojke, pleomorfni maligni fibrozni histiocitom, karcinom ledvičnih celic, rak tonzil ali katero koli kombinacijo le-teh.

29. Odmerek celic T za uporabo po katerem koli zahtevku od 1 do 28, pri čemer postopek nadalje vključuje zdravljenje osebka za neželeni dogodek, povezan s CAR-T, po aplikaciji odmerka celic T, pri čemer lahko neželeni dogodek, povezan s CAR-T, vključuje sindrom sproščanja citokinov (CRS) in/ali nevrotoksičnost.

30. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 29, pri čemer je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, sindrom sproščanja citokinov (CRS); in pri čemer zdravljenje vključuje tocilizumab, kisik, kortikosteroid, vasopresor ali katero koli kombinacijo le-teh.

31. Odmerek celic T za uporabo po zahtevku 29, pri čemer je neželeni dogodek, povezan s CAR-T, nevrotoksičnost, pri čemer lahko nevrotoksičnost vključuje sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom, gibalno in nevrokognitivno nevrotoksičnost, neželeni dogodek nevrotoksičnosti, nastal med zdravljenjem, sindrom

172 nevrotoksičnosti, povezane z neimunskimi efektorskimi celicami, ali s tem povezan simptom ali katero koli kombinacijo le-teh; in pri čemer zdravljenje vključuje kortikosteroid in/ali tocilizumab.

32. Odmerek celic T za uporabo, kakor je navedena v zahtevku 31, pri čemer je nevrotoksičnost nevrotoksičnost celic CAR-T, ki vključuje nevrotoksičnost stopnje 3/4, nevrotoksičnost stopnje 5, paralizo možganskega živca, periferno nevropatijo, gibalni in nevrokognitivni neželeni dogodek, nastal med zdravljenjem, ali katero koli kombinacijo le-teh.