AT505929A4 - Torasemid - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salze von Torasemid sowie ihre Herstellung und Verwendung.

Unter Schleifendiuretka werden allgemein harntreibende Medikamenten verstanden, welche über kurze Zeit stark wirksam sind und deswegen auch high ceiling diuretika genannt werden. Bei entsprechender Flüssigkeitssubstitution ist es möglich, durch Schleifendiuretika einen Hamfluss von 35 bis 45 Liter pro Tag zu erreichen. Chemisch handelt es sich bei den Schleifendiuretika um verschiedenartige Substanzen. Sie hemmen reversibel ein Protein in der Niere, welches für den Transport von Natriumionen, Kaliumionen und Chloridionen aus dem Primärham zurück ins Blut verantwortlich ist Wenn dieses Transportprotein blockiert wird, verbleiben mehr Salze im Ham, was aus osmotischen Gründen zu einer vermehrten Wasserausscheidung führt Gleichzeitig verursachen Schleifendiuretika eine vermehrte Ausscheidung von Calciumionen und Magnesiumionen.

Torasemid (Handelsname Toreme, Unat® usw.) ist als Sulfonamid, genauer als Sulfonylharnstoff, ein Wirkstoff aus der Gruppe der Schleifendiuretika, nämlich N-flsopropyl-carbamoyl)-4-/n-toluidino-3-pyridinsulfonamid,

der zumeist per se, also nicht in Salzform, zur Behandlung und Vorbeugung von Bluthochdruck, Ödemen (Wasseransammlungen) oder Ergüssen auf Grund einer Herzinsuffizienz eingesetzt wird. Verwandte und gängige alternative Arzneistoffe zu Torasemid sind beispielsweise Furosemid, Bumetanid, Piretanid und Etacrynsäure.

Torasemid (auch Torsemid oder Torasemide) hat zusammen mit anderen Wirkstoffen im letzten Jahrzehnt größere Bedeutung als Prophylaktikum des chronischen altersbedingten Bluthochdrucks erlangt. Torasemid zeichnet sich im Vergleich zu seinem Hauptkonkurrenten Furosemid durch hohe Bioverfügbarkeit sowie durch langsameren Wirkungsbeginn und längere Wirkungsdauer aus. Er wird daher bei prophylaktischer peroraler Verabreichung als Antihypertonikum in Tagesdosen von nur 2,5 - 20 mg eingesetzt während Furosemid Tagesdosen von 40-80 mg benötigt

Der seit langem bekannte Wirkstoff trat in den letzten Jahren durch Änderungen in der Therapeutik und auch durch den Ablauf von Patenten stärker in den Vordergrund. Während das Wirkstoffmolekül als solches zum heutigen Zeitpunkt keinen Patentschutz > 7 :7 ι7 ϊ 7 7 ) 7 0 7 ϊ 7 Ο 7 » ί > » ) ο > .» 7 7 0 7 7 Ο Ο Ο 7 7 7 * >7 7 7 7 0 7 7 > > 7 ΤΠΟ ) ' η -2- mehr genießt, sind in den letzten Jahren verschiedene neue Formen von Torasemid bekannt geworden. In einer wissenschaftlichen Veröffentlichung hat sich Rollinger et al., Univ. Innsbruck (J.M. Rollinger, E.M. Gstrein, A. Burgen Crystal forms of torasemide: new insights; Eur.J.Pharm.Biopharm. 53(2002)75-86), ausführlicher damit auseinandergesetzt und drei verschiedene Kristallformen, genannt Form I, Form II und Form A, genauer beschrieben. Dabei stellen Form I und Form II lösungsmittelfreie polymorphe Formen und Form A ein Solvat (Wasser/ABcohol) von Torasemid dar. In der Praxis haben sich für diese Formen die Kurzbezeichnungen wie z.B. T1, T2 und T3 eingebürgert wobei T1 = Rollinger-Form I, T2 = Rollinger-Form A und T3 = Rollinger-Form II sind. Diese Kurzbezeichnung wird nachfolgend verwendet. Derzeit werden am österreichischen und deutschen Markt alle drei Formen T1, T2 und T3 von Generikaherstellem angeboten. Typische Dosierung pro Tablette sind 5mg und 10mg Torasemid.

Die 3 Festformen von Torasemid T1, T2 und T3, besonders aber die seit 2006 nicht mehr geschützte Form T1, haben unter physiologischen Bedingungen eine relativ geringe Löslichkeit. Daher sind neue, feste Salze von Torasemid prinzipiell wünschenswert, da sie eine höhere Lösfichkeit aufweisen und nicht zuletzt durch eine wünschenswerterweise einfache und vollständige Fällung eine verbesserte Reinigung des rohen Wirkstoffes herbeiführen können.

Der Einfachkeit halber wird im Folgenden das Torasemid-Anion mit der Summenformel C16H19N4O3S kurz mit „7“ bezeichnet, entsprechend wäre also CaT2 die Kurzform für das (hemi) Calciumsalz von Torasemid.

Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß neue Calciumsalze von Torasemid {N-(lsopropyi-carbamoyl)-4-m-toluidino-3-pyridinsutfonamid), insbesondere das Hemicaldum-torasemidat CaT2 (T = CieHio^OaS), genauer Caldumtorasemidathydrat Car2 xH20 (mit x£5), speziell das Caldumtoresemidathydrate Car2-5H20 sowie das durch Erhitzen der CaldumtorasemkSathydrata erhältliche CaldumtorasemkJat CaT2 (wasserfrei bis praktisch wasserfrei). Das genannte Caldumtorasemidathydrat CaT^H^ bezeichnet dabei nicht nur einen kristallinen Festkörper der angegebenen Zusammensetzung sondern auch die mit ihm isostruktureilen partiellen Desolvate des Zusammensetzungsbereichs Car2-3-5H20, die durch eine gleitende Abgabe von zwei nicht an Caldum gebundene Wassermoleküle unter Aufrechterhaltung des Kristallgitters entstehen. Die genannten Caldumsalze von Torasemid zeichnen sich gegenüber Torasemid per se durch eine verbesserte Handhabbarkeit und Löslichkeit aus. Weiters können die Caldumtorasemidhydrate leicht aus Torasemidlösungen gefällt werden, ohne dass dabei die Festformen des Torasemids T1, T2 und/oder T3 auftreten. Das Endprodukt der Fällung ist ein phasenreines Kristallisat des Calciumsalzes von Torasemid. Weiters ist bekannt, dass Schleifendiuretika eine vermehrte Ausscheidung von Calciumionen und Magnesiumionen verursachen. Durch die Verwendung eines > 1 V} } Ί )~) Ο V) > » ) V ) 0 0 Ο Ο ο Ο ) , 0 1 ) "> 0 '» '> 1 ) } ') .) ·> 0 0 0 » 5 Ο Ο ) -) 0 3 0 > 0 7 1 -Ί > Λ Ί -> *> Λ ·) -> Ο *> ·> > ) -3-

Calciumsalzes von Torasemid als Wirkstoff eines Arzneimittels kann gleichzeitig auch eine balancierte Calcium-Zufuhr zur Kompensation der renalen Calciumausscheidung vorgesehen werden.

Calciumsalze von Torasemid weisen die Summenfbrmel CaiCieH^NAS^ auf, wozu im Fall der Calciumtorasemidathydrate noch 3 bis 5 H20 kommen. Die Calciumtorasemidathydrate besitzen ein orthorhombisches Kristallsystem, Raumgruppe Pbcn, mit Gitterkonstanten bei Raumtemperatur von a 14,8 A, b 7,4 A, c = 37,4 A, und einem charakteristischen Röntgenpulverdiagramm (vgl. Fig. 1). Das Kristallgitter von Calciumtorasemidathydrat Car2'5H20 enthält dabei einen neutralen Chelat-Komplex der Zusammensetzung Ca7V3H20, in welchem das Calciumkation von zwei Torasemidanionen durch je zwei Sauerstoffatome (ein Sulfonsäure-0 und ein Hamstoff-O) sowie von drei endständigen Wassermolekülen (nur an ein Ca und nicht mehrere Ca gebunden) koordiniert wird (vgl. auch die beiliegende Fig. 3). Die Kristallstruktur wird durch zwei weitere, nicht an Ca gebundene Wassermoleküle pro Formeieinheit vervollständigt. Diese zwei nicht an Ca gebundenen Wassermoleküle sind über Wasserstoffbrücken im Gitter verankert und in frisch kristallisiertem Salz vollständig vorhanden, womit letzteres der chemischen Formel CaT2*5H20 entspricht. Durch partielle Entwässerung können diese beiden Wassermoleküle unter Aufrechterhaltung der oben angegebenen Gitterstruktur kontinuierlich entfeint werden, wodurch wasserarmere Varianten von CaT2-5H20 im Zusammensetzungsbereich CaT2-3-5H20 entstehen, die in Kristallographie und Röntgenpulverdiagrammen alle Hauptmerkmale von CaT2-5H20 beibehalten. Durch eine weitergehende Entwässerung bricht das Gitter von CaT2-5H20 bzw. CaT2-3-5H20 zusammen und es entsteht ein wasserfreies Salz CaT2, welches nach Ausweis seines Pulverdiagramms (vgl. Fig. 2) mikrokristallinamorphen Charakter besitzt. Diese Form Ist bei Raumtemperatur und gewöhnlicher Luftfeuchtigkeit stabil, sie geht jedoch bei Behandlung mit Wasser unverzüglich in Calciumtorasemidathydrat CaT2-5H20 über. In der nachfolgenden Beschreibung steht, wenn nicht anders vermerkt, CaT2*5H20 auch für das teilweise entwässerte Salzhydrat CaT2'3-5H20 gleichen Gitterbaues.

CaT2-5H20 ist in kaltem Wasser nur mäßig löslich und zwar bei 25°C ca. 2 g/Liter H20. Der pH-Wert einer derartigen Lösung beträgt 7,8. Die Löslichkeit steigt mit der Temperatur und erreicht bei 85°C ca. 7 g/Liter H20. Aus solchen Lösungen kristallisiert bei Erkaltem das CaT2-5H20 wieder unzersetzt aus. Wesentlich größer ist die Löslichkeit in niedrigen Alkoholen und Alkohol/Wasser-Mischungen, wobei die Löslichkeit in der Reihenfolge MeOH < EtOH < 1-/2-PrOH und vor allem mit der Temperatur steigt (so erreicht die Löslichkeit von CaT2-5H20 In heißem 2-PrOH sogar um 300 g/Liter). Die aus solchen Lösungsmitteln erhaltenen Produkte (CaT2-5H20) sind gewöhnlich feinkristalline weiße Mehle. CaT2-5H20 ist weiters auch in anderen polaren organischen Lösungsmitteln wie :> i y ) y .> ) > i> 0 .> j ·) ·) > D ) Ο 1 ) J ) > ·> 1 y 5 0 3 o 1 J ) > > ) > o :> > > ) > > υ ·) ' > o ) Τ' > ί -4- beispielsweise DMF, DMSO, Aceton, Ethylmethylketon, THF, 1,4-Dioxan und Propylencarbonat sowie deren Mischungen mit wenig Wasser in der Hitze gut löslich. Durch Erkalten solcher Lösungen oder durch Zumischen von Wasser erhält man kristallines CaT2-5H20 wieder zurück.

Weiters betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von neuen Calciumsalzen von Torasemid, wobei eine Lösung umfassend Torasemidanionen in einem polaren Lösungsmittel mit Calciumionen, vorzugsweise in Form einer Lösung von Calciumsalzen, versetzt wird, worauf die Calciumsalze von Torasemid aus der Lösung abgetrennt werden. Ausgehend von verschiedenen Torasemid-Formen (T1, T2, T3 oder aber auch nicht kristallines Torasemid) und Calciumsalzen, wie beispielsweise Calciumnitrat, Calciumchlorid oder Mischungen hievon, können z.B. in wässrigen Lösungen so wohldefinierte kristalline Calciumsalze von Torasemid als Festkörper gebildet werden. Vorzugsweise durch Zugabe einer Base, wie beispielsweise NH4OH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, CaO, oder auch einer organischen Base, wie Isopropylamin, Triethylamin oder Hünig-Base (N,N-Diisopropylethylamin) zu Lösungen oder Suspensionen von Torasemid wird das Torasemid am Sulfonamid-NH deprotoniert, wird dadurch anionisch und geht im Fall von anfänglichen Suspensionen rasch vollständig in Lösung. Durch Zugabe eines Calciumsalzes (beispielsweise CaCI2, besonders jedoch CaCI2-2H20, CaCI2-6H20 bzw. CafNOa^^O) erhält man Lösungen, aus denen das weniger lösliche Calciumsalz von Torasemid als Hydrat entweder schon während der Ca-Salz-Zugabe oder aber durch Temperaturabsenkung oder durch Wasserzugabe (Im Fall der Verwendung organischer, mit Wasser mischbarer Lösungsmittel) ausfällt. Bei Verwendung von CaO und Ca(OH)ü als Base kann selbstverständlich die Caldumsalz-Zugabe entfallen.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft diese auch die Verwendung von Calciumsalzen von Torasemid als Arzneimittel zur oralen Verabreichung sowie die Verwendung von Calciumsalzen von Torasemid zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Vorbeugung von Bluthochdruck, Ödemen (Wasseransammlungen) oder Ergüssen auf Grund einer Herzinsuffizienz sowie dadurch verursachter Erkrankungen.

Die vorliegende Erfindung wird nun anhand einiger speziellen Ausführungsbeispiele, auf die sie jedoch keinesfalls beschränkt ist, näher erläutert.

Bei den nachstehenden Herstellungsverfahren wurde, falls nicht anders angegeben, allgemein Calciumtorasemidathydrat CaT2*5H20 hergestellt. Aus dem CaT2-5H20 ist wie bereite erwähnt, durch Erhitzen (z.B. auf 140°C) einfach und rasch das Caldumtorasemidat CaT2 erhältlich, wasserfrei bis praktisch wasserfrei, überwiegend amorph. Mäßiges Erhitzen (z.B. auf 70°C) führt dagegen auch zu dem Calciumtorasemidathydrat CaT2-3-5H20, welches die gleiche Gitterstruktur aufweist wie das Calciumtorasemidathydrat CaT2-5H20. Das » > 3 -V ? > Ο 1 3 ) ) > ) ϊ I ) ) ) ) 3 ) ) ) ) > > 3 ) ·!·>·> > 3 3 3 3 3 > ) 3 3 3 >3 3 >3 Λ 3 3 < > 3 ηη 1113 -5-

Entwässerungsvarhalten von CaT2-5H20 wird durch das in Fig. 4 angegebene TG-Thermogramm dargelegt. In diesem Zusammenhang sei nochmals angemerfct, dass die genaue Anzahl an Wassermolekülen des Calciumtorasemidathydrats nicht immer exakt angegeben werden kann, der Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfaßt daher Calciumtorasemidathydrate Ca7VxH20 mit x£5.

Das amorphe CaT2 verhält sich als mehlfeines Pulver normal, besitzt aber auch die besondere Lösungseigenschaften amorpher bis überwiegend amorpher Stoffe und kann daher mit Lösungsmitteln wie 2-Propanol, DMSO, DMF u.a.m. konzentrierte zähe Lösungen bilden, während es mit Wasser sofort wieder in das kristalline Ca72‘5H20 übergeht. in den beiliegenden Figuren werden typische experimentelle Röntgenpulverdiagramme von Caiciumtorasemidathydrat Ca72-5H20 (Fig. 1) und Calciumtorasemidat CaT2 (Fig. 2) gezeigt, ein simuliertes Röntgenpulverdiagramm von Caiciumtorasemidathydrat CaT2'5H20 (Fig. 1a) sowie ein charakteristischer Ausschnitt aus der Kristallstruktur von Caiciumtorasemidathydrat Ca72-5H20 (Fig. 3).

Die Röntgenpulverdiagramme wurden aufgenommen auf einem Diffraktometer Panalytical (Philips) X’Pert MPD PW3040, Bragg-Brentano-Geometrie, Instrumenten-Radius=215 mm, fixer Divergenzspalt 0.5°, Empfangsspalt 0.3 mm, Cu-Ka-Strahlung λ = 1.5418 A, Röhrenbetriebsbedingungen 40 kV und 40 mA, sekundärer Graphitmonochromator, Proportionalzählrohr, kontinuierliche Abtastung in 0.02°-Schritten, Drehprobenträger mit runder Maske von 25 mm Durchmesser.

Fig. 1 zeigt das Röntgenpulverdiagramm von Caiciumtorasemidathydrat CaT2-5H20, einem kristallinen weißer Festkörper mit charakteristischem Peaks. Die 26-Werte (Cu-Ka-Strahlung) der 6 stärksten Peaks bis 2Θ = 15° lauten 4,72°, 7,60% 11,92°, 12,84°, 13,34° und 14,20°, jeweils mit einer Abweichung von ±0.2°. Fig. 1a zeigt ein simuliertes Röntgenpulverdiagramm von Caiciumtorasemidathydrat CaT2-5H20 (berechnet aus den Kristallstrukturdaten mit Hilfe des Programms MERCURY, The Cambridge Crystaüographic Data Centre, 12 Union Road, Cambridge, CB2 1EZ, UK), wobei die Übereinstimmung mit dem experimentell ermittelten Röntgenpulverdiagramm evident ist.

Fig. 2 zeigt das Röntgenpulverdiagramm von Calciumtorasemidat CaT2, wobei zur Erlangung von CaT2 Caiciumtorasemidathydrat CaT2-5H20 thermisch entwässert wurde (Entwässerung 1 Stunde bei 150°C). Die 2B-Werte (Cu-Ka-Strahlung) der 3 stärksten Peaks lauten 5.15±0.2°, 5.8±0.2° und 19.5±1°.

Aus Fig. 3 ist ersichtlich, dass kristallographisch die beiden TorasemkJanionen und zwei der drei Wassermoleküle des Chelat-Komplexes CafTorasemidat^-S^O äquivalent sind. Ebenso sind die beiden freien Wassermoleküle symmetrisch äquivalent Das Calcium und ein Wassermolekül (01W) treten kristallographisch nur einfach auf, weil sie auf einer zweizähligen Drehachse liegen, während alle anderen Konstituenten abseits davon zweifech

"> ί ο ) > ) (3 ) ·) Ο J ) > > I !')> ·' ϊ > j ) > *> y"> -> ο > > ) '> λ .) "> ο > ) -, 1 > ·> -* -J )-)·>?·>->'> -1 -6- auftreten. Daraus resultiert eine chemische Summenformel {Cä^OMQeHie^OaSMHjiOk bzw. Ca(CieHi9N403S)2(H20)5. Der Zusammenhalt dieser Bausteine Im Kristallgitter erfolgt außer über van-der-Waalskräfte durch Wasserstoffbrückenbindungen, die von den beiden Stickstoffatomen N(1) und N(4) sowie von den Wassermolekülen ausgehen (H-Donatoren) und die entweder Stickstoffatome (N(3) und N(2) oder Sauerstoffatome (0(1), 0(2)) oder Sauerstoffatome von Wassermolekülen (0(1w), 0(3w) als H-Brückenakzeptoren haben (Abbildung 3). Aufgrund der röntgenographisch bestimmten Kristallstruktur verhalten sich die beiden freien Wassermoleküle (0(3w) und 0(3wa)) zeolithisch (also 2 der 5 Wassermoleküle pro Formeleinheit), d.h. sie können teilweise abgegeben werden ohne dass sich die Kristallstruktur nennenswert ändert. So hatte der für die Einkristallstrukturanalyse verwendete Kristall, der sich lange Zelt an trockener Luft befand, laut Kristallstrukturverfeinerung einen derartigen Wasserdefizit und deshalb die chemische Summenformel Ca(CieHieN403S)2'4,27H20. Beim Erhitzen des Caldumtoresemidathydrat Ca7V5H20 gehen zuerst unter Beibehaltung der Kristallstruktur diese beiden Wassermoleküle teilweise oder ganz verloren. Erst danach werden auch die an Ca gebundenen Wassermoleküle abgegeben und das Kristallgitter bricht schlagartig zusammen, das wasserfreies Calciumtorasemidat CaT2 entsteht. Dieser Übergang Ist für eine Pulverprobe durch das Thermogramm von Fig. 4 wiedergegeben, das Endprodukt der Entwässerung, CaT2,ist durch sein Röntgenpulverdiagramm (Fig. 3) belegt.

Beispiele: 11 Herstellung aus Wasser mit CaCU-21-hQ und Ammoniumhvdroxid:

Ein 1-Liter Dreihalskolben mit Rührwerk wurde mit 40 g Torasemid (0,1148m) und 400 ml H20 beladen. Der Suspension wurde bei Raumtemperatur (30°C) unter starkem Rühren im Laufe von 10 Minuten 12 ml Ammmoniumhydroxyd (20-25% NH3) in 30 ml H2O zugetropft und so eine klare Lösung erhalten, die filtriert wurde. Dem Filtrat wurde im Laufe von 30 Minuten unter starkem Rühren eine Lösung von 8,45 g CaCl2-2H20 in 40 ml H2O zugetropft. Es entstand ein weißer feinkristalliner Niederschlag von CaT2*5H20. Zur Vervollständigung der Fällung wurde noch eine weitere Stunde gerührt und danach der Niederschlag mit einer Nutsche abfiltriert, in 150 ml H2O aufgeschlammt und nochmals über eine Nutsche abfiltriert. Das feuchte Produkt wurde bei 60°C im Trockenschrank 12 Stunden getrocknet und ergab ein feinkristallines weißes Salz, Ausbeute 43,6 g = 92% der Theorie. Eine Überprüfung mit Röntgenpulverdiffraktion ergab das Voriiegen von phasenreinem CaT2-5H20. llilVlULk· 21 Herstellung aus Wasser mit CaCk-21-UO und Natriur 7 I > \ J ) 1 ) > "» > > Ί * J ) D ) > > ) ) 1 > » , J ) > > ) / ) > ) > -? ' i T) 3 i 3 -) -> ·.?>} '» > "> 7i ·> i )** -Ο )>n nv. -7-

Ein 1-Liter Dreihalskolben mit Rührwerit wurde mit 40 g Torasemid (0,1148m) und 400 ml H2O beladen. Der Suspension wurde bei Raumtemperatur (30°C) unter starkem Rühren im Laufe von 10 Minuten 4,60 g NaOH in 30 ml H2O zugetropft und so eine klare Lösung erhalten, die filtriert wurde. Dem Filtrat wurde im Laufe von 30 Minuten unter starkem Rühren eine Lösung von 8,45 g CaCI2-2H20 in 40 ml H20 zugetropfL Es entstand ein weißer feinkristalliner Niederschlag von CaT2-5H20. Zur Vervollständigung der Fällung wurde noch eine weitere Stunde gerührt und danach der Niederschlag mit einer Nutsche abfiltriert, in 150 ml H20 aufgeschlammt und nochmals über Nutsche abfiltriert. Das feuchte Produkt wurde bei 60°C im Trockenschrank 12 Stunden getrocknet und ergab ein feinkristallines weißes Salz, Ausbeute 42,6 g CaT2*5H20 = 90% der Theorie. Eine Überprüfung mit Röntgenpulverdiffraktion ergab das Vorliegen von phasenreinem Ca 72*5H20. 3) Herstellung aus Wasser/Ethanol (w=1/11 mit Ca(NO^V>-4HoO und Ammoniumhvdtoxid: 250 ml Wasser/Ethanol (w 1:1) wurden in einem Erlenmeyerkolben mit Magnetrührer auf 70°C erhitzt, 20g Torasemid zugegeben, danach unter intensivem Rühren im Laufe einer Minute 6 ml Ammoniumhydroxid (20-25% NH3) zugetropft und schließlich noch mehrere Minuten bis zur Bildung einer klaren Lösung gerührt Anschließend wurde eine Lösung von 6,80 g Ca(N03)2'4H20 in 20 ml H20 im Laufe von 2 Minuten zugetropft Diese Lösung wurde unter beständigem Rühren langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei CaT2-5H20 auskristallisierte. Nach einer Stunde wurde das gebildete CaT2-5H20 abfiltriert, mit 50 ml eiskaltem Wasser gewaschen und 24 Stunden an Luft getrocknet. Ausbeute 21,10 g = 89% der Theorie als feinkristallines weißes Salz. Eine Überprüfung mit Röntgenpulverdiffraktion ergab phasenreines CaT2-5H20. iii.nviivA· 4) Herstellung aus Wasser/2-Propanol fv/v=1/1) mit Ca(NO*W4H2Q und Ammoniu 250 ml Wasser/2-Propanol (v/v 1:1) wurden in einem Erlenmeyerkolben mit Magnetrührer auf 70°C erhitzt, 20 g Torasemid zugegeben, danach unter intensivem Rühren im Laufe einer Minute 6 ml Ammoniumhydroxid (20-25% NH3) zugetropft und schließlich noch mehrere Minuten bis zur Bildung einer klaren Lösung gerührt Anschließend wurde eine Lösung von 6,80 g Ca(N03)2'4H20 in 20 ml H20 im Laufe von 2 Minuten zugetropft. Diese Lösung wurde unter beständigem Rühren langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei CaT2-5H20 auskristallisierte. Nach einer Stunde wurde das gebildete CaT2-5H20 abfiltriert, mit 50 ml eiskaltem Wasser gewaschen und 24 Stunden an Luft getrocknet Ausbeute 15,9 g = 67% der Theorie als feinkristallines weißes Salz. Die röntgenographische Prüfung ergab phasenreines Ca7V5H20. Aus der Mutterlauge kristallisierten nach 24 Stunden noch weitere 3,7 g CaT2’5H20. 1 ) % ·ν 3 > υη '> *» · » ο 3 7 7 17 Τ > 7 7 > Ο ο Ο ♦ 3 > > > 6 9 Ο ·> 1 1 > J > ) 0 3 3 3 7 > 3 3 7 >3 ·.“> Λ 3 7 > 3 3 7 ) 3 > 3 > ·., -8- 5) Herstellung aus Wasser/Aceton (w= 1/1) mit CafNO?y-4H?Q und Ammoniy 250 ml Wasser/Aceton (v/v=1:1) wurden in einem Erlenmeyerkolben mit Magnetrührer auf 70°C erhitzt, 20g Torasemid zugegeben, danach unter intensivem Rühren im Laufe einer Minute 6 ml Ammoniumhydroxid (20-25% NH3) zugetropft und schließlich noch mehrere Minuten bis zur Bildung einer klaren Lösung gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 6,80 g Ca(N03)2'4H20 in 20 ml H20 im Laufe von 2 Minuten zugetropft. Diese Lösung wurde unter beständigem Rühren langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei CaT2'5H20 auskristallisierte. Nach einer Stunde wurde das gebildete CaT2-5H20 abfiltriert, mit 50 ml eiskaltem Wasser gewaschen und 24 Stunden an Luft getrocknet. Ausbeute 20,6 g = 87% der Theorie als feinkristallines weißes Salz. Die röntgenographische Prüfung ergab phasenreines Ca72'5H20. Aus der Mutterlauge kristallisierten nach 24 Stunden noch weitere 0,8 g Ca72*5H20. 6) Herstellung aus Wasser mit CaCI?-2H?0 und Triethviamln:

Ein Erlenmeyerkolben wurde mit 10 g Torasemid (0,0287 mol) und 100 ml H20 beladen. Der Suspension wurde bei Raumtemperatur (25 eC) unter starkem Rühren 3 g Triethylamin zugesetzt, noch 5 Minuten weiter gerührt und die beinahe klare Lösung filtriert. Dem Filtrat wurden unter starkem Rühren im Lauf von 30 Minuten 2,15 g CaCI2-2H20 (0,0585 mol) zugesetzt. Der entstandene weiße Brei wurde mit einer Nutsche abfiltriert, der Feststoff in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, mit Nutsche abfiltriert und 24 Stunden an der Luft getrocknet. Ausbeute 11,1 g = 94% der Theorie als feinkristallines weißes Salz. Die röntgenographische Prüfung ergab phasenreines CaT2 5H20. 7) Herstellung aus Wasser mit CaCI>-2H,0 und Isopropylamin:

Ein Erlenmeyerkolben wurde mit 10 g Torasemid (0,0287 mol) und 100 ml H20 beladen. Der Suspension wurde bei Raumtemperatur (25 °C) unter starkem Rühren 2 g Isopropylamin (0,0338 mol) zugesetzt, noch 5 Minuten weiter gerührt und die beinahe klare Lösung filtriert. Dem Filtrat wurden unter starkem Rühren im Lauf von 30 Minuten 2,15 g CaCI2-2H20 (0,0585 mol) zugesetzt. Der entstandene weiße Brei wurde mit einer Nutsche abfiltriert, der Feststoff in 100 ml Wasser aufgeschiämmt, mit Nutsche abfiltriert und 24 Stunden an der Luft getrocknet. Ausbeute 11,0 g = 93% der Theorie als feinkristallines weißes Salz. Die röntgenographische Prüfung ergab phasenreines Ca72-5H20. 81 Herstellung aus Wasser mit Caa-2H?0 und Hünlc-Base (N.N-Diisopropviethvlamlnl:

Ein Erlenmeyerkolben wurde mit 10 g Torasemid (0,0287 mol) und 100 ml H20 beladen. Der Suspension wurde bei Raumtemperatur (25°C) unter starkem Rühren 3,9 g Hünig-Base zugesetzt, noch 5 Minuten weiter gerührt und die beinahe klare Lösung filtriert. ) > ) > ) -) > 3 or) .1 > τ > 7 > *> ? Ο Ο > > 5 > > ι Ί > η ) ) > ϊ ·> j > ·) > 7 3.) ) 3 5 > > ) > ·> 1 3 7 Ο j > ·> > 3 ) >Ί ιτη ηη -9-

Dem Rltrat wurden unter starkem RQhren im Lauf von 30 Minuten 2,15 g CaCI^HüO (0,0585 mol) zugesetzt. Der entstandene weiße Brei wurde mit einer Nutsche abffltriert, der Feststoff in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, mit Nutsche abfiftriert und 24 Stunden an der Luft getrocknet. Ausbeute 11,0 g = 93% der Theorie als feinkristallines weißes Salz. Die röntgenographische Prüfung ergab phasenreines CaT2'5H20. 91 Herstellung aus 2-Propanol/Wasser NN = 4/11 und CafOHk

In einem Erlenmeyerkolben (500 mi) wurden 2,55 g Ca(OH)2 (zur Analyse Merck #2047, min 96% CafOH^, CaC03 max 3%) in 80 ml 2-Propanol und 20 mi Wasser aufgeschlämmt und zum Sieden erhitzt. Der Suspension wurden 10 g Torasemid (0,0287 mol) zugesetzt und 5 Minuten in Hitze intensiv gerührt. Die trübe Lösung wurde filtriert und dem noch heißen klaren Filtrat unter intensivem Rühren und Abkühlung auf Raumtemperatur im Laufe von 30 Minuten 200 ml Wasser zugetropft. Danach wurde unter anhaltendem Rühren im Eisbad auf 10 eC abgekühlt und schließlich das geteilte Salz mit einer Nutsche abfiltriert und 24 Stunden an Luft getrocknet. Ausbeute 9,4 g CaT2-5H20 als feinkristellines weißes Salz. Die röntgenographische Prüfung ergab phasenreines CaT2’5H20. 101 Rekristallisation aus Ethanol/Wasser:

Ein Rundkolben mit Rührer und Rückflußkühler wurde mit 100 ml Ethanol (96%, 4% H20) und 24 g CaT2-5H20 beschickt und die Mischung unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Die beinahe klare Lösung wurde filtriert, dem erkaltenden Filtrat im Laufe von 30 Minuten 500 ml kaltes H20 unter beständigem Rühren zugetropft und anschließend noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde ein feinweißer Niederschlag erhalten, der abgenutscht und im Trockenschrank bei 50°C für 12 Stunden getrocknet wurde. Ausbeute: 19,2 g CaT2-5H20 (80% der Theorie). Die röntgenographische Prüfung ergab phasenreines CaT2’5H20. 11) Rekristallisation aus 2-ProDanol/Wassen

Ein Rundkolben mit Rührer und Rückflußkühler wurde mit 100 ml 2-Propanol beschickt und dieses zum Sieden erhitzt. Danach wurden 30 g CaT2-5H20 zugefügt und unter kräftigem Rühren in wenigen Minuten eine nahezu klare Lösung erhalten, die filtriert wurde. Dem Rltrat wurden unter beständigem Rühren in 30 Minuten 500 ml kaltes Wasser zugetropft, wodurch CaT2-5H20 ausfiel. Zur Vervollständigung der Fällung wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde ein feinweißer Niederschlag erhalten, der abgenutscht und im Trockenschrank bei 50°C 12 Stunden getrocknet wurde. Ausbeute: 25,7 g Ca72‘5H20 (86% der Theorie). Die röntgenographische Prüfung ergab phasenreines CaT2-5H20. )1 171) > 1 7 > >> » 1 7 7 17 ) ) 1 > > ·) 7 7 r> > 7 ϊ ν ) ) > > > ) > ) > > 7)))77 >7 7 7 7 'ϊ > 7 7 ,1 )77777)-1 -10-12) Entwässerung von kristallinem Ca7V5H,0 zu CaT»: 10,00 g CaT2-5H20 wurden in eine Glasschale von 10 cm Durchmesser ausgebreitet und 6 Stunden bei 140 °C in einem Trockenschrank getrocknet. Der Gewichtsverlust betrug 10,82% der Einwaage. Der theoretische Wassergehalt von CaT^H^ beträgt 10,92%. Das reinweiße feinkörnige Produkt von wasserfreiem CaT2 zeigte im Röntgenpulverdiagramm (Cu-Ka-Strahlung) zwei sehr breite Peaks bei 5,9° mit Halbwertsbreite ca. 2,5° und bei 19,8° mit Halbwertsbreite ca. 8e. Das so erhaltene CaT2 ist an Luft stabil und nur schwach hygroskopisch (Gewichtszunahme von 5,3 g offen aufbewahrtem Caf2im Laute von 7 Tagen 1,2%). Mit Wasser vermengt geht es in wenigen Minuten in kristallines CaT2-5H20 über.

Elementaranalyse von CaT2-5H20

CaT2*5H20 = Ca[CieHieN403S]2-5H20 = C^H^CaNsOiiS^ M ~ 824,99

Chemische Zusammensetzung:

Berechnet % Gefunden c 46,59 46,70 H 5,86 5,74 Ca 4,86 4,72 N 13,58 13,73 O 21,33 (21,62, aus Differenz auf 100) S 7,77 7,49 HaO 10,92 10,82 (Hydratwasser, durch Trocknung bei 140 °C)

Die gefundenen Werte für C, Η, N, und S beruhen auf einer Doppelanalyse. Röntgenpulverdiagramm von CaT2a5H20

Instrument: Panalytical (Philips) X’Pert MPD PW3040, Bragg-Brentano-Geometrie, Instrumenten-Radius=215 mm, fixer Divergenzspalt 0.5°, Empfangsspalt 0.3 mm, Cu-Ka-Strahlung λ = 1.5418 A, Röhrenbetriebsbedingungen 40 kV und 40 mA, sekundärer Graphitmonochromator, Proportionalzählrohr, kontinuierliche Abtastung in 0.02°-Schritten, Drehprobenträger mit runder Maske 25 mm.

Kristalliner weißer Festkörper mit charakteristischem Röntgenpulverdiagramm (Fig. 1): -> > > ) > o y') oo oo ίο j ο ο ο ο > ο ο ο > ) 1 Ο !) 3 10) Ο > ) > Ο ) * ο ) > Ο ) ) ο 5 ) 0 5 9 }} y -> ·> 1 5 0 )Τ30 1“\ ' ·) -11-

Die 20-Werte (Cu-Ka-Strahlung) der 6 stärksten Peaks bis 20=15° lauten: 4,72, 7,60,11,92, 12,84,13,34,14,20*0.2°. Röntgenpulverdiagramm von CaT2

Instrument: Panalytical (Philips) X’Pert MPD PW3040, Bragg-Brentano-Geometrie, Instrumenten-Radius=215 mm, fixer Divergenzspalt 0.5°, Empfangsspalt 0.3 mm, Cu-Ka-Strahlung λ = 1.5418 A, Röhrenbetriebsbedingungen 40 kV und 40 mA, sekundärer Graphitmonochromator, Proportionalzählrohr, kontinuierliche Abtastung in 0.02°-Schritten, Drehprobenträger mit runder Maske 25 mm.

Kristalliner weißer Festkörper mit charakteristischem Röntgenpulverdiagramm (Fig. 2):

Die 20-Werte (Cu-Ka-Strahlung) der 3 Peaks lauten: 5.15*0.2°, 5.8±0.2° und 19.5*1°.

Thermogravimetrieanalyse von Ca72’5H20

Instrument: DuPont 9900 Thermobalance, Aufheizgeschwindigkeit 5 °C/min, Spülgas N2, Einwaage 11.770 mg Ca7V5H20.

Die Probe von CaT2-5H20 zeigt ab 40 °C einen kontinuieriich zunehmenden Wasserverlust, der bei ~90 °C zwei H20 pro Formeleinheit entspricht. Danach folgt eine steile Gewichtsabnahme bis -110 °C, welche der vollständigen Entwässerung zu CaT2 entspricht

Claims (17)

1. > > ) » )·>·) ) 70 7 7 7 :> ; > 7 ) θ') ) 1 Ο ) ) ! 7 '7 7 7 7 · 7 '7 j ) 7 ' > ·> ) ) ί 7 7 -) ) 7 ) 7 > > 3 7 0 ,7 7 7 ) 7 3 .) "> 7 7 7 0 7 7 -12- PatentansprQche: 1. Calciumsalze von Torasemid A/-(lsopropyl-carbamoyl)-4-m-toluidino-3-pyridinsulfon-amid.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Hemicalciumsalz von Torasemid N-(lsopropyl-carbamoyl)-4-m-toluidino-3-pyridinsulfonamid.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, nämlich Hemicalciumtorasemidathydrate CaTVxHbO (mit x£5).
4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich Hemicaiciumtorasemidathydrat CaT2-5H20
5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich Hemicaiciumtorasemidathydrat CaT2-3-5H20
6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich Calciumtorasemidat CaT2 (wasserfrei bis praktisch wasserfrei).
7. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch ein orthorhombisches Kristallsystem, Raumgruppe Pbcn, mit Gitterkonstanten bei Raumtemperatur von a 14,8 A, b 7,4 A, c = 37,4 A.
8. 8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverdiagramm umfassend 26-Werte (Cu-Ka-Strahlung) der Peaks bis 26-15° mit 4.72, 7.60,11.92,12.84,13.34,14.20 ±0.2°.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverdiagramm umfassend 26-Werte (Cu-Ka-Strahlung) der Peaks mit 5,15,5,8 und 19,5 ±0.2°.
10. 10. Verfahren zur Herstellung von Calciumsalzen von Torasemid, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung umfassend Torasemidionen in einem polaren Lösungsmittel mit Calciumionen versetzt wird, worauf die Calciumsalze von Torasemid aus der Lösung abgetrennt werden.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumionen in Form einer Lösung von Calciumsaizen zugesetzt werden. 3 > > T )·)> ! 3 ‘7 3 3 0 > 3 ·> 0 0 -> 1 y ) 0 ·.> > 0 1 7 > > y 'i 0 0 > ' > y ) 0 > 0 y > ;> 3 y 3 > j 3 ) y 7 > 3 ) 7 > > -13-
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumsalze ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Calciumnitrat und Calciumchlorid, insbesondere CaCI2.2H20, CaCI2.6H20 bzw. Ca(N03)2.4H20; sowie Mischungen hievon.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Torasemidionen durch Zugabe einer Base zu der Lösung erhalten werden.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend anorganische Basen, wie NH4OH, NaOH, KOH, CafOH^, CaO, und organische Basen, wie Isopropylamin, Triethylamin und Hünig-Base (N,N-Diisopropylethylamin).
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass Torasemidionen durch Zugabe von NaOH zu einer Lösung von Torasemid in einem polaren Lösungsmittel erhalten werden, worauf diese Lösung mit CaCI2 oder einer Lösung hievon versetzt wird, worauf die Calciumsaize von Torasemid aus der Lösung abgetrennt werden.
16. 16. Verwendung von Calciumsalzen von Torasemid als Arzneimittel zur oralen Verabreichung.
17. 17. Verwendung von Calciumsalzen von Torasemid zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Vorbeugung von Bluthochdruck, Ödemen (Wasseransammlungen) oder Ergüssen auf Grund einer Herzinsuffizienz sowie dadurch verursachter Erkrankungen.