<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Gewinnung eines Desinfektionsmittels auf Basis von Polyhexamethylenguanidin (PHMG), welches in der Medizin, in der Veterinärmedizin, bei der Abwasserreinigung, im Haushalt sowie in allen Bereichen, in denen ein Bedarf an bioziden Präparaten besteht, Verwendung findet
Aus der US-PS-2 325 586 ist ein Verfahren zur Gewinnung von Polyguanidinen bekannt, das die Kondensation von toxischem Bromzyan und Hexamethylendiamin beinhaltet
Der Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Verwendung von toxischem Bromzyan oder einer instabilen Guanidinbase sowie in der geringen Molekülmasse des gewonnenen Polymers
In der SU-1 616 898 ist ein Verfahren zur Gewinnung des Desinfektionsmittels Polyhexamethylenguanidin (PHMG) durch die Wechselwirkung von Hexamethylendiamin (HMD) und einer Guanidinhydrochlorid-Schmelze (GHCI)
bei der Erhitzung beschrieben. Dabei wird HMD vorher geschmolzen und der Prozess mit einem Molverhältnis von HMD zu GHCI von 1:(0,85 - 0,95) gerührt. Die gewonnene HMD-Schmelze wird innerhalb von 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 180 C gleichmässig der GHCI-Schmelze zugegeben und die Temperatur anschliessend auf 240 C erhöht, wobei die Erhitzung bei dieser Temperatur 5 Stunden lang aufrecht erhalten wird.
Nachteilig bei diesem Verfahren ist der Anteil von Beimischungen im PHMG, die im Stadium der GHCI-Synthese aus Dizyandiamid (DZDA) und Ammoniumchlorid (ACI) entstanden sind GHCI enthält als Beimischungen die Derivate der Zyanursäure - Amelid und Amelin Das Endpolymer enthält neben diesen Beimischungen auch Beimengungen der toxischen Ausgangsmonomere (GHCI - zweite Gefahrenklasse und HMD - erste Gefahrenklasse), hervorgerufen durch die angeführte Verfahrensweise des Prozesses, die allmähliche Zugabe einer Komponente der Polykondensation zu einer zweiten vor dem Hintergrund des ablaufenden Prozesses Die Durchführung des Polykondensationsprozesses unter hohen Temperaturen führt zu einer Sublimation beträchtlicher Mengen an HMD aus dem Reaktionsgemisch.
Diese Sublimation erschwert die Durchrührung des Prozesses in besonderem Masse und verkompliziert auch dessen apparative Ausstattung. Ausserdem werden beträchtliche Mengen an HMD mit dem abgehenden Ammoniak mitgerissen.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein homogenes, reines, hochmolekulares Desinfektionsmittel PHMG mit erhöhter Bakteriziditat und geringerer Toxizität zu gewinnen Es sollen weiters die Ausgangskomponenten GHCI und HMD in grösserem Umfang im Polykondensationsprozess verwendet werden und die apparative Ausstattung des Prozesses soll vereinfacht werden
Das gesetzte Ziel wird dadurch erreicht, dass Hexamethylendiamin und Guanidinhydrochlond einmal im Molverhältnis 1 :1 vermischt werden, die Mischung 5 Stunden auf 120 C erhitzt wird, innerhalb welcher Zeit die Wechselwirkung erfolgt, und anschliessend die Temperatur auf 150 C erhöht und eine 10-stündige Erhitzung bei dieser Temperatur stattfindet.
Der Prozess findet vorzugsweise in einer Polyethylenglykollösung statt.
Als Ausgangsprodukt für die Gewinnung von GHCI wird zweckmässig Guanidinkarbonat (GK) eingesetzt, welches unmittelbar vor dem Prozess der Wechselwirkung mit HMD mit Ammoniumchlorid bearbeitet wird.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt durchgerührt:
Zur Gewinnung von PHMG wird das bekannte Guanidinkarbonat (GK) mit einem Reinheitsgrad von 99% verwendet. Das GK wird in die Reaktion mit Ammoniumchlorid (ACI) in Polyethylenglykol (PEG) eingebracht. Als Ergebnis der Reaktion bildet sich bei einer Temperatur von 100 - 120 C GHCI in Form einer Lösung in PEG (50%-ige Konzentration) mit hoher Ausbeute und minimalem Gehalt an Beimischungen. In diese Lösung wird einmalig eine äquimolare Menge an HMD eingebracht und zunächst 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 120 C und anschliessend 10 Stunden lang bei einer Temperatur von 150 C erhitzt Als Ergebnis erhält man ein zweischichtiges Reaktionsgemisch, das in PEG (obere Schicht) und PHMG (untere Schicht) aufgeteilt ist Das PEG wird für die nochmalige Synthese verwendet und das PHMG wird hermetisch verpackt.
Dank der einmaligen Vermischung von HMD und GHCI im Molverhältnis 1 1 verläuft der Prozess unter niedrigen Temperaturen und entwickelt sich homogener. Die Ausgangskomponenten werden in grösserem Umfang verwendet und das gewonnene PHMG hat eine höhere Molekularmasse und eine molekulare Gewichtsverteilung auf kleinerem Raum, wodurch eine erhöhte Bakterizidität und eine geringere Toxizität erreicht wird.
Die Verwendung des Lösungsmittels PEG gewährleistet den reibungslosen Verlauf des Prozesses bei einer einmaligen Vermischung von HMD und GHCI in einem Molverhältnis von 1 1 und senkt die Verluste der Komponente HMD, die eine höhere Flüchtigkeit aufweist Die
<Desc/Clms Page number 2>
Aufspaltung des Reaktionsgemisches bei Erreichung eines bestimmten Niveaus an Molekularmasse des PHMG 1000 vereinbarte Einheiten) gewährleistet die Gewinnung des Präparates in reiner Form, da alle möglichen Beimengungen (GHCI, HMD, niedermolekulare Oligomere), die in PEG gut löslich sind, in der oberen Schicht konzentriert sind und sich mit dem Fertigprodukt nicht vermischen. Als Ergebnis davon erübrigt sich die spezielle Reinigung des PHMG durch Umfällung.
Der PEG Bestandteil des PHMG erhöht dessen antimikrobielle Aktivität und macht dessen Anwendung im Kontakt mit dem Menschen sicherer, da geringe PEG-Zusätze in Guanidinantiseptika als Synergisten eingebracht werden. Der vom Fertigprodukt abgesonderte Hauptanteil des Lösungsmittels kann wiederholt bei der Synthese verwendet werden.
Der Einsatz von reinem GHCI, das aus Guanidinkarbonat (GK) gewonnen wurde, als Ausgangskomponente, sowie von Ammoniumchlorid (ACI) gewährleistet, dass das gewonnene PHMG keine Beimischungen und keine Derivate der Zyanursäure enthält.
Den Prozess der Polykondensation von HMD und GHCI kann man auch ohne Einsatz eines Lösungsmittels durchführen. In diesem Fall wird der Prozess wie folgt durchgeführt :
In den Reaktionsapparat werden gleichzeitig die Schmelzen der beiden Komponenten (GHCI und HMD) im Molverhältnis 1:1gegeben und 5 Stunden bei einer Temperatur von 120 C bzw 10 Stunden bei einer Temperatur von 150 C gelagert. Anschliessend wird der Reaktionsapparat entleert und das PHMG wird verpackt. Bei diesem Verfahren steigt der Ausnutzungskoeffizient des Volumens des Reaktionsapparates um das Doppelte.
Nachstehend wird an Hand von Beispielen die Erfindung näher beschrieben
Beispiel 1
In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 100 ml werden 20 ml PEG und danach eine zerkleinerte Mischung von 5,3 g ACI und 9 g GK gegeben. Der Kolben wird im Ölbad 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 120 C erhitzt Der Abschluss der Reaktion wird dadurch beurteilt, dass keine Kohlensäure mehr abgesondert wird und dass sich die Reagenzien auflösen. Danach werden 11,5 g HMD in den Kolben eingebracht, ein Rückflussluftkühler wird angeschlossen und die Erhitzung wird fortgesetzt. Nach 2 Stunden verlangsamt sich die Abgabe von Ammoniak merklich und die Temperatur des Bades wird auf 150 C erhöht. Die Mischung wird 10 Stunden bei dieser Temperatur gelagert. In dieser Zeit kommt es zu einer Aufspaltung des Reaktionsgemisches in zwei ungefähr gleiche Schichten.
Der Kolben wird abgekühlt und die PEG-Schicht wird abgegossen Dabei gewinnt man 20 ml Lösungsmittel zurück. Für das gewonnene PHMG wird die Molekularmasse bestimmt (nach der charakteristischen Viskosität), es wird das Vorkommen von HMD analysiert und die Mindesthemmkonzentration für E. Coli bestimmt (siehe Tabelle).
Beispiel 2
In einen Pilotreaktionsapparat mit einem Fassungsvermögen von 50 I werden 20 I PEG eingefüllt, die Heizung des Apparates wird eingeschaltet und im Mantel wird eine Temperatur von 120 C eingestellt Eine zerkleinerte Mischung von 5,3 kg ACI und 9 kg GK wird in das erhitzte Lösungsmittel hineingestreut. Das Mischwerk wird eingeschaltet und nach 2 Stunden erhält man eine homogene Lösung, die 9,5 kg GHCI in 20 I PEG enthält. In die gewonnene Lösung wird in einer Portion 11,5 kg hartes HMD (zerkleinert zu einer Stückgrösse 1 cm) eingebracht, die Heizung wird ausgeschaltet und der Rückflussluftkühler wird angeschlossen Nach 30-minütigem "Kochen" der Mischung geht die Temperatur infolge des abgehenden Ammoniaks auf 100 C zurück. Die Heizung des Reaktionsapparates wird eingeschaltet und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei einer Temperatur von 120 C gehalten.
Danach wird die Temperatur auf 150 C erhöht und 10 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, bis es zu keiner Absonderung von Ammoniak mehr kommt. Der Reaktionsapparat wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Umdrehen des Kolbens werden 20 I PEG abgegossen. Die Heizung wird auf eine Temperatur von 180 C eingeschaltet, 2 Stunden gehalten und der Reaktionsapparat wird in ein Trockenblech aus rostfreiem Stahl entleert. Das PHMG wird nach dessen Abkühlung zerkleinert und hermetisch verpackt. Es werden die Viskosität, der HMD-Gehalt und die Mindesthemmkonzentration für E Coli bestimmt (siehe Tabelle).
Beispiel 3-
In einem Vierhalskolben mit einem Fassungsvermögen von 1 I, der mit einem Mischwerk, einem Rückflusskühler und zwei von Thermostaten beheizten Tropftrichtern versehen ist, werden gleichzeitig eine GHCI-Schmelze (142 ml) und eine HMD-Schmelze (280 ml) mit einer Geschwindigkeit von 45 bzw. 90 Tropfen pro Minute eingebracht. Nachdem die Zugabe der Komponenten der Polykondensation beendet ist (= 1 Stunde), wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Ölbad mit einer Temperatur von 120 C gelagert, danach 3 Stunden bei 150 C und 1
<Desc/Clms Page number 3>
Stunde bei 180 C. Dabei geht die Absonderung von Ammoniak ihrem Ende zu und im Kolben bleibt eine durchsichtige PHMG-Schmelze (350g, 99%) zurück. Diese wird herausgenommen und analysiert (Daten siehe in der Tabelle).
Beispiel 4 :
In einen 50-I-Reaktionsapparat werden 20 I PEG und eine Mischung aus 5,3 kg ACI und 4,2 kg DZDA gefüllt. Es wird eine Temperatur von 180 C eingestellt und das Mischwerk wird eingeschaltet. Das Reaktionsgemisch homogenisiert sich nach 2 Stunden. Es wird auf 120 C abgekühlt und es werden 11,5 kg hartes HMD in das Gemisch eingebracht Anschliessend wird es 5 Stunden lang bei dieser Temperatur und weitere 10 Stunden bei 150 C gelagert Der Reaktionsapparat wird wie in Beispiel 2 entleert und das gewonnene PHMG wird analysiert (siehe Tabelle)
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
@ <SEP> x <SEP> 10-3 <SEP> vereinbarte <SEP> % <SEP> Mindesthemm- <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> mg/kg
<tb>
<tb> Einheiten <SEP> konzentration,
<tb>
<tb>
<tb> %
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0,1 <SEP> 10 <SEP> fehlt <SEP> 0,0007 <SEP> 2500 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0,07 <SEP> 5 <SEP> fehlt <SEP> 0,0015
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0,07 <SEP> 5 <SEP> 0,01 <SEP> 0,0015 <SEP> 2000
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 0,05 <SEP> 3 <SEP> 0,0? <SEP> 0,003
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Prototyp* <SEP> 0,05 <SEP> 3 <SEP> 0,5 <SEP> 0,004 <SEP> 1000
<tb>
* entsprechend SU-1 616 898 ** Für E. Coli : Stamm Nr. 2?90 *** Für Ratten
Beispiel 5.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a method for obtaining a disinfectant based on polyhexamethylene guanidine (PHMG), which is used in medicine, in veterinary medicine, in wastewater treatment, in the home and in all areas in which there is a need for biocidal preparations
A process for the production of polyguanidines is known from US Pat. No. 2,325,586, which involves the condensation of toxic bromocyanine and hexamethylenediamine
The disadvantage of this process is the use of toxic bromocyanine or an unstable guanidine base and the low molecular weight of the polymer obtained
SU-1 616 898 describes a process for obtaining the disinfectant polyhexamethylene guanidine (PHMG) through the interaction of hexamethylene diamine (HMD) and a guanidine hydrochloride melt (GHCI).
described in the heating. HMD is melted beforehand and the process is stirred with a molar ratio of HMD to GHCI of 1: (0.85-0.95). The HMD melt obtained is uniformly added to the GHCI melt over a period of 2.5 hours at a temperature of 180 ° C. and the temperature is then increased to 240 ° C., the heating being maintained at this temperature for 5 hours.
A disadvantage of this process is the proportion of admixtures in the PHMG, which were formed in the GHCI synthesis stage from dicyandiamide (DZDA) and ammonium chloride (ACI). GHCI contains admixtures of the derivatives of cyanuric acid - amelide and ameline. The end polymer also contains these admixtures Admixtures of the toxic starting monomers (GHCI - second hazard class and HMD - first hazard class), caused by the stated procedure of the process, the gradual addition of one component of the polycondensation to a second against the background of the ongoing process. The implementation of the polycondensation process under high temperatures leads to a Sublimation of substantial amounts of HMD from the reaction mixture.
This sublimation makes it particularly difficult to carry out the process and also complicates its equipment. In addition, considerable amounts of HMD are carried away with the ammonia as it leaves.
The aim of the present invention is to obtain a homogeneous, pure, high molecular weight disinfectant PHMG with increased bactericidal activity and lower toxicity. The starting components GHCI and HMD are also to be used to a greater extent in the polycondensation process and the equipment of the process is to be simplified
The goal is achieved by mixing hexamethylenediamine and guanidine hydrochloride once in a molar ratio of 1: 1, heating the mixture to 120 C for 5 hours, during which time the interaction takes place, and then increasing the temperature to 150 C and a 10-hour period Heating takes place at this temperature.
The process preferably takes place in a polyethylene glycol solution.
As a starting product for the production of GHCI, guanidine carbonate (GK) is expediently used, which is processed immediately before the process of interaction with HMD with ammonium chloride.
The method is carried out, for example, as follows:
The well-known guanidine carbonate (GK) with a purity of 99% is used to obtain PHMG. The GK is introduced into the reaction with ammonium chloride (ACI) in polyethylene glycol (PEG). As a result of the reaction, GHCI is formed at a temperature of 100 - 120 C in the form of a solution in PEG (50% concentration) with high yield and minimal admixture content. An equimolar amount of HMD is introduced into this solution once and first heated for 5 hours at a temperature of 120 ° C. and then for 10 hours at a temperature of 150 ° C. As a result, a two-layer reaction mixture is obtained, which consists of PEG (upper layer) and PHMG (lower layer) is divided The PEG is used for the renewed synthesis and the PHMG is hermetically packaged.
Thanks to the unique mixing of HMD and GHCI in a molar ratio of 1 1, the process runs at low temperatures and develops more homogeneously. The starting components are used on a larger scale and the PHMG obtained has a higher molecular mass and a molecular weight distribution in a smaller space, which results in increased bactericidal activity and lower toxicity.
The use of the solvent PEG ensures the smooth running of the process with a single mixing of HMD and GHCI in a molar ratio of 1 1 and reduces the losses of the component HMD, which has a higher volatility
<Desc / Clms Page number 2>
Splitting the reaction mixture when reaching a certain level of molecular mass of the PHMG 1000 agreed units) ensures the preparation of the preparation in pure form, since all possible admixtures (GHCI, HMD, low molecular weight oligomers), which are readily soluble in PEG, are concentrated in the upper layer and do not mix with the finished product. As a result, the special cleaning of the PHMG by reprecipitation is not necessary.
The PEG component of the PHMG increases its antimicrobial activity and makes its use in contact with humans safer, since small amounts of PEG are incorporated in guanidine antiseptics as synergists. The majority of the solvent separated from the finished product can be used repeatedly in the synthesis.
The use of pure GHCI, which was obtained from guanidine carbonate (GK), as the starting component, as well as ammonium chloride (ACI) ensures that the PHMG obtained contains no admixtures and no derivatives of cyanuric acid.
The process of polycondensation of HMD and GHCI can also be carried out without the use of a solvent. In this case, the process is carried out as follows:
The melts of the two components (GHCI and HMD) in a molar ratio of 1: 1 are simultaneously introduced into the reaction apparatus and stored for 5 hours at a temperature of 120 ° C. or 10 hours at a temperature of 150 ° C. The reactor is then emptied and the PHMG is packaged. With this method, the coefficient of utilization of the volume of the reactor increases twice.
The invention is described in more detail below with the aid of examples
example 1
20 ml of PEG and then a comminuted mixture of 5.3 g of ACI and 9 g of GK are placed in a flask with a capacity of 100 ml. The flask is heated in an oil bath for 5 hours at a temperature of 120 ° C. The completion of the reaction is judged by the fact that no more carbon dioxide is released and that the reagents dissolve. Then 11.5 g of HMD are introduced into the flask, a reflux air cooler is connected and the heating is continued. After 2 hours the release of ammonia slows down noticeably and the temperature of the bath is raised to 150 ° C. The mixture is stored at this temperature for 10 hours. During this time, the reaction mixture is split into two approximately equal layers.
The flask is cooled and the PEG layer is poured off. 20 ml of solvent are recovered. For the PHMG obtained, the molecular mass is determined (according to the characteristic viscosity), the occurrence of HMD is analyzed and the minimum inhibitory concentration for E. coli is determined (see table).
Example 2
In a pilot reaction apparatus with a capacity of 50 I, 20 I PEG are filled, the heating of the apparatus is switched on and a temperature of 120 C is set in the jacket. A comminuted mixture of 5.3 kg ACI and 9 kg GK is sprinkled into the heated solvent . The mixer is switched on and after 2 hours a homogeneous solution is obtained which contains 9.5 kg GHCI in 20 I PEG. 11.5 kg of hard HMD (crushed to a size of 1 cm) are introduced into the solution obtained, the heating is switched off and the reflux air cooler is connected. After the mixture has "boiled" for 30 minutes, the temperature rises as a result of the ammonia being released 100 C back. The heating of the reaction apparatus is switched on and the reaction mixture is kept at a temperature of 120 ° C. for 5 hours.
The temperature is then raised to 150 ° C. and held at this temperature for 10 hours until ammonia is no longer separated off. The reactor is cooled to room temperature and 20 l of PEG are poured off by turning the flask. The heater is turned on to a temperature of 180 C, held for 2 hours, and the reactor is emptied into a stainless steel drying tray. After cooling, the PHMG is crushed and hermetically packaged. The viscosity, the HMD content and the minimum inhibitory concentration for E Coli are determined (see table).
Example 3-
In a four-necked flask with a capacity of 1 l, which is equipped with a mixer, a reflux condenser and two dropping funnels heated by thermostats, a GHCI melt (142 ml) and an HMD melt (280 ml) are simultaneously at a rate of 45 or 90 drops per minute. After the addition of the components of the polycondensation has ended (= 1 hour), the reaction mixture is stored in an oil bath at a temperature of 120 ° C. for 5 hours, then at 150 ° C. for 1 hour
<Desc / Clms Page number 3>
Hour at 180 C. The secretion of ammonia comes to an end and a transparent PHMG melt (350 g, 99%) remains in the flask. This is removed and analyzed (see table for data).
Example 4:
20 I PEG and a mixture of 5.3 kg ACI and 4.2 kg DZDA are placed in a 50 l reactor. A temperature of 180 C is set and the mixer is switched on. The reaction mixture homogenizes after 2 hours. It is cooled to 120 ° C. and 11.5 kg of hard HMD are introduced into the mixture. It is then stored for 5 hours at this temperature and for a further 10 hours at 150 ° C. The reaction apparatus is emptied as in Example 2 and the PHMG obtained is analyzed (see table)
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
@ <SEP> x <SEP> 10-3 <SEP> agreed <SEP>% <SEP> minimum inhibition- <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> mg / kg
<tb>
<tb> units <SEP> concentration,
<tb>
<tb>
<tb>%
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 0.1 <SEP> 10 <SEP> missing <SEP> 0.0007 <SEP> 2500 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 0.07 <SEP> 5 <SEP> missing <SEP> 0.0015
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 0.07 <SEP> 5 <SEP> 0.01 <SEP> 0.0015 <SEP> 2000
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 0.05 <SEP> 3 <SEP> 0.0? <SEP> 0.003
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Prototype * <SEP> 0.05 <SEP> 3 <SEP> 0.5 <SEP> 0.004 <SEP> 1000
<tb>
* corresponds to SU-1 616 898 ** for E. Coli: strain no. 2? 90 *** for rats
Example 5.