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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl)-acet- amido-3-cephem-4-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin Rl für Wasserstoff,-O. CO. CH,, S-Het oder unsubstituiertes, substituiertes oder heterocyclisches anelliertes Pyridinium steht, wobei Het einen Heterocyclus bedeutet, durch Deformylierung von Verbindungen der Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt. Die dabei enthaltenen Verbindungen der Formel (I) und deren
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B. 7- (D-2-Hydroxy-2-- cephem-4-carbonsäure (= Cefonicid).
Beispielsweise steht Het für einen Heterocyclus der Formel
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worin R3 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Die Herstellung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird üblicherweise so durchgeführt, dass man die entsprechende 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, mit dem an der Hydroxylgruppe der Mandelsäure formylierten (Schutzgruppe) Säurechlorid der Formel
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umsetzt und dadurch zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gelangt. Um nun die Schutzgruppe (Formylgruppe) zu entfernen, wird üblicherweise in wässeriger, schwach alkalischer Lösung verseift, wie z. B. in der DE-PS Nr. 2018600 beschrieben. Dabei kommt es teilweise zur Bildung von Neben- und Zersetzungsprodukten und meist zu einer Dunkelverfärbung der Reaktionslösung. Ausserdem werden meist lange Reaktionszeiten bei Temperaturen über Raumtemperatur benötigt.
Cephalosporinderivate sind bekannterweise im alkalischen Bereich instabil. Auch im schwach alkalischen Milieu, wie es zur Verseifung des Ameisensäureesters der Formel (II) angewendet wird (PH-Werte : 8 bis 9), sind sie bedeutend instabiler als im schwach sauren Bereich. Das erfindungsgemässe Verfahren, das auf einer schonenden Umesterung des Ameisensäureesters der allgemeinen Formel (II) mit einem aliphatischen Alkohol der allgemeinen Formel HO-R, (V) worin R2 für eine niedere, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe steht, beruht, wird im sauren Milieu unter schonenden Bedingungen durchgeführt, wie das folgende Reaktionsschema zeigt :
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Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt eine schnelle, schonende und nahezu quantitative Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II), wobei durch die schonenden Bedingungen im sauren Milieu praktisch keine Nebenprodukt- und/oder Farbstoffbildung auftritt, was einen erheblichen Vorteil gegenüber der alkalischen Verseifung, wie sie in DE-PS Nr. 2018600 beschrieben wird, darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in einem Alkohol der allgemeinen Formel (V) löst, mit einer Säure oder einem Ionenaustauscher versetzt und unter diesen Bedingungen die Verbindungen der allgemeinen Formel
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(I) herstellt.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise im Überschuss des als Reaktionspartner nötigen Alkohols der Formel (V) als Lösungsmittel. Als Alkohole der Formel (V) eignen sich aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei die aliphatische Kette verzweigt sein kann. Bevorzugte Alkohole sind Methanol, Äthanol und Isopropanol, vorzugsweise wird Methanol verwendet.
Als Säure zur Katalyse der Umesterung können starke organische oder Mineralsäuren verwendet werden. Bevorzugte Säure ist konzentrierte Salzsäure. Vorzugsweise wird das Verfahren unter Verwendung eines sauren Ionenaustauschers, beispielsweise von Dowex 50 WX 4, durchgeführt.
Die Temperatur der Umesterung ist nicht kritisch und liegt bevorzugt zwischen -10 und +50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl)-acetamido-3- [ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]- - 3-cephem-4-carbonsäure. Natriumsalz (Cefamandol-Na) : 9, 8 g Cefamandolnafat (O-Formylcefamandol-Na) werden in 60 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur unter gutem Rühren mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Lösung wird dann 40 bis 50 min bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei quantitative Entformylierung erfolgt. Die Isolierung des gebildeten Cefamandol kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, z. B. wie in DE-PS Nr. 2018600 beschrieben. Dazu wird die Reaktionslösung mit einer Lösung von 3 g Na-Acetat in 30 ml Methanol versetzt und das Na-Salz des Cefamandol durch Fällung mit 250 ml Isopropanol abgeschieden.
Man erhält auf diese Weise 8, 8 g des Natriumsalzes der Titelverbindung in Form eines weissen Pulvers (91% Ausbeute), dessen spektroskopische Daten mit der Literatur übereinstimmen.
Beispiel 2 : 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl)-acetamido-3- [ (l-sulfomethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]- - 3-cephem-4-carbonsäure. Dinatriumsalz (eefonicid)
11, 8 g 7- (D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3- (l-sulfomethyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)- - 3-cephem-4-carbonsäure-mono-natriumsalz werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 2 ml konzentrierter Hel versetzt. Die Lösung wird 30 min bei 300 gehalten, wobei quantitative Entformylierung eintritt. Der PH-Wert des Reaktionsgemisches wird dann mit 5N NaOH auf 2,5 eingestellt und das Reaktionsgemisch daraufhin im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt, filtriert und dann unter gutem Rühren zu 700 ml Isopropanol getropft.
Der dabei abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10, 9 g der Titelverbindung mit einem Wassergehalt von etwa 4% (Ausbeute : 93%).
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: 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl)-acetamido-3- [ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yD-thiomethyl]-4, 9 g O-Formylcefamandol werden in 30 ml Methanol gelöst. Man gibt 5 g Dowex 50 WX 4 (ein stark saurer Ionenaustauscher in der -Form) zu und rührt 1 h bei 20 , wonach laut DC-Kontrolle die Entformylierung beendet ist. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert, mit etwas Methanol nachgewaschen und die vereinigten Filtrate am Rotavapor auf 20 ml eingeengt. Durch Zugabe von 11 ml einer einmolaren Lösung von Natriumäthylhexanoat in Isopropanol wird das Natriumsalz des Cefamandols ausgefällt.
Zur Erhöhung der Ausbeute werden noch 50 ml Isopropanol zugegeben (Ausbeute : 93%).
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The invention relates to a new process for the preparation of 7- (D-2-hydroxy-2-phenyl) -acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives of the general formula
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wherein Rl is hydrogen, -O. CO. CH ,, S-Het or unsubstituted, substituted or heterocyclic fused pyridinium, where Het is a heterocycle, by deformylation of compounds of the formula
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where Rl has the above meaning. The compounds of formula (I) contained therein and their
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B. 7- (D-2-Hydroxy-2-- cephem-4-carboxylic acid (= cefonicid).
For example, Het stands for a heterocycle of the formula
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wherein R3 represents a lower alkyl group.
The preparation of these compounds of general formula (I) is usually carried out in such a way that the corresponding 7-aminocephalosporanic acid of the general formula
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wherein Rl has the above meaning, with the (protecting group) acid chloride of the formula formylated on the hydroxyl group of mandelic acid
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reacted and thereby obtained compounds of general formula (II). In order to remove the protective group (formyl group), it is usually saponified in aqueous, weakly alkaline solution, such as. B. described in DE-PS No. 2018600. This sometimes leads to the formation of by-products and decomposition products and usually to a dark discoloration of the reaction solution. In addition, long reaction times at temperatures above room temperature are usually required.
Cephalosporin derivatives are known to be unstable in the alkaline range. Even in a weakly alkaline environment, such as is used to saponify the formic acid ester of the formula (II) (pH values: 8 to 9), they are significantly more unstable than in the weakly acidic range. The process according to the invention, which is based on a gentle transesterification of the formic acid ester of the general formula (II) with an aliphatic alcohol of the general formula HO-R, (V) in which R2 represents a lower, straight-chain or branched alkyl group, is carried out in an acidic environment gentle conditions, as the following reaction scheme shows:
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The process according to the invention allows a rapid, gentle and almost quantitative preparation of compounds of the formula (I) from compounds of the formula (II), with the gentle conditions in the acidic medium virtually no by-product and / or dye formation, which is a considerable advantage compared to the alkaline saponification as described in DE-PS No. 2018600.
The process according to the invention is characterized in that compounds of the general formula (II) are dissolved in an alcohol of the general formula (V), mixed with an acid or an ion exchanger and under these conditions the compounds of the general formula
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(I) produces.
The reaction is usually carried out in excess of the alcohol of the formula (V) required as a reactant as a solvent. Suitable alcohols of the formula (V) are aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms, it being possible for the aliphatic chain to be branched. Preferred alcohols are methanol, ethanol and isopropanol, preferably methanol is used.
Strong organic or mineral acids can be used as the acid to catalyze the transesterification. The preferred acid is concentrated hydrochloric acid. The process is preferably carried out using an acidic ion exchanger, for example Dowex 50 WX 4.
The temperature of the transesterification is not critical and is preferably between -10 and +50 C, preferably at room temperature.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl) acetamido-3- [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid. Sodium salt (cefamandol-Na): 9.8 g of cefamandol nafate (O-formyl cefamandol-Na) are dissolved in 60 ml of methanol. This solution is mixed with 1 ml of concentrated hydrochloric acid at room temperature with thorough stirring. The solution is then left to stand at room temperature for 40 to 50 min, quantitative quantification taking place. The cefamandole formed can be isolated in a manner known per se, e.g. B. as described in DE-PS No. 2018600. For this purpose, a solution of 3 g of Na acetate in 30 ml of methanol is added to the reaction solution, and the Na salt of cefamandol is separated off by precipitation with 250 ml of isopropanol.
In this way, 8.8 g of the sodium salt of the title compound are obtained in the form of a white powder (91% yield), the spectroscopic data of which correspond to the literature.
Example 2: 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl) acetamido-3- [(l-sulfomethyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid. Disodium salt (eefonicid)
11.8 g of 7- (D-2-formyloxy-2-phenylacetamido) -3- (l-sulfomethyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl) - - 3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt are added in Dissolved 100 ml of methanol and mixed with 2 ml of concentrated Hel. The solution is kept at 300 for 30 minutes, with quantitative demolding occurring. The pH of the reaction mixture is then adjusted to 2.5 with 5N NaOH and the reaction mixture is then concentrated in vacuo to about 50 ml, filtered and then added dropwise to 700 ml of isopropanol with good stirring.
The solid which has separated out is filtered off, washed with isopropanol and dried in vacuo. This gives 10.9 g of the title compound with a water content of about 4% (yield: 93%).
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: 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl) acetamido-3- [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yD-thiomethyl] -4.9 g of O-formyl cefamandole are dissolved in 30 ml of methanol. 5 g of Dowex 50 WX 4 (a strongly acidic ion exchanger in the form) are added and the mixture is stirred at 20 for 1 h, after which the deformylation has ended, according to the DC control The Rotavapor was concentrated to 20 ml and the sodium salt of cefamandole was precipitated by adding 11 ml of a one-molar solution of sodium ethylhexanoate in isopropanol.
To increase the yield, 50 ml of isopropanol are added (yield: 93%).
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