FI82472C - Process for the preparation of cephalosporin - Google Patents
Process for the preparation of cephalosporin Download PDFInfo
- Publication number
- FI82472C FI82472C FI884800A FI884800A FI82472C FI 82472 C FI82472 C FI 82472C FI 884800 A FI884800 A FI 884800A FI 884800 A FI884800 A FI 884800A FI 82472 C FI82472 C FI 82472C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- solution
- isopropanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 824721 82472
Menetelmä kefalosporiinin valmistamiseksi Hakemus on jakamalla erotettu hakemuksesta 854577.Process for the preparation of cephalosporins The application is divided by division 854577.
5 Keksintö koskee uutta menetelmää yhdisteen valmis tamiseksi, jolla on kaava Ib /'VcH-CO-NH-,-f5'! (Ib) ^ OH J--CHZ«3The invention relates to a new process for the preparation of a compound of formula Ib / 'VcH-CO-NH -, - f5'! (Ib) ^ OH J - CHZ «3
0 T0 T
coor2 jossa R2 merkitsee vetyä tai kefalosporiinikemiassa tavanomaista karboksyyliryhmän suojaryhmää ja R3 merkitsee ryh-15 mää S-Y, jossa Y on alemmalla alkyylillä tai sulfometyy-lillä substituoitu tetratsolyyliryhmä tai sen alkalimetal-lisuola.coor2 wherein R2 represents hydrogen or a carboxyl group protecting group conventional in cephalosporin chemistry and R3 represents a group S-Y, wherein Y is a lower alkyl or sulfomethyl substituted tetrazolyl group or an alkali metal salt thereof.
Kaavan Ib mukaiset yhdisteet edustavat tunnettua kefalosporiiniantibioottien (esim. Cefamandole, Cefaman-20 dole nafat ja Cefonicid) luokkaa, jota on runsain määrin kuvattu patenteissa ja julkaisuissa, samoin kuin niiden suojattuja muotoja.The compounds of formula Ib represent a known class of cephalosporin antibiotics (e.g. Cefamandole, Cefaman-20 dole nafat and Cefonicid) which are extensively described in patents and publications, as well as their protected forms.
Kuten kefalosporiinialalla on tunnettua, yhdisteet voivat olla vapaiden happojen tai suolojen muodossa, esi-25 merkiksi alkali- ja maa-alkalimetallisuoloina, erityisesti alkalimetallisuoloina kuten natriumsuoloina. Lisäksi yhdisteet voivat olla myös esterien muodossa, esimerkiksi pivaloyylioksimetyyliesterin muodossa (R2 = pivaloyylioksi-metyyli). Karboksyylihapon suojaryhmät, joita R2 voi mer-30 kitä, ovat yleisesti tunnettuja ja niitä ovat esimerkiksi asetoksimetyyli, 1-asetoksietyyli, 1-etoksikarbonyylioksi-etyyli, 4-indanoyyli tai ensisijaisesti heksanoyylimetyyli, ftalidyyli, karbetoksimetoksimetyyli, 3-karbetoksi-l-asetonyyli tai trialkyylisilyyli, erityisesti trimetyyli-35 silyyli.As is known in the art of cephalosporins, the compounds may be in the form of free acids or salts, for example alkali and alkaline earth metal salts, especially alkali metal salts such as sodium salts. In addition, the compounds may also be in the form of esters, for example in the form of pivaloyloxymethyl ester (R 2 = pivaloyloxymethyl). Carboxylic acid protecting groups which R 2 may denote are generally known and include, for example, acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 4-indanoyl or preferably hexanoylmethyl, phthalidyl, carbethoxymethoxymethyl, 3-carbethoxy-1-acetonyl or trialkyl. , especially trimethyl-35 silyl.
2 824722,82472
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan Ib mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että poistetaan suojaryhmä yhdisteestä, jolla on kaava Ia W? -ch2r3 (Ia) CH° C00R- 2 H* 10 käsittelemällä sitä kaavan V mukaisen alifaattisen alkoholin kanssa H0-R6 (V) 15 happamissa olosuhteissa, jolloin R6 merkitsee alempaa, suora- tai sivuketjuista alkyyliä.The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula Ib is characterized in that the protecting group is removed from the compound of the formula Ia W? -ch2r3 (Ia) CH ° C00R-2 H * 10 by treatment with an aliphatic alcohol of formula V H-R6 (V) 15 under acidic conditions, wherein R6 represents lower, straight or side chain alkyl.
Formyyliryhmän poistaminen tapahtuu tavallisesti saippuoimalla vesipitoisessa, heikosti alkalisessa liuoksessa, esim. kuten on kuvattu DE-patenttijulkaisussa 20 2 018 600. Tämä aiheuttaa osittaista sivutuotteiden muo dostumista ja johtaa reaktioliuosten värjäytymiseen tummiksi. Lisäksi tavallisesti on käytettävä pitkiä reak-tioaikoja ja huoneen lämpötilaa korkeampia lämpötiloja. Kefalosporiinijohdannaisten tiedetään olevan epästabiileja 25 alkalisella alueella. Jopa heikosti alkalisessakin väliaineessa (pH-arvo 8-9), jollaista käytetään saippuoitaessa kaavan Ib mukaisia formyylillä suojattuja yhdisteitä, ne ovat merkittävästi vähemmän stabiileja kuin heikosti hap-pamella alueella.Removal of the formyl group usually takes place by saponification in an aqueous, weakly alkaline solution, e.g. as described in DE-A-20 2 018 600. This causes partial formation of by-products and results in dark coloration of the reaction solutions. In addition, long reaction times and temperatures above room temperature are usually required. Cephalosporin derivatives are known to be unstable in the alkaline region. Even in a weakly alkaline medium (pH 8-9), such as that used to saponify formyl-protected compounds of formula Ib, they are significantly less stable than in the weakly hap-Pamella region.
30 Keksinnön kohteena on siis menetelmä formyylijoh- dannaisten suojaryhmän poistamiseksi, jossa muurahaishap-poesterin esteriradikaali vaihdetaan miedoissa olosuhteissa alifaattisen alkoholin kanssa. Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happamessa väliaineessa lievissä 35 olosuhteissa kuten on esitetty seuraavassa reaktiokaavios-sa: li 3 82472 /T=r\-CH-CO-NH-l-< S >The invention therefore relates to a process for the deprotection of formyl derivatives in which the ester radical of the formic acid ester is exchanged under mild conditions with an aliphatic alcohol. The process is conveniently carried out in an acidic medium under mild conditions as shown in the following reaction scheme: li 3 82472 / T = r \ -CH-CO-NH-1-
VjJ—NyJ-ch2r3 »ho-r6VjJ — NyJ-ch2r3 »ho-r6
c Ia CHO COOR, t Vc Ia CHO COOR, t V
5 H 0 rVcH-CO-NH^-f^ 1 +H-£-0R6 V-t OH 0ΗΛ5 H 0 rVcH-CO-NH ^ -f ^ 1 + H- £ -OR6 V-t OH 0ΗΛ
Ib COOR2 10 Tämä keksinnön mukainen suojaryhmän poistaminen antaa mahdollisuuden valmistaa nopeasti, varovaisesti ja käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti kaavan Ib mu-15 kaisia yhdisteitä kaavan Ia mukaisista yhdisteistä, siis FI-hakemusjulkaisussa 854577 kuvatuista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa Rx merkitsee formyyliryhmää. Johtuen lievistä olosuhteista happamessa väliaineessa ei tapahdu juuri lainkaan sivutuotteen tai pigmentin muodos-20 tumista, merkiten huomattavaa etua alkaaliseen saippuoin-tiin verrattuna, jota on kuvattu DE-patenttijulkaisussa 2 018 600.Ib COOR2 This deprotection according to the invention makes it possible to prepare rapidly, carefully and practically quantitatively the compounds of the formula Ib from the compounds of the formula Ia, i.e. from the compounds of the formula I described in FI application 854577, in which Rx denotes a formyl group. Due to the mild conditions in the acidic medium, almost no by-product or pigment formation occurs, indicating a considerable advantage over the alkaline saponification described in DE patent 2,018,600.
Suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa esimerkiksi liuottamalla kaavan Ia mukainen formyylillä suojattu 25 yhdiste kaavan V mukaiseen alkoholiin, käsittelemällä hapon kanssa ja valmistamalla näissä olosuhteissa kaavan Ib mukaista yhdistettä. Reaktio tapahtuu tavallisesti ylimäärin käytettävässä kaavan V mukaisessa alkoholissa, jota käytetään reaktio-osapuolena samoin kuin liuottimena. So-30 pivia kaavan V mukaisia alkoholeja ovat alifaattiset alkoholit, joissa on 1-4 hiiliatomia, jolloin alifaattinen ketju voi olla haarautunut. Ensisijaisia alkoholeja ovat metanoli, etanoli ja isopropanoli, jolloin ensisijaisesti käytetään metanolia. Esterin vaihtoreaktion katalyysissä 35 happoina voidaan käyttää vahvoja orgaanisia tai epäorgaa- 4 82472 nisiä happoja. Ensisijainen happo on väkevä suolahappo. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti käyttämällä hapanta ioninvaihtajaa, esimerkiksi valmistetta DOWEX 50 WX 4 tai 8. Esterin vaihtoreaktiossa lämpötilalla ei ole ratkaise-5 vaa merkitystä ja sopiva lämpötila on välillä -10 - +50°C, ensisijaisesti huoneen lämpötila.Deprotection can be accomplished, for example, by dissolving a formyl-protected compound of formula Ia in an alcohol of formula V, treating with an acid, and preparing a compound of formula Ib under these conditions. The reaction is usually carried out in an excess of an alcohol of formula V which is used as a reaction partner as well as a solvent. Suitable alcohols of formula V are aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms, in which case the aliphatic chain may be branched. The preferred alcohols are methanol, ethanol and isopropanol, with methanol being preferred. Strong organic or inorganic acids can be used as acids in the catalysis of the ester exchange reaction. The primary acid is concentrated hydrochloric acid. The reaction is carried out primarily using an acidic ion exchanger, for example DOWEX 50 WX 4 or 8. In the ester exchange reaction, temperature is not critical and a suitable temperature is between -10 and + 50 ° C, preferably room temperature.
Kaavan Ib ja I mukaiset yhdisteet ovat, kuten jo on mainittu, yleisesti tunnettuja antibiootteja tai niiden suojattuja muotoja. Erityisesti näitä antibiootteja on 10 suositeltu käytettäviksi bakteerien vastaisina aineina, kuten on osoitettu hiirillä suoritetuin in vitro-tutkimuk-sin käyttämällä sarjalaimennuskoetta konsentraatioin esim. 0,0150 pg/ml ja in vivo-kokein annoksen ollessa 0,1-100 mg kehon painokiloa kohden erilaisia kantoja vastaan, esimer-15 kiksi kantoja Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, E. coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii. Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneunomiae, Serrata mar-20 cescens, Salmonella heidelberg, Salmonella typhimurium. Salmonella enteritidis ja Nesseria gonorrhoae vastaan.The compounds of the formula Ib and I are, as already mentioned, generally known antibiotics or protected forms thereof. In particular, these antibiotics have been recommended for use as antibacterial agents, as demonstrated by in vitro studies in mice using a serial dilution assay at concentrations of, for example, 0.0150 pg / ml and in vivo experiments at doses ranging from 0.1 to 100 mg per kg body weight. against strains such as Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, E. coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii. Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneunomiae, Serrata mar-20 cescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium. Against Salmonella enteritidis and Nesseria gonorrhoae.
Antibiootit ovat sen vuoksi käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aineina. Tähän käyttötarkoitukseen annettava annos riippuu käytettävästä yhdisteestä ja antotavas-25 ta samoin kuin käsittelyn luonteesta. Tyydyttäviä tuloksia saadaan annettavan päivittäisen annoksen ollessa noin 1-6 g, annettuna tarkoituksen mukaisesti vastaavina jaettuina 0,25-3 g:n annoksina 2-4 kertaa päivän aikana tai hidastetussa muodossa.Antibiotics are therefore useful as antibacterial agents. The dose to be administered for this purpose depends on the compound used and the mode of administration, as well as the nature of the treatment. Satisfactory results are obtained with a daily dose of about 1 to 6 g to be administered, given as appropriate divided doses of 0.25 to 3 g 2 to 4 times during the day or in delayed form.
30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä; esimer keissä kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.The following examples illustrate the invention; in the examples, all temperatures are expressed in degrees Celsius.
IIII
35 5 8247235 5 82472
Esimerkki 1 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli )asetamido-3- [ 1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefeemi-4-kar-boksyylihappo, natriumsuola (Cefamandole-Na) 5 8,4 g D-(-)-mantelihappoa käsitellään 100 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania 12 gramman kanssa N,O-bis-trime-tyylisilyyliasetamidia ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Saatu O-trimetyylisilyyli-D-(-)-mantelihap-poliuos jäähdytetään -15°C:seen. Lisätään 17,4 g tri-10 fenyylifosfiinia, 22 g bis-bentstiatsol-2-yylidisulfidia ja 5 g N-metyylimorfoliinia ja sekoitetaan tunnin ajan -15 - 10°C:ssa. 14,8 g 7-amino-3-[(1-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tiometyyli]-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa suspen-doidaan 100 ml:aan kuivaa dikloorimetaania. Lisätään 15 10,2 g Ν,Ο-bis-trimetyylisilyyliasetamidia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa kunnes muodostuu kirkas liuos. Tämä liuos jäähdytetään -15°C:seen ja lisätään aktiivisen esterin liuokseen. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia -10eC:ssa ja sitten yön yli 0°C:ssa. Pääosa seoksesta 20 haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja öljymäinen jäännös liuotetaan 200 ml:aan esilämmitettyä isopropanolia 40°C:ssa, lisätään 50 ml natriummetyyliheksanoaatin yksi-molaarista isopropanoliliuosta ja jäähdytetään 20°C:seen, minkä jälkeen lopputuote alkaa saostua. Tunnin kuluttua 25 seos jäähdytetään 0°C:seen ja sekoitetaan 2 tuntia saannon lisäämiseksi. Tuote suodatetaan erilleen, pestään isopro-panolilla ja kuivataan 40°C:ssa vakuumissa. Saadaan 19,4 g valkeata kiteistä jauhetta (89 %). USP XX:n TLC-menetelmän mukaisesti tuote on identtinen USP-Standard'in kanssa.Example 1 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl) acetamido-3- [1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, sodium salt (Cefamandole-Na ) 8.4 g of D - (-) - mandelic acid in 100 ml of dry dichloromethane are treated with 12 g of N, O-bis-trimethylsilylacetamide and stirred for 30 minutes at room temperature. The resulting O-trimethylsilyl-D - (-) - mandelic acid solution is cooled to -15 ° C. 17.4 g of tri-10 phenylphosphine, 22 g of bis-benzthiazol-2-yl disulphide and 5 g of N-methylmorpholine are added and the mixture is stirred for 1 hour at -15 to 10 ° C. 14.8 g of 7-amino-3 - [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid are suspended in 100 ml of dry dichloromethane. 10.2 g of Ν, Ο-bis-trimethylsilylacetamide are added and the mixture is stirred at room temperature until a clear solution is formed. This solution is cooled to -15 ° C and added to the active ester solution. Stirring is continued for 2 hours at -10 ° C and then overnight at 0 ° C. Most of the mixture 20 is evaporated on a rotary evaporator and the oily residue is dissolved in 200 ml of preheated isopropanol at 40 ° C, 50 ml of a 1 molar isopropanol solution of sodium methylhexanoate are added and cooled to 20 ° C, after which the final product begins to precipitate. After 1 hour, the mixture is cooled to 0 ° C and stirred for 2 hours to increase the yield. The product is filtered off, washed with isopropanol and dried at 40 ° C under vacuum. 19.4 g of a white crystalline powder are obtained (89%). According to the TLC method of USP XX, the product is identical to the USP-Standard.
30 Esimerkki 2 7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-sul-fometyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefee-mi-4-karboksyylihappo, dinatriumsuola 9,6 g bis-bentstiatsol-2-yylidisulfidia ja 7,6 g 35 tri-fenyylifosfiinia liuotetaan 50 ml:aan -15eC:seen jääh- 6 82472 dytettyä dikloorimetaania. Lisätään 5,2 grammaa O-for-myyli-D-(- )-mantelihappoa ja sekoitetaan 2 tuntia -15°C:ssa. 10,5 grammaa 7-amino-3-[1-sulfometyyli-lH-tet-ratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefeemi-4-karboksyylihapon 5 natriumsuolaa, joka on 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformami-dia, käsitellään 3,25 ml:n kanssa trietyyliamiinia, jolloin muodostuu kirkas liuos, joka lisätään edellä mainittuun liuokseen huolehtimalla siitä, että sisälämpötila ei kohoa korkeammaksi kuin 0°C. Sekoitetaan 12 tuntia 0°C:ssa 10 ja sitten 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Dikloorimetaani poistetaan pyöröhaihduttimessa ja viskoosinen jäännös liuotetaan 250 ml:aan isopropanolia, jota on aikaisemmin käsitelty 40 ml: n kanssa natriumetyyliheksanoaatin yk-simolaarista liuosta. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia 15 0°C:ssa, minkä jälkeen suodatetaan ja pestään isopropa-nolilla. Saadaan 13,5 g (93,3 %) otsikon yhdistettä valkeana jauheena.Example 2 7- (D-2-Formyloxy-2-phenyl) acetamido-3 - [(1-sulfomethyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, disodium salt 9.6 g of bis-benzthiazol-2-yl disulphide and 7.6 g of 35 triphenylphosphine are dissolved in 50 ml of dichloromethane cooled to -15 ° C. 5.2 grams of O-foryl-D - (-) - mandelic acid are added and stirred for 2 hours at -15 ° C. 10.5 grams of the sodium salt of 7-amino-3- [1-sulfomethyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid in 25 ml of dry dimethylformamide are treated With 3.25 ml of triethylamine to give a clear solution which is added to the above solution, taking care that the internal temperature does not rise above 0 ° C. Stir for 12 hours at 0 ° C for 10 hours and then for 4 hours at room temperature. The dichloromethane is removed on a rotary evaporator and the viscous residue is dissolved in 250 ml of isopropanol previously treated with 40 ml of a 1 molar solution of sodium ethylhexanoate. Stirring is continued for 2 hours at 150 ° C, then filtered and washed with isopropanol. 13.5 g (93.3%) of the title compound are obtained in the form of a white powder.
NMR: 830 (s) formyyliprotoni; 7,35 (m) fenyyliprotonit; 6,05 (s) bentsyyliprotoni; 5,5 (d) H7; 5,0 (s) CH2-S03; 4,85 20 (d) H6; 4,30 (d) CH2 (ekso); 3,45 (d) CH2 (rengas).NMR: 830 (s) formyl proton; 7.35 (m) phenyl protonite; 6.05 (s) benzyl proton; 5.5 (d) H7; 5.0 (s) CH 2 -SO 3; 4.85 (d) H6; 4.30 (d) CH 2 (exo); 3.45 (d) CH 2 (ring).
Esimerkki 3 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-sulfome-tyylitetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefeemi-4-kar-boksyylihappo, dinatriumsuola (Cefonicid) 25 11,8 g 7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyli)asetamido-3- [(l-sulfometyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli]-3-kefee-mi-4-karboksyylihapon mononatriumsuolaa liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja käsitellään 2 ml:n kanssa väkevää HCl:a. Liuosta pidetään 30eC:ssa 30 minuuttia, jolloin 30 tapahtuu kvantitatiivinen deformyloituminen. Reaktioseok-sen pH-arvo säädetään sitten arvoon 2,5 5-norm. NaOH:lla ja sitten reaktioseos konsentroidaan vakuumissa noin 50 ml:ksi, suodatetaan ja tiputetaan sitten perusteellisesti sekoittaen 700 ml:aan isopropanolia. Saostuneet kiinteät 35 aineet suodatetaan erilleen, pestään isopropanolilla jaExample 3 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl) acetamido-3 - [(1-sulfomethyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, disodium salt (Cefonicid) 8 g of 7- (D-2-formyloxy-2-phenyl) acetamido-3 - [(1-sulfomethyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt are dissolved in 100 ml. to methanol and treated with 2 mL of concentrated HCl. The solution is kept at 30 ° C for 30 minutes, during which time quantitative deformylation occurs. The pH of the reaction mixture is then adjusted to 2.5 5-norm. NaOH and then the reaction mixture is concentrated in vacuo to about 50 ml, filtered and then added dropwise with stirring to 700 ml of isopropanol. The precipitated solids are filtered off, washed with isopropanol and
IIII
7 82472 kuivataan vakuumissa. Näin saadaan 10,9 g otsikon tuotetta vesipitoisuuden ollessa noin 4 % (saanto 93 %).7 82472 is dried in vacuo. This gives 10.9 g of the title product with a water content of about 4% (yield 93%).
Lähtöaineena käytettyä mononatriumsuolaa voidaan saada dinatriumsuolasta seuraavasti.The monosodium salt used as a starting material can be obtained from the disodium salt as follows.
5 10 g dinatriumsuolaa (valmistettu esimerkiksi esi merkin 2 mukaisesti) suspendoidaan 100 ml:aan kuivaa asetonia ja käsitellään 20 gramman kanssa valmistetta D0WEX 50 WX8, joka on aikaisemmin pesty kuivalla asetonilla. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jäl-10 keen ioninvaihtaja suodatetaan pois. HPLC:n avulla suoritetun alkupitoisuuden määrittämisen jälkeen kirkasta liuosta käsitellään yhden ekvivalentin kanssa yksimolaa-rista natriumetyyliheksanoaatin isopropanoliliuosta, jolloin mononatriumsuola saostuu. Saannon lisäämiseksi lisä-15 tään vielä 100 ml isopropanolia.5 10 g of the disodium salt (prepared, for example, according to Example 2) are suspended in 100 ml of dry acetone and treated with 20 g of D0WEX 50 WX8, previously washed with dry acetone. Stir for one hour at room temperature, after which the ion exchanger is filtered off. After determination of the initial concentration by HPLC, the clear solution is treated with one equivalent of a single molar isopropanol solution of sodium ethyl hexanoate to precipitate the monosodium salt. An additional 100 ml of isopropanol is added to increase the yield.
Esimerkki 4 7-(D-2-formyylioksi-2-fenyyli )asetamido-3- [ (1 -metyyli-lH-tetratsol-5-yy li )tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, mononatriumsuola (Cefamandole-20 nafat) 9 g 0-formyyli-D-(-)-mantelihappoa liuotetaan 100 mitään kuivaa dikloorimetaania ja jäähdytetään -15°C:seen. Lisätään 15,7 g trifenyylifosfiinia, 20 g bis-bentstiat-sol-2-yylidisulfidia ja 5 g trietyyliamiinia ja sekoite-25 taan tunnin ajan -15°C:ssa. 14,8 g 7-amino-3-[1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli )tiometyyli] -3-kefeemi-4-karboksyyli-happoa suspendoidaan 100 ml:aan kuivaa dikloorimetaania. Lisätään 10,2 g N,O-bis-trimetyylisilyyliasetamidia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa kunnes muodostuu kirkas 30 liuos. Tämä liuos jäähdytetään 15°C:seen ja lisätään sitten liuokseen, jossa on mantelihappoaktiiviesteriä. Sekoitetaan tunnin ajan -10°C:ssa ja sitten 12 tuntia 0°C:ssa. Seos haihdutetaan suurin piirtein kuiviin pyöröhaihdutti-messa 20eC:ssa ja öljymäinen jäännös liuotetaan 200 ml:aan 35 isopropanolia. Lisätään 50 ml natriumetyyliheksanoaatin 8 82472 yksimolaarista liuosta, jolloin lopputuotteen saostuminen alkaa lähestyä loppua kohden. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa tuote eristetään suodattamalla, pestään kylmällä isopropanolilla ja kuivataan. Saadaan 21,6 g 5 (93,3 %) otsikon yhdistettä valkean kiteisen jauheen muo dossa. IR, UV ja NMR vastaavat kirjallisuuden arvoja. Esimerkki 5 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-sulfome-tyylitetratsol-5-yyli )tiometyyli] -3-kefeemi-4-karb-10 oksyylihappo, natriumsuola 19,3 g 7-amino-3-[(l-sulfometyylitetratsol-5-yyli)-tiometyyli]-3-kefeemi-4-karboksyylihapon natriumsuolaa, joka on 50 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsitellään 6,7 ml:n kanssa trietyyliamiinia, jolloin muodostuu kirkas 15 liuos, joka lisätään sitten liuokseen, jossa on 16,5 g 0-formyyli-D- (- ) -tiomantelihappo-S-(bentstiatsol-2-yyli)-esteriä 100 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoitetaan 0°C:ssa 3 tuntia ja 5 tuntia 20eC:ssa. Dikloorimetaani poistetaan pyöröhaihduttimessa ja viskoosinen jäännös sekoitetaan 20 300 ml:aan isopropanolia, jolloin O-formyyli-cefonicid saostuu Na-trietyyliamiinisuolana. Formyyliradikaalin poistamiseksi välituote liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja käsitellään 30 gramman kanssa valmistetta D0WEX 50 WX8, vahvasti hapan ioninvaihtaja, joka on H+-muodossa. Sekoite-25 taan tunnin ajan 20°C:ssa, minkä jälkeen ioninvaihtaja suodatetaan pois. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa noin 50 ml:ksi ja käsitellään 60 ml:n kanssa natriumetyy-liheksanoaatin yksimolaarista isopropanoliliuosta ja sitten 300 ml:n kanssa isopropanolia, jolloin lopputuote ki-30 teytyy erilleen. Saadaan 23 g (90,5 %) valkeata kiteistä j auhetta.Example 4 7- (D-2-Formyloxy-2-phenyl) acetamido-3 - [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, monosodium salt (Cefamandole-20 naphtha) ) 9 g of O-formyl-D - (-) - mandelic acid are dissolved in 100% dry dichloromethane and cooled to -15 ° C. 15.7 g of triphenylphosphine, 20 g of bis-benzthiazol-2-yl disulphide and 5 g of triethylamine are added and the mixture is stirred for 1 hour at -15 ° C. 14.8 g of 7-amino-3- [1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid are suspended in 100 ml of dry dichloromethane. 10.2 g of N, O-bis-trimethylsilylacetamide are added and the mixture is stirred at room temperature until a clear solution is formed. This solution is cooled to 15 ° C and then added to a solution of mandelic acid active ester. Stir for 1 hour at -10 ° C and then for 12 hours at 0 ° C. The mixture is evaporated to approximately dryness on a rotary evaporator at 20 ° C and the oily residue is dissolved in 200 ml of 35 isopropanol. Add 50 ml of a 8 molar solution of sodium ethylhexanoate 8 82472, whereupon the precipitation of the final product begins to approach. After stirring for 2 hours at 0 ° C, the product is isolated by filtration, washed with cold isopropanol and dried. 21.6 g of 5 (93.3%) of the title compound are obtained in the form of a white crystalline powder. IR, UV and NMR correspond to the values in the literature. Example 5 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl) acetamido-3 - [(1-sulfomethyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, sodium salt 19.3 g The sodium salt of 7-amino-3 - [(1-sulfomethyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid in 50 ml of dry dimethylformamide is treated with 6.7 ml of triethylamine to give a clear 15 a solution which is then added to a solution of 16.5 g of O-formyl-D- (-) - thiomannic acid S- (benzthiazol-2-yl) ester in 100 ml of dichloromethane. Stir at 0 ° C for 3 hours and 5 hours at 20 ° C. The dichloromethane is removed on a rotary evaporator and the viscous residue is taken up in 300 ml of isopropanol, whereupon the O-formyl cefonicide precipitates as the Na-triethylamine salt. To remove the formyl radical, the intermediate is dissolved in 200 ml of methanol and treated with 30 grams of D0WEX 50 WX8, a strongly acidic ion exchanger in the H + form. The mixture is stirred for 1 hour at 20 [deg.] C., after which the ion exchanger is filtered off. The reaction mixture is concentrated in vacuo to about 50 ml and treated with 60 ml of a 1 molar solution of sodium ethylhexanoate in isopropanol and then with 300 ml of isopropanol, whereupon the final product crystallizes out. 23 g (90.5%) of a white crystalline powder are obtained.
Esimerkki 6 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli )asetamido-3- [ 1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli] -3-kefeemi-4-karbok-35 syylihappo, natriumsuola (Cefamandole-Na) 9,8 g cefamandolenafat'ia liuotetaan 60 ml:aan me-Example 6 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl) acetamido-3- [1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, sodium salt (Cefamandole Na) 9.8 g of cefamandolenafat are dissolved in 60 ml of
IIII
9 82472 tanolia. Tätä liuosta käsitellään huoneen lämpötilassa sekoittamalla perusteellisesti 1 ml:n kanssa väk. HClrää. Liuoksen annetaan sitten olla paikoillaan 40-50 minuuttia, jolloin deformyloituminen tapahtuu kvantitatiivisesti.9 82472 tanol. This solution is treated at room temperature with thorough mixing with 1 ml of conc. HCI. The solution is then allowed to stand for 40-50 minutes, at which point deformylation occurs quantitatively.
5 Näin muodostetun Cefamandole'n eristäminen voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, esim. kuten on esitetty DE-patent-tijulkaisussa 2 018 600. Tätä varten reaktioseosta käsitellään liuoksen kanssa, jossa on 3 g Na-asetaattia 30 ml:ssa metanolia ja Cefamandole'n Na-suola eristetään 10 saostamalla 250 ml:11a isopropanolia. Saadaan 8,8 g otsikon yhdistettä valkeana jauheena (saanto 91 %), jonka spektroskooppiset arvot vastaavat kirjallisuuden arvoja. Esimerkki 7 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli)asetamido-3-[(1-metyyli-15 lH-tetratsol-5-yyli )tiometyyli] -3-kefeemi-4-karbok- syylihappo, natriumsuola (Cefamandole-Na) 4,9 g O-formyyli-cefamandole'a liuotetaan 30 ml:aan metanolia. Lisätään 5 g valmistetta D0WEX 50 WX 4 (vahvasti hapan ioninvaihtaja H*-muodossa) ja sekoitetaan tunnin 20 ajan 20eC:ssa, minkä jälkeen, TLC-tarkistuksen perusteella, deformyloituminen on päättynyt. Ioninvaihtaja suodatetaan pois ja pestään perusteellisesti pienellä määrällä metano-lia, ja yhdistetyt suodokset konsentroidaan 20 ml:ksi pyöröhaihduttimessa. Lisäämällä 11 ml natriume-25 tyyliheksanoaatin yksimolaarista isopropanoliliuosta saostuu Cefamandole'n natriumsuola. Saannon lisäämiseksi lisätään vielä 50 ml isopropanolia (saanto 93 %).Isolation of the Cefamandole thus formed can be carried out in a known manner, e.g. as disclosed in DE patent 2,018,600. To this end, the reaction mixture is treated with a solution of 3 g of Na acetate in 30 ml of methanol and Cefamandole Na The salt is isolated by precipitation with 250 ml of isopropanol. 8.8 g of the title compound are obtained in the form of a white powder (yield 91%), the spectroscopic values of which correspond to those of the literature. Example 7 7- (D-2-Hydroxy-2-phenyl) acetamido-3 - [(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, sodium salt (Cefamandole -Na) 4.9 g of O-formyl-cefamandole are dissolved in 30 ml of methanol. Add 5 g of D0WEX 50 WX 4 (strongly acidic ion exchanger in H * form) and stir for 20 hours at 20 ° C, after which, by TLC check, the deformylation is complete. The ion exchanger is filtered off and washed thoroughly with a small amount of methanol, and the combined filtrates are concentrated to 20 ml on a rotary evaporator. Addition of 11 ml of a 1 molar solution of sodium hexanoate in isopropanol precipitates the sodium salt of Cefamandole. An additional 50 ml of isopropanol (93% yield) is added to increase the yield.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0105584A AT381495B (en) | 1984-03-29 | 1984-03-29 | METHOD FOR PRODUCING CEPHALOSPORINE DERIVATIVES |
AT105584 | 1984-03-29 | ||
AT238684 | 1984-07-24 | ||
AT238684 | 1984-07-24 | ||
AT288484 | 1984-09-10 | ||
AT0288484A AT383809B (en) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | Process for the preparation of cephalosporin antibiotics |
PCT/EP1985/000122 WO1985004404A1 (en) | 1984-03-29 | 1985-03-23 | Cephalosporins |
EP8500122 | 1985-03-23 | ||
FI854577 | 1985-11-20 | ||
FI854577A FI81805C (en) | 1984-03-29 | 1985-11-20 | ETT NYTT FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV CEFALOSPORINER SAMT I FOERFARANDET ANVAENDBARA MELLANPRODUKTER. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI884800A0 FI884800A0 (en) | 1988-10-18 |
FI884800A FI884800A (en) | 1988-10-18 |
FI82472B FI82472B (en) | 1990-11-30 |
FI82472C true FI82472C (en) | 1991-03-11 |
Family
ID=27421430
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI884801A FI884801A0 (en) | 1984-03-29 | 1988-10-18 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN FOERENING, VILKEN KAN ANVAENDAS SOM MELLANPRODUKT FOER FRAMSTAELLNING AV KEFALOSPORINER. |
FI884800A FI82472C (en) | 1984-03-29 | 1988-10-18 | Process for the preparation of cephalosporin |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI884801A FI884801A0 (en) | 1984-03-29 | 1988-10-18 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN FOERENING, VILKEN KAN ANVAENDAS SOM MELLANPRODUKT FOER FRAMSTAELLNING AV KEFALOSPORINER. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI884801A0 (en) |
-
1988
- 1988-10-18 FI FI884801A patent/FI884801A0/en not_active Application Discontinuation
- 1988-10-18 FI FI884800A patent/FI82472C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI884801A (en) | 1988-10-18 |
FI884801A0 (en) | 1988-10-18 |
FI82472B (en) | 1990-11-30 |
FI884800A0 (en) | 1988-10-18 |
FI884800A (en) | 1988-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI74019C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 7 -ACYLAMINO-3-SUBSTITUERADMETYL-3-CEFEM-4-CARBOXYLSYRADERIVAT. | |
NL192041C (en) | Medicinal product with antibacterial action and 7- (2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (etherified oxyimino) -acetamido -3-cephem-4-carboxylic acid derivatives. | |
CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
KR830000853B1 (en) | Method for preparing acyl derivative | |
KR830000835B1 (en) | Process for preparing cephalor sporin antibiotics | |
FI81805B (en) | A novel process for preparing cephalosporins, and intermediates which can be used in the process | |
SE437522B (en) | (6R, 7R) -7- / 2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METOXIIMINO) -ACETAMIDO / -3- (SUBSTITUTED THIOMETHYL) -Cephalosporinic Acid AND LOWER ALKANOYLALKYL ESTAR / ETHAR | |
JPS6153359B2 (en) | ||
IE48942B1 (en) | 3-unsubstituted-3-cephem compounds | |
GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
EP0049855B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates for their preparation | |
FI82472B (en) | Process for preparing cephalosporin | |
US4350692A (en) | 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acids | |
GB2071664A (en) | Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins | |
NL8004024A (en) | NEW SUBSTITUTED ALKYLOXIME COMPOUNDS OF 7- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) ACETAMIDOCEPHALOSPORIC ACID, THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND COMPOSITIONS, CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
US5585485A (en) | Cephalosporin intermediate products | |
US4058609A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins | |
CH627756A5 (en) | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds | |
CA1088519A (en) | Diazole and tetrazole derivatives of cyanomethylthioacetylcephalosporins | |
US4003893A (en) | 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives | |
CA1098117A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
EP0021688B1 (en) | 7-(thiazolylpropionamido) cephalosporins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
US3989696A (en) | 3-Heterothio[(oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOCHEMIE GESELLSCHAFT M.B.H |