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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 7-disubstituierten 3-Cephem- - 4-carbonsäureverbindungen und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, speziell solchen neuen 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, die antimikrobielle Aktivitäten (Wirksamkeiten) aufweisen.
Ein Ziel der Erfindung ist es, 3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen und Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze davon, herzustellen, die gegenüber einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen aktiv (wirksam) sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung pharmazeutischer Mittel verwendet, die als aktive (n) Bestandteil (e) mindestens eine der 3, 7-disubstituierten 3-Cephem-4- - carbonsäureverbindungen und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen besitzen die allgemeine Formel
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worin R'Amino oder nied. Alkylamino,
R2 Wasserstoff, Acyloxy, Pyridinium oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe nied. Alkyl, nied.
Alkenyl, Aryl, Halogen und
Amino aufweisen kann,
Ra Carboxy oder ein Derivat hievon,
A Carbonyl, Hydroxy- (nied.)-alkylen oder geschütztes Hydroxy- (nied.)-alkylen und
R4 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, oder
R2 und Ra miteinander unter Bildung einer Gruppe der Formel-COO-verbunden sind, wobei Ra -COO- darstellt, wenn R2 Pyridinium bedeutet, mit der Massgabe, dass R2
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EMI1.3
EMI1.4
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2, R, R'* und A die oben angegebene Bedeutung haben und R''geschütztes Amino oder geschütztes nied.
Alkylamino bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 eine andere Bedeutung als Acetoxy oder
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EMI2.2
EMI2.3
tyl darstellt, oder einem Salz hievon die Aminoschutzgruppe durch Hydrolyse mit einer Säure, einer Base oder Hydrazin entfernt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.5
worin die Substituenten die obige Bedeutung haben, umsetzt.
Bezüglich der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und der Ausgangsverbindungen (II) sei bemerkt, dass sie auch die tautomeren Isomeren umfassen, d. h. die Gruppe
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(vorausgesetzt, dass
R'Amino, nied. Alkylamino, geschütztes Amino oder Hydroxy bedeutet und
R4 die obige Bedeutung hat) kann auch durch
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(worin R' Imino, nied. Alkylimino geschütztes Imino oder Oxo bedeutet und
R4 die obige Bedeutung hat) dargestellt werden. Das heisst, diese beiden Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor und dieser Tautomerismus kann wie folgt dargestellt werden :
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EMI3.2
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Eine geeignete heterocyclische Gruppe im Ausdruck "eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie z. B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom u. dgl., enthält. Eine besonders bevorzugte heterocyclische
Gruppe kann eine N enthaltende heterocyclische Gruppe sein, wie z. B. eine ungesättigte 3-bis
8gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Pyrrolyl, Pyrro- linyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxyd, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazo- lyl (z. B. 4H-1, 2, 4-Triazolyl, 1H-l, 2, 3-Triazolyl, 2H-l, 2, 3-Triazolyl u. dgl.), Tetrazolyl (z. B.
IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u. dgl.) u. dgl. ; eine gesättigte 3-bis Bgliedrige heteromonocyclische
Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino,
Piperazinyl u. dgl.) ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoff- atome enthält (wie z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Indazolyl, Benzotriazolyl u. dgl.) ; eine ungesättigte 3-bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die l oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B.
Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1, 2, 4-Oxadiazolyl, 1, 3, 4-Oxadiazolyl, 1, 2, 5-Oxadiazolyl u. dgl.) u. dgl. ; eine gesättigte 3-bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die l oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Morpholinyl u. dgl.) ; eine ungesättigte kondensierte heterocycli- sche Gruppe, die l oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u. dgl.) ; eine ungesättigte 3-bis 8gliedrige heteromono- cyclische Gruppe, die l oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B.
Thiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1, 2, 4-Thiadiazolyl, 1, 3, 4-Thiadiazolyl, 1, 2, 5-Thiadiazo- lyl u. dgl.) u. dgl. ; eine gesättigte 3-bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Thiazolidinyl u. dgl.) ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die l oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl.) u. dgl. ; worin die heterocyclische Gruppe 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z. B. nied. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl u. dgl.) ; nied.
Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, Butenyl u. dgl.) ; Aryl (wie Phenyl, Tolyl u. dgl.) ; Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor) ; Amino u. dgl.
Geeignete Carboxyderivate können-COO und geschütztes Carboxy, wie ein Carbonsäureester od. dgl., sein.
Geeignete Beispiele für Ester können folgende sein : nied. Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester u. dgl.) ; nied. Alkenylester (wie Vinylester, Allylester u. dgl.) ; nied. Alkinylester (wie Äthinylester, Propinylester u. dgl.) ;
Mono- (oder Di-oder Tri)-halogen- (nied.)-alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2, 2, 2-Trichloräthylester u. dgl.) ; nied.
Alkanoyloxy- (nied.)-alkylester (wie Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Buty- ryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyl- oxyäthylester u. dgl.) ;
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tylbenzylester u. dgl. ;
Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z. B. Phenylester, Tolylester, tert. Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester u. dgl.) u. dgl.
Geeignete Beispiele für den nied. Alkylenrest in den Ausdrücken"Hydroxy- (nied.)-alkylen" und"geschütztes Hydroxy- (nied.)-alkylen" können Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen u. dgl. sein, wobei das bevorzugte Hydroxy- (nied.)-alkylen und das bevorzugte geschützte Hydroxy- (nied.)-alkylen Hydroxy- (Ct- :)-alkylen und geschütztes Hydroxy- -2 )-alkylen, bevor-
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werden kann.
(2) 3- (1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylmaido]-3-ceph-
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zeichnet werden kann.
Testverfahren :
Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde unter Anwendung der folgenden Zweifach-AgarPlatten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Eine Platinöse einer Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Soja-Brühe (10. lebensfähige Zellen pro mm) wurde auf einem Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Antibiotikakonzentrationen enthielt, ausgestrichen und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt in ug/ml, nach 20stündiger Inkubation bei 370C bestimmt.
Testergebnisse :
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<tb>
<tb> Testabkterien <SEP> MIC <SEP> ( g/ml)
<tb> Test-Verbindungen
<tb> (1) <SEP> (2) <SEP> (3) <SEP> (4) <SEP> (5)
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 324 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb>
Weiterhin wurden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit einer ähnlichen, aus der DE-OS 2230316 bekannten Verbindung verglichen.
Vergleichsversuch :
Als Testverbindungen wurden verwendet :
A) Bekannte Verbindung :
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am ähnlichsten ist.
B) Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen :
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(1,- 3-cephem-4-carbonsäure.
(3) 3- (5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiaazol-4-yl)- -acetamido] -3-cephem-4-carbonsäure.
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3- (5-Methyl-l,(6) 3- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-7- [ 2-hydroxy-2- (2-hydroxy-l, 3-thiazol-4-yl) -acet- amido]-3-cephem-4-carbonsäure.
(7) 7- [2-Hydroxy-2- (2-tert. pentyloxycarbonylamino-l, 3-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalospo- ransäure.
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(2-amino-l, 3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-em-4-carbonsäure.
(13)3-(4-Methyl-4H-1,2,5-triazol-3-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylami- do]-3-cephem-4-carbonsäure.
Testmethode :
Die antimikrobielle Wirksamkeit in vivo wurde nach der bereits im vorhergehenden beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Testergebnisse
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<tb>
<tb> Testbakterien <SEP> Testverbindungen <SEP> [HIC <SEP> (u. <SEP> g/ml) <SEP> ] <SEP>
<tb> (1) <SEP> (2) <SEP> I <SEP> (3) <SEP> I <SEP> (4) <SEP> (5) <SEP> (6) <SEP> (7) <SEP> (8) <SEP> (9) <SEP> (10) <SEP> (11) <SEP> (12) <SEP> (13)
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 324 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3,13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> pneu- <SEP>
<tb> moniae <SEP> 418 <SEP> 25 <SEP> 0,78 <SEP> 0,78 <SEP> 0,78 <SEP> 0,20 <SEP> 3,13 <SEP> 1,56 <SEP> 0,78 <SEP> 6,25 <SEP> 0,10 <SEP> 0,10 <SEP> 0,20 <SEP> 0,10
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 25 <SEP> 0,20 <SEP> 0,20 <SEP> 0,78 <SEP> 0,39 <SEP> 12,5 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 6,25 <SEP> 0,05 <SEP> 0,10 <SEP> 0,
10 <SEP> 0,20
<tb>
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Vergleich mit der Testverbindung (1) gegenüber verschiedenen gram-negativen pathogenen Bakterien eine wesentlich höhere antimikrobielle Wirksamkeit besitzen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Herstellung der Ausgangsverbindungen :
Beispiel 1 :
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schung von 40 g Pyridin und 300 ml Methylenchlorid wurde langsam während 10 min bei - 20 C unter Rühren eine Diäthylätherlösung von tert. Pentylchlorformiat (70 ml), die 0, 35 Mol tert. Pentylchlorformiat enthielt, zugegeben, die Mischung wurde 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt und eine weitere 1/2 h bei 0 C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen, worauf die organische Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 2n Salzsäure, Wasser, 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht abdestilliert,
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IR-Spektrum (Flüssigkeit) : 1667,1660 (CO) cm-'.
NMR-Spektrum (CDClg, s) : 3, 75 (2H, s), 6, 75 (1H, s).
Zu einer Lösung von 0, 11 g Selendioxyd in einem Gemisch von 2, 5 ml Dioxan und 0, 1 ml Wasser wurde eine Mischung von 0, 3 g Äthyl-2- (2-tert. pentyloxycarbonylamino- - l, 3-thiazol-4-yl)-acetat und 2, 5 ml Dioxan unter Rühren bei 110 C zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurden weitere 0, 055 g Selendioxyd zugegeben. Danach wurde die Mischung 1 1/2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit dekantiert und der Rückstand mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen. Die Reaktionsflüssigkeit und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 0, 22 g eines braunen Öls
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werden kann.
IR-Spektrum (Flüssigkeit) : 1720, 1690 (CO) cm- 1.
NMR-Spektrum (CDCIa, s) : 8, 3 (1H, s).
Eine Mischung aus 2, 8 g Äthyl-2- (2-tert. pentyloxycarbonylamino-l, 3-thiazol-4-yl) -glyoxy- lat und 10 ml Äthanol wurde mit einer Lösung von 0, 54 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser gemischt und die Mischung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde eine geringe Menge Äthanol abdestilliert. Die zurückbleibende Reaktionsmischung wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann wurde die wässerige Schicht abgetrennt. Zu der wässerigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung mit
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trennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen,'über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das
Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliert, wobei man 1, 75 g eines gelbbraunen Pulvers aus 2- (2-tert.
Pentyloxycarbonylamino-l, 3-thiazol-4-yl) -glyoxylsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) : 1730, 1680 (CO) cm-
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxyd, 6) : 8, 4 (1H, s). b) Zu 2, 25 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 2, 36 g Phosphor- oxychlorid zugetropft und die Mischung 30 min lang bei 40 C gerührt. Zu der Mischung wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben und auf -20 C abgekühlt. Zu der Mischung wurden langsam während etwa 5 min bei-20 bis-10 C unter Rühren 4, 0 g 2- (2-tert. Pentyloxy- carbonylamino-1, 3-thiazol-4-yl) -glyoxylsäure zugegeben und die Mischung weitere 40 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde zu einer
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gleichen Temperatur und weitere 30 min lang bei-5 bis 0 C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in 5%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und die wässerige Schicht abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde zweimal mit je 40 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die dabei erhaltenen wässerigen Schichten wurden miteinander vereinigt und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wässerigen Lösung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und der PH-Wert des wässerigen Anteils der Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung und unter Rühren auf 2 eingestellt. Nach dem Filtrieren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässerige Schicht wurde zweimal mit 60 ml Äthylacetat extrahiert.
Die dabei erhaltenen Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, nacheinander mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der zu-
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rückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3, 79 g 3- (5-Methyl-l, 3, 4-thiadi- azol-2-yl)-thiomethyl-7- [2- (2-tert. pentyloxycarbonylamino-1, 3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]- - 3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3- (5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-
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IR-Spektrum (Nujol) : 1782 (ss-Lactam) cm"'.
NMR-Spektrum (d-Dimethylsulfoxyd, 6) : 2, 7 (3H, s), 3, 57-3, 85 (2H, breites s), 4, 2 und 4, 57 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5, 2 (lH, d,
J = 5 Hz), 5, 77 (lH, d, J = 5 Hz), 8, 4 (1H, s). c) Zu einer Lösung von 3, 36 g 3- (5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7- [2- (2-tert. pen- tyloxycarbonylamino-l, 3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure in 35 ml
Methanol wurden 5, 5 ml wässerige ln Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung zugege- ben. Zu der Mischung wurde während 2 min bei 10 bis 15 C eine wässerige Lösung von
91 mg Natriumborhydrid in 2, 5 ml Wasser zugetropft.
Die Mischung wurde 10 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde das Methanol aus der Mischung unterhalb 40 C unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässerige
Lösung wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Salzsäure auf PH 5 bis 6 eingestellt und mit einer geringen Menge Äthylacetat weiter gewaschen.
Die Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und wässeriger gesättigter Na- triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde vom Extrakt abdestilliert, bis das Volumen des Ex- traktes klein wurde.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1, 69 g 3- (5-Me-
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wurden die Mutterlaugen und die Äthylacetat-Waschflüssigkeit miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurden die Niederschläge auf ähnliche Weise, wie oben angegeben, behandelt, wobei 0, 80 g der gleichen gewünschten Verbindung erhal- ten wurden.
IR-Spektrum (Nujo1) : 1785 (ss-Lactam) cm-'.
NMR-Spektrum (d. -Dimethylsulfoxyd, ô) : 2, 67 (3H, s), 3, 55-3, 83 (2H, breites s),
4, 25 und 4, 53 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5, 1 (1H, s), 5, 13 (lH, d), 5, 7 (lH, d), 7, 05 (1H, s). d) Eine Lösung von 2, 30 g 3- (5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2- - tert. pentyloxycarbonylamino-1, 3-thiazol-4-yl)-acetamido] -3-cephem-4-carbonsäure in 25 ml
98%iger Ameisensäure wurde 2 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 25 ml Acetonitril pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge
Acetonitril gewaschen und dann in 14 ml einer wässerigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung gelöst.
Die Lösung wurde mit Essigsäure auf PH 6 eingestellt und unter Verwendung eines PH 5, 0-Acetatpuffers als Eluierungsmittel einer Aluminiumoxyd-Säulenchromatographie unterworfen. Das die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung enthaltende Eluat (300 ml) wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 3 eingestellt und dann zweimal mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (mit
Amberlite XAD-4, hergestellt von der Firma Rohm Iì Haas Co.) und die Säule wurde mit
Wasser gewaschen und dann mit 100 ml 20%iger wässeriger Methanollösung, 100 ml 50%iger wässeriger Methanollösung und danach mit 400 ml 70%iger wässeriger Methanollösung eluiert.
Die die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung enthaltenden Eluate (500 ml)
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wurden gesammelt und dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 30 bis 35 C abdestilliert. Die zurückbleibende wässerige Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man 0, 60 g eines blassgelben Pulvers aus 3- (5-Methyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-
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IR-Spektrum (Nujol) : 1770 (ss-Lactam) cm-'.
NMR-Spektrum (NaDC03, 6) : 2, 75 (3H, s), 3, 4 und 3, 75 (2H, ABq, J =
14 Hz), 4, 0 und 4, 52 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5, 15 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 2 (lH, s), 5, 7 (lH, m), 6, 76 (1/2H, s), 6, 9 (1/2H, s).
Beispiel 2 : a) Zu 2, 24 g Dimethylformamid wurden während 10 min unter Rühren und unter Eiskühlung
2, 36 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung 30 min lang bei 400C gerührt.
Zu der Mischung wurden 40 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung unter Rühren auf -20 bis -15OC gekühlt. Zu der Mischung wurden 4, 0 g 2- (2-tert. Pentyloxycarbonylami- no-1, 3-thiazol-4-ylJ-glyoxylsäure zugegeben und die Mischung 30 min lang bei der glei- chen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurde eine Lösung zugege- ben, die durch Rühren einer Mischung von 15 ml Bis- (trimethylsilyl)-acetamid und
6, 35 g 3- (1, 3, 4-Thiadiazol-2-ylJ -thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Äthyl- acetat bei Raumtemperatur während 10 min, Zusetzen von 6 ml Dimethylformamid und anschliessendes Abkühlen auf -400C hergestellt worden war.
Die Lösung wurde 30 min lang bei-40 C und 30 min lang bei-20 C gerührt und dann in 5%ige wässerige Natrium- bicarbonatlösung gegossen. Die wässerige Schicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und die Niederschläge wurden abfiltriert. Die Niederschläge wurden mit einem Aceton/Wasser-Gemisch gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden mit Äthylacetat extrahiert ; dann wurde der Extrakt nacheinander mit wässeriger Natrium- chloridlösung und Wasser gewaschen. Anderseits wurde zu dem wässerigen Filtrat Äthyl- acetat zugegeben und die Mischung auf PH 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt und mit dem oben erhaltenen Äthylacetatextrakt vereinigt.
Die vereinigte Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesium- sulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach Abdestillieren des Lösungsmit- tels von der Äthylacetatschicht wurde der zurückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 3, 2 g eines
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NMR-Spektrum (d. -Dimethylsulfoxyd, eS) : 3, 57 und 3, 87 (2H. ABq, J = 15 Hz), 3, 67 und
4, 27 (2H, ABq, J = 16 Hz), 5, 17 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 77 (lH, d, J = 5 Hz), 8, 33 (lH, s), 9, 53 (1H, s). b) Zu einer Lösung von 3, 1 g 3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7[2-(2-tert.-pentyloxycar- bonylamino-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml Methanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 5, 2 ml wässerige ln Natriumhydroxydlösung zugegeben. Zu der Mischung wurde während 10 min eine Lösung von 0, 074 g Natriumbor- hydrid in 2 ml Wasser zugetropft und die Mischung 30 min lang bei der gleichen Tempe- ratur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt.
Zum Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und die wässerige
Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf p H 5 bis
6 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässerigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung mit 10%iger Salzsäure auf PH 1 bis 2 eingestellt.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
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getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels von der Äthylacetatschicht wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2, 2 g eines blassgelben Pulvers aus
EMI11.1
NMR-Spektrum (d,-Dimethylsulfoxyd, 6) : 3, 53 und 3, 8 (2H, ABq, J = 17 Hz), 4, 33 und
4, 7 (2H, ABq. J = 13 Hz), 5, 0 (lH, s),
5, 15 (lH, d, J = 4 Hz), 5, 6 (lH, d, J =
4 Hz), 7, 0 (1H, s), 9, 43 (1H, s). c) Eine Mischung von 2, 1 g 3- (1, 3, 4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-tert. pen-
EMI11.2
bis 100%ige Ameisensäure wurde 2 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann mit Äther gewaschen, wobei man 1, 3 g eines braunen Pulvers erhielt.
Das Pulver wurde in 20 ml wässeriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann mit Essigsäure auf PH 6 eingestellt. Die Mischung wurde unter Verwendung eines PH 5, 0-Acetatpuffers als Eluierungsmittel einer Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxyd unterworfen.
Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate (230 ml) wurden gesammelt, mit 10%iger Salzsäure auf PH 2, 8 bis 3, 0 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann das zurückbleibende Äthylacetat vom Eluat unter vermindertem Druck abdestilliert. Die dabei erhaltene wässerige Schicht wurde einer Säulenchromatographie (mit Amberlite XAD-4, hergestellt von der Firma Rohm 8 Haas Co.) unterworfen und die Säule mit Was-
EMI11.3
Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die zurückbleibende wässerige Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man 0, 40 g eines blassbraunen Pulvers aus 3-91,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7[2-hydroxy- -2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3- (1, 3, 4- - Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-imino-2, 3-dihydro-l, 3-thiazol-4-yl)-acetami- do]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, Fp. 151 bis 180 C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) : 1770,1680, 1620,1520 cm- 1.
NMR-Spektrum (de-Dimethylsulfoxyd, s) : 3, 68 (2H, m), 4, 43 (2H, dd, J = 12, 8 und
22, 6 Hz), 4, 87 (lH, breites s), 5, 11 (lH,
EMI11.4
0(1H, s), 9, 57 (lH, s).
Beispiel 3 : Eine Mischung von 1, 8 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pheyloxycarbo-
EMI11.5
3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die- 3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, und 40 ml 98- bis 100%ige Ameisensäure wurde 5 h lang stehengelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 nachbehandelt, wobei man 0, 32 g 3- (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-
EMI11.6
und 4, 5 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5, 15 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 75 (lH, d, J = 5 Hz), 7, 8 (lH, s).
<Desc/Clms Page number 12>
Beispiel 4 :
Eine Lösung von 8, 56 g 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadizol-2-yl)-thiomethyl-7[2-(2-tert.-pentyloxycar- bonylamino-l, 3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 1 b) in 180 ml Ameisensäure wurde 5 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 nachbehandelt, wobei man 2, 6 g 3- (5-Me-
EMI12.1
3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7- [2- (2-amino-1, 3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-car--thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, Fp. 156 bis 160 C (Zers. ), erhielt.
EMI12.2
säure bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1780 (ss -Lactam) cm-1.
(2) 3-[5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]- - 3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-[5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-7- - [2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeich- net werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1775 (ss-Lactam) cm-'.
EMI12.3
-3-cephem-4-carbonsäure,säure bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1760 (ss-Lactam) cm-1.
(4) 3- (4-Methyl-4H-l, 2, 4-triazol-3-yl)-thiomethyl-7- [2- (2-amino-l, 3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]- - 3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3- (4-Methyl-4H-l, 2, 4-triazol-3-yl)-thiomethyl-7- [2- - (2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurebezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1775 (ss -Lactam) cm-1.
(5) 3-Carbamoyloxymethyl-7- [2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4- - carbonsäure, die auch als 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro- - l, 3-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. > 270 C, bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1780 (ss-Lactam) cm-1.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxyd, 6 3, 43 und 3, 65 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4, 6 und 4, 85 (2H, ABq, J = 15 Hz), 4, 86 (lH, s), 5, 1 (1H, d, J = 5 Hz), 2, 6-2, 75 (lH, m), 6, 43 (lH, s).
EMI12.4
(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-methylamino-l, 3-thiazol-4-yl)-- 4-carbonsäure, Fp. 144 bis 156 C (Zers. ), bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1764-1780 (breit, ss-Lactam) cm-1.
NMR-Spektrum (de-Dimethylsulfoxyd, S) : 2, 8 (3H, s), 3, 57 und 3, 78 (2H, ABq, J =
17 Hz), 3, 9 (3H, s), 4, 21 und 4, 42 (2H, ABq,
J = 15 Hz), 4, 95 (1H, s), 5, 12 (lH, d,
J = 5 Hz), 5, 65-5, 75 (1H, m), 6, 57 (1H. s).
EMI12.5
<Desc/Clms Page number 13>
IR-Spektrum (Nujol) : 3300 (breit), 1780,1680, 1620 cm-'.
NMR-Spektrum (d-Aceton, 6) : 3, 87 (2H, breites s), 4, 07 (3H, s), 4, 37 (2H, breites s), 5, 17 (lH, d, J = 4 Hz), 5, 20 (lH, s), 5, 88 (lH, d, J = 4 Hz).
(8) 3-Methyl-7- [2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamid]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlor- rid, das auch als 3-Methyl-7- [2- (2-imino-2, 3-dihydro-l, 3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido] - - 3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, Zers. -Punkt > 250 C, bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1780 (a -Lactam) cm-'.
NMR-Spektrum (d.-Dimethylsulfoxyd, 6) : 2, 12 (3H, s), 3, 52 (2H, breites s), 5, 17 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 68 (1H, d. J = 5 Hz), 8, 3 (1H, s).
EMI13.1
(2-amino-l, 3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbon-- carbonsäurehydrochlorid, Pulver, bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1760-1780 (breit, a -Lactam) cm-'.
NMR-Spektrum (d.-Dimethylsulfoxyd, 6) : 2, 72 (3H, s), 3, 75 (2H, breites s), 4, 25 und
4, 62 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5, 23 (lH, d,
J = 5 Hz), 5, 75 (lH, d, J = 5 Hz), 8, 33 (1H, s).
EMI13.2
rid, Pulver, bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1778 (a-Lactam) cm-1.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxyd, #): 3,7 (2H, breites s), 4, 22 und 4, 62 (2H, ABq,
J = 16 Hz), 5, 17 (lH, d, J = 5 Hz), 5, 7 (lH, d, J = 5 Hz), 8, 3 (1H, s), 9, 67 (lH, s).
EMI13.3
(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)-thiomethyl-7- [2- (2-amino-l, 3-thiazol-5-yl)-glyoxylamido]-3-chlorid, Fp. 140 bis 160 C (Zers.), bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1778 (ss-Lactam) cm-'.
NMR-Spektrum (d.-Dimethylsulfoxyd, 6) : 3, 7 (2H, breites s), 3, 95 (3H, s), 4, 3 (2H, breites s), 5, 12 (lH, d, J = 6 Hz), 5, 65 (lH, d, J = 6 Hz), 8, 3 (1H, s).
EMI13.4
Fp. 146 bis 1550C (Zers.), bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol) : 1798 (ss-Lactam) cm-'.
NMR-Spektrum (de-Dimethylsulfoxyd, S) : 2, 85 (3H, s), 3, 58 und 3, 79 (2H, ABq, J =
17 Hz), 3, 92 (3H, s), 4, 22 und 4, 4 (2H, ABq,
J = 14 Hz), 5, 12 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 75 (lH, d, J = 5 Hz), 7, 95 (1H, s).
EMI13.5
<Desc/Clms Page number 14>
(15) 3- (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7- [2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)-acet- amido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3- (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-
EMI14.1
(2-imino-2, 3-dihydro-l, 3-thiazol-5-yl)-acetamido] -3-cephem-4-carbonsäurebezeichnet werden kann, Fp. 130 bis 200 C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol) : 1768 (B -Lactam) cm- 1.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxyd, #): 3,72 (2H, breites s), 3, 92 (3H, s), 4, 3 (2H, breites s), 5, 05-5, 25 (2H, m), 5, 66 (lH, d, J = 5 Hz), 7, 0 (1H, s).
EMI14.2
IR-Spektrum (Nujol) : 1786 (ss-Lactam) cm-'. NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxyd, 6) : 3, 84 (2H, breites s), 5, 07 (2H, s), 5, 25 (lH,
EMI14.3
83 (1H,-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, das auch als 3- (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7- [2- (2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid bezeichnet werden kann.
EMI14.4
:(1H, d, J = 5 Hz), 8, 27 (1H, s), 8, 35 (lH, s).
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<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new 3, 7-disubstituted 3-cephem- - 4-carboxylic acid compounds and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, especially such new 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and their salts , especially their pharmaceutically acceptable salts, which have antimicrobial activities.
An object of the invention is to produce 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and salts, especially pharmaceutically acceptable salts thereof, which are active (effective) against a number of pathogenic microorganisms.
The compounds obtainable according to the invention are used for the production of pharmaceutical compositions which contain at least one of the 3,7-disubstituted 3-cephem-4- carboxylic acid compounds and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, as active component (s).
The 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid compounds obtainable according to the invention have the general formula
EMI1.1
wherein R'Amino or nied. Alkylamino,
R2 is hydrogen, acyloxy, pyridinium or a heterocyclic thio group which lower one or more substituents from the group. Alkyl, low
Alkenyl, aryl, halogen and
May have amino
Ra carboxy or a derivative thereof,
A carbonyl, hydroxy (lower) alkylene or protected hydroxy (lower) alkylene and
R4 is hydrogen or halogen, or
R2 and Ra are linked to one another to form a group of the formula —COO — where Ra is —COO— when R2 is pyridinium, with the proviso that R2
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula
EMI1.5
<Desc / Clms Page number 2>
wherein R2, R, R '* and A have the meaning given above and R' 'protected amino or protected lower.
Alkylamino means with the proviso that R2 has a different meaning than acetoxy or
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
tyl, or a salt thereof, the amino protecting group removed by hydrolysis with an acid, a base or hydrazine.
The starting compounds of formula (II) can be prepared by using a compound of general formula
EMI2.4
with a compound of the general formula
EMI2.5
in which the substituents have the meaning given above.
Regarding the compounds (I) obtainable according to the invention and the starting compounds (II), it should be noted that they also include the tautomeric isomers, i.e. H. the group
EMI2.6
(provided that
R'Amino, cute Alkylamino, protected amino or hydroxy means and
R4 has the above meaning) can also by
EMI2.7
<Desc / Clms Page number 3>
(wherein R 'is imino, lower alkylimino protected imino or oxo and
R4 has the meaning given above). This means that these two groups are in a state of equilibrium and this tautomerism can be represented as follows:
EMI3.1
EMI3.2
<Desc / Clms Page number 4>
A suitable heterocyclic group in the expression "a heterocyclic thio group which may have one or more suitable substituents" is a saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic heterocyclic group which has at least one heteroatom, such as, for. B. an oxygen, sulfur, nitrogen atom u. Like., Contains. A particularly preferred heterocyclic
Group may be an N-containing heterocyclic group, such as. B. an unsaturated 3-bis
8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as. B. pyrrolyl, pyrroline, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl and its N-oxide, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (e.g. 4H-1, 2, 4-triazolyl, 1H-1, 2, 3 -Triazolyl, 2H-l, 2, 3-triazolyl and the like), tetrazolyl (e.g.
IH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl and. Like.) u. the like; a saturated 3-membered heteromonocyclic
Group containing 1 to 4 nitrogen atoms (such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino,
Piperazinyl et al. Like.); an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms (such as indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl,
Indazolyl, benzotriazolyl and the like. Like.); an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 or 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as. B.
Oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (e.g. 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl and the like) and the like. the like; a saturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 or 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (such as morpholinyl and the like); an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 or 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (such as benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, and the like); an unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as. B.
Thiazolyl, thiadiazolyl (e.g. 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl and the like) and the like. the like; a saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic group containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (such as thiazolidinyl and the like); an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 or 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (such as benzothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like) and the like. the like; wherein the heterocyclic group 1 to 4 may have suitable substituents, such as. B. low. Alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl and the like); cute
Alkenyl (such as vinyl, allyl, butenyl, and the like); Aryl (such as phenyl, tolyl, and the like); Halogen (such as chlorine, bromine, iodine or fluorine); Amino u. the like
Suitable carboxy derivatives can be -COO and protected carboxy, such as a carboxylic acid ester or the like.
Suitable examples of esters can be the following: low. Alkyl esters (such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, pentyl ester, hexyl ester, 1-cyclopropyl ethyl ester and the like); cute Alkenyl esters (such as vinyl esters, allyl esters, and the like); cute Alkynyl esters (such as ethynyl esters, propynyl esters and the like);
Mono (or di or tri) halo (lower) alkyl esters (such as 2-iodoethyl ester, 2, 2, 2-trichloroethyl ester and the like); cute
Alkanoyloxy (lower) alkyl esters (such as acetoxymethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, 2-acetoxyethyl ester, 2-propionyloxy ethyl ester and the like);
EMI4.1
tylbenzyl ester u. the like;
Aryl esters which may have one or more suitable substituents (such as phenyl ester, tolyl ester, tert-butylphenyl ester, xylyl ester, mesityl ester, cumenyl ester and the like) and the like. the like
Suitable examples of the nied. Alkylene radical in the terms "hydroxy (lower) alkylene" and "protected hydroxy (lower) alkylene" can be methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene and the like. Like., With the preferred hydroxy (lower) - alkylene and the preferred protected hydroxy (lower) - alkylene hydroxy- (Ct-:) - alkylene and protected hydroxy- -2) alkylene, before-
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
can be.
(2) 3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7- [2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylmaido] -3-ceph-
EMI6.2
can be drawn.
Test procedure:
In vitro antibacterial activity was determined using the following dual agar plate dilution method.
A platinum loop from an overnight culture of each test strain in a trypticase soy broth (10th viable cells per mm) was streaked on a cardiac infusion agar (HI agar) containing graded antibiotic concentrations and the minimum inhibitory concentration (MIC) expressed in µg / ml, determined after 20 hours of incubation at 370C.
Test results:
EMI6.3
<tb>
<tb> test cysts <SEP> MIC <SEP> (g / ml)
<tb> test connections
<tb> (1) <SEP> (2) <SEP> (3) <SEP> (4) <SEP> (5)
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 324 <SEP> 0.05 <SEP> 0.05 <SEP> 0.05 <SEP> 0.05
<tb>
Furthermore, the compounds obtainable according to the invention were compared with a similar compound known from DE-OS 2230316.
Comparison test:
The following were used as test compounds:
A) Known connection:
EMI6.4
is most similar.
B) Compounds Obtainable According to the Invention:
EMI6.5
(1, - 3-cephem-4-carboxylic acid.
(3) 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-amino-1,3-thiaazol-4-yl) - -acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid.
EMI6.6
<Desc / Clms Page number 7>
3- (5-methyl-l, (6) 3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-hydroxy-l, 3-thiazole- 4-yl) -acet-amido] -3-cephem-4-carboxylic acid.
(7) 7- [2-Hydroxy-2- (2-tert. Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl) -acetamido] -cephalosporanoic acid.
EMI7.1
(2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-em-4-carboxylic acid.
(13) 3- (4-Methyl-4H-1,2,5-triazol-3-yl) thiomethyl-7- [2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylami- do] -3-cephem-4-carboxylic acid.
Test method:
The antimicrobial activity in vivo was determined according to the double agar plate dilution method already described above.
Test results
EMI7.2
<tb>
<tb> Test bacteria <SEP> Test compounds <SEP> [HIC <SEP> (u. <SEP> g / ml) <SEP>] <SEP>
<tb> (1) <SEP> (2) <SEP> I <SEP> (3) <SEP> I <SEP> (4) <SEP> (5) <SEP> (6) <SEP> (7) <SEP> (8) <SEP> (9) <SEP> (10) <SEP> (11) <SEP> (12) <SEP> (13)
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 324 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 20 < SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3.13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> pneu- <SEP>
<tb> moniae <SEP> 418 <SEP> 25 <SEP> 0.78 <SEP> 0.78 <SEP> 0.78 <SEP> 0.20 <SEP> 3.13 <SEP> 1.56 <SEP > 0.78 <SEP> 6.25 <SEP> 0.10 <SEP> 0.10 <SEP> 0.20 <SEP> 0.10
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 25 <SEP> 0.20 <SEP> 0.20 <SEP> 0.78 <SEP> 0.39 <SEP> 12.5 <SEP> 1.56 <SEP > 1.56 <SEP> 6.25 <SEP> 0.05 <SEP> 0.10 <SEP> 0,
10 <SEP> 0.20
<tb>
The above results show that the compounds obtainable according to the invention have a significantly higher antimicrobial activity compared to various gram-negative pathogenic bacteria in comparison with the test compound (1).
The invention is explained in more detail by the following examples, but without being restricted thereto.
Preparation of the starting compounds:
Example 1 :
EMI7.3
A mixture of 40 g pyridine and 300 ml methylene chloride was slowly added to a diethyl ether solution of tert. Pentylchloroformate (70 ml), the 0.35 mol tert. Contained pentylchloroformate, added, the mixture was stirred at the same temperature for 2 h and stirred at 0 C for a further 1/2 h. After the reaction, the reaction mixture was poured into 200 ml of water, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with 2N hydrochloric acid, water, 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water and then dried over magnesium sulfate.
The solvent was distilled off from the organic layer,
EMI7.4
<Desc / Clms Page number 8>
IR spectrum (liquid): 1667.1660 (CO) cm- '.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDClg, s): 3.75 (2H, s), 6.75 (1H, s).
To a solution of 0.11 g of selenium dioxide in a mixture of 2.5 ml of dioxane and 0.1 ml of water was added a mixture of 0.3 g of ethyl 2- (2-tert. Pentyloxycarbonylamino- - 1,3-thiazole- 4-yl) acetate and 2.5 ml of dioxane were added with stirring at 110.degree. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then a further 0.055 g of selenium dioxide was added. The mixture was then stirred at the same temperature for 1 1/2 hours. After the reaction, the reaction liquid was decanted and the residue was washed with a small amount of dioxane. The reaction liquid and the washing liquid are combined and the solvents are distilled off. The residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with water and dried.
Then the solvent was distilled off, leaving 0.22 g of a brown oil
EMI8.1
can be.
IR spectrum (liquid): 1720, 1690 (CO) cm- 1.
NMR spectrum (CDCIa, s): 8, 3 (1H, s).
A mixture of 2.8 g of ethyl 2- (2-tert. Pentyloxycarbonylamino-l, 3-thiazol-4-yl) -glyoxy-lat and 10 ml of ethanol was mixed with a solution of 0.54 g of sodium hydroxide in 20 ml of water mixed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, a small amount of ethanol was distilled off. The remaining reaction mixture was washed with diethyl ether and then the aqueous layer was separated. To the aqueous layer was added ethyl acetate and the mixture with
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separates. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then treated with activated carbon. The
Solvent was distilled off from the ethyl acetate layer, 1.75 g of a tan powder of 2- (2-tert.
Pentyloxycarbonylamino-l, 3-thiazol-4-yl) -glyoxylic acid was obtained.
IR spectrum (Nujol): 1730, 1680 (CO) cm-
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d6-dimethyl sulfoxide, 6): 8, 4 (1H, s). b) 2.36 g of phosphorus oxychloride were added dropwise to 2.25 g of dimethylformamide while stirring and with ice cooling, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes. 50 ml of ethyl acetate were added to the mixture and the mixture was cooled to -20.degree. 4.0 g of 2- (2-tert. Pentyloxycarbonylamino-1, 3-thiazol-4-yl) glyoxylic acid were slowly added to the mixture over a period of about 5 minutes at −20 to −10 ° C. with stirring, and the mixture was further added Stirred at the same temperature for 40 min. The resulting mixture became one
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same temperature and stirred at -5 to 0 C for a further 30 min.
The reaction mixture was poured into 5% aqueous sodium bicarbonate solution and the aqueous layer separated. The remaining ethyl acetate layer was extracted twice with 40 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting aqueous layers were combined and washed with 50 ml of ethyl acetate. To the aqueous solution, 100 ml of ethyl acetate was added, and the pH of the aqueous portion of the mixture was adjusted to 2 with 10% hydrochloric acid while cooling with ice and with stirring. After filtering the mixture, the ethyl acetate layer was separated. The remaining aqueous layer was extracted twice with 60 ml of ethyl acetate.
The resulting ethyl acetate layers were combined, washed successively with saturated aqueous sodium chloride solution and with water, and then dried over magnesium sulfate. After the solvent had been distilled off, the
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residual residue pulverized in diethyl ether, collected by filtration, washed with diethyl ether and then dried, giving 3.79 g of 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7- [ 2- (2-tert. Pentyloxycarbonylamino-1, 3-thiazol-4-yl) -glyoxylamido] - - 3-cephem-4-carboxylic acid, which is also known as 3- (5-methyl-l, 3, 4-thiadiazole- 2-yl) thiomethyl-7-
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IR spectrum (Nujol): 1782 (ss-lactam) cm "'.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d-dimethyl sulfoxide, 6): 2, 7 (3H, s), 3, 57-3, 85 (2H, broad s), 4, 2 and 4, 57 (2H, ABq, J = 14 Hz ), 5, 2 (lH, d,
J = 5 Hz), 5, 77 (1H, d, J = 5 Hz), 8, 4 (1H, s). c) To a solution of 3.36 g of 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7- [2- (2-tert-pentyloxycarbonylamino-1,3 thiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylic acid in 35 ml
5.5 ml of aqueous sodium hydroxide solution were added to methanol while cooling with ice. An aqueous solution of. Was added to the mixture at 10 to 15 C for 2 min
91 mg of sodium borohydride in 2.5 ml of water were added dropwise.
The mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes, and then the methanol was distilled off from the mixture below 40 ° C under reduced pressure. The remaining watery
The solution was washed with a small amount of ethyl acetate, adjusted to pH 5 to 6 with 10% hydrochloric acid and further washed with a small amount of ethyl acetate.
The solution was adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated sodium chloride aqueous solution, dried over magnesium sulfate and then treated with activated carbon. The solvent was distilled off from the extract until the volume of the extract became small.
The precipitates were collected by filtration, washed with a small amount of ethyl acetate and then dried to give 1.69 g of 3- (5-Me-
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the mother liquors and the ethyl acetate washing liquid were combined and concentrated under reduced pressure. Then, the precipitates were treated in a similar manner as mentioned above, whereby 0.80 g of the same desired compound was obtained.
IR spectrum (Nujo1): 1785 (ss-lactam) cm- '.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d.-Dimethyl sulfoxide, ô): 2.67 (3H, s), 3, 55-3, 83 (2H, broad s),
4, 25 and 4, 53 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5, 1 (1H, s), 5, 13 (lH, d), 5, 7 (lH, d), 7, 05 (1H , s). d) A solution of 2.30 g of 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2- - tert. pentyloxycarbonylamino-1, 3-thiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid in 25 ml
98% formic acid was stirred at room temperature for 2 1/2 hours. After the reaction, the formic acid was distilled off under reduced pressure. The residue was pulverized in 25 ml of acetonitrile, collected by filtration with a small amount
Washed acetonitrile and then dissolved in 14 ml of an aqueous 5% sodium bicarbonate solution.
The solution was adjusted to pH 6 with acetic acid and subjected to alumina column chromatography using a PH 5.0 acetate buffer as the eluent. The eluate containing the compound which can be prepared according to the invention (300 ml) was adjusted to pH 3 with 10% hydrochloric acid and then washed twice with 50 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was subjected to column chromatography (with
Amberlite XAD-4, manufactured by Rohm Iì Haas Co.) and the column was made with
Washed water and then eluted with 100 ml of 20% aqueous methanol solution, 100 ml 50% aqueous methanol solution and then with 400 ml 70% aqueous methanol solution.
The eluates containing the compound which can be prepared according to the invention (500 ml)
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were collected and then the methanol was distilled off under reduced pressure at 30 to 35 ° C. The remaining aqueous solution was freeze-dried, 0.60 g of a pale yellow powder consisting of 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7-
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IR spectrum (Nujol): 1770 (ss-lactam) cm- '.
NMR spectrum (NaDC03, 6): 2.75 (3H, s), 3, 4 and 3.75 (2H, ABq, J =
14 Hz), 4, 0 and 4, 52 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5, 15 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 2 (lH, s), 5, 7 (lH , m), 6, 76 (1 / 2H, s), 6, 9 (1 / 2H, s).
Example 2: a) 2.24 g of dimethylformamide were added over 10 min with stirring and with ice cooling
2.36 g of phosphorus oxychloride were added dropwise and the mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes.
40 ml of ethyl acetate were added to the mixture and the mixture was cooled to -20 to -15OC with stirring. 4.0 g of 2- (2-tert. Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-ylJ-glyoxylic acid were added to the mixture and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To the mixture obtained a solution was added which was prepared by stirring a mixture of 15 ml of bis (trimethylsilyl) acetamide and
6, 35 g of 3- (1, 3, 4-thiadiazol-2-ylJ -thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid in 50 ml of ethyl acetate at room temperature for 10 min, adding 6 ml of dimethylformamide and subsequent cooling to -400C had been produced.
The solution was stirred at -40 C for 30 min and at-20 C for 30 min and then poured into 5% aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous layer was separated from the mixture, washed with ethyl acetate and the precipitates were filtered off. The precipitates were washed with an acetone / water mixture and the washing liquids were extracted with ethyl acetate; then the extract was washed successively with aqueous sodium chloride solution and water. On the other hand, ethyl acetate was added to the aqueous filtrate and the mixture was adjusted to pH 1 to 2. The ethyl acetate layer was separated from the mixture and combined with the ethyl acetate extract obtained above.
The combined ethyl acetate layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and then treated with activated carbon. After the solvent had been distilled off from the ethyl acetate layer, the residue which remained was pulverized in diethyl ether, collected by filtration and then dried, giving 3.2 g of a
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Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d.-Dimethyl sulfoxide, eS): 3, 57 and 3, 87 (2H. ABq, J = 15 Hz), 3, 67 and
4, 27 (2H, ABq, J = 16 Hz), 5, 17 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 77 (lH, d, J = 5 Hz), 8, 33 (lH, s) , 9, 53 (1H, s). b) To a solution of 3.1 g of 3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7 [2- (2-tert-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4- yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylic acid in 30 ml of methanol, 5.2 ml of aqueous sodium hydroxide solution were added with ice cooling and with stirring. A solution of 0.074 g of sodium borohydride in 2 ml of water was added dropwise to the mixture over the course of 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
Water and ethyl acetate were added to the residue, and the aqueous
Layer separated. The aqueous layer was adjusted to pH 5 to 10% with hydrochloric acid
6 adjusted and then washed with ethyl acetate. Ethyl acetate was added to the aqueous layer and the mixture was adjusted to pH 1 to 2 with 10% hydrochloric acid.
The ethyl acetate layer was separated, washed with water, over magnesium sulfate
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dried and then treated with activated carbon. After the solvent was distilled off from the ethyl acetate layer, the residue was pulverized in diethyl ether, collected by filtration, and then dried, whereby 2.2 g of a pale yellow powder was obtained
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Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d, -Dimethylsulfoxide, 6): 3, 53 and 3, 8 (2H, ABq, J = 17 Hz), 4, 33 and
4, 7 (2H, ABq. J = 13 Hz), 5, 0 (lH, s),
5, 15 (1H, d, J = 4 Hz), 5, 6 (1H, d, J =
4 Hz), 7, 0 (1H, s), 9, 43 (1H, s). c) A mixture of 2.1 g of 3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-tert.
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to 100% formic acid was stirred at room temperature for 2 1/2 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized in acetonitrile, collected by filtration, and then washed with ether to obtain 1.3 g of a brown powder.
The powder was dissolved in 20 ml of aqueous 5% sodium bicarbonate solution and then adjusted to pH 6 with acetic acid. The mixture was subjected to column chromatography on neutral alumina using a PH 5.0 acetate buffer as eluent.
The eluates containing the desired compound (230 ml) were collected, adjusted to pH 2.8 to 3.0 with 10% hydrochloric acid, washed with ethyl acetate and then the remaining ethyl acetate was distilled off from the eluate under reduced pressure. The resulting aqueous layer was subjected to column chromatography (using Amberlite XAD-4, manufactured by Rohm 8 Haas Co.) and the column was washed with water.
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Eluates were collected and then the methanol was distilled off under reduced pressure.
The remaining aqueous solution was freeze-dried, 0.40 g of a pale brown powder of 3-91,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7 [2-hydroxy--2- (2-amino-1, 3-thiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid, which is also known as 3- (1, 3, 4- - thiadiazol-2-yl) thiomethyl-7- [2-hydroxy-2 - (2-imino-2, 3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) -acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid, mp. 151 to 180 C (dec.), received.
IR spectrum (Nujol): 1770.1680, 1620.1520 cm-1.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (de-dimethyl sulfoxide, s): 3.68 (2H, m), 4.43 (2H, dd, J = 12, 8 and
22, 6 Hz), 4, 87 (lH, broad s), 5, 11 (lH,
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0 (1H, s), 9, 57 (1H, s).
Example 3: A mixture of 1.8 g of 3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-7- [2- (2-tert-pheyloxycarbo-
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3-thiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylic acid, which can be called 3-cephem-4-carboxylic acid, and 40 ml of 98-100% formic acid was left to stand for 5 hours. After the reaction, the reaction mixture was post-treated in a manner similar to that in Examples 1 and 2, with 0.32 g of 3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl
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and 4, 5 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5, 15 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 75 (1H, d, J = 5 Hz), 7, 8 (1H, s ).
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Example 4:
A solution of 8.56 g of 3- (5-methyl-1,3,4-thiadizol-2-yl) thiomethyl-7 [2- (2-tert-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4 -yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylic acid (Example 1 b) in 180 ml of formic acid was stirred for 5 1/2 hours at room temperature. After the reaction, the reaction mixture was post-treated in a similar manner to that in Examples 1 and 2, whereby 2.6 g of 3- (5-Me-
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3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-7- [2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-car-thiazol-4- yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylic acid, mp. 156 to 160 C (dec.), was obtained.
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acid can be called.
IR spectrum (Nujol): 1780 (ss-lactam) cm-1.
(2) 3- [5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-7- [2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylamido] - - 3-cephem-4-carboxylic acid, which is also known as 3- [5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-7- - [2- (2-imino-2,3-dihydro- 1,3-thiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylic acid can be designated.
IR spectrum (Nujol): 1775 (ss-lactam) cm- '.
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-3-cephem-4-carboxylic acid, acid can be called.
IR spectrum (Nujol): 1760 (ss-lactam) cm-1.
(4) 3- (4-methyl-4H-l, 2,4-triazol-3-yl) thiomethyl-7- [2- (2-amino-l, 3-thiazol-4-yl) glyoxylamido] - - 3-cephem-4-carboxylic acid, which is also known as 3- (4-methyl-4H-1,2,4,4-triazol-3-yl) thiomethyl-7- [2- - (2-imino-2, 3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylic acid.
IR spectrum (Nujol): 1775 (ss-lactam) cm-1.
(5) 3-Carbamoyloxymethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4- carboxylic acid, also known as 3-carbamoyloxymethyl -7- [2-hydroxy-2- (2-imino-2,3-dihydro- l, 3-thiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid, mp> 270 C, can be designated.
IR spectrum (Nujol): 1780 (ss-lactam) cm-1.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d6-dimethyl sulfoxide, 6 3, 43 and 3, 65 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4, 6 and 4, 85 (2H, ABq, J = 15 Hz), 4, 86 (1H , s), 5, 1 (1H, d, J = 5 Hz), 2, 6-2, 75 (1H, m), 6, 43 (1H, s).
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(l-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-methylamino-l, 3-thiazol-4-yl) -4-carboxylic acid, mp 144 bis 156 C (dec.).
IR spectrum (Nujol): 1764-1780 (broad, ss-lactam) cm-1.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (de-dimethyl sulfoxide, S): 2, 8 (3H, s), 3, 57 and 3, 78 (2H, ABq, J =
17 Hz), 3, 9 (3H, s), 4, 21 and 4, 42 (2H, ABq,
J = 15 Hz), 4, 95 (1H, s), 5, 12 (lH, d,
J = 5 Hz), 5, 65-5, 75 (1H, m), 6, 57 (1H. S).
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IR spectrum (Nujol): 3300 (broad), 1780.1680, 1620 cm- '.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d-acetone, 6): 3, 87 (2H, broad s), 4, 07 (3H, s), 4, 37 (2H, broad s), 5, 17 (1H, d, J = 4 Hz), 5, 20 (1H, s), 5, 88 (1H, d, J = 4 Hz).
(8) 3-methyl-7- [2- (2-amino-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylamide] -3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride, which is also known as 3-methyl-7- [2- (2-imino-2, 3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) glyoxylamido] - - 3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride, dec. -Point> 250 C, can be designated.
IR spectrum (Nujol): 1780 (a -lactam) cm- '.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d.-dimethyl sulfoxide, 6): 2, 12 (3H, s), 3, 52 (2H, broad s), 5, 17 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 68 (1H , J = 5 Hz), 8, 3 (1H, s).
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(2-amino-l, 3-thiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-carbon-- carboxylic acid hydrochloride, powder.
IR spectrum (Nujol): 1760-1780 (broad, a -lactam) cm- '.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d.-dimethyl sulfoxide, 6): 2.72 (3H, s), 3.75 (2H, broad s), 4, 25 and
4, 62 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5, 23 (lH, d,
J = 5 Hz), 5, 75 (1H, d, J = 5 Hz), 8, 33 (1H, s).
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rid, powder, can be called.
IR spectrum (Nujol): 1778 (a-lactam) cm-1.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d6-dimethyl sulfoxide, #): 3.7 (2H, broad s), 4, 22 and 4, 62 (2H, ABq,
J = 16 Hz), 5, 17 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 7 (1H, d, J = 5 Hz), 8, 3 (1H, s), 9, 67 (1H, s ).
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(l-Methyl-1H-tetrazol-5-yI) thiomethyl-7- [2- (2-amino-l, 3-thiazol-5-yl) glyoxylamido] -3-chloride, mp 140 to 160 ° C (Dec.).
IR spectrum (Nujol): 1778 (ss-lactam) cm- '.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d.-Dimethyl sulfoxide, 6): 3, 7 (2H, broad s), 3.95 (3H, s), 4, 3 (2H, broad s), 5, 12 (1H, d, J = 6 Hz), 5, 65 (1H, d, J = 6 Hz), 8, 3 (1H, s).
EMI13.4
146 to 1550C (dec.).
IR spectrum (Nujol): 1798 (ss-lactam) cm- '.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (de-dimethyl sulfoxide, S): 2.85 (3H, s), 3, 58 and 3.79 (2H, ABq, J =
17 Hz), 3, 92 (3H, s), 4, 22 and 4, 4 (2H, ABq,
J = 14 Hz), 5, 12 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 75 (1H, d, J = 5 Hz), 7, 95 (1H, s).
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<Desc / Clms Page number 14>
(15) 3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-7- [2-hydroxy-2- (2-amino-1,3-thiazol-5-yl) acetamide] -3-cephem-4-carboxylic acid, also known as 3- (l-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-7-
EMI14.1
(2-imino-2, 3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl) -acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid, m.p. 130 to 200 C (dec.).
IR spectrum (Nujol): 1768 (B -lactam) cm- 1.
NMR spectrum (d6-dimethyl sulfoxide, #): 3.72 (2H, broad s), 3, 92 (3H, broad), 4, 3 (2H, broad broad), 5, 05-5, 25 (2H, m), 5, 66 (1H, d, J = 5 Hz), 7, 0 (1H, s).
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IR spectrum (Nujol): 1786 (ss-lactam) cm- '. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (d6-dimethyl sulfoxide, 6): 3, 84 (2H, broad s), 5, 07 (2H, s), 5, 25 (1H,
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83 (1H, -cephem-4-carboxylic acid hydrochloride, which is also known as 3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-7- [2- (2-imino-2,3-dihydro-1, 3-thiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride.
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: (1H, d, J = 5 Hz), 8, 27 (1H, s), 8, 35 (1H, s).
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