AT378194B

AT378194B - Verfahren zur herstellung von neuen ergopeptinderivaten

Info

Publication number: AT378194B
Application number: AT0052583A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1979-06-12
Filing date: 1983-02-16
Publication date: 1985-06-25
Also published as: ATA52583A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ergopeptinderivaten der Formel
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worin
Rl für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, R, und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeu- ten,
R5 Wasserstoff bedeutet und, falls Ry für Wasserstoff steht, auch Brom bedeuten kann und R 6 und Ry zusammen eine einfache Bindung bilden oder R6 und Ry je für Wasserstoff stehen oder Re Methoxy und R Wasserstoff darstellen, und ihrer Säureadditionssalze.

In der Formel (I) steht R. beispielsweise für Methyl oder Isopropyl. R2 steht beispielsweise für Benzyl, vorzugsweise für verzweigtes Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. R3 bedeutet beispielsweise eine n- oder isopropyl-, vorzugsweise eine Methylgruppe. Bevorzugt bedeuten R4 und
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bindungen der Formel (I) mit der Konfiguration 8R sind bevorzugt.

In der CH-PS Nr. 588485 ist bereits die Herstellung einer breiten Klasse von Ausgangsprodukten beschrieben, umfassend unter andern der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die Verbindungen der Formel (I) mit der Konfiguration 8R, worin R, für Methyl steht und Rs'R6 und
R7 je Wasserstoff bedeuten. Es wird aber in dieser Patentschrift kein in Stellung 2 substituiertes Ergopeptidalkaloid spezifisch genannt. Ausserdem wird für diese Verbindungsklasse keine therapeutische Anwendung angegeben.

Gemäss der Erfindung gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R. bis R obige Bedeutung besitzen und R 8 einen in die Methylgruppe reduzierbaren Rest der Formel bedeutet - CHRlO - S - Rg, (II 1) worin
Rg für niederes Alkyl oder eine Benzylgruppe steht und
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Die Reduktion kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise katalytisch, wobei Raney-Nickel mittlerer Aktivität als Katalysator besonders geeignet ist. Die Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Gemisch von Aceton-Dimethylformamid, durchgeführt werden.

Die Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, was durch Vorbehandlung des Raney-Nickel-Katalysators möglich ist.

Unter diesen milden Bedingungen wird beispielsweise eine allfällige Doppelbindung in
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wässerige Suspension des Katalysators teilweise durch Aceton-Dimethlylformamid-Gemische ersetzt.

Die Reduktion kann auch durch geeignete Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid u. ähnl. Hydride in Gegenwart von Metallsalzen wie Kupfer-, Zink-, Titan- und Nickelsalzen usw. in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln erfolgen. Als besonders geeignet erweist sich in situ hergestelltes Nickelborid in Äthylenglykol.

Bevorzugte Reste Rg sind die 1, 3-Dithian-2-yl-und die 2- (1, 3)-Dithiolano-Gruppen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.

Falls die Verbindungen in 9, 10-Stellung ungesättigt sind, werden sie in Form von Gemisch der Isomeren 8R und 8S erhalten, die auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden können, beispielsweise chromatographisch. Gewünschtenfalls können die 8R- und 8S-Isomeren auf an sich bekannte Weise epimerisiert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren.

Die freien Basen können in Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Die Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Weinsäure.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel
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worin R 1 und R 2 obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel

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worin R bis R 8 obige Bedeutung besitzen, analog zu bekannten Methoden kondensiert.

Verbindungen der Formel (V) werden gewonnen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
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worin Rg, R, Rg, Rg und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel L-Rg, (VII) worin Ra oblige Bedeutung besitzt und L eine mit oder ohne Lewissäuren leicht abspaltbare Gruppe bedeutet wie Chlor, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Rest der Formel
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worin n obige Bedeutung besitzt. Die Reaktion wird z. B. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid durchgeführt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure wie Titantetrachlorid erfolgen.

Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen -10 bis +40 C.
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milden Bedingungen und ohne Lewissäure.

Falls keine Lewissäure gebraucht wird, kann man auch zu den Verbindungen der Formel (II) gelangen, indem man die Einführung der Rg-Gruppe nach der Kondensation zwischen dem Lysergsäurederivat (Verbindung der Formel (V), worin Ra für Wasserstoff steht) und dem Aminocyclol der Formel (IV) durchführt, z. B. wie im Beispiel 1 beschrieben.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren herstellbar.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine Dopaminrezeptoren-stimulierende Wirkung.

Die neuen Substanzen können auf Grund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus Anwendung finden.

Ferner besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine Prolaktionsekretions-hem- mende Wirkung und können daher z. B. bei der Behandlung der Akromegalie Anwendung finden.

Ferner zeigen sie eine vigilanzerhöhende und psychostimulierende Aktivität. Sie sind deshalb indiziert bei zerebralen Gefässschädigungen, bei der Zerebralsklerose, bei Zerebralinsuffizienz oder bei Bewusstseinsverlusten auf Grund von Schädeltraumata.

Ausserdem zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine antidepressive Wirkung und können deshalb als Antidepressiva eingesetzt werden.

Schliesslich weisen sie gefässtonisierende Aktivität, zudem zentrale Effekte auf und beeinflus- sen periphere wie auch zentrale Kreislaufparameter. Sie können daher bei der Behandlung der
Migräne und orthostatischer Beschwerden bzw. für Thromboseprophylaxe Verwendung finden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls andern Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral als Tabletten, dispergierbare Puder, Granulate, Kapseln, Sirupe, Suspensionen, Lösungen und Elixiere und paren- teral als Lösungen oder Suspensionen, z. B. als sterile, injizierbare wässerige Lösung, verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen können ein oder mehrere Zusätze, wie Süssmittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, damit ein gutaussehendes und schmackhaftes Präparat erhalten wird. Tabletten können den Wirkstoff mit konventionellen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, z.

B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granuliermittel und Mittel für den Zerfall der Tabletten, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatin, Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden, damit der Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert wird und die Aktivität sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen, Sirupen und Elixieren der Aktivstoff vermischt sein mit Hilfsmitteln, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z. B. Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Tragacanth und Natriumalginat ; Benetzer, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konserviermittel wie Äthylparahydroxybenzoat.

Kapseln können den Aktivstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel, wie Calciumkarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen werden ebenfalls in konventioneller Weise formuliert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten bis etwa 90% des Aktivstoffes, ergänzt durch einen Träger oder Zusatz. Im Hinblick auf Herstellung und Verabreichung sind feste Dosierungsformen bevorzugt, wie Tabletten oder Kapseln.

Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0, 01 bis 10 mg/kg Körpergewicht erreicht ; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0, 5 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z. B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0, 1 bis 50 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel 1 : 2-Methyl- a-ergokryptin a) 2- (l, 3-Dithian-2-yl) -a-ergokryptin
Zu einer auf -150 gekühlten, gut gerührten Lösung von zirka 1, 2-Äquivalenten 2-Chlor- - 1, 3-dithian in absolutem Chloroform wird rasch eine Lösung von 11, 5 g (20 mMol) a-Ergokryptin in Chloroform zugetropft. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf zirka
5 bis 100 unter sofortiger Ausfällung eines schwarzen, schmierigen Niederschlages. Man rührt noch 10 min bei gleicher Temperatur nach und arbeitet auf.

Zur Aufarbeitung wird mit 2 N Sodalösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Methy-

lenchlorid/Methanol (9 : 1) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 16, 7 g eines orangebraunen Schaumes, der direkt für die an- schliessende Entschwefelung eingesetzt werden kann oder nach Reinigung an der 50fachen
Menge Kieselgel mit 2% Methanol in Methylenchlorid als Eluens und anschliessender Zu- gabe der äquivalenten Menge Maleinsäure aus Essigester/Äther als Hydrogenmaleinat kristallisiert.

Smp. : 163 bis 165 (Zers.) ; [a] = +m (c = 0,55 in Dimethylformamid). b) 2-Methyl-a-ergokryptin
Eine wässerige Suspension von 105 ml Raney-Nickel W-6 wird unter Stickstoff-Atmosphäre wiederholt in 100 ml Aceton/Dimethylformamid (8 : 2) aufgeschlämmt, bis die überstehende
Lösung beim Verdünnen mit Methylenchlorid praktisch keine Trübung mehr gibt (zirka
3 bis 4mal).

7, 5 g des unter a) erhaltenen Rohproduktes in 150 ml Aceton, das 20% Dimethylformamid enthält, werden rasch zu einer Aufschlämmung von 105 ml des so vorbehandelten Raney-
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mit zirka 300 ml des oben verwendeten Lösungsgemisches nach und destilliert das Lö- sungsmittel im Vakuum ab. Man erhält einen bräunlichen Schaum, der in Äthanol auf- genommen wird und nach Zugabe von 1 Äquivalent Fumarsäure als Hydrogenfumarat kristallisiert.

Smp. : 181 bis 184 (Zers.) ; [a] o= +25, 10 (c = 0, 2 in Äthanol).

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren können auch das 2-Methyl-a-ergokryptinin
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Verbindungen der Beispiele 2 bis 17 hergestellt werden.

Beispiel 2 : 2-Methyl-ergotaminin
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in Chloroform).

Beispiel 3 : 2-Methyl-ergotamin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Benzol. Smp. : 169 bis 171 (Zers.) ; [&alpha;]D20 = -100 (c = 1, 0 in Chloroform).

Beispiel 4 : 1, 2-Dimethyl-ergotamin
Kristallisation als Hydrogentartrat aus absolutem Äthanol. Smp. : 178 bis 1790 ; [a]"'= +441 (c = 1, 0 in Dimethylformamid).

Beispiel 5 : 2-Methyl-6-nor-6-isopropyl-9, 10-dihydro-ergotamin
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Beispiel 6 : 2-Methyl-9, 10-dihydro-ss -ergokryptin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther. Smp. : 187 bis 1900 (Zers.) ; [&alpha;]D20= -3,8 (c = 0, 4 in Chloroform).

Beispiel 7 : 2-Methyl-9, 10-dihydro-ergotamin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Essigester. Smp. : 185 bis 1860 (Zers.) ; [a]2 = -77, 50 (c = 1, 0 in Pyridin).

Beispiel 8 : 2-Methyl-9, 10-dihydro-ergocristin
Kristallisation als Hydrogenfumarat aus Methylenchlorid/Essigester. Smp.: 191 bis 192 ; [a ] -13, 90 (c = 0, 6 in Methanol).

Beispiel 9 : 2-Methyl-9, 10-dihydro-ergonin
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:Pyridin).
Beispiel 10 : 2-Methyl-9,10-dihydro-ergocornin
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:Beispiel 12: 2-Methyl-2,ss-isopropyl-5'&alpha;-n-butyl-ergopeptin
Kristallisation als Hydrogenfumarat aus Essigester/Aceton. Smp. : 157 bis 1600 (Zers.) ; [&alpha;]D20= +54,0 (c = 0, 55 in Dimethylformamid).

Beispiel 13 : 2-Methyl-ergocristin
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:(c = 0, 45 in Dimethylformamid).

Beispiel 14 : 2-Methyl-ss-ergokryptin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Isopropyläther. Smp. : 177 bis 180 (Zers.) ; ["] '=+30, 0 (c = 0, 53 in Dimethylformamid).

Beispiel 15: 2-Methyl-ergocornin
Kristallisation als Hydrogenfumarat aus Essigester/Äthanol. Smp. : 186 bis 189 (Zers.) ;
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in Dimethylformamid).

Beispiel 17: 2-Methyl-6-demethyl-6-äthyl-2,ss-isopropyl-5'&alpha;-isobutyl-ergopeptin
Kristallisation als Hydrogensulfat aus Essigester/Äther. Smp. : 142 bis 1470 (Zers.) ; [a]zoo= +43, 20 (c = 0, 45 in Dimethylformamid).

Beispiel 18 : 2-Methyl-6-nor-6-isopropyl-9, 10-dihydro-ergotamin
Zu einer Lösung von 3, 58 g (5 mMol) 2-[ [2-(1,3)-Dithiolano]-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro- - ergotamin und 11, 9 g Nickel- (II)-chlorid' hexahydrat in 120 ml Äthylenglykol werden 3, 8 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser langsam zugetropft und anschliessend während 2 h auf 90 erwärmt. Die schwarze Suspension wird abgenutscht und das Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert.

Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen weisslichen Schaum, der an der 50fachen Menge Kieselgel chromatographiert wird. Die Titelverbindung wird mit 3% Methanol in Methylenchlorid eluiert ; sie kristallisiert aus Methanol.
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
60 ml absolutes Dimethylformamid werden unter Rühren auf -200 gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2, 7 g Oxalylchlorid in 8, 5 ml Acetonitril versetzt. Anschliessend trägt man 7, 1 g (17,7 mMol) trockene 2-[2-(1,3)-Dithiolano]-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-lysergsäure ein, wobei unter vorübergehender Lösung ein dunkelbrauner Niederschlag ausfällt.

Nach 30 min Rühren bei 0'verdünnt man unter starkem Kühlen mit 18 ml absolutem Pyridin und trägt 3, 24 g
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(2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-Amino-5-benzyl-10b-hydroxy-2-methyl-oetahydro-3, 6-dioxo-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid ein, rührt kräftig während 2 h und lässt die Temperatur langsam von-10 bis 0 steigen. Zur Aufarbeitung wird unter starker Kühlung mit 36 ml Citrat-Puffer PH 4 verdünnt und mit 2 N Soda-Lösung alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen des Extraktes wird das Rohprodukt an der 20fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei 2-[2-(1,3)-Dithiolano]-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-ergotamin als gelber Schaum anfällt, der ohne weitere Reinigung für die anschliessende Entschwefelung eingesetzt wird.

Analog dem im Beispiel 18 beschriebenen Verfahren können auch die Verbindungen der Beispiele 2 bis 4 und 6 bis 17 hergestellt werden.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Ergopeptinderivaten der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R2 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be- deuten, Rs Wasserstoff bedeutet und, falls R für Wasserstoff steht, auch Brom bedeuten kann und EMI7.2 R6 Methoxy und R Wasserstoff darstellen, und ihrer Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.3 worin R. bis R 7 obige Bedeutung besitzen und Rg einen in die Methylgruppe reduzierbaren Rest der Formel bedeutet, - CHR-s-Rg, an)

worin Rg für niederes Alkyl oder eine Benzylgruppe steht und R10 Wasserstoff oder eine Gruppe - S - Ru bedeutet, worin Ru niederes Alkyl, eine Benzyl- EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 mel (II) reduziert, worin R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, Rg für einen 2- (l, 3)-Dithiolano-Rest steht und Rg nicht für Methyl steht, falls Rs, R6 und Ry je Wasserstoff bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der For- <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1