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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkohol-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher
R, insbesondere in p-Stellung steht und Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkylthio mit 5 oder 6 C-Atomen, lineares oder verzweigtes
Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 5 oder 6 C-Atomen, lineares oder verzweig- tes Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Halogen bedeutet,
R2 Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt und
R, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, durch Phenyl, Phenoxy oder Ben- zoyl substituiertes lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, bei dem der
Phenyl-, Phenoxy- oder Benzoylrest am Ring durch Halogen substituiert sein kann,
lineares oder verzweigtes Alkenyl mit 6 bis 18 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 5 bis
9 C-Atomen ist, und deren Salzen.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäss solche Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen und R Alkyl mit 6 bis 14 C-Atomen oder durch Phenyl substituiertes Alkyl mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, hergestellt.
Insbesondere werden erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R"Isopropyloxy, n-Butoxy oder Isopropyl und
EMI1.4
Wenn Verbindungen der Formel (I) als Säureadditionssalze vorliegen, kann man aus diesen in üblicher Weise die freie Base freisetzen, die dann in ein anderes Salz übergeführt werden kann.
Die am häufigsten verwendeten Salze sind die Säureadditionssalze, insbesondere nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, die mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sowie mit geeigneten organischen Säuren wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Säuren, heterocyclischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren gebildet werden.
Beispiele für solche organische Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Aminobenzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Pantho-
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tensäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure und Cyclohexylaminosulfonsäure.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass ein Keton der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und R, die oben angegebene Bedeutung haben und R,. Wasserstoff oder eine durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe wie die Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Trimethylsilyl-, Carbobenzyloxy-, Formyl- oder Benzhydrylgruppe ist oder ein Salz hievon reduziert wird, worauf von der erhaltenen Verbindung eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abgespalten und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung (I) in ein Salz übergeführt wird.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann in üblicher Weise, beispielsweise mittels eines Alkalimetallhydrids wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, oder mittels Aluminiumlithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder auch mittels eines Aluminiumalkoholats wie Aluminiumisopropylat in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, vorzugsweise unter Rückfluss des Lösungsmittels vorgenommen werden. Die Reduktion kann auch durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle, Raneynickel oder Platinoxyd in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Essigsäure vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen verschiedene pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf das kardiovasculäre System.
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde mit oraler Verabreichung bei spontan unter Hochdruck gesetzten, nicht anästhetisierten Ratten gemessen, deren systolischer arterieller Druck in Höhe der Arterie coccygica mediana mittels einer plethysmographischen Methode gemessen wurde (J. Roba, G. Lambelin, A. F. De Schaepdryver, Arch, int. Pharmacodyn., 200, 182, 1972).
Der arterielle Druck wurde alle 30 min während 2 h vor und 3 h nach der Verabreichung von 60 mg/kg der geprüften Verbindung oder eines Placebo (Mucilagin mit 1% Tragantgumit) gemessen. In interessierenden Fällen wurden die Produkte unter gleichen Bedingungen auch mit andern Dosen geprüft. Dabei wurden nur Ratten mit einem systolischen Druck zwischen 23994 und 29326 Pa benutzt. Es wurden zwei Ratten pro Produkt verwendet. Die Verbindungen wurden ohne Wissen der die Messung durchführenden Personen verabreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde wie folgt bewertet.
0 Verminderung des Druckes < 1333 Pa + Reduktion zwischen 1333 und 2666 Pa ++ Reduktion zwischen 2666 und 4000 Pa +++ Reduktion zwischen 4000 und 6650 Pa ++++ Reduktion von > 6650 Pa.
Unter den Prüfbedingungen wird a-Methyldopa bei einer Dosis von 100 mg/kg mit +++ bewertet und ebenso Reserpin in einer Dosis von 3 mg/kg und Guanethidin in einer Dosis von 60 mg/kg.
Die Verbindung Nr. 21 zeigt in der später folgenden Tabelle eine interessante blutdrucksenkende Wirkung.
Die periphere vasodilatorische Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde in Höhe der Femoral-Arterie beim anästhetisierten Hund gemessen. Zu diesem Zweck wird die Femoral-Arterie, deren Parallelarterien abgebunden worden sind, mit konstanter Fördermenge mit aus der Aorta abgezogenen Blut durchflossen. Der in der Höhe der Femoralarterie gemessene Perfusionsdruck variiert demnch als Funktion des durchströmten Gebietes. Die geprüften Verbindungen und die entsprechenden Lösungen wurden unmittelbar in den Kreislauf mit einer Dosis von 30 pg/kg injiziert. Wenn der Fluss des Blutes konstant gehalten wird, äussert sich eine Gefässerweiterung in einer Verminderung des Perfusionsdruckes.
Diese wird mit der Wirkung von Papaverin verglichen, das als Vergleichsverbindung benutzt und jeweils für eine Gruppe von vier Verbindungen
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einmal injiziert wird. In interessierenden Fällen wurden die'Verbindungen in andern Dosierungen unter den gleichen Bedingungen geprüft. Die vasodilatorische Wirkung wurde wie folgt bewertet.
0 keine Wirkung (Verringerung des Blutdruckes 1333 Pa) + 1/3 der Wirkung von Papaverin ++ 2/3 der Wirkung von Papaverin +++ gleiche Wirkung wie Papaverin (Reduktion zwischen 4000 und 5332 Pa) ++++ stärkere Wirkung als Papaverin.
Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die Verbindungen Nr. l, 5,6, 8,9, 10,12 und 18 der später folgenden Tabelle eine periphere vasodilatatorische Wirkung, die wenigstens derjenigen von Papaverin gleich ist.
Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde an Hand der Kontraktionen des Ileum des Meerschweinchens geprüft, die durch Histamin und Acetylcholin hervorgerufen wurden. Diese Teste erlauben es, die Wirkung der Verbindungen als Antihistaminikum, Anticholinergikum oder musculotropes Antispasmodikum aufzuzeigen. Die Reaktion auf das Kontraktionsmittel, das in einer unter der Maximaldosis liegenden Menge angewendet wurde, wird jeweils 5 min vor und nach der Injektion von steigenden Dosen der geprüften Produkte (10-8 bis 10 - 5 molar) wiederholt. Die verschiedenen Dosen haben einen zeitlichen Abstand von 20 min oder derjenigen Zeit, die zur Entwicklung der maximalen Wirkung erforderlich ist.
Man berechnet den Prozentsatz der Verhinderung unter dem Einfluss der geprüften Verbindungen und man bestimmt graphisch für jeden Versuch die theoretische Konzentration, die eine 50%ige Verhinderung ergibt.
Die Werte sind mit -log CIs, (molar) bezeichnet. Der Bezugswert für Papaverin ist 4, 50, was einer effektiven Konzentration von 30 pMol entspricht.
Alle erfindungsgemässen erhältlichen Verbindungen besitzen eine gewisse krampflösende Wirkung vom muskulotropen Typ, also ohne Anticholinergikum- oder Antihistaminikum-Komponente.
Die Verbindungen Nr. 5, 8,10, 12,15 und 18 der später folgenden Tabelle haben Werte
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Die Wirkung auf die Lipolyse, die in vitro auf das Epididymisfett der Ratte ausgeübt wird, wird durch colorimetrische Messung der Fettsäuren festgestellt, die im Verlauf der Incubation des Gewebes unter den nachstehend beschriebenen Versuchsbedingungen freigesetzt werden.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten von etwa 250 g wurden nach einer Fastenzeit von 18 h durch Cervicaldislokation geopfert. Das schnell entnommene Epididymisfett wurde in eine KrebsRinger Phosphat-Pufferlösung mit einem pH von 7, 4 gebracht, die 1% Albumine enthielt.
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t 150(PH 7, 4) vorgeweicht, die 3% Rinderalbumine und die zu prüfende Verbindung enthielt.
Nach dem Vorweichen wurde 1 ml des Mediums zum Zweck der Dosierung der Grundlipolyse entnommen. Danach wird das in 0, 1 ml der Phosphat-Pufferlösung gelöste Induktionsmittel zu den 4 ml des restlichen Mediums hinzugegeben. Nach einer Incubationszeit von 90 min werden unter den gleichen Bedingungen die freigesetzten Fettsäuren in 1 ml des Mediums bestimmt, u. zw. nach einer Abwandlung der colorimetrischen Methode von W. G. Duncombe (Biochem. J. 83, 6P, 1962 ;
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der später erfolgenden Tabelle als-aktiv erwiesen.
Die Agglination der Blutplättchen wurde nach der Arbeitsweise von Born (J. Physiol. 168, 178,1963) untersucht. Es wurden 9 Vol.-Teile menschliches Venenblut entnommen und mit 1 Vol.- Teil einer Natriumcitratlösung (0, 129 molar) gerinnungshemmend behandelt. Das Blut wurde 10 min lang bei 22 C mit 200 g zentrifugiert, um ein an Blutplättchen oder PRP reiches Plasma zu bereiten. Methanol oder Aceton werden dazu benutzt, um 2. 10 - 2 molare Lösungen der verschiedenen zu prüfenden Verbindungen herzustellen. 2 pl der Lösung jeder Verbindung werden zu 300 pl des PRP hinzugefügt.
Zum Vergleich werden 2 pl der verschiedenen, oben genannten Lösungsmittel be-
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chen durch die Zugabe von 100 pl Thrombofax oder Collagen eingeleitet. Die Agglination wurde quantitativ durch graphische Bestimmung der Agglinationsamplitude (A) erfasst.
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100 Ao Agglinationsamplitude in Gegenwart von Vergleichssubstanzen
Die Giftigkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ebenfalls bei oraler Verabreichung (Fütterung eines Mucilagiums von 1% Traganthgummi) an männliche Mäuse (Stamm CD l, Charles River, 18 h nüchtern) festgestellt.
Es wurden Gruppen von 10 Mäusen benutzt, die eine der folgenden fünf Dosen enthielten : 500,1000, 1500,2000 oder 4000 mg/kg. Es wurde das Verhalten der Tiere 2 bis 6 h nach der Verabreichung sowie 24 und mehr Stunden nach der Verabreichung beobachtet, wenn die Symptome fortbestanden. Die Untersuchung des Verhaltens erfolgte nach einer Methode, die von der Methode von Irwin abgeleitet war (Gordon Research Conf. on Medicinal Chem., 133,1959). Die Sterblichkeit wurde während 14 Tagen nach der Behandlung registriert. Die Letaldosis LD, wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon ermittelt (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) und in mg/kg ausgedrückt.
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Die beobachteten Verhaltensmodifikationen bestanden hauptsächlich in einer Beruhigung, die bei höheren Dosen von einer Schmerzlinderung begleitet war.
Aus dem Vorstehenden geht hervor, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei geringerer Giftigkeit allgemein eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System besitzen und insbesondere eine krampflösende, blutdrucksenkende, peripher vasodilatatorische, die Herzmuskulatur vor Sauerstoffmangel schützende, das Blutfett senkende, Lipide und Lipopoteine normalisierende, Thrombosen verhindernde, die Agglination der Blutplättchen hemmende und/oder beruhigende Wirkungen haben und insbesondere für die Behandlung des Bluthochdruckes und von Gefässerkrankungen, wie beispielsweise der Arteriosklerose, geeignet sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die in Form der Ester von Aminoalkoholen vorliegen, werden wegen ihrer im Vergleich zu den entsprechenden Aminoalkoholen ausgeprägten blutdrucksenkenden Wirkung besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zusammen mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung werden Dragees, Granulate, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen oder Suspensionen verwendet, die in der galenischen Pharmazeutik bekannte Zusätze und Trägerstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung wird steriles Wasser oder ein Öl verwendet, wie Erdnussöl und Äthyloleat. Für die rektale Verabreichung werden Suppositorien oder Rektalkapseln verwendet.
Die aktiven Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern Wirkstoffen verwendet werden, die eine gleichartige oder eine andere Wirkung haben.
Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Beispiel : 1- (4-Isopropoxybenzyl)-2- (4-phenylbutylamino)-1-propanol)
Eine Lösung von 200 g (1, 33 Mol) 1- (4-Hydroxyphenyl)-1-propanon in 860 ml Methanol, das 75 g (1, 33 Mol) Kaliumhydroxyd enthält, wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann werden langsam 172 g (1, 40 Mol) Isopropylbromid hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird der Rückfluss noch während 20 h aufrechterhalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das erhaltene Produkt zu 1 l Wasser gegeben und dann mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird über MgSO getrocknet und unter verminderndem Druck bis zur Trockne eingedampft. Das auf diese Weise gewonnene hellbraune Öl wird im Vakuum destilliert. Das 1- (4-Isopropoxyphenyl) -1-propanon wird im Temperaturbereich zwischen 119 und 127 C bei einem
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Druck von 266 Pa aufgefangen. Das Produkt wiegt 198 g (1, 03 Mol, 77%).
204 g (1, 06 Mol) des vorhergehenden Ketons werden zu 300 ml Methanol gegeben, dem zuvor 2 g Aluminiumchlorid hinzugefügt worden sind. Die Mischung wird mittels eines auf 40 C gehaltenen Bades erwärmt. Danach werden tropfenweise 180 g (1, 12 Mol) Brom hinzugefügt. Anschliessend wird noch während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach 200 ml Waser hinzugefügt werden. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässerigen Lösung von 5% Natriumhydrogencarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen. Er wird über MgSO4 getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene 2-Brom- -1-(4-isopropoxyphenyl)-1-propanon wird durch Destillation (Siedepunkt 140 bis 160 C bei 277 Pa) gereinigt und dann in Hexan umkristallisiert. Es werden 203 g (0, 75 Mol, 71%) des Produktes erhalten.
Der Fp. = 52, 4 C.
Eine Mischung, die aus 70 ml Methanol, 18, 0 g (67 mMol) des Bromketons, 7, 08 g (70 mMol) Triäthylamin und 11, 9 g (80 mMol) 4-Phenylbutylamin besteht, wird während 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur zurückgeführt, bevor sie mittels eines Eisbades abgekühlt wird. Hiezu wird langsam eine Lösung von 2, 1 g (54 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml durch einen Tropfen einer 10%igen wässerigen NaOH-Lösung alkalisch eingestellten Wassers hinzugefügt. Es wird während einer weiteren Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf Wasser und Chloroform verteilt. Die über MgSO4 getrocknete organische Phase wird ihrerseits eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Acetonitril umkristallisiert und wiegt dann 14, 5 g (42 mMol, 63%). Der Fp. = 92, 2 C.
Die IR-, NMR- und Massenspektren stimmen mit der Struktur überein.
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<tb>
<tb>
Elementaranalyse <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> % <SEP> berechnet <SEP> 77, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP>
<tb> % <SEP> gefunden <SEP> 77, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Die Schmelzpunkte der im Beispiel angegebenen Verbindungen sowie von weiteren erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
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<tb>
<tb>
R1 <SEP> R2 <SEP> NHR5 <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> C <SEP> (1) <SEP> (2)
<tb> 1 <SEP> 4-CHO <SEP> CH, <SEP> NHnC <SEP> H <SEP> 228, <SEP> 5 <SEP> (MeOH-Aceton) <SEP>
<tb> 2 <SEP> 4-CH <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H17 <SEP> 237,1 <SEP> (MeOH-Aceton)
<tb> 3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> NHnC9H'7 <SEP> 219, <SEP> 0 <SEP> (MeOH-Aceton)
<tb> 4 <SEP> 4-isoC3H7O <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H17 <SEP> 230,9 <SEP> (EtOH-Äther)
<tb> 5 <SEP> 4-isoC, <SEP> H <SEP> 0 <SEP> CH, <SEP> NHnC, <SEP> H <SEP> 17 <SEP> 78, <SEP> 9 <SEP> (Hexan) <SEP> (3)
<tb> 6 <SEP> 4-isoC4H9O <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H13 <SEP> 79,8 <SEP> (Aceton) <SEP> (3)
<tb> 7 <SEP> 4-isoC, <SEP> H7 <SEP> CH/NHnC.
<SEP> H <SEP> 66, <SEP> 6 <SEP> (CH, <SEP> CN) <SEP> (3) <SEP>
<tb> 8 <SEP> 4-isoC3H7 <SEP> CH3 <SEP> NHnC8 <SEP> H <SEP> 17 <SEP> 232, <SEP> 5 <SEP> (EtOH) <SEP>
<tb> 9 <SEP> 4-isoC3H7 <SEP> CH3 <SEP> NHnC12H25 <SEP> 64,1 <SEP> (CH3CN)(9)
<tb> 10 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> NHNC, <SEP> H,, <SEP> 57, <SEP> 8 <SEP> (CH3CH) <SEP> (3) <SEP>
<tb> 11 <SEP> 4-CH3O <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H13 <SEP> 219,7 <SEP> (EtOH)
<tb> 12 <SEP> 4-Cl <SEP> CH, <SEP> NHnC8H17 <SEP> 73,0 <SEP> (Hexan) <SEP> (3)
<tb> 13 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> NHnC22H25 <SEP> 57,5 <SEP> (CH3CH) <SEP> (3)
<tb>
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
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The invention relates to a process for the preparation of new amino alcohol derivatives of the general formula
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in which
R, in particular in the p-position, is hydrogen, linear or branched alkylthio having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylthio having 5 or 6 carbon atoms, linear or branched
Alkoxy with 1 to 5 carbon atoms, cycloalkoxy with 5 or 6 carbon atoms, linear or branched alkyl with 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl with 5 or 6 carbon atoms or halogen,
R2 represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms and
R, linear or branched alkyl having 1 to 18 carbon atoms, linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted by phenyl, phenoxy or benzoyl, in which the
Phenyl, phenoxy or benzoyl radical on the ring can be substituted by halogen,
linear or branched alkenyl with 6 to 18 carbon atoms or cycloalkylalkyl with 5 to
9 carbon atoms, and their salts.
According to the invention, preference is given to those compounds of the general formula
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in which R is hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or halogen and R alkyl having 6 to 14 carbon atoms or phenyl-substituted alkyl having 2 to 4 carbon atoms.
In particular, compounds of the general formula
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in which R "isopropyloxy, n-butoxy or isopropyl and
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If compounds of the formula (I) are present as acid addition salts, the free base can be released from these in a conventional manner, which can then be converted into another salt.
The most frequently used salts are the acid addition salts, in particular non-toxic, pharmaceutically usable acid addition salts, which are formed with suitable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid and with suitable organic acids such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic acids, heterocyclic carboxylic acids and sulfonic acids.
Examples of such organic acids are formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, gluconic acid, glucuronic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, aspartic acid, glutamic acid, benzoic acid, hydroxyl acid, aminobenzoic acid Mandelic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, pantho
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tensic acid, toluenesulfonic acid, sulfanilic acid and cyclohexylaminosulfonic acid.
Compounds of the general formula (I) are prepared according to the invention in that a ketone of the general formula
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in which R, R and R have the meaning given above and R ,. Is hydrogen or a protective group which can be split off by hydrogenolysis or hydrolysis, such as the benzyl, trityl, acetyl, trimethylsilyl, carbobenzyloxy, formyl or benzhydryl group, or a salt thereof is reduced, whereupon any protective group which may be present is split off and, if desired a compound (I) obtained is converted into a salt.
The reduction of compounds of the general formula (II) can be carried out in a customary manner, for example using an alkali metal hydride such as sodium borohydride in a solvent such as methanol or ethanol, preferably at low temperature, or using aluminum lithium hydride in a solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran or also using an aluminum alcoholate such as Aluminum isopropylate in a solvent such as isopropanol, preferably under reflux of the solvent. The reduction can also be carried out by hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, Raney nickel or platinum oxide in a solvent such as methanol, ethanol, dioxane or acetic acid.
The compounds which can be prepared according to the invention have various pharmacological effects, in particular on the cardiovascular system.
The hypotensive effect was measured with oral administration in spontaneously pressurized, non-anesthetized rats whose systolic arterial pressure at the level of the median coccygic artery was measured using a plethysmographic method (J. Roba, G. Lambelin, AF De Schaepdryver, Arch, int Pharmacodyn., 200, 182, 1972).
Arterial pressure was measured every 30 minutes for 2 hours before and 3 hours after the administration of 60 mg / kg of the tested compound or a placebo (mucilagin with 1% tragacanth). In cases of interest, the products were tested with other doses under the same conditions. Only rats with a systolic pressure between 23994 and 29326 Pa were used. Two rats were used per product. The compounds were administered without the knowledge of the person performing the measurement. The hypotensive effect was evaluated as follows.
0 Reduction in pressure <1333 Pa + reduction between 1333 and 2666 Pa ++ reduction between 2666 and 4000 Pa +++ reduction between 4000 and 6650 Pa ++++ reduction of> 6650 Pa.
Under the test conditions, a-methyldopa was rated +++ at a dose of 100 mg / kg, as was reserpine at a dose of 3 mg / kg and guanethidine at a dose of 60 mg / kg.
Compound No. 21 shows an interesting hypotensive effect in the table below.
The peripheral vasodilatory effect of the compounds which can be produced according to the invention was measured at the level of the femoral artery in the anesthetized dog. For this purpose, the femoral artery, whose parallel arteries have been ligated, is flowed through with a constant flow of blood drawn from the aorta. The perfusion pressure measured at the level of the femoral artery therefore varies as a function of the area flowed through. The tested compounds and the corresponding solutions were injected directly into the circuit at a dose of 30 pg / kg. If the flow of blood is kept constant, a dilation of the vessels manifests itself in a reduction in the perfusion pressure.
This is compared with the effect of papaverine, which is used as a comparison compound and for a group of four compounds
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is injected once. In cases of interest, the compounds were tested in other doses under the same conditions. The vasodilatory effect was evaluated as follows.
0 no effect (reduction in blood pressure 1333 Pa) + 1/3 the effect of papaverine ++ 2/3 the effect of papaverine +++ same effect as papaverine (reduction between 4000 and 5332 Pa) ++++ stronger effect than papaverine .
Of the compounds obtainable according to the invention, the compounds Nos. 1, 5, 6, 8, 9, 10, 12 and 18 in the table which follows later have a peripheral vasodilator activity which is at least the same as that of papaverine.
The antispasmodic effect of the compounds which can be prepared according to the invention was tested on the basis of the contractions of the guinea pig ileum, which were caused by histamine and acetylcholine. These tests make it possible to demonstrate the action of the compounds as an antihistamine, anticholinergic or musculotropic antispasmodic. The reaction to the contraction agent, which was used in an amount below the maximum dose, is repeated 5 min before and after the injection of increasing doses of the tested products (10-8 to 10 - 5 molar). The various doses are 20 minutes apart or the time required to develop the maximum effect.
The percentage of prevention under the influence of the tested compounds is calculated and the theoretical concentration for each test is determined, which gives a 50% prevention.
The values are designated with -log CIs, (molar). The reference value for papaverine is 4.50, which corresponds to an effective concentration of 30 pmol.
All of the compounds obtainable according to the invention have a certain antispasmodic action of the musculotropic type, that is to say without an anticholinergic or antihistamine component.
Compounds No. 5, 8, 10, 12, 15 and 18 in the table below have values
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The effect on lipolysis exerted in vitro on the epididymis fat of the rat is determined by colorimetric measurement of the fatty acids released during the course of the tissue incubation under the experimental conditions described below.
Male Sprague-Dawley rats of approximately 250 g were sacrificed after 18 hours of fasting by cervical dislocation. The rapidly removed epididymis fat was placed in a KrebsRinger phosphate buffer solution with a pH of 7.4, which contained 1% albumins.
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t 150 (PH 7, 4), which contained 3% bovine albumin and the compound to be tested.
After soaking, 1 ml of the medium was removed for the purpose of dosing the basic lipolysis. The induction agent dissolved in 0.1 ml of the phosphate buffer solution is then added to the 4 ml of the remaining medium. After an incubation period of 90 min, the released fatty acids are determined in 1 ml of the medium under the same conditions, u. after a modification of the colorimetric method by W. G. Duncombe (Biochem. J. 83, 6P, 1962;
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of the table that was later shown to be active.
The agglination of the platelets was examined according to the method of Born (J. Physiol. 168, 178, 1963). 9 parts by volume of human venous blood were withdrawn and treated with 1 part by volume of a sodium citrate solution (0, 129 molar) to prevent coagulation. The blood was centrifuged at 200 C for 10 min at 22 C to prepare a platelet or PRP rich plasma. Methanol or acetone are used to make 2. 10 - 2 molar solutions of the different compounds to be tested. 2 pl of the solution of each connection are added to 300 pl of the PRP.
For comparison, 2 pl of the various solvents mentioned above are used.
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Chen initiated by the addition of 100 pl Thrombofax or collagen. The agglination was quantified by graphically determining the agglination amplitude (A).
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100 ao agglomeration amplitude in the presence of reference substances
The toxicity of the compounds which can be prepared according to the invention was also determined by oral administration (feeding a mucilagium of 1% tragacanth gum) to male mice (strain CD 1, Charles River, 18 h fasting).
Groups of 10 mice containing one of the following five doses were used: 500, 1000, 1500, 2000 or 4000 mg / kg. Animal behavior was observed 2 to 6 hours after administration and 24 and more hours after administration if symptoms persisted. Behavior was examined using a method derived from Irwin's method (Gordon Research Conf. On Medicinal Chem., 133, 1959). Mortality was recorded 14 days after treatment. The lethal dose LD was determined by the method of Litchfield and Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) and expressed in mg / kg.
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The behavioral changes observed consisted mainly of sedation, which was accompanied by pain relief at higher doses.
From the above it can be seen that the compounds which can be prepared according to the invention have a lower toxicity and generally have an effect on the cardiovascular system and, in particular, an antispasmodic, hypotensive, peripheral vasodilator, cardiac muscles that are deficient in oxygen, lipid-lowering, lipids and lipopoteins normalizing, preventing thrombosis. the agglomeration of platelets has inhibitory and / or calming effects and is particularly suitable for the treatment of high blood pressure and vascular diseases such as arteriosclerosis.
The compounds which can be prepared according to the invention and which are in the form of the esters of amino alcohols are particularly preferred because of their pronounced hypotensive effect in comparison to the corresponding amino alcohols.
The compounds which can be prepared according to the invention can be administered together with various pharmaceutical carriers by oral, parenteral or rectal route.
For oral administration, coated tablets, granules, tablets, capsules, solutions, syrups, emulsions or suspensions are used which contain additives and carriers known in pharmaceutical pharmaceuticals. Sterile water or an oil such as peanut oil and ethyl oleate is used for parenteral administration. Suppositories or rectal capsules are used for rectal administration.
The active compounds can be used alone or in combination with other active substances which have a similar or a different effect.
The method according to the invention is explained in more detail below by means of an exemplary embodiment.
Example: 1- (4-isopropoxybenzyl) -2- (4-phenylbutylamino) -1-propanol)
A solution of 200 g (1.33 mol) of 1- (4-hydroxyphenyl) -1-propanone in 860 ml of methanol containing 75 g (1.33 mol) of potassium hydroxide is heated to the reflux temperature. Then 172 g (1.40 mol) of isopropyl bromide are slowly added. After the addition is complete, the reflux is maintained for 20 hours. After cooling to room temperature, the product obtained is added to 1 liter of water and then extracted with chloroform.
The extract is dried over MgSO 4 and evaporated to dryness under reducing pressure. The light brown oil obtained in this way is distilled in vacuo. The 1- (4-isopropoxyphenyl) -1-propanone is in the temperature range between 119 and 127 C at a
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Pressure of 266 Pa. The product weighs 198 g (1.03 mol, 77%).
204 g (1.06 mol) of the previous ketone are added to 300 ml of methanol, to which 2 g of aluminum chloride have previously been added. The mixture is heated by means of a bath kept at 40 ° C. Then 180 g (1.12 mol) of bromine are added dropwise. The mixture is then stirred at room temperature for 1 h, after which 200 ml of water are added. The product is extracted with chloroform. The extract is washed with an aqueous solution of 5% sodium hydrogen carbonate and then with water. It is dried over MgSO4 and then evaporated to dryness under reduced pressure. The 2-bromo--1- (4-isopropoxyphenyl) -1-propanone thus obtained is purified by distillation (boiling point 140 to 160 C at 277 Pa) and then recrystallized in hexane. 203 g (0.75 mol, 71%) of the product are obtained.
MP = 52.4 C.
A mixture consisting of 70 ml of methanol, 18.0 g (67 mmol) of bromoketone, 7.08 g (70 mmol) of triethylamine and 11.9 g (80 mmol) of 4-phenylbutylamine is heated to reflux temperature for 2 h and then returned to ambient temperature before being cooled by an ice bath. For this purpose, a solution of 2.1 g (54 mmol) of sodium borohydride in 20 ml is slowly added by a drop of a 10% aqueous solution of NaOH made alkaline. The mixture is stirred for a further hour at ambient temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is distributed in water and chloroform. The organic phase dried over MgSO4 is in turn evaporated.
The oily residue is recrystallized from acetonitrile and then weighs 14.5 g (42 mmol, 63%). MP = 92, 2 C.
The IR, NMR and mass spectra match the structure.
EMI5.1
<tb>
<tb>
Elemental analysis <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>% <SEP> calculates <SEP> 77, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP>
<tb>% <SEP> found <SEP> 77, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
The melting points of the compounds given in the example and of further compounds prepared according to the invention are listed in the table below.
EMI5.2
EMI5.3
<tb>
<tb>
R1 <SEP> R2 <SEP> NHR5 <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> C <SEP> (1) <SEP> (2)
<tb> 1 <SEP> 4-CHO <SEP> CH, <SEP> NHnC <SEP> H <SEP> 228, <SEP> 5 <SEP> (MeOH-acetone) <SEP>
<tb> 2 <SEP> 4-CH <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H17 <SEP> 237.1 <SEP> (MeOH-acetone)
<tb> 3 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> NHnC9H'7 <SEP> 219, <SEP> 0 <SEP> (MeOH-acetone)
<tb> 4 <SEP> 4-isoC3H7O <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H17 <SEP> 230.9 <SEP> (EtOH ether)
<tb> 5 <SEP> 4-isoC, <SEP> H <SEP> 0 <SEP> CH, <SEP> NHnC, <SEP> H <SEP> 17 <SEP> 78, <SEP> 9 <SEP> ( Hexane) <SEP> (3)
<tb> 6 <SEP> 4-isoC4H9O <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H13 <SEP> 79.8 <SEP> (acetone) <SEP> (3)
<tb> 7 <SEP> 4-isoC, <SEP> H7 <SEP> CH / NHnC.
<SEP> H <SEP> 66, <SEP> 6 <SEP> (CH, <SEP> CN) <SEP> (3) <SEP>
<tb> 8 <SEP> 4-isoC3H7 <SEP> CH3 <SEP> NHnC8 <SEP> H <SEP> 17 <SEP> 232, <SEP> 5 <SEP> (EtOH) <SEP>
<tb> 9 <SEP> 4-isoC3H7 <SEP> CH3 <SEP> NHnC12H25 <SEP> 64.1 <SEP> (CH3CN) (9)
<tb> 10 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> NHNC, <SEP> H ,, <SEP> 57, <SEP> 8 <SEP> (CH3CH) <SEP> (3) <SEP>
<tb> 11 <SEP> 4-CH3O <SEP> CH3 <SEP> NHnC6H13 <SEP> 219.7 <SEP> (EtOH)
<tb> 12 <SEP> 4-Cl <SEP> CH, <SEP> NHnC8H17 <SEP> 73.0 <SEP> (hexane) <SEP> (3)
<tb> 13 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> NHnC22H25 <SEP> 57.5 <SEP> (CH3CH) <SEP> (3)
<tb>
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EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
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