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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkyleniminderivate der allgemeinen Formel
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worin bedeuten :
R Hydroxy oder nied. Alkoxy ; R, und R jeweils Nasserstoff, nied. Alkyl, Phenyl oder Phenyl-nied. alkyl ;
R3 Wasserstoff, Hydroxy oder nied. Alkyl ; m = 1 bis 3 und n = l oder 2 und von deren basischen Salzen.
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ist.
Im weitesten Sinne bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin bedeuten :
R Hydroxy oder nied. Alkoxy ; R, Wasserstoff oder nied. Alkyl ; R 3 und R4 beide Wasserstoff ; m = 2, n = l oder 2, insbesondere 1.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin bedeuten :
R Hydroxy oder nied. Alkoxy und R, Wasserstoff oder nied. Alkyl ; insbesondere Methyl.
Es ist zu beachten, dass Kombinationen der vorstehend angegebenen Substituenten sich unter den bevorzugten Gruppen befinden.
Besonders bevorzugt sind die Stereoisomeren, in denen das Prolin in der L-Form vorliegt.
Die durch obige Symbole dargestellten Alkylgruppen umfassen gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste von Methyl bis Heptyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl. Die nied. Alkoxygruppen sind von derselben Art und haben 1 bis 7 an Sauerstoff gebundene Kohlenstoffe, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy. Die C1 -C4-Vertreter, insbesondere die Cl - und C2 -Vertreter beider Typen sind bevorzugt. Phenylmethyl ist die bevorzugte Phenyl-nied. alkylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R, R, und m wie oben definiert sind,
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mit einer Verbindung der Formel
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worin R ;, R und n wie oben definiert sind, umsetzt und, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Salz überführt.
Als Verbindung (VIII) kann z. B. ss-Propiothiolacton oder a-Methyl-ss-propiothiolacton eingesetzt werden.
Produkte der Formel (I) besitzen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Wenn R ;, R oder Ra nicht Wasserstoff ist, dann ist das Kohlenstoffatom, an das dieser Rest gebunden ist, asymmetrisch. Diese Kohlenstoffatome sind in Formel (I) durch einen Stern bezeichnet.
Diese Verbindungen existieren demgemäss in stereoisomeren Formen oder als deren racemische Gemische. Die Herstellung aller dieser Formen fällt in den Rahmen der Erfindung. Die oben beschriebene Synthese kann vom Racemat oder einem der Enantiomeren als Ausgangsmaterial ausgehen. Wenn das racemische Ausgangsmaterial eingesetzt wird, können die im erhaltenen Produkt vorliegenden Stereoisomeren nach gebräuchlichen Methoden der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation aufgetrennt werden. Im allgemeinen stellt das bezüglich des Kohlenstoffs der Aminosäure L'Isomere die bevorzugte isomere Form dar. Auch das D-Isomere in bezug auf den a-Kohlenstoff in der Acyl-Seitenkette (d. h. den R, tragenden Kohlenstoff) wird bevorzugt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bilden basische Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen, deren Herstellung gleichfalls in den Rahmen der Erfindung fällt. Solche Salze sind z. B. Ammoniumsalz, Alkalimetallsalz wie Natrium- und Kaliumsalze (die vorgezogen werden), Erdalkalimetallsalze wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, z. B. Salze mit Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin, Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin u. dgl. Die nichttoxischen physiologisch annehmbaren Salze werden bevorzugt, obwohl auch andere Salze brauchbar sind ; z. B. zur Isolierung oder Reinigung des Produktes, wie es in den Beispielen für den Fall des Dicyclohexylaminsalzes veranschaulicht ist.
Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzung des Produktes in der Form der freien Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten einer geeigneten, das gewünschte Kation liefernden Base in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser und anschliessender Entfernung des Wassers durch Gefriertrocknen gebildet. Durch Neutralisieren des Salzes mit einer unlöslichen Säure wie einem Kationenaustauscher in der Wasserstoff-Form (z. B. Po-
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Zusätzliche experimentelle Einzelheiten finden sich in den Beispielen, welche bevorzugte Ausführungsformen darstellen und dabei auch als Modelle für die Herstellung anderer Vertreter der Gruppe dienen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher für die Senkung oder Milderung von Hypertension im Zusammenhang mit Angiotensin. Durch die Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, wird Angiotensin I erzeugt. Angiotensin I wird durch angiotensinumwandelndes Enzym (ACE) in Angiotensin II übergeführt. Das letztere ist eine aktiv druckerhöhende Substanz, die als Ursache für verschiedene Formen von Hypertension bei ver-
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den Substanz Angiotensin II verringern oder unterdrücken.
Die Verabreichung eines Mittels, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze enthält, führt daher zu einer Milderung von angiotensinabhängiger Hypertension bei Säugetieren.
Eine einzige Dosis, vorzugsweise aufgeteilt auf zwei bis vier tägliche Dosen (auf der Basis von ungefähr 0, 1 bis 100 mg, vorzugsweise ungefähr 1 bis 50 mg/kg und Tag), ist angezeigt zur Herabsetzung des Blutdruckes gemäss den Angaben über die Modellversuche an Tieren, beschrieben
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kutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal gegeben werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zur Senkung des Blutdruckes in Form von Präparaten wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren für orale Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen für parenterale Verabreichung angewendet werden. Ungefähr 10 bis 500 mg einer Verbindung oder Mischung von Verbindungen der Formel (I) oder deren physiologisch annehmbaren Salze werden mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmackstoff usw. zu einer Einheitsdosierungsform gemäss der anerkannten pharmazeutischen Praxis verarbeitet. Die in diesen Präparaten oder Zubereitungen vorliegende Wirkstoffmenge ist so bemessen, dass eine geeignete Dosierung innerhalb des oben angegebenen Bereiches erhalten wird.
Beispiele für Zusatzstoffe für Tabletten, Kapseln u. dgl. sind : ein Bindemittel wie Traganthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine ; ein Exzipiens wie Dicalciumphosphat ; ein Zerfallmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure u. dgl. ; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat ; ein Süssstoff wie Sucrose, Lactose oder Saccharin ; ein Geschmacksstoff wie Pfefferminzöl, Wintergrünöl oder Kirschöl. Eine Dosierungseinheit in Form einer Kapsel kann zusätzlich zu Stoffen des obigen Typs einen flüssigen Träger, z. B. ein festes Öl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzug oder zum Zwecke sonstiger Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein.
Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Sucrose als Süssstoff, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff wie Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Sterile Injektionsmittel können in üblicher Weise durch Lösen oder Suspendieren der aktiven Verbindung in einem Träger wie Wasser, einem natürlichen pflanzlichen Öl wie Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl usw. oder einem synthetischen fettartigen Träger wie Äthyloleat od. dgl. erhalten werden. Puffer, Konservierungsmittel, Antioxydantien u. dgl. können nach Bedarf zugesetzt werden.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung und stellt eine besonders bevorzugte Ausführungsform dar.
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hydrofuran (10 ml) wird mit Propiothiolacton (1, 76 g) versetzt. Nach 5 min langem Stehen im Eisbad und 3 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Äthylacetat (200 ml) verdünnt und mit 5% igem Kaliumbisulfit und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, die Titelverbindung, wird aus Äther-Hexan kristallisiert, Ausbeute 3, 7 g, Fp. 57 bis 58OC.
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The invention relates to a process for the preparation of new alkyleneimine derivatives of the general formula
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in which mean:
R hydroxy or low. Alkoxy; R, and R each wet, low. Alkyl, phenyl or phenyl-nied. alkyl;
R3 is hydrogen, hydroxy or low. Alkyl; m = 1 to 3 and n = 1 or 2 and their basic salts.
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is.
In the broadest sense, preference is given to compounds of the formula (I) in which:
R hydroxy or low. Alkoxy; R, hydrogen or low. Alkyl; R 3 and R4 are both hydrogen; m = 2, n = 1 or 2, especially 1.
The compounds of the general formula are particularly preferred
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in which mean:
R hydroxy or low. Alkoxy and R, hydrogen or low. Alkyl; especially methyl.
It should be noted that combinations of the above-mentioned substituents are among the preferred groups.
The stereoisomers in which the proline is in the L form are particularly preferred.
The alkyl groups represented by the symbols above include straight or branched hydrocarbon radicals from methyl to heptyl, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl. The cute Alkoxy groups are of the same type and have 1 to 7 oxygen-bonded carbons, e.g. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert. Butoxy. The C1-C4 representatives, in particular the Cl and C2 representatives of both types, are preferred. Phenylmethyl is the preferred phenyl-nied. alkyl group.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula
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wherein
R, R, and m are as defined above,
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with a compound of the formula
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wherein R, R and n are as defined above, and, if desired, convert a compound of formula (I) obtained into its salt.
As compound (VIII) z. B. ss-propiothiolactone or a-methyl-ss-propiothiolactone can be used.
Products of formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms. If R, R or Ra is not hydrogen, then the carbon atom to which this residue is attached is asymmetric. These carbon atoms are identified by an asterisk in formula (I).
These compounds accordingly exist in stereoisomeric forms or as their racemic mixtures. The manufacture of all of these forms falls within the scope of the invention. The synthesis described above can start from the racemate or one of the enantiomers as a starting material. If the racemic starting material is used, the stereoisomers present in the product obtained can be separated by customary methods of chromatography or fractional crystallization. In general, this is the preferred isomeric form for the carbon of the amino acid L'Isomer. The D-isomer with respect to the a-carbon in the acyl side chain (i.e., the R bearing carbon) is also preferred.
The compounds which can be prepared according to the invention form basic salts with various inorganic and organic bases, the preparation of which likewise falls within the scope of the invention. Such salts are e.g. B. ammonium salt, alkali metal salt such as sodium and potassium salts (which are preferred), alkaline earth metal salts such as the calcium and magnesium salts, salts with organic bases, e.g. B. salts with dicyclohexylamine, benzathine, N-methyl-D-glucamine, hydrabamine, salts with amino acids such as arginine, lysine and the like. The non-toxic physiologically acceptable salts are preferred, although other salts are also useful; e.g. B. for isolation or purification of the product, as illustrated in the examples for the case of the dicyclohexylamine salt.
The salts are prepared in a conventional manner by reacting the product in the form of the free acid with one or more equivalents of a suitable base which provides the desired cation in a solvent or medium in which the salt is insoluble or in water and then removing the water formed by freeze drying. By neutralizing the salt with an insoluble acid such as a cation exchanger in the hydrogen form (e.g. Po-
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Additional experimental details can be found in the examples, which represent preferred embodiments and also serve as models for the production of other representatives of the group.
The compounds obtainable according to the invention inhibit the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin II and are therefore suitable for reducing or alleviating hypertension in connection with angiotensin. Angiotensin I is produced by the action of the enzyme renin on angiotensinogen, a pseudoglobulin in the blood plasma. Angiotensin I is converted to angiotensin II by angiotensin converting enzyme (ACE). The latter is an active pressure-increasing substance that is the cause of various forms of hypertension in
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reduce or suppress the substance angiotensin II.
The administration of an agent which contains one or more compounds of the formula (I) or their physiologically tolerable salts therefore leads to a reduction in angiotensin-dependent hypertension in mammals.
A single dose, preferably divided into two to four daily doses (based on approximately 0.1 to 100 mg, preferably approximately 1 to 50 mg / kg and day), is indicated for reducing the blood pressure according to the information on the model tests Animals
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cutaneous, intramuscular, intravenous or intraperitoneal.
The compounds which can be prepared according to the invention can be used to lower blood pressure in the form of preparations such as tablets, capsules or elixirs for oral administration or in sterile solutions or suspensions for parenteral administration. Approximately 10 to 500 mg of a compound or mixture of compounds of formula (I) or their physiologically acceptable salts are processed with a physiologically acceptable carrier, excipient, binder, preservative, stabilizer, flavoring agent, etc. into a unit dosage form according to recognized pharmaceutical practice. The amount of active substance present in these preparations or preparations is such that a suitable dosage is obtained within the range specified above.
Examples of additives for tablets, capsules and. The like. are: a binder such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin; an excipient such as dicalcium phosphate; a disintegrant such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like. the like; a lubricant such as magnesium stearate; a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin; a flavoring such as peppermint oil, wintergreen oil or cherry oil. A dosage unit in the form of a capsule may contain, in addition to substances of the above type, a liquid carrier, e.g. B. contain a solid oil. Various other materials can be present as a coating or for other modification of the physical form of the dosage unit. For example, tablets can be coated with shellac, sugar, or both.
A syrup or elixir may contain the active compound, sucrose as a sweetener, methyl and propyl paraben as a preservative, a color and a flavoring such as cherry or orange flavor. Sterile injectables can be obtained in a conventional manner by dissolving or suspending the active compound in a carrier such as water, a natural vegetable oil such as sesame oil, coconut oil, peanut oil, cottonseed oil etc. or a synthetic fatty carrier such as ethyl oleate or the like. Buffers, preservatives, antioxidants and the like Like. Can be added as needed.
The following example illustrates the invention and represents a particularly preferred embodiment.
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Hydrofuran (10 ml) is mixed with propiothiolactone (1.76 g). After standing in an ice bath for 5 minutes and 3 hours at room temperature, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate (200 ml) and washed with 5% potassium bisulfite and water. The organic layer is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue, the title compound, is crystallized from ether-hexane, yield 3.7 g, mp. 57 to 58OC.
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