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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamidopyrimidinderivaten und deren Salzen
Aus der belg. Patentschrift Nr. 609,270 ist bekannt, dass u. a. 2-Benzolsulfonamido-5-nieder-alkoxyäthoxypyrimidine, die im Phenylrest durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass Sulfonamide der allgemeinen Formel :
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in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoffatom oder eine direkte C-C-Bindung, R und R'ein Wasserstoffatom oder einen niederen oder mittleren Alkylrest oder R und R'zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinorest bedeuten und Ru four einen unver-
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stoffatome unterbrochenen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Z für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht, und deren Salze, hervorragende blutzuckersenkende Eigenschaften haben.
Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde an Kaninchen bestimmt. Nach 24stündiger Nüchternheit wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initialkonzentration) gemessen und anschliessend die wässerige Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert.
Die guten blutzuckersenkenden Eigenschaften der neuen Verbindungen werden durch die folgende Tabelle veranschaulicht :
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<tb>
<tb> Höhe <SEP> des <SEP> Blutzuckergehaltes
<tb> 0/0 <SEP> der <SEP> Initialkonzentration <SEP> nach
<tb> Dosis
<tb> 'Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> 2h <SEP> : <SEP> 4h <SEP> : <SEP> 6h <SEP> :
<SEP>
<tb> 4 <SEP> (5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-
<tb> - <SEP> sulfonamido-phenyl-essigsäure- <SEP> 16 <SEP> 90 <SEP> 83 <SEP> 83
<tb> - <SEP> diethylamid <SEP> (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 94 <SEP> 89 <SEP> 85
<tb> 4 <SEP> (5-n-Propoxypyrimidinyl-2) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> sulfonamido-phenyl-essigsäure- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 74 <SEP> 75
<tb> diäthylamid <SEP> (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 83 <SEP> 85 <SEP> 86
<tb> 4 <SEP> (5-Isopropoxypyrimidyl-2) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> sulfonamido-phenyl-thioessigsäure- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 79 <SEP> 82
<tb> - <SEP> diethylamid <SEP> (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 84 <SEP> 81 <SEP> 87
<tb>
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen selbst in so geringen Mengen wie 8 bzw. 16 mg/kg eine beachtliche Wirkung zeigen.
Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide als freie Verbindungen, als Salze mitphysiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen, wie z. B.
Natrium-, Lithium-, Kalzium-, Ammoniumhydroxyd, Aminen, wie Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat verabreicht werden.
Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, u. zw. beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. Die Substanzen sollen in einer Menge von 0, 01 bis 0, 6 g/kg Körpergewicht verabfolgt werden. Die Sulfonamide sollen normalerweise oral und zu Testzwecken auch intravenös appliziert werden.
Die Herstellung der neuen Sulfonamide der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäss, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin X, Y, Z und R"die oben genannte Bedeutung haben, oder reaktionsfähige Derivate davon, mit Aminen der allgemeinen Formel
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worin R und R'die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
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: 35 g4- (5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyl-essigsäure (hergestellt durchChloroformund überschüssiges Thionylchlorid werden abdestilliert, das rückbleibende Säurechlorid wird wieder in Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 10 ml Diäthylamin in Chloroform versetzt.
Anschliessend wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 26 g 4-(5-n-Butoxuypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyl-essigsäure-diäthylamid mit dem F. 1570C.
Ausserdem wurden die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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hergestellt.
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<tb>
<tb>
E <SEP> D <SEP> F. <SEP> in <SEP> C
<tb> (C2H5)2N-CO-CH2- <SEP> -O#C2H4#O#CH3 <SEP> 145
<tb> #N-CO#CH2- <SEP> -O#CH3 <SEP> 210
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-CH3 <SEP> 215
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7(iso) <SEP> 205
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 186
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C4H9 <SEP> (n) <SEP> 194
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -CH3 <SEP> 232
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-CH3 <SEP> 188
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7(n) <SEP> 161
<tb> (CH,) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7 <SEP> (iso) <SEP> 174
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 155
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C4H9 <SEP> (n) <SEP> 143
<tb> (C2HN-CO-CH2-0--o-C-O-CHs <SEP> 135
<tb> #N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7 <SEP> (n) <SEP> 218
<tb> #N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 183
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-S- <SEP> -O-CH3 <SEP> 190
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-S- <SEP> -O-C3H7(iso)
<SEP> 153
<tb>
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Process for the preparation of new 2-sulfonamidopyrimidine derivatives and their salts
From Belgian patent specification no. 609,270 it is known that u. a. 2-benzenesulfonamido-5-lower-alkoxyethoxypyrimidines, which can be substituted in the phenyl radical by lower alkyl or alkoxy groups and / or halogen, have blood sugar-lowering properties.
It has now been found that sulfonamides of the general formula:
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in which X is an oxygen or sulfur atom or a direct CC bond, Y is an oxygen atom or a direct CC bond, R and R 'denote a hydrogen atom or a lower or middle alkyl group or R and R' together with the nitrogen atom denote a piperidino group and Ru four an un-
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Substance atoms interrupted divalent aliphatic hydrocarbon radical and Z stands for a hydrogen atom or a hydroxyl group, and their salts have excellent blood sugar-lowering properties.
The decrease in blood sugar levels was determined in rabbits. After being fasted for 24 hours, the blood sugar level of the test animals (initial concentration) was measured and the aqueous solution of the sodium salt of the test substance was then administered orally.
The good blood sugar lowering properties of the new compounds are illustrated by the following table:
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<tb>
<tb> Level <SEP> of the <SEP> blood sugar content
<tb> 0/0 <SEP> according to the <SEP> initial concentration <SEP>
<tb> dose
<tb> 'Compound <SEP> mg / kg <SEP>: <SEP> 2h <SEP>: <SEP> 4h <SEP>: <SEP> 6h <SEP>:
<SEP>
<tb> 4 <SEP> (5-n-propoxypyrimidinyl-2) -
<tb> - <SEP> sulfonamido-phenyl-acetic acid- <SEP> 16 <SEP> 90 <SEP> 83 <SEP> 83
<tb> - <SEP> diethylamide <SEP> (sodium salt) <SEP> 8 <SEP> 94 <SEP> 89 <SEP> 85
<tb> 4 <SEP> (5-n-propoxypyrimidinyl-2) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> sulfonamido-phenyl-acetic acid- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 74 <SEP> 75
<tb> diethylamide <SEP> (sodium salt) <SEP> 8 <SEP> 83 <SEP> 85 <SEP> 86
<tb> 4 <SEP> (5-isopropoxypyrimidyl-2) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> sulfonamido-phenyl-thioacetic acid- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 79 <SEP> 82
<tb> - <SEP> diethylamide <SEP> (sodium salt) <SEP> 8 <SEP> 84 <SEP> 81 <SEP> 87
<tb>
It can be seen from the table that the substances obtainable according to the invention show a considerable effect even in amounts as small as 8 or 16 mg / kg.
For therapeutic use, the sulfonamides obtainable according to the invention can be used as free compounds, as salts with physiologically acceptable inorganic and / or organic bases, such as. B.
Sodium, lithium, calcium, ammonium hydroxide, amines such as methylglucamine, morpholine, piperazine, ethanolamine and the like. a., or in the form of mixtures of the free sulfonamides with a suitable alkali metal carbonate or hydrogen carbonate.
The compounding of the substances can take place with or without the additives, carrier substances and flavor corrections customary in galenic pharmacy, and the like. between, for example, in powder form, as tablets, coated tablets, capsules, pills, in the form of suspensions or solutions. The substances should be administered in an amount of 0.01 to 0.6 g / kg of body weight. The sulfonamides should normally be administered orally and, for test purposes, also intravenously.
The new sulfonamides of the general formula I are prepared according to the invention by adding compounds of the general formula:
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wherein X, Y, Z and R "have the abovementioned meaning, or reactive derivatives thereof, with amines of the general formula
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in which R and R 'have the meaning given above, and, if desired, convert the products obtained into the corresponding salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases.
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: 35 g of 4- (5-n-butoxypyrimidinyl-2) -sulfonamidophenyl-acetic acid (prepared by chloroform and excess thionyl chloride are distilled off, the remaining acid chloride is redissolved in chloroform, and a solution of 10 ml of diethylamine in chloroform is added.
The chloroform is then distilled off and the residue is recrystallized from ethanol. 26 g of 4- (5-n-butoxuypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid diethylamide with a melting point of 1570 ° C. are obtained.
In addition, the compounds of the general formula indicated in the table below
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manufactured.
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<tb>
<tb>
E <SEP> D <SEP> F. <SEP> in <SEP> C
<tb> (C2H5) 2N-CO-CH2- <SEP> -O # C2H4 # O # CH3 <SEP> 145
<tb> # N-CO # CH2- <SEP> -O # CH3 <SEP> 210
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-CH3 <SEP> 215
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7 (iso) <SEP> 205
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 186
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C4H9 <SEP> (n) <SEP> 194
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -CH3 <SEP> 232
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-CH3 <SEP> 188
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7 (n) <SEP> 161
<tb> (CH,) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7 <SEP> (iso) <SEP> 174
<tb> (CH3) 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 155
<tb> (CH3) 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C4H9 <SEP> (n) <SEP> 143
<tb> (C2HN-CO-CH2-0 - o-C-O-CHs <SEP> 135
<tb> # N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7 <SEP> (n) <SEP> 218
<tb> # N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 183
<tb> (CH3) 2N-CO-CH2-S- <SEP> -O-CH3 <SEP> 190
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-S- <SEP> -O-C3H7 (iso)
<SEP> 153
<tb>