AR066149A1 - Inhibidores de la union entre hdm2 y el proteasoma - Google Patents

Inhibidores de la union entre hdm2 y el proteasoma

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AR066149A1 ARP080101769A ARP080101769A AR066149A1 AR 066149 A1 AR066149 A1 AR 066149A1 AR P080101769 A ARP080101769 A AR P080101769A AR P080101769 A ARP080101769 A AR P080101769A AR 066149 A1 AR066149 A1 AR 066149A1
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Abstract

Proporciona métodos para determinar si un compuesto de ensayo interactua con la union entre HDM2 y el proteasoma. Proporciona además compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto de ensayo, y el uso de dichos compuestos y composiciones, en particular como agente anticancerígeno, aun más particular para tratar trastornos proliferativos celulares en un sujeto. Reivindicacion 1: Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la union de HDM2 con el proteasoma. Reivindicacion 8: El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde el compuesto es un compuesto de formula (1), una forma de N-oxido, una sal de adicion o su forma estereoquímicamente isomérica, donde m es 0, 1 o 2 y cuando m es 0 entonces se pretende un enlace directo; n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se pretende un enlace directo; p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se pretende un enlace directo; s es 0 o 1 y cuando s es 0 entonces se pretende un enlace directo; t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se pretende un enlace directo; X es C(=O) o CHR8; donde R8 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -C(=O)-NR17R18, hidroxicarbonilo, arilalquiloxi C1-6carbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquiloxi C1-6carbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, alquiloxi C1-6carbonilo, alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxialquilo C1-6, hidroxialquiloxi C1-6alquilo C1-6, pirrolidinilo sustituido con hidroxialquilo C1-6 o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6aIquilo C1-6, alquil C1-6(dihidroxi)alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6(hidroxi)alquilo C1-6; R16 y R17 son cada uno independientemente seleccionados entre hidrogeno, alquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, arilalquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxialquil C1-6(alquilo C1-6) o hidroxialquil C1-6(arilalquilo C1-6); -Q-----Y< es -CR9=C< y luego la línea punteada es un enlace, -C(=O)-CH<, - C(=O)-N<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; donde cada R9 es independientemente hidrogeno o alquilo C1-6; R1 es hidrogeno, arilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6carbonilo, alquilo C1-12, o alquilo C1-12 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, alquiloxi C1-6, mono- o di(alquil C1-6)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquil C1-6piperazinilo, arilalquil C1-6piperazinilo, heteroarilalquil C1-6piperazinilo, cicloalquil C3-7piperazinilo y cicloalquil C3-7alquil C1-6piperazinilo; R2 es hidrogeno, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, arilalquiloxi C1-6, heteroarilalquiloxi C1-6, feniltio, hidroxialquil C1-6carbonilo, alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre amino, arilo y heteroarilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre amino, arilo y heteroarilo; R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrogeno, halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, hidroxi, amino o alquiloxi C1-6; o R4 y R5 en forma conjunta pueden formar opcionalmente un radical bivalente seleccionado entre metilendioxi o etilendioxi; R6 es hidrogeno, alquil C1-6oxicarbonilo o alquilo C1-6; cuando p es 1 entonces R7 es hidrogeno, arilalquilo C1-6, hidroxi o heteroarilalquilo C1-6; Z es un radical seleccionado del grupo formado por (a-1) a (a-11) donde cada R10 o R11 es cada uno independientemente seleccionado entre hidrogeno, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-6, nitro, polihaloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, tetrazoloalquilo C1-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C1-6, aril(hidroxi)alquilo C1-6, heteroaril(hidroxi)alquilo C1-6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6carbonilo, arilalquil C1-6carbonilo, heteroarilalquil C1-6carbonilo, alquiloxi C1-6, cicloalquil C3-7carbonilo, cicloalquil C3-7(hidroxi)alquilo C1-6, arilalquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6carboniloxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6carbonilalquiloxi C1-6alquilo C1-6, hidroxialquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquiloxi C1-6carbonilalquenilo C2-6, alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquiloxi C1-6carbonilo, alquil C1-6carboniloxi, aminocarbonilo, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo C1-6 y -(CH2)v-(C(=O)r)-(CHR19)u-NR13R14 donde v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando v es 0 entonces se pretende un enlace directo; r es 0 o 1 y cuando r es 0 entonces se pretende un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando u es 0 entonces se pretende un enlace directo; R19 es hidrogeno o alquilo C1-6; R12 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alquiloxi C1-6 y arilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y alquiloxi C1-6; R13 y R14 son cada uno independientemente seleccionados entre hidrogeno, alquilo C1-12, alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6sulfonilo, arilalquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7carbonilo, -(CH2)k-NR15R16, alquilo C1-12 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, alquiloxi C1-6carbonilo, alquiloxi C1-6, arilo o heteroarilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, arilo, amino, arilalquilo C1-6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6; o R13 y R14 junto con el nitrogeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, arilalquiloxi C1-6carbonilo, heteroarilalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y cicloalquil C3-7alquilo C1-6; donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando k es 0 entonces se pretende un enlace directo; R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados entre hidrogeno, alquilo C1-6, arilalquiloxi C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-12 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, arilo, y heteroarilo; y cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, heteroarilo, y heteroarilalquilo C1-6; o R15 y R16 junto con el nitrogeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con alquiloxi C1-6carbonilo; arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede ser sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, amino, polihaloalquilo C1-6 y alquiloxi C1-6; y cada fenilo o naftalenilo puede ser opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilendioxi y etilendioxi; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, amino, polihaloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6 o alquiloxi C1-6 y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilendioxi o etilendioxi; con la condicion de que cuando m sea 1; los sustituyentes en el anillo de fenilo que no son R2 están en la posicion meta; s es 0; y t es 0; entonces Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), o (a-9). Reivindicacion 14: Los compuestos etiquetados por fotoafinidad de formula (2) y los compuestos etiquetados por fotoafinidad y tritio de formula (3) o (4).
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