WO2009053548A1 - Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant Download PDF

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disorders
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Gérard Coquerel
Baptiste Fours
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Sanofi-Aventis
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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings

Definitions

  • the subject of the present invention is the rimonabant 1,4-dioxane solvate, its process of preparation and the pharmaceutical compositions containing it.
  • Rimonabant is the international non-proprietary name for N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide. This compound, its salts and its solvates are described in the European patent
  • 1,4-dioxane solvate of rimonabant refers to any rimonabant-based molecular complex incorporating 1, 4-dioxane in its crystal lattice.
  • said solvate consists of a rimonabant molecule and a half (1/2) molecule of 1,4-dioxane (hemisolvate).
  • the 1, 4-dioxane solvate of rimonabant preferentially exists in crystallized form.
  • the present invention relates to the 1,4-dioxane solvate of rimonabant, and more particularly to a crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant.
  • the fact of obtaining a solvate of rimonabant with 1,4-dioxane is particularly advantageous because the solvate of 1,4-dioxane of rimonabant is an active principle that can be administered to man.
  • 1,4-dioxane solvate of rimonabant is particularly advantageous as an intermediate in the final stage (s) of synthesis of rimonabant.
  • Rimonabant can thus be prepared by desolvation of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant according to methods known to those skilled in the art.
  • the desolvation can for example be carried out by drying optionally at reduced pressure. Alternatively, it can also be carried out by drying at elevated temperatures.
  • rimonabant characterized in that the rimonabant is obtained by desolvation of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant constitutes an object of the present invention.
  • the crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant constitutes a powder whose characteristics are improved with respect to the powders constituted either by the crystalline form I of rimonabant or by the crystalline form II of rimonabant.
  • the flow of the powder can be improved and the active ingredient content better controlled. Thanks to the better flowability, the tableting process can be simplified by eliminating certain steps such as wet granulation, drying and calibration, which increases the rates and reduces the cost of production.
  • the present invention also relates to the process for obtaining the 1,4-dioxane solvate from rimonabant.
  • This process is characterized in that the rimonabant is dissolved in 1,4-dioxane. More particularly, this process is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 1,4-dioxane is prepared; b) the rimonabant 1,4-dioxane solvate thus formed is isolated.
  • step a) is carried out at room temperature.
  • the process for preparing the rimonabant 1,4-dioxane solvate according to the invention is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 1,4-dioxane is prepared; b) heating until solubilization; c) isolating the solvate of 1,4-dioxane rimonabant thus formed.
  • the process for preparing the rimonabant 1,4-dioxane solvate according to the invention is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 1,4-dioxane is prepared; b) heating until solubilization; c) cooling; d) isolating the solvate of 1,4-dioxane rimonabant thus formed.
  • the heating step is carried out at a temperature of between 40 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably about 100 ° C.
  • the cooling step is performed at a temperature such that crystallization occurs; preferably the temperature is between 0 0 C and 30 0 C 1 preferably at room temperature.
  • the rimonabant 1,4-dioxane solvate formed by the process according to the invention is isolated by filtration.
  • a suspension of rimonabant in 1,4-dioxane is prepared with a concentration of between 1 and 50%, preferably of 5 to 20%, more preferentially of approximately 10%.
  • the product obtained is advantageously dried at a temperature between room temperature and 40 0 C, preferably at room temperature.
  • the solvate of 1,4-dioxane of rimonabant is characterized by various elements of its physicochemical analysis.
  • the crystalline form of the rimonabant 1,4-dioxane solvate is characterized by the characteristic lines of the X-ray powder diffractogram.
  • Thermogravimetric analysis can be carried out for the solvate of 1,4-dioxane of rimonabant by a TG-DSC NETZSCH STA 449 C analysis apparatus.
  • the differential enthalpy analysis of the crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant is carried out at 20 to 170 ° C.
  • the crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant can also be characterized by its infra-red spectrum (I.R.).
  • the crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant can also be characterized by its crystalline structure for which the Mesh parameters are determined by X-ray diffraction on single crystal. From the mesh parameters and the atomic coordinates x, y, z of the atoms of the molecule, computation software makes it possible to draw projected views of the crystal lattice of the molecule concerned.
  • the present invention also relates to said rimonabant solvate obtainable by the process according to the invention.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing as active principle said rimonabant solvate according to the invention.
  • said pharmaceutical composition is in the form of a dosage unit in which the active ingredient is mixed with at least one pharmaceutical excipient.
  • the present invention also relates to the use of said rimonabant solvate for the preparation of a psychotropic drug, for the treatment of thymic disorders, anxiety disorders, mood disorders, vomiting, memory disorders , cognitive disorders, neuropathies, migraine, stress, psychosomatic diseases, epilepsy, dyskinesias, Parkinson's disease, appetite disorders, especially as anorectic, schizophrenia, delusional disorders, psychotic disorders, disorders related to the use of psychotic substances and anticancer chemotherapy.
  • Example preparation of the crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant.
  • a suspension is prepared from 300 mg of rimonabant in about 3 g of dioxane (99.5%). The suspension is heated at 100 c C under magnetic stirring until homogeneous. The solution is recrystallized at ambient temperature (20 ° C.). The sentence solid is filtered on a sintered glass n ° 3 and then analyzed by X-ray powder diffraction.
  • variable temperature X-ray powder diagram shown in FIG. 1, reveals a new diffraction profile, the characteristic lines of which are reported in the following Table 1:
  • the TG-DSC analysis is carried out at 20 ° to 170 ° C. on a TG-DSC STA 449 C apparatus and is shown in FIG. 2.
  • the phase transition between 50 ° C. and 60 ° C. corresponds to the desolvation.
  • the second endothermic peak recorded at 156.2 ° C corresponds to the rimonabant fusion.

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Abstract

La présente invention concerne le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procédé de préparation et ses utilisations thérapeutiques.

Description

LE SOLVATE DE 1,4-DIOXANE DE Rl MONABANT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT.
La présente invention a pour objet le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N- pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxamide. Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen
656354.
On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses.
Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant le 1 ,4-dioxane dans son réseau cristallin.
Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et d'une demie (1/2) molécule de 1 ,4-dioxane (hémisolvate).
Le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant. Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec le 1 ,4-dioxane est particulièrement avantageux car le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant constitue un principe actif administrable à l'homme.
Par ailleurs, le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans l'(es) étape(s) finale(s) de synthèse du rimonabant.
Le rimonabant peut ainsi être préparé par désolvatation du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant selon les méthodes connues de l'homme du métier. La désolvatation peut par exemple être réalisée par séchage éventuellement à pression réduite. Alternativement, elle peut également être réalisée par séchage à des températures élevées.
Le procédé de préparation du rimonabant caractérisé en ce que le rimonabant est obtenu par désolvatation du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant constitue un objet de la présente invention.
Ainsi, la forme cristalline du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline II du rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre peut être amélioré et la teneur en principe actif mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui permet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production.
La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans le 1 ,4-dioxane. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 1 ,4-dioxane, b) on isole le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant ainsi formé.
Préférentiellement, selon le procédé de l'invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante.
De manière particulière, le procédé de préparation du solvate de 1 ,4- dioxane de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 1 ,4-dioxane ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation; c) on isole le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant ainsi formé.
De manière plus particulière, le procédé de préparation du solvate de 1 ,4- dioxane de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 1,4-dioxane ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation ; c) on refroidit ; d) on isole le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant ainsi formé.
De préférence, l'étape de chauffage est réalisée à une température comprise entre 4O0C et la température d'ébullition du solvant, de préférence environ 1000C.
De préférence, l'étape de refroidissement est réalisée à une température telle qu'une cristallisation se produise ; de préférence, la température est comprise entre 00C et 300C1 de préférence à température ambiante. Le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration.
De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans le 1 ,4-dioxane, avec une concentration comprise entre 1 et 50%, de préférence de 5 à 20%, plus préférentiellement environ 10%. Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 400C, préférentiellement à température ambiante.
Le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique.
La forme cristalline du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre.
Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, λ = 1.54178Â ; domaine de balayage 3° à 30°(2 thêta) ; palier : 0,04°; durée de palier : 4s.
Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1 : Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant
Figure imgf000005_0001
Le diffractogramme correspondant au solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant est reproduit dans la figure 1.
Teneur en 1,4-àioxane
Analyse TG-DSC (thermogravimétrique- Analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential Scanning Calorimetry) ) :
L'analyse thermogravimétrique peut être réalisée pour le solvate de 1 ,4- dioxane de rimonabant par un appareil d'analyse TG-DSC NETZSCH STA 449 C.
L'analyse enthalpique différentielle de la forme cristalline du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant est réalisée de 20 à 1700C.
Le diagramme de l'analyse TG-DSC est représenté à la figure 2. L'analyse enthalpique différentielle présente un pic endothermique de désolvatation à
48,10C associé à une perte de masse de 7,86% (accélération de perte de masse à 56,70C). Cette perte semble correspondre à la stœchiométrie d'un hemi-solvate de dioxane (Δm/m théorique = 8,67%). La transition de phase entre
500C et 60°C correspond à la désolvatation. Le second pic endothermique enregistré à 156,2°C correspond à la fusion du rimonabant.
La forme cristalline du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant peut également être caractérisée par son spectre infra-rouge (I. R.).
La forme cristalline du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée.
La présente invention concerne également ledit solvate de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention.
Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif ledit solvate de rimonabant selon l'invention. Préférentiellement, ladite composition pharmaceutique se présente sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation dudit solvate de rimonabant pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant.
Dans un tube vial de 8 ml, une suspension est préparée à partir de 300 mg de rimonabant dans environ 3 g de dioxane (99,5%). La suspension est chauffée à 100cC sous agitation magnétique jusqu'à homogénéisation. La solution est mise à recristalliser à température ambiante (200C). La phase solide est filtrée sur un verre fritte n°3 puis analysée par diffraction des rayons X sur poudre. Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, λ = 1.54178Â .
Le diagramme RX sur poudre à température variable, représenté à la figure 1, fait apparaître un nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant :
Figure imgf000007_0001
L'analyse TG-DSC est effectuée de 20 à 1700C sur un appareil TG-DSC STA 449 C et est représentée à la figure 2. L'analyse enthalpique différentielle présente un pic endothermique de désolvatation à 48,10C associé à une perte de masse de 7,86% (accélération de perte de masse à 56,70C). Cette perte semble correspondre à la stœchiométrie d'un hemi-solvate de dioxane (Δm/m théorique = 8,67%.). La transition de phase entre 50°C et 600C correspond à la désolvatation. Le second pic endothermique enregistré à 156,2°C correspond à la fusion du rimonabant.

Claims

REVENDICATIONS
1. Le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant.
2. Le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant.
3. Le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant selon la revendication 1 ou 2 sous forme cristalline.
4. Le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant selon la revendication 2 ou 3, caractérisé par les raies du diffractogramme de rayons X sur poudre décrites ci- après :
Figure imgf000008_0001
5. Procédé de préparation du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 1 ,4-dioxane, b) on isole le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant ainsi formé.
6. Procédé selon la revendication 5 tel que l'étape a) est réalisée à température ambiante.
7. Procédé selon la revendication 5 ou 6 tel que la suspension préparée présente une concentration comprise entre 1 et 50% en rimonobant.
8. Procédé selon la revendication 5, 6 ou 7 comprenant les étapes suivantes : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 1 ,4-dioxane ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation; c) on isole le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant ainsi formé.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 comprenant les étapes suivantes : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 1 ,4-dioxane ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation ; c) on refroidit ; d) on isole le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant ainsi formé.
10. Procédé selon la revendication 8 ou 9 tel que l'étape de chauffage est réalisée à une température comprise entre 40 et la température d'ébullition du solvant.
11. Procédé selon la revendication 9 ou 10 tel que l'étape de refroidissement est réalisée à une température telle qu'une cristallisation se produise.
12. Procédé selon la revendication 9, 10 ou 11 tel que le refroidissement est effectué à température ambiante.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 tel que le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant formé est isolé par filtration.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 13 tel que le produit obtenu est séché à une température comprise entre la température ambiante et 400C.
15. Le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 14.
16. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif le solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 15.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.
18. Utilisation du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 15 pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse.
19. Procédé de préparation du rimonabant caractérisé en ce que le rimonabant est obtenu par désolvatation du solvate de 1 ,4-dioxane de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 15.
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