WO2009050353A1 - Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant Download PDF

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Gérard Coquerel
Baptiste Fours
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Sanofi-Aventis
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the subject of the present invention is the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant, its process of preparation and the pharmaceutical compositions containing it.
  • Rimonabant is the international non-proprietary name for N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide.
  • 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant is understood to mean any molecular complex based on rimonabant incorporating the 3-methylbutan-1-ol in its crystal lattice.
  • said solvate consists of a molecule of rimonabant and 2 molecules of 3-methylbutan-1-ol (disolvate).
  • the solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant preferentially exists in crystallized form.
  • the present invention relates to the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant, and more particularly to a crystalline form of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant.
  • Obtaining a solvate of rimonabant with 3-methylbutan-1-ol is particularly advantageous because the solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant is an active ingredient that can be administered to man.
  • the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant is particularly advantageous as an intermediate in the final stage (s) of synthesis of rimonabant.
  • Rimonabant can thus be prepared by desolvation of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant according to the methods known to those skilled in the art.
  • the desolvation can for example be carried out by drying optionally at reduced pressure. Alternatively, it can also be carried out by drying at elevated temperatures.
  • rimonabant characterized in that the rimonabant is obtained by desolvation of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant constitutes an object of the present invention.
  • the crystalline form of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant constitutes a powder whose characteristics are improved with respect to the powders constituted either by the crystalline form I of rimonabant or by the crystalline form II of rimonabant.
  • the flow of the powder can be improved and the active ingredient content better controlled. Thanks to the better flowability, the tableting process can be simplified by eliminating certain steps such as wet granulation, drying and calibration, which increases the rates and reduces the cost of production.
  • the present invention also relates to the process for obtaining the solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant.
  • This process is characterized in that the rimonabant is dissolved in 3-methylbutan-1-ol. More particularly, this process is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 3-methylbutan-1-ol is prepared; b) the solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant thus formed is isolated.
  • step a) is carried out at ambient temperature.
  • rimonabant in Form II is suspended.
  • said suspension is stirred for a time sufficient to form said solvate.
  • the stirring is maintained until the reaction medium is solid.
  • the stirring time is between 10 seconds and 1 hour, preferably between 1 and 10 minutes.
  • the cooling is carried out by cooling to ambient temperature.
  • the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant formed by the process according to the invention is isolated by filtration.
  • a suspension of rimonabant in 3-methylbutan-1-ol is prepared. More particularly, the concentration of said suspension is between 5 and 60% by weight, preferably between 30 and 50% by weight and more preferably about 45% by mass.
  • the product obtained is advantageously dried at a temperature between room temperature and 40 0 C, preferably at room temperature.
  • the solvate of 3-methylbutan-1-ol of rimonabant is characterized by various elements of its physicochemical analysis.
  • the crystalline form of rimonabant 3-methylbutan-1-ol solvate is characterized by the characteristic lines of the X-ray powder diffractogram.
  • Thermogravimetric analysis can be performed for the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant.
  • the differential enthalpy analysis of the crystalline form of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant can be carried out on a SETARAM DSC141 differential enthalpy analysis apparatus.
  • the melting peak and the enthalpy difference of the substance ( ⁇ H) are measured before and after melting, in Joule per gram of material.
  • the crystalline form of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant can also be characterized by its infra-red spectrum (I.R.).
  • the crystalline form of the 3-methylbutan-1-ol solvate of rimonabant can also be characterized by its crystalline structure for which the mesh parameters are determined by single-crystal X-ray diffraction. From the mesh parameters and the atomic coordinates x, y, z of the atoms of the molecule, computation software makes it possible to draw projected views of the crystal lattice of the molecule concerned.
  • the present invention also relates to said rimonabant solvate obtainable by the process according to the invention.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing as active principle said rimonabant solvate according to the invention.
  • said pharmaceutical composition is in the form of a dosage unit in which the active ingredient is mixed with at least one pharmaceutical excipient.
  • the present invention also relates to the use of said rimonabant solvate for the preparation of a psychotropic drug, for the treatment of thymic disorders, anxiety disorders, mood disorders, vomiting, memory disorders , cognitive disorders, neuropathies, migraine, stress, psychosomatic diseases, epilepsy, dyskinesias, Parkinson's disease, appetite disorders, especially as anorectic, schizophrenia, delusional disorders, psychotic disorders, disorders related to the use of psychotic substances and anticancer chemotherapy.
  • the DSC analysis is shown in FIG. 2. Desolvation occurs in two stages.
  • the differential thermal analysis thermogram has an endotherm at about 64 ° C corresponding to the first desolvation peak (17% mass loss) and a complex desolvation endotherm (7% mass loss) at about 95 ° C.
  • the total mass loss is 24.4%.

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Abstract

La présente invention concerne le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, son procédé de préparation et ses utilisations thérapeutiques.

Description

LE SOLVATE DE 3-MÉTHYLBUTAN-1-OL DE RIMONABANT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT.
La présente invention a pour objet le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5- (4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide.
Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354.
On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses.
Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate de 3- méthylbutan-1-ol de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant le 3-méthylbutan-1-ol dans son réseau cristallin.
Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et de 2 molécules de 3-méthylbutan-1-ol (disolvate).
Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate de 3- méthylbutan-1-ol de rimonabant.
Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec le 3-méthylbutan-1-ol est particulièrement avantageux car le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant constitue un principe actif administrable à l'homme.
Par ailleurs, le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans l'(es) étape(s) finale(s) de synthèse du rimonabant.
Le rimonabant peut ainsi être préparé par désolvatation du solvate de 3- méthylbutan-1-ol de rimonabant selon les méthodes connues de l'homme du métier. La désolvatation peut par exemple être réalisée par séchage éventuellement à pression réduite. Alternativement, elle peut également être réalisée par séchage à des températures élevées.
Le procédé de préparation du rimonabant caractérisé en ce que le rimonabant est obtenu par désolvatation du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant constitue un objet de la présente invention.
Ainsi, la forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline II du rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre peut être amélioré et la teneur en principe actif mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui permet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production.
La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol, b) on isole le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant ainsi formé.
Selon un aspect particulier du procédé selon la présente invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante.
De préférence, le rimonabant sous forme II, telle que décrite dans WO 2003/040105 éventuellement micronisée, est mis en suspension.
De façon particulière, on agite ladite suspension pendant une durée suffisante à la formation dudit solvate. De préférence, l'agitation est maintenue jusqu'à temps que le milieu réactionnel prenne en masse. La durée d'agitation est comprise entre 10 secondes et 1 heure, de préférence entre 1 et 10 minutes. Selon un autre mode de réalisation, il peut être avantageux d'homogénéiser la suspension à température comprise entre 300C et la température d'ébullition du solvant, de préférence entre 50 et 7O0C, plus préférentiellement environ 6O0C, puis de refroidir ladite suspension à une température suffisante pour initier et/ou accélérer la cristallisation. Préférentiellement, le refroidissement est effectué par refroidissement à température ambiante.
Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration.
De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol. Plus particulièrement, la concentration de la dite suspension est comprise entre 5 et 60% massique, préférentiellement entre 30 et 50% massique et plus préférentiellement environ 45% massique.
Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 400C, préférentiellement à température ambiante.
Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique.
La forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre.
Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005 ; source CuKa1 λ = 1 ,54178Â .
Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant :
TABLEAU 1 :
Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant
Figure imgf000004_0001
Le diffractogramme correspondant au solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant est reproduit dans la figure 1.
Teneur en 3-méthylbutan-1 -ol Thermogravimétrie : L'analyse thermogravimétrique peut être réalisée pour le solvate de 3- méthylbutan-1-ol de rimonabant.
Analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential Scanning Calorimetry) :
L'analyse enthalpique différentielle de la forme cristalline du solvate de 3- méthylbutan-1-ol de rimonabant peut être réalisée sur un appareil d'analyse enthalpique différentielle SETARAM DSC141.
On mesure le pic de fusion et la différence d'enthalpie de la substance (ΔH) avant et après la fusion, en Joule par gramme de matière.
Le diagramme de l'analyse DSC est représenté à la figure 2.
La forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant peut également être caractérisée par son spectre infra-rouge (I. R.).
La forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée.
La présente invention concerne également ledit solvate de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention.
Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif ledit solvate de rimonabant selon l'invention. Préférentiellement, ladite composition pharmaceutique se présente sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation dudit solvate de rimonabant pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant.
900 mg de rimonabant (forme II micronisée) sont mis en suspension dans 2,0 g de 3-méthylbutan-1 -ol (ACROS : 99%) à température ambiante sous agitation. La suspension est homogénéisée à 600C puis refroidie lentement à 00C. Le milieu réactionnel cristallise. La phase solide est isolée par filtration sous vide sur un entonnoir filtrant de porosité 3. Le Diagramme RX sur poudre, représenté à la figure
1 (3.000°-30.000° ; pas : 0,040° ; durée 4 s ; température 25°C) fait apparaître un nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant :
Figure imgf000006_0001
L'analyse DSC est représentée à la figure 2. On observe une désolvatation en deux temps. Le thermogramme d'analyse thermique différentielle présente un endotherme à environ 64°C correspondant au premier pic de désolvatation (perte de masse de 17%) et un endotherme complexe de désolvatation (perte de masse de 7%) à environ 95°C. La perte massique totale est de 24,4%.
Pour une stoechiométrie 1-2, la perte massique théorique serait de 27,5%. Il s'agit donc d'un solvat efflorescent à 2 moles de 3-méthylbutan-1-ol pour une mole de rimonabant.

Claims

REVENDICATIONS
1. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant.
2. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de disolvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant.
3. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon la revendication 1 ou 2 sous forme cristalline.
4. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon la revendication 1 , 2 ou 3, caractérisé par les raies du diffractogrammes de rayons X sur poudre décrites ci-après :
Figure imgf000008_0001
5. Procédé de préparation du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol, b) on isole le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant ainsi formé.
6. Procédé selon la revendication 5 tel que l'étape a) est réalisée à température ambiante.
7. Procédé selon la revendication 5 ou 6 tel que la suspension préparée a une concentration de 5 à 60% massique de rimonabant dans le 3-méthylbutan-1-ol.
8. Procédé selon la revendication 5, 6 ou 7, tel que la suspension est maintenue sous agitation.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 tel que le rimonabant mis en suspension est sous forme II.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9 tel que la suspension est homogénéisée entre 300C et la température d'ébullition du solvant, puis refroidie.
11. Procédé selon la revendication 10 tel que le refroidissement est effectué par refroidissement à température ambiante.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11 tel que le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant formé est isolé par filtration.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 tel que le produit obtenu est séché à une température comprise entre la température ambiante et 400C.
14. Le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 14.
15. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif le solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou 14.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15 sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.
17. Utilisation du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 14 pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse.
18. Procédé de préparation du rimonabant caractérisé en ce que le rimonabant est obtenu par désolvatation du solvate de 3-méthylbutan-1-ol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 14.
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