SA05260406B1 - مشتقات هيدانتوين جديدة مفيدة في تثبيط الإنزيمات البروتينية المعدنية - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغةحيث R1 هي 4 C2 -alkyl وبها استبدال بمجموعتي fluorine أو أكثر و r2 هي methyl او ethyl ، أو ملح مقبول صيدلانيا من ذلك، وعملية لتحضيره وتركيبات صيدلانية تحتوي عليه واستخدامه في علاج أمراض أو حالات مرضية سببها الإنزيمات البروتينية المعدنية metalloproteinase enzymes .

Description

— Y —_ ‏مشتقات هيدانتوين جديدة مفيدة في تثبيط الإنزيمات البروتينية المعدنية‎

New Hydantoin Derivatives Useful in the Inhibition of Metalloproteinases Enzymes ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي ببعض مشتقات 170201010 مفيدة في تثبيط الإنزيمات البروتينية المعدنية ‎inhibition of metalloproteinases‏ وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها ‏واستخدامها كعلاج. ‏تعتبر مركبات الاختراع الحالي مثبطات ‎inhibitors‏ الإنزيم بروتين معدني ‎metalloproteinase‏ ‏م ‎enzymes‏ واحد أو أكثر. وتعتبر الإنزيمات البروتينية المعدنية ‎metalloproteinase enzymes‏ ‎Alle‏ فائقة من ‎proteinases‏ (إنزيمات البروتين ‎(proteinases enzymes‏ والتي زادت الأعداد ‏المعروفة منها في السنوات الأخيرة بشكل مثير. وبناء على اعتبارات بنائية ووظيفية؛ تم تصنيف ‏تلك الإنزيمات إلى عائلات وعائلات فرعية كما تم وصف ذلك في : ‎.N. M Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6‏ وتحتوي أمثلة الإنزيمات البروتينية المعدنية ‎metalloproteinase enzymes ٠‏ على عائلة ‎matrixin‏ من ‎metalloproteinase enzymes‏ 4( نسيج ‏ما بين الخلايا ‎(MMP)‏ مثل إنزيمات ‎(MMP18 101013 110178 MMPI) collagenases‏ ‎(MMP11 21011010 «MMP3) stromelysins 3 (MMP1 5 MMP2) gelatinases ‏وإنزيمات‎ ‎(MMP12) metalloelastase 5 (MMP7 sy MMP26) matrilysins‏ و

دس ‎(MMP19) enamelysin‏ والأنواع الغشائية ‎<MMP15 MMP14) MT- MMPs‏ 0/1016 ‎(MMP25 (MMP24 +7‏ وغيرمقكا ‎MP23a/b (MMP22 <MMP21 <MMP20)‏ ‎((MMP28‏ وعائلة ‎ADAMS‏ (إنزيم ‎sip) disintegrin‏ المعدني؛ والمعروف أيضاً باسم ‎adamalysin sl reprolysin‏ أو ‎Ally (MDC‏ تحتوي حالياً على ‎ADAMS YY‏ معروفة بنشاط © إنزيم ‎Jia sheddase y secretase‏ إنزيم تحويل ‎(ADAMI17) TNF‏ و ‎ADAMTs YA‏ معروفة (إنزيم ‎Lay (metalloproteinase thrombospondin‏ في ذلك إنزيمات ‎ADAMTs4) aggrecanases‏ و ‎((ADAMTSS‏ وعائلة ‎astacin‏ والتي تحتوي على إنزيمات ‎Jie‏ إنزيم ‎proteinase‏ المعالج لطليعة ‎(PCP) procollagen‏ + و ‎metalloproteinase enzymes‏ أخرى مثل عائلة إنزيم تحويل

الطبقة المبطنة وعائلة إنزيم تحويل الموتر الوعائي.

‎٠‏ يعتقد أن الإنزيمات البروتينة المعدنية هامة في الامتلاء الدموي في الأمراض الفسيولوجية المتمثلة في النتوءات والتي تتضمن إعادة تشكيل الأنسجة مثل نمو الجنين وتكوين العظم وإعادة تشكيل الرحم أثناء الدورة الشهرية. ويبني ذلك على قدرة الإنزيمات البروتينية المعدنية ‎metalloproteinase enzymes‏ على شطر نطاق واسع من الطبقات التحتية للنسيج بين الخلوي مثل ‎collagen‏ و صدهراع2<010 .و ‎fibronectin‏ . ويعتقد أيضاً أن تكون الإنزيمات البروتينية

‎٠‏ المعدنية ‎metalloproteinase enzymes‏ ذات دور هام في إحداث أو إفراز عوامل خلوية بيولوجية هامة؛ ‎Jie‏ عامل تنتكرز الورم ‎(TNF)‏ و معالجة أو فصل بروتينات غشائية هامة بيولوجية بعد تحلل البروتين أثناء التحول؛ ‎Jia‏ مستقبل ‎IgE‏ قليل الألفة 0023 (للإطلاع على قائمة أكثر شمولاً؛ راجع :

‎. (N.

M.

Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279

- تصاحب الإنزيمات البروتينية المعدنية ‎metalloproteinase enzymes‏ بحالات مرضية عديدة. وسوف تفيد عملية تثبيط نشاط واحد أو أكثر من الإنزيمات البروتينية المعدنية ‎metalloproteinase enzymes‏ في علاج تلك الحالات المرضية مثل: الالتهابات المختلفة وأمراض الحساسية المختلفة مثل؛ التهاب المفاصل (وبصفة خاصة التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis ©‏ والتهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis osteoarthritis‏ والنقرس ‎¢(gout‏ والتهاب القناة الهضمية ‎inflammation of the gastro-intestinal tract‏ (وبصفة خاصسة مرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ والتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ والتهاب المعدة ‎of gastritis‏ والتهاب الجلد ‎inflammation skin dermatitis‏ (بصفة خاصة الصدفية ‎psoriasis‏ والإكزيما ‎eczema‏ والتهاب الجلد ‎dermatitis‏ )؛ وفي انتشار ‎٠‏ أو اجتياح الأورام ‎tumour metastasis or invasion‏ ¢ وفي أمراض متعلقة حيث يتم ضمور الشرائح الخارجية التي تخلق النسيج الرابط خارج ‎WA‏ مثل التهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ ¢ وفي مرض ارتشاف العظم ‎Jia) bone resorptive disease‏ مسامية العظام ومرض باجت ‎Paget’s disease‏ (¢ وفي أمراض مصاحبة لتكاثر الأوعية السرطان ‎cancer‏ ية ‎diseases associated with aberrant angiogenesis‏ » وإعادة تشكيل ‎collagen ١‏ المعزز المصاحب لمرض السكر ‎diabetes‏ ومرض حول سني ‎periodontal disease‏ (مثل التهاب الغشاء الحول سني ‎periodontitis‏ ) وتقرح القرنية ‎corneal ulceration‏ وتقرح الجلد ‎ulceration of the skin‏ وحالات ما بعد العمليات الجراحية ‎(Jia)‏ تفمم القولون؛ والتثام جرح جلدي؛ وأمراض نزع النخاع من الجهاز العصبي المركزي والطرفي (مثل التصلب المتعدد ‎(multiple sclerosis multiple sclerosis‏ و مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ وإعادة © تشكيل النسيج الرابط خارج الخلاياء والتي تلاحظ في الأمراض القلبية الوعائية مثل ‎sale)‏

_ م _ التضيق ‎restenosis‏ والتصلب العصيدي ‎«atheroscelerosis‏ وأمراض الإنسداد الرئوي المزمن ‎.COPD « chronic obstructive pulmonary diseases‏ يعرف العديد من مثبطات ‎inhibitors‏ الإنزيم البروتيني المعدني؛ حيث يكون للفئات المختلفة من المركبات درجات فعالية وانتقائية مختلفة بالنسبة لتثبيط الإنزيمات البروتينية المعدنية ‎inhibition of metalloproteinases ©‏ المختلفة. وقد اكتشف المخترعون في هذا الاختراع فئة جديدة من المركبات التي تعمل كمثبطات ‎inhibitors‏ للانزيمات البروتينية المعدنية والتي تتميز بأهمية خاصة في تثبيط إنزيم 3 ‎collagenase‏ (والمعروف أيضاً باسم ‎(MMP 3‏ وقد تميزت مركبات الاختراع الحالي بفعاليات و/ أو خواص حركيات دواء فائقة. تم استنساخ إنزيم ‎collagenase 3 (MMP13)‏ مبدئياً من مجموعة ‎CDNA‏ مشتقة من ورم ثدي : ا" ]269(24):16766-16773 ‎.[J.

M.

P.

Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry‏ أوضح تحليل ‎PCR- RNA‏ ل ‎RNAs‏ من نطاق واسع من الخلايا أن التعبير عن إنزيم ‎collagenase 3 0/1013(‏ اقتصر على سرطان الثدي ‎Cus‏ لم يوجد في أورام ليفية غدية في الثدي أو غدة ثديية طبيعية أو ساكنة أو مشمية الجنين أو الكبد أو المبيض أو الرحم أو البروستاتا أو الغدة النكفية أو في سلالات خلايا سرطانية بالثدي ‎T47- D)‏ و7 ‎MCF-‏ 3 1 -2875). وبعد ‎ve‏ ذلك الاكتشاف؛ تم كشف إنزيم ‎collagenase 3 (MMP13)‏ في خلايا تقرنية جلدية محولة : ‎[NL Johansson er al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]‏ وسرطانات خلايا قشرية ‎[N.

Johansson et al., (1997) Am.

J.

Pathol. 151(2):499-508]‏ وأورام جلدية : ‎al., (1997) J.

Invest.

Dermatol. 7109)2/:225-231[‏ اه ‎٠ [K.

Airola‏ وتوحي تلك النتائج 3 إنزيم ‎collagenase 3 (MMP13)‏ يتم إفرازه بواسطة خلايا جلدية محولة ويمكن أن يتسبب فى

ب_ ل __ تحلل المادة الرابطة خارج الخلايا وتفاعل المادة الرابطة بين الخلايا والمصاحبة لانتشار الورم وبصفة خاصة كما هو ملاحظ في أمراض سرطان الصدر الاجتياحية وفي نمو الخلايا الظهارية الخبيثة عند تكون سرطان الجلد ‎.skin carcinogenesis‏ تفيد البيانات المنشورة حديثاً بأن إنزيم ‎collagenase 3 (MMP13)‏ يلعب دوراً في تحول أنسجة م موصلة أخرى. على سبيل المثال؛ بالتوافق مع الطبقة التحتية لإنزيم ‎collagenase 3 (MMP13)‏ ويفضل تحلل ‎collagen‏ من النوع : ‎P.

G.

Mitchell ef al., (1996) J.

Clin.

Invest. 97(3):761-768; V.

Knauper ef al., (1996) 1‏ ‎[The Biochemical Journal 271:1544-1550 |‏ وقد تم افتراض ‎of‏ إنزيم ‎collagenase 3 (MMP13)‏ يساعد بدور هام أثتاء التعظم وإعادة ‎٠‏ تشكيل الهيكل العظمي | ‎M.

Stahle-Backdahl ef al., (1997) Lab.

Invest. 76(5):717-728; N.‏ ‎[Johansson ef al, (1997) Dev.

Dyn. 208(3):387-397‏ وفي أمراض ضمور المفاصسل ‎Jt‏ ‏التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والعظمي : ‎Wernicke et al., (1996) J.

Rheumatol. 23:590-595; P.

G.

Mitchell et al., (1996) J. ]‏ .1 ‎[Rheum 40(8):1391-1399 Clin.

Invest. 97(3):761-768; O.

Lindy et al., (1997) Arthritis‏ ‎vo‏ وأثناء الارتخاء الطاهر أثناء جراحة الورك التعويضية : ‎Imai ef al, (1998) J.

Bone Joint Surg.

Br. 80(4):701-71 0]‏ .5]. ويتسبب أيضاً إنزيم ‎collagenase 3 (MMPI3) |‏ في التهاب الغشاء الحول السني المزمن عند البالغين حيث يتواجد في الغشاء الباطني لنسبج ‎(Al‏ البشري بالغشاء المخاطي الملتهب بشكل مزمن [ ‎V.

J.

Uitto ef al.,‏

‎Vv -—‏ _ ‎Am.

J.

Pathol 152(6):1489-1499‏ (1998)]؛ وفي إعادة تشكيل المادة بين الخلوية ذات المنشأً ‎collagen‏ ي في الجروح المزمنة : ‎.[M.

Vaalamo et al., (1997) J.

Invest.

Dermatol. 109(1):96-101]‏ يتم وصف المركبات التي تثبط عمل الإنتزيمات البروتينية المعدنية؛ وبشكل محدد إنزيم ‎collagenase 3 (MMP13) ٠‏ و 1021012 في الطلبات الدولية أرقام 14994 ملعاال و ‎AYVEY‏ و لأخااقلاء/ . ومن بين تلك المثبطات ‎inhibitors‏ التي تم إقرارها هناك مركبات ‎hydantoin‏ بها استبدال ب ‎sulfonylmethyl‏ ««ماصه_والتي يكون فيها بع0 ‎aryl‏ استبدال بعدد من مجموعات الاستبدال الممكنة؛ التي تحتوي ضمن أشياء أخرى على ‎trifluoromethoxy‏ . ‎٠‏ ولم يتم الكشف عن أن الاستبدال ب ‎trifluoromethoxy‏ في تلك المركبات يمكن أن يكون به استدال آخر ‎alkoxy‏ أو تم تضمين مركبات ‎hydantoin‏ بها استبدال ‎piperidine sulfonylmethyl‏ كمشبطات ‎inhibitors‏ ل ‎metalloproteinase enzymes‏ للنسيج بين الخلوي ‎ais Cyaan‏ العام في الطلب الدولي رقم اتابن اف / ‎.٠ Y‏ ومن بين ‎J‏ لاستيدا لات العديدة الممكنتة لمجموعة ‎alkoxy‏ المدرجة هناك ‎halogen‏ ومن بين المركبات التي تم الكشف ‎١‏ عنها المركب : ‎(55)-5-methyl-5-[( {4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl } sulfonyl)methyl]‏ ‎imidazolidine-2,4-dione‏ ‏(مركب ‎(XO‏

‎A —_‏ _ الوصف العام للاختراع اكتشف المخترعون في الاختراع الحالي أن مركبات ‎hydantoin‏ التي بها استبدال ب ‎piperidine‏ ‎sulfonylmethyl‏ 43 استبدال والتي يكون بها الاستبدال عبارة عن مجموعة 02.4 ‎alkoxy‏ بها استبدال بمجموعتي ‎fluorine‏ أو أكثرء. تكون فعالة بشكل خاص كمثبطات ‎inhibitors‏ ‏© للإنزيمات البروتينية المعدنية؛ وبشكل خاص إنزيم ‎collagenase 3 (MMP13)‏ وتتميز بفعالية طبقاً للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة ([). 2 0 ‎i:‏ ييز مم ى-ه-» 0 1 © )0 حيث: ‎١‏ - ل18 هي ‎lay alkyl Cog‏ استبدال بمجموعتي ‎fluorine‏ أو أكثر؛ و ‎R? -‏ هي ‎ethyl J methyl‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك. في هذا الوصف الكامل ¢ يحتوي التعبير 4 ‎alkyl Cs.‏ على ‎alkyl Sle gana‏ ذات سلسلة مستقيمة وأخرى ذات سلسلة متفرعة مثل ‎ethyl‏ و ‎tert- 3 isobutyl s butyl y isopropyls propyl‏ ‎Ly butyl ve‏ شابه ذلك.

بالرجوع إلى مجموعات ‎alkyl‏ الفردية ‎butyl s propyls ethyl Jue‏ يلاحظ أنها ‎Alla‏ خاصسة من الأشكال ذات السلسلة المستقيمة. الملح المقبول صيدلانياً لمركب الصيغة (1)؛ على سبيل المثال ملح الإضافة الحمضي لمركب الصيغة )1( والذي يكون قاعدياً بدرجة كافية؛ على سبيل ‎cial)‏ ملح الإضافة الحمضي مع ‎٠‏ حمض غير عضوي أو عضوي مثل : ‎hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric, maleic, tartaric,‏ ‎fumaric, hemifumaric, succinic, hemisuccinic, mandelic, methanesulphonic,‏ ‎dimethanesulphonic, ethane-1,2-sulphonic, benzenesulphonic, salicylic or 4-‏ ‎toluenesulphonic acid‏ ‎ff ٠‏ على سبيل المثال ملح مركب الصيغة )1( والذي يكون حمضياً بشكل كاف؛ على سبيل المثال ملح معدن قلوي أوقلوي أرضي ‎Jie‏ ملح ‎sodium calcium‏ أو ملح ‎ammonium‏ أو ملح مع قاعدة عضوية مثل ‎methylamine‏ أو ‎trimethylamine sl dimethylamine‏ أو ‎piperidine‏ أو ‎morpholine‏ أو ‎tris (2 hydroxyethyl)amine‏ . حيث أن مركبات الاختراع تحتوي على واحدة أو أكثر من ذرات الكربون التي بها استبدا بشكل ‎٠‏ غير متمائل ؛ فإن الاختراع يحتوي على متجاسمات؛ تحتوي على متشاكلات ومزدوجات تجاسم ومخاليط بما في ها المخاليط الراسيمية ‎racemic‏ من ذلك. ويتم أيضاً تضمين المركبات الصنوية ومخاليطها. وهناك قيم أخرى للمجوعتين !18 و 182 ويتم إدراجها ‎Lad‏ يلي. يمكن استخدام تلك القيم على نحو ملائم في أي من التعريفات أو عناصر الحماية أو النماذج المحددة هنا سابقاً أو لاحقاً.

و١‏ - ‎R' -‏ هي 02.4 ‎alkyl‏ وبها استبدال بمجموعتي ‎fluorine‏ أو أكثر؛ و ‎ley alkyl Cog AR! -‏ استبدال بعدد من مجموعات ‎fluorine‏ تتراوح من ؟ إلى 6. -ل18 هي ‎leas alkyl Coq‏ استبدال بعدد من مجموعات ‎fluorine‏ تتراوح من ؟ إلى © - لي هي ‎ethyl‏ أو ‎propyl‏ أو ‎butyl‏ ويكون بها استبدال بمجموعتي ‎fluorine‏ أو ‎o‏ أكثر. - لم هي ‎ethyl‏ أو ‎propyl‏ أو ‎butyl‏ ويكون بها استبدال بعدد من مجموعات ‎fluorine)‏ تتراوح من ‎AY‏ 6. - لي هي ‎ethyl‏ أو ‎propyl‏ ويكون بها استبدال بمجموعتي ‎fluorine‏ أو أكثر . - لي هي ‎ethyl‏ أو ‎propyl‏ أو ‎butyl‏ ويكون بها استبدال بعدد من مجموعات ‎fluorine‏ ‎٠١‏ يتراوح من ‎NAY‏ ‏- الي هي ‎ethyl‏ أو ‎propyl‏ أو ‎butyl‏ ويكون بها استبدال بعدد من مجموعات ‎fluorined‏ يتراوح من ‎MY‏ © ‎R' -‏ مسي ‎CF3CH2-‏ أ ‎CF2HCF2-‏ أ ‎CF3CH2CH2- J CF3CF2-‏ أر ‎CF2HCF2CH2-‏ أو ‎CF3CF2CH2-‏ ‎R* - \o‏ هي ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ . - لمج هي ‎methyl‏ . ‎rR? -‏ هي ‎ethyl‏ .

وتحتوي مركبات جديدة خاصة من الاختراع؛ على سبيل ‎Jbl‏ على مركب الصيغة ‎(I)‏ » أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ ‎Cua‏ : أ) ‎R‏ هي 4 ‎alkyl Co‏ ويكون بها استبدال بمجموعتي ‎fluorine‏ أو أكثر؛ و 182 هي ‎methyl‏ . © آب) ‎alkyl Co. 4 AR!‏ ويكون بها استبدال بعدد من مجموعات ‎fluorine‏ يتراوح من ‎١‏ إلى ‎R? «1‏ هي ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ . ج) ‎RR‏ هي ‎ethyl‏ أو ‎propyl‏ أو ‎butyl‏ ويكون بها استبدال بمجموعتي ‎fluorine‏ أو أكثرء و 2 هي ‎methyl‏ أر ‎ethyl‏ . د ‎R!‏ هي ‎ethyl‏ أو ‎propyl‏ أو ‎butyl‏ ويكون بها استبدال بعدد من مجموعات ‎fluorine‏ ‎٠‏ يتراوح من > إلى 56% ‎methyl (AR?‏ أو ‎ethyl‏ . ه) ‎R'‏ هي ‎ethyl‏ أو ‎propyl‏ 05835 بها استبدال بعدد من مجموعات ‎fluorine‏ يتراوح من ‎JY‏ 50 82 هي ‎methyl‏ أو ‎٠ ethyl‏ زر) ‎R!‏ في ‎CF2HCF2- J CF3CH2-‏ أ ‎CF3CF2-‏ أر ‎CF2HCF2CH2- 4 CF3CH2CH2-‏ ‎R* 5 «CF3CF2CH2- J‏ هي ‎ethyl sf methyl‏ . ‎vo‏ _يتمثل المركب المفضل طبقاً للاختراع؛ على سبيل المثال فيما يلي: ‎(55)-5-methyl-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1-‏ ‎yl}sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione;‏

- \ Y —

(55)-5-ethyl-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy|piperidin-1-

yl} sulfonyl)methyljimidazolidine-2,4-dione;

5S-methyl-5-[({4-[4-(1,1,2,2 _tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidin-

yl} sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; 5S-ethyl-5-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidin- ° yl} sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; (55)-5-methyl-5-[({4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1-

yl} sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; (55)-5-ethyl-5-[({4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1-

yl} sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; ٠١ 5S-methyl-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidin-1-

yl} sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; 5S-ethyl-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidin-1- yl} sulfonyl)methyl}imidazolidine-2,4-dione; (5S)-5-methyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy]- \o piperidin-1-yl}sulphonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; (5S)-5-ethyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy]-

_ \ Y —

piperidin-1-yl} sulphonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; (5S)-5-methyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxy)phenoxy]- piperidin-1-yl} sulphonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; and (5S)-5-ethyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenoxy]- piperidin-1-yl} sulphonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione. ° ‏إلى متشاكلات فردية باستخدام إجراءات معروفة (راجع على‎ racemate ‏يمكن فصل الراسيمات‎ .(cf.

Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, ‏سبيل المثالء 104-107م‎ ‏بتفاعل مادة راسيمية‎ diastereomer ‏ويتضمن الإجراء المناسب تشكيل مشتقات مزدوجة التجاسم‎ ‏مساعدة؛ ويلي ذلك فصل على سبيل المثال كروماتوجرافياء؛‎ chiral ‏مع مادة‎ racemic

‎Gla go jel ٠‏ التجاسم ‎diastereomers‏ ومن ثم انشطار الأجزاء المساعدة. دون التقييد بأي تحديدات أولية؛ يعتقد أنه في الحالة الحاضرة يكون للمتشاكل الفعال شكل كيميائي فراغي في الصورة 8. ويبنى ذلك على المقارنة بالمركبات ذات الصلة ‎ally‏ تم أقرار الشكل المطلق لها. وبناء على ذلك؛ يتم عرض الهيكل 8 في الصيغة المعطاة في الأمثلة التالية. ومع ذلك؛ يجب إدراك أن الراسيمات 78000218 لأي مركب طبقاً للاختراع يمكن تحليلها في ‎١٠‏ المتشاكلات ‎enantiomers‏ بالطريقة المشار إليها سابقاء ومن ثم يمكن تحديد المتشاكل الفعال

‏باختبار مناسب»؛ دون الحاجة إلى تحديد الأشكال المطلقة. يمكن تحضير مركبات الصيغة (1)؛ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً بأي عملية معروف بأنها صالحة للاستخدام في تحضير مركبات ذات ‎da‏ كيميائية. يتم توضيح عمليات مناسبة عن

‎١ ¢ _‏ _ طريق تلك التي تم عرضها؛ على سبيل المثال في الطلب الدولي رقم ‎.١7/0١7547697‏ يتم الحالي ويتم توضيحها بالأشكال المختلفة للعمليات النموذجية التالية والتي فيهاء ما لم يتم نكر خلاف ذلك؛ تحمل ‎RY‏ و 182 أي من المعاني التي تم تحديدها هنا من قبل. يمكن الحصول على © مواد بدء ضرورية بإجراءات قياسية في الكيمياء العضوية. يتم وصف تحضير مواد البدء المذكورة إلى جانب الأشكال المختلفة للعمليات النموذجية التالية وضمن الأمثلة المرفقة. يتم الحصول على مواد البدء الضرورية بشكل بديل باتباع إجراءات مشابهة لتلك التي تم توضيحها والتي ‎dad‏ في مجال معرفة ذوي المهارات العادية في الكيمياء العضوية ‎٠‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملحها المقبول صيدلانياًء بتفاعل ‎phenoxy piperidine‏ ‎٠‏ له الصيغة ‎IT‏ مع ‎sulfonyl chloride‏ له الصيغة ‎HII‏ ‏2 0 ارتحل. _ 7 محلا 8 5 + ‎NH‏ 0 هاج 0 ‎N‏ ‎H‏ "0 00 00 حيث تكون ‎LER? HR!‏ تم تعريفهما من قبل وحيث تتم حماية أي مجموعة وظيفية حسب الحاجة؛ و : ‎ ١(‏ ) -_نزع أي مجموعات حامية؛ و ‎١‏ ( 7 )_تشكيل ملح مقبول صيدلانياً بشكل اختياري؛ يتم إجراء التفاعل بشكل مفضل في مذيب مناسب اختيارياً في وجود قاعدة لمدة تتراوح من ‎١‏ ‏إلى ؛ ساعة عند درجة حرارة تتراوح من درجة الحرارة المحيطة وحتى الإرجاع. وبشكل

— م \ — مفضل؛ يتم استخدام مذيبات مثل ‎piperidine‏ أو ‎dimethylformamide‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎acetonitrile‏ أو ‎dichloromethane‏ مع قواعد ‎triethylamine Jie‏ أو ‎N-methylmorpholine‏ 0 ‎pyridine‏ أو ‎die alkali metal carbonates‏ درجة الحرارة المحيطة في تفاعل لمدة تتراوح من 7 إلى ‎١٠8‏ ساعة؛ أو حتى الوصول إلى نهاية التفاعل كما يتم كشف ذلك بطرق كروماتوجرافية ‎٠‏ أو بقياس الأطياف . وتم ‎Lad‏ سبق نشره في هذا الموضوع وصف تفاعلات ‎Sulfonyl chlorides‏ له الصيغة ]11 مع أمينات أولية وثانوية ‎primary and secondary amines‏ مختلفة؛ وسوف تتضح الأشكال المختلفة للحالات لذوي الخبرة في هذا المجال. يتم وصف تخليق ‎Al Sulfonyl chlorides‏ لها الصيغة ‎Lad IIT‏ سبق نشره في هذا المجال ويمكن تحضيرهاء؛ على سبيل المثال من ‎cystein‏ أو شبه سستين ‎homocystein‏ : ‎.(Mosher,).:J.

Org.

Chem 23,1257 )1958(( ٠‏ ويتم ‎Lind‏ وبشكل تقليدي تحضير : ‎Sulfonyl chlorides‏ )3 لها الصيغة ]11 طبقاً ل : ‎.Griffith, O.: J.

Biol.

Chem., 1983, 258, 3, 1591‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ طبقاً ل : ‎«Bioorg Med Chem 2003, 11 (3), 367 and Tet Lett 2002, 43 (12), 2157‏ باستخدام ‎fluoroalkoxyphenol Vo‏ مع ‎tert- tert-butyl 4-hydroxy-1-piperidine carboxylate‏ المناسبين. يجب إدراك أن تحضير مركبات الصيغة )1( يمكن أن يتضمن؛ في مراحل مختلفة؛ إضافة أو نزع مجموعة حامية واحدة أو أكثر. ويتم وصف الحماية ونزع الحماية للمجموعات العظمية في:

"Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F.

McOmie, Plenum Press and "Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W.

Greene and (1973) .P.G.M.

Wuts, Wiley-Interscience (1991). ‏البروتينية المعدنية؛ وبشكل خاص فهي‎ leg 3 inhibitors ‏مركبات الاختراع تمثل مثبطات‎ ‏وبالتالي تفيبد في علاج الأمراض‎ collagenase 3 (MMP13) ‏الإنزيم‎ inhibitors ‏مثشبطات‎ © ‏بما في ذلك‎ metalloproteinase enzymes ‏والحالات الناتجة عن الإنزيمات البروتينية المعدنية‎ ‏والتصلب‎ cancer ‏والسرطان‎ ( osteoarthritis ‏التهاب المفاصل (مثل التهاب المفاصل العظمي‎ ‏كما تمت مناقشة ذلك‎ (COPD) ‏وأمراض الإنسداد الرئوي المزمن‎ atheroscelerosis ‏العصيدي‎ ‏عاليه. وبشكل محدد؛ تفيد مركبات الاختراع في علاج أمراض أو حالات ناتجة عن إنزيم‎ ‏للاختراع‎ lida collagenase 3 ‏إنزيم‎ inhibitors ‏وتتميز مقبطات‎ .collagenase 3 (MMP13) ٠ ‏بميز خاصة تتمثل في أنها تظهر انتقائية محسنة مقارنة بباقي الإنزيمات البروتينية المعدنية.‎ ‏وطبقاً لمظهر آخرء يوفر الاختراع الحالي مركبات له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛‎ ‏كما تم تحديد ذلك سابقاً للاستخدام في علاج إنسان أو حيوان.‎ ‏المقبول صيدلانياً؛ كما تم تحديد ذلك‎ dale ‏يوفر الاختراع أيضاً استخداماً لمركب الصيغة (1)؛ أو‎ ‏سابقاً؛ في تصنيع عقار للاستخدام في العلاج.‎ ١ ‏يجب إدراك أن التعبير " علاج" يشتمل أيضاً " الوقاية" ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. وسيتم على‎ : "Ladle n ‏و‎ "ele n ‏غرار ذلك فهم التعبيرين‎

- ١»

وفي مظهر آخر ‎clad‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج ‎Alla‏ مرضية ناتجة عن إنزيم

بروتيني معدني؛ تشتمل على إعطاء كائن حي من ذوات الدم الحار كمية فعالة علاجياً من

مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً.

ويجب إدراك أن الجرعة المعطاة سوف تتغير اعتماداً على المركب المستخدم وطريقة الإعطاء ه والعلاج المرغوب فيه والاضطراب الذي يعالج. نمطياً؛ يتم إعطاء المريض جرعة يومية

تتراوح من ١,؛‏ إلى ‎VO‏ مجم/ كجم من وزن الجسم (ويفضل من ‎١.١‏ إلى ‎Yo‏ مجم/ كجم من

وزن المريض). ويمكن إعطاء تلك الجرعة اليومية في جرعات مقسمة حسب الحاجة؛ وتعتمد

الكمية المحدودة من المركب المعطى وكذلك طريقة الإعطاء على وزن وعمر وجنس المريض

الخاضع للعلاج وعلى الحالة المرضية الخاصة المطلوب علاجها طبقاً للمبادئ المعروفة في هذا ‎٠‏ المجال.

يمكن استخدام مركبات الصيغة )1( والأملاح المقبولة صيدلانياً منها بمفردها ولكنها تعططي

عموماً في صورة تركيبة صيدلانية بالاشتراك مع مادة مساعدة أو مخففة ‎diluent‏ حاملة

‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً.

‏وبالتالي فإن الاختراع الحالي يوفر ‎Lad‏ تركيبة صيدلائية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ‎١‏ ملحها المقبول صيدلانياً بالاشتراك مع مادة مساعدة أو مخففة ‎diluent‏ أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة

‏صيدلانياً .

‏يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية للاختراع بطريقة ملائمة تناسب الحالة المرضية المطلوب

‏علاجهاء على سبيل المثال؛ عن طريق الفم أو موضعياً أو عن غير طريق القناة الهضمية أو في

‏| المفصل أو في الخد أو في الأنف أو في المهبل أو المستقيم أو بالاستنشاق. لهذه الأغعراض؛ ‎٠‏ يمكن تشكيل مركبات الاختراع الحالي بالطرق المعروفة في الفن في صورة؛ على سبيل المثال؛

أقراص أو كبسو لات أو محاليل مائية أو ‎Ang‏ أو معلقات أو مستحلبات أو كريمات أو مراهم أو جلات أو رذاذ في الأنف أو تحاميل أو مساحيق مفتتة بدقة أو أيروسولات للاستتشاق؛ وللاستخدام عن غير طريق القناة الهضمية (بما في ذلك الحقن في الوريد أو في العضل أو التسريب) في صورة محاليل أو معلقات معقمة مائية أو زيتية أو مستحلبات معقمة.

‎٠‏ بالإضافة إلى مركبات الاختراع الحالي؛ يمكن أن تحتوي أيضاً التركيبة الصيدلانية طبقاً للاختراع؛ أو تعطى بالاشتراك مع عامل دوائي واحد أو أكثر مفيد في علاج حالة مرضية واحدة أو أكثر تمت الإشارة إليها سابقا (في نفس الوقت أو على التوالي). وسوف تحتوي نمطيا صورة وحدة الجرعة على كمية تتراوح من حوالي ‎١‏ مجم إلى ‎50٠0‏ مجم من مركب طبقا للاختراع. يمكن تحديد نشاط وانتقائية المركبات طبقاً للاختراع باستخدام اختبار مثبط إنزيم مناسب كما تم

‎٠‏ وصف ذلك في الطلب الدولي رقم ‎٠٠/١74978‏ و رقم ‎٠/7818‏ ورقم ‎.١1/177/47‏ يمكن تقييم النشاط التبيطي لإنزيم ‎«collagenase 3 (MMP13)‏ على سبيل ‎(JB‏ باستخدام الإجراء الموضح فيما يلي : يمكن التعبير عن طليعة ‎MMPI3‏ (إنزيم 3 ‎collagenase‏ ( بشري نتاج عودة الاتحاد الجيني وتنقيته كما تم وصف ذلك بواسطة ‎Knauper‏ وآخرين في :

‎Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)] \o‏ .7]. يمكن استخدام الإنزيم المنقى لمراقبة نشاط المثبطات ‎inhibitors‏ كالتالي: يتم تنشيط طليعة ‎MMP13‏ منقى باستخدام ‎٠١ (APMA) amino phenyl mercuric acid‏ ساعة عند ‎YY‏ م) تتم حضانة ‎MMPI3‏ (المنشطء ‎١١,75‏ نانو جرام لكل عينة) لمدة تتراوح من ؛ إلى © ساعات عند ‎Yo‏ م في محلول اختبار منظم ‎6,١ Tris-HCl)‏ مولارء رقم هيدروجيني ‎v,o‏

يحتوي على ‎١١ NaCL‏ مولار؛ م0801 ‎٠١‏ ملي مولار“*و ‎٠,١١ ZnCL‏ ملي ‎We‏ و 400 7 (وزن / ‎(aaa‏ "*زت8 باستخدام ركيزة مختلفة ‎.7-methoxycoumarin-4- ylacetyl‏ ‎Ala.

Arg.NH, .N-3-(2,4-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl .Pro.Leu.Gly.Leu.‏ فسي وجود أو عدم وجود مشبطات ‎inhibitors‏ . يتم تحديد النشاط بقياس الوميض عند ‎FYA = hex‏ © نانو متر و «ع3 - ‎FAY‏ نانو متر. بقياس النشاط في نطاق تركيزات؛ يمكن رسم منحنى الربط ومنه يمكن تحديد ‎ICs)‏ ويمثل ذلك قيمة تركيز المثبط التي يقل عندها نشاط الإنزيم بنسبة ‎٠ 7 5٠‏ ويجب إدراك أن الخواص الدوائية لمركبات الاختراع سوف تتغير طبقاً لصيغتها البنائية ولكن مركبات الاختراع تظهر بشكل عام نشاط تثبيطي لإنزيم 3 ‎collagenase‏ » كما تم تحديد ذلك \ بالاختبار السابق عنده تركيزات ‎ICs‏ في الحدود من ‎oe)‏ إلى ‎Yo‏ نانو مولار ‎٠.‏ ويعرض الجدول التالي قيم و10 لنماذج مختارة من المركبات طبقاً للاختراع؛ إلى ‎Gala‏ المركب المقارن ‎X‏ الذي تم الكشف عنه في الطلب الدولي رقم ‎١7/0974719‏ ؛ عند اختباره في الاختبار السابق. مركب المثال رقم: هآ (نانو مولار) مركب ‎Ct‏ ‏ا ‎EE‏ ‎EE EE‏ ‎I‏

ولا

يمكن استخدام مركب له الصيغة )1( بالاشتراك مع عقاقير وأدوية تستخدم لعلاج حالات مرضية والتي تفيد في تثبيط الإنزيمات البروتينية المعدنية؛ وبشكل محدد إنزيم 3 ‎collagenase‏ ‏(804013). على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مركب الصيغة )1( بالاشتراك مع العقاقير والأدوية المستخدمة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والربى ‎asthma‏ ‎asthma ©‏ والسرطان ‎cancer‏ ومرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ والإيدز ‎AIDS‏ والصدمة الانتانية ‎septic shock‏ والصدفية

وحالات مرضية أخرى تم ذكرها من قبل هذا الوصف الكامل. على سبيل المثال؛ يعتبر مركب الصيغة (1)؛ نتيجة لقدرته على تثبيط الإنزيمات البروتينية المعدنية ‎inhibition of metalloproteinases‏ مفيداً في علاج بعض الأمراض الالتهابية والتي يتم ‎Wa ٠١‏ علاجها بعقار مضاد للالتهاب غير ستيرويدي ‎non steroidal‏ مثبط لإنزيم ‎(NSAID) cyclooxygenase‏ مقثل ‎acetylsalicyclic acid s ketorolac s indomethacin‏ ‎٠ piroxicam 3 tolmetins sulindac s ibuprofen s‏ يمكن أن يؤدي الإعطاء المشترك لمركب الصيغة )1( طبقاً للاختراع الحالي مع ‎NSAID‏ إلى تقليل كمية العامل الأخير المطلوبة لإحداث تأثير علاجي. وبذلك؛ تقل احتمالات ظهور الأعراض الجانبية غير المرغوب فيها بسبب ‎NSAID ٠‏ مثل التأثيرات المعدية المعوية. وبالتالي؛ فإنه ‎lids‏ لمظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية والتي تشتمل على مركب له الصيغة ‎oT)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك

أو في خليط مع عامل مضاد للالتهابات ‎non steroidal‏ مثبط لإنزيم ‎cyclooxygenase‏ ومادة مخففة ‎diluent‏ أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً . يمكن أيضاً استخدام مركب الصيغة )1( مع عوامل مضادة للالتهابات مثل مشبط إنزيم ‎.5-lipoxygenase‏ ‎٠‏ يمكن أيضاً استخدام مركب الصيغة )1( في علاج حالات مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ بالاشتراك مع عوامل مضادة ‎QL BU‏ المفصلي ‎antiarthritic agents‏ ‎Jie‏ الذهب و ‎methotrexate‏ و ‎penicillinamine s steroids‏ وفي حالات مثل التهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ 8 توليفة مع ‎steroids‏ . يمكن أيضاً إعطاء مركب الصيغة )1( في حالة الإصابة بأمراض انحلالية؛ على سبيل المثال ‎٠‏ التهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ ؛ مع عامل واقي للغضاريف و/ أو مضاد للانحلال و/ أو عامل مقوم مثل ‎Diacerhein‏ وصيغ ‎hyaluronic acid‏ مثل ‎Rumalon Hyalan‏ ‎chondroitin sulphate y Arteparon‏ وأملاح ‎glucosamine‏ مثل ‎Antril‏ . يمكن استخدام مركب له الصيغة (1) في علاج الربو ‎asthma‏ بالاشتراك مع عوامل مضادة للربو مثل ‎steroids‏ وموسعات الشعب ‎bronchodilators‏ ومضادات ‎leukotriene‏ ‎leukotriene antagonists ٠‏ وبشكل محدد؛ لعلاج الأمراض الالتهابية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎arthritis‏ والتهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ والصدفية ‎psoriasis‏ ومرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ و مرض الرشة الساد المزمن ‎chronic obstructive‏ ‎disease‏ بصقدمصليم_والربو ‎asthma‏ والتهاب الشبكية التحسسي ‎allergic rhinitis‏ ؛ يمكن دمج

— Y Y —_ ‏والتي من أمثلتها الأجسام‎ TNF- a inhibitors ‏مثبطات‎ Jie ‏مركب الاختراع الحالي مع عوامل‎

CDP- 870 ‏و‎ Remicade ‏وحيدة النسيلة إمفثل‎ TNF- » ‏المسضادة لل‎

TNF ‏لمستقبل‎ immunoglobulin molecules ‏وجزئيات جلوبولين مناعي‎ (D. sub2. E. sub7. ‏و‎ ‎: Jie) ‏غير الانتقائية‎ COX-1/COX-2 inhibitors ‏ومثبطات‎ (Enbrel.reg Jie) naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ‏مثل‎ piroxicam, diclofenac, propionic acids ° mefenamic acid, indomethacin, sulindac, ‏مل‎ ketoprofen and ibuprofen, fenamates inhibitors ‏ومثبطات‎ (aspirin Jie phenylbutazone, salicylates ‏مثل‎ apazone, pyrazolones ‏أو‎ (meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib and etoricoxib Jia) COX-Z methotrexate, lefunomide; ciclesonide; hydroxychloroquine, d-penicillamine, auranofin or parenteral ٠١ ‏أو ذهب عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية.‎ ‏مخلق‎ leukotriene ‏مع مثبط‎ (I) ‏وكذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب له الصيغة‎ 5- ‏أو مضاد البروتين المنشط لإنزيم‎ inhibitor, 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor ‏حيوياً أى‎ fenleuton; tepoxalin, Abbott- ‏و‎ ABT- 761 zileuton ‏مثل‎ (FLAP) ‏دهني‎ lipoxygenase 2,6-di-tert- ¢ thiophene-2-alkylsulfonamides (0 ‏(استبدال في الموضع‎ -N ‏و‎ 79175 ٠ ‏والمركب‎ Zeneca 71-2138 ‏مثل‎ butylphenol hydrazones; methoxytetrahydropyrans

L- ‏مثل‎ Y ‏الموضع‎ A pyridinyl ‏استبدال‎ le cyanonaphthalene ‏ومركبات‎ SB- 210661

Jw quinoline indole ‏مثل 746,530-.¢1 ومركبات‎ 2-cyanoquinoline ‏ومركبات‎ 0 .BAY x 1005 ‏و‎ MK-886 ‏و‎ MK-591

Yves

ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة (!) مع مضاد مستقبل خاص ‎leukotrienes‏ و ‎LTB.sub4.‏ و ‎LTC.sub4.‏ و ‎LTD.sub4.‏ و ‎LTE.sub4‏ مختارة من المجموعة المكونة من ‎phenothiazin-3-ones‏ مثل 1-651,392 ومركبات ‎«CGS-25019¢ Jie amidino‏ و ‎benzoxalamines‏ مل ‎ontazolast; benzenecarboximidamides‏ مقثل 284/260 ‎¢BIIL‏ ‏0 ومركبات مثل : ‎zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-‏ ‎iralukast (CGP 45715A), and BAY x 7195.‏ ,245913 ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة ‎(I)‏ مع مثبط ‎PDE4‏ يحتوي على المثبطات ‎inhibitors‏ ذات الأشكال المناظرة ‎PDE4‏ ‎١‏ ويتعلق | لاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة 0( مع مضادات مسقبل ‎subl‏ .11 المضادة للهستامين ‎Jw antihistaminic‏ : ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, astemizole, azelastine, and‏ ‎chlorpheniramine‏ ‏ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة )1( مع مضاد مستقبل ‎sub2‏ .11 الواقي ‎\o‏ للمعدة. ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة )1( مع عامل شبيه بالسمبتاوي قابض للأوعية مساعد لمستقبل كظري 8001.» و 59002.ه؛ ‎Jue‏ :

‎Y ¢ -—‏ _— ‎propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudoephedrine, naphazoline‏ ‎hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride,‏ ‎xylometazoline hydrochloride, and ethylnorepinephrine hydrochloride.‏ ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة )1( مع عوامل مضادة لإفراز الكولين ‎anticholinergic agents | ٠‏ مثل : ‎ipratropium bromide; tiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine; and‏ ‎telenzepine.‏ ‏ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة )1( مع مساعدات مستقبل كظري 1 إلى 8.9064 ‎Jie‏ : ‎metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, ١‏ ‎salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, and pirbuterol; or‏ ‎methylxanthanines‏ ‏بما في ذلك : ‎theophylline and aminophylline; sodium cromoglycate; or muscarinic receptor‏ ‎(M1, M2, and M3) antagonist.

Vo‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة )1( مع محاكي عامل نمو يشبه ‎insulin‏ ‏من النوع 1 ‎(IGF-1)‏ ‏ويتعلق الاختراع الحالي أيضا بتوليفة من مركب الصيغة ‎(I)‏ مع قشور سكرية بالاستتشاق لها أغراض جانبية قليلة على كامل الجسم» مثل :

‎Y oo —‏ — ‎prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone‏ ‎dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, and mometasone furoate‏ ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة )1( مع معدلات أخرى لوظيفة مستقبل كيموكين مثل 2081 ر ‎CCR4 5 CCR3 5 CCR2B 5 CCR2A 5 CCR2‏ ر ‎CCR5‏ و ‎CCR6‏ ‏هه و 00107و ‎sCCR8‏ 0019و 00110 و0011 (بالنسبة لعائلة ‎CXCR3 y CXCRI1 (C- C‏ و ‎CXCR4‏ و ‎CXCR5‏ (بالنسبة لعائلة ‎(C- X-C‏ و ‎CX3CR1‏ بالنسبة لعائلة ‎.C-X3-C‏ ‏ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة (1) مع عوامل مضادة للفيروسات مثل ‎Viracept, AZT, aciclovir and famciclovir, and antisepsis‏ ومركبات مطهرة ‎.Valant Jie‏ ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة )1( مع عوامل قلبية وعائية مثل ‎٠‏ حواجز قناة ‎calcium‏ وعوامل خفض الدهون ‎stating Jue‏ و ‎fibrates‏ وحواجز بيتا ومثبطات ‎Ace inhibitors‏ ومضادات مستقبل المونر الوعائي ¥ ومثبطات 5 0 تكتل الصفائح. ويتعلق الاختراع ‎Mall‏ أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة (1) مع عوامل ‎ONS‏ مثل مضادات الاكتئاب ‎(sertraline (Ji)‏ والعقاقير المضادة للشلل الرعاش (مثل ( ‎deprenyl, L-dopa, Requip,‏ ‎Mirapex‏ ومشبطات ‎MAOB inhibitors‏ مثل ‎selegine and rasagiline‏ ومغبطات ‎inhibitors‏ ‎ComP ٠‏ مثل ‎Tasmar‏ ومشبطات ‎inhibitors‏ 2 حم ومثبطات ‎inhibitors‏ إعادة امتقصاص ‎Dopamined)‏ ومضادات ‎NMDA‏ بمساعدات ‎nicotine‏ ومساعدات ‎dopamine‏ ومتبطات ‎a inhibitors‏ تخليق أكسيد نيتريك ‎(neuronal nitric oxide synthase (5 suas‏ وعقاقير ضد الزهايمر ‎donepezil Jie anti-Alzheimer's drugs‏ أو ‎COX- 2 inhibitors ciate tacrine‏ ‎propentofylline 0‏ أو ‎propentofylline‏ . أكن نض

- ‏اللا‎ ‏إنزيم‎ inhibitors ‏مثبطات‎ (i) ‏مع‎ (I) ‏ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة‎ inhibitors ‏منبطات‎ (iii) ‏و‎ (PAF) ‏مضادات عامل تنشيط الصفائح الدموية‎ (ii) tryptase ‏مبطات‎ (V) ‏و‎ IMPDH inhibitors ‏مثبطات‎ (iv) ‏و‎ (ICE) interleukin ‏إنزيم تحويل‎ inhibitors ‏مثبطات‎ (vi) ‏و‎ VLA- 4 ‏جزئ الالتصاق والتي تحتوي على مضادات‎ inhibitors ‏إنزيم‎ inhibitors ‏مثشبطات‎ (vii) ‏و‎ cathepsin B, cathepsin K, cathepsin L Jw cathepsins ٠ (ix) ‏و‎ glucose-6 phosphate dehydrogenase inhibitors ‏مبطات‎ (viii) ‏و‎ kinase MAP (x) anti-gout agents, €.g., colchicine ‏و‎ kinin-B.subl. - and B.sub2. -receptor antagonists (xii) uricosuric agents, e.g., (xi) xanthine oxidase inhibitors, e.g., allopurinol; ‏و‎ probenecid, sulfinpyrazone, and benzbromarone : Jie anthracyclines ‏مضادات حيوية للأورام (على سبيل المثال‎ ٠ anthracyclines like adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin ‏مثل‎ vinca alkaloids ‏(على سبيل المثال‎ antimitotic agents ‏وعوامل مضاد للانقسام الفتيلي‎ ‏و‎ (vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere epipodophyllotoxins like ‏سبيل المثال‎ Je) topoisomerase a3) inhibitors ‏مشطات‎ ١ ¢ (etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin ‏سبيل المثال‎ le) antioestrogens ‏مضادات أوسترون‎ Bie LIAN ‏عوامل سكون‎ 0 ‏ومنظمات خفض مستقبل‎ (tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene bicalutamide, flutamide, ‏(على سبيل المثال‎ oestrogen receptor down regulators ‏أوسترون‎ ‏وعوامل مضادة للنقرس‎ —B.sub2. ‏مستقبل - .3.9051 و‎ nilutamide and cyproterone acetate ٠

الل ‎anti-gout agents‏ ¢ على سبيل المثال ‎colchicine‏ و ‎(xi)‏ مثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم ‎xanthine‏ ‎(le coxidase‏ سبيل المثال ‎allopurinol‏ و ‎(Xii)‏ عوامل ‎uricosuric‏ ¢ مقثل ‎probenecid,‏ ‎sulfinpyrazone‏ و ‎benzbromarone‏ و ‎(xiii)‏ منبهات إفراز نمو الهرمونات؛ و ‎(xiv)‏ معدلات تحويل عامل النمو (10178)؛ و ‎(xv)‏ معدلات عامل نمو الخلايا الليمفية مثل العامل النمو ف الأساسي للخلايا الليمفية ‎(bF- GF)‏ و ‎(xvid)‏ معدلات عامل حث مستعمرة الخلايا الحبيبية الملتهمة الكبيرة ‎«(GM- CSF)‏ و ‎(xviii)‏ كريم ‎(xix) capsaicin‏ مضادات مستقبل ‎Tachykinin NK.subl‏ و ‎NK.sub3‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎NKP-608C‏ و ‎SB-‏ ‎(xx) ¢D-4418 (talnetant) 233412‏ مثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم إلستاز مختارة من المجموعة المكونة من 171-77 و 20-0892 و ‎(xxi)‏ مثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم تحويل ‎«(TACE) TNFa‏ و ‎(xxii) ٠‏ مثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم ‎nitric oxide synthase‏ بالحث ‎(xxiii) sf (iNOS)‏ جزئ مستقبل متجانس يتميز بجاذبية كيميائية معبر عنه في خلايا ‎«TH2‏ (مضادات ‎.(CRTH2‏ ‏يمكن أيضاً استخدام مركب الصيغة )1( بالاشتراك مع عوامل علاج مسامية العظاء ‎roloxifene, droloxifene, lasofoxifene or fosomax Jw osteoporosis‏ وعوامل كبت المناعة ‎Jw immunosuppressant agents‏ : ‎FK-506, rapamycin, cyclosporine, azathioprine, and methotrexate vo‏ ويمكن أيضاً استخدام مركب الصيغة )1( بالاشتراك مع عوامل علاجية موجودة لعلاج التهاب المفاصل العظمى ‎osteoporosis agents‏ وتحتوي العوامل المناسبة التي يتم استخدامها بالاشتراك على عوامل مضادة للالتهاب غير ستيرويدية ‎non steroidal‏ قياسية ‎lag)‏ بعد تسمى ‎(NSAID's‏ ‏مثل ‎piroxicam‏ ( و ‎naproxen, flubiprofen, fenoprofen, Jie diclofenac, propionic acids‏ ص ‎ketoprofen and ibuprofen, fenamates‏ مثل ‎mefenamic acid, indomethacin, sulindac,‏

COX- 2 ‏وميبطات‎ aspirin Jie apazone, pyrazolones such as phenylbutazone, salicylates ‏وأدوية‎ analgesics ‏وأدوية مسكنة‎ celecoxib, valdecoxib, rofecoxib and etoricoxib ‏مثل‎ ‎hyalgan ‏مثل‎ corticosteroids and hyaluronic ‏مثل‎ intraarticular therapies ‏تعطى في المفصل‎

P2X7 ‏مستقبل‎ Slalias and synvisc ‏يمكن أيضاً استخدام مركب له الصيغة )1( بالاشتراك مع عوامل علاجية موجودة لعلاج‎ ٠ ‏(على سبيل المثال‎ cancer ‏السرطان‎ ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas

Jie fluoropyrimidines Jie antifolates ‏سبيل المثال مضادات‎ Je) ‏ومضادات تمثيل غذائي‎ 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, ١ gemcitabine and paclitaxel (Taxol®); goserelin, leuprorelin and ‏(على سبيل المثال؛‎ LHRH ‏أو مساعدات‎ LHRH ‏ومضادات‎ ‎inhibitors ‏ومشبطات‎ (megestrol acetate ‏ومولدات بروجسترون (على سبيل المثال‎ (buserelin anastrozole, letrozole, vorazole and ‏(على سبيل المثال في صورة‎ aromatase ‏إنزيم‎ ‎« finasteride Jie reductase — a © ‏إنزيم‎ inhibitors ‏ومبطات‎ (exemestane \o inhibitors ‏سبيل المثال مثبطات‎ le) ‏للخلايا‎ cancer ‏عوامل تثبط اجتياح السرطان‎ (iii) ladle gnarimastat ‏مثل‎ metalloproteinase enzymes ‏الإنزيمات البروتينية المعدنية‎ ¢(urokinase plasminogen ‏وظيفة مستقبل منشط‎ 5

Yves

‎(iv)‏ معدلات وظيفية عامل ‎«sal‏ على سبيل المثال تلك المثبطات ‎inhibitors‏ التي تحتوي على أجسام مضادة لعامل النمو؛ ومضادات مستقبل عامل النمو (على سبيل المثال الجسم المضاد ‎trastuzumab [Herceptin™]‏ المضاد ل ‎erbbl‏ والجسم المضاد ‎cetuximab [C225]‏ المضاد ل ‎¢(erbbl‏ ومثبطات 65 إنزيم ‎farnesyl transferase‏ ومثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم ‎tyrosine kinase ©‏ و أو مثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم ‎threonine kinase / serine‏ ؛ على سبيل المثال مثبطات ‎inhibitors‏ عائلة نمو بشروي (على سبيل المثال مثبطات ‎inhibitors‏ إنزيم ‎tyrosine kinase‏ لعائلة ‎Jie EGFR‏ : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib, ZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- ٠١‏ ‎morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)),‏ على سبيل المثال مثبطات ‎inhibitors‏ عائلة عامل خلايا كبدية ‎hepatocyte growth factor‏ ‎family‏ ¢ ‎(V)‏ عوامل مضادة لتكوين الأوعية مثل تلك التي تثبط تأثيرات عامل نمو البطانة الداخلية ‎٠‏ للأوعية؛ (على سبيل المثال الجسم المضاد ‎bevacizumab [Avastin™]‏ المضاد لعامل نمو البطانة الداخلية للأوعية؛ ومركبات مثل تلك التي تم الكشف عنها في الطلبات الدولية أرقام : 57/1107 و 47//70078 و 97/77/8856 و 98/173754 _ومركبات تعمل بآليات أخرى (على سبيل المثال ‎linomide‏ ؛ مثبطات 05 وظيفية ‎¢(angiostatin y 183 integrin‏

= .و ‎(vi)‏ عوامل إتلاف الأوعية ‎Combretastatin 4 Jue‏ ومركبات تم الكشف عنها في الطلبات الدولية أرقام : 39/.71177 و ‎fEe0Yq‏ تو ‎So X[OEEYE 1 [AYYYE 5 [EVITA‏ ‎LAY AYE Y‏ ‎(vii)‏ عقاقير مضادة للحساسية؛ على سبيل المثال؛ تلك الموجهة للأهداف المدرجة عالية؛ مثل ‎ISIS 2503 ©‏ ومضادة لحساسية النظام الشبكي بالعين؛ ‎(viii)‏ طرق علاج جينية؛ بما في ذلك على سبيل المثال طرق استبدال جينات زائغة مثقل 53م الزائغ أو ‎BRCA2‏ أو ‎BRCA2‏ الزائغ؛ وطرق ‎GDEPT‏ (علاج بطليعة عقار إنزيمي موجة بالجينات) مثل تلك التي يستخدم فيها إنزيم ‎cytosine deaminase‏ أو إنزيم ‎thymidine kinase‏ أو إنزيم ‎bacterial nitroreductase‏ وطرق زيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو الإشعاعي مثل علاج الجينات المقاوم لعقاقير متعددة؛ و («:) طريق العلاج المناعي؛ ‎Lay‏ في ذلك على سبيل المثال الطرق خارج الكائن الحي؛ وداخل الكائن الحي لزيادة مناعة خلايا الورم بالمريض؛ مثل نقل الإصابة ب ‎«interleukin 2, interleukin 4 Ji cytokines‏ وطرق تقليل عدم التجاوب؛ وطرق استخدام خلايا مناعية مصابة ‎Jie‏ خلايا متفرعة مصابة ب ‎cytokine‏ ؛ وطرق استخدام سلالات ‎LOA‏ ورم مصابة ب ‎cytokine‏ وطرق استخدام أجسام مضادة لتمائل العوامل الوراثية. ‎١‏ إذا تمت الصياغة كجرعة ثابتة فإن تلك المنتجات المشتركة تستخدم مركب له الصيغة (1) داخل حدود الجرعة التي تم وصفها هنا والعامل الآخر الفعال صيدلانياً داخل حدود جرعته التي تم إقرارها. يتوقع الاستخدام المتتالي عندما تكون الصيغة المدمجة غير مناسبة. برغم أن المركب الذي له الصيغة )1( يقيم أساسا كعامل علاجي للاستخدام الكائنات ذات الدم الحار (بما فيها الإنسان)؛ فإنه يكون مفيداً أيضاً برغم أنه ضروري لتثبيط آثار الإنزيم البروتيني

‎١ _‏ 7 — المعدني. وبالتالي ؛ فإنه مفيد كمعيار دوائي للاستخدام في تطوير اختبارات بيولوجية جديدة في البحث عن عوامل دوائية جديدة. الوصف التفصيلى يتم أيضاً توضيح الاختراع عن طريق الأمثلة غير الحصرية التالية.

‎٠‏ مواد بدء التفاعل ذات الصلة متاحة تجارياً أو يمكن تحضيرها بأي طريقة تقليدية كما تم وصف ذلك فيما سبق نشره أو ما هو معلوم لدى الكيميائيين المهرة أو ما سيتم وصفه في الأمثلة فيما يلي. بالإضافة إلى ذلك يبين الجدول التالي تفاصيل المركبات الوسيطة وأرقام تسجيلها المناطرة في المراجع الكيميائية.

‏أرقام التسجيل في المراجع الكيميائية ‎[(4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-)]‏ ‎yl]methanesulfonyl chloride‏ 50-9 -459818 ‎٠‏ مثال ‎:)١(‏ ‎(58)-5-methyl-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1-‏ ‎yl}sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione‏ ‏إلى محلول من : ‎4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] piperidine hydrochloride‏

‎+,YV) diisopropyl ethylamine 5 (a> +,Y)‏ مل) في ‎٠٠١( dichloromethane‏ مل) تمت إضافة ‎YY) [(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethanesulfonyl chloride‏ ,+ جم). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم بشكل مبدئي إمتزاز محلول التفاعل مباشرة ‎silica le‏ وتنقيته كروماتوجرافياً على عمود ‎silica ©‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎ethyl acetate‏ . وتم سحق المادة الناتجة وترشيحها وغسلها باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على : ‎(55)-5-methyl-5- [({4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] piperidin-1-yl} sulfonyl)‏ ‎methyl] imidazolidine-2, 4-dione‏ ‎¥Y]‏ ,+ جم]. ‎٠‏ طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(DMSOds) 1.15 (s, 3H), 1.6 (5, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 4H), 4.4 (m,‏ ‎.1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 6.9 (m, 4H), 8.9 (s, 1H) 10.7 (Broad, 1H),‏ طيف الكتلة : 464 ‎M-H‏ . وتم تخليق مادة بدء التفاعل المناظرة كالتالي:- ‎١‏ إلى محلول من : ‎٠١( 4-benzyloxyphenol‏ جم) ى ‎tert-butyl 4-hydroxy-1-piperidine‏ ‎1١١( carboxylate‏ جم) و ‎triphenylphosphine‏ (14,7 جسم)ء في ‎dichloromethane‏ ‎Vv)‏ مل)؛ تمت إضافة محلول من ‎ £,A) diisopropyldiazodicarboxylate‏ مل)؛ في

‎ry -‏ - ‎(Ja V0) dichloromethane‏ قطرة قطرة لمدة 10 دقيقة. وتم تسخين التفاعل إلى درجة الإرجاع لمدة ؛ ساعات. وتم نزع المذيب وتقليب المتبقي باستخدام ‎(Je You) isohexane / ethyl acetate 7 ٠١‏ وتم فصل أكسيد ‎triphenylphosphine‏ بالترشيح. وتم تبخير ناتج الترشيح وإذابته في ‎(Je ٠٠١( dichloromethane ©‏ وامتزازه بشكل أولي على سيليكا. وتم إجراء التنقية باستخدام حشوة من السيليكا باستعمالكميات متدرجة من سائل تصفية تتابعية من ‎١‏ إلى ‎yA Yo‏ ‎isohexane / ethyl acetate‏ . وتم سحق المادة المعزولة باستخدام ‎ethyl acetate 7 ٠١‏ ‎٠٠١( isohexane‏ مل) للحصول على : ‎١7 ( tert-butyl 4-[4-(benzyloxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate‏ مم). ‎٠‏ طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(DMSOd) 1.4 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.4(m, 1H),‏ ‎(s; 2H), 6.9 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 5H).‏ 5.0. طيف الكتلة: 284 14-11 . إلى ‎palladium 7٠١‏ على كربون (0,70 جم) في تيار من ‎argon‏ ؛ تمت إضافة محلو ‎tert-Csa‏ ‏مد ‎(pV, ©) butyl 4-[4-(benzyloxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate‏ في ‎Yo. ) ethanol‏ مل). تم تطهير الوعاء بأرجون 7 مرات؛ قبل إدخال ‎hydrogen‏ إلى النظام عن طريق بالون. تم تقليب التفاعل ‎BA‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VY‏ ساعات. ثم ‎hydrogen gr‏ من النظام وتطهيره ¥ مرات ‎argon‏ قبل ترشيحه خلال حشوة من ‎celite‏ . تم ‎Jue‏ الحشوة جيااً. وتم تجميع نواتج الترشيح. والغسيل وتم تبخيرها ‘ وثم سحق المادة الصلبة الناتجة باستخدام ‎Yo‏ 7 tert-butyl-4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate ‏للحصول على‎ iso-hexane / diethyl ether (p= 2:Y) ‏طيف الرئين النووي المغناطيسي:‎ (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (s, 1H), 6.7 (m, 4H). 0 potassium ‏جم) رز‎ ¢) tert-butyl-4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate ‏إلى معلق من‎ : ‏كمية خالصة من‎ (Ja ٠٠١( acetone ‏أرضي طازجة ( 7 في‎ carbonate ‏جم) وسمح بالتقليب لمدة ¥ ساعات‎ 1,Y) 2,2,2- trifluoroethyl nonafluorobutane sulphonate ‏جم) وتم رقع‎ TY) ‏أخرى‎ nonaflate ‏عند درجة الحرارة المحيطة. وبعد ؛ ساعات تمت إضافة‎ ‏ساعة.‎ YA ‏درجة الحرارة حتى الارتجاع لمدة‎ ١ ٠٠١( ethyl acetate ‏وتم تبخير المتبقي وإذابته في‎ ad filly potassium carbonate ‏وتم فصل‎ ‏مل) وتجفيفه باستخد ام‎ Yoo ) ‏مل) ومحلول ملحي مشبع‎ Yeu ) ‏وغسله بماء‎ (Je ‏وتبخيره للحصول على مادة صلبة بيضاء خام تمت تنقيتها‎ magnesium sulphate iso-hexane / ethyl acetate 7, ٠١ ‏وتصفيتها تتابعياً باستخدام‎ silica ‏كروماتوجرافياً على‎ tert-butyl 4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate ‏للحصول على‎ ٠ (p27) ‏طيف الرئين النووي المغناطيسي:‎

_ vv ‏م‎ — (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.3 (m, 3H), .6.85 (m, 4H). ‏جم)‎ 9 tert-butyl 4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] piperidine-1-carboxylate ‏إلى‎ ‏وتقليبه عند درجة‎ (Ja 04) 1,4-dioxane ‏مولار في‎ ¢ hydrogen chloride ‏تمت إضافة‎ ‏الحرارة المحيطة لمدة ساعة. وتم نزع المذيب وسحق المادة الصلبة الناتجة وغسلها مرتين بكمية‎ 0 : ‏للحصول على‎ diethyl ether ‏صغيرة من‎ ‏في‎ diisopropyl ethylamine 5 PEN ٠ ,( 4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] piperidine ‏جم).‎ Y,£) hydrochloride ‏صورة ملح‎ ‏طيف الرئين النووي المغناطيسي:‎ ‏(و101/1500)‎ 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.6 (m, ٠١ .2H), 6.9 (m, 4H), 8.8 (broad, 2H).

M-H ‏طيف الكتلة:284‎ :)7( ‏مثال‎ ‎(55)-5-ethyl-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl} sulfonyl)methyl] imidazolidine-2,4-dione Vo a1kl)[(4S)-4-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylimethanesulfonyl chloride ‏تمت إضافة‎ : ‏إلى محلول مقلب من‎ ( Yeo / 1 ‏الدولي رقم‎ ‏مجم) و‎ Yo. ) 4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]piperidine hydrochloride

- وس ‎(J ,14( triethylamine‏ في ‎(Je ©) dichloromethane‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. وتم نزع المذيبات في وسط مفرغ وتقليب المتبقي في ماء لمدة ساعتين. وتم فصل المادة الصلبة الناتجة بالترشيح وغسله بالماء ثم بال ‎ether‏ وتجفيفه للحصول على مركب العنوان )¥ ‎١١‏ جم). 0 طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(DMSOds) 0.78 (t, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.49‏ ‎(d, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.64 (q, 2H), 6.97 (m, 4H), 8.5 (s, 1H), 10.71 (s,‏ ‎.1H);‏ ‏طيف الكتلة:478 ‎M-H‏ . ‎١‏ ‏مثال (؟): ‎5S-methyl-5-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidin-yl} sulfonyl)methyl‏ ‎Jimidazolidine-2,4-dione‏ ‏تمت إضافة ‎(Je +,¥0) diisopropyl ethylamine‏ و ‎Y £A) (4S-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methanesulfonyl chloride \o‏ مجم) إلى معلق من ‎(4S-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methanesulfonyl chloride‏ )+ +'¥ مجم) في ‎dichloromethane‏ )+ © مل). وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠8‏ ساعة. ثم امتصاص الخليط بشكل أولي على ‎silica gel‏ عند ضغط منخفض وتنقيته بكروماتوجراف عمود

سيليكا ‎silica column‏ ¢ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎ethyl acetate‏ . وتم بعد ذلك إعادة بلورة المنتج المعزول من ‎(Je ©) ethanol‏ وترشيحه. وتم بعد ذلك تقليب المادة الصلبة في ‎diethyl ether‏ وترشيحها وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء )° ‎Y¢‏ مجم) . : ‎٠‏ طيف الرنين النووي المغناطيسي: ‎(s, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.31-‏ 1.34 (و01500) ‎(m, 2H), 3.35 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 6.76 (tt, 1H), 7.06 (d, 2H),‏ 3.42 ‎(d, 2H), 7.98 (s, 1H), 10.72 (s. 1H)‏ 7.20. طيف الكتلة:482 11-11 . .أ تم تحضير ‎4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidine‏ كالتالي: تمت إضافة ‎(Je ٠,7 0) Diisopropyl azodicarboxylate‏ إلى محلول من: ‎(a> Y) 4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenol‏ و ‎(a> Y,0) triphenylphosphine 5 (p> Y,Y) tert-butyl 4 hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ ‎٠٠‏ في ‎Yo) dichloromethane‏ مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YA‏ ‏ساعة ثم تركيزه عند ضغط منخفض. وتمت تنقية خليط التفاعل بكروماتوجراف عمود سيليكا ‎column silica column‏ 511168» وتصفيته تتابعياً بكميات متدرجة من صفر إلى ‎ethyl ١9‏ ‎acetate‏ في ‎hexane‏ للحصول على :

— YA -— cS tert-butyl 4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidine- 1 -carboxylate ‏خصضر 3 خفيف (7 جم).‎ 3 i ‏طيف الرئين النووي المغناطيسي:‎ ‏(و01/1500)‎ 1.39 (s, 9H), 1.43-1.57 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.56- .3.70 (m, 2H), 4.47-4.59 (m, 1H), 6.73 (tt, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.16 (d, 2H) ° : ‏إلى‎ (Je ١( dioxane ‏مولار في‎ & HCL ‏تمت إضافة‎ . (— v.¥) tert-butyl 4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate ‏دقيقة. وتم بعد ذلك تركيز الخليط عند‎ ٠ ‏وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏وتم ترشيح الراسب الناتج؛ وغسله باستخدام‎ . diethyl ether ‏ضغط منخفض وسحقه تحت‎ : ‏وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على‎ diethyl ether)» hydrochloride ‏في صورة ملح‎ 4-[4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidine salt ‏جم).‎ Y,v1 ) ‏طيف الرئين النووي المغناطيسي:‎ (DMSOdg) 1.75-1.91 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 2H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 2H), .4.57-4.69 (m, 1H), 6.75 (tt, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 8.95 (bs, 2H) Vo . M+H" ‏طيف الكتلة:294‎ : )4( ‏مثال‎

— ve — 5S-ethyl-5-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidin-yl } sulfonyl )methyl] imidazolidine-2,4-dione

تمت إضافة ‎+,Y0) diisopropyl ethylamine‏ مل) و ‎Y1Y) (4S-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methanesulfony! chloride‏ مجم) إلى معلق من ‎٠١( 4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidine ٠‏ مجم) في ‎dichloromethane‏ ‎(Ja Oo. )‏ . وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YA‏ ساعة. ومن ثم ثم امتصاص الخليط بشكل أولي على ‎silica gel‏ عند ضغط منخفض وتنقيته بكروماتوجراف عمود سيليكا ‎esilica column silica column‏ وتصفيته تتابعيا باستخدام ‎(Je ©) ethyl acetate‏ وتم ترشيحه. وتم بعد ذلك تقليب المادة الصلبة في ‎diethyl ether‏ ¢ وترشيحه وتجفيفه في وسط ‎jie‏ & للحصول

. (poe You ) ‏على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء‎ ٠٠١

طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(t, 3H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.90-2.09 (m, 2H), 3.09-3.20‏ 0.78 (و011500) ‎(m, 2H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.35 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 6.76 (tt, 1H),‏ ‎(d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 10.74 (s, 1H)‏ 7.06.

. 11-11 496 : ‏طيف الكتلة‎ ٠ :(°) ‏مثال‎ ‎(58)-5-methyl-5-[({4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl} sulfonyl)methyl] imidazolidine-2,4-dione

.م إلى محلول من ‎,٠١( 4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidine hydrochloride‏ جم) ‎(Je +,)1) diisopropyl ethylamine‏ في ‎(Je V+ +) dichloromethane‏ تمت إضافة : ‎١ ) [(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yljmethanesulfonyl chloride‏ جم) .وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VA‏ ساعة. ‎o‏ تمت تتقية محلول التفاعل مباشرة باستخدام كروماتوجراف عمود وتصفيته تتابعياً بكميات متدرجة من ‎١‏ إلى © 7 ‎dichloromethane (8 methanol‏ . وتم تفتيت المادة التي تم الحصول ‎١‏ عليها بحجم صغير من ‎diethyl ether | ethanol 7 8 ٠‏ . وتم ‎Jue‏ المادة الصلبة ‎antl‏ ‏باستخدام ‎diethyl ether‏ وترشيحه وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان ‎vA)‏ ‏جم). ‎٠‏ طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(m, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3-3.5 (m,‏ 1.0 (01/5012) ‎4H), 4.5 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.25 (m, 2H) 8.0 (s, 1H), 10.7 (s, 1H)‏ طيف الكتلة:500 14-11. تم تحضير ‎4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxylpiperidine hydrochloride‏ المستخدم كمادة بدء ‎vo‏ تفاعل كالتالي : إلى محلول من ‎4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy) phenol‏ )1,0 جم) و ‎tert-butyl-4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate‏ )¥ ,1 جم) ‎triphenylphosphine s‏ ) د ‎(a>‏ في ‎(Ja £0 +) dichloromethane‏ تمت إضافة كمية صافية من :

‎(Ja 0,1) diisopropyldiazodicarboxylate‏ قطرة قطرة لمدة © دقائق. وتم بعد ذلك تسخين التفاعل عند الإرجاع لمدة ‎٠8‏ ساعة. تم امتصاص محلول التفاعل بشكل أولي على ‎silica‏ وتنقيته باستخدام كروماتوجراف عمود وتصفيته تتابعياً باستخدام خليط بنسبة ‎:١‏ 4 بين ‎ethyl acetate‏ و ‎isohexane‏ للحصول على : ‎tert-butyl 4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate °‏ ) جم ( . طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(CDCl3) 1.2 (s, 9H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.6 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.25 (m, 2H)‏ 7.05 طيف الكتلة: 354 ‎M-Bu‏ . ‎0٠‏ ثم تقليب : ‎YA) tert-butyl 4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate‏ جم) في ‎HCL‏ ‎JY se £‏ في ع0ة«0(1,4-010 5 ‎(Ja‏ لمدة ساعة. وتم نزع المذيب وسحق المادة الصلبة الناتجبة باستخدام ‎«(Ja ©) diethyl ether‏ وترشيحه وغسله باستخدام ‎(J— 0+ XY) diethyl ether‏ للحصول على ‎4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidine hydrochloride‏ كمادة صسلبة ‎Vo‏ بيضاء ) 1 ‎(r= Y y‏ . طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(CDCl) 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.3 (m, 4H), 4.6.(s, 1H), 6.9(m, 2H), 7.2 (m, 2H), 9.8‏ ‎.(broad, 1H)‏

_- Y —

طيف الكتلة: 312 ‎M-H‏ ‏مثال (3):

(58)-5-ethyl-5-[({4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl} sulfonyl)methyl]

imidazolidine-2,4-dione : ‏إلى محلول من‎ 5

‎4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidine hydrochloride‏ (لا ‎٠,١‏ جم) و ‎(Je +, 4) diisopropylethylamine‏ في ‎(Je V+ +) dichloromethane‏ تمت إضافة : ‎[(48)-4-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methanesulfonyl chloride‏ )¥ ,+ جم). وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YA‏ ساعة.

‎٠‏ تمت تنقية محلول التفاعل مباشرة باستخدام كروماتوجراف عمود وتصفيته تتابعياً بكميات متدرجة من ‎١‏ إلى © 7 ‎methanol‏ .في ‎dichloromethane‏ . وتم تفتيت المادة التي تم الحصول عليها بحجم صغير من ‎diethyl ether | ethanol 7, ٠٠‏ . وتم غسل المادة الصلبة الناتجبة باستخدام ‎diethyl ether‏ وترشيحه وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان (1, جم).

‎vo‏ طيف الرئين النووي المغناطيسي:

‎(DMSOdg) 0.8 (m, 3H), 1.2 (s, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), .3.3-3.5 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 2H) 7.9 (s, 1H), 10.7 (s, 1H)

‎Y —‏ _ طيف الكتلة: 514 ‎M-H‏ ‏مثال ‎:)١(‏ ‎5S-methyl-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidin- 1-yl } sulfonyl )methyl]‏ ‎imidazolidine-2,4-dione‏ ‏م تمت إضافة ‎+,¥V) diisopropyl ethylamine‏ مل) و ‎VY) (4S-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methanesulfonyl chloride)‏ مجم) إلى معلق من ‎Yeo ) 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidine hydrochloride‏ مجم) في ‎٠١( methylene chloride‏ مل). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VA‏ ساعة. ولم يكتمل التفاعل ولذلك تمت إضافة : ‎(4S-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methanesulfonyl chloride Ve‏ ) 0 مجم). وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات. وتم بعد ذلك تركيز الخليط تحت ‎bao‏ ‏مخفض وتنقيته بكروماتوجراف عمود سيليكا ‎«silica column‏ وتصفيته تتابعياً بتدرج من صفر إلى © 7 ‎dichloromethane (4 methanol‏ . وتمت بعد ذلك تنقية الناتج بكروماتوجراف عمود سيليكا ‎silica column‏ وتصفيته تتابعياً بكميات متدرجة من صفر إلى ‎ethyl acetate 7 ٠٠١‏ ‎Vo‏ في ‎hexane‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة ‎9٠ ) c Lay‏ مجم) ¢ طيف الرئين النووي المغناطيسي:

(DMSOdg) 1.34 (s, 3H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 2H), 3.06- 3.19 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.35-4.45 (m, .1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 10.71 (s, 1H)

M-H 478 ‏طيف الكتلة:‎ ‏كالتالي:‎ 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidine ‏م ثم تحضير مادة البدء‎ ‏مل) إلى محلول من‎ Y,¥1) Diisopropyl azodicarboxylate ‏تمت إضافة‎

Y,£Y) tert-butyl 4 hydroxypiperidine-1-carboxylate ‏مجم) ى‎ Y) 4-(benzyloxy)phenol ‏مل). وتم تقليب خليط‎ Yo) dichloromethane ‏جم) في‎ ¥,1V) triphenylphosphine 3 ‏جم)‎ ‏ساعة ومن ثم تركيزه عند ضغط مخفض. وتمت‎ ١8 ‏التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏وتصفيته باستخدام كميسات‎ «silica column ‏تتقية خليط التفاعل بكروماتوجراف عمود سيليكا‎ : ‏للحصول على‎ hexane ‏في‎ ethyl acetate 7 ٠١ ‏متدرجة بين صفر إلى‎ ¥,Yo) ‏كزيت برتقالي ناتج‎ rerr-butyl 4-[4-(benzyloxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate ‏جم)؛‎ ‏طيف الرئين النووي المغناطيسي:‎ (CDCI3) 1.47 (s, 9H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.65- \o 3.76 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.80-6.93 (m, 4H), 7.28-7.45 (m, SH) .(M-'BuOCO)+H" 284 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏وزن/ وزن) إلى محلول من‎ 759٠ ‏جم؛‎ V0) ‏على كربون‎ palladium / ٠١ ‏تمت إضافة‎

‎o —‏ $ — ‎٠ °) tert-butyl 4-[4-(benzyloxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate‏ جم) في ‎ethanol‏ ‎٠ (Jo ٠٠١(‏ تم إخلاء الخليط وتطهيره بال ‎hydrogen‏ مرتين ثم تقليبه في جو من ‎hydrogen‏ ‏لمدة ساعتين. وتم ترشيح الخُليط خلال ‎celite‏ وغسل حشوة الترشيح ب 8001». وتم تركيز هه ‎tert-butyl 4-(hydroxyphenoxy)piperidine-1 -carboxylate‏ كمادة صلبة بنية (4 1,7 جم)؛ طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(CDCls) 1.47 (s, 9H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.65-‏ ‎(m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 6.70-6.85 (m, 4H).‏ 3.76 تمت إضافة ‎(Je +,3Y) Diisopropyl azodicarboxylate‏ إلى محلول من : ‎(a> ٠١7( tert-butyl 4-(hydroxyphenoxy)piperidine-1-carboxylate ٠‏ و ‎3,3,3-trifluoro-1-propanol‏ )1 ص" جم) 5 ‎triphenylphosphine‏ (5 ٠جم)‏ في ‎dichloromethane‏ ‎(Je Vo)‏ . وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YA‏ ساعة ثم تركيزه عند ضغط مخفض. وتمت 480 ذلك الخليط الناتج بكروماتوجراف عمود سيليكا ‎silica column‏ ¢ ‎١‏ وتصفيته بكميات متدرجة الناتج بكروماتوجراف عمود سيليكا ‎silica column‏ ¢ وتصفتيه بكميات متدرجة من صفر إلى ‎ethyl acetate 7 V0‏ في ‎hexane‏ _للحصول على : ‎rert-butyl 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxyjpiperidine-1-carboxylate‏ كمادة صلبة بيضاء ‎(p20)‏

— 1" $ _— طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(CDCl3) 1.47 (s, 9H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.24-‏ ‎(m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.27-4.37 (m, 1H), 6.78-6.89 (m, 4H)‏ 3.34. طيف الكتلة: 390 11111و 290 ‎.(M-'BuOCO)+H"‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎HCL‏ ؛ مولار في ‎dioxane‏ إلى : ‎tert-butyl 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate‏ ) .00 مجم) . وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم بعد ذلك تركيز الخليط عند ضغط مخفض وسحقه باستخدام ‎diethyl ether‏ وتقليبه لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت تنقية الراسب الناتج وترشيحه وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على : ‎4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidine ٠١‏ كملح ‎YAR ) hydrochloride‏ مجم) . طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(DMSOdg) 1.76-1.88 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.66-2.82 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.46-4.56 (m, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 9.03 (bs, 2H)‏ 3.14-3.27. طيف الكتلة: 290 11+11.

: (A) ‏مثال‎ ٠ 5S-ethyl-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidin-1-yl} sulfonyl)methyl] imidazolidine-2,4-dione

تمت إضافة ‎,Y'V) diisopropyl ethylamine‏ ٠مل)و‏ ‎VV V) (4S-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methanesulfonyl chloride‏ مجم) إلى معلق من ‎٠١( 4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidine hydrochloride‏ مجسم) في ‎٠١( dichloromethane‏ مل). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎VA‏ ساعة. ولم © يكتمل التفاعل ولذلك تمت إضافة: ‎(4S-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methanesulfonyl chloride‏ ) 084 مجم). وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات. وتم بعد ذلك تركيز الخليط تحت ضغط مخفض وتتقيته بكروماتوجراف عمود سيليكا ‎silica column‏ ؛ وتصفيته تتابعياً بتدرج من صفر إلى © 7 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ . وتمت بعد ذلك تنقية الناتج المعزول ‎٠‏ بكروماتوجراف عمود سيليكا ‎silica column‏ وتصفيته تتابعياً بكميات متدرجة من صفر إلى ‎ethyl acetate ٠‏ في ‎hexane‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎Ve)‏ ‏مجم) ¢ طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(DMSOds) 0.78 (t, 3H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.66-2.81‏ ‎(m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), \o‏ ‎(m, 1H), 6.87-6.97 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 10.73 (s, 1H)‏ 4.36-4.45. طيف الكتلة:492 ‎M-H‏ . مثال (9):

(5S)-5-methyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy]-piperidin-1- yl}sulphonyl)methyljimidazolidine-2,4-dione : ‏تمت إضافة‎ ‏جم)‎ .,¢ oY) [(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethanesulphony! chloride +,14) 4-{4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy] —piperidine hydrocloride ‏م محلول من‎ ‏عند درجة الحرارة المحيطة.‎ (Je V,V) triethylamine 5 (Ja Y©) dichloromethane ‏في‎ (a> ‏ساعة وتبخيره حتى الجفاف. وتمت تنقية المتبفي بكروماتوجراف‎ ١١ ‏وتم تقليب الناتج لمدة‎ ٠١ ‏نانو متر) وتصفيته تتابعيا باستخدام من صفر إلى‎ YY = A ‏عمود (باستخدام موجة بطول‎ ‏تم تجفيفه في وسط مفر ¢ عند‎ Ula ‏مما أعطى ناتجاً‎ . dichloromethane 3 methanol 7, . PES Ye ) ‏للحصول على مركب العنوان‎ a ١ ‏طيف الرنين النووي المغناطيسي:‎ ‏(0و011500)‎ 6 10.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 6.95 (m, 4H), 6.6 (tt, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.4 (m, .1H), 3.5 (d, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)

M-H" 495.89 ‏طيف الكتلة:‎ ‏المستخدم‎ 4-{4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy]-piperidine hydrochloride ‏تم تحضير‎ ٠ ‏كمادة بدء تفاعل كالتالي:‎

V, +A) sodium hydride ‏إلى معلق من‎ (p> Y,1€) 2,2,3,3-Tetrafluoropropanol ‏تمت إضافة‎

V0 ‏وتقليبه عند صفر م لمدة‎ . argon ‏عند صفرً م في جو من‎ (Jo 50( ‏جاف‎ ether ‏جم) في‎

دقيقة. تم ببطء إضافة فوق ‎VY, + A) Perfluoro-1-butanesulphonyl fluoride‏ جم). وتم تقليب الناتج عند الإرجاع لمدة ¥ ساعات وتبريده ثم إخماد التفاعل بحرص بإضافة 0. وبعد الاستخلاص بالما ء مرثين»؛ ثم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بمحلول ملحي مشبع وتجفيفيها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على : ه ‎Ca aby 2,2,3,3-tetrafluoropropyl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane -1 -sulphonate‏ الحصيلة ‎LY‏ ,0 جم. طيف الرنين النووي المغناطيسي: ‎(CDCl3) 8 5.9 (tt, 1H), 4.75 (t, 2H)‏ . تمت إذابة : ‎£,A¢) 2,2,3,3-tetrafluoropropyl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane —1 -sulphonate ٠‏ جم) في ‎acetone‏ )© مل). تمت إضافة: ‎١١ ) 7-1 4-(4-hydroxyphenoxy)piperidine-1-carboxylate‏ جم)و ‎potassium‏ ‎carbonate‏ ) رخص جم) وتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة للحصول على زيت. وتمت التنقية بكروماتوجراف عمود باستخدام من صفر إلى ‎JiluS isohexane / ethyl acetate 7 YO‏ ‎\o‏ تصفية تتابعية . وكانت الحصيلة 1,1 جم كزيت من : ‎tert-butyl-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate‏ ‏طيف الرئين النووي المغناطيسي:

‎Qo ٠ —‏ —- ‎(CDCl3) 6 6.85 (m, 4H), 6.0 (it, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (m,‏ ‎2H), 1.85 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)‏ تمت إذابة : ‎Y, 1) Tert-butyl-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy]piperidine-1-carboxylate‏ © جم) في ‎(Je YO) 1,4-dioxane‏ و تمت إضافة ‎HCL‏ ؛ مولار في ‎(J— 4,Y0) 1,4-dioxane‏ وتم تقليب الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ ساعة. وتم تبخير خليط ‎Je lil‏ حتسى الجفاف للحصول على مادة صلبة بيضاء ‎٠‏ ثم سحق المادة الصلبة باستخدام ‎ether‏ وعزلها وتجفيفها في وسط مفرغ عند ‎5٠‏ م. وتم الحصول على ‎٠,78‏ جم من : ‎4-{4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy] -piperidine hydrochloride‏ كمادة صلبة. ‎٠‏ طيف الرنين النووي المغناطيسي: ‎(br, 1H), 7.0 (m, 4H), 6.65 (tt, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.2 (m,‏ 9.0 6 (و101/1500) ‎.2H), 3.05 (m, 2H), 2.1 (m,2H), 1.8 (m, 2H)‏ طيف الكتلة: ‎M+H"308‏ ‏مثال ‎:)٠١(‏ ‎(5S)-5-ethyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy]-piperidin-1-yl } sulphonyl) \o‏ ‎methyl] imidazolidine-2,4-dione‏ ثم استخدام إجراء مماثل لما ثم وصفه في مثال ) ‎q‏ ( لتحضير مركب العنوان » باستخد ام :

— \ جم ‎[(45)-4-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethanesulphonyl chloride‏ في نفس النطاق طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎10.8(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (m, 4H), 6.7 (tt, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.4 (m,‏ ة و011801) ‎1H), 3.5 (d, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.8 (t, 3H) °‏ طيف الكتلة: 510 ‎M-H‏ ‏مثال ‎١١(‏ ( : ‎(5S)-5-methyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxy)phenoxy]-piperidin-1-‏ ‎yl} sulphonyl) methyl]imidazolidine-2,4-dione ٠١‏ تمت إضافة ‎chloride‏ الإصمطام نع مقطا 2,5-010<0111102011010-4-71[(0-الإ4-0081-(45)] ‎٠,١ AA)‏ جم) إلى محلول من ؛ ‎(a> +¥) 4-{4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenoxy]-piperidine hydrochloride‏ في ‎(Ja, VY) triethylamine 5 (Jo ٠١( dichloromethane‏ عند درجة الحرارة المحيطة. وتم تقليب ‎vo‏ الخليط لمدة ‎١١‏ ساعة وتبخيره حتى الجفاف. وتمت تتقية المتبقي بكروماتوجراف ‎HPLC‏ ‏تحضيري (باستخدام موجات ذات طول .37 = ‎YF‏ نانو ‎(ie‏ وتصفيته تتابعياً باستخدم من صفر إلى 40 7 ‎trifluoroacetic 26107 ٠١.7 + 11.0 acetonitrile‏ . تم الحصول على ناتج صلب تم تجفيفه في وسط مفرغ عند ‎5٠‏ م للحصول على مركب العنوان ‎VT)‏ 00+ جم). انض

‎oY -‏ - طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.0 (m, 4H), 4.75 (t, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.5 (d,‏ 10.7 8 (و01/1800) ‎1H), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)‏ طيف الكتلة: 513 ‎M-H‏ ‏م تم تحضير ‎4-{4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenoxy]-piperidine hydrochloride‏ المستخدم كمادة بدء التفاعل كالتالي: تمت إضافة ‎2,2,3,3,3-pentafluoropropanol‏ (؟ جم) إلى معلق من ‎sodium hydride‏ ‎VY, A)‏ جم) في ‎ether‏ جاف )00 ‎(Je‏ عند صفرام في جو من ‎argon‏ . وتم تقليب الخليط عند ‎٠‏ صفرا م لمدة ‎V0‏ دقيقة. وتم ببطء إضافة فوق ‎Perfluoro-1-butanesulphonyl fluoride‏ ‎VY, 0A)‏ جم). وتم التقليب عند الإرجاع لمدة ؟ ساعات؛ ومن ثم تبريد الخليط بحرص بإضافة 0. وتم استخلاصه باستخدام ‎ether‏ مرتين. وتم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة بمحلول ملحي مشبع وتجفيفه باستخدام ,14850 وترشيحها وتبخيرها للحصول على : ‎3-pentafluoropropyl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulphonate‏ 2,2.3.3 كزيت. ‎١‏ وبلغت الحصيلة 1,9 جم. طيف الرنين النووي المغناطيسي: ‎(m, 2H)‏ 4.9 58 (ول000) . تمت إذابة : ‎1,v ) 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane- 1 -sulphonate‏ جم) في ‎(Je VO) acetone‏ تمت إضافة : ‎Tert-butyl 4-(4-hydroxyphenoxy)piperidine-1-carboxylate ٠‏ (؛ 7,7 ‎(a>‏ و

— سجن ‎,7١( potassium carbonate‏ جم). وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ ‏ساعة. وتم فصل المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح وتبخير ناتج الترشيح للحصول على زيت. وتمت تتقية الناتج بكروماتوجراف عمود باستخدام من صفر إلى ‎iso- / ethyl acetate 7 ١‏ ‎hexane‏ كسائل تصفية تتابعية. وتم الحصول على ‎AY‏ جم زيت من : ‎tert-butyl-4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenoxy]piperidine-1- tert-butyl °‏ ‎carboxylate‏ ‏طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(CDCl3) 6 6.35 (m, 4H), 3.8 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 1.2 (m,‏ ‎.2H), 0.9 (s, 9H)‏ ثمت إذابة : ‎Tert-butyl-4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenoxypiperidine- 1 -carboxylate‏ اف جم) في ‎HCL‏ ؛ مولار وتمت إضافة ‎٠١( 1,4-dioxane‏ مل). وتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف للحصول على مادة صلبة بيضاء. تم سحق المادة الصلبة باستخدام ‎ether‏ وعزلها وتجفيفها في وسط مفرغ عند 50 م. ‎١‏ وتم الحصول على 0,776 جم كمادة صلبة من : ‎4-{4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenoxy]-piperidine hydrochloride‏ طيف الرنين النووي المغناطيسي: ‎(br, 1H), 7.0 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m,‏ 9.0 8 (و1011500) ‎.2H), 2.05 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)‏ ‎٠٠‏ طيف الكثلة: 326 ‎MH"‏ ‏مثال ‎(VY)‏

من -

(5S)-5-ethyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenoxy}-piperidin-1-yl } sulphonyl) methyl Jimidazolidine-2,4-dione

تم استخدام إجراء ‎Silas‏ لما تم وصفه في مثال ) ‎١١‏ ( لتحضير مركب العنوان؛ باستخدام : ‎[(4S)-4-ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethanesulphonyl chloride‏ في نفس النطاق. وتم

م الحصول على ‎AC‏ جم من مركب العنوان. طيف الرئين النووي المغناطيسي: ‎(DMSOdg) 6 10.8(s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (m, 4H), 6.7 (it, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.4 (m,‏ ‎1H), 3.5 (d, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.8 (t, 3H)‏

Claims (1)

1. ‎alc‏ الحماية \ = مركب له الصيغة ‎:(I)‏ ‏2 0 ‎R'—-0O 0 N 8 \ N‏

   ‏محر 1

   ‎0 Y ‏كو‎ Hh 0 ‏حيث:‎ YW ‏أو أكثر ؛و‎ fluorine ‏وبها استبدال بمجموعتي‎ alkyl Cog ‏اج هي‎ - ¢ ¢ ethyl ‏أو‎ methyl ‏اتج هي‎ - ° ‏أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك.‎ 1 ‏أو‎ propyl ‏أو‎ ethyl ‏هي‎ R! ‏حيث‎ 1 ١ ) ‏مركب له الصيغة )0 طبقاً لعنصر الحماية‎ -“ ١ ‏أو أكثر.‎ fluorine ‏لالط ويكون بها استبدال بمجموعتي‎ propyl 5 ethyl ‏هي‎ R' ‏حيث‎ ((Y) ‏أو‎ )١( ‏مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية‎ -* ١ .6 ‏إلى‎ ٠١ ‏يتراوح من‎ fluorine Cle sana ‏ويكون بها استبدال بعدد من‎ butyl ‏أو‎ 7 ‏إلى (©)؛ حيث 18 هي‎ )١( ‏مركب له الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -+ ١ J CF2HCF2CH2- ‏أ‎ CF3CH2CH2- ‏أ‎ CF3CF2- J CF2HCF2- ‏ا‎ CF3CH2- Y .CF3CF2CH2- "1

   - ‏1ه‎ ‏إلى )£( يتم اختياره‎ )١( ‏مركب له الصيغة )1( طبقاً لأي عنصر من عناصر الحماية من‎ -# ١ ‏من:‎ Y (55)-5-methyl-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1- 1 yl}sulfonyl)methyl}imidazolidine-2,4-dione; ¢ (55)-5-ethyl-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1- © yl} sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; 1 5S-methyl-5-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy|piperidin- ‏ل‎ ‎yl} sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; A 5S-ethyl-5-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenoxy]piperidin- A yl}sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; ٠١ (55)-5-methyl-5-[({4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1- ١ yl}sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; VY (55)-5-ethyl-5-[({4-[4-(pentafluoroethoxy)phenoxy]piperidin-1- Vw yl} sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; Ve 5S-methyl-5-[({4-{3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy|piperidin-1- Vo yl}sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; 1 5S-ethyl-5-[({4-][3,3,3-trifluoropropoxy)phenoxy]piperidin-1- Vv yl}sulfonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; YA (5S)-5-methyl-5-[({4-]4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy]- 41 piperidin-1-yl}sulphonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; ve. (5S)-5-ethyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenoxy]- 7 piperidin-1-yl} sulphonyl)methyl]Jimidazolidine-2,4-dione; vy

   — 0 Y —_ (5S)-5-methyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxy)phenoxy]- YY piperidin-1-yl}sulphonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione; and ve (5S)-5-ethyl-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenoxy]- Yo piperidin-1-yl}sulphonyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione. va ‏إلى (*)؛ أو‎ )١( ‏عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -١ ١ ‏مع‎ Il ‏الصيغة‎ 41 phenoxy piperidine ‏تشتمل على تفاعل‎ All LY dpa ‏ملحه المقبول‎ -" :1]] ‏له الصيغة‎ sulfonyl chloride 3 0 2 ‏ره‎ LN ‘ oO + oY 0 N 0 H 0 001 © حيث تكون ‎HR!‏ 182 كما تم تعريفهما من قبل وحيث تتم حماية أي مجموعة وظيفية حسب 1 الحاجة؛ و: ل ‎(i)‏ نزع أي مجموعات حامية؛ و ‎(i) A‏ تشكيل ملح مقبول صيدلانياً بشكل اختياري. ‎١‏ #- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. طبقاً لأي

   " .من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )0( بالاشتراك مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مخففة ‎diluent‏ ‎ '‏ أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد لانياً .

   ‎A -—‏ م ‎=A ١‏ مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من )1( ‎Y‏ إلى )0( يستخدم كعلاج ‎therapy‏ ‎١‏ +- استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول ‎(Lana‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية

   ".من ‎)١(‏ إلى (*) في تصنيع عقار يستخدم في علاج حالة مرضية سببها إنزيم واحد أو أكثر -- من الإنزيمات البروتينية المعدنية ‎-metalloproteinase enzymes‏ ‎-٠١ ١‏ استخدام مركب له الصيغة ‎ofl)‏ أو ‎dale‏ المقبول ‎(Liana‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية

   ".من ‎)١(‏ إلى (*) في تصنيع عقار يستخدم في علاج ‎Alla‏ مرضية سببها إنزيم 3 ‎collagenase‏ ‎-١١ ١‏ استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياًء طبقاً لأي من عناصر الحماية

   ".من ‎)١(‏ إلى (*) في تصنيع عقار يستخدم في علاج ‎Ala‏ مرضية سببها إنزيم التهاب المفاصل ‎v‏ العظمي ‎osteoarthritis‏ . ‎١١7 ١‏ - استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياًء طبقاً لأي من عناصر ¥ الحماية من ) \ ( إلى ) ‎o‏ ( في تصنيع عقار يستخدم في علاج حالة مرضية سببها إنزيم التهاب 1 المفاصل الروماتويدي ‎٠ rheumatoid arthritis‏