ES2328836T3 - Derivados de hidantoina utiles como inhibidores de metaloproteinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: R1 es un grupo alquilo (C2-4) y está sustituido por dos o más grupos flúor; y R2 es metilo o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de hidantoína útiles como inhibidores
de metaloproteinasas.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de la hidantoína útiles en la inhibición de
metaloproteinasas, los procedimientos para su preparación, las
composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en
terapia.
Los compuestos de esta invención son inhibidores
de una o más enzimas metaloproteinasas. Las metaloproteinasas son
una superfamilia de proteinasas (enzimas) de las que las conocidas
en años recientes han aumentado de manera espectacular. En base a
consideraciones estructurales y funcionales estas enzimas se han
clasificado en familias y subfamilias como se ha descrito en N. M.
Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Ejemplos de
metaloproteinasas incluyen la familia de la matrixina o las
metaloproteinasas de matriz (MMP) tales como las colagenasas (MMP1,
MMP8, MMP13, MMP18), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las
estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), las matrilisinas (MMP7,
MMP26), las metaloelastasas (MMP12), enamelisina (MMP19), las tipo
membrana MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17,
MMP24, MMP25), y otras (MMP20, MMP21, MMP22, MMP23a/b, MMP28); la
familia de las ADAMs (una disintegrina, metaloproteinasa, conocida
también como reprolisina o adamalisina o MDC) que incluye
actualmente 32 ADAMs conocidas con actividad de secretasa y
sheddasa tal como la enzima que convierte al TNF (ADAM17), y 18
ADAMTS conocidas (una disintegrina metaloproteinasa trombospondina)
incluyendo las agrecanasas (ADAPTS4, ADAMTS5); la familia de
astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa
transformadora de procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas
tales como la familia de enzimas convertidoras de endotelinas y la
familia de enzimas convertidoras de angiotensinas.
Se cree que las metaloproteinasas son
importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas
que implican remodelación de tejidos tales como el desarrollo
embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la
menstruación. Esto está basado en la capacidad de las
metaloproteinasas para escindir una serie amplia de sustratos tales
como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las
metaloproteinasas son importantes en el proceso, o secreción, de
mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de
necrosis tumoral (TNF); y el proceso proteolítico
post-traslacional, o difusión, de proteínas de
membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de
baja afinidad para la IgE (para una lista más completa ver N. M.
Hooper et al., (1997) Biochem J.
321:265-279). Las metaloproteinasas se han asociado
con muchos tipos de enfermedades. La inhibición de la actividad de
una o más metaloproteinasas puede ser beneficiosa en estos tipos de
enfermedad, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y
alérgicas tales como inflamación de las articulaciones
(especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota),
inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis),
inflamación de la piel (especialmente soriasis, eczema,
dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades
asociadas donde la degradación es más rápida que la síntesis de la
matriz extracelular tal como la osteoartritis; en enfermedades de
reabsorción del hueso (tales como osteoporosis y enfermedad de
Paget); en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante;
remodelación aumentada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad
periodontal (tal como la periodontitis), ulceración corneal,
ulceración de la piel, enfermedades postoperativas (tales como
anastomosis de colon) y curación de heridas dérmicas; enfermedades
desmielinizantes de los sistemas nervioso central y periférico
(tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; la
remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades
cardiovasculares tales como la reestenosis y la ateroesclerosis; y
las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas EPOC.
Se conocen un número de inhibidores de
mataloproteinasas; diferentes clases de compuestos pueden tener
diferentes grados de potencia y selectividad para inhibir diversas
metaloproteinasas. Los presentes inventores han descubierto una
nueva clase de compuestos que son inhibidores de metaloproteinasas y
son de particular interés para inhibir colagenasa 3 (también
conocida como MMP-13). Los compuestos de esta
invención tienen una potencia mayor y/o propiedades
farmacocinéticas mejores.
Inicialmente se clonó colagenasa 3 (MMP13) a
partir de una librería de cADN derivada de un tumor de mama [J. M.
P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry
269(24):16766-16773]. Los análisis por
PCR-ARN de ARNs de una serie amplia de tejidos
indicaron que la expresión de colagenasa 3 (MMP13) estaba limitada
a carcinomas de mama porque no se encontró en fibroadenomas de mama,
glándula mamaria normal o inactiva, placenta, hígado, ovario,
útero, próstata o glándula parótida o en líneas celulares de cáncer
de mama (T47-D, MCF-7 y
ZR75-1). Después de esta observación se ha detectado
colagenasa 3 (MMP13) en queratinocitos epidérmicos transformados
[N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ.
8(2):243-250], carcinomas de células
escamosas [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol.
151(2):499-508] y tumores epidérmicos [K.
Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol.
109(2):225-231]. Estos resultados sugieren
que la colagenasa 3 (MMP13) es segregada por células epiteliales
transformadas y puede estar implicada en la degradación de matrices
extracelulares e interacción matriz-célula asociada
con metástasis especialmente como se observa en lesiones invasivas
de cáncer de mama y crecimiento de epitelios en carcinogénesis de
piel.
Datos publicados recientemente sugieren que la
colagenasa 3 (MMP13) juega un papel en la renovación de otros
tejidos conectivos. Por ejemplo, consistentes con la especificidad
de sustrato de la colagenasa 3 (MMP13) y preferencia a degradar el
tipo II de colágeno [P.G. Mitchell et al., (1996) J. Clin.
Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et
al., (1996) The Biochemical Journal
271:1544-1550], se ha hecho hipótesis de que la
colagenasa 3 (MMP13) juega un papel durante la osificación primaria
y remodelación del esqueleto [M. Stahle-Backdahl
et al., (1997) Lab. Invest.
76(5):717-728; N, Johansson et al.,
(1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397], en
enfermedades destructivas de las articulaciones tales como la
artritis reumatoide y la osteoartritis [D. Wernicke et al.,
(1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell
et al., (1996) J. Clin. Invest.
97(3):761-768; O. Lindy et al.,
(1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]; y
durante el aflojamiento aséptico en el reemplazamiento de la cadera
[S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br.
80(4):701-710]. También se ha implicado la
colagenasa 3 (MMP13) en la periodontitis crónica del adulto porque
ha sido localizada en el epitelio de tejido gingival humano con
mucosa crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al.,
(1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] y en
la remodelación de la matriz colágena en heridas crónicas [M.
Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol.
109(1):96-101].
En los documentos de patente internacional WO
00/12478, WO 00/75108, WO 01/62742 y WO 02/074767 se describen
compuestos que inhiben la acción de metaloproteinasas, en particular
la colagenasa 3 (MMP 13), y MMP12. Incluidos entre estos
inhibidores descritos están compuestos de hidantoína sustituidos con
ariloxi piperidino sulfonilmetano en los que el anillo arilo está
sustituido con un número de sustituyentes posibles, incluyendo entre
otros triflúorometoxi. No se describe que el sustituyente
triflúorometoxi en dichos compuestos pueda a su vez estar
sustituido.
Los compuestos de hidantoína sustituidos con
alcoxi o ariloxi piperidino sulfonilmetano como inhibidores de
metaloproteinasas de matriz están incluidos en la descripción
general del documento de patente internacional WO 02/074767. Entre
los numerosos sustituyentes posibles incluidos para el grupo alcoxi
están los halógenos. Uno de los compuestos descritos es el
(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(triflúorometoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imidazolidina-2,4-diona
(Compuesto comparativo X).
Los inventores actuales han descubierto que los
compuestos de hidantoína sustituidos con ariloxi piperidino
sulfonilmetano en los que el sustituyente es un grupo
alcoxiC2-4 que a su vez está sustituido con dos o
más grupos de flúor son inhibidores de las metaloproteinasas
particularmente potentes, especialmente de la colagenasa 3 (MMP13),
y tienen perfiles de actividad deseables.
Según la presente invención se proporciona un
compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es un
alquilo(C2-4) y está sustituido con dos o más
grupos de flúor; y
R^{2} es metilo o etilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta solicitud, el término
alquilo(C2-4) incluye grupos alquilo lineales
y ramificados tales como etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo y terc-butilo y similares. Las referencias a grupos
alquilo individuales tales como etilo, propilo y butilo son
específicas de la cadena lineal.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de fórmula (I) que es lo suficientemente
básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido
inorgánico u orgánico tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico,
tartárico, fumárico, hemifumárico, succínico, hemisuccínico,
mandélico, metanosulfónico, dimetanosulfónico,
etano-1,2-sulfónico,
bencenosulfónico, salicílico o 4-toluensulfónico,
o, por ejemplo, una sal de un compuesto de fórmula (I) que es lo
suficientemente ácida, por ejemplo una sal metálica alcalina o
alcalinotérrea tal como una sal de calcio o de sodio, o de amonio, o
una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
En el caso de que los compuestos según la
invención contengan uno o más átomos de carbono asimétricamente
sustituidos, la invención incluye todos los estereoisómeros,
incluyendo enantiómeros y diasteréomeros y mezclas que incluyen
mezclas racémicas de los mismos. También se incluyen tautómeros y
sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Valores adicionales de R^{1} y R^{2} son
como sigue. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con
cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones
descritas antes o a continuación en la presente memoria.
R^{1} es un
alquilo(C2-4) y está sustituido con dos o más
grupos de flúor.
R^{1} es un
alquilo(C2-4) y está sustituido con de dos a
seis grupos flúor.
R^{1} es un
alquilo(C2-4) y está sustituido con de dos a
cinco grupos flúor.
R^{1} es etilo, propilo o butilo y está
sustituido con dos o más grupos flúor.
R^{1} es etilo o propilo y está sustituido con
dos o más grupos flúor.
R^{1} es etilo, propilo o butilo y está
sustituido con de dos a seis grupos flúor.
R^{1} es etilo, propilo o butilo y está
sustituido con de dos a siete grupos flúor.
R^{1} es etilo o propilo y está sustituido con
de dos a seis grupos flúor.
R^{1} es etilo o propilo y está sustituido con
de dos a cinco grupos flúor.
R^{1} es CF3CH2-, CHF2CF2-, CF3CF2-,
CF3CH2CH2-, CHF2CF2CH2- o CF3CF2CH2-. R^{2} es metilo o etilo.
R^{2} es metilo.
R^{2} es etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos nuevos específicos de la invención
incluyen, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
- (a)
- R^{1} es un alquilo(C2-4) y está sustituido con dos o más grupos flúor; y R^{2} es metilo.
- (b)
- R^{1} es un alquilo(C2-4) y está sustituido con de dos a seis grupos flúor; y R^{2} es metilo o etilo.
- (c)
- R^{1} es etilo, propilo o butilo y está sustituido con dos o más grupos flúor; y R^{2} es metilo o etilo.
- (d)
- R^{1} es etilo, propilo o butilo y está sustituido con de dos a seis grupos flúor; y R^{2} es metilo o etilo.
- (e)
- R^{1} es etilo o propilo y está sustituido con de dos a cinco grupos flúor; y R^{2} es metilo o etilo.
- (f)
- R^{1} es CF3CH2-, CHF2CF2-, CF3CF2-, CF3CH2CH2-, CHF2CF2CH2- o CF3CF2CH2; y R^{2} es metilo o etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de la
invención son, por ejemplo:-
(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imi-dazolidino-2,4-diona;
(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imi-dazolidino-2,4-diona;
5S-metil-5-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidinil}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
5S-etil-5-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidinil}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
5S-metil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
5S-etil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imidazo-lidino-2,4-diona;
(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-1-il}sulfonil)
metil]imidazolidino-2,4-diona;
(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-1-il}sulfonil)
metil]imidazolidino-2,4-diona;
(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-1-il}sulfonil)
metil]imidazolidino-2,4-diona;
y
(5S)-5-etil-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-1-il}sulfonil)
metil]imidazolidino-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden separar los racematos en enantiómeros
individuales usando procedimientos conocidos (véase Advanced
Organic Chemistry: 3^{a} Edición: autor J March,
p104-107). Un procedimiento adecuado implica la
formación de derivados diastereoméricos por reacción del material
racémico con un auxiliar quiral, seguido por la separación, por
ejemplo por cromatografía, de los diasteréomeros y después escisión
de las especies auxiliares.
Sin desear estar limitado por determinaciones
iniciales, se cree que en el presente caso el enantiómero activo
tiene estereoquímica S. Esto está basado en la comparación con
compuestos relacionados para los que se ha confirmado la
configuración absoluta. En consecuencia, la
estructura-S se muestra en las fórmulas dadas en
los ejemplos más adelante. Sin embargo, se apreciará que un racemato
de cualquier compuesto de acuerdo con la invención se puede
resolver en los enantiómeros individuales por el método indicado
anteriormente y después se puede identificar el enantiómero más
activo por un ensayo adecuado, sin la necesidad de determinar
configuraciones absolutas.
Los compuestos de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse por cualquier
procedimiento conocido por ser aplicable a la preparación de
compuestos químicamente relacionados. Procedimientos adecuados se
ilustran, por ejemplo, en el documento de patente internacional WO
02/074767. Dichos procedimientos, cuando se utilizan para preparar
un compuesto nuevo de fórmula I, se proporcionan como otra
característica de la invención y se ilustran mediante las
siguientes variantes del procedimiento representativas en las que,
a no ser que se indique lo contrario, R^{1} y R^{2} tienen
cualquiera de los significados definidos anteriormente en la
presente memoria. Los materiales de partida necesarios pueden
obtenerse por procedimientos convencionales de química orgánica. La
preparación de dichos materiales de partida se describe junto con
las siguientes variantes del proceso representativas y en los
ejemplos adjuntos.
Como alternativa, los materiales de partida
necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los
ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un
químico orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede prepararse un compuesto de fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, haciendo reaccionar
una fenoxipiperidina de fórmula II con un cloruro de sulfonilo de
fórmula III
en donde R^{1} y R^{2} son como
se definieron en esta solicitud anteriormente y en donde cualquier
grupo funcional se protege si es necesario,
y:
(i) eliminar cualquier grupo protector; y
(ii) opcionalmente formar una sal
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción preferiblemente se lleva a cabo en
un disolvente adecuado opcionalmente en presencia de una base, de 1
a 24 horas de temperatura ambiente a temperatura de reflujo.
Preferiblemente, se usan disolventes tales como piridina,
dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano con
bases tales como trietilamina, N-metilmorfolina,
piridina o carbonatos de metales alcalinos a temperatura ambiente,
de 2-18 horas de reacción, o hasta que se consigue
el final de la reacción como se detecta con métodos cromatográficos
o espectroscópicos. Las reacciones de los cloruros de sulfonilo de
fórmula III con diversas aminas primarias y secundarias se conocen
en la bibliografía, y las variaciones de las condiciones de reacción
serán evidentes para los expertos en la técnica.
La síntesis de cloruros de sulfonilo de fórmula
III está descrita en la bibliografía y puede realizarse por
ejemplo con cisteína u homocisteína (Mosher,J.: J.Org.Chem. 23,1257
(1958). Los cloruros de sulfonilo de fórmula III se preparan
también convenientemente según Griffith, O.: J. Biol. Chem., 1983,
258, 3, 1591.
Pueden prepararse los compuestos de la fórmula
(II) según Bioorg Med Chem 2003, 11 (3), 367 y Tet Lett 2002, 43
(12), 2157, usando el fluoroalcoxifenol apropiado y el carboxilato
de terc-butil
4-hidroxi-1-piperidina.
Se apreciará que la preparación de compuestos de
fórmula (I) puede implicar, en diversas etapas, la adición y
eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y
desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective
Groups in Organic Chemistry", en edición de J. W. F. McOmie,
Plenum Press (1.973) y "Protective Groups in Organic
Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Wiley-Interscience (1.991).
Los compuestos de la invención son inhibidores
de metaloproteinasas, en particular son inhibidores de colagenasa 3
(MMP13) y por tanto están indicados en el tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas por enzimas metaloproteinasas,
que incluyen artritis (tal como la osteoartritis), cáncer,
aterosclerosis y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
(COPD) como se ha descrito anteriormente. En particular, los
compuestos de la invención están indicados en el tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas por colagenasa 3 (MMP13). Una
ventaja particular de los inhibidores de la colagenasa 3 de acuerdo
con la invención es que muestran selectividad mejorada sobre otras
metaloproteinasas.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional
la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido
anteriormente para uso en terapia del ser humano o animal.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un
medicamento para uso en terapia.
Se apreciará que "terapia" incluye también
"profilaxis", a menos que se indique otra cosa. Los términos
"terapéutico" y "terapéuticamente" se entenderán en
consecuencia.
En todavía un aspecto adicional la presente
solicitud describe un método para tratar una enfermedad mediada por
metaloproteinasas que comprende administrar a un animal de sangre
caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se apreciará que la dosificación administrada
variará dependiendo del compuesto usado, el modo de administración,
el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Típicamente, se
recibe una dosis diaria de 0,1 a 75 mg/kg de peso corporal (y
preferentemente de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal). Esta dosis
diaria se puede dar en dosis divididas como sea necesario,
dependiendo de la cantidad precisa de compuesto recibido y la ruta
de administración, del peso, edad y sexo del paciente que es
tratado y del estado de la enfermedad particular que es tratada de
acuerdo con los principios conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse solos, pero generalmente
se administrarán en forma de una composición farmacéutica en
asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Por tanto la presente invención proporciona
también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar de manera convencional para la enfermedad que
se desea tratar, por ejemplo por administración oral, tópica,
parenteral, intrarticular, bucal, nasal, vaginal o rectal o por
inhalación. Para estos fines los compuestos de la invención se
pueden formular, por medios conocidos en la técnica, en forma de,
por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas o
aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles,
atomizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o
aerosoles para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo
intravenoso, intramuscular o infusión) disoluciones o suspensiones
estériles acuosas o aceitosas o emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente
invención la composición farmacéutica de la invención puede contener
también, o ser co-administrada (simultánea o
secuencialmente) con uno o más agentes farmacológicos útiles para
tratar una o más enfermedades referidas anteriormente. Típicamente,
las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 1
mg a 500 mg de un compuesto de acuerdo con la invención.
La actividad y selectividad de los compuestos de
acuerdo con la invención se pueden determinar usando una prueba de
inhibición de enzima apropiada como se describe en los documentos de
patente internacional WO 00/12478, WO 00/75108 y WO 01/62742. La
actividad inhibidora de colagenasa 3 (MMP13) se puede evaluar, por
ejemplo, usando el procedimiento descrito más adelante:
La proMMP13 (colagenasa 3) recombinante humana
puede expresarse y purificarse como se describe por Knauper et
al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal
271:1544-1550 (1996)]. Se puede usar la enzima
purificada para controlar los inhibidores de la actividad como
sigue: se activa proMMP13 purificada usando ácido aminofenil
mercúrico (APMA) 1 mM, 20 horas a 21ºC; la MMP13 activada (11,25 ng
por ensayo) se incuba durante 4-5 horas a 35ºC en
tampón de ensayo (Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5 que
contiene NaCl 0,1 M, CaCl2 20 mM, ZnCl 0,02 mM y Brij 35 al 0,05%
(peso/volumen) usando el sustrato sintético
7-metoxicumarin-4-il)acetil.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH_{2}
en presencia o ausencia de inhibidores. La actividad se determina
midiendo la fluorescencia a \lambdaex 328nm y \lambdaem 393nm.
Midiendo la actividad en un intervalo de concentraciones, se puede
generar una curva de unión a partir de la cual se puede determinar
CI50, siendo esta cifra la concentración de inhibidor en la que la
actividad enzimática se reduce al 50%.
Se apreciará que las propiedades farmacológicas
de los compuestos de la invención variarán de acuerdo con su
estructura, pero en general los compuestos de la invención
demuestran actividad inhibidora de colagenasa 3 según se ha
determinado en el ensayo anterior a concentraciones de CI50 en el
intervalo de 0,01 a 20 nM. La tabla siguiente muestra los valores
de CI50 para una selección representativa de los compuestos según la
invención, así como para el compuesto X comparativo descrito en el
documento de patente internacional WO 02/074767, cuando se prueban
en el ensayo anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede usar un compuesto de la fórmula I en
combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento
de estados patológicos que se beneficiarían de la inhibición de
metaloproteinasas, en particular colagenasa 3 (MMP13). Por ejemplo,
puede usarse un compuesto de la fórmula (I) en combinación con
fármacos y terapias usadas en el tratamiento de la artritis
reumatoide, asma, cáncer, enfermedad inflamatoria del intestino,
esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, fracaso congestivo del
corazón, enfermedad isquémica del corazón, soriasis y otros estados
patológicos mencionados anteriormente en esta solicitud.
Por ejemplo, en virtud de su capacidad para
inhibir metaloproteinasas, un compuesto de la fórmula I es valioso
en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no
inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) inhibidor de
ciclooxigenasa, tal como indometacina, ketorolac, ácido
acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindaco, tolmetina y piroxicam. La
co-administración de un compuesto de la fórmula I
de la presente invención con un AINE puede dar por resultado una
reducción de la cantidad del último agente necesario para producir
un efecto terapéutico. Con ello se reduce la posibilidad de efectos
secundarios adversos del AINE tales como efectos gastrointestinales.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en conjunción o mezcla con un agente
anti-inflamatorio no esteroideo inhibidor de la
ciclooxigenasa, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Se puede usar también un compuesto de la fórmula
I con agentes anti-inflamatorios tales como un
inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa.
Se puede usar también un compuesto de la fórmula
I en el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide
en combinación con agentes antiartríticos tales como oro,
metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en enfermedades tales
como osteoartritis en combinación con esteroides.
Se puede administrar también un compuesto de la
fórmula I en enfermedades degenerativas, por ejemplo osteoartritis,
con agentes condroprotectores, anti-degenerativos
y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido
hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon, sulfato de
condroitina y sales de glucosamina tales como Antril.
Se puede usar también un compuesto de la fórmula
I en el tratamiento del asma en combinación con agentes
antiasmáticos tales como esteroides, broncodilatadores y
antagonistas de leucotrieno.
En particular, para el tratamiento de las
enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, osteoartritis,
soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, asma y rinitis alérgica se puede
combinar un compuesto de la presente invención con agentes tales
como inhibidores de TNF-\alpha tales como
anticuerpos monoclonales anti-TNF (tal como
Remicade, CDP-870 y D.sub2.E.sub7.) y moléculas de
inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel.reg.),
inhibidores de COX-1 / COX-2 no
selectivos (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos
tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e
ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina,
sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona,
salicilatos tales como aspirina), inhibidores de
COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib,
valdecoxib y etoricoxib), metotrexato en baja dosis, lefunomida;
ciclesonida; hidroxicloroquina, D-penicilamina,
auranofina u oro por vía parenteral u
oral.
oral.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un inhibidor
de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la
5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista
de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa
(FLAP) tal como zileuton; ABT-761; fenleutón;
tepoxalina; Abbott-79175;
Abbott-85761;
N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas;
2,6-di-terc-butilfenilhidrazonas;
metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138;
el compuesto SB-210661; compuestos de
2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales
como L-739.010; compuestos de
2-cianoquinolina tales como
L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales
como MK-591, MK-886, y BAY x
1005.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un antagonista
del receptor para leucotrienos LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., y
LTE.sub4. seleccionados del grupo consistente en las
fenotiazin-3-onas tales como
L-651.392; compuestos de amidino tales como
CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast;
bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales
como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast
(MK-679), RG-12525,
Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x
7195.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un inhibidor
de la PDE4, que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con
antihistamínicos antagonistas del receptor H.sub1. tales como
cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol,
azelastina, y clorfeniramina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un
gastroprotector antagonista del receptor H.sub2.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un agente
simpatomimético vasoconstrictor agonista de adrenoceptores
\alpha.sub1. y \alpha.sub2. tal como propilhexedrina,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de
nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de
tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de
etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agentes
anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio; bromuro de
tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agonistas de
adrenoceptores \beta.sub1. a \beta.sub4. tales como
metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol,
formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de
bitolterol, y pirbuterol; o metilxantinas, que incluyen teofilina y
aminofilina; cromoglicato sódico; o antagonista de los receptores
muscarínicos (M1, M2 y M3).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un compuesto
mimético del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I
(IGF-1).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con un
glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos
reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido
de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida,
propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con otros
moduladores de la función de receptores de quimioquinas tales como
CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9,
CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3,
CXCR4 y CXCR5 (para la familia
C-X-C) y CX_{3}CR1 para la
familia C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agentes
antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y
compuestos antisépticos tales como Valant.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agentes
cardiovasculares tales como bloqueantes de canales de calcio,
agentes disminuidores de los lípidos tales como estatinas,
fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la Eca,
antagonistas del receptor de la angiotensina 2, e inhibidores de la
agregación plaquetaria.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con agentes para
el SNC tales como antidepresivos (como sertralina), fármacos
anti-parkinsonianos (tales como deprenilo,
L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales
como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar,
inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de
dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de
dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y
fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil,
tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o
metrifonato.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la fórmula I junto con (i)
inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de
plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de
interleucinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de
moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de
VLA-4; (vi) inhibidores de catepsinas por ejemplo,
catepsina B, catepsina K, catepsina L; (vii) inhibidores de MAP
cinasas; (viii) inhibidores de la
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa;
(ix) antagonistas del receptor quini-B.sub1. y
B.sub2.; (x) agentes antigotosos, por ejemplo, colchicina; (xi)
inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo,
alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecida,
sulfinpirazona y benzbromarona; (xiii) secretagogos de la hormona
del crecimiento; (xiv) moduladores del factor de crecimiento
transformador (TGF\beta); (xv) moduladores del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); (xvi) moduladores del
factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de
crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) moduladores del
factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF);
(xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor
NK.sub1. y NK.sub3. de taquikinina, seleccionados del grupo que
consiste en NKP-608C; SB-233412
(talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa
seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y
ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima de
conversión del TNF\alpha (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido
nítrico sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) molécula de quimiotaxina
homóloga de receptores expresada en células TH2, (antagonistas
CRTH2).
Se puede usar también un compuesto de la fórmula
I en combinación con agentes para la osteoporosis tales como
roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosamax y agentes
inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina,
ciclosporina, azatioprina, y metotrexato.
Se puede usar también un compuesto de la fórmula
I en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse
en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides
habituales (en adelante AINE) tales como piroxicam, diclofenaco,
ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno,
ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico,
indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como
fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de la
COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y
etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como
corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como Hyalgan y Synvisc,
y antagonistas del receptor P2X7.
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Se puede usar también un compuesto de la fórmula
I en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para usarse en
combinación incluyen:
- (i)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxanos como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iii)
- agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno urocinasa);
- (iv)
- moduladores de la función de factores de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos frente a factores de crecimiento, anticuerpos frente a receptores de factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
- (vi)
- agentes que causan daño vascular, tales como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
- (vii)
- terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
- (ix)
- estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.
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Si se formula como una dosis fija, dichas
combinaciones de productos usan un compuesto de la fórmula I dentro
del intervalo de dosificación descrito en la presente memoria, y el
otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando una
formulación de combinación no es adecuada.
Aunque un compuesto de la fórmula I es
principalmente valioso como un agente terapéutico para utilizarse en
animales de sangre caliente (incluyendo al ser humano) también es
útil siempre que se requiera inhibir los efectos de una
metaloproteinasa. Así, es útil como estándar farmacológico para
utilizarse en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la
búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustra además con los ejemplos
no limitantes siguientes.
Los materiales de partida relevantes están
disponibles comercialmente o se pueden producir por cualquier método
conveniente como se ha descrito en la bibliografía, o son conocidos
por el químico experto o se han descrito en los ejemplos de esta
solicitud. Además, la tabla siguiente muestra detalles de productos
intermedios y sus correspondientes números de registro en Chemical
Abstracts.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de clorhidrato de
4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi] piperidina
(0,3 g) y diisopropiletilamina (0,37 ml) en diclorometano (100 ml)
se añadió cloruro de
[(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
(0,261 g). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente
durante 18 horas.
La solución de la reacción fue preadsorbida
directamente en la sílice y purificada por cromatografía en una
columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo. El material
obtenido se trituró, filtró y lavó con éter dietílico para dar
(5S)-5-metil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imi-dazolidino-2,4-diona
[0,33 g].
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,15 (s,
3H), 1,6 (s, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,2-3,6
(m, 4H), 4,4 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 2H), 6,9 (m, 4H),
8,9 (s, 1H) 10,7 (ancho, 1H). Espectro de masas:
M-H^{-} 464.
El producto de partida correspondiente se
sintetizó como sigue;
A una solución de
4-benciloxifenol (10 g), carboxilato de
terc-butil
4-hidroxi-1-piperidina
(11 g) y trifenilfosfina (19,7 g), en diclorometano (300 ml), se
añadió una solución de diisopropildiazodicarboxilato (14,8 ml), en
diclorometano (15 ml), gota a gota en 15 minutos. La reacción se
calentó a reflujo durante 4 horas.
El disolvente se eliminó. El residuo se agitó
con acetato de etilo/isohexano al 20% (250 ml) y el óxido de
trifenilfosfina se separó por filtración. El filtrado se evaporó y
redisolvió en diclorometano (100 ml) y preadsorbió en la sílice. La
purificación se llevó a cabo usando un lecho de sílice eluyendo con
un gradiente de 2-20% de acetato de
etilo/isohexano. El producto aislado se trituró con éter
dietílico/isohexane al 10% (100 ml) para dar terc-butil
4-[4-(benciloxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(12,2 g). Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H), 1,5
(m, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,0 (s,
2H), 6,9 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 5H). Espectro de
Masas: M-H^{-} 284.
Se añadió a paladio sobre carbono al 10% (0,75
g), una solución de terc-butil
4-[4-(benciloxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(7,5 g) en etanol (250 ml) en una corriente de argón. El reactor se
purgó con argón tres veces, antes de que el hidrógeno fuera
introducido en el sistema vía un balón. La reacción se agitó
vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. El hidrógeno
se eliminó del sistema y purgó tres veces con argón antes de filtrar
a través de un lecho de celita. El filtro se lavó a fondo. El
filtrado y los lavados se combinaron y evaporaron, el sólido se
trituró con éter dietílico/iso-hexano 20% para dar
terc-butil-4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato
(5,7 g). Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,7 (m,
2H), 1,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,8 (s,
1H), 6,7 (m, 4H).
Se añadió a una suspensión de
terc-butil-4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato
(4 g) y carbonato potásico recientemente molido (4,2 g) en acetona
(200 ml) sulfonato de 2,2,2-trifluoroetil
nonafluorobutano puro (6,7 g) y se agitó durante tres horas a
temperatura ambiente. Después de 4 horas se llevó a cabo una adición
posterior de nonaflato (3,3 g) y la temperatura se elevó hasta
reflujo durante 18 horas.
El carbonato potásico se eliminó por filtración,
el residuo evaporado y disuelto en acetato de etilo (200 ml), se
lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), secó sobre sulfato
magnésico y evaporó para producir un sólido blanco bruto que se
purificó por cromatografía en silice eluyendo con acetato de
etilo/isohexano al 20% para dar terc-butil
4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(3 g). Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 1,7 (m,
2H), 1,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 6,85 (m,
4H).
Se añadió a terc-butil
4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenoxi]
piperidino-1-carboxylato (3 g) ácido
clorhídrico 4 molar en 1,4-dioxano (50 ml), y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se
eliminó y el sólido resultante se trituró y lavó dos veces con una
pequeña cantidad de éter dietílico para dar
4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenoxi] piperidina como
una sal de clorhidrato (2,4 g). Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H),
4,5 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 6,9 (m, 4H), 8,8 (ancho, 2H). Espectro
de Masas: M-H^{-} 276.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
[(4S)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
(documento de patente internacional WO 2004/024698) (869 mg) a una
solución agitada de clorhidrato de
4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]piperidina
(750 mg) y trietilamina (1,68 ml) en diclorometano (50 ml) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se agitó en agua
durante 2 horas. El sólido resultante se separó por filtración,
lavó con agua después con éter y secó para dar el compuesto del
epígrafe (1,13 g). Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 0,78 (t,
3H), 1,25 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,49
(d, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,64 (c, 2H), 6,97 (m, 4H), 8,5
(s, 1H), 10,71 (s, 1H); Espectro de Masas:
M-H^{-} 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron diisopropiletilamina (0,35 ml) y
cloruro de
(4S-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metanosulfonilo
(248 mg) a una suspensión de
4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidina
(300 mg) en diclorometano (50 ml). La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente, durante 18 horas. Después la mezcla se
preadsorbió en gel de sílice a presión reducida y purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo. El producto aislado se recristalizó después de etanol (5 ml)
y filtró. Se agitó después el sólido en éter dietílico, filtró y
secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (245 mg). Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,34 (s,
3H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,92-2,04
(m, 2H), 3,08-3,20 (m, 2H),
3,31-3,42 (m, 2H), 3,35 (d, 1H), 3,52 (d, 1H),
4,50-4,60 (m, 1H), 6,76 (tt, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,20
(d, 2H), 7,98 (s, 1H), 10,72 (s. 1H); Espectro de Masas:
M-H^{-} 482.
Se preparó
4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidina
como sigue: se añadió diisopropil azodicarboxilato (2,25 ml) a una
solución de 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenol
(2,0 g), terc-butil 4
hidroxipiperidina-1-carboxilato
(2,3 g) y trifenilfosfina (3,5 g) en diclorometano (30 ml). Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas
después se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo
con un gradiente del 0 al 15% de acetato de etilo en hexano para dar
terc-butil
4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
como un aceite ligeramente verde (3,3 g). Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,39 (s, 9H), 1,43-1,57 (m, 2H),
1,82-1,95 (m, 2H), 3,09-3,24 (m,
2H), 3,56-3,70 (m, 2H), 4,47-4,59
(m, 1H), 6,73 (tt, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,16 (d, 2H).
Se añadió HCl 4M en dioxano (30 ml) a
terc-butil
4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(3,3 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se concentró después a presión reducida y se
trituró con éter dietílico. El precipitado resultante se filtró,
lavó con éter dietílico y secó a vacío para dar
4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidina
como la sal clorhidrato (2,76 g). Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,75-1,91 (m, 2H),
2,02-2,17 (m, 2H), 2,95-3,12 (m,
2H), 3,13-3,29 (m, 2H), 4,57-4,69
(m, 1H), 6,75 (tt, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 8,95 (sa, 2H);
Espectro de Masas: M+H^{+} 294.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió diisopropiletilamina (0,35 ml) y
cloruro de
(4S-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metanosulfonilo
(262 mg) a una suspensión de
4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidina
(300 mg) en diclorometano (50 ml). La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente, durante 18 horas. Después la mezcla se
preadsorbió en gel de sílice a presión reducida y purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo. El producto aislado se recristalizó después de etanol (5 ml)
y filtró. El sólido se agitó después con éter dietílico, filtró y
secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (250 mg). Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 0,78 (t,
3H), 1,60-1,79 (m, 2H), 1,65 (c, 2H),
1,90-2,09 (m, 2H), 3,09-3,20 (m,
2H), 3,31-3,42 (m, 2H), 3,35 (d, 1H), 3,50 (d, 1H),
4,50-4,60 (m, 1H), 6,76 (tt, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,20
(d, 2H), 7,95 (s, 1H), 10,74 (s, 1H); Espectro de Masas:
M-H^{-} 496.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de clorhidrato de
4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidina (0,15 g) y
diisopropiletilamina (0,19 ml) en diclorometano (100 ml) se añadió
cloruro de
[(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
(0,12 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas.
La solución de la reacción se purificó
directamente usando cromatografía de columna eluyendo con un
gradiente del 1 al 5% metanol en diclorometano. El material
obtenido se trituró con un pequeño volumen de etanol/éter dietílico
al 50%. El sólido resultante se lavó con éter dietílico, filtró y
secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe (0,18 g).
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,0 (m, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,7
(m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 4H),
4,5 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) 8,0 (s, 1H), 10,7 (s, 1H);
Espectro de Masas: M-H^{-} 500.
El hidrocloruro de
4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidina usado como
materia prima se preparó como sigue:
A una solución de
4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetoxi) fenol (6,5 g),
terc-butil-4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato
(6,3 g), trifenilfosfina (11,2 g), en diclorometano (400 ml) se
añadió diisopropildiazodicarboxilato puro (5,6 ml) gota a gota en
unos 5 minutos. Se calentó después la reacción a reflujo durante 18
horas.
La solución de la reacción fue preadsorbida en
sílice y purificada usando cromatografía en columna eluyendo con
una mezcla de acetato de etilo e isohexano 1:4 para dar
terc-butil
4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(3,9 g). Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H), 1,5 (m,
2H), 1,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 7,05 (m,
2H), 7,25 (m, 2H); Espectro de Masas:
M-^{t}Bu^{-} 354. terc-butil
4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(3,8 g) se agitó en HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (50
ml) durante 1 hora. El disolvente se eliminó, el sólido resultante
se trituró con éter dietílico (50 ml), filtró y lavó con éter
dietílico (2x50 ml) para dar clorhidrato de
4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidina como un
sólido blanco (2,9 g). Espectro RMN: (CDCl_{3}) 2,1 (m,
2H), 2,3 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 4,6 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m,
2H), 9,8 (ancho, 1H); Espectro de Masas:
M-H^{-} 312
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de clorhidrato de
4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidina (0,17 g) y
diisopropiletilamina (0,19 ml) en diclorometano (100 ml) se añadió
cloruro de
[(4S)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
(0,13 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas.
La solución de la reacción se purificó
directamente usando cromatografía de columna eluyendo con un
gradiente del 1 al 5% metanol en diclorometano. El material
obtenido se trituró con un pequeño volumen de etanol/éter dietílico
al 50%. El sólido resultante se lavó con éter dietílico, filtró y
secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe (0,17 g);
Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 0,8 (m, 3H), 1,2 (s, 2H), 1.7
(m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,1 (m, 2H),
3,3-3,5 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m,
2H), 7,9 (s, 1H), 10,7 (s, 1H); Espectro de Masas:
M-H^{-} 514.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron diisopropiletilamina (0,37 ml) y
cloruro de
(4S-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metanosulfonilo
(117 mg) a una suspensión de
4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidina
(140 mg) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente, durante 18 horas. La reacción no se completó
así que se añadió cloruro de
(4S-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metanosulfonilo
(50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla se concentró a presión reducida y purificó por
cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un gradiente de 0
a 5% de metanol en diclorometano. El producto aislado se purificó
después por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un
gradiente del 0 al 100% de acetato de etilo en hexano para dar el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (90 mg); Espectro
de RMN: (DMSOd_{6}) 1,34 (s, 3H), 1,63-1,75
(m, 2H), 1,87-1.98 (m, 2H),
2,65-2,82 (m, 2H), 3,06-3,19 (m,
2H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,34 (d, 1H), 3,51 (d, 1H),
4,15 (t, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H),
6,87-6,98 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 10,71 (s, 1H);
Espectro de Masas: M-H^{-} 478.
El producto de partida
4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidina
se preparó como sigue:
Se añadió diisopropil azodicarboxilato (2,36 ml)
a una solución de 4-(benciloxi)fenol (2,0 g),
terc-butil 4
hidroxipiperidino-1-carboxilato
(2,41 g) y trifenilfosfina (3,67 g) en diclorometano (30 ml). Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas
después se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se
purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un
gradiente del 0 al 20% de acetato de etilo en hexano para dar
terc-butil
4-[4-(benciloxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
como un aceite ligeramente naranja (3,25 g); Espectro de
RMN: (CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H), 1,65-1,77 (m,
2H), 1,83-1,93 (m, 2H), 3,24-3,34
(m, 2H), 3,65-3,76 (m, 2H),
4,27-4,35 (m, 1H), 5,01 (s, 2H),
6,80-6,93 (m, 4H), 7,28-7,45 (m,
5H); Espectro de Masas:
(M-^{t}BuOCO)+H^{+} 284.
Se añadió paladio sobre carbono al 10% (0,75 g,
50% p/p) a una solución de terc-butil
4-[4-(benciloxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(1,5 g) en etanol (100 ml). La mezcla se evacuó y purgó con
hidrógeno dos veces y después se agitó en atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celita
y el lecho se lavó con etanol. El filtrado se concentró a presión
reducida para dar terc-butil
4-(hidroxifenoxi)pipenidino-1-carboxilato
como un sólido marrón (1,24 g); Espectro de RMN:
(CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H), 1,65-1,76 (m, 2H),
1,82-1,93 (m, 2H), 3,23-3,33 (m,
2H), 3,65-3,76 (m, 2H), 4,25-4,34
(m, 1H), 5,07 (s, 1H), 6,70-6,85 (m, 4H).
Se añadió diisopropil azodicarboxilato (0,97 ml)
a una solución de terc-butil
4-(hidroxifenoxi)piperidino-1-carboxilato
(1,2 g),
3,3,3-trifluoro-1-propanol
(0,56 g) y trifenilfosfina (1,5 g) en diclorometano (15 ml). Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas
después se concentró a presión reducida. Esta mezcla resultante se
purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un
gradiente del 0 al 15% de acetato de etilo en hexano para dar
terc-butil
4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
como un sólido blanco (0,6 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3})
1,47 (s, 9H), 1,66-1,77 (m, 2H),
1,83-1,94 (m, 2H), 2,52-2,66 (m,
2H), 3,24-3,34 (m, 2H), 3,65-3,75
(m, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,27-4,37 (m, 1H),
6,78-6,89 (m, 4H); Espectro de Masas:
M+H^{+} 390 y (M-^{t}BuOCO)+H^{+} 290.
Se añadió HCl 4M en dioxano (10ml) a
terc-butil
4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(550 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. La mezcla se concentró después a presión reducida y
trituró con éter dietílico y se agitó durante 10 minutos. El
precipitado resultante se filtró y secó a vacío para dar
4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidina
como la sal de clorhidrato (286 mg); Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) 1,76-1,88 (m, 2H),
2,01-2,12 (m, 2H), 2,66-2,82 (m,
2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,14-3,27
(m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,46-4,56 (m, 1H),
6,87-6,98 (m, 4H), 9,03 (s ancho, 2H); Espectro
de Masas: M+H^{+} 290.
\vskip1.000000\baselineskip
Diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,12 mmoles) y
cloruro de
(4S-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metanosulfonilo
(124 mg, 0,52 mmoles) se añadieron a una suspensión de clorhidrato
de
4-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidina
(140 mg) en diclorometano (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente, durante 18 horas. La reacción estaba incompleta así que
se añadió cloruro de
(4S-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metanosulfonilo
(50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. La mezcla se concentró después a presión reducida y purificó
por cromatografía en columna de silice, eluyendo con un gradiente de
0 a 5% de metanol en cloruro de metileno. El producto aislado se
purificó después por cromatografía en columna de sílice, eluyendo
con un gradiente del 0 al 100% de acetato de etilo en hexano para
dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (90 mg);
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 0,78 (t, 3H),
1,60-1,65 (m, 2H), 1,65 (c, 2H),
1,88-1,98 (m, 2H), 2,66-2,81 (m,
2H), 3,06-3,16 (m, 2H), 3,30-3,40
(m, 2H), 3,33 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 4,15 (t, 2H),
4,36-4,45 (m, 1H), 6,87-6,97 (m,
4H), 7,95 (s, 1H), 10,73 (s, 1H); Espectro de Masas:
M-H^{-} 492.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
[(4S)-4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
(0,453 g) a una solución de clorhidrato de 4-
{4-(2,2,3,3-tetraflúoropropoxi)fenoxi]-piperidina
(0,69 g) en diclorometano (25 ml) y trietilamina (1,7 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó durante 16 horas y evaporó a
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna
(usando \lambda230 nm como longitud de onda de detección) eluyendo
con un gradiente de 0-10% metanol y diclorometano.
Produjo un producto sólido, que se secó a vacío a 50ºC para dar el
compuesto del epígrafe (0,24 g). Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) \delta 10,7 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 6,95 (m, 4H), 6,6
(tt, 1 H), 4,5 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,1
(m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,35 (s, 3H). Espectro de
masas: M-H 495,89.
El clorhidrato de
4-{4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenoxi]-piperidina
usado como materia prima se preparó como sigue:
Se añadió
2,2,3,3-tetrafluoropropanol (2,64 g) a una
suspensión de hidruro sódico (1,08 g) en éter seco (50 ml) a 0ºC en
atmósfera de argón. Se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió
lentamente fluoruro de
perfluoro-1-butanosulfonilo (12,08
g). Se agitó a reflujo durante 3 horas, enfrió y cuidadosamente paró
con H_{2}O. Se extrajo con éter, dos veces. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4},
filtraron y evaporaron para dar
2,2,3,3-tetrafluoropropil-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato
como un aceite. Rendimiento 5,47 g. Espectro RMN:
(CDCl_{3}) \delta 5,9 (tt, 1H), 4,75 (t, 2H).
Se disolvió
2,2,3,3-tetrafluoropropil-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato
(4,84 g) en acetona (50 ml). Se añadieron terc-butil
4-(4-hidroxifenoxi)piperidino-1-carboxilato
(1,71 g) y carbonato potásico (2,42 g) y agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se descartó por filtración el material
insoluble y evaporó el filtrado a sequedad para dar un aceite. Se
purificó por cromatografía de columna usando 0-25%
acetato de etilo/iso-hexano como eluyente. Se obtuvo
terc-butil-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato,
2,66 g como un aceite. Espectro de RMN: (CDCl_{3})
\delta 6.85 (m, 4H), 6.0 (tt, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.7
(m, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Se disolvió terc-butil
-4-[4-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(2,66 g) en 1,4-dioxano (25 ml) y se añadió HCl 4M
en 1,4 dioxano (9,75 ml). Se agitó durante 16 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para dar un
sólido blanco. El sólido se trituró con éter, aisló y secó a vacío
a 50ºC. Produjo clorhidrato de
4-{4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenoxi]-piperidina
como un sólido 1,38 g. Espectro RMN: (DMSOd_{6}) \delta
9,0 (ancho, 1H), 7,0 (m, 4H), 6,65 (tt, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,4 (m,
1H), 3,2 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,1 (m,2H), 1,8 (m, 2H).
Espectro de masas: M+H^{+} 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un procedimiento análogo al descrito en
el ejemplo 9 para hacer el compuesto del epígrafe, usando cloruro
de
[(4S)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
, en la misma escala. Rendimiento 136 mg. Espectro de RMN:
(DMSOd_{6}) \delta 10,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,95 (m, 4H), 6,7
(tt, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,1
(m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 0,8 (t, 3H). Espectro de
Masas: M-H- 510.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
[(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
(0,188 g) a una solución de clorhidrato de
4-{4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenoxi]-piperidina
(0,30 g) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (0,70 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó durante 16 horas y evaporó a
sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa (usando
\lambda230 nm como longitud de onda de detección) eluyendo con
0-95% acetonitrilo, H_{2}O,+ 0.2% ácido
trifluoroacético. Produjo un producto sólido, que se secó a vacío a
50ºC para dar el compuesto del epígrafe (0,076 g). RMN:
(DMSOd_{6}) \delta 10,7 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,0 (m, 4H), 4,75
(t, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 1,95
(m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,35 (s, 3H). Espectro de Masas:
M-H^{-} 513.
El clorhidrato de
4-{4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenoxi]-piperidina
usado como materia prima se preparó como sigue:
Se añadió
2,2,3,3,3-pentafluoropropanol (3,0 g) a una
suspensión de hidruro sódico (1,08 g) en éter seco (50 ml) a 0ºC en
atmósfera de argón. Se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió
lentamente fluoruro de
perfluoro-1-butanosulfonilo (12,08
g). Se agitó a reflujo durante 3 horas, enfrió y cuidadosamente paró
con H_{2}O. Se extrajo con éter, dos veces. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4},
filtraron y evaporaron para dar
2,2,3,3,3-pentafluoropropil-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato
como un aceite. Rendimiento 7,9 g. RMN: (CDCl_{3})
\delta 4,9 (m, 2H).
Se disolvió
2,2,3,3,3-pentafluoropropil-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato
(6,7 g) en acetona (75 ml). Se añadieron terc-butil
4-(4-hidroxifenoxi)piperidino-1-carboxilato
(2,34 g) y carbonato potásico (3,31 g) agitando a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se descartó por filtración el material
insoluble y evaporó el filtrado a sequedad para dar un aceite. Se
purificó por cromatografía de columna usando 0-20%
acetato de etilo/iso-hexano como eluyente. Produjo
terc-butil-4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato,
0,81 g como un aceite. Espectro de RMN: (CDCl_{3})
\delta 6,35 (m, 4H), 3,8 (m, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,3
(m, 2H), 1,2 (m, 2H), 0.9 (s, 9H).
Se disolvió
terc-butil-4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenoxi]piperidino-1-carboxilato
(0,81 g) y se añadió HCl 4M en 1,4-dioxane (10 ml)
. Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad para dar un sólido blanco. El sólido
se trituró con éter, aisló y secó a vacío a 50ºC. Produjo
hidrocloruro de
4-{4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenoxi]-piperidina
como un sólido 0,76 g. Espectro RMN (DMSOd_{6}) \delta 9,0
(ancho, 1H), 7,0 (m, 4H), 4,7 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,0
(m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). Espectro de masas:
M+H^{+} 326.
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento análogo al descrito en el
ejemplo 11 se empleó para hacer el compuesto del epígrafe, usando
cloruro de
[(4S)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo
, en la misma escala. Rendimiento 0,85 g. Espectro RMN
(DMSOd_{6}) \delta 10,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,95 (m, 4H), 6,7
(tt, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,1
(m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 0,8 (t, 3H).
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es un grupo alquilo
(C2-4) y está sustituido por dos o más grupos flúor;
y
R^{2} es metilo o etilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula (I) como se
reivindica en la reivindicación 1, en donde R^{1} es un grupo
etilo, propilo o butilo y está sustituido por dos o más grupos
flúor.
3. Un compuesto de la fórmula (I) como se
reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde
R^{1} es un grupo etilo, propilo o butilo y está sustituido por de
dos a seis grupos flúor.
4. Un compuesto de la fórmula (I) como se
reivindica en las reivindicaciones de 1 a 3, en donde R^{1} es
CF3CH2-, CHF2CF2-, CF3CF2-, CF3CH2CH2-, CHF2CF2CH2- o
CF3CF2CH2-.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la fórmula (I) como se
reivindica en las reivindicaciones 1 a 4 seleccionado de
5S)-5-Metil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
(5S)-5-Etil-5-[({4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
5S-Metil-5-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidinil}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
5S-Etil-5-[({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenoxi]piperidinil}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
(5S)-5-Metil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
(5S)-5-Etil-5-[({4-[4-(pentafluoroetoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
5S-Metil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
5S-Etil-5-[({4-[3,3,3-trifluoropropoxi)fenoxi]piperidin-1-il}sulfonil)metil]imida-zolidino-2,4-diona;
(5S)-5-Metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-1-il}sulfonil)
metil]imidazolidino-2,4-diona;
(5S)-5-Etil-5-[({4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-1-il}sulfonil)
metil]imidazolidino-2,4-diona;
(5S)-5-Metil-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-1-il}sulfonil)
metil]imidazolidino-2,4-diona;
y
(5S)-5-Etil-5-[({4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenoxi]-piperidin-1-il}sulfonil)
metil]imidazolidino-2,4-dio-
na.
na.
\newpage
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) como se reivindicó en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que comprende la reacción de una fenoxipiperidina de la
fórmula (II) con un cloruro de sulfonilo de la fórmula (III)
en donde R^{1} y R^{2} son
como se definieron en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo
funcional está protegido si es necesario,
y
(i) eliminar cualquier grupo protector; y
(ii) opcionalmente formar una sal
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se reivindicó en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en asociación con un adyuvante
farmacéuticamente aceptable, diluyente o vehículo.
8. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindicó en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en terapia.
9. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindicó
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación
de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad
mediada por una o más enzimas de metaloproteinasa.
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindicó
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la producción de
un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad
mediada por colagenasa 3.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de
un medicamento para usar en el tratamiento de la osteoartritis.
12. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en el
tratamiento de la enfermedad mediada por metaloproteinasas.
13. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindicó en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en el
tratamiento de artritis reumatoide u osteoartritis.
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