JP2008524184A - メタロプロテイナーゼ阻害剤として有用なヒダントイン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は(2−4C)アルキルであり、かつ2個以上のフッ素基で置換されており;そして
R2はメチルまたはエチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
R1が(2−4C)アルキルであり、かつ2から6個のフッ素基で置換されている。
R1が(2−4C)アルキルであり、かつ2から5個のフッ素基で置換されている。
R1がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ2個以上のフッ素基で置換されている。
R1がエチルまたはプロピルであり、かつ2個以上のフッ素基で置換されている。
R1がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ2から6個のフッ素基で置換されている。
R1がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ2から7個のフッ素基で置換されている。
R1がエチルまたはプロピルであり、かつ2から6個のフッ素基で置換されている。
R1がエチルまたはプロピルであり、かつ2から5個のフッ素基で置換されている。
R1がCF3CH2−、CF2HCF2−、CF3CF2−、CF3CH2CH2−、CF2HCF2CH2−またはCF3CF2CH2−である。
R2がメチルまたはエチルである。
R2がメチルである。
R2がエチルである。
(a)R1が(2−4C)アルキルであり、かつ2個以上のフッ素基で置換されており;そしてR2がメチルである。
(b)R1が(2−4C)アルキルおよびであり、かつ2から6個のフッ素基で置換されており;そしてR2がメチルまたはエチルである。
(c)R1がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ2個以上のフッ素基で置換されており;そしてR2がメチルまたはエチルである。
(d)R1がエチル、プロピルまたはブチルおよびであり、かつ2から6個のフッ素基で置換されており;そしてR2がメチルまたはエチルである。
(e)R1がエチルまたはプロピルであり、かつ2から5個のフッ素基で置換されており;そしてR2がメチルまたはエチルである。
(f)R1がCF3CH2−、CF2HCF2−、CF3CF2−、CF3CH2CH2−、CF2HCF2CH2−またはCF3CF2CH2であり;そしてR2がメチルまたはエチルである。
式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5S−メチル−5−[({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5S−エチル−5−[({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5S−メチル−5−[({4−[3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5S−エチル−5−[({4−[3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−
ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−
ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−
ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;および
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−
ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
である。
(i)任意の保護基を除去し;そして
(ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
工程を含む、方法により製造できる。
組み換えヒト・プロMMP13(コラゲナーゼ3)を、Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550(1996)]により記載の通り、発現させ、精製し得る。精製した酵素を、下記の通り活性の阻害のモニターに使用できる:精製したプロMMP13を、1mM アミノフェニル水銀酸(APMA)を使用して、20時間、21℃で活性化させる;活性化させたMMP13(11.25ng/アッセイ)を4−5時間、35℃でアッセイ緩衝液(0.1M トリス−HCl、pH7.5、0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.02mM ZnClおよび0.05%(w/v) Brij 35含有)中、合成基質7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル.Pro.Leu.Gly.Leu.N−3−(2,4−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル.Ala.Arg.NH2を使用して、阻害剤の存在下または非存在下でインキュベートする。活性を、λex 328nmおよびλem 393nmの蛍光の測定により決定する。一定範囲の濃度で活性を測定することにより、結合曲線を作成でき、そこからIC50を決定でき、この数字は酵素活性が50%まで減少する阻害剤濃度である。
(i)内科的腫瘍学において使用される通りの抗増殖性/抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレアs);代謝拮抗剤(例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標)のような抗葉酸);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン);
(ii)抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアサナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)ならびにフィナステリドのような5α−レダクターゼ阻害剤のような細胞増殖抑制;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤ならびにウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ[HerceptinTM]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤のような阻害剤を含む、増殖因子機能のモジュレーター;
(vi)コンブレタスタチンA4ならびに国際特許WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に記載の化合物のような血管傷害剤;
(vii)ISIS2503、抗ras抗センスのような、例えば上記の標的に向けたもののような抗センス治療;
(viii)例えば異常なp53または異常なBRCA1またはBRCA2、GDEPTのような異常な遺伝子を除去する方法(遺伝子特異的(directed)酵素プロドラッグ治療)、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法および多剤耐性遺伝子治療のような化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増加させる方法を含む、遺伝子治療法;および
(ix)例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインをトランスフェクションするような患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエキソビボおよびインビボ法、T細胞アネルギーを減少させる方法、サイトカイントランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトした免疫細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する方法、および抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む、免疫治療法。
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(0.3g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.37mL)のジクロロメタン(100mL)溶液に[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニルクロライド(0.261g)を添加した。得られる溶液を環境温度で18時間撹拌した。
NMRスペクトル:(DMSOd6)1.15(s, 3H), 1.6(s, 2H), 1.8(m, 2H), 3.1(m, 2H), 3.2-3.6(m, 4H), 4.4(m, 1H), 4.6-4.7(m, 2H), 6.9(m, 4H), 8.9(s, 1H)10.7(Broad, 1H), マススペクトル:M−H− 464。
4−ベンジルオキシフェノール(10g)、4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(11g)およびトリフェニルホスフィン(19.7g)のジクロロメタン(300mL)溶液に、ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル(14.8mL)のジクロロメタン(15mL)溶液を15分にわたり滴下した。反応物を還流で4時間加熱した。
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
[(4S)−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニルクロライド(WO2004/024698)(869mg)を、撹拌している4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(750mg)およびトリエチルアミン(1.68ml)のジクロロメタン(50ml)の溶液に添加し、反応物を環境温度で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水中で2時間撹拌した。得られる固体を濾取し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(1.13g)を得た;NMRスペクトル:(DMSOd6)0.78(t, 3H), 1.25(m, 2H), 1.66(m, 4H), 1.94(m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.49(d, 1H), 3.58(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.64(q, 2H), 6.97(m, 4H), 8.5(s, 1H), 10.71(s, 1H);マススペクトル:M−H− 478。
5S−メチル−5−[({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL)および(4S−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)メタンスルホニルクロライド(248mg)を、4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン(300mg)のジクロロメタン(50mL)懸濁液に添加した。混合物を環境温度で18時間撹拌した。混合物を、次いで減圧でシリカゲル上に予め吸着させ、酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。単離された生成物を、次いでエタノール(5mL)から再結晶し、濾過した。固体を、次いでジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(245mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)1.34(s, 3H), 1.66-1.78(m, 2H), 1.92-2.04(m, 2H), 3.08-3.20(m, 2H), 3.31-3.42(m, 2H), 3.35(d, 1H), 3.52(d, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 6.76(tt, 1H), 7.06(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.98(s, 1H), 10.72(s, 1H);マススペクトル:M−H− 482。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.25mL)を、4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノール(2.0g)、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.3g)およびトリフェニルホスフィン(3.5g)のジクロロメタン(30mL)溶液に添加した。反応混合物を環境温度で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この得られる混合物をヘキサン中0から15%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを明緑色油状物として得た(3.3g);NMRスペクトル:(DMSOd6)1.39(s, 9H), 1.43-1.57(m, 2H), 1.82-1.95(m, 2H), 3.09-3.24(m, 2H), 3.56-3.70(m, 2H), 4.47-4.59(m, 1H), 6.73(tt, 1H), 7.03(d, 2H), 7.16(d, 2H)。
5S−エチル−5−[({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL)および(4S−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)メタンスルホニルクロライド(262mg)を、4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン(300mg)のジクロロメタン(50mL)懸濁液に添加した。混合物を環境温度で18時間撹拌した。混合物を、次いで減圧でシリカゲル上に予め吸着させ、酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。単離された生成物を、次いでエタノール(5mL)から再結晶し、濾過した。固体を、次いでジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(250mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)0.78(t, 3H), 1.60-1.79(m, 2H), 1.65(q, 2H), 1.90-2.09(m, 2H), 3.09-3.20(m, 2H), 3.31-3.42(m, 2H), 3.35(d, 1H), 3.50(d, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 6.76(tt, 1H), 7.06(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.95(s, 1H), 10.74(s, 1H);マススペクトル:M−H− 496。
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
4−[4−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(0.15g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.19mL)のジクロロメタン(100mL)溶液に、[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニルクロライド(0.12g)を添加した。反応物を環境温度で18時間撹拌した。反応溶液を、ジクロロメタン中1から5%メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して直接精製した。得られた物質を小量の50%エタノール/ジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た(0.18g);NMRスペクトル:(DMSOd6)1.0(m, 3H), 1.35(s, 3H), 1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 3.1(m, 2H), 3.3-3.5(m, 4H), 4.5(m, 1H), 7.05(m, 2H), 7.25(m, 2H)8.0(s, 1H), 10.7(s, 1H);マススペクトル:M−H− 500。
4−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエトキシ)フェノール(6.5g)、4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(6.3g)、トリフェニルホスフィン(11.2g)のジクロロメタン(400mL)溶液に、そのまま(neat)のジアゾジカルボン酸ジイソプロピル(5.6mL)を5分にわたり滴下した。反応物を、次いで還流に18時間加熱した。
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
4−[4−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(0.17g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.19mL)のジクロロメタン(100mL)溶液に、[(4S)−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニルクロライド(0.13g)を添加した。反応物を環境温度で18時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタン中1から5%メタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して、直接精製した。得られた物質を小量の50%エタノール/ジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た(0.17g);NMRスペクトル:(DMSOd6)0.8(m, 3H), 1.2(s, 2H), 1.7(m, 2H), 1.8(m, 2H), 2.0(m, 2H), 3.1(m, 2H), 3.3-3.5(m, 4H), 4.6(m, 1H), 7.1(m, 2H), 7.25(m, 2H)7.9(s, 1H), 10.7(s, 1H);マススペクトル:M−H− 514。
5S−メチル−5−[({4−[3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジイソプロピルエチルアミン(0.37mL)および(4S−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)メタンスルホニルクロライド(117mg)を、4−[4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(140mg)の塩化メチレン(20mL)懸濁液に添加した。混合物を環境温度で18時間撹拌した。反応が不完全であったため、(4S−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)メタンスルホニルクロライド(50mg)を添加した。混合物を環境温度で4時間撹拌した。混合物を、次いで減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中0から5%メタノールの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。単離された生成物を、次いでヘキサン中0から100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(90mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)1.34(s, 3H), 1.63-1.75(m, 2H), 1.87-1.98(m, 2H), 2.65-2.82(m, 2H), 3.06-3.19(m, 2H), 3.30-3.41(m, 2H), 3.34(d, 1H), 3.51(d, 1H), 4.15(t, 2H), 4.35-4.45(m, 1H), 6.87-6.98(m, 4H), 7.98(s, 1H), 10.71(s, 1H);マススペクトル:M−H− 478。
ジイソプロピルアゾジカルボン酸(2.36mL)を、4−(ベンジルオキシ)フェノール(2.0g)、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.41g)およびトリフェニルホスフィン(3.67g)のジクロロメタン(30mL)溶液に添加した。反応混合物を環境温度で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この得られる混合物をヘキサン中0から20%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、4−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを明オレンジ色油状物として得た(3.25g);NMRスペクトル:(CDCl3)1.47(s, 9H), 1.65-1.77(m, 2H), 1.83-1.93(m, 2H), 3.24-3.34(m, 2H), 3.65-3.76(m, 2H), 4.27-4.35(m, 1H), 5.01(s, 2H), 6.80-6.93(m, 4H), 7.28-7.45(m, 5H);マススペクトル:(M−tBuOCO)+H+ 284。
5S−エチル−5−[({4−[3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジイソプロピルエチルアミン(0.37mL、2.12mmol)および(4S−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)メタンスルホニルクロライド(124mg、0.52mmol)を、4−[4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン塩酸塩(140mg)のジクロロメタン(20mL)懸濁液に添加した。混合物を環境温度で18時間撹拌した。反応が不完全であったため、(4S−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル)メタンスルホニルクロライド(50mg)を添加した。混合物を環境温度で4時間撹拌した。混合物を、次いで減圧下で濃縮し、塩化メチレン中0から5%メタノールの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。単離された生成物を、次いでヘキサン中0から100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として得た(90mg);NMRスペクトル:(DMSOd6)0.78(t, 3H), 1.60-1.65(m, 2H), 1.65(q, 2H), 1.88-1.98(m, 2H), 2.66-2.81(m, 2H), 3.06-3.16(m, 2H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.33(d, 1H), 3.49(d, 1H), 4.15(t, 2H), 4.36-4.45(m, 1H), 6.87-6.97(m, 4H), 7.95(s, 1H), 10.73(s, 1H);マススペクトル:M−H− 492。
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニルクロライド(0.453g)を、4−{4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン塩酸塩(0.69g)のジクロロメタン(25ml)およびトリエチルアミン(1.7ml)の溶液に環境温度で添加した。16時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を0−10%メタノールおよびジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(検出波長としてλ230nm)で精製した。固体生成物を得て、それを真空下、50℃で乾燥させて、表題化合物を得た(0.24g)。NMRスペクトル:(DMSOd6)δ 10.7(s, 1H), 8.0(s, 1H), 6.95(m, 4H), 6.6(tt, 1H), 4.5(m, 2H), 4.4(m, 1H), 3.5(d, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.35(s, 3H)。マススペクトル M−H− 495.89
2,2,3,3−テトラフルオロプロパノール(2.64g)を、水素化ナトリウム(1.08g)の乾燥エーテル(50ml)懸濁液に、0℃でアルゴン雰囲気下添加した。0℃で15分撹拌した。ペルフルオロ−1−ブタンスルホニルフルオライド(12.08g)をゆっくり添加した。還流で3時間撹拌し、冷却し、H2Oで注意深くクエンチした。エーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホン酸2,2,3,3−テトラフルオロプロピルを油状物として得た。収量5.47g。NMRスペクトル:(CDCl3)δ 5.9(tt, 1H), 4.75(t, 2H)。
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
[(4S)−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニルクロライドを同じ規模で使用して、実施例9に準じた方法を表題化合物を製造した。収量136mg。NMRスペクトル:(DMSOd6)δ 10.8(s, 1H), 7.95(s, 1H), 6.95(m, 4H), 6.7(tt, 1H), 4.5(m, 2H), 4.4(m, 1H), 3.5(d, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.65(m, 4H), 0.8(t, 3H)。マススペクトル:M−H− 510。
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニルクロライド(0.188g)を、4−{4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン塩酸塩(0.30g)のジクロロメタン(10ml)およびトリエチルアミン(0.70ml)の溶液に環境温度で添加した。16時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を0−95%アセトニトリル、H2O+0.2%トリフルオロ酢酸で溶出する分取HPLC(検出波長としてλ230nmを使用)で精製した。固体生成物を得て、それを真空下50℃で乾燥させて、表題化合物を得た(0.076g)。NMR:(DMSOd6)δ 10.7(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.0(m, 4H), 4.75(t, 2H), 4.45(m, 1H), 3.5(d, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.35(s, 3H)。マススペクトル:M−H− 513。
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパノール(3.0g)を水素化ナトリウム(1.08g)の乾燥エーテル(50ml)懸濁液に、0℃でアルゴン雰囲気下添加した。0℃で15分撹拌した。ペルフルオロ−1−ブタンスルホニルフルオライド(12.08g)をゆっくり添加した。還流で3時間撹拌し、冷却し、H2Oで注意深くクエンチした。エーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルを油状物として得た。収量7.9g。NMR:(CDCl3)δ 4.9(m, 2H)。
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
[(4S)−4−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニルクロライドを同じ規模で使用して、実施例11に準じた方法を表題化合物を製造した。収量0.85g。NMRスペクトル(DMSOd6)δ 10.8(s, 1H), 7.95(s, 1H), 6.95(m, 4H), 6.7(tt, 1H), 4.5(m, 2H), 4.4(m, 1H), 3.5(d, 1H), 3.3(m, 3H), 3.1(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.65(m, 4H), 0.8(t, 3H)。
Claims (13)
- R1がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ2個以上のフッ素基で置換されている、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1がエチル、プロピルまたはブチルであり、かつ2から6個のフッ素基で置換されている、請求項1または2記載の式(I)の化合物。
- R1がCF3CH2−、CF2HCF2−、CF3CF2−、CF3CH2CH2−、CF2HCF2CH2−またはCF3CF2CH2−である、請求項1から3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- (5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5S−メチル−5−[({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5S−エチル−5−[({4−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(ペンタフルオロエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5S−メチル−5−[({4−[3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
5S−エチル−5−[({4−[3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−メチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン;および
(5S)−5−エチル−5−[({4−[4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェノキシ]−ピペリジン−1−イル}スルホニル)メチル]イミダゾリジン−2,4−ジオン
から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 1種以上のメタロプロテイナーゼ酵素が仲介する疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- コラゲナーゼ3が仲介する疾患状態の処置用医薬の製造における、請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 骨関節症の処置に使用するための薬剤の製造における、請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- メタロプロテイナーゼ仲介疾患状態の処置法であって、患者に治療的有効量の請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
- リウマチ性関節炎または骨関節症の処置法であって、患者に治療的有効量の請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
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