PT93904B - Processo para a preparacao de novos derivados benzotiazolinonicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados benzotiazolinonicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 93.904
REQUERENTE: ADIR ET COMPAGNIE, francesa, com sede em 22, Rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, França
EPÍGRAFE: processo para a preparação de novos derivados benzotiazolinónicos é de composições farmacêuticas que os contêm
INVENTORES: Daniel Lesieur,
Charle s Le spagno1, Said Yous,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
França, 28 de Abril de 1989, sob o NQ 89.95655
INPI mc:
R F 16732
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS
DERIVADOS BENZOTIAZOLINÓNICOS E DE
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
ADIR ET COMPAGNIE
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da benzotiazolinona.
Numerosos derivados da benzotiazolinona estão descritos em terapêutica como possuindo propriedades farmacológicas muito variadas.
A patente de invenção japonesa N^ 86143307 descreve particularmente 6— alquil—benzotiazolinonas como fungicidas; a patente de invenção japonesa N^ 85130574 descreve 6-* amino * benzotiazolinonas como estimulantes cardíacos; finalmente a patente de invenção WO 8501289, entre outras, descreve 6—acil ·- benzotiazolinonas como anti-inflamatórios ou antitrombóticos.
As patentes de invenção francesas N2 732328O e NS 8020861 descrevem, por sua vez, 6— acil—benzotiazolinonas utilizáveis como analgésicos.
A requerente descobriu agora um processo para a preparação de novos derivados benzotiazolinónicos dotados de uma actividade analgésica de um nível nitidamente mais interessante do que a dos derivados descritos na patente de invenção francesa n^7323280.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são, com efeito, completamente atóxicos e dotados de intensas propriedades analgésicas e possuem, por outro lado, uma actividade antiagregante plaquetária de um bom nível.
Finalmente, de maneira supreendente, apresentam igualmente propriedades normolipemiantes muito interessantes reduzindo o colesterol mediante diminuição das fraeções aterogénicas de baixa densidade (VLDL e LDL) e melhorando a repartição do colesterol plasmático mediante aumento da relação HDL colesterol/ colesterol total.
invenção compostos
Mais especificamente a presente um processo para a preparação de novos diz respeito de fórmula geral.
na qual :
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,
R2 representa :
. um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou por um ou vários grupos alcoxi, hidroxi, arilo, ácido carboxílico, . um grupo arilo eventualmente substituído por um ou vários:
- átomos de halogéneo, ou
- grupos alquilo inferior eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, ou
- grupos hidroxi ou alcoxi inferiores, . um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo ácido carboxílico, alcoxi, hidroxi ou arilo, . um grupo 2-«-tienilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada , . um grupo 2— furilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, . um grupo 2— pirrolilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada , . um grupo piridilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,
X representa um átomo de hidrogénio,
Y representa um grupo hidroxi, ou então X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, indicando o termo inferior que os grupos assim qualificados comportam 1 a 6 átomos de carbono, dos seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros assim como, quando o simbolo R1 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Rg comporta um grupo ácido carboxílico, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou quando o simbolo Rg representa um grupo que comporta um radical aminado, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de composto de fórmula geral se utilizar como composto inicial um
na qual R^ tem o significado definido antes, (II)
-4-,Ζ obtido, por exemplo, mediante reacção de ortoaminotiofenol com ureia seguida, quando o sombolo não representa um átomo de hidrogénio, de uma alquilação sob atmosfera de azoto, que se submete, em função da natureza do grupo representado pelo símbolo R^:
*quer a uma reacção com um cloreto de ácido de fórmula geral
CO - Cl (III) na qual R^ tem o significado definido antes, ou então com um anidrido do ácido ou uma lactona correspondente, de acordo com as condições clássicas da reacção de Friedel-Crafts utilizando preferencialmente o cloreto de alumínio na presença de dimetilformamida de acordo com as condições descritas por THYES e Colab. (J.Med. Chem., 1983, 26 , 6, 800-807), para se obter um composto de fórmula geral (I/a)
II
caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual :
R^ e R2 têm os significados definidos antes, e X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio , quer a uma reacção com um ácido de fórmula geral r2 - co2h (V)
-5na qual R2 tem o significado definido antes, ou com o cloreto de ácido ou com o anidrido de ácido ou com a lactona correspondente na presença de ácido polifosfórico de acordo com as condições descritas na patente de invenção francesa N2 73.23280, para se obter um composto de fórmula geral
(I/a) caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual :
R^ e R2 têm os significados definidos antes, e X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio , composto de fórmula geral I/a, que eventualmente, se purifica mediante uma técnica clínica de purificação e que, se pode, nos casos em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, ou nos casos em que o símbolo R^ representa um grupo comportando um grupo ácido carboxilico ou um grupo amina, eventualmente, salificar respectivamente com uma base ou com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e que, quando o símbolo R^ representa um grupo arilo substituído por um ou vários grupos alcoxi inferiores se pode, eventualmente, submeter à acção de um ácido forte, para se obter um composto de fórmula geral
R
A(n) (I/z) na qual tem o significado definido antes, A representa um grupo hidroxi e n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5, sendo a posição do ou dos grupo(s) hidroxi igual à do (dos) grupo(s) alcoxi inferior do composto de fórmula geral I, que se submete à acção do ácido, composto de fórmula geral I/z que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica e que, eventualmente, nos casos em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, se pode salificar com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, composto de fórmula geral I/a ou I/z que, eventualmente, se pode submeter à acção de um agente de hidrogenação preferencialmente escolhido entre um hidreto misto de metal alcalino, como por exemplo o boro-hidreto de sódio, de preferência na presença de um álcool alifático inferior ou em meio ácido, para se obter, após eventual neutralização do meio reaccional, um composto de fórmula geral ,N (I/b) 'S
OH caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual :
R e têm os significados definidos antes,
X representa um átomo de hidrogénio, e Y representa um grupo hidroxi, de que, eventualmente, se separam os isómeros, mediante uma técnica clássica de separação e que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica de purificação e que, nos casos em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, ou nos casos em que o símbolo Rg representa um grupo que comporta um radical ácido carboxílico ou um radical amina, se pode, eventualmente, salificar respectivamente com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre as bases que se podem adicionar aos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou quando o símbolo Rg representa um grupo que comporta um radical ácido carboxílico, podem-se citar, a título de exemplo os hidróxidos de sódio, potássio, cálcio ou bases orgânicas tais como a dietilamina, a dietanolamina, a trietilamina, a benzilamina, a diciclo-hexilamina, a arginina ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos.
Entre os ácidos que se podem adicionar aos compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Rg, comporta um grupo aminado, podem-se citar a título de exemplo os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fumário, oxálico, metano-sulfónico, canfórico, cítrico, etc.
Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas interessantes.
estudo farmacológico dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou, com efeito, que eles eram pouco tóxicos, dotados de uma actividade analgésica e de propriedades normolipemiantes. Este espectro de actividade torna, por conseguinte, os compostos de acordo com a presente invenção interessantes em um certo número de indicações tais como algias reumatismais, nevralgias, lombociáticas, nevralgias cervico-braquiais, algias traumáticas tais como entorses, fracturas, luxações, dores pós-traumáticas, dores pós-operatórias dores dentárias, dores neurológicas tais como nevralgias faciais, dores viscerais tais como cólicas nefríticas, dismenorreias, cirúrgia proctológica, dores da esfera O.R.L., pancreatites, algias diversas, cefaleias, dores dos cancerosos, no caso de hipercolesterolémias e hipertrigliceridémias endógenas isoladas ou associadas, assim como na prevenção de acidentes isquémicos arteriais periféricos e cerebrovasculares.
A presente invenção tem igualmente por objectivo composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral I, sós ou em associação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico
Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção podem-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os papelinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc.
-9A posologia útil varia de acordo com a idade e o ceso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 1 centigrama e 4 gramas por 24 horas.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.
EXEMPLO 1: 6- BENZOÍL-BENZOTIAZOLINONA
A uma solução de 0,04 mole de benzotiazolinona em 150 g de ácido polifosfórico, adiciona-se lentamente e sob agitação 0,05 mole de ácido benzóico. Aquece-se o meio reaccional a 130° C durante 4 horas.
Após arrefecimento, hidrolisa-se a mistura reaccional em 10 volumes de água gelada.
Escorre-se o precipitado obtido, lava-se com água até à neutralidade do filtrado e seca-se.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento
Ponto de fusão
Inf ravermelho
80$
216 - 217° C
CO (tiocarbomato) : 1680 cm^ CO (cetona) : 1630 cm-1
Microanálise elementar :
c$ H$ N$ S$
Calculada 65,86 3,55 5,49 12,56
Encontrada 65,69 3,60 5,39 12,63
EXEMPLO 2: 3- METIL-6-BENZOÍL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3— metil-benzotiazolinona e mantendo a agitação durante 5 horas a 120° C.
Recristaliza-se em etanol absoluto.
Rendimento
Ponto de fusão
Infravermelho
82%
148° C
CO (tiocarbamato) : 1685 cm~1 CO (cetona) : 1635 cm1
Microanálise elementar
C% H% N%
Calculada $ 66,89 4,12 5,20
Encontrada 66,69 4,14 5,22
EXEMPLO 3: 6- (4 - CLORO-BENZOÍL)— BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido 4— cloroz f ,
-benzoico e mantem-se a agitação durante 1 hora e 30 minutos a 145° C.
Recristaliza-se em etanol absoluto.
Rendimento : 75%
Ponto de fusão : > 270° C
Infravermelho : C0 (tiocarbamato) : 1730 vi CO (cetona) : 1630 cm-1
Microanálise elementar:
C% H% N% Cl%
Calculada 58,03 2,78 4,83 12,37
Encontrada 57,84 2,81 4,99 12,22
EXEMPLO 4: 3- METIL-6-(4-CLORO-BENZOÍL)- BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 3, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3— metil-benzotiazolinona e mantém-se a agitação durante 2 horas a 140° C.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 78%
Ponto de fusão : 169-170° C
Inf ravermelho : CO (tiocarbamato) : 1700 cm-1 ) CO (cetona) : 1635 cm-1
Microanálise elementar :
C% H% N% Cl% S%
Calculada 59,31 3,32 4,61 11,67 10,55
Encontrada 59,15 3,15 4,57 11,55 10,66
EXEMPLO 5: 6- PROPIONIL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido propiónico e mantém-se a agitação durante 4 horas a 100° C.
Recristaliza-se em propanol.
Rendimento : 30%
Ponto de fusão : 204-205° C
Infravermelho : v CO (tiocarbamato) : 1690 cm-1 ύ C0 (cetona) : 1650 cm-1
Microanálise elementar :
C% H% N% S%
Calculada 57,95 4,39 6,76 15,47
Encontrada 57,88 4,26 6,65 15,03
EXEMPLO 6: 3- METIL-6-PR0PI0NIL-BENZ0TIAZ0LIN0NA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona e mantém-se a agitação durante 2 horas e 30 minutos a 90° C.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 60?
Ponto de fusão: 1780 C
Infravermelho : CO : 1655 cm~1 (tiocarbamato e cetona)
Microanálise elementar :
C? H? N?
Calculada 59,71 5,01 6,33
Encontrada 59,44 5,06 6,31
EXEMPLO 7: 6— BUTIRIL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido butírico e mantém-se a temperatura a 90° C durante 4 horas.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 50?
Ponto de fusão : 143-145°C
Infravermelho : CO (tiocarbamato) C0 (cetona) : 1660 : 1685 cm-1 cm- 1
Microanálise elementar:
c? H? N? S?
Calculada 59,70 4,97 6,33 14,49
Encontrada 59,31 5,05 6,30 14,52
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemEXEMPLO 8: 3- METIL-6-BUTIRIL-BENZOTIAZOLINONA
-13-/ pio 7, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3·* metil-benzotiazolinona e mantém-se a agitação durante 3 horas a 100° C.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 55%
Ponto de fusão: 115-116° C
Infravermelho: CO (tiocarbamato): 1675 cm-1
co (cetona): 1660 cm- 1
Microanálise elementar:
C% H% S%
Calculada 61,25 5,57 13,63
Encontrada 61,43 5,64 13,82
EXEMPLO 9: 6— VALERIL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 , mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido valérico e mantém-se a agitação durante 2 horas e 30 minutos a 100° C.
Recristaliza-se em etanol absoluto.
Rendimento : 57%
Ponto de fusão : 142-143° C
Infravermelho : CO (tiocarbamato) : 1690 cm-1
CO (cetona) : 1665 cm-1
Micranálise elementar :
C% H% N% s%
Calculada 61 ,25 5,57 5,95 13,63
Encontrada 61,21 5,58 5,95 13,74
EXEMPLO 10: 3— METIL-6-VALERIL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 9 mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona e mantém-se a agitação durante 3 horas a 100° C.
Recristaliza-se em etanol absoluto.
Rendimento : 60%
Ponto de fusão: 93-94° C
Inf ravermelho : CO (tiocarbamato) : 1680 cm-1
CO (cetona) : 1660 cmMicroanálise alimentar :
C% H% S%
Calculada
Encontrada
62,62 6,04 12,86
62,80 6,00 13,13
EXEMPLO 11: 6-(2-TENOÍL)— BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido 2-tiofeno-carboxílico e mantém-se a agitação durante 5 horas a 75° C.
Recristaliza-se em etanol absoluto.
Rendimento : 20% Ponto de fusão : 224° C
Infravermelho : i) CO (tiocarbamato) : 1735
D C0 (cetona) : 1620 cm- 1
Microanálise eleme ntar •
c% H% N%
Calculada 55,15 2,70 5,36
Encontrada 54,63 2,68 5,13
EXEMPLO 12: 3-METIL-6-(2-TENOÍL)— BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona e mantém-se a agitação durante 5 horas a 80° C.
/-15Recristaliza-se em etanol absoluto.
Rendimento
Ponto de fusão
Infravermelho
36%
164-165° C
\) CO (tioearbamato) : 1660 cmCO (cetona) : 1620 cm-1
Microanálise elementar :
C% H% S%
Calculada 56,70 3,29 23,29
Encontrada 56,56 3,38 23,00
EXEMPLO 13: 6-(4-HIDROXI-BUTIRIL)— BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitui-se o ácido benzóico pela -butirolactona e mantém-se a agitação durante 2 horas a 165° C.
Recristaliza-se em acetato de etilo.
Rendimento : 30%
Ponto de fusão : 159-161° C
Infravermelho : CO (tioearbamato) : 1680 cm-1
CO (cetona) : 1660 cm-1
Microanálise elementar :
C% H% S%
Calculada 55,67 4,67 13,51
Encontrada 55,68 4,68 13,44
EXEMPLO 14: 3-METIL-6-(4-HIDROXI-BUTIRIL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 13, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona.
EXEMPLO 15: 6-ACETIL-BENZOTIAZOLINONA
A uma solução contendo 0,5 mole de cloreto de alumínio anidro em 0,20 mole de dimetilformamida, adiciona-se 0,05 mole de benzotiazolinona e depois, lentamente e sob agitação, 0,06 mole de cloreto do ácido acético.
Aquece-se o meio reaccional durante 3 horas a 80° C.
Após arrefecimento, hidrolisa-se a mistura em água gelada.
Isola-se o precipitado assim obtido, lava-se com água até à neutralidade do filtrado e seca-se.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 60%
Ponto de fusão : 189-191° C
Infravermelho : C0 (tiocarbamato)
C0 (cetona) : 1660
Microanálise elementar :
C% H%
Calculada 55,94 3,65
Encontrada 56,03 3,61
1700 cm 1 cm-
EXEMPLO 16: 3-METIL-6-ACETIL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 15, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona e mantém-se a agitação durante 4 horas a 75° C.
Recristaliza-se em etanol absoluto
Rendimento
Ponto de fusão
Infravermelho
62%
145-146° C
C0 (tiocarbamato) : 1675 cm-1 >) CO (cetona) : 1660 cm-1
Microanálise elementar :
C% H%
Calculada 57,95 4,37
Encontrada 58,24 4,27
EXEMPLO 17: 6-BROMOACETIL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 15, mas substitui-se o cloreto de ácido acético pelo cloreto de ácido bromoacético e mantém-se a agitação durante uma hora a 60° C.
Recristaliza-se em dioxano.
Rendimento : 65%
Ponto de fusão : 240° C
Infravermelho : CO (tiocarbamato) : 1700 CO (cetona) : 1670 cm~1
EXEMPLO 18: 3-METIL-6-BROMOACETIL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 17, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona e mantém-se a agitação durante uma hora a 65° C.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 66%
Ponto de fusão : 164-165° C
Infravermelho : í) CO (tiocarbamato) : 1675 cm-1 CO (cetona) : 1655 cm-1
EXEMPLO 19: 6-(3-CLORO-PROPIONIL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 15, mas substitui-se o cloreto de ácido acético pelo clore-18· {
to de ácido 3-cloro-propiónico e mantém-se a agitação durante horas a 80° C.
Recristaliza-se em etanol absoluto.
Rendimento : 55%
Ponto de fusão : 174-175° C
Infravermelho : CO (tiocarbamato e cetona): *1 1 entre 1680 cm- e 1650 cm-1
Microanálise elementar :
C% H%
Calculada Encontrada 49,69 3,33 49,51 3,42
EXEMPLO 20: 3-METIL-6-(3-CLORO-PROPIONIL)-BENZOTIAZO LINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pio 19, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzo tiazolinona e mantém-se a agitação durante 2 horas a 85° C.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 54$
Ponto de fusão : 128-129° C
Infravermelho : CO (tiocarbamat
1660 cm“1
Microanálise elementar :
C% H$
Calculada 51,66 3,94
Encontrada 51,67 3,83
EXEMPLO 21: 6-(-CARBOXI-PROPIONIL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pio 15, mas substitui-se o cloreto de ácido acético pelo anidrido succínico e mantém-se a agitação durante 4 horas a 70° C.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 55?
Ponto de fusão : 242° C
Infravermelho : CO (tiocarbamato): 1680 cm-1
CO (cetona) : 1650 cm-^
Microanálise elementar :
c? H? s?
Calculada 52,58 3,61 12,76
Encontrada 52,51 3,54 13,10
EXEMPLO 22: 3-METIL-6-(3-CARBOXI-PROPIONIL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 21 , mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona e mantém-se a agitação durante 3 horas a 75° C.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 60? Ponto de fusão : 226-227° C
Infravermelho : CO (tiocarbamato) : ι 1670
5 CO (cetona) : 1650 cm-1
Microanálise elementar
c? H?
Calculada 54,32 4,18
Encontrada 54,50 4,21
EXEMPLO 23: 6-(3-CARBOXI-1-0X0-3-BUTENIL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exem-20plo 15, mas substitui-se o cloreto de ácido acético pelo drido itacónico e mantém-se a agitação durante 6 horas a
Recristaliza-se em etanol.
an
75° C.
Rendimento : 30 %
Ponto de fusão : 227-230° C
Infravermelho : CO (tiocarbamato) : 1670 cm-1
CO /cetona) : 1635 cm-1
Microanálise elementar :
c% H% S%
Calculada 54,74 3,44 12,16
Encontrada 54,81 3,42 12,17
EXEMPLO 24: 3-METIL-6-(3-CARBOXI-1-0X0-3-BUTENIL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 23, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona.
EXEMPLO 25: 6-NICOTINOÍL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 15, mas substitui-se o cloreto de ácido acético pelo cloridrato do cloreto de ácido nicotínico e mantém-se a agitação durante 30 horas a 100° C.
Recristaliza-se em etanol
Rendimento : 73%
Ponto de fusão : 237-239° C
Infravermelho : C0 (tiocarbamato) : 1720 cm-1
CO (cetona) : 1635 cm-1
-21Microanálise elemntar :
C% H% s%
Calculada 60,92 3,14 12,51
Encontrada 61 , 12 3,13 12,36
EXEMPLO 26: 3-METIL-6-NICOTINOÍL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 25, mas substitui-se a benzotiazolinona pela 3-metil-benzotiazolinona e mantém-se a agitação durante 30 horas a 90° C.
Recristaliza-se em etanol.
Rendimento : 76%
Ponto de fusão : 176-178° C
Infravermelho : CO (tiocarbamato) : 1670 Ϊ) CO (cetona) : 1640 cm-1
Microanálise elementar :
C% H% s%
Calculada 62,20 3,73 11,86
Encontrada 62,19 3,67 11,55
EXEMPLO 27: 3-METIL-6-(1-HIDROXI-1-FENIL-METIL)-BENZOTIAZOLINONA
Em um balão de 250 ml, dissolve-se em 200 inl de metanol , sob agitação magnética, 0,02 mole de 3-metil-6-benzoí1-benzotiazolinona preparada no exemplo 2. Adiciona-se muito lentamente e sob agitação 0,04 mole de boro-hidreto de sódio. Mantém-se a agitação durante 4 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o meio reaccional em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com agua, isola-se o precipitado formado e seca-se.
Recristaliza-se em tolueno.
Rendimento
92%
Ponto de fusão
Infravermelho
129-130° C 0 CO (tiocarbamato)
1635 cm-1
EXEMPLO 28: 6-(1-HIDROXI-1-FENIL-METIL)-BENZOTIAZOLINONA
Em um balão de 250 ml, dissolve-se 0,02 mole de 6-benzoí1-benzotiazolinona obtida no exemplo 1 em 80 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30%. Adiciona-se lentamente e sob agitação 0,015 mole de boro-hidreto de sódio. Mantém-se a agitação durante 16 horas à temperatura ambiente e acidifica-se, depois, com ácido clorídrico diluido a metade. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se.
Recristaliza-se em acetonitrilo.
Rendimento : 91 %
Ponto de fusão : 159-160° C
Infravermelho : C0 (tiocarbamato) : 1645 cm-1
EXEMPLO 29: 6-(2,6-DICLORO-BENZOÍL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido 2,6-dicloro-benzóico.
Dissolvente de cristalização : metanol.
Ponto de fusão : > 260° C.
EXEMPLO 30: 6-p.ANISOÍL-BENZOTIAZOLINONA 0U 6-(4-METOXI-BENZOÍL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exem-23-/ pio 1, mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido p-anísico mantendo a agitação durante 4 horas a 120-123° C.
Dissolvente de cristalização : dioxano.
Ponto de fusão : 226-228° C
EXEMPLO 31: 6-BENZ0ÍL-BENZ0TIAZ0LIN0NA, SAL DE DIETANOLAMINA
Em um balão de 250 ml, dissolve-se 0,04 mole de 6-benzoí1-benzotiazolinona em 150 mole de dioxano.
Adiciona-se, gota a gota, 0,04 mole de dietanolamina sob agitação magnética. Agita-se durante duas horas. Escorre-se, seca-se e recristaliza-se em dioxano.
Ponto de fusão : 175° C
EXEMPLO 32: 6-BENZOÍL-BENZOTIAZOLINONA, SAL DE SÓDIO
Em um balão de 250 ml contendo 60 ml de etanol, adiciona-se 0,04 átomo grama de sódio. Deixa-se em repouso. Adiciona-se, sob agitação magnética, 0,04 mole de 6-benzoí1-benzotiazolinona. Mantém-se a agitação durante uma hora. Seca-se. Aquece-se o resíduo à temperatura de ebulição em 80 ml de dioxano e escorre-se a quente.
Ponto de fusão : ^260° C
EXEMPLO 33: FENIL-6-ACETIL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido fenilacético, para se obter o composto do título.
EXEMPLO 34: 6-p.TOLVÍL-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 , mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido para-toluico para se obter o composto do título.
EXEMPLO 35: 6-(4-TRIFLUOROMETIL-BENZOÍL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido 4-trifluorometil-benzóico para se obter o composto do título.
EXEMPLO 36: 6-(3,4,5-. TRIMETOXI-BENZOÍL)-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substitui-se o ácido benzóico pelo ácido 3?4,5-*trimetoxi-benzóico.
EXEMPLO 37: 6-(4-HIDROXI-BENZOÍL)-BENZOTIAZOLINONA
Coloca-se 0,02 mole de 6-(4-metoxi-benzoí1)-benzotiazolinona obtida no exemplo 30 em uma mistura de 15 ml de ácido bromídrico a 47$ e 15 ml de ácido acético. Leva-se a refluxo sob agitação durante 72 horas.
Deixa-se arrefecer, escorre-se, lava-se com água e recristaliza-se em álcool a 95° C.
Ponto de fusão : > 265° C
EXEMPLO 38: 6-[ 1-HlDR0XI-1-(4-MET0XI-FENIL)-METIL]-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exem-
pio 28, mas substitui-se a 6-benzoíl-benzotiazolinona pela 6-(4-metoxi-benzoíl)-benzotiazolinona obtida no exemplo 30· Mantém-se a agitação durante 5 dias.
Recristaliza-se em etanol diluído a metade.
Ponto de fusão : 169-170° C
EXEMPLO 39: 6-[ 1-HIDROXI-1-(4-CLORO-FENIL)-METIL]-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 38, mas substitui-se a 6-(4-metoxi-benzoí1)-benzotiazolinona pela 6-(4-cloro-benzoíl)-benzotiazolinona obtida no exemplo 3·
Ponto de fusão : 154-155° C
EXEMPLO 40: 6-C 1-HIDROXI-PENTIL1-BENZOTIAZOLINONA
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substitui-se a 6-benzoíl-benzotiazolinona pela 6-valeril-benzotiazolinona obtida no exemplo 9· Mantém-se a agitação durante 48 horas.
Recristaliza-se em tolueno.
Ponto de fusão : 125-126° C
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO.
EXEMPLO 41: ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA.
A toxicidade aguda é estudada após administração oral + l a lotes de 8 murganhos (26 - 2 gramas) de uma dose de 650 mg.kg . Os animais são observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e quotidianamente durante as 2 semanas seguintes ao tra-2 ' .¼ tamento.
Parece que os compostos de acordo com a presente invenção são totalmente atóxicos. Não se observou nenhuma mor_ 1 te depois da administração de uma dose de 650 mg.kg . Não se constataram alterações depois da administração desta dose.
EXEMPLO 42: ESTUDO DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA.
A actividade sobre a dor foi pesquisada no murganho (23-25 g) de acordo com um protocolo derivado da técnica descrita por SIEGMUND (SIEGMUND E.A.) R.A. CADMUS & GOLU, ’’ J.
Pharm. Exp. Ther. ” 119, 1874, 1954). Os murganhos, repartidos aleatoriamente em lotes de 12 animais, recebem o tratamento por via oral (excipiente para as testemunhas) 1 hora antes da injecção intraperitoneal de uma solução hidroalcoólica de fenil-p-benzoquinona (Sigma) a 0,02$. Enumera-se os alongamentos entre o 52 e o Í02 minuto depois da injecção.
Calcula-se a percentagem de actividade obtida para cada dose ( $ de diminuição do número de alongamentos nos animais tratados em relação aos animais testemunhas). Determina-se a DEj-θ, dose que leva a uma actividade de 50$, para cada composto de acordo com a presente invenção.
Parece que alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem uma actividade analgésica muito interessante. Assim, a DEç-θ do composto do exem, - 1 pio 1 e próxima de 2 mg.kg- .
A título de comparação a administração de uma dose de
100 mg.kg dos compostos da patente de invenção francesa
N° 73.23280 provoca uma percentagem de analgesia - em um ensaio
-27comparável - da ordem de 25 a 60% e o composto da patente de invenção francesa N2 80.20861, cuja actividade analgésica é a mais interessante, tem neste mesmo ensaio de SIEGMUND uma DEj-θ de 9 mg.Kg-1, ou seja cerca de 4 vezes superior à do composto mais interessante da presente invenção.
EXEMPLO 43: ESTUDO DA ACTIVIDADE NORMOLIPEMIANTE.
A actividade normolipemiante foi pesquisada no murganho (26-29 g) de acordo com o protocolo descrito por J.C. Fruchart e Colab. [” Arthérosclérosis ”, 70, 107-114, (1988)] que permite determinar a taxa de colesterol total assim como a taxa de HDL de colesterol em animais que receberam uma alimentação padrão e hipercolesterolémica.
Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem uma actividade normolipemiante muito interessante. Assim, o composto descrito no exemplo 1 mostra uma diminuição da taxa de colesterol total de cerca de 30% ao mesmo tempo que aumenta a taxa de HDL colesterol em cerca de 30%, o que é comparável à actividade normolipemiante apresentada pelo fenofibrato utilizado como testemunha de referência.
EXEMPLO 44: ESTUDO DA ACTIVIDADE ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIA.
Preparou-se um plasma rico em plaquetas a partir de sangue humano citratado, proveniente de dadores que não tomaram qualquer medicamento durante os dez dias anteriores à colheita.
A agregação das plaquetas neste meio plasmático foi estudada mediante turbidimetria utilizando nas concentrações apropriadas
- um agonista tal como o ADP, a adrenalina, o colagénio, o áci do araquidónico. Os compostos de acordo com a presente invenção adicionam-se ao plasma três minutos antes do agonista.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção manifestam uma actividade antagonista da agregação plaquetária significativa.
EXEMPLO 45: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDOS.
Comprimidos doseados com 100 mg de 6-benzoí1-benzotiazolinona.
Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos.
6-Benzoíl— benzotiazolinona ------------------------ 100 g
Amido de trigo------------------------------------- 15 g
Amido de milho------------------------------------- 15 g
Lactose-------------------------------------------- 65 g
Estearato de magnésio ------------------------------ 2 g
Sílica--------------------------------------------- 1 g
Hidroxipropilcelulose ------------------------------ 2 g

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    Ri na qual
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,
    R2 representa:
    um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou por um ou vários grupos alcoxi, hidroxi, arilo, ácido carboxílico, . um grupo arilo eventualmente substituído por um ou vários:
    átomos de halogéneo, ou grupos alquilo inferior eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, ou grupos hidroxi ou alcoxi inferiores, . um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo ácido carboxílico, alcoxi, hidroxi ou arilo, . um grupo 2-tienilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, . um grupo 2-furilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, . um grupo 2-pirrolilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, . um grupo piridinilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,
    X representa um átomo de hidrogénio,
    Y representa um grupo hidroxi, ou então X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, indicando o termo inferior que os grupos assim qualificados comportam 1 a 6 átomos de carbono, dos seus enantiõmeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e/ou o sím bolo R2 comporta um grupo ácido carboxílico, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, assim como, quando o símbolo R2 compreende um grupo aminado, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral
    Ri na qual R^ tem o significado definido antes, o qual se submete, em função da natureza do grupo representado pelo símbolo R2, * quer a uma reacção com um cloreto de ácido de fórmula geral R2-CO-C1 (III) na qual R2 tem o significado definido antes, ou com o anidrido de ácido ou lactona correspondente, de preferência na presença de cloreto de alumínio em dimetilformamida,
    -32para se obter um composto de fórmula geral
    Rt (I/a) caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual e R2 têm os significados definidos antes e
    X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, * quer a uma reacção com um ácido de fórmula geral r2-co2h (V) na qual R2 tem o significado definido antes, ou cloreto de ácido, ou anidrido de ácido ou a lactona correspon dente na presença de ácido polifosfõrico, para se obter um composto de fórmula geral
    Ri (I/a) caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual e R2 têm os significados definidos antes e
    X e Ϊ considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, composto de formula geral I/a que se purifica eventualmente de acordo com uma técnica clássica de purificação e que, eventualmente, se pode, nos casos em que o símbolo R^ representa um áto mo de hidrogénio, ou nos casos em que o símbolo R^ representa um grupo comportando um grupo ácido carboxílico ou um grupo amina salificar respectivamente com uma base ou um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e que, quando o símbolo R2 representa um grupo arilo substituído por um ou vários grupos alcoxi inferior, se pode, eventualmente, submeter ã acção de um ácido forte, para se obter um composto de fórmula geral
    R1
    I A(n) na qual R tem o significado definido antes,
    A representa um grupo hidroxi e n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5, sendo a posição do(s) grupo(s) hidroxi igual ã do(s) grupo(s) alcoxi inferior do composto de fórmula geral 1 submetido ã acção do ácido, composto de fórmula geral I/z que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica e que, eventualmente, se pode, nos .¼ r
    casos em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio, salificar respectivamente com uma base aceitável sob o ponto de vi£ ta farmacêutico, composto de fórmula geral I/a ou de fórmula geral I/z que, eventualmente, se pode submeter à aeção de um agente de hidrogenação escolhido entre um hidreto misto de metal alcalino como por exem pio o boro-hidreto de sódio, de preferência na presença de um álcool alifático inferior, para se obter um composto de fórmula geral
    Rl
    R2
    OH (I/b) caso particular dos compostos de fórmula geral I, na qual:
    R^ e R2 têm os significados definidos antes,
    X representa um átomo de hidrogénio,
    Y representa um grupo hidroxi, de onde, eventualmente, se separam os isõmeros, mediante uma técnica clássica de separação e que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica de purificação e que no caso em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou no caso em que o grupo representado pelo símbolo R^ comporta um grupo ácido carboxílico, se pode salificar com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou ainda se pode, no caso em que o grupo representado pelo símbolo comporta um grupo aminado, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    R1 caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual R^ tem o significado definido antes,
    A representa um grupo hidroxi e n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5, caracterizado pelo facto de se submeter um composto de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, na qual o símbolo R2 representa um radical fenilo substituído por 1 a 5 grupos alcoxi inferior, ã acção de um ácido forte, para se obter um composto de fórmula geral I/z, em que a posição dos grupos hidroxi do composto assim obtido é igual ã dos grupos alcoxi inferior do composto de fórmula geral I submetido à acção do ácido forte, composto de fórmula geral I/z que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica clássica e que, eventualmente, se pode, no caso em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, salificar com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio, dos seus enantiómeros, diastereoisómeros e eplmeros assim como, quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio e/ou o radical representado pelo símbolo R2 comporta um grupo ãcido carboxílico, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vi£ ta farmacêutico, assim como quando o grupo representado pelo símbolo R^ comporta um radical aminado, dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo repre senta um átomo de hidrogénio, dos seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e, quando o gru po representado pelo símbolo R2 comporta um grupo aminado, dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R^ re-37- presenta um grupo metilo, dos seus enantiõmeros, diastereoisõmeros e epímeros assim como, quando o símbolo R2 representa um radical que comporta um grupo carboxílico, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e quando o grupo representado pelo símbolo R2 comporta um radical aminado, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 repre senta um grupo arilo, dos seus enantiõmeros, diastereoisõmeros e epímeros, assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo P.2 representa um grupo alquilo, dos seus enantiõmeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8.-38-
    8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-benzoíl-benzotiazolinona, assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
  9. 9, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 representa um grupo fenilo, assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs tituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 representa um grupo fenilo substituído por um ou vários átomos de halogéneo, assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 repre senta um grupo tienilo, assim como, quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 representa um grupo alquilo inferior ou arilo substituído por um grupo hidroxi, dos seus enantiõmeros, diastereoisómeros e epímeros assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R£ representa um grupo alquilo inferior substituído por um átomo de halogéneo, dos seus enantiõmeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ repre senta um grupo alquilo inferior substituído por um grupo ãcido carboxílico, dos seus enantiõmeros, diastereoisõmeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 representa um grupo alcenilo inferior substituído por um grupo ácido carboxílico, dos seus enantiõmeros, diastereoisõmeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 representa um grupo piridilo, dos seus enantiõmeros, diastereoisõmeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e quando o símbolo
    R-j- representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
  17. 17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepaι41ração de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Y representa um grupo hidroxi, dos seus enantiõmeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como, quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista far macêutico, e quando o símbolo R2 representa um grupo que comporta um radical aminado, dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  18. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R2 repre senta um grupo fenil-alquilo inferior, dos seus enantiõmeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  19. 19.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um grupo fenilo substituído por um ou vários grupos escolhidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo, dos seus isómeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como, quando o símbolo representa um átomo de hidrogé,· -42- nio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  20. 20.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de pelo menos um composto preparado pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 19, com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
    Lisboa,
    27 de Abril de 1990
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