JPH02295984A - 新規なベンゾチアゾリノン誘導体 - Google Patents

新規なベンゾチアゾリノン誘導体

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JPH02295984A
JPH02295984A JP2114969A JP11496990A JPH02295984A JP H02295984 A JPH02295984 A JP H02295984A JP 2114969 A JP2114969 A JP 2114969A JP 11496990 A JP11496990 A JP 11496990A JP H02295984 A JPH02295984 A JP H02295984A
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なベンゾチアゾリノン誘導体、これらの
誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬
組成物に関する。
多くのベンゾチアゾリノン誘導体が非常に種々の薬理学
的性質を有するものとして、治療上で公開されている。
特許ＪＰ８６１４３３０７には、特に殺カビ剤として６
−フルキルベンゾチアゾリノン化合物が記載されてお夕
、特許、ＴＰ８５１３０５７４には心臓刺激剤として、
６−アミトペンゾチアゾリノン化合物が記載されており
、そして特許ＷＯ３５０１２８９には、中でも、６−ア
シルベンゾチアゾリノン化合物が抗炎症性化合物または
抗トロンビン性化合物として記載されている。
特計ｙｕ７３２３２８０およびＦＲ８０２０８６１には
、鎮痛剤として使用できる６−アジルペンゾチアゾリノ
ン化合物が記載されている。
本発明により、ここに、ｔ＃ＦｆＦＲ７３２３２８０に
記載されている誘導体に比較して、さらに大きい鎮痛活
性含有するベンゾチアゾリノン誘導体が見い出された。
本発明の化合物は、事実として、完全に無毒性であり、
強力な鎮痛活性ｔＶし、さらにｌた、良好なレベルの血
小板抗凝集活性を有する。
さらにまた、これらの化合物はまた、低密度アテローム
形成性フラク−／　ヨｙ　（ＶＬＤＬおよびＸｒＤｌ、
　）を低下させることにより、血中高コレステロールを
減少させ、かつｌた、総コレステ四−ルに対するＥＩＤ
Ｌコレステロールの比率を増大させることにより血漿コ
レステロールの分布を改善することにより、砥めて重大
な血中脂質レベルを正常化する性質を有する。
さらに詳細には、本発明は下記の一般式（Ｉｌで示され
る誘導体、およびそれらのエナンチオマー、クアステレ
オマーおよびエピマー　ならびにＲ１が水素原子を表わ
す場合およびＲ２がカルボン酸基を含有する場合には、
それらの医薬的に許容される塩基との塩、あるいはＲ２
がアミン含有基を含有する場合には、それらの医薬的に
許容される酸との付加塩に関する： 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わし
、 Ｒ２は直鎖状または分校鎖状低級アルキル基を表わし、
この基は１個または２個以上のハロゲン原子により、あ
るいは１個または２個以上のアルコキシ、ヒドロキシ、
アリールｌたはカルボン酸基により置換されていてもよ
く、わるい＃：１．Ｒ２はアリール基であり、この基は
１個または２個以上のハロゲン原子、低級アルキル基（
この基は１個または２個以上のハロゲン原子で置換され
ていてもよい）、ヒドロキシル基または低級アルコキシ
基により置換されていてもよく、あるいはＲ２は直鎖状
ｌたは分枝鎖状低級アルケニル基を表わし、この基はカ
ルボン酸、アルコキシ、ヒドロキシルまたはアリール基
により置換されていてもよく、あるいはＲ２は２−チエ
ニル基を表わし、この基は直鎖状または分枝鎖状低級ア
ルキル基により置換されていてもよく、あるいはＲ２は
２−フリル基を表わし、この基扛直鎖状または分枝鎖状
低級アルキル基によｐ置換されていてもよく、あるいは
Ｒ２は２−ピロリル基を表わし、この基は直鎖状または
分枝鎖状低級アルキル基により置換されていてもよく、
あるいはＲ２はビリクル基を表わし、この基は直鎖状ま
たは分枝鎖状低級アルキル基により置換されていてもよ
く、 Ｘは水素原子を表わし、そして Ｙはヒドロキシル基を表わし、あるいはまた、Ｘおよび
Ｙは一緒になって、酸素原子を表わす、そして 上記基に関して使用されている「低級」の用語は当該基
が炭素原子１〜６個を有することを意味する〕。
式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子を表わすか、あるい
はＲ２がカルボン酸基を含有する、相当する化合物に付
加することができる塩基の中では、たとえばナトリウム
、カリウムまたはカルシウムの水酸化物、あるいは有機
塩基、たとえばジエチルアミン、クエタノールアミン、
トリエチルアミン、ペンクルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、アルイニンまたはアルカリ金属あるいはアルカ
リ土類金属の炭酸塩をあげることができる。
式（Ｉ）において、Ｒ２がアミン含有基を含有する相当
する化合物に付加することができる酸の中では、たとえ
ば塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸
、７マール酸、シュウ酸、メタンスルホン酸°、樟脳酸
、クエン酸などをあげることができる。
本発明はまた、一般式（１）で示される化合物を得るた
めの方法を包含し、この方法は、出発物質として、式（
１１： ％式％ ８０７頁）に従って７メチルホルムアミドの存在の下に
塩化アルミニウムを使用して、作用させ、式（Ｉ）にお
いて、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）の場合と同一の意味を
有し、そしてＸおよびＹが一緒になって酸素原子を表わ
す、式（Ｉ）の特異な場合の誘導体に相当する式（１／
ａ）： 〔式中、Ｒ１は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する〕
で示される化合物（この化合物は、たとえばオルト〜７
ミノチオフエノールを尿素と反応させ、次いでＲ１がＨ
以外である場合には、尿素の位置でアルキル化すること
によって得られる）を使用し、この化合物に、Ｒ，０ｍ
類に応じて、 ビ）式（Ｉ）： Ｒ２−ｃｏ−ａｔ　　　　　　　　　　　　　（１）〔
式中、Ｒ２は式（ＩＪ　ｄ）場合と同一の意味を有する
〕で示される酸クロライドｌたは相当する酸無水物ある
いはラクトンを１７リ一デルクラフト反応の慣用の条件
の下に、好１しくはＴＢＹＥ８等の条件で示される誘導
体を生成し、あるいな （ロ）　式（■１： Ｒ２−Ｃｏ２Ｈ（Ｖ） 〔式中、Ｒ２は式（１］の場合と同一の意味を有する〕
で示される酸、あるいは相当する酸クロライド１九は酸
無水物あるいはラクトン金、特許Ｆ　Ｒ７６／２３２８
０に記載の条件の下に、ポリリン酸の存在の下に、作用
させ、式（１３において、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）の
場合と同一の意味を有し、そしてＸおよびＹが一緒にな
って酸素原子を表わす、式（Ｉ）の特異な場合の誘導体
に相当する式（１／ａ）：で示される誘導体を生成し、 式（１／ａ）で示される誘導体は、所望によｐ。
慣用の精製方法によｐ精製することができ、そしてＲ１
が水素原子を表わす場合、またはＲ２がカルボン酸基ま
たはアミン基を宮有する場合には、それぞれ医薬的に許
容される塩基または酸により塩形成させることができ、 Ｒ２が１個または２個以上の低級アルコキシ基により置
換されているアリール基を表わす場合には、所望により
、強酸を作用させ、式（１／ｚ）：〔式中、Ｒ工は式（
Ｉ）の場合と同一の意味を有し、人はヒドロキシル基を
表わし、そしてｎは１〜５のｉ数を表わし、ヒドロキシ
ル基の位置は酸を作用させる式（Ｉ）で示される化合物
の低級アルコキシ基の位置と同一である〕 で示される誘導体全生成し、 式（１／Ｚ）で示される誘導体は、所望により、慣用の
方法で精製することがでさ、そしてＲ工が、水素原子を
表わす場合には、所望により、医薬的に許容される塩基
によ！：Ｊ塩形成させることができ、式（１／ａ　）ま
たは式（１／ｚ）で示される誘導体は、所望により、好
１しくはアルカリ金属の混合水素化物、たとえば水素化
ホウ素ナトリウムなどの甲から選ばれる水素添加剤を、
好ましぐは低級脂肪族アルコール媒質中１九は酸媒質中
で、作用させ、必要に応じて、反応媒質全中和した後に
、式（１３において、Ｒ１およびＲ２が式（１１の場合
と同一の意味全音し、Ｘが水素原子を表わし、そしてＹ
がヒドロキシル基を表わす、式（Ｉ）の特異な場合の誘
導体に相当する、式（Ｉ／ｂ）： で示される誘導体を生成し、 所望にエタ、生成物の異性体は慣用の分離方法により分
離することができ、そして所望により、慣用の精製方法
によりｒＲ裂することができ、そしてまた、所望により
、Ｒ１が７に素原子を表わす場合には、あるいはＲ２が
カルボキシル基またはアミン基を含有する場合には、そ
れぞれ、医薬的に許容される塩基または酸により塩形成
させることができることを特命とする方法でおる。
式（Ｉ）で示される化合物は、興味深い薬理学的性質を
有する。
本発明の誘導体の薬理学的研究は、事実として、これら
の化合物がほとんど無毒性であり、かつまた、鎮痛活性
および血中脂質の正常化性質七有することを示した。こ
の活性スペクトルは、本発明の化合物を、下記の成る種
の多くの症状において有用なものとする：リウマチ痛、
神経痛、腰痛、頚腕痛、外傷性痛み（たとえば、捻挫、
骨折、脱臼）、外傷後の痛み、手術後の痛み、歯痛、神
経系の痛み（たとえは、Ｍ面神経痛）、内臓の痛み（た
とえば、腎仙痛）、月経病、直腸肛門手術の痛み、耳、
鼻および咽喉域の痛み、膵炎の痛み、種々の痛み、頭痛
、癌の痛み、単独性Ｉたは伴発注の内因性コレステロー
ル過剰血症およびトリグリセライド過剰血症、ならびに
末梢および心臓血管系の動脈性虚血性疾病の予防。
本発明はまた主題として、式（ＩＪで示される化合物を
、単独で、あるいは１′ｓまたは２穐以上の不活性で、
無毒性の医薬的に許容される賦形剤または相体と組合せ
て、含有する医薬組成物を包含する。
本発明に係る医薬組成物の甲では、特に経口投与、非経
口投与または鼻投与に適する製剤、たとえば単純錠剤、
被覆錠剤、舌下錠剤、サシエ剤、包装剤、ゼラチンカプ
セル剤、口腔用製剤、トローチ剤、生薬、クリーム、軟
責、皮膚用ゲルなどをあげることができる。
適当な薬用量は思考の年令および体重、投与経路、治療
適応症の穂類またはいずれもの付随処置に従って変わり
、１センチグラム−４グラムフ２４時間の範囲である。
次側は本発明を説明するもので１ム本発明をいかなる点
でも制限するものではない。
例　　１ ６−ペン！イルベンゾチアゾリノン ボリリン［１５０ｇ中のベンゾチアゾリノン０．０４モ
ルの溶液に、攪拌しながら、安息香酸０．０５モルをゆ
つくり加える。この反応混合物を１３０℃に４時間加熱
する。冷卸後に、この混合物を氷冷水１０容童中で加水
分解する。
得られた沈殿を水切シ処理し、炉液が中性になるまで水
で洗浄し、次いで乾燥させる。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率：８０％ 融点＝２１６〜２１７℃ νＣＯ（ケトン）　：　１６３０ニ一１Ｃ％　　　Ｈチ
　　　８％　　　　Ｓチ計算値 実測値 ６５．８６　　３．５５　　５．４９　　１２．５６６
５．６９ ６．６０ ５．６９ １２．６３ 例　　２ ６−メチル−６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法を使用するが、ベンゾチアゾリノンの
代夛に、６−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そし
て攪拌を１２０℃で５時間継続する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率：８２％ 融点：１４８℃ νＣｏ（ケトン）　：　１６３５　ａｎ−１Ｃチ　　　
　Ｈ％　　　　Ｍチ 計算値　　６６．８９　　４，１２　　５．２０実測値
　　６６．６９　　４−１４　　５．２２例　　３ ６−（４−クロロベンゾイル）ベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代夛に、４−ク
ロロ安息香酸を使用し、そして攪拌を１４５℃で１時間
６０分間継続する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率ニア５％ 融点：）２７０℃ νｃｏ（ケトン）　：　１６３０　ａｎ−１Ｃチ　　　
Ｈ％　　　Ｎチ　　　ＣＬ％計算値　　５８．０３　２
．７８　　４．８３　１２．３７実測値　　５７．８４
　２．８１　　４．９９　１２．２２例　　４ ６−メチル−６−（４−クロロベンゾイル）ベンゾチア
ゾリノン 例６と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代力
に、６−メチルベンゾチアゾリノン金使用し、そして攪
拌を１４０℃で２時間、紬絖する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率ニア８チ 融点：　１６９−１７０℃ 赤外スペクトルニジＣｏ　（チオカルバメート）　：　
１７００　ｃｍ−’νＣＯ（ケトン）　：　１６３５　
ｃｍ−’元素微量分析： ０％　　ｌｌ［％　　　１％　　　０１％　　８％＃ｔ
′ｘ値５９．３１　３，３２　　４．６１　１１．６７
　１０．５５実測値５９．１５　５１５　　４．５７　
１１．５５　１０．＜Ｓ６例　　５ ６−グロビオニルベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代シに、ゾロピ
オン酸を使用し、そして攪拌を１００℃で４時間、維持
する。
生成物はプロパツールから再結晶させる。
収率：３０％ 融点：　２０４−２０５℃ 赤外スペクトルニジｃｏ　（チオヵルバメー）　）　：
　１６９０　ｃｍ−”νｃｏ（ケトン）　”　１６５０
　ｃａを”０％　　Ｈ％　　　　１％　　　　８％ 計算値　　５７．９５　４．３９　　６．７６　　１５
．４７実測値　　５７．８８　４．２６　　６．６５　
　１５．０３例　　６ ６−（３−メチルプロピオニル）ベンゾチアゾリノン 例５と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンのｆｌ
に、６−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を９０℃で２時間６０分間、維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率：６０チ 融点＝１７８℃ トおよびケトン） ０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ　％ 計算値　　　５９．７１　５．０１　　６．３３実測値
　　５９．４４　５．０６　　６．３１例　　７ ロープチリルベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代）に、酪酸を
使用し、そして攪拌を９０℃で４時間、維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率：５０％ 融点：　１４３−１４５℃ ｙ　ａｏ　（ケトン）　：　１６６０　ｃｍ−”元素微
量分析： ０％　　Ｓ％　　Ｎ−日− ＃Ｘ値　　　５９，７０　４．９７　　＜５．３３　１
４．４９実測［５９，３１５，０５６，５０１４，５２
例　　８ ６−メチル−６−ブチリルベンゾチアゾリノン例７と同
一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代シに、６−
メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪拌を１０
０℃で６時間、維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率：５５％ 融点：１１５−１１６℃ νｃｏ　（ケトンン：　１６６Ｄ　ａｎ−”元素微量分
析： Ｃチ　　　　Ｓ％　　　　Ｓ％ 計算値　　６１．２５　５．５７　　１３．６３実測値
　　６１．４３　５．６４　　１３．８２例　　９ ６−バレリルベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代υに吉草酸を
使用し、そして攪拌を１００℃で２時間６０分間、維持
する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率：５７％ 融点：　１４２−１４３℃ 赤外スペクトル；νｃｏ　（チオカルバメート）　”　
１６９０　ｃｍ−”νｃｏ　（ケトン）　”　１６６５
　ｅｘ−”０４　　　　Ｈ％　　　Ｓ％　　　８％計算
値　　　６１．２５　５．５７　５．９５　１３．、ｌ
Ｓ３実測値　　　６１．２１　５・５８　５．９５　１
３．７４例１０ ６−メチル−６−パレリルベン！チアゾリノン例９と同
一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代シに、６゛
−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪拌を１
００℃で６時間、維持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率：６０％ 融点：　９３−９４℃ νｃｏ（ケトン）　：　１６６０　ｃｍ−”元素微量分
析： Ｑ％　　　　　Ｈチ　　　　Ｓ％ 計算値　　　６２．６２　　６．０４　　１２．８６実
測値　　６２．８０　　６．００　　１３．１３例１１ ６−（２−チエノイル）ベンゾチアゾリノン例１と同一
の方法によるが、安息香酸の代シに、２−チオフェンカ
ルボン＃Ｌｔ使用し、そして攪拌を７５℃で５時間、維
持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率：２０％ 融点；２２４℃ 赤外スペクトルニジＣＯ（チオカルバメート）　：　１
７３５　ａｎ−”νｃｏ（ケトン）　”　１６２０　ａ
ｎ−”０％　　Ｓ％　　Ｎチ 計算値　　　５５，１５　２．７０　　５．３６実測値
　　　５４．６３２，６８　　５．１３例１２ ６−メチル−６−（２−チエノイル）ベンゾチアゾリノ
ン 例１１と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代
シに、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして
攪拌を８０℃で５時間、維持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率：６６％ 融点：１６４−１６５℃ νｃｏ（ケトン）　：　１６２０　ｃｔｒを’元素微量
分析： ０％　　　　Ｓ％　　　　　８％ 計算イ直　　　　　５６．７０　　　３．２９　　　２
３．２９実測値　　　５６．５６　　３．３８　２３．
００例１３ ６−（４−ヒドロキシブチリル）ベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代シに、γ−ブ
チロラケトン會使用し、攪拌を１６５℃で２時間、維持
する。
生成物は酢酸エチルから再結晶させる。
収率：６０％ 融点：１５９−１６１℃ 赤外スペクトルニジｃｏ（チオカルバメー）　）　：　
１６８０　ａｎ−’νｃｏ（ケトン）　：　１６６０　
ｃｘ−”０％　　　　　Ｈ％　　　　　Ｂ　％ 計算イ直　　　　　５５．６７　　　４．６７　　　　
１３．５１実測値　　　５５．６８　４．６８　　１３
．４４例１４ ６−メチル−６−（４−ヒドロキシブチリル）ベンゾチ
アゾリノン 例１６と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代
シに、６−メチルベンゾチアゾリノンを使用する。
例１５ ６−アセチルベンゾチアゾリノン ジメチルホルムアミド０．２０モル中の無水塩化アルミ
ニウム０．５モルを含有する浴衣に、ベンゾチアゾリノ
ン０．０５モルを加え、次いでアセチルクロライド０．
０６モル金ゆりくシと、攪拌しながら加える。反応混合
物は８０℃で６時間、加熱する。
冷却後に、この混合物を氷冷水中で加水分解する。得ら
れた沈殿を水切り処理し、濾液が中性になるまで、水で
洗浄し、次いで乾燥させる。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率：６０％ 融点：　１８９−１９１℃ ０％　　　　　Ｈ％ 計算値　　　５５．９４　　３．６５ 実測値　　　５６，０３　　３．６１ 例１６ ローメチルー６−アセチルベンゾチアゾリノン例１５と
同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代ルに、６
−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして撹拌を７
５℃で４時間、維持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率：６２チ 融点：　１４５−１４６℃ νＣＯ（ケトン）　：　１６６０　ｃｍ−”元素微量分
析： ０％　　　　　　Ｈチ 計算値　　　５７．９５　　４３７ 実測値　　　５８．２４　　４２７ 例１７ ロープロモアセチルベンゾチ、アゾリノン例１５と同一
の方法によるが、アセチルクロライドの代りに、ブロモ
アセチルクロライドを使用し、そして攪拌を６０℃で１
時間維持する。
生成物はジオキサンから再結晶させる。
収率：６５チ 融点：２４０℃ 赤外スペクトルニジｃｏ（チオカルバメー）　）　：　
１７００　ｃｘ−”ｕａｏ（ケ）ン）　：　１６７０Ｌ
ｉ１例１８ ６−メチル−６−ブロモアセチルベンゾチアゾリノン 例１７と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代
りに、６−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして
攪拌ｔ６５℃で１時間、維持する。
生成物はエタノールから可結晶させる。
収率：６６％ 融点：　１６４−１６５℃ ｕａｏ（ケトン）：１６５５ｃｍ−” 例１９ ６−（３−クロロプロぎオニル）ベンゾチアゾリノン 例１５と同一の方法によるが、アセチルクロライドの代
りに、３−クロロプロビオニルクロライドを使用し、そ
して攪拌を８０℃で２時間維持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率：５５％ 融点：　１７４−１７５℃ １６８０ｃｍ−１と１６５０ｃＩＬ−１との間元素微量
分析： ０％　　　　Ｈ％ 計算値　　　４９，６９　　３．３３ 実測値　　　４９，５１　　３．４２ 例２０ ３−メチル−６−（５−クロロプロピオニル）ベンゾチ
アゾリノン 例１９と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代
りに、６−メチルベンゾチアゾリノン金使用し、そして
攪拌を８５℃で２時間維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率：　５４％ 融点：１２８−１２’；’℃ 赤外スペクトルニジＯＯ（チオカルバメートおよびケト
ン）：１６６０ｃｍ−１ 元素微量分析： ０％　　　Ｈ％ 計算値　　　５１，６６　　　３．９４実測値　　５１
．６７　　　３．８３ 例２１ ６−（６−カルボキシゾロピオニル）ベンゾチアゾリノ
ン 例１５と同一の方法によるが、アセチルクロライドの代
夛に、無水コＩ〜り葭を便用し、そして攪拌を７０℃で
４時間、維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率：５５％ 融点：２４２℃ νＣＯ（ケトン）　：　１６５０　ｃｍ−”元素微量分
析： ０％　　　　Ｈチ　　　　Ｓ　％ 計算イ幻自Ｅ　　　　　　　５２−５８　　　３．．６
１　　　　１２．７６実測値　　５２．５１　３．５４
　　１３．１０例２２ ６−メチル−６−（５−カルボキシゾロピオニル）ベン
ゾチアゾリノン 例２１と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代
りに、６−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして
攪拌を７５℃で３時間維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率：６０チ 融点：　２２６−２２７℃ νｃｏ（ケトン）　：　１６５０　ｃｒｔを’：Ｊｒ、
素微童分析： ０％　　　　　　Ｈ％ 計算値　　　５４，３２　　４．１８ 冥、測値　　　　５４．５０　　　４．２１例２６ ６−（６−カルボキシ−１−オキソ−３−デテニル）ベ
ンゾチアゾリノン 例１５と同７の方法によるが、アセチルフロラトドの代
夛に、無水イタコンｄを使用し、そして攪拌を７５℃で
６時間維持する。
生成物は詐酸エチルから再結晶させる。
収率：３０％ 融点：２２７−２３０℃ νＣＯ（ケトン）　”　１６６５　（：ＩＩＬ−”元素
微量分析： ０％　　　１％　　　　　Ｓ　％ ＃算値　　　　５４．７４　　３．４４　１２．１６実
測値　　　　５４．８１　　３．４２　　１２．１７例
２４ ６−メチル−６−（６−カルボキシ−１−オキソ−６−
ブテニル）ベンゾチアゾリノン例２６と同一の方法によ
るが、ベンゾチアゾリノンの代夛に、３−メチルベンゾ
チアゾリノンを使用する。
例２５ ６−ニコチツイルベンゾチアゾリノン 例１５と同一の方法によるが、アセチルクロライドの代
シに、ニコチノイルクロライド塩酸塩を使用し、そして
攪拌を１００℃で６０時間維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率ニア６％ 融点：２３７−２３９℃ νＣｏ　（ケトン）　：　１６３５慕１元素微量分析： Ｃ囁　　　　Ｈ％　　　　　　Ｓ　チ 計算値　　　　６０．９２　３．１４　　１２．５１実
測値　　　６１．１２　　３．１３　　１２．３６例２
６ ローメチル−６−ニコチノリルベンゾチアゾリノン 例２５と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代
りに、６−メチルベンゾチアゾリノン全使用し、そして
攪拌に９０℃で３０時間維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率ニア６％ 融点：　１７６−１７８℃ 赤外スペクトルニジｃｏ　（チオカルバメ−）　）　：
　１６７０　ａｎ−”νａｏ（ケトン）　：　１６４０
　ｃｍ−１Ｃ％　　　　Ｈ％　　　　Ｓ　％ 計算値　　　６２，２０　　３．７３　１１．８６実測
値　　　６２．１９　　３．６７　１１．５５例２７ ローメチルー６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチ
ル）ベンゾチアゾリノン 例２で製造された６−メチル−６−ペンゾイルベンゾチ
アゾリノン０．０２モル金、２５０ｃ！ＩＬ３フラスコ
中のメタノール２００　ｃｔｒｔ３中に磁気撹拌しなが
ら、溶解する。氷菓化ホウ素ナトリウム０．０４モルを
攪拌しながら、非常にゆつくシ加える。攪拌を室温で４
時間維持する。この反応混盆物を水浴上で減圧の下に蒸
発烙せる。残留ｍを水に取り、生成さｎた沈殿を水切ｐ
処理し、次いで乾燥させる。
生成物はトルエンから再結晶させる。
収率：９２％ 融点：　１２９−１３０℃ 赤外スペクトルニジＣＯ（チオカルバメート）　：　１
６３５　ａｎ−”例２８ ６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ベンゾチ
アゾリノン 例１で得られた６−ペンゾイルベンゾチアゾリノン０．
０２モルｉ、２５０α３フラスコ内の６０％炭散水素ナ
トリウム水溶液８０ｃＩＬ３中に溶解する。
水素ホウ素化ナトリウム０．０１５モル全１撹拌しなが
ら、ゆりくシ加える。攪拌μ呈温で１６時間維持し、次
いで１：１で稀釈された塩酸で酸性にする。生成された
沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。
生成物はアセトニトリルから再結晶させる。
収率：９１％ 融点：１５９−１６０℃ 例２９ ６−　（２、，５−ジクロロベンゾイル）ベンゾチアゾ
リノン 例１と同様の方法によるが、安息香酸の代ジに、２．６
−ジクロロ安息香数音使用する。
再結晶溶剤：メタノール、 融点：）２６０℃ 例６０ ６−（ｐ−アニソイル）ベンゾチアゾリノンまたは６−
（４−メトキシベンゾイル）ベンゾチアゾリノン 例１と、同様の方法によるが、安息香酸の代りに、ｐ−
アニス［’に使用し、そして攪拌ヲ１２０〜１２６℃で
４時間維持する。
再結晶溶剤ニジオキサン 融点；２２６〜２２８℃ 例３１ ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン、ジェタノールアミ
ン塩 ６−ペンゾイルベンゾチアゾリノンＵ、０４モル’ｋ、
２５０α５フラスコ内のゾオキサ７１５０♂中に溶解す
る。ジェタノールアミン０．０４モルを、磁気撹拌しな
がら、滴下して〃口える。攪拌を２時間継続する。生成
物を水切り処理し、乾燥させ、次いでジオキサンから再
結晶させる。
融点＝１７５℃ 例３２ ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン、ナトリウム塩 エタノール６０α３を含有する２５０ｃＩ！Ｌ３の丸底
フラスコにナトリウム０．０４グラム原子を加え、放置
する。６−ペンゾイルペンゾチアゾリン０．０４モルを
磁気攪拌しながら加える。攪拌は１時間、継続する。こ
の混合物を次いで、乾燥させる。残留物をジオキサン８
０ｃＩＩＬ３中で加熱沸とうさせ、次いで、熱いうちに
湿分を取る。
融点：）２６０℃。
例３６ ローフェニルアセチルベンゾチアゾリノンこの化合物は
、例１と同様に処理するが、安息香酸の代りに、フェニ
ル酢酸全使用して、得られる。
例６４ ６−　（ｐ−トルイル）ベンゾチアゾリノンこの化合物
は、例１と同様に処理するが、安息香酸の代シに、バラ
−トルイル酸を使用し、得られる。
例６５ ６−（，４−トリフルオロメチルベンゾイル）ベンゾチ
アゾリノン この化合物は、例１と同様の方法によるが、安息香酸の
代シに、４−）’Ｊフルオロメチル安息香酸を使用し、
得られる。
例３６ ６−（３，４，５−４リメトキシペンゾイル）ベンゾチ
アゾリノン 例１と同様の方法によるが、安息香酸の代ジに、３．４
．５−トリメトキシ安息査叡ヲ使用する。
例６７ ６−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾチアゾリノン 例６０で得られた、６−（４−メトキシベンゾイル）ペ
ン！チアゾリノン０．０２モルを４７％臭酸 化水７５ｃｃと酢酸１５１１１Ｊ：との混合物中に入れ
る。
この混合物を攪拌しながら、７２１＄ｆ−間還流させる
。
冷却させ、生成物の湿分を取り、乾燥させ、水で洗浄し
、次いでアルコールから９５℃で再結晶させる。
融点：＞２６５℃。
例６８ ６−〔１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）
メチル〕ベンゾチアゾリノン 例２８の方法と同様の方法によるが、６−ベンゾイルベ
ンゾチアゾリノンの代夛に、例６０で得られる。６−（
４−メトキシベンゾイル）ベンゾチアゾリノンを使用す
る。攪拌は５日間、継続する。
生成物は、１：１で稀釈されたエタノールから再結晶さ
せる。
融点＝１６９〜１７０℃。
例６９ ６−〔１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフェニル）メ
チル〕ベンゾチアソリノン 例３８と同様の方法によるが、６−（４−メトキシベン
ゾイル）ベンゾチアゾリノンの代りに、例３で得られる
６−（４−クロロベンゾイル）ベンゾチアゾリノンを使
用する。
融点：１５４へ１５５℃。
例４０ ６−１：　１−ヒｒロキシペンチル〕ベンゾチアゾリノ
ン 例２８と同様の方法によるが、６−ベンゾイルベンゾチ
アゾリノンの代シに、例９で得られる６−パレリルベン
！チアゾリノンを使用する。攪拌は４８時間、継萩する
。
生成物はトルエンから再結晶させる。
融点：１２５〜１２６℃。
本発明の銹導体の薬理学的研究 例４１ 急性毒性試験 一群８匹のマワス（体重２６±２１）に、６５０Ｍ９／
ｋ１７の投与電で経口投与した後に、急性毒性を評価し
た。被験動物は、処理後に、第１８目は規則的間隔で、
以後２週間は毎日、観察した。
本発明の化合物は全体的に無毒性でるることが見い出さ
れた。６５０１５９７に９の投与後に、死亡は見い出さ
れなかった。この投与量の投与後に、有害な徴候は見い
出されなかった。
例４２ 鎮痛活性試験 痛みに対する活性は、マウス（体重２６〜２５Ｉ）にお
いて、Ｓ工ＫＧＭＵＮＤにより記載された方法［Ｅ、ム
、Ｓ工ＫＧＭＵＮＤ　、　Ｒ，ム、　ＣＡＤＭＵＳおよ
びＧＯＬＵによるＪ、Ｆｈａｒｍ、　ＥＸＰ、　Ｔｈｅ
ｒｅ、１ｉ　９．１８７４頁、１９５４年〕に由来する
試験方法に従い、評価した。マウスは一群１２匹に無作
為に分け、被験化合物を経口投与処置しく対照には賦形
剤を与える）、その１時間後に、ｐ−フェニルベンゾキ
ノン（Ｓｉｇｍａ製）　ｏ　Ｏ，０２％水性−アルコー
ル性溶液を腹腔内に注射した。この注射後の５分〜１０
分の間、伸縮運動の回数を測定した。
谷投与童について、得られた活性パーセンテージ（対照
に対する、処置動物に係る伸縮運動の回数の減少％）を
評価した。５０％の活性をもたらす投与量、ＥＤ５０を
谷被験化合物について決定した。
本発明の成るムの化合物は非常に有利な鎮痛活性を有す
ることが見い出さｎた。たとえば、例１の化合物のＫＤ
５ｏは２ｑ／ｋｇ付近でめった。
比較のために、フランス国特許７３．２３２８０の誘導
体を１００ｍ４Ｉ／に９の投与量で投与すると、比較し
て、２５〜６０％の程度の鎮痛性をもたらし、またフラ
ンス国特許８０．２０８６１の化合物の中で、最も有利
な鎮痛活性を有する化合物は、このＳｉｅｇｍｕｎａの
同一試験において、９ｑ／に９のＦＪ）５ｏ値、すなわ
ち、本発明の最も有利な化合物のＥＤ５Ｑ値よシも４倍
大きいＥＤ５Ｑ値を有することが見い出された。
例４３ 血中脂質正常化活性の評価 血中脂質正常化活性はＪ、Ｏ，Ｆｒｕｃｈａｒｔ　４に
より記載された試験方法（Ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏ
ｓｉｇ、　７　Ｑ（１９８８年）、１０７〜１１４頁〕
に従い、マウスにおいて試験した。この試験方法は、標
準食または高コレステロール食を摂取した動物における
総コレステロールレベルおよヒＨＤＩＩコレステロール
レベルを測定できる方法でるる。
本発明の化合物は極めて重大な、血中脂質正常化活性を
有することが見い出さｎた。たとえば、例１に記載の化
合物は切コレステロールレベルを約３０％減少させ、一
方でＨＤＬコレステロールレベルを約６０％増大させる
ことを示す。この活性は比較対熱として使用されたフエ
ノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔθ）が示す血中
脂質正常化活性に匹敵する。
例４４ 血小板抗凝集活性の評価 瀉血の前の１０日間、医薬が投与されていない献血者か
らの、クエン酸処理した人間の血液から血小板に冨む血
漿を調製した。
この血漿媒質における血小板凝集を、適当なＡ度の作用
薬、たとえばムＤＰ　、アドレナリン、コラーダンま九
はアラキドン酸を使用し、濁匿によシ評価した。本発明
の化合物は作用薬の添加前の３分に血漿に加えた。
本発明の化付物は血小板凝集に対して有意の拮抗活性を
示す◇ 例４５ 医薬組成＊：縦剤 ６−ペンゾイルペンゾチアゾリノン１００ｍ９薬用菫を
含有する錠畑

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基を表わ
    し、 Ｒ＿２は直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基を表わし
    、この基は１個１または２個以上のハロゲン原子により
    、あるいは１個または２個以上のアルコキシ、ヒドロキ
    シ、アリールまたはカルボン酸基により置換されていて
    もよく、あるいはＲ＿２はアリール基を表わし、この基
    は１個または２個以上のハロゲン原子、低級アルキル基
    （この基は１個または２個以上のハロゲン原子により置
    換されていてもよい）、ヒドロキシ基または低級アルコ
    キシ基により置換されていてもよく、あるいはＲ＿２は
    直鎖状または分枝鎖状低級アルケニル基を表わし、この
    基はカルボン酸基、アルコキシ基、ヒドロキシル基また
    はアリール基により置換されていてもよく、あるいはＲ
    ＿２は２−チエニル基であり、この基は直鎖状または分
    枝鎖状低級アルキル基により置換されていてもよく、あ
    るいはＲ＿２は２−フリル基を表わし、この基は直鎖状
    または分枝鎖状低級アルキル基により置換されていても
    よく、あるいは、Ｒ＿２は２−ピロリル基を表わし、こ
    の基は直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基により置換
    されていてもよく、あるいはＲ＿２はピリクル基を表わ
    し、この基は直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基に、
    より置換されていてもよく、Ｘは水素原子を表わし、そ
    して Ｙはヒドロキシル基を表わし、あるいはまた、ＸとＹと
    は一緒になつて酸素原子を表わし、そして上記基に関し
    て使用されている「低級」の用語は当該基が炭素原子１
    〜６個を有することを意味する〕 で示される化合物、それらのエナンチオマー、クアステ
    レオマーおよびエピマー、ならびにＲ＿１が水素原子を
    表わし、そして（または）Ｒ＿２がカルボン酸基を含有
    する場合には、それらの医薬的に許容される塩基との付
    加塩、あるいはＲ＿２がアミン含有基を含有する場合に
    は、それらの医薬的に許容される酸との付加塩。 （２）式（ I ）においてＸおよびＹが一緒になつて酸
    素原子を表わす化合物、そのエナンチオマー、クアステ
    レオマーおよびエピマー、ならびにＲ＿１が水素原子を
    表わし、そして（または）Ｒ＿２がカルボン酸基を含有
    する場合には、その医薬的に許容畜れる塩基との付加塩
    、およびＲ＿２がアミン含有基を含有する場合には、そ
    の医薬的に許容される酸との付加塩である、請求項１に
    記載の化合物。 （３）式（ I ）において、Ｒ＿１が水素原子を表わす
    化合物、そのエナンチオマー、クアステレオマーおよび
    エピマー、ならびにその医薬的に許容される塩基との付
    加塩、およびＲ＿２がアミン含有基を含有する場合には
    、その医薬的に許容される酸との付加塩である、請求項
    １に記載の化合物。 （４）式（ I ）において、Ｒ＿１がメチル基を表わす
    化合物、そのエナンチオマー、クアステレオマーおよび
    エピマー、ならびにＲ＿２がカルボン酸基を含有する場
    合には、その医薬的に許容される塩基との付加塩、およ
    びＲ＿２がアミン含有基を含有する場合には、その医薬
    的に許容される酸との付加塩である、請求項１に記載の
    化合物。 （５）式（ I ）において、Ｒ＿２がアリール基を表わ
    す化合物、そのエナンチオマー、クアステレオマーおよ
    びエピマー、ならびにＲ＿１が水素原子を表わす場合に
    は、その医薬的に許容される塩基との付加塩である、請
    求項１に記載の化合物。 （６）式（ I ）において、Ｒ＿２がアルキル基を表わ
    す化合物、そのエナンチオマー、クアステレオマーおよ
    びエピマー、ならびにＲ＿１が水素原子を表わす場合に
    は、その医薬的に許容される塩基との付加塩である、請
    求項１に記載の化合物。 （７）６−ベンゾイル−ベンゾチアゾリノンおよびその
    医薬的に許容される塩基との付加塩である、請求項１に
    記載の化合物。 （８）式（ I ）において、Ｒ＿２がフエニル基を表わ
    す化合物、およびＲ＿１が水素原子を表わす場合には、
    その医薬的に許容される塩基との付加塩である、請求項
    １に記載の化合物。 （９）式（ I ）において、Ｒ＿２が、個または２個以
    上のハロゲン原子で置換されているフエニル基である化
    合物、およびＲ＿１が水素原子を表わす場合には、その
    医薬的に許容される塩基との付加塩である、請求項１に
    記載の化合物。 （１０）式（ I ）において、Ｒ＿２がチエニル基を表
    わす化合物、およびＲ＿１が水素原子を表わす場合には
    、その医薬的に許容される塩基との付加塩である、請求
    項１に記載の化合物。 （１１）式（ I ）において、Ｒ＿２がヒドロキシル基
    により置換されている低級アルキル基またはアリール基
    を表わす化合物、およびそのエナンチオマー、クアステ
    レオマーおよびエピマー、ならびにＲ＿１が水素原子を
    表わす場合には、その医薬的に許容される塩基との付加
    塩である、請求項１に記載の化合物。 （１２）式（ I ）において、Ｒ＿２がハロゲン原子に
    より置換されている低級アルキル基である化合物、およ
    びそのエナンチオマー、クアステレオマーおよびエピマ
    ー、ならびにＲ＿１が水素原子を表わす場合には、その
    医薬的に許容される塩基との付加塩。 （１３）式（ I ）において、Ｒ＿２がカルボン酸基で
    置換されている低級アルキル基を表わす化合物、および
    そのエナンチオマー、クアステレオマーおよびエピマー
    、ならびにその医薬的に許容される塩基との付加塩であ
    る、請求項１に記載の化合物。 （１４）式（ I ）において、Ｒ＿２がカルボン酸基で
    置換されている低級アルケニル基を表わす化合物、およ
    びそのエナンチオマー、クアステレオマーおよびエピマ
    ー、ならびにその医薬的に許容される塩基との付加塩で
    ある、請求項１に記載の化合物。 （１５）式（ I ）において、Ｒ＿２がピリジル基を表
    わす化合物、およびそのエナンチオマー、クアステレオ
    マーおよびエピマー、ならびにその医薬的に許容される
    酸との付加塩、およびＲ＿１が水素原子を表わす場合に
    は、その医薬的に許容される塩基との付加塩である、請
    求項１に記載の化合物。 （１６）式（ I ）において、Ｘが水素原子を表わし、
    そしてＹがヒドロキシル基を表わす化合物、およびその
    エナンチオマー、クアステレオマーおよびエピマー、な
    らびにＲ＿１が水素原子を表わす場合には、その医薬的
    に許容される塩基との付加塩、およびＲ＿２がアミン含
    有基を表わす場合には、その医薬的に許容される酸との
    付加塩である、請求項１に記載の化合物。 （１７）式（ I ）において、Ｒ＿２が低級フエニルア
    ルキル基を表わす化合物、およびそのエナンチオマー、
    クアステレオマーおよびエピマー、ならびにＲ＿１が水
    素原子を表わす場合には、その医薬的に許容される塩基
    との付加塩である、請求項１に記載の化合物。 （１８）式（ I ）において、Ｒ＿２が低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチル
    から選ばれる１個または２個以上の置換基を有するフエ
    ニル基を表わす化合物、およびその異性体、クアステレ
    オマーおよびエピマー、ならびにＲ＿１が水素原子を表
    わす場合には、その医薬的に許容される塩基との付加塩
    である、請求項１に記載の化合物。 （１９）一般式（ I ）で示される化合物の製造方法で
    あつて、出発物質として、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼　（II） 〔式中、Ｒ＿１は式（ I ）の場合と同一の意味を有す
    る〕で示される誘導体を使用し、この化合物に、Ｒ＿２
    の種類によつて、 ＊式（II）　Ｒ＿２−ＣＯ−Ｃｌ　（II） 〔式中、Ｒ＿２は式（ I ）の場合と同一の意味を有す
    る〕で示される酸クロライドまたは相当する酸無水物あ
    るいはラクトンを、好ましくはジメチルホルムアミド中
    の塩化アルミニウムの存在の下に、作用させ、式（ I
    ）において、Ｒ＿１およびＲ＿２が式（ I ）の場合と
    同一の意味を有し、そしてＸおよびＹが一緒になつて酸
    素原子を表わす、式（ I ）の特異な場合の誘導体に相
    当する式（ I ／ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼　（ I ／ａ） で示される誘導体を生成し、あるいは ＊式（Ｖ）： Ｒ＿２−ＣＯ＿２Ｈ　（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿２は式（ I ）の場合と同一の意味を有す
    る〕で示される酸または相当する酸クロライドあるいは
    酸無水物あるいはラクトンを、ポリリン酸の存在の下に
    、作用させ、式（ I ）において、Ｒ＿１およびＲ＿２
    が式（ I ）の場合と同一の意味を有し、そしてＸおよ
    びＹが一緒になつて酸素原子を表わす、式（ I ）の特
    異な場合の誘導体に相当する式（ I ／ａ）：▲数式、
    化学式、表等があります▼　（ I ／ａ） で示される誘導体を生成し、 この式（ I ／ａ）で示される誘導体は、所望により、
    慣用の精製方法により精製することができ、そしてＲ＿
    １が水素原子を表わす場合またはＲ＿２がカルボン酸基
    あるいはアミン基を含有する場合には、それぞれ医薬的
    に許容される塩基または酸により、塩形成させることが
    でき、 Ｒ＿２が１個または２個以上の低級アルコキシ基で置換
    されているアリール基を表わす場合には、所望により、
    強酸を作用させ、式（ I ／ｚ）：▲数式、化学式、表
    等があります▼　（ I ／ｚ） 〔式中、Ｒ＿１は式（ I ）の場合と同一の意味を有し
    、Ａはヒドロキシ基を表わし、そしてｎは１〜５の整数
    であり、ヒドロキシル基の位置は酸を作用させる式（
    I ）で示される生成物の低級アルコキシ基の位置と同一
    である〕 で示される誘導体を生成し、 この式（ I ／ｚ）で示される誘導体は、所望により、
    慣用の方法で精製することができ、そしてＲ＿１が水素
    原子を表わす場合には、所望により、医薬的に許容され
    る塩基により塩形成させることができ、 この式（ I ／ａ）または式（ I ／ｚ）で示される誘導
    体は、所望により、好ましくはアルカリ金属の混合水素
    化物、たとえば水素化ホウ素ナトリウムなどから選ばれ
    る水素添加剤を、低級脂肪族アルコールの存在の下に、
    作用させ、式（ I ）において、Ｒ＿１およびＲ＿２が
    式（ I ）の場合と同一の意味を有し、Ｘが水素原子を
    表わし、そしてＹがヒドロキシル基を表わす、式（ I
    ）の特異な場合の誘導体に相当する、式（ I ／ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼　（ I ／ｂ） で示される誘導体を生成し、 所望により、この誘導体の異性体は慣用の分離方法によ
    り分離することができ、そして所望により、慣用の精製
    方法により精製することができ、そしてまた、Ｒ＿１が
    水素原子を表わす場合またはＲ＿２がカルボン酸基を含
    有する場合には、医薬的に許容される塩基により、塩形
    成させることができ、あるいはまた、Ｒ＿２がアミン含
    有基を含有する場合には、医薬的に許容される酸により
    、塩形成させることができる、ことを特徴とする上記の
    製造方法。 （２０）式（ I ／ｚ）： ▲数式、化学式、表等があります▼　（ I ／ｚ） 〔式中、Ｒ＿１は式（ I ）の場合と同一の意味を有し
    、Ａはヒドロキシル基を表わし、そしてｎは１〜５の整
    数である〕 で示され、式（ I ）の特異な場合の誘導体に相当する
    化合物を製造するにあたり、請求項１に記載の式（ I
    ）の誘導体で、基Ｒ＿２が１〜５個の低級アルコキシ基
    で置換されている誘導体に強酸を作用させ、式（ I ／
    ｚ）で示される誘導体を生成させ、しかしてこのように
    して得られた誘導体のヒドロキシル基の位置は強酸を作
    用させる式（ I ）で示される化合物の低級アルコキシ
    基の位置と同一であり、そして 所望により、式（ I ／ｚ）で示される誘導体は、慣用
    の方法により精製することができ、そして所望により、
    Ｒ＿１が水素原子を表わす場合には、医薬的に許容され
    る塩基により、塩形成させることができる、請求項１９
    に記載の製造方法。 （２１）活性成分として、請求項１〜１８のうちのいず
    れか一項に記載の化合物の少なくとも一種を、不活性で
    、無毒性の医薬的に許容される賦形剤または担体の１種
    または２種以上と組合せて含有する医薬組成物。 （２２）請求項１〜１８のいずれか一項に記載の活性成
    分のうちの少なくとも１種を含有する、鎮痛剤として、
    あるいは血中脂質の正常化剤として、あるいは動脈性虚
    血性疾病の処置剤として、使用することができる、請求
    項２１に記載の医薬組成物。
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