JPS60130574A - ベンゾチアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なベンゾチアゾール誘導体に関する。

本発明のベンゾチアゾール誘導体は、文献未載の新規化
合物であって、下記一般式（１）で表わされ〔式中Ｒ１
及びＲ２はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示す。ま
たＲ１とＲ２とは之等が結合する鼠素原子と共に、酸：
Ａ原子もしくはＭ素原子を介し又は介することなく５員
又は６員の飽和複素環基を形成してもよく、該複素環基
がピペラジン環の場合、その４位には置換基として低級
アルキル基、低級アルケニル基、フェニル環上に低級ア
ルコキシ基の１〜８個を有することのあるベンゾイル基
、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ベンゾイル低
級アルキル基又はフェノキシ低級アルキル基が存在して
いてもよい。〕上記一般式（１）で表わされる本発明化
合物は、心筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）
及び冠血流増加作用を有し、例えば、うつ血性心不全等
の心臓疾患の治療のための強心剤として有用である。殊
に本発明の化合物は、心拍数を増加させないか又は、そ
の増加の程度が僅かであり、又降圧作用を有し、降圧剤
としても有用である。

上記一般式（１日こａいて示される各基は、より具体的
には大々次の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル。

ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
状のアルキル基を例示できる。

ハロ低級アルキル基としては、クロロメチル。

ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチル２−クロ
ロエチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、８−
ヨードプロピル、４−クロロブチル、１．１−ジメチル
−２−ブロモエチル、５−フルオロペンチル、６−クロ
ロヘキシル、２−メチル−８−９０ロプロピル基等の置
換基として　、／％ロゲン原子を有する炭素数１〜６の
直鎖又（言分枝状のアルキル基を例示できる。

ヒドロキシ低級アルキル基としてＣよ、ヒドロキメチル
、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、８−
ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−
ジメチル−２−ヒドロキシエチル、６−ヒドロキシペン
チル、６−ヒドロキシヘキシル、２−メチル−８−ヒド
ロキシプロピル基等の水酸基が置換した炭素数１〜６の
アルキルを例示できる。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル。

２−〕ｆニル、８−ブテニル、１−メチル７　リｔし。

２−ペンテニル、２−へキセニル基等の炭素数２−６の
直鎖−又は分校状のアルケニル る。

フェニル環上に低級アルコキシ基の１〜８個を有するこ
とのあるベンゾイル基として番よ、ベンゾイル、２−メ
トキシベンゾイル、Ｂ−メトキシベンゾイル、４−メト
キシベンシイｌし．２−エトキシベンゾイル、８−エト
キシベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−インプ
ロポキシベンゾイル、４−ヘキシルオキシベンゾイル トキシベンゾイル、８．４−ジェトキシベンツイノν。

８、４．５−）リメトキシベンゾイル，２，５ージメト
キシベンゾイル基等のフェニル環上器こ置換基として、
炭素数１〜６のアルコキシ基を有することのフェニル低
級アルキＪし基としてＬｉ、ベア’）ｔｖ。

２−フェニルエチル、１−フェニルエチルフェニルプロ
ピル、４−フェニルフチ）し、　Ｌｌ　−ジメチル−２
−フェニルエチル チル −フェニルプロピル基等のアルキル が１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基であるフェニル
アルキル基を例示でキル。

フェノキシ低級アルキル基として１ヨ、フェノキンメチ
ル、２−フェノキシエチル、１−フェノキシエチル、８
−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチル、１．１
−ジメチル−２−フェノキシエチル、６−フェニルペン
チル、６−フェノキシエチル、２−メチル−８−フェノ
キシプロビル基等のアルキル部分の炭素数力（ｌ〜６の
直鎖又（ま分校状のアルキル基であるフエ／キシアルキ
ル基を例示できる。

ベンゾイル低級アルキル基として＋１，ベンゾイル）Ｉ
ｆル、２−ベンゾイルエチル、１−ベンゾイルエチル、
８−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、１，
１−ジメチル−２−ベンゾイルエチル、５−ベンゾイル
ペンチル、６−ベンゾイルヘキシル、２−メチル−８−
ベンゾイルプロピル基等のアルキル部分の炭素数が１〜
６の直鎖又は分枝状のアルキル基であるフェノキシアル
キル基を例示できる。

Ｒ１及びＲ２が形成する５員又は６員の飽和複素環とし
ては、ピロリジノ、１−ピペリジル、モルホリノ、１−
ピペラジニル基等を例示できる。

本発明化合物は種々の方法で合成可能であるが、例えば
下記反応行程式に示す方法で製造することができる。

反応行程式−１ １２１（Ｌｌ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕 上記反応行程式−１で示される方法は、一般式（２）で
表わされるベンゾチアゾール誘導体又はそのカルボキシ
基の活性化された誘導体と一般式（３）で表わされるア
ミン又はそのアミ７基の活性化された化合物とを通常の
アミド結合生成反応にて反応させることにより実施され
る。アミド結合生成反応は公知の各種方法例えば（イ）
混合酸無水物法、即ちベンゾチアゾール誘導体（２）に
アルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし
、これにアミン（３）を反応させる方法；（ロ）活性エ
ステル法、即チペンゾチアゾール誘導体（２）をｐ−二
トロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
等の活性エステルとし、これにアミン（３）を反応させ
る方法；（ハ）カルボジイミド法、即ちベンゾチアゾー
ル誘導体（２）にアミン（３）をジシクロへキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の
存在下に縮合させる方法；に）その他の方法、例えばベ
ンゾチアゾール誘導体（２）を無水酢酸等の脱水剤によ
り酸無水物としこれにアミン（３）を反応させる方法、
ベンゾチアゾール誘導体（２）とｔａアルコールとのエ
ステルにアミン（３）を高圧高温下に反応させる方法、
ベンゾチアゾール誘導体（２）の酸ハロゲン化物即ちカ
ルボン酸ハライドにアミン（３）を反応させる方法等に
より実施することができる。またベンゾチアゾール誘導
体（２）をトリフェニルホスフィンやジエチルクロロホ
スフェート等のリン化合物で活性化し、これにアミン（
３）を反応させる方法等によることもできる。

上記（イ）に示す混合酸無水物法において、用いられる
混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなくアミン（３）と反
応させることにより一般式（１）の化合物が製造される
。ショツテン−バウマン反応は通常ショツテン−バウマ
ン反応に慣用の塩基性化合物、例えばトリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、ｌ
、５−ジアザビシクロ［４，８，０３ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１．５−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセ
ン−５（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）　等の有機塩基及び炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
す）ＩＪウム等の無機塩基の存在下、約−２０〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃において、約５分〜１０時間
、好ましくは５分〜２時間を要して行なわれる。得られ
た混合酸無水物とアミン（３）との反応は、約−２０〜
１５０℃、好ましくは１０〜５０℃において、約５分〜
１０時間、好ましくは約５分〜５時間を要して行なわれ
る。また上記混合酸無水物は、一般にこの種混合酸無水
物法に慣用の溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメト
キシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
　）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、へキサメチ
ルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性
溶媒等の適当な溶媒中又は溶媒の不存在下で行なわれる
。

向上記混合酸無水物の製造において使用されるアルキル
ハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸
メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソブチル等を例示でき、之等は通常ベンゾチアゾ
ール誘導体（２）に対し少なくとも等モル量、好ましく
は約１〜２倍モル量用いられる。またアミン（３）の使
用割合は、通常ベンツチアソール誘導体（２）に対して
少なくとも等モル、好ましくは約１〜２倍そルとするの
が好ましい。

上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれば
、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該
溶媒としては、具体的には塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロロエタン等のハロケン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られる。反応は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１０
０℃で、５〜８０時間で終了する。

アミン（３）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
との使用割合は、後者に対して前者を通常少なくとも等
モル、好ましくは等モル−２倍モルとするのが望ましい
。

上記に）に示すカルボン酸ハライドにアミン（３）を反
応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン化水
素剤の存在下、適当な溶媒中にて行なわれる。脱ハロゲ
ン化水素剤としでは通常の塩基性化合物が用いられ、塩
基性化合物としては公知のもの例えばショツテン−バウ
マン反応に用いられる塩基性化合物のほかに、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート等のアルコラード等を広く使用できる。

尚、アミン（３）を過剰量使用して脱ハロゲン化水素剤
として兼用できる。溶媒としては、上記ショツテン−バ
ウマン反応に用いられる溶媒のほかに、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパツール、ブタノール、８−メト
キシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロ
ソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、アセト
ニトリル等又は上記溶媒の二以上の混合溶媒等を使用で
きる。

アミン（３）とカルボン酸ハライドとの使用割合は、特
に限定がなく広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者
に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等
モル−２倍モル量用いるのがよい。

該反応は通常−８０〜１８０℃程度、好ましくは約０〜
１５０℃にて行なわれ、一般に５分〜８０時間で完結す
る。上記においてカルボン酸ハライドは、例えばベンゾ
チアゾール誘導体（２）とハロゲン化剤とを無溶媒下又
は溶媒の存在下に反応させることにより製造される。溶
媒としては反応に悪影響を与えないもの、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロ
ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を使用できる。

ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲ
ンに変える、通常のハロゲン化剤例えば塩化チオニル、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩Ｃヒリン、五臭
ｆとリン等を使用できる。ベンゾチアゾール誘導体（２
）とハロゲン化剤との使用割合は、とくに限定されず適
宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場合基こは、
通常前者に対して後者を大過剰量、また溶媒中で反応を
行なう場合には、通常前者に対して後者を少なくとも等
モル量程度、好ましくは２〜４倍モル量とされる。反応
温度（及び反応時間）もとくに限定されないが、通常室
温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃にて、３０
分間〜６時間程度とするのが適当である。

またベンゾチアゾール誘導体（２）をトリフェニルホス
フィンやジエチルクロロホスフェート等のリン化合物で
活性化し、これにアミン（３）を反応させる方法を採用
する場合、反応は適当な溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては反応に影響を与えない各種のもの、具体的には塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシ
エタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｌＨＭＰＡ等の非プロトン
性極性溶媒等を使用できる。上記反応ではアミン（３）
自体が塩基性化合物として働くため、これを理論量より
過剰量用いることにより、反応は良好に進行するが、必
要に応じて他の塩基性化合物例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有
機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いること
もできる。反応は約０〜１５０℃、好ましくは約０〜１
００℃において行なわれ、反応時間は約１〜８０時間で
ある。ベンゾチアゾール誘導体（２）に対するリン化合
物及びアミン（３）の使用割合は、大々通常少なくとも
等モル量程度、好ましくは１〜８倍モル量とされる。

また一般式（１）の化合物中ある群に属する化合物（下
記一般式（卜４）、（１−ｂ）及び（１−Ｃ）で表わさ
れる）は、夫々以下の反応行程式−２乃至−６に示す方
法によっても製造することができる。

反応行程式−２ ＋４１　（１−リ 〔式中Ｒ８はフェニル環上に低級アルコキシ基の１〜８
個を有することのあるベンゾイル基を示す。Ｘｉは水酸
基を示す。〕 即ち皇紀一般式（１−ａ）で表わされる化合物は、一般
式（４）の化合物又はそのアミ７基の活性化合物に一般
式（５）の化合物又はそのカルボキシ基の活性化された
化合物を反応させることにより製造される。上記反応は
、前記反応行程式−１に示すペンツチアゾール誘導体（
２り又はそのカルボキシ基の活性化化合物と、アミン（
３）又はそのアミノ基の活性化化合物との反応と同様の
操作及び条件下に行なうことができる。

反応行程式−８ （４１（１−ｂ） 〔式中Ｒ４は低級アルキル基、低級アルケニル基、フェ
ニル低級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基又はフ
ェノキシ低級アルキル基を示す。ｘ２はハロゲン原子、
　低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニ
ルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。

〕即ち一般式（１−ｂ）で表わされる化合物は、一般式
＋４１の化合物と一般式（６）の化合物とを反応させる
ことにより製造される。この反応は、前記した向上記一
般式（６）の化合物において、Ｘ　で定義されるハロゲ
ン原子は、具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子で
あり、低級アルカンスルホニルオキシ基としては、メタ
ンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソ・
プロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ
、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニ
ルオキシ、ヘンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホ
ニルオキシ基等を例示でき、アリールスルホニルオキシ
基としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフ
ェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−
メトキシフェニルスルホニルオキシ、８−クロルフェニ
ルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基
等の置換又は未置換のアリールスルホニルオキシ基を例
示でき、またアラルキルスルホニルオキシ基としては、
ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルブチルスルホ
ニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４
−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジ
ルスルホニルオキシ、４−二トロベンジルスルホニルオ
キシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−ク
ロルベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルス
ルホニルオキシ基等Ｃ）置換又は未置換のアラルキルス
ルホニルオキシ基を例示できる。

反応行程式−４ ＋２１　＋８１ （１−４） 〔式中Ｒ６は前記Ｒ４と同一の基又はフェニル基を示す
。Ｘは上記ｘ１及びｘ２と同−基を示す。〕即ち一般式
（１−Ｃ）で表わされる化合物は、一般式（２）の化合
物と一般式（７）の化合物を反応させ、得られる一般式
（８）の化合物に一般式（９）の化合物を反応させるこ
とにより製造できる。上記一般式（２）の化合物と一般
式＜７１の化合物との反応は、前記一般式（２）の化合
物と一般式（３）の化合物との反応と同様の操作及び条
件下に行なわれる。

また上記に引き続く一般式（８）の化合物と一般式（９
）の化合物との反応は、一般式（８）の化合物における
ＸＯ種類に応じて、下記の如くして行なわれる。

即ち一般式（８）の化合物としてＸがｘ２基を示す化合
物を用いる場合、該一般式１Ｂ＋の化合物と一般式（９
）の化合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩
基性縮合剤の存在下又は不存在下に行なわれる。不活性
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、インプロ
パツール、ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢
酸エチル、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等を使用できる。また塩基性縮合剤
としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、ナトリウ
ノ・メチレート、ナトリウムエチレート等の金属アルコ
ラード、ピリジン、トリエチルアミン等の第８級アミン
等を使用できる。一般式（８）の化合物と一般式（９）
の化合物との使用割合は、特に限定がなく広い範囲内で
適宜選択でき、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは等モル−５倍モル量用いるのがよ
い。反応は通常４０〜１２０℃程度、好ましくは５０〜
１００℃にて行なわれ、一般に５〜８０時間程時間路了
する。

また一般式（８）の化合物としてＸがｘ１基（水酸基）
を示す化合物を用いる場合、該一般式（８）の化合物と
一般式（９）の化合物との反応は、脱水給合剤の存在下
、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。脱水縮合
剤としては例えばポリリン酸等の縮合リン酸類、正リン
酸、焦リン酸、メタリン酸酸類、リン酸ナトリウム、ボ
ロンホスフェート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム
等の金属リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム
、ラネーニッケル等を使用できる。また溶媒としては例
えばＤＭＦ、テトラリン等の高沸点溶媒を使用できる。

一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との使用
割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択でき、通
常後者に対して前者を０．８モル量程度以上、好ましく
は０．８モル−２倍モル量用いるのがよい。脱水縮合剤
の使用量は特に限定されず広範囲から適宜選択し得、一
般式（８）の化合物に対して通常触媒量以上、好ましく
は０．５〜５倍モル量程度用いるのがよい。上記反応は
有利には酸化反応を防止するため不活性ガス例えばｃｏ
２又はＮ２気流中で行ない得る。また反応は通常常圧下
、約ｉｏｏ〜８５０℃好ましくは１２５〜２５５℃にて
約８〜１０時間で行なわれる。

１反応行程式−５ （１−Ｃ） 〔式中、Ｒ５は前記に同じ。〕 一般式（１−Ｃ）で表わされる化合物は、また上記のよ
うに一般式（２）の化合物にモルホリンααを反応させ
モルホリン誘導体αυとしたのち、これに一般式（９）
の化合物を反応させることによっても製造できる。

上記において一般式（２）の化合物とモルホリンａＧと
の反応は、前記した一般式（２）の化合物と一般式（３
）の化合物との反応と同様の操作及び条件下に行ない得
る。またか（して得られる一般式αＤの化合物と一般式
（９）の化合物との反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中
、酸の存在下にて行なわれる。溶媒としては例えばテト
ラリン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の高沸点溶媒を
使用できる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸
等を使用できる。一般式αＶの化合物と一般式（９）の
化合物との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で適
宜選択でき、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル−２倍モル量用いるのがよい
。

反応は通常５０〜２５０　’Ｃ程度、好ましくは１５０
〜２００℃にて行なわれ、一般に１〜２４時間程時間路
了する。

以上詳述した反応行程式−１、−４及び−５ｚｒおいて
、一般式（１）の化合物の製造に利用される一般式（２
１の化合物は、例えば下記反応行程式−６、−７又は−
９に示す方法により製造することができる。

反応行程式−６ ■ （２） 〔式中Ｒ６は芳香族アミン残基及びＮ８はハロゲン原子
を示す。〕 上記において一般弐〇４の化合物を得る反応は、適当な
溶媒中又は無溶媒下に一般式（２）の化合物に芳香族ア
ミン類（至）を反応させることにより行なうことができ
る。溶媒としては、反応に影響を与えない各種のもの、
例えば塩ｆメチレン、クロロホルム、ジクロロメタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、
ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，１ＨＭＰＡ等
の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。芳香族アミン
類としては、ピリジン、キノリン等を例示できる。該芳
香族アミンの使用量は、一般式〇の化合物に対して、少
なくとも等モル、好ましくは大過料量使用するのがよい
。反応温度は、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５
０℃であり、反応は８〜１０時間で終了する。また上記
により得られる一般式α舶の化合物の加水分解反応は、
水又はメタノール、エタノール等のアルコール中、水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基類も
しくは塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて室温〜１５０℃
下に１〜１０時間程度を要して行なわれる。

反応行程式−７ （１５ＣＯＯＨαり （２） 〔式中Ｘ８は前記に同じ。〕 一般式ａ５のｆと金物とハロゲンａ０との反応は、通常
溶媒中で行なわれる。溶媒としてはＴＨＦ、ジオキサン
等のエーテル類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類
、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等
を使用できる。該反応においては副化するハロゲン化水
素を除去するために脱酸剤として炭酸カルシウム等を添
加してもよい。一般式（至）の化合物とハロゲンαＧと
の配合割合は、特に限定されず広い範囲内で適宜選択さ
れるが、通常前者に対して後者を２〜５倍モル、好まし
くは２〜８倍モル量用いるのがよい。該反応は通常０〜
５０℃で行なわれ、通常数時間〜２４時間程度で終了す
る。

一般式Ｕηの化合物から一般式（２）の化合物を得る反
応は、塩基性化合物の存在下、水溶媒中にて行なうのが
よい。塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム等のアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土
類金属水酸化物等を例示できる。塩基性化合物の使用量
は特に限定されず広い範囲内で選択されるが、一般には
一般式αηの化合物に対して２倍モル〜大過利凰とする
のがよい。反応は通常５０〜１５０℃、好ましくは７０
〜１２０℃で通常１〜１２時間程時間路了する。

上記反応行程式−６及び−７において、原料として用い
られＡ−鱒ぜ商易ｒト０内の（Ｖ　Ａ−＆　１寸　斡÷
えば下記反応行程式−８に示す方法に従い製造される。

反応行程式−８ （至）　（２） 〔式中Ｘ８は上記に同じ。Ｘ４は水素原子又はハロゲン
原子を示す。〕 一般式（（２）の化合物と一般式〇９もしくは一般式翰
の化合物との反応は、一般にフリーデル−クラフッ反応
と呼ばれるものであり、この反応は溶媒中、ルイス酸の
存在下に行なわれる。この際使用される溶媒としては、
この種の反応に通常使用されるもの、例えば二硫化炭素
、ニトロベンベン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、
ジクロルエタン、トリクロルエタン、テトラクロルエタ
ン等が有利に用いられる。更にルイス酸も従来使用され
ているもの、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸して２〜
６倍モル程度、好ましくは８〜４倍モル程度とされる。

一般式（＊’ｔ’ｂ’ｓの化合物もしくは一般式翰の化
合物の使用ユは、一般式（至）の〔ヒ合物に対して通常
少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル量〜８倍モ
ル量とされる。反応温度は適宜選択されるが通常θ〜１
２０℃程度、好ましくは０〜７０℃程度とするのがよい
。反応時間は原料、触媒、反応温度等により異なり一１
ｉ！Ｅ４こは言えないが、通常０．６〜２４時間程度で
ある。

反応行程式−９ 翰　（２） 一般式（イ）の化合物を一般式（２）の化合物に導く反
応は一般にジアゾ化反応条件下に行なわれる。

該ジアゾ化反応は、塩酸、硫酸、次亜塩素酸等の酸触媒
の存在下、水等の溶媒中、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カ
リウム等のジアゾ化剤を用いて行なわれる。反応温度は
通常−５０〜５Ｇ’Ｃ１好ましくは一り０℃〜室温付近
とされ、反応は１ｏ分〜５時間程度にて終了する。ジア
ゾ化剤の使用量は、一般式（イ）の化合物に対して、通
常少なくとも等モル、好ましくは、等モル−１，５倍モ
ル程度とするのがよい。

はフェニル低級アルキル基を示す）である化合物よりＲ
４／基を脱離させることによっても製造するコトカテキ
る。このＲａｌ基の脱離反応は、通常の脱ベンジル化反
応と同様の条件下に実施することができる。即ち触媒の
存在下、不活性溶媒中、水素圧（常圧〜１０気圧程度）
下に約−８０〜１００℃の温度で、１〜５時間程度を要
して水素化分解反応させる・ことにより行なわれる。こ
こで触媒としては、パラジウム−炭素、白金−炭素、ニ
ッケル、鉄、コバルト等の金属化合物を例示できる。

不活性溶媒としては、特に制限はなく、例えば酢酸エチ
ル、酢酸メチル等のエステル類、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類、水等、又はそれらの混合溶媒等を
広く使用できる。上記反応における出発原料に対する触
媒の使用量は通常０．０１〜０．１倍重量程度とすれば
よい。又、反応系内に塩酸等の酸を加えることにより、
反応は有利に進行する。

本発明のベンゾチアゾール誘導体（１）は、医薬的に許
容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とす
ることができる。核酸としては例えば、塩酸、硫酸、リ
ン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、ｍわ 石鹸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。ま
た本発明のベンゾチアゾール誘導体（１１のうち酸性基
を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を
作用させることにより容易に塩を形成させることができ
る。該塩基性化合物としては例えば、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム等を例示できる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易Ｉこ単離精製することができる。該
分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフィー、プレバラテイブ薄層ク
ロマトグラフィー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

本発明化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。該製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、保湿剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、
表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用い
て調製される。この製剤形態は治療目的に応じて適宜選
択でき−る。その代表的なものとしては錠剤、乳剤、液
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、半開、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示できる。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤
、水、エタノール、プロ／くノール、単シロップ、ブド
ウ糖液、デンプン、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセ
ルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の
崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油
等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤
等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠
、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層綻等と
することができる。

乳剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオ
リン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カ
ンテン等の崩壊剤等を使用できる。半開の形態に成形す
るに際しては、担体として例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、ｈｅアルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる
。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤
は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これ
ら液剤等の形態に成形するに際しては、稀釈剤として、
例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、
エトキシ化インステアリルアルコール、ポリオキシ化イ
ンステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、グ
リセリン等を医薬製剤（強心剤）中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該医薬製剤中に含有せ
しめてもよい。

上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は特
に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１
〜７０重量％、好ましくは１〜８０重量％とされるのが
よい。上記医薬製剤の投与方法は、特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程
度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され
る。

また注射剤は単独で、又はブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して′＃賑内投与され、更に必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、反下もしくは腹腔内投与される。

半開は直腸内投与される。またその投与量は用法、思考
の年令、性別、その他の条件、疾患の程度等により適宜
選択されるが、通常有効成分である本発明化合物量を１
日当り体重１即当り約０．０１〜１０ｍＦ　とするのが
よい。また、投与単位形態中に本発明化合物（有効成分
）を０．１〜２００ｍＦ含有せしめるのがよい。

以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１ ６−（ａ−クロロアセチル）−２−ベンゾチアゾロン１
．２ｆＩとピリジン１０ｍ／より調製した６−（ａ−ピ
リジニウムアセチル）−２−ベンゾチアゾロンと、水酸
化ナトリウム０．５２とを水１５ｍ／に懸濁し、２．５
時間加熱還流する。反応終了後濃塩酸を加えてｐＨ約１
とし、析出晶を沢取して、６−カルボキシ−２−ベンゾ
チアゾロン０．７７ｙを得る。

ｍｐ、　８００℃以上 元素分析値（ＣｇＨ５ＮＯｇ８として）ＣＨＮ 計算値（ロ）　４９．２２　２．５８　７．１８実測値
（へ）　４９．８４　２．６８　７．２４参考例２ ２−アミノ−６−メドキシカルボニルベンゾチアゾール
４６．０ｇを５０％硫酸４６０　ｍｌ！に溶解し一寒剤
で冷却し撹拌下、亜硝酸ナトリウム１６．８１の飽和水
溶液を徐々に滴下し、その後、同温度で８０分撹拌する
。つぎに８０〜９０℃に加熱した硫酸（濃硫酸２８０　
ｍ／十氷水１６０　ｍｌ　）　中に反応液を徐々に注ぎ
込み、同温度で８０分撹綽し、室温で一夜放置する。析
出晶をＰ取して６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾロン
２８．７８ｇを得る。

ｍｐ、　８００℃以上 元素分析値（Ｃ４Ｈ６ＮＯａＳとして）ＣＨＮ 計算値（へ）　４９．２２　２．５８　７．１８実測値
（へ）　４９．１０　２．６２　７．１１参考例８ 塩化アルミニウム１１４２をジクロロエタン５０　ｍｌ
！　に懸濁し、水冷撹拌下にα−クロロアセチルクロリ
ド５４．８　ｍｌを滴下し１時間撹拌する。

これに２−ベンゾチアゾロン５１．６ｇのジクロロエタ
ン５００　ｍｌ懸濁液を徐々に加えた後、水冷中２時間
、つづいて室温で２時間、さらに４０〜５０℃で８時間
撹拌し、室温で一夜放置する。反応混合物を氷水中に注
ぎ込み、析出晶を戸数して６−（ａ−１０ロアセチル）
−２−ベンゾチアゾロン７６．２＄４を得る。

ｍｐ、　２８１〜２８４℃（分解） 元素分析値（ｃｇｕ６Ｎｏｔｓｃｒとして）ＣＨＮ 計算値％　４７．４８　２．６６　６．１５実測値（へ
）　４７．８Ｂ　２．６９　６．０１参考例４ 酢酸ｔ　ｏ　ｏ　ｍＩ！　に６−アセチル−２−ベンゾ
チアゾロン１５．４ｇを加えて溶解させ、内温８５〜４
０℃に保ちツツ、Ｂｒ２ｉｔ、２ｍｌ！を含む酢酸１０
ｍ／溶液を８．５時間を要して撹拌下、滴下する。反応
液を一夜放置後、析出晶を沢取し、少量の酢酸で洗浄し
て６−ジプロモアセチルー２−ベンゾチアゾロン１９．
１９を得る。

元素分析値（ＣｅＨ６Ｎ０ｇＳＢｒ２として）実測値（
へ）　８０．５１　１．４９　４．１２参考例　５ 水２５０　ｍＪに水酸化ナトリウム２６５Ｆを溶解させ
、９０〜１００℃にて撹拌下、６−ジプロモアセチルー
２−ベンゾチアゾロン８５．４Ｆを加工８時間反応させ
る。今後、不溶物を戸去し、母液を濃塩酸Ｃごて酸性と
し析出晶を沢取し水洗して６−カルボキシ−２−ベンゾ
チアゾロン１０．２Ｆを得る。

ｍｐ、　８００℃以上 元素分析値（Ｃ４Ｈ６ＮＯａＳとして）ＣＨＮ− 計算値（へ）　４９．２２　２．５８　７．１８実測値
（へ）　４９．１１　２．５４　７．２５実施例　１ ６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾロン１．Ｏｆ及び塩
化チオニル７ｍｌ！を２時間加熱還流する。

過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣にアセトン５　
ｍｌ！及びピペラジン２．２９のアセトン１０ｍ１！溶
液を加え、室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム；メタノール＝５；１）で精製する。つい
でメタノールに溶解し、濃塩酸を加えて塩酸塩とし、エ
タノール−水より再結晶して６−（１−ピペラジニルカ
ルボニル）−２−ベンゾチアゾロン・塩酸塩・１／２水
和物０．８８２を得る。

ｍｐ、　２７９−２８２℃（分解） 淡黄色針状晶 元素分析値（Ｃｘ２ＨｘｓＮｓ０ｚＳ−Ｉ（ＣＩ！・１
／２　Ｈ９０として） （ＨＮ 計算値（へ）　４６．６８　４．９０　１８．６１実測
値（へ）　４６．７５　５．８７．　１８．４２実施例
２ ６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾロン１．６Ｆ及びト
リエチルアミン１．２　ｍｌ！をＤＭＦ７ｍｌ！に溶解
し、ジエチルクロロホスホネ−）　１．２　ｍｌを加え
、室温で１時間撹拌する。つぎに１−フェニルピペラジ
ン１．５ｇのＤＭＦＢｍｌ！溶液を加え、室温で２時間
撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、ＩＮ−塩酸
で中和後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、つづいて溶媒を留去する。

残渣をメタノールに溶解し、濃塩酸を加えて塩酸塩とし
、メタノ−にヨＦ）再結晶シて６−（４−フェニル−１
−ピペラジニルカルボニル）−２−ベンゾチアゾロン・
１／２水和物０．８４９を得る。

ｍｐ、　２２１−２２８℃ 淡茶色プリズム状晶 元素分析値（Ｃ１ｓ）ＩｘｙＮｓＯｇＳ−１／２ａｌｏ
として）ＣＨＮ 計算値（へ）　６２．０５　５．２１　１２．０６実測
値（へ）　６１．６５　５．０８　１１．９９実施例８ ６−カルボキシ−２−ベンゾデアゾロン１．９５２をＤ
ＭＦ２０ｍＪに溶解し、水冷撹拌下、トリエチルアミン
１７ｍ１！及びインブチルクロロホルメイト１．６　ｍ
Ｉ！を加える。同温度で１時間撹拌後、１−インブチル
ピペラジン１．９２を加え、室温にて５時間撹拌する。

溶媒を減圧留去して、残渣に１０％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧留去する。残液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノ
ール＝８０：１）で精製する。ついでエタノールに溶解
し、濃塩酸を加れて塩酸塩とし、メタノール−ジエチル
エーテルより再結晶して６−（４−インブチル−１−１
’ベラげニルカルボニル）−９−ベンゾチアゾロン・塩
酸塩・１／４水和物０．８２を得る。

ｍｐ、　２９２−２９５℃（分解） 無色プリズム状晶 元素分析値ＣＣ１ｅＨ＊　０ＩＩＮＪＩＳ　＞ｃｌ・１
／４ＪＯとして） （、Ｈｔｑ 計算値（へ）　５８．８２　６．２２　１１．６６実測
値（へ）　５Ｂ、８２　６．１７　１１．６５実施例４
〜９ 実施例１．２及び８と同様にして、適当な出発原料を用
いて下記ｆｆ１１表に示す各化合物を得る。

、第１表 実施例１Ｏ ６−（１−１’ベラジニルカルボニル）−２−ベンゾチ
アゾロン１．（）ｆ！及び吠酸カリウム０．５５ＦをＤ
ＭＦ　（７ｍｌり一水（５ｒｎｌりの混合溶媒に溶解し
、臭化アリルθ、４８２を加えて、室温で８時間撹拌す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１０　
：　１）で精製し、ついでメタノールに溶解し、濃塩酸
を加えて塩酸塩としたエタノールより再結晶して６−（
４−アリル−１−ピペラジニルカルボニル）−２−ベン
ゾチアゾロン・塩酸塩０．１５９を得る。

ｍｐ、　２１５−２１８℃ 無色針状晶 元素分析値ＣＣ５ｂＨｘｒＮｓＯｚＳ−ＨＣｌとして）
ＣＨＮ 計算値（へ）　５Ｂ、０１　５．８４　１２．８７実測
値（へ）　５２．８２　５．２２　１２．２８実施例１
１ 実施例１０と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例８〜６及び８の化合物を得る。

実施例１２ ６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾロン１．０１及び塩
化チオニル７　ｍｌ！を２時間加熱還流する。

過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣にアセトン５ｍ
／及びジェタノールアミン２．７ｆのアセトン１ｏｍ７
溶液を加え、室温で１時間撹拌する。

溶媒を減圧留去して、６−（ジエタノールアミノカルボ
二ル）−２−ベンゾチアゾロン０．２５ｙを得る。

元素分析値（ＣｕＨｘ４ＮｚＯａＳとして）ＣＨＮ 計算値（へ）　５１．０６　５．０Ｇ　９．９８実測値
（へ）　５１．１９　４．９２　１０．０１実施例１８ ６−（ジエ々）−ルアミノカルボニル）−９−ベンゾチ
アゾロン２．２８ｆｌに塩化チ遮ニル８０ｗＡｌ！を加
え、室温で５時間撹拌した後減圧濃縮し。

さらにベンゼン５　Ｇ　ｍｊを加える。減圧濃縮する操
作を８回繰り返して、６−（〔ジー（２−クロルエチル
）〕アミ７カルボ二ル）−２−ベンゾチアゾロン１．２
Ｆを得る。

元素分析ＣＣ１ｘＨ１ｘＮｔｔＯｘＣ１ｚＳとして）Ｃ
ＨＮ 計算値（へ）　４５．１５　Ｂ、７９　８．７８実測値
（へ）　４５．０６　ｇ、８５　．８．６７実施例１４ ６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾロン１．０ｇ及び塩
化チオニル７ｍ／を２時間加熱還流する。

過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残渣にアセトンｂｍ
ｔ及びモルホリン２．２５ＳＦのアセトン１０ｍ１！溶
液を加え、室温で１時間撹拌する。溶媒を留去して６−
モルホリフカルボニル−２−ベンゾチアゾロンＯ，２５
ｆを得る、 元素分析（Ｃ１２ｎ１．Ｎ２ｏ、ｓとして）ＣＨＮ 計算値（へ）　５４．５４　４．５８　１０．６０実測
値（へ）　５４．４２　４．５４　１０．６９実施例１
５ ６−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−ベンゾチア
ゾロン・塩酸塩・１／２水和物８．５７９及びトリエチ
ルアミン４．０　ｍｌ！をジクロロメタン２０ｍ１！に
懸濁し、水冷撹拌下、８．４−ジメトキシベンゾイルク
ロライド８．５９の２０　ｍｌ　ジクロロメタン溶液を
滴下する。その後室温で１時間撹拌する。

反応混合物を飽和型ソウ水に注ぎ込みクロロホルムで抽
出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄する。

硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。エタノール
で再結晶して、６−　［４−（８，４−ジメトキシヘン
ソイル）−１−ピペラジニルカルボニルツー２−ベンゾ
チアゾロン０．６９　ｆ！を得る。

ｍｐ、　２２Ｂ−２２６℃ 淡黄色プリズム成品 元素分装置（ＣｚｔＨｚｘＮｓ０６Ｓとして）ＣＨＮ 計算値（ロ）　５９．００　４．９５　９．８８実測値
（へ）　５８．９Ｂ　５．１６　９．８９実施例１６ ＤＭＦ１００ｍｌ！に、８．４−ジメトキシ安息香酸２
．６ｙと１，８−ジアザに：’シ９０　（５，４，０：
）　’）ンデセン−７の１．６５９とを加え、これに外
部水冷撹拌下にクロルギ酸インブチル１．５　ｍｌ！を
滴下する。滴下後８０分撹拌し、６−（１−ピペラジニ
ルきカルボニル）−２−ベンゾチアゾロン・塩酸塩・１
／２水和物８．１２をＤＭＦ４０ｍｌ！にとかした溶液
を加えて、室温にて５時間撹拌する。反応後、溶媒を留
去し残渣をクロロホルム約ａ　ｏ　ｏ　ｍｔで抽出し、
今次酸水素ナトリウム水溶液、水、希塩酸及び水で順次
洗浄する。クロロホルムを留去後、残渣をエタノールか
ら再結晶して、６−［４−（８，４−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニルカルボニルツー２−ベンゾチ
アゾロン２．１ｇを得る。

ｍｐ、　２２Ｂ−２２６℃ 淡黄色プリズム成品 元素分析値（Ｃ２１Ｈａ１ＮｓＯ６Ｓとして）ＣＨＮ 計算値（へ）　５９．００　４．９５　９．８８実飼値
（へ）　５９．０７　５．０８　９．７７実施例１７ エタノールｔ　ｏ　ｏ　ｍＪに、８，４−ジメトキシ安
息香酸エチル１．９ｇ、ナトリウムエチラート０．５２
及び６−（１−ピペラジニルカルボニル）−２−ベンゾ
チアゾロン・塩酸塩・１７２Ｂ水和物２．８６．９を加
え、オートクレーブ中、１１０気圧、１４０〜１５０℃
にて６時間反応させる。今後、反応液を減圧上濃縮し、
残渣をクロロホルム２００　ｍｌび水で順次洗浄したの
ち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られる
残渣をエタノールから再結晶”して、６−（４−（８，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルカルボ
ニルツー２−ベンゾチアゾロン０．２７９を得る。

ｍｔ、　２２８−２２６℃ 淡黄色プリズム成品 元素分析値（Ｃ１！１Ｂ２１Ｎ３０６Ｓとして）ＣＨＮ 計算値（へ）　５９．００　４．９５　９．８８実測（
Ｉ［１（へ）　５９．０８　５．０９　９．７８実施例
１８ ８．４−ジメトキシ安息香＃ｉ、ｓｙと６−（１−ピペ
ラジニルカルボニル）−２−ベンゾチアゾロン・塩酸塩
１／２水和物８．２８９とをジオキサン２０　ｍｒ及び
塩化メチレン２０　ｍｌ！の混合溶媒に加えて、外部水
冷撹拌下、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド２
．１２を塩化メチレン５ｆｎＩ！にとかした溶液を１０
〜２０℃に保ちつつ滴下する。

滴下後回温度で８．５時間撹拌する。析出する結晶を沢
去し、Ｐ液を減圧上濃縮乾固する。得られた残渣を塩化
メチレン１００　ｍＩ！に溶解し、有・極層を５％塩酸
水溶液、５９６炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗
浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上溶
媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶して６−　（
４−（８，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニルカルボニルツー２−ベンゾチアゾロン１．１５’ヲ
得る。

融点　２２Ｂ−２２６℃ 淡黄色プリズム成品 元素分析値（０２１Ｈ２１Ｎ３０６Ｓとして）ＣＩ（Ｎ 計算値（へ）　５９．００　４．９５　９．８８実測値
（へ）　５９．０６　５．１０　９．７６実施例１９ ６−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）−
２−ベンゾチアゾロン２６．９ｇをエタノール−水の混
合溶媒ｓｏｏｍｚｇこ懸濁し、濃塩酸を加えてｐＨを約
１とする。この反応混合物に５％パラジウム−炭素２．
６Ｆを加え、常圧、４５〜６５℃で接触還元を行なう。

反応終了後触媒を戸去し、つづいて溶媒を減圧留去し、
残渣にアセトンを加えて結晶化する。得られる粗結晶を
エタノール−水より再結晶し°（６−’ｃｔ−ピペラジ
ニルカルボニル）−２−ベンゾチアゾロン・ｉ　ｍｕｍ
１／２水和物１８．１９を得る。

ｍｐ　２７９−２８２℃（分解） 淡黄色針状晶 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１１１ＮＩ１０ｇＳ−ＨＣＩ！・
１／２Ｈ２０として） ＣＨＮ 計算値（ト）　４６．６８　４．９０　１８．６１実測
値Ｑ荀　４６．６１　５．１１　１Ｂ、８０実施例２０ ６−カルボキシ−２−ベンゾチアゾロン１．０２ｆ、Ｎ
、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．８２及びベ
ンジルピペラジン１．１１をジオキサン１０１１１１！
に懸濁させ、６０〜７０℃で５時間撹拌する。反応終了
後溶媒を留去し、エーテルを加えて析出晶を戸去する。

母液を濃縮後、残渣にクロロホルムを加えて溶解し、水
及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去する。エタノールより再結晶して、６−（４
−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）−２−ベン
ゾチアゾロン８１０ｔｌを得る。

ｍｐ、　１５Ｂ−１５４，５℃ 無色針状晶 元素分析値（ｃ１％１■１９０ｆｉ’１１ｍ５として）
ＣＨＮ 計算値（へ）　６４．５７　５．４２　１１．８９実測
値（へ）　６４．ｆｉｌ　５．４０　１１．９０実施例
２１ 実施例２０と同様にして、適当な出発原料より前記実施
例１〜５，７．８及び９の各化合物を得る。

実施例２２ エタノールｔ　ｏ　ｏ　ｍＩ！に６−エトキシカルポニ
ルー２−ベンゾチアゾロン２．０４９、ナトリウムエチ
ラ−）０．５Ｆ及び漏ンジルピペラジン１．６１を加え
てオートクレーブ中、１１０気圧、１４０〜１６０℃に
て６時間反応させる。冷機、反応液を減圧下濃縮し、残
渣をクロロホルム２００　ｍｌに溶解させ、１％次酸カ
リウム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したのち、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をエタノール
から再結晶して、６−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−２−ベンゾチアゾロン２９８ｍＦ’ｆ
−得る。

ａ＋ｐ、　１５Ｂ−１６４，５℃ 無色針状晶 元素分析値（Ｃ１ｇａ４ｇｏｌＮ、ｓとして）（、ＨＮ 計算値（へ）　６４．５７　５．４２　１１．８９実測
値（へ）　６４．５Ｂ　５．４４　１１．８８実施例２
Ｂ 実施例２４ ６−モルホリノカルボニル−２−ベンゾチアゾロン２．
６６　ｇ及びベンジルアミン１８．４Ｆを封管中に入れ
、１７０〜２００℃で５時間加熱する。

減圧濃縮によりベンジルアミンを留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製後、エ
タノールより再結晶して、６−（４−ベンジル−１−ピ
ペラジニルカルボニル−ベンゾチアゾロン０．４０ｆを
得る ｍｐ．　１５Ｂ−１５４．５℃ 無色針状晶 元素分析値（　Ｃ１９Ｈ１９０１ＮｌＩＳとして）Ｃ　
Ｈ　Ｎ 計算値（へ）　６４．５７　Ｌ４２　１１．８９実測値
（口）　６４．８２　５．４１　１１．９１実施例２５ 実施例２４と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例１〜５及び８の化合物を得る。

実施例２６ ６−〔ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニ
ル〕−２−ベンゾチアゾロン９９、ベンジルアミン８．
４９及びポリリン酸７．６ｇの混合物を１６０〜１７０
℃にて約６時間加熱反応させる。

その後反応液を放冷し、水約５　０　０　ｍＩ！を滴下
し溶解する。４８％水酸化ナトリウムで中和し、クロロ
ホルムで抽出する。炭酸カリウムで脱水後、エタノール
より再結晶して６−（４−ベンジルへ−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−２−ペンツチアゾロン６、５７を得る
。

ｍｐ．　１５Ｂ−１５４．５℃ 無色針状晶 元素分析値（ＣｘｅＨｘｏ０２ＮｓＳとして）Ｃ　Ｈ．
Ｎ 計算値（へ）　６４．５７　５．４２　１１．８９実測
値（へ）　６４．５１　５．８８　１１．９４実施例２
７ 実施例２８ ６−〔ビス−（２−１０ロエチル）アミノカルボニル ジルアミン７、８７及びメタノール７０ｍｌ！の混合物
を１５時間撹拌還流する。今後炭酸ナトリウム８、０６
９を加えて８時間撹拌還流する。今後析出する結晶をＦ
取する。エタノールより再結晶して６−（４−ベンジル
−１−ピペラジニルカルボニル）−２−ベンゾチアゾロ
ン７、　０　１／を得る。

ｍｐ．　１５Ｂ−１５４．５°Ｃ 無色針状晶 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ８０２Ｓ　トして）ｃ　Ｈ
　Ｎ 計算値−　６４．５７　５．４２　１１．８９実測値（
口）　６４．５２　５．８７　１１．９８実施例２９ 実施例２８と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例１〜５及び８の化合物を得る。

以下本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙げ
る。

製剤例１ デンプン　１Ｂ２１１ マグネシウムステアレ一ト１８ｍ９ 乳　糖　４５ｍｆｌ 計　２００ｍグ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ チアゾロン デツプ７　１２７　ｍｙ マグネシウムステアレー）　１８　ｍＦ！計　２００　
ｍｆ！ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤１を製造し塩化ナ
トリウム　０．９ｖ メタ虱亜硫酸ナトリウム　０・１２ メチル−パラベン　０．１８７ プロピルーパラベン　０・０２１ 注射用蒸留水　１００ｍ１！ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で蒸留水に溶解する。得
られた溶液を４０℃まで冷却し、これに本発明化合物、
ポリエチレングリコ−７しおよびポリオキシエチレンン
ルビタンモノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液
に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフ
ィルターペーパーを用いて＃菌濾過して、１ｆｎｌ！ず
つアンプルに分注し、注射剤を調製する。

製剤＋？Ｉ４ デンプン　ｔａ２ｍｐ マグネシウムステアレート　１８ｍ５Ｉ計　２００ｍｆ
ｉ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

く薬理試験ン 体重９〜１５Ｋｇの雌雄の雑種成人を用いた。イヌをベ
ンドパルビタール・ナトリウム８０　ｍ９／に９の静脈
内投与により麻酔し、引き続きベンドパルビタール・ナ
トリウム４　ｍＰ／に９／ｈτ　で静脈内に持続注入、
一定の麻酔深度を保った。人工呼吸器を用いて、１分間
１８回の呼吸数、２０　ｍｚ／ＫＰの吸気量の条件で人
工呼吸し、開胸した。左心室収縮力は左心室外壁に装着
したアーチ型ストレインゲージを介して測定した。左大
腿動脈にポリエチレンチューブを押入して圧トランスデ
ユーサ−を介して全身血圧を測定し、全てのパラメータ
ーはインク書き記録計上に配録した。薬物は大腿静脈に
挿入したカテーテルを介して投与した。供試化合物の変
力作用は化合物投与前の発生張力に対する与前からの絶
対値として表わした。結果を第２表に示す。尚供試化合
物としては以下のものを用いた。

〔供試１６合物〕 １．６−メチルアミノカルボニル−２−ベンゾチアゾロ
ン ２、　６−［４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル〕−２−ベンゾチアゾロン ８．６−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル ４、６−（４−インブチル−１−ビペラジニノνカルボ
ニル）−２−ベンゾチアゾロン ５、６−（４−アリル−１−ピペラジニルカルボニル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、低級アルキル
   基、ハロ低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基
   を示す。またＲ１とＲ２とは之等が結合する窒素原子と
   共に、酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介すること
   なく５員又は６員の飽和複素環基を形成してもよく、該
   複素環基がピペラジン環の場合、その４位には置換基と
   して低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル環上
   に低級アルコキシ基の１〜８個を有することのあるベン
   ゾイル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ベン
   ゾイル低級アルキル基又はフェノキシ低級アルキル基が
   存在していてもよい。〕 で表わされるベンゾチアゾール誘導体及びその塩。