JPH0755939B2 - 新規なベンゾチアゾリノン誘導体 - Google Patents

新規なベンゾチアゾリノン誘導体

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JPH0755939B2
JPH0755939B2 JP2114969A JP11496990A JPH0755939B2 JP H0755939 B2 JPH0755939 B2 JP H0755939B2 JP 2114969 A JP2114969 A JP 2114969A JP 11496990 A JP11496990 A JP 11496990A JP H0755939 B2 JPH0755939 B2 JP H0755939B2
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benzothiazolinone
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ルシウール ダニエル
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ユース セッド
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アディール エ コンパニー
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なベンゾチアゾリノン誘導体、これらの
誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬
組成物に関する。
多くのベンゾチアゾリノン誘導体が非常に種々の薬理学
的性質を有するものとして、治療上で公開されている。
特許JP86143307には、特に殺カビ剤として６−アルキル
ベンゾチアゾリノン化合物が記載されており、特許JP85
130574には心臓刺激剤として、６−アミドベンゾチアゾ
リノン化合物が記載されており、そして特許WO8501289
には、中でも、６−アシルベンゾチアゾリノン化合物が
抗炎症性化合物または抗トロンビン性化合物として記載
されている。
特許FR7323280およびFR8020861には、鎮痛剤として使用
できる６−アシルベンゾチアゾリノン化合物が記載され
ている。
本発明により、ここに、特許FR7323280に記載されてい
る誘導体に比較して、さらに大きい鎮痛活性を有するベ
ンゾチアゾリノン誘導体が見い出された。
本発明の化合物は、事実として、完全に無毒性であり、
強力な鎮痛活性を有し、さらにまた、良好なレベルの血
小板抗凝集活性を有する。
さらにまた、これらの化合物はまた、低密度アテローム
形成性フラクシヨン（VLDLおよびLDL）を低下させるこ
とにより、血中高コレステロールを減少させ、かつま
た、総コレステロールに対するHDLコレステロールの比
率を増大させることにより血漿コレステロールの分布を
改善することにより、極めて重大な血中脂質レベルを正
常化する性質を有する。
さらに詳細には、本発明は下記の一般式（Ｉ）で示され
る誘導体、およびそれらのエナンチオマー、ジアステレ
オマーおよびエピマー、ならびにR1が水素原子を表わす
場合およびR2がカルボン酸基を含有する場合には、それ
らの医薬的に許容される塩基との塩、あるいはR2がアミ
ン含有基を含有する場合には、それらの医薬的に許容さ
れる酸との付加塩に関する： 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基を表わし、 R2は直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基を表わし、こ
の基は１個または２個以上のハロゲン原子により、ある
いは１個または２個以上のアルコキシ、ヒドロキシ、ア
リールまたはカルボン酸基により置換されていてもよ
く、あるいはR2はアリール基であり、この基は１個また
は２個以上のハロゲン原子、低級アルキル基（この基は
１個または２個以上のハロゲン原子で置換されていても
よい）、ヒドロキシル基または低級アルコキシ基により
置換されていてもよく、あるいはR2は直鎖状または分枝
鎖状低級アルケニル基を表わし、この基はカルボン酸、
アルコキシ、ヒドロキシルまたはアリール基により置換
されていてもよく、あるいはR2は２−チエニル基を表わ
し、この基は直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基によ
り置換されていてもよく、あるいはR2は２−フリル基を
表わし、この基は直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基
により置換されていてもよく、あるいはR2は２−ピロリ
ル基を表わし、この基は直鎖状または分枝鎖状低級アル
キル基により置換されていてもよく、あるいはR2はピリ
ジル基を表わし、この基は直鎖状または分枝鎖状低級ア
ルキル基により置換されていてもよく、 Ｘは水素原子を表わし、そして Ｙはヒドロキシル基を表わし、あるいはまた、 ＸおよびＹは一緒になつて、酸素原子を表わす、そして 上記基に関して使用されている「低級」の用語は当該基
が炭素原子１〜６個を有することを意味する〕。
式（Ｉ）において、R1が水素原子を表わすか、あるいは
R2がカルボン酸基を含有する、相当する化合物に付加す
ることができる塩基の中では、たとえばナトリウム、カ
リウムまたはカルシウムの水酸化物、あるいは有機塩
基、たとえばジエチルアミン、ジエタノールアミン、ト
リエチルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、アルギニンまたはアルカリ金属あるいはアルカリ
土類金属の炭酸塩をあげることができる。
式（Ｉ）において、R2がアミン含有基を含有する相当す
る化合物に付加することができる酸の中では、たとえば
塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、
フマール酸、シユウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸、ク
エン酸などをあげることができる。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で示される化合物を得るた
めの方法を包含し、この方法は、出発物質として、式
（II）： 〔式中、R1は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する〕で
示される化合物（この化合物は、たとえばオルト−アミ
ノチオフエノールを尿素と反応させ、次いでR1がＨ以外
である場合には、窒素の位置でアルキル化することによ
つて得られる）を使用し、この化合物に、R2の種類に応
じて、 （イ）式（III）： R2−CO−Cl （III） 〔式中、R2は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する〕で
示される酸クロライドまたは相当する酸無水物あるいは
ラクトンを、フリーデルクラフト反応の慣用の条件の下
に、好ましくはTHYES等の条件（J.Med.Chem.1983、26、
６、800〜807頁）に従つてジメチルホルムアミドの存在
の下に塩化アルミニウムを使用して、作用させ、式
（Ｉ）において、R1およびR2が式（Ｉ）の場合と同一の
意味を有し、そしてＸおよびＹが一緒になつて酸素原子
を表わす、式（Ｉ）の特異な場合の誘導体に相当する式
（I/a）： で示される誘導体を生成し、あるいは （ロ）式（Ｖ）： R2−CO2H （Ｖ） 〔式中、R2は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する〕で
示される酸、あるいは相当する酸クロライドまたは酸無
水物あるいはラクトンを、特許FR73/23280に記載の条件
の下に、ポリリン酸の存在の下に、作用させ、式（Ｉ）
において、R1およびR2が式（Ｉ）の場合と同一の意味を
有し、そしてＸおよびＹが一緒になつて酸素原子を表わ
す、式（Ｉ）の特異な場合の誘導体に相当する式（I/
a）： で示される誘導体を生成し、 式（I/a）で示される誘導体は、所望により、慣用の精
製方法により精製することができ、そしてR1が水素原子
を表わす場合、またはR2がカルボン酸基またはアミン基
を含有する場合には、それぞれ医薬的に許容される塩基
または酸により塩形成させることができ、 R2が１個または２個以上の低級アルコキシ基により置換
されているアリール基を表わす場合には、所望により、
強酸を作用させ、式（I/z）： 〔式中、R1は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、Ａは
ヒドロキシル基を表わし、そしてｎは１〜５の整数を表
わし、ヒドロキシル基の位置は酸を作用させる式（Ｉ）
で示される化合物の低級アルコキシ基の位置と同一であ
る〕 で示される誘導体を生成し、 式（I/z）で示される誘導体は、所望により、慣用の方
法で精製することができ、そしてR1が、水素原子を表わ
す場合には、所望により、医薬的に許容される塩基によ
り塩形成させることができ、 式（I/a）または式（I/z）で示される誘導体は、所望に
より、好ましくはアルカリ金属の混合水素化物、たとえ
ば水素化ホウ素ナトリウムなどの中から選ばれる水素添
加剤を、好ましくは低級脂肪族アルコール媒質中または
酸媒質中で、作用させ、必要に応じて、反応媒質を中和
した後に、式（Ｉ）において、R1およびR2が式（Ｉ）の
場合と同一の意味を有し、Ｘが水素原子を表わし、そし
てＹがヒドロキシル基を表わす、式（Ｉ）の特異な場合
の誘導体に相当する、式（I/b）： で示される誘導体を生成し、 所望により、生成物の異性体は慣用の分離方法により分
離することができ、そして所望により、慣用の精製方法
により精製することができ、そしてまた、所望により、
R1が水素原子を表わす場合には、あるいはR2がカルボキ
シル基またはアミン基を含有する場合には、それぞれ、
医薬的に許容される塩基または酸により塩形成させるこ
とができることを特徴とする方法である。
式（Ｉ）で示される化合物は、興味深い薬理学的性質を
有する。
本発明の誘導体の薬理学的研究は、事実として、これら
の化合物がほとんど無毒性であり、かつまた、鎮痛活性
および血中脂質の正常化性質を有することを示した。こ
の活性スペクトルは、本発明の化合物を、下記の或る種
の多くの症状において有用なものとする：リウマチ痛、
神経痛、腰痛、頸腕痛、外傷性痛み（たとえば、捻挫、
骨折、脱臼）、外傷後の痛み、手術後の痛み、歯痛、神
経系の痛み（たとえば、顔面神経痛）、内蔵の痛み（た
とえば、腎仙痛）、月経痛、直腸肛門手術の痛み、耳、
鼻および咽喉域の痛み、膵炎の痛み、種々の痛み、頭
痛、癌の痛み、単独性または伴発性の内因性コレステロ
ール過剰血症およびトリグリセライド過剰血症、ならび
に末梢および心臓血管系の動脈性虚血性疾病の予防。
本発明はまた主題として、式（Ｉ）で示される化合物
を、単独で、あるいは１種または２種以上の不活性で、
無毒性の医薬的に許容される賦形剤または担体と組合せ
て、含有する医薬組成物を包含する。
本発明に係る医薬組成物の中では、特に経口投与、非経
口投与または鼻投与に適する製剤、たとえば単純錠剤、
被覆錠剤、舌下錠剤、サシエ剤、包装剤、ゼラチンカプ
セル剤、口腔用製剤、トローチ剤、坐薬、クリーム、軟
膏、皮膚用ゲルなどをあげることができる。
適当な薬用量は患者の年令および体重、投与経路、治療
適応症の種類またはいずれもの付随処置に従つて変わ
り、１センチグラム〜４グラム/24時間の範囲である。
次例は本発明を説明するものであり、本発明をいかなる
点でも制限するものではない。
例１ ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン ポリリン酸150g中のベンゾチアゾリノン0.04モルの溶液
に、攪拌しながら、安息香酸0.05モルをゆつくり加え
る。この反応混合物を130℃に４時間加熱する。冷却後
に、この混合物を氷冷水10容量中で加水分解する。
得られた沈殿を水切り処理し、炉液が中性になるまで水
で洗浄し、次いで乾燥させる。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:80％ 融点:216〜217℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1680cm-1 νCO（ケトン）:1630cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ S％ 計算値 65.86 3.55 5.49 12.56 実測値 65.69 3.60 5.39 12.63 例２ ３−メチル−６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法を使用するが、ベンゾチアゾリノンの
代りに、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そし
て攪拌を120℃で５時間継続する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率:82％ 融点:148℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1685cm-1 νCO（ケトン）:1635cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ N％ 計算値 66.89 4.12 5.20 実測値 66.69 4.14 5.22 例３ ６−（４−クロロベンゾイル）ベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代りに、４−ク
ロロ安息香酸を使用し、そして攪拌を145℃で１時間30
分間継続する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率:75％ 融点：＞270℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1730cm-1 νCO（ケトン）:1630cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ CL％ 計算値 58.03 2.78 4.83 12.37 実測値 57.84 2.81 4.99 12.22 例４ ３−メチル−６−（４−クロロベンゾイル）ベンゾチア
ゾリノン 例３と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を140℃で２時間、継続する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:78％ 融点:169-170℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1700cm-1 νCO（ケトン）:1635cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ S
％ 計算値 59.31 3.32 4.61 11.67 1
0.55 実測値 59.15 3.15 4.57 11.55 1
0.66 例５（参考） ６−プロピオニルベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代りに、プロピ
オン酸を使用し、そして攪拌を100℃で４時間、維持す
る。
生成物はプロパノールから再結晶させる。
収率:30％ 融点:204-205℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1690cm-1 νCO（ケトン）:1650cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ S％ 計算値 57.95 4.39 6.76 15.47 実測値 57.88 4.26 6.65 15.03 例６（参考） ６−（３−メチルプロピオニル）ベンゾチアゾリノン 例５と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を90℃で２時間30分間、維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:60％ 融点:178℃ 赤外スペクトル：νCO:1655cm-1（チオカルバメートお
よびケトン） 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ N％ 計算値 59.71 5.01 6.33 実測値 59.44 5.06 6.31 例７（参考） ６−ブチリルベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代りに、酪酸を
使用し、そして攪拌を90℃で４時間、維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:50％ 融点:143-145℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1685cm-1 νCO（ケトン）:1660cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ S％ 計算値 59.70 4.97 6.33 14.49 実測値 59.31 5.05 6.30 14.52 例８（参考） ３−メチル−６−ブチリルベンゾチアゾリノン 例７と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を100℃で３時間、維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:55％ 融点:115-116℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1675cm-1 νCO（ケトン）:1660cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ S％ 計算値 61.25 5.57 13.63 実測値 61.43 5.64 13.82 例９（参考） ６−バレリルベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代りに吉草酸を
使用し、そして攪拌を100℃で２時間30分間、維持す
る。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率:57％ 融点:142-143℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1690cm-1 νCO（ケトン）〕:1665cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ S％ 計算値 61.25 5.57 5.95 13.63 実測値 61.21 5.58 5.95 13.74 例10（参考） 30メチル−６−バレリルベンゾチアゾリノン 例９と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を100℃で３時間、維持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率:60％ 融点:93-94℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1680cm-1 νCO（ケトン）:1660cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ S％ 計算値 62.62 6.04 12.86 実測値 62.80 6.00 13.13 例11 ６−（２−チエノイル）ベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代りに、２−チ
オフエンカルボン酸を使用し、そして攪拌を75℃で５時
間、維持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率:20％ 融点:224℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1735cm-1 νCO（ケトン）:1620cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ N％ 計算値 55.15 2.70 5.36 実測値 54.63 2.68 5.13 例12 ３−メチル−６−（２−チエノイル）ベンゾチアゾリノ
ン 例11と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を80℃で５時間、維持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率:36％ 融点:164-165℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1660cm-1 νCO（ケトン）:1620cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ S％ 計算値 56.70 3.29 23.29 実測値 56.56 3.38 23.00 例13（参考） ６−（４−ヒドロキシブチリル）ベンゾチアゾリノン 例１と同一の方法によるが、安息香酸の代りに、γ−ブ
チロラクトンを使用し、攪拌を165℃で２時間、維持す
る。
生成物は酢酸エチルから再結晶させる。
収率:30％ 融点:159-161℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1680cm-1 νCO（ケトン）:1660cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ S％ 計算値 55.67 4.67 13.51 実測値 55.68 4.68 13.44 例14（参考） ３−メチル−６−（４−ヒドロキシブチリル）ベンゾチ
アゾリノン 例13と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用する。
例15（参考） ６−アセチルベンゾチアゾリノン ジメチルホルムアミド0.20モル中の無水塩化アルミニウ
ム0.5モルを含有する溶液に、ベンゾチアゾリノン0.05
モルを加え、次いでアセチルクロライド0.06モルをゆつ
くりと、攪拌しながら加える。反応混合物は80℃で３時
間、加熱する。
冷却後に、この混合物を氷冷水中で加水分解する。得ら
れた沈殿を水切り処理し、濾液が中性になるまで、水で
洗浄し、次いで乾燥させる。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:60％ 融点:189-191℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1700cm-1 νCO（ケトン）:1660cm-1 元素微量分析： Ｃ％ H％ 計算値 55.94 3.65 実測値 56.03 3.61 例16（参考） ３−メチル−６−アセチルベンゾチアゾリノン 例15と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を75℃で４時間、維持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率:62％ 融点:145-146℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1675cm-1 νCO（ケトン）:1660cm-1 元素微量分析： Ｃ％ H％ 計算値 57.95 4.37 実測値 58.24 4.27 例17（参考） ６−ブロモアセチルベンゾチアゾリノン 例15と同一の方法によるが、アセチルクロライドの代り
に、ブロモアセチルクロライドを使用し、そして攪拌を
60℃で１時間維持する。
生成物はジオキサンから再結晶させる。
収率:65％ 融点:240℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1700cm-1 νCO（ケトン）:1670cm-1 例18（参考） ３−メチル−６−ブロモアセチルベンゾチアゾリノン 例17と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を65℃で１時間、維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:66％ 融点:164-165℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1675cm-1 νCO（ケトン）:1655cm-1 例19（参考） ６−（３−クロロプロピオニル）ベンゾチアゾリノン 例15と同一の方法によるが、アセチルクロライドの代り
に、３−クロロプロピオニルクロライドを使用し、そし
て攪拌を80℃で２時間維持する。
生成物は無水エタノールから再結晶させる。
収率:55％ 融点:174-175℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメートおよびケト
ン）:1680cm-1と1650cm-1との間 元素微量分析： Ｃ％ H％ 計算値 49.69 3.33 実測値 49.51 3.42 例20 ３−メチル−６−（３−クロロプロピオニル）ベンゾチ
アゾリノン 例19と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を85℃で２時間維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:54％ 融点:128-129℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメートおよびケト
ン）:1660cm-1 元素微量分析： Ｃ％ H％ 計算値 51.66 3.94 実測値 51.67 3.83 例21（参考） ６−（３−カルボキシプロピオニル）ベンゾチアゾリノ
ン 例15と同一の方法によるが、アセチルクロライドの代り
に、無水コハク酸を使用し、そして攪拌を70℃で４時
間、維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:55％ 融点:242℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1680cm-1 νCO（ケトン）:1650cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ S％ 計算値 52.58 3.61 12.76 実測値 52.51 3.54 13.10 例22（参考） ３−メチル−６−（３−カルボキシプロピオニル）ベン
ゾチアゾリノン 例21と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を75℃で３時間維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:60％ 融点:226-227℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1670cm-1 νCO（ケトン）:1650cm-1 元素微量分析： Ｃ％ H％ 計算値 54.32 4.18 実測値 54.50 4.21 例23（参考） ６−（３−カルボキシ−１−オキソ−３−ブテニル）ベ
ンゾチアゾリノン 例15と同一の方法によるが、アセチルクロライドの代り
に、無水イタコン酸を使用し、そして攪拌を75℃で６時
間維持する。
生成物は酢酸エチルから再結晶させる。
収率:30％ 融点:227-230℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1670cm-1 νCO（ケトン）:1635cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ S％ 計算値 54.74 3.44 12.16 実測値 54.81 3.42 12.17 例24（参考） ３−メチル−６−（３−カルボキシ−１−オキソ−３−
ブテニル）ベンゾチアゾリノン 例23と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用する。
例25 ６−ニコチノイルベンゾチアゾリノン 例15と同一の方法によるが、アセチルクロライドの代り
に、ニコチノイルクロライド塩酸塩を使用し、そして攪
拌を100℃で30時間維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:73％ 融点:237-239℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1720cm-1 νCO（ケトン）:1635cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ S％ 計算値 60.92 3.14 12.51 実測値 61.12 3.13 12.36 例26 ３−メチル−６−ニコチノリルベンゾチアゾリノン 例25と同一の方法によるが、ベンゾチアゾリノンの代り
に、３−メチルベンゾチアゾリノンを使用し、そして攪
拌を90℃で30時間維持する。
生成物はエタノールから再結晶させる。
収率:76％ 融点:176-178℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1670cm-1 νCO（ケトン）:1640cm-1 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ S％ 計算値 62.20 3.73 11.86 実測値 62.19 3.67 11.55 例27（参考） ３−メチル−６−（１−ヒドロキシ−１−フエニルメチ
ル）ベンゾチアゾリノン 例２で製造された３−メチル−６−ベンゾイルベンゾチ
アゾリノン0.02モルを、250cm3フラスコ中のメタノール
200cm3中に磁気攪拌しながら、溶解する。水素化ホウ素
ナトリウム0.04モルを攪拌しながら、非常にゆつくり加
える。攪拌を室温で４時間維持する。この反応混合物を
水浴上で減圧の下に蒸発させる。残留物を水に取り、生
成された沈殿を水切り処理し、次いで乾燥させる。
生成物はトルエンから再結晶させる。
収率:92％ 融点:129-130℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1635cm-1 例28（参考） ６−（１−ヒドロキシ−１−フエニルメチル）ベンゾチ
アゾリノン 例１で得られた６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン0.02
モルを、250cm3フラスコ内の30％炭酸水素ナトリウム水
溶液80cm3中に溶解する。水素ホウ素化ナトリウム0.015
モルを、攪拌しながら、ゆつくり加える。攪拌は室温で
16時間維持し、次いで1:1で稀釈された塩酸で酸性にす
る。生成された沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、次い
で乾燥させる。
生成物はアセトニトリルから再結晶させる。
収率:91％ 融点:159-160℃ 赤外スペクトル：νCO（チオカルバメート）:1645cm-1 例29 ６−（2,6−ジクロロベンゾイル）ベンゾチアゾリノン 例１と同様の方法によるが、安息香酸の代りに、2,6−
ジクロロ安息香酸を使用する。
再結晶溶剤：メタノール、 融点：＞260℃ 例30 ６−（ｐ−アニソイル）ベンゾチアゾリノンまたは６−
（４−メトキシベンゾイル）ベンゾチアゾリノン 例１と、同様の方法によるが、安息香酸の代りに、ｐ−
アニス酸を使用し、そして攪拌を120〜123℃で４時間維
持する。
再結晶溶剤：ジオキサン 融点:226〜228℃ 例31 ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン、ジエタノールアミ
ン塩 ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン0.04モルを、250cm3
フラスコ内のジオキサン150cm3中に溶解する。ジエタノ
ールアミン0.04モルを、磁気攪拌しながら、滴下して加
える。攪拌を２時間継続する。生成物を水切り処理し、
乾燥させ、次いでジオキサンから再結晶させる。
融点:175。℃ 例32 ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン、ナトリウム塩 エタノール60cm3を含有する250cm3の丸底フラスコにナ
トリウム0.04グラム原子を加え、放置する。６−ベンゾ
イルベンゾチアゾリン0.04モルを磁気攪拌しながら加え
る。攪拌は１時間、継続する。この混合物を次いで、乾
燥させる。残留物をジオキサン80cm3中で加熱沸とうさ
せ、次いで、熱いうちに湿分を取る。
融点：＞260℃。
例33（参考） ６−フエニルアセチルベンゾチアゾリノン この化合物は、例１と同様に処理するが、安息香酸の代
りに、フエニル酢酸を使用して、得られる。
例34 ６−（ｐ−トルイル）ベンゾチアゾリノン この化合物は、例１と同様に処理するが、安息香酸の代
りに、パラ−トルイル酸を使用し、得られる。
例35 ６−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ベンゾチア
ゾリノン この化合物は、例１と同様の方法によるが、安息香酸の
代りに、４−トリフルオロメチル安息香酸を使用し、得
られる。
例36 ６−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）ベンゾチアゾ
リノン 例１と同様の方法によるが、安息香酸の代りに、3,4,5
−トリメトキシ安息香酸を使用する。
例37 ６−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾチアゾリノン 例30で得られた、６−（４−メトキシベンゾイル）ベン
ゾチアゾリノン0.02モルを47％臭化水素酸15ccと酢酸15
ccとの混合物中に入れる。この混合物を攪拌しながら、
72時間還流させる。冷却させ、生成物の湿分を取り、乾
燥させ、水で洗浄し、次いでアルコールから95℃で再結
晶させる。
融点：＞265℃。
例38（参考） ６−〔１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフエニル）
メチル〕ベンゾチアゾリノン 例28の方法と同様の方法によるが、６−ベンゾイルベン
ゾチアゾリノンの代りに、例30で得られる。６−（４−
メトキシベンゾイル）ベンゾチアゾリノンを使用する。
攪拌は５日間、継続する。
生成物は、1:1で稀釈されたエタノールから再結晶させ
る。
融点:169〜170。℃ 例39（参考） ６−〔１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフエニル）メ
チル〕ベンゾチアゾリノン 例38と同様の方法によるが、６−（４−メトキシベンゾ
イル）ベンゾチアゾリノンの代りに、例３で得られる６
−（４−クロロベンゾイル）ベンゾチアゾリノンを使用
する。
融点:154〜155℃。
例40（参考） ６−〔１−ヒドロキシペンチル〕ベンゾチアゾリノン 例28と同様の方法によるが、６−ベンゾイルベンゾチア
ゾリノンの代りに、例９で得られる６−バレリルベンゾ
チアゾリノンを使用する。攪拌は48時間、継続する。
生成物はトルエンから再結晶させる。
融点:125〜126℃。
本発明の誘導体の薬理学的研究 例41 急性毒性試験 一群８匹のマウス（体重26±2g）に、650mg/kgの投与量
で経口投与した後に、急性毒性を評価した。被験動物
は、処理後に、第１日目は規則的間隔で、以後２週間は
毎日、観察した。
本発明の化合物は全体的に無毒性であることが見い出さ
れた。650mg/kgの投与後に、死亡は見い出されなかつ
た。この投与量の投与後に、有害な徴候は見い出されな
かつた。
例42 鎮痛活性試験 痛みに対する活性は、マウス（体重23〜25g）におい
て、SIEGMUNDにより記載された方法〔E.A.SIEGMUND、R.
A.CADMUSおよびGOLUによるJ.Pharm.Exp.Ther.、119、18
74頁、1954年〕に由来する試験方法に従い、評価した。
マウスは一群12匹に無作為に分け、被験化合物を経口投
与処置し（対照には賦形剤を与える）、その１時間後
に、ｐ−フエニルベンゾキノン（Sigma製）の0.02％水
性−アルコール性溶液を腹腔内に注射した。この注射後
の５分〜10分の間、伸縮運動の回数を測定した。
各投与量について、得られた活性パーセンテージ（対照
に対する、処置動物に係る伸縮運動の回数の減少％）を
評価した。50％の活性をもたらす投与量、ED50を各被験
化合物について決定した。
本発明の或る種の化合物は非常に有利な鎮痛活性を有す
ることが見い出された。たとえば、例１の化合物のED50
は2mg/kg付近であつた。
比較のために、フランス国特許73,23280の誘導体を100m
g/kgの投与量で投与すると、比較して、25〜60％の程度
の鎮痛性をもたらし、またフランス国特許80,20861の化
合物の中で、最も有利な鎮痛活性を有する化合物は、こ
のSiegmundの同一試験において、9mg/kgのED50値、すな
わち、本発明の最も有利な化合物のED50値よりも４倍大
きいED50値を有することが見い出された。
例43 血中脂質正常化活性の評価 血中脂質正常化活性はJ.C.Fruchart等により記載された
試験方法〔Arthrosclrosis.70（1988年）、107〜11
4頁〕に従い、マウスにおいて試験した。この試験方法
は、標準食または高コレステロール食を摂取した動物に
おける総コレステロールレベルおよびHDLコレステロー
ルレベルを測定できる方法である。
本発明の化合物は極めて重大な、血中脂質正常化活性を
有することが見い出された。たとえば、例１に記載の化
合物は総コレステロールレベルを約30％減少させ、一方
でHDLコレステロールレベルを約30％増大させることを
示す。この活性は比較対照として使用されたフエノフイ
ブレート（fenofibrate）が示す血中脂質正常化活性に
匹敵する。
例44 血小板抗凝集活性の評価 瀉血の前の10日間、医薬が投与されていない献血者から
の、クエン酸処理した人間の血液から血小板に富む血漿
を調整した。
この血漿媒質における血小板凝集を、適当な濃度の作用
薬、たとえばADP、アドレナリン、コラーゲンまたはア
ラキドン酸を使用し、濁度により評価した。本発明の化
合物は作用薬の添加前の３分に血漿に加えた。
本発明の化合物は血小板凝集に対して有意の拮抗活性を
示す。
例45 医薬組成物：錠剤 ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン100mg薬用量を含有
する錠剤 錠剤1000個を調製するための処方： ６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン 100g 小麦デンプン 15g トウモロコシ デンプン 15g 乳糖 65g ステアリン酸マグネシウム 2g シリカ 1g ヒドロキシプロピルセルロース 2g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セッド ユース フランス国ビレンヌーブダスク，リュ デ ラ セメイン 201 (56)参考文献 特開 昭60−130574（ＪＰ，Ａ) 特公 昭44−32410（ＪＰ，Ｂ１) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 71（19）：91366ｄ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基を表わし、 R2はフェニル基を表わし、この基は１個または２個以上
    のハロゲン原子、低級アルキル基（この基は１個または
    ２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよ
    い）、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基により置換
    されていてもよく、あるいはR2は２−チエニル基であ
    り、あるいはR2はピリジル基を表わし、 ＸとＹとは一緒になって酸素原子を表わし、 そして上記基に関して使用されている「低級」の用語は
    当該基が炭素原子１〜６個を有することを意味する〕 で示される化合物、ならびに それらの医薬的に許容される塩基との付加塩、あるいは
    R2がピリジル基である場合には、それらの医薬的に許容
    される酸との付加塩。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）において、R1が水素原子を表わす
    化合物、ならびにその医薬的に許容される塩基との付加
    塩、およびR2がピリジル基である場合には、その医薬的
    に許容される酸との付加塩である、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】式（Ｉ）において、R1がメチル基を表わす
    化合物、ならびにその医薬的に許容される塩基との付加
    塩、およびR2がピリジル基である場合には、その医薬的
    に許容される酸との付加塩である、請求項１に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンおよび
    その医薬的に許容される塩基との付加塩である、請求項
    １に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（Ｉ）において、R2が１個または２個以
    上のハロゲン原子で置換されているフェニル基である化
    合物、およびR1が水素原子を表わす場合には、その医薬
    的に許容される塩基との付加塩である、請求項１に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】式（Ｉ）において、R2がヒドロキシル基に
    より置換されているフェニル基を表わす化合物、および
    R1が水素原子を表わす場合には、その医薬的に許容され
    る塩基との付加塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】活性成分として、請求項１に記載の化合物
    の少なくとも一種を、不活性で、無毒性の医薬的に許容
    される賦形剤または担体の１種または２種以上と組み合
    わせて含有する鎮痛剤。
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