MXPA04004393A - Nuevos usos para agentes terapeuticos anti-malarios. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige al uso de un compuesto anti-malario para el tratamiento y profilaxis de infecciones por adenovirus o rinovirus.

Description

NUEVOS USOS PARA AGENTES TERAPÉUTICOS ANTI-MAL ARIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar infecciones respiratorias virales en un mamífero que padece de las mismas, que comprende administrar mediante suministro al órgano objetivo a dicho mamífero, una cantidad efectiva anti-viral de un compuesto antimalario tal como hidrocloroquina (HCQ). También se dirige al uso de los compuestos anti-malarios para el tratamiento de resfriados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN "La mayoría de las infecciones de la nasofaringe se causan por virus y dan origen a señales y síntomas que se conocen colectivamente como el resfriado común. Aproximadamente 40-50% de los resfriados se causan por el grupo rinovirus (RV)" (Schaechter , Engeleberg N, Eisenstein B, Medoff G, Mechanisms of icrobial Disease (3rd Edition). Lippincot, Williams and Williams, Filadelfia, 1999, p550. Otros patógenos virales importantes incluyen virus de corona humano, adenovirus y virus de influenza. La evidencia reciente también implica infecciones de rinovirus como un factor de precipitación importante para exacerbaciones de asma, bronquitis crónica, sinusitis y medio otitis. Para considerarse como efectivo para tratamiento y prevención de enfermedad respiratoria aguda, una terapia anti-viral debe incluir actividad demostrada contra RV. Las invenciones virales consideran casi 85% de episodios asmáticos agudos en niños y en aproximadamente la mitad de exacerbaciones en sujetos asmáticos adultos. V es el virus más comúnmente detectado {Grunberg K ef al., "Experimental rhinovirus 16 infections causes variable airway obstruction in subjects with atopic asthma", Am J Respir Crit Care Med 1999; 160;1375-80; Gern, JE ef al., "The role of viral infections the natural history of asthma" J Alierg Clin Immunol. 2000:106:201-12). Las fluctuaciones de clasificaciones de hospitalización de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica se correlacionan fuertemente con variaciones por temporada en las clasificaciones de infección viral (Johnston SL eí al., Am J Respir Crit Care Med. 1996:154-654). Las infecciones RV en personas en edad avanzada (edades que varían entre 60-90 años) causan severidad de enfermedad comparable con la influenza con una duración promedio de síntomas del tracto respiratorio viral de 16 días y restricciones de la actividad diaria en más de un cuarto de individuos afectados (Nicholson KG ef al., BMJ 1996; 313:1119). Los rinovirus son picornavirus que se encuentran entre los virus animales que contienen ARN más pequeño. Tienen una masa de partícula de aproximadamente 8.3 x 106D,, 30% del cual es un ARN de filamento único que consiste de aproximadamente 7500 nucleótidos. Tienen una cubierta de proteína icoesquedral, que es aproximadamente 300 Angstroms en diámetro, y que contiene 60 promotores, cada uno consistiendo de 4 proteínas estructurales VP1, VP2, VP3 y VP4. El orden es que existen 60 trímeros de subunidades pseudoequivalentes VP1, VP2 y VP3 en el cápsido icoscahédrico. En este orden las 180 subunidades químicamente idénticas se relacionan cuasi-simétricamente para formar un icosaldeltahedrón T=4. Aquellas 4 proteínas se sintetizan por una célula infectada como un polipéptido único que se separa en las subunidades individuales durante el ensamble de virón. Los cápsidos de proteína de rinovirus forman una cubierta hueca que encierra un núcleo desordenado hecho de ARN neural. VP4 forra a lo largo el interior del cápsido. Las células epiteliales que forran la nasofaringe y vías respiratorias bronquiales son el sitio primario de infecciones por rinovirus. Aunque el sitio inicial de infecciones es más comúnmente nasofaringe, la búsqueda reciente demuestra que en experimento en infección por RV in vivo, el epitelio bronquial respiratorio inferior se incluye comúnmente también. ( osser, Ag ef al., "Similar frequency of rhinovirus-infectíble cells in upper and lower airway epithelium" J Infect Dis 2002,185:734-43). La entrada en las células epiteliales ocurre a través de la molécula-l de adhesión intracelular (ICA -1) que actúa como el receptor por 90% de rinovirus. La infección de las células induce la supra-regulación del receptor ICAM-1. (Grunberg K ef al., "Experimental rhinovirus 16 infection increases ICAM-1 expression in bronchial epithelium of asthmatics regardless of inhaled steroid tretment", Clin Exp Allergy 2000; 30:1015-23). RV requiere un ambiente ácido para introducir el citoplasma a través de vesículas endosomales. En contraste a otros virus respiratorios, tales como influenza, el daño citotóxico de células epiteliales infectadas no parece jugar un papel en la patogénesis de los síntomas inducidos por infecciones por rinovirus, ya que la citotoxicidad no se observa en cualquiera de, cultivos celulares epiteliales humano, infectado o en la mucosa nasal de individuos infectados. En su lugar, se piensa que los síntomas resultan de la elaboración de mediadores pro-inflamatorios generados inicialmente por células epiteliales. Después, estos se aumentan por el reclutamiento de leucocitos y otras células capaces de generar una respuesta inflamatoria. El soporte para esta hipótesis ha venido de dos líneas de evidencia : 1 ) Estudios de sujetos con resfriados naturalmente inducidos o experimentalmente inducidos han demostrado niveles incrementados de varias citoquinas, incluyendo quinina, IL-1 IL-6, TNF-a, G-CSF e INF-? en secreciones nasales durante infecciones por rinovirus sintomáticas que se liberan por las células epiteliales. La severidad de los síntomas respiratorios se correlaciona cercanamente con incrementos en estas citoquinas. 2) Infección de poblaciones de células epiteliales respiratorias de humano, purificadas con rinovirus, han mostrado inducir la producción de un grupo de quimoquinas CXC pro-inflamatorias potentes, tales como IP-10 y RANTES, que juegan un papel central para iniciar el reclutamiento de leucocitos. Una vez reclutado durante las etapas agudas de la infección viral, los neutrófilos, eosinofilos y células mononucleares participan en la cascada inflamatoria al liberar superóxido, proteasas y proteínas granulares de eosinófilo. Sin embargo, a la fecha , los eventos bioquímicos específicos incluidos en la producción de cada una de estas citoquinas mediante células epiteliales infectadas por rinovirus se entienden específicamente y el papel especifico de citoquinas y otros mediadores, en la patogénesis de síntomas de resfriad permanece por establecerse. El papel activo de leucocitos en la cascada inflamatoria, además, sugiere que un medicamento efectivo debe de alguna manera mitigar la contribución de estas células inflamatorias también . Como un resultado, ha sido difícil encontrar un agente terapéutico que sea efectivo para tratar y/o prevenir las enfermedades causadas por o asociadas con infecciones por rinovirus. Un obstáculo adicional para el tratamiento es el rápido inicio de infección ; síntomas típicamente aparecen dentro de las veinticuatro a cuarenta y ocho horas después de la inoculación viral. Para ser exitoso, el tratamiento agudo dado para prevenir síntomas debe alcanzar las concentraciones terapéuticas dentro de este intervalo. Alternativamente, el tratamiento puede ser de suficiente seguridad a administrarse crónicamente antes de la infección . Los adenovirus también son patógenos humanos comunes. Son una causa principal de infecciones gastrointestinales y respiratorias así como también infecciones del corazón . Los adenovirus se difunden en la naturaleza. Los adenovirus son virus que contienen ADN sin desarrollar simples (es decir, compuestos de solamente ADN y proteína) que se multiplican en los núcleos celu lares del huésped. Las partículas virales de los adenovirus tienen un núcleo central denso y un revestimiento exterior conocido como el cápsido. Estas partículas tienen una configuración icosahérica y se componen de 252 capsómeros, 240 hexones elaboran las caras y bordes de los triángulos equilaterales y 1 2 pentones comprenden las vértices. Los hexones son primas poligonales o triangulares con un agujero central. Los pentones son más complejos que consisten de una base poligonal con una proteína de fibra unida, cuya longitud (es decir, corta y larga) varía con tipo viral . Las proteínas cápsido menores también se asocian con los hexones o pentones y confieren estabilidad en el cápsido para formar enlaces con las proteínas de núcleo y para funcionar en ensamble virión. Cada virión contiene una molécula de ADN de doble filamento, lineal asociada con proteínas para formar el núcleo del adenovirus. Son una causa principal de infecciones gastrointestinales y respiratorios así como también infecciones del corazón . Estos virus inducen infecciones agudas o latentes en tonsilos, adenoides, pulmones, vejiga y córnea así como también el tracto gastrointestinal y se activan fácilmente. Además, un tipo de adenovirus, los adenovirus entéricos, tales como Adenovirus Tipo 40 o 41 (y también conocido como Adenovirus Entérico Tipo F) son un grupo de virus quechuaza serias enfermedades como diarrea e intestinales por niños jóvenes. Sin embargo, el control de adenovirus, por ejemplo, los adenovirus entéricos que son responsables por al menos 15% de todos los casos de gastroenteritis infantil severa, no se encuentra dentro de la búsqueda. Además , los adenovirus son responsables del 5% de infecciones respiratorias en niños menores a 4 años de edad y se encuentran en 1 0% de las enfermedades respiratorias en este grupo de edad requiriendo hospitalización. Tales condiciones se asocian generalmente con faringitis, tos y conjuntivitis. Laringotraqueobronquitis muy frecuente ocurre , la cual se desarrolla en neumonía en niños jóvenes, y de hecho 10% de neumonía infantil se deben a las infecciones por adenovirus y con frecuencia fatales en niños menores a 2 años de edad. En la población más vieja, los adenovirus con frecuencia son responsables de fiebre faringoconjutival y enfermedad respiratoria aguda en personas institucionalizadas en donde se ha sabido que tienen un resultado fatal. Los virus con frecuencia se asocian con síndrome de tosferina, cistitis hemorrágica, meningitis, diarrea y conjuntivitis querato epidérmica. La última condición se caracteriza por inclusión conjuntival rápida con dolor, fotofobia, linfadenopatía y queratitis subsecuente. Por lo tanto, el paciente está incapacitado para variar grados durante un periodo de tiempo. Se ha mostrado que el adenovirus tipo 8 es el agente etiológico principal en este aspecto particular de enfermedad de adenovirus. La enfermedad del adenovirus es particularmente severa en niños con enfermedad de combinada severa. La enfermedad de adenovirus es particularmente severa en niños con enfermedad de mmunodeficiencia combinada severa (SCID) e n huéspedes inmunocomprometidos. Los adenovirus se reconocen también como aumentado más común en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y en receptores del transplante de médula ósea . El mecanismo mediante el cual los virus infectan las células mamiferas no es uniforme. Muchos virus requieren un pH bajo en vesículas endosomales durante incorporación y entrada celular.

Adenovirus (Bartlett JS ef al., "Infectious entry pathway of aeno-associated virus and adeno-associated virus vectors", J Virol 200; 74:2777-85; Tibbles LA ef a/., "Activation of p38 and ERK signaling during adenovirus vector ceil entry lead to expresión of the CXC chemokine IP-10", J Virol, 2002; 76:1559-68), virus de corona humano (Hansen GH eí al., "The cornavirus transmisible gastroenteritis virus causes infection after receptor-mediated eindocitosis and acid-dependent fusión with an intracellular compartment", J Virol, 1998; 72:527-34) y virus de influenza (Guinea R et al., "Requirement for vacuolar proton-ATPase activity during entry of influenzae virus into cells", J Virol 1995; 69:2306-12) todos requieren endosomas ácidos para entrada viral. Las substancias que elevan el pH endosomal profundamente inhiben la infectividad viral. Bafilomicina A (Pérez L. et al., "Entry of poliovirus into cells does not require a low-pH sep", J Virol 1993; 67:4543-8), cloruro de amonio (Li D ef al., "Role of pH in syncyrium induction and genome uncoating of avian infections bronchitis corona virus (IBV)", Adv Exp Med Biol 1990;276: 33-6), y los agentes antimalarios, cloroquina e hidroxicloroquina (Sperber K et al., "Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by hydroxychioroquine in T cells and monocytes" AIDS Res Hum Retrovirus 1993; 9: 91-8) todos ejercen efectos anti-virales al inhibir la acidez endosomal. El tratamiento con bafilomicina Al, cloroquina o cloruro de amonio bloquea la infección por adenovirus (Barlett JS op cit., Tibbles LA, op cit., Sperber op. cit., Zsengeller Z et al., "Internalization of adenovirus by alveolar macrophages initiates early pro-inflammatory signaling during acute respiratory tract ¡nfection" J Virol 2000; 74:9655-67); y por virus de influenza (Ochiai H, "Inhíbitor effect of bafilomycin A1 , a specific inhibitor of vaculoiar-type protón pump, on the growth of influenza A and B viruses in MDCK cells", Antiviral Res 1995; 27: 425-30, Guinea R, op cit. , Shibata , " echanism of uncoating of influenza B virus in MDCK cells: actino of chloroquine", J Gen Virol 1983: 64: 1 149-56). Utilizando el mismo mecanismo de acción, cloruro de amonio y bafilomicina A1 bloquean la infección de virus corona hu mano (Hanse, GH j?_ciLJ. Además, bafilomicin A1 ha mostrado inhibir la infección por rinovirus (Pérez L et al., Entry of poliovirus into cells does not require a low-pH sep", J Virol 1993; 67:4543-8) y, en particular, de células epiteliales traqueales humanas por el grupo rinovirus 14 (Suzuki et al. , "Bafilomycin A(1 ) inhibits rhinovirus infection in human airway epithelium: effects on endosóme and ICAM-1 ", Am J physiol Lumg Cell Mol Physiol 2001 ; 280: L1 1 15-27). Bafilomicina A1 también reduce la expresión de ICAM-1 , el receptor de rinovirus en células tratadas. Sin embargo, hasta ahora no ha sido útil el compuesto antiviral que es efectivo en el tratamiento y/o profilaxis de infecciones virales en el establecimiento clínico, incluyendo infecciones por adenovirus y rinovirus, y también no existe vacuna adecuada. De esta manera , existe una necesidad de encontrar un medicamento que sea útil para tratar enfermedades o malestares causadas por o asociadas con una infección mediante un virus, tal como adenovirus o un rinovirus. Además, también existe una necesidad de encontrar un medicamento que sea útil para ia profilaxis de enfermedades o malestares causados por o asociados con una infección por un virus, por ejemplo, tal como adenovirus o rinovirus. El presente inventor ha encontrado compuestos que son útiles tanto para la profilaxis como el tratamiento de enfermedades o malestares causados por o asociados con estas infecciones virales. Ha encontrado que los compuestos que se han conocido como siendo útiles para tratar malaria y que también tienen otras actividades anti-inflamatorias son efectivos para tratar y/o prevenir estas infecciones virales y las enfermedades causadas por o asociadas con estas infecciones virales. Además, el presente inventor describe un método para la administración del medicamento de estos compuestos que facilita el rápido inicio de acción de estos agentes.

BREVE DESCRI PCIÓ N DE LA I NVE NC IÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención tratar o prevenir resfriados comunes en un mamífero, incluyendo humanos, al administrar al mismo compuestos anti-malarios en cantidades efectivas para tratar el resfriado o en cantidades profilácticamente activas, respectivamente. La presente invención también se dirige al tratamiento de infecciones virales en un mamífero que comprende administrar por suministro al órgano objetivo a dicho mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto anti-malario. Al administrar estos compuestos por suministro al órgano objetivo , tal como por inhalación , polvos o vapores o por uso de un rociador nasal que contiene estos anti-malarios, un nuevo método para administrar concentraciones del medicamento terapéutico se logra en los forros de las vías respiratorias broquiales y nasofaringeales dentro de una estructura de tiempo adecuada para eliminar o minimizar los síntomas debido a infección viral. Este método tiene la ventaja no solamente de proporcionar rápido Inicio de acción en comparación con dosificación oral sino que también de reducir los requerimientos de dosificación a menos de veinte por ciento de dosificación oral convencional. En otra modalidad, la presente invención se dirige a la profilaxis de infecciones virales en un mamífero que comprende administrar por suministro al órgano objetivo a dicho mamífero una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto antl-malario.

BREVE DESCRIPC IÓN DE LOS DI BUJOS Figura 1 representa gráficamente el efecto de 50 µ?? HCQ en la elaboración de IP-10 y RANTES en células epiteliales humanas primarias con exposición a rinovirus humano tipo 16. Figura 2 representa gráficamente el efecto de concentraciones variables de preincubación HCQ en la elaboración de EP-1 y RANTES en células epiteliales BEAS-2B expuestas a rinovirus humano 16. Figura 3 representa gráficamente el efecto de HCQ en producción de Superóxido total de Eosinofilo. En la figura 3, nil se refiere a control, es decir, la ausencia de HCQ; PMA se refiere a acetato mirístico de forbol; PAF se refiere a factor de activación de plaqueta , y SE se refiere a error estándar del promedio . Los datos en la figura 3 se presentan como promedios + SE; n=3, * indica p<0.05; ** indica p<0.01 . Figura 4 representa gráficamente la concentración de sangre total promedio de HCQ después de dosis intravenosas por un solo día para ratas macho y hembra. Figura 5 representa gráficamente la concentración de sangre total promedio de HCQ después de dosis intravenosas por un solo día para perros macho y hembra.

DESC RIPC IÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN El presente inventor ha descubierto que los compuestos antimalarios incluyendo aquellos específicamente de la clase de quinolina , poseen la habilidad de: 1 ] inhibir la infección viral de células epiteliales de la vía respiratoria por rinovirus, adenovirus, virus de corona h umano, e influenza al alterar el pH de vesículas de entrada y al reducir la expresión de ICAM-1 que es el receptor de superficie celular de rinovirus; 2] abroga la elaboración de quimoquinas pro-inflamatorias que inducen los síntomas de células epiteliales infectadas con rinovirus; y 3] inhibir la producción de mediadores inflamatorios de leucocitos recluidos al sitio de inflamación viral. El presente inventor ha encontrado que los compuestos anti-malarios son más efectivos para tratar infecciones virales o prevenir infecciones virales cuando se administran por suministro al órgano objetivo. Como se utiliza en la presente, el término "suministro al órgano objetivo" se refiere a la administración directa al órgano que se infecta por los virus. Las infecciones virales, resultando en resfriados u otras infecciones del tracto respiratorio usualmente infectan el sistema pulmonar, incluyendo pero no limitándose a, la nariz, garganta, pulmones, y lo similar. Además, también pueden infectar los ojos y oídos. Cuando se administra en cantidades efectivas anti-virales por suministro al órgano objetivo, los compuestos anti-malarios son útiles para tratar infecciones virales. Además, los compuestos anti-mirales, cuando se administran por suministro al órgano objetivo son útiles para prevenir infecciones virales cuando se administran en cantidades profilácticamente efectivas. Los presentes inventores han encontrado que el suministro objetivo directo de los compuestos anti-malarios es la manera más efectiva para administrar estos medicamentos. Por ejemplo, como se describe aquí abajo, cuando se administra directamente por suministro al órgano objetivo, la concentración de los compuestos anti-malarios en los órganos infectados se maximiza. Cuando se administran por otros medios como, por ejemplo, oralmente la concentración de los compuestos anti-malarios que alcanza el órgano infectado, es significativamente menor. Consecuentemente, cuando se administran por suministro al órgano objetivo, los compuestos anti-malarios son más efectivos. Además, significativamente menos compuestos anti-malarios se requieren para resultados eficaces cuando se administran por suministro al órgano objetivo, que por administración oral. Rinovirus capaz de replicación viral causa la liberación de las quimoquinas CXC pro-inflamatorias, IP-10 y RANTES de células epiteliales infectadas. Rinovirus inactivo por UV, que no puede replicarse, no puede resultar en la liberación de quimoquinas CXC. Los agentes anti-malarios, incluyendo hidroxicloroquina y cloroquina bloquean la infección por rinovirus de células epiteliales. Como se observa en la Tabla 1 y Figura 1 , las células epiteliales primarias tratadas con hidroxicloroquina y después infectadas con RV no liberan la quimoquinas CXC pro-inflamatorias que son un marcador de infección viral activo. Pre-incubación de células epiteliales inmortalizadas (BEAS-2B) con compuestos anti-malarios, tal como hidroxicloroquina tiene el mismo efecto como se ve en la Tabla 2 y la figura 2. El tratamiento con los compuestos anti-malarios inhibe y evita la elaboración de quimoquinas pro-inflamatorias. Por ejemplo, el tratamiento con hidroxicloroquina bloquea la elaboración de la quimoquinas pro-inflamatorias, IP-10 y RANTES de tanto estirpes de célula epitelial como inmortalizada y tonsilar primaria (Tabla 1 & 2, figura 1 & 2).

Ya que las quimoquinas figuran prominentemente en la generación de respuestas inflamatorias y síntomas, este efecto tiene importantes implicaciones terapéuticas . Tabla 1 . Efecto DE HCQ en Producción de IP-1 0/RANTES a células epiteliales humanas, primarias en pg/ml con exposición a HRV-16 Experimento IP-10: horas de Experimento RANTES-horas de prei ncubación preincubación 24 48 24 48 Control 31 31 Control 86 104 HRV-16 1 075 1400 HRV- 16 425 854 HRV-16+50 31 1 12 HRV- 16+HCO ND 509 microM HCQ Tabla 2: Efecto de concentraciones variables de preincubación de HCQ en células epiteliales BEAS-2B en pg/ml expuestas a HRV-16 y se analizaron para IP-10 y RANTES IP-10:6 horas de IP-10:24 horas de RANTE:6 horas de preincubación preincubación preincubación Control 31 31 0 HRV-16 3123 2478 3388 HRV-16+0.01 µ HCQ 3084 2506 326 HRV-16+0.1 µ? HCQ 2914 1814 3128 HRV-16 + 1 µ? HCO 3045 2098 19T4 HRV-16+50 µ? HCQ 31 31 0 Los agentes anti-malarios también bloquean los aspectos secundarios de infecciones por rinovirus. Sin desear limitarse, se cree que se inhiben al bloquear los eventos secundarios de infecciones virales. La liberación de productos lisosomales, tales como superóxidos se inhiben potencialmente por el tratamiento con anti-malarios especialmente en concentraciones entre 0.1 mm y 100 mm. Como se observa en la figura 3, superóxido de eosinofilo inducido por IL-5 o PAF se inhibe por HCQ pero solamente a concentraciones de al menos 0.5 m , o aproximadamente 200 mcg/ml. Efectos similares se observan tanto en neutrófilos tratados como células mononucleares (NP Hurst Biochem Pharm 1986; 35:3083-89; NP Hurs Annals Rheum Dis 1987; 46:750-56). Estos efectos son casi inmediatos y requieren solamente 1 hora de pre-incubación de productos lisosomales tales como superóxidos que también se inhiben por agentes anti-malarios. Se observa que en sus formas orales actualmente disponibles, HCQ y otros agentes anti-malarios se consideran universalmente como medicamentos de acción lenta. En el tratamiento de enfermedades reumáticas, tal como lupus eritematoso y artritis reumatoide, el inicio de acción es característicamente de 3-4 meses. Charous presentó evidencia convincente (Charous, BL et ai., J Allerq Clin Immunol 1998: 102, 198-203) que el efecto terapéutico es asma con HCQ oral comienza solamente después de 22 semanas de tratamiento. Este retraso en el inicio aparece debido al requerimiento de concentración de medicamento activo en órganos objetivo antes del inicio del efecto terapéutico. Por lo tanto, un requerimiento para la acción del medicamento es tiempo. El segundo requerimiento de inicio del efecto de medicamento es que el anti-malariol, por ejemplo, HCQ logra concentración terapéutica en los órganos objetivo. Mucho de HCQ tiene distribución selectiva giratoria por todos los órganos del cuerpo (McChesney, EW, "Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxchloroquine sulfate2, Amer J Med , 1983; Julio : 1 1 -18), administración de HCQ u otro anti-malario peroral no implica que suficientes concentraciones de medicamento alcanzarán los sitios potenciales de infección epitelial en la nasofaringe y revestimientos bronquiales. De acuerdo con lo anterior, el presente inventor ha descubierto que un agente antimalario administrado en una manera objetiva o local, directamente al área u órgano deseado de inflamación de un mamífero, por ejemplo, paciente, es mucho más efectivo y eficaz que cuando se administra en una dosificación oral convencional con el resultado de que el agente alcance un nivel terapéutico con sorprendente rapidez, en el órgano de tejido objetivo, mientras que los efectos secundarios no deseables se minimizan. Para propósitos de ilustración, los efectos del suministro objetivo como opuesto a suministro sistémico o un anti-malario representativo, hidroxicloroquina, para prevención de infección por rinovirus se comparan. Como se muestra en las Tablas 1 y 2 y en la figura 3, las concentraciones inhibidoras efectivas de este agente varían entre aproximadamente 50 a 1000 microM (o aproximadamente 20 a 400 microgramos/ml). La dosificación oral segura de anti-malarios, tales como cloroquina e hidroxicloroquina produce niveles de suero por debajo de estos rangos: 0.6 a 9 microM para cloroquina y 1.4 a 1.5 microM para hidroxicloroquina (MacKenze, AH, "Pharmacologic actions of the 4-aminoquinoline compounds", Am J Med, 1983. Julio 5-10). Además, el inventor ha notado que la administración sistémica u oral de HCQ no puede proporcionar niveles de plasma adecuados de HCQ para lograr resultados eficaces. Aún en dosis casi dobles que se utilizan en humanos, las concentraciones máximas de suero después de administración intravenosa de 10 mg/kg HCQ en ratas fueron solamente 2 mcg/ml (figura 4); en perros, concentraciones de sangre total máximas fueron menores a 3 mcg/ml (figura 5). En contraste, el tratamiento objetivo de las vías respiratorias bronquiales o nasofaringeales con anti-malarios, tal como HCQ puede alcanzar rápidamente concentraciones terapéuticas. Los experimentos utilizando hidroxicloroquina aerolizada en oveja asmática sensibilidad por ascaris demostraron los efectos terapéuticos con el uso de una dosis total de solamente 10 mg/d aproximadamente cinco por ciento de dosificación oral convencional (Ver, Charous BL ef al., "Aerosolized hydroxychloroquine (AHCQ) protects against antigen-induced early (EAR) and late airway responses (LAR) and airway hyperresponsiveness (AHR) in allergic sheep", Am J Resp Crit Care Med 2001: 163: A859). El rápido inicio de acción de HCQ aerolizado no se acopla en animales tratados con cebadura oral, soportando las ventajas percibidas de suministro objetivo de este compuesto. Los compuestos adecuados para la presente invención son compuestos anti-malarios. Por anti-malario, como se utiliza en la presente, se entiende que el medicamento ha pertenecido históricamente a la clase de medicamentos conocidos como anti-malarios. Los anti-malarios preferidos incluyen quinolinas, especialmente aminoquinolinas, y más especialmente 8 y 4 aminoquinolinas, acridinas, por ejemplo, 9-aminoacridinas y metanoles de quinolina , por ejemplo, 4 quinolinametanoles. También tienen preferentemente efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores. Los agentes anti-malarios se conocen bien en la materia. Ejemplos de agentes anti-malarios pueden encontrarse, por ejemplo en GOODMAN AND GIL AN 'S : THE PHARMACOLOGICAL BAS IS OF THERAPEUTICS , capítulos 45-47, páginas 1029-65 ( ac illan Publishing, Co. 1985), incorporada en la presente para referencia. Los compuestos anti-malarios son preferentemente aquellos que también muestran un efecto antiinflamatorio. Los compuestos anti-malarios preferidos son a base de quinina o son aminoquinolinas, especialmente 4 y 8 aminoquinolinas. Una clase especialmente preferida de anti-malarios tiene una estructura de quinolina núcleo (ejemplos son mefloquina y quinina) que se substituye usualmente en una o más posiciones, típicamente al menos en las posiciones 4 y/u 8. Un experto en la materia entendería que tales agentes podrían administrarse en formas derivadas, tales como sales farmacéuticamente aceptables, o en una forma que mejora sus perfiles farmacodinámicos, tales como esterificación de ácido o substituyeles de alcohol con alquilos O 11 inferiores (por ejemplo, Ci.e) o alcanoiloxi inferior (OC-R20), respectivamente en donde R20 es alquilo inferior. Otra clase de anti-malarios, ejemplificados por quinacrina, se basa en una estructura anular de acridina, y puede substituirse en la manera descrita arriba. Los compuestos especialmente preferidos para utilizarse en la presente invención son aminoquinolinas, incluyendo 4-amino y 8-aminoquinolinas y sus derivados (colectivamente, "derivados de aminoquinolina" y aminoacridinas, especialmente 9-aminoacridinas, que se describe por la siguiente fórmula: VI! o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, o alquilo inferior o R2 y Ra tomados juntos con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo de arilo, tal anillo de arilo puede substituirse o no con un grupo extractor de electrón o un grupo donador de electrón, uno de RT y R12 es NHR|3 mientras que el otro es hidrógeno; Rs Ri I / C-ÍCHiJn-N I V Rs Rg es \ es Ra y son independientemente hidrógeno o un grupo donador de electrón o grupo extractor de electrón; y son independientemente hidrógeno o alquilo inferior que puede substituirse o no con un grupo donador de electrón o extractor de electrón; y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, que puede substituirse o no con un grupo donador de electrón o extractor de electrón; Ar es arilo que tiene 6-18 átomos de carbono de anillo; es hidrógeno o hidroxi o alcoxi inferior o O 1 OCBas; es alquilo inferior o hidrógeno; y n y n, son independientemente 1-6. Como se utiliza en la presente, los términos "grupos donadores de electrón" y "grupos extractores de electrón" se refieren a la habilidad de un substituyente para donar o extraer un electrón, respectivamente, relativo a aquel de hidrógeno si el átomo de hidrógeno ocupa la misma posición en la molécula. Estos términos se entienden bien por un experto en la materia y se tratan en Advanced Organic Chemistry, por J. arch , John Wiley & Sons, New York, NY, pp. 16-1 8 (1985) y la discusión en la misma se incorpora en la presente para referencia . Los grupos extractores de electrón incluyen halo, incluyendo bromo, fluir, cloro, yodo y lo similar; nitro; carboxi ; carbalcoxi; alquenilo inferior; alquinilo inferior; formilo; carboamido; arilo; compuestos de amonio cuaternario; y lo similar. Los grupos donadores de electrón incluyen tales grupos como hidroxi; alcoxi inferior; incluyendo metoxi; etoxi y lo similar; alquilo inferior, tales como metilo; etilo y lo similar; amino; alquilamino inferior; diloweralquilamino; ariloxi, tal como fenoxi y lo similar; arilalcoxi, tal como bencilo y lo similar; mercapto, alquiltio y lo similar. Un experto en la materia apreciará que los substituyentes arriba mencionados pueden tener propiedades de extracción de electrón o donación de electrón bajo diferentes condiciones químicas. El término alquilo, cuando se utiliza solo o junto con otros grupos, se refiere a un grupo alquilo que contiene uno a seis átomos de carbono. Puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo , tert-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo y lo similar. Alcoxi inferior se refiere a un grupo alquilo que se une a la cadena principal por un átomo de puente de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi y lo simila r. Alquenilo inferior es un grupo alquenilo que contiende de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Estos grupos pueden ser de cadena recta o ramificada y pueden encontrase en la forma de Z o E.

Tales grupos incluyen vinilo, propendo, 1 -butenilo, isobutenilo, 2-butenilo, 1 - pentenilo, (Z)-2-pentenilo, (E)-2-pentilo, (Z)-4-metil-2-pentenilo, (E)-4-metil-2-pentenilo, alilo, pentadienilo, por ejemplo, 1 , 3 o 2,4-pentadienilo, y lo similar. Se prefiere que el grupo alquenilo contiene en la mayoría dos enlaces dobles de carbono-ca rbono, y más preferentemente un enlace doble de carbono-carbono. El término alquinilo incluye alquinilos que contienen 2 a 6 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta así como también ramificada. Incluye tales grupos como etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo , 3-metil-1 -pentinilo, 3-pentinilo, 1 -hexinilo, 2- hexinilo, 3-hexinilo, y lo similar. El término arilo se refiere a un grupo aromático que contiene solamente átomos de anillo de carbono que contiene hasta 1 8 átomos de carbono de anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono e incluye los anillos aromáticos polinucleares. Estos grupos arilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, o policíclicos y contienen anillos fusionados. El grupo incluye fenilo, naftilo, antracenilo , fenantranilo, xililo, tolilo y lo similar. Los grupos alquilo inferior de arilo incluyen, por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, fenisopropilo, fenbutilo, difenilmetilo, 1 , 1 -difeniletilo, 1 ,2-dif eniletilo y lo similar. El término halo incluye fluoro, cloro, bromo, yodo y lo similar. Los valores preferidos de R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo que contiene 1 -3 átomos de carbono. Se prefiere más que R3 sea hidrógeno. Se prefiere más que R2 sea hidrógeno o alquilo que contiene 1 -3 átomos de carbono, especialmente metilo o etilo. Se prefiere más que R2 sea hidrógeno o alquilo que contiene 1 -3 átomos de carbono o hidrógeno y R3 sea hidrógeno. Alternativamente, si R2 y R3 se toman juntos con los átomos de carbono al cual se unen, es más preferido que formen un anillo de fenilo. El anillo de fenilo es preferentemente substituido o no con alcoxi inferior, hidroxi, alquilo inferior o halo. Se prefiere que R sea un grupo extractor de electrón, más específicamente, halo, especialmente cloro , o es hidroxi o alquilo inferior. Aún es más preferido que cuando Ri sea NHR13, R4 se substituye en la posición 7 del anillo de quinolina. Es más preferido que cuando R1 sea NHR1 3, R4 sea halo. Sin embargo, cuando R 2 es N HR13, se prefiere que R sea un grupo donador de electrón, tal como hidroxi o alcoxi. Más específicamente, se prefiere que R4 sea metoxi o etoxi cuando Ri 2 sea NHR1 3. Es aún más preferido que R4 se encuentre en la posición 6 del anillo de quinolina cuando R12 sea NHR1 3. Se prefiere que uno de R5 y R4 sea hidrógeno y el otro es alquilo inferior. Es aún más preferido que R5 sea hidrógeno y Re sea alquilo inferior, especialmente alquilo que contiene 1 -3 átomos de carbono y más preferentemente metilo. El valor preferido de R7 es alquilo inferior, especialmente alquilo que contiene 1 -3 átomos de carbono y más preferentemente metilo y etilo. Los valores preferidos de Re incluyen alquilo inferior que contiene 1-3 átomos de carbono, y más preferentemente metilo y etilo, sin embargo, se prefiere que el grupo alquilo no sea substituido o si es substituido, se substituye en el carbono (último) omega en el substituyente alquilo. El substituyente preferido es alcoxi inferior y especialmente hidroxi. f¾o preferido es alcoxi inferior y especialmente hidroxi. Rn es preferentemente un grupo extractor de electrón, especialmente, especialmente trifluorometilo. Se ubica preferentemente en la posición 8 del anillo de quinolina. es preferentemente un grupo extractor de electrón, y más preferentemente trifluorometilo. Preferentemente está presente en la posición 2 del anillo de quinolina.

/ Ax(OH)C¾N \ Se prefiere que R 6 sea R*' en donde R7 y R8 sean independientemente alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono y Ar sea fenilo. En ambos, R 3 y R16, es preferido que R7 y R8 contengan el mismo número de átomos de carbono, aunque uno puede substituirse o no mientras que el otro se substituye. También se prefiere que R7 y R8 sean los mismos. El valor preferido de n es 3 o 4 mientras que el valor preferido Los anti-malarios preferidos tienen la estructura: en donde R12, R2, R3 y R, son como se define arriba y R17 es hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior. Los antimalarios preferidos incluyen 8-aminoquinoiinas, 9-aminocridinas y 7-cloro-4-aminoquinolinas. Ejemplos incluyen sales de pamaquina, primaquina, pentaquina , isopentaquina , quinacrina, 7-cloro-4-aminoquinolinas, tales como las cloroquinas, hidroxicloroquinas, sontoquina, amodiaquina y lo similar. Otra clase de antimalarios preferidos son alcaloides de cincono y metanoles de 4-quinolina, tales como aquellos teniendo la fórmula: en donde uno de Rí a y sea hidroxi o alquilcarboniloxi inferior o hidrógeno, y el otro sea H, y R20 sea hidrógeno o alcoxi inferior y R sea hidrógeno o CH=CH2. Ejemplos incluyen rubano, quinina, quinidina, cincoidina, epiquinina, epiquinidina, cinconina y lo similar. Otra quinolina preferida es un metanol de quinolina, tal mefloquina o derivado del mismo de la fórmula: en donde O I R es alcoxi inferior, C-Ra" 0 n¡drox¡; y R27 es alquilo inferior, Se prefiere que R26 sea OH . Los anti-malarios más preferidos incluyen mefloquinina, y cloroquina y sus congéneros, tales como hidroxicloroquina (HCQ) , amodiaquina, parnaquina y pentaquina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El agente anti-malario más preferido para la invención es hidroxicloroquina , mostrada abajo, o u na sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como sulfato de hidroxicloroquina hidroxicloroquina.

Los antimalarios se encuentran comercialmente disponibles o se preparan por técnicas reconocidos en la materia conocidas en la materia . Por ejemplo, las 4-aminoquinolinas pueden prepararse como sigue: En el esquema anterior, R, , R2, R3 , R4, R6, R , Re , y n son como se define arriba , y L y Li son buenos grupos salientes, tales como haluros o sulfonatos, por ejemplo, mesilatos o sulfonatos de arilo, por ejemplo, tosilatos, brosiiatos y lo similar.

El compuesto de la fórmula II que contiene un grupo saliente, L, se reacciona con la amina de la fórmula III bajo condiciones de alquilación de amina. El grupo alcohol en el producto de fórmula IV (grupo OH) se convierte en un grupo saliente por reacciones conocidas en la materia. Por ejemplo, los esteres sulfonicos, tales como tosilatos, mesilatos o brosilatos se preparan por el tratamiento de haluros sulfónicos de la fórmula R23S02Xi en donde -¡ es haluro y 23 es alquilo inferior, tal como metilo, arilo o arilo substituido, tal como p-bromofenilo, p-tolilo con el alcohol del compuesto IV. La reacción es usualmente efectuada en la presencia de una base débil, tal como piridina. Alternativamente, el alcohol puede convertirse en el haluro correspondiente mediante la reacción del alcohol de IV con HCI, HBr, cloruro de tienilo, PCI3, PCI6 o POCI3. El producto de V se reacciona entonces bajo condiciones de alquilación de amina con la amina de quinolina para proporcionar el producto de 4-aminoquinolina. Las 9-aminoacridinas y 8-aminoquinolina se preparan de manera similar. Más específicamente, el producto V se reacciona con bajo condiciones de reacción de alquilación de amina. Las reacciones descritas anteriormente se conducen preferentemente en solventes que son inertes a los reactivos y productos y en los cuales los reactivos, son solubles, tales como tetrahidrofuran, éteres, acetonas y lo similar. Se prefiere que los solventes sean volátiles. Las reacciones se conducen en condiciones de reacción efectivas y se conducen a temperaturas que varían de temperatura ambiente hasta e incluyendo las temperaturas de reflujo del solvente. Un procedimiento ejemplificativo para la preparación de compuestos de fórmula Vil es como sigue: La primer reacción es una reacción de amino alquilación simple como se describe anteriormente. El producto de la misma se reacciona con la amina de la fórmula VI II en la presencia de una base fuerte tal como una amida para formar el producto de la fórmula VII . Muchos de los compuestos descritos anteriormente, especialmente los 4-quinolina metanoles, pueden convertirse en éteres al reaccionar la sal de los alcoholes con un haluro de alquilo o haluro de arilalquilo o haluro de arilo para formar el éter correspondiente. Además, los ésteres pueden formarse del grupo hidroxi al reaccionar el alcohol, ta! como el 4-quinolina metanol, con un ácido alcanóico, ácido arilalcanóic o ácido arilóico o derivados de acilación del mismo en la presencia de ácido, por ejemplo, HCI, H2S04 o ácido sulfónico de p-tolueno bajo condiciones de esterificación . Si cualquiera de los grupos en ^ R2, son reactivos con cualquiera de los reactivos utilizados o con cualquiera de los reactivos o productos, después se protegerían media nte grupos protectores conocidos en la materia para evitar reacciones secundarias no deseadas. Estos grupos protectores normalmente utilizados en la química orgánica sintética se conocen bien en la materia. Ejemplos se encuentran en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, por T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., NY 1981 ("Greene"), los contenidos de los cuales se incorporan para referencia. Como se describe anteriormente, los compuestos anti-malarios utilizados en la presente invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o malestares causados o asociados con la infección de mamíferos por virus, especialmente ya sea adenovirus o rinovirus. Para prevenir o tratar aquellas enfermedades, los anti-malarios se administran al mamífero químico en cantidades profiláctica o terapéuticamente efectivas, respectivamente. Como se utiliza en la presente, el término "mamífero" se refiere a un vertebrado de sangre caliente que pertenece a la clase ammalia cuyas hembras tienen glándulas mamarias para alimentar a sus crías. Ejemplos incluyen gatos, perros, caballos, vacas, puercos, ratones, ratas y primates, incluyendo, humanos, y lo similar. Los mamíferos preferidos son humanos.

Los términos sujeto o paciente, cuando se utilizan en la presente, se utilizan de manera intercambiable, ambos se refieren a mamíferos. El sujeto o paciente preferido es humano. El término "profilaxis" se refiere a la prevención o una reducción medible en la probabilidad de un paciente que adquiere una enfermedad causada por o asociada con infecciones virales, tales como por virus de corona humano, virus de influenza, adenovirus y/o rinovirus, aún si el animal está padeciendo de otra enfermedad o malestar, tal como asma, que debilita al animal y lo hace más susceptible a infecciones por adenovirus y/o rinovirus. Si un paciente o mamífero está padeciendo de una enfermedad causada por o asociada con infecciones virales, tales como por virus de corona humano, adenovirus de virus de influenza y/o rinovirus, el término también se refiere a la prevención de la enfermedad para que se exacerbe. Cuando se utiliza en relación a una infección de virus, se refiere a la prevención o reducción en la probabilidad de un mamífero que se infecta por virus, tales como por virus de corona humano, virus de influenza, adenovirus o rinovirus, y lo similar. Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, se refiere a la reducción y/o alivio de al menos un efecto adverso o síntomas de una enfermedad asociados con los causados por el virus, por ejemplo, virus de corona humano, virus de influenza, adenovirus o rinovirus . Se refiere al manejo y cuidado de un sujeto mamífero, preferentemente humano, para el propósito de combatir la enfermedad, condición o desorden e incluye la administración de los compuestos anti-malarios descritos en la presente para retrasar el inicio de al menos un síntoma o complicación asociada con la enfermedad, aliviando el síntoma o efecto o complicaciones asociadas con la misma o en la alternativa eliminando la enfermedad o condición. Cuando se utiliza en relación a una infección de virus, se refiere a la reducción en o eliminación de una infección viral, tal como adenovirus o rinovirus. Como se utiliza en la presente, "administración" se refiere a cualquier método, que en práctica medica sonante, suministra los compuestos o compuestos utilizados. Los anti-malarios descritos en la presente se administrar a mamíferos, por ejemplo, humanos para la profilaxis o tratamiento de infecciones virales, tales como adenovirus, rinovirus, virus de corona humano, o infecciones por el virus de influenza o cualquier enfermedad o malestar causado por asociados con tales infecciones. Cuando se tratan estas enfermedades o infecciones arriba mencionadas, se administran al mamífero que padece de las mismas con una cantidad terapéutica efectiva del anti-malario descrito en la presente. Cuando se utilizan para la profilaxis de las enfermedades o infecciones arriba mencionadas, se administran al mamífero en una cantidad profilácticamente efectiva. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se utiliza intercambiablemente y se refiere a una cantidad efectiva para eliminar o aliviar la infección por un virus tal como un adenovirus, rinovirus, virus de influenza o virus de corona humano y lo similar cuando se refiere al tratamiento de una infección . Estos términos también se refieren a una cantidad efectiva para curar o aliviar los síntomas de una enfermedad o malestar causado por o asociado con un viral, tal como rinovirus y/o adenovirus, virus de corona humano, infección de virus de influenza , cuando se refiere a una enfermedad o malestar. El término "cantidad profilácticamente activa" se refiere a una cantidad efectiva para prevenir o reducir la probabilidad de un mamífero, por ejemplo, humano de infectarse por un virus, por ejemplo, adenovirus o rinovirus cuando se refiere al tratamiento de una infección . Estos términos también se refieren a la cantidad efectiva para prevenir o reducir la probabilidad de un mamífero, por ejemplo, humano que adquiere una enfermedad o malestar causado por asociado con viral, tales como adenovirus o rinovirus, virus de corona humano o infección por virtff de influenza, cuando se refiere a una enfermedad o malestar. Además, en el último contexto, también se refiere a la cantidad efectiva para prevenir un mamífero afligido con una enfermedad o malestar causado por o asociado con una Infección viral, tal como infección por rinovirus o adenovirus de empeorar o volverse más severa o para elaborar la enfermedad. El médico determinará la dosificación de los compuestos antimalarios que será más adecuada para el mamífero, por ejemplo, paciente, y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido. Además, variará dependiendo de varios factores, incluyendo pero no limitándose al paciente bajo tratamiento, la edad del paciente, la severidad de la condición a tratarse y lo similar. Generalmente deseará iniciar el tratamiento con dosis pequeñas substancialmente menores a la dosis óptima del compuesto e incrementa la dosis por incrementos pequeños hasta que el efecto óptimo bajo las circunstancias se alcanza .

Para el uso de profilaxis, se prefiere que los compuestos antimalarios descritos en la presente se administren en una dosis suministrada a las vías respiratorias efectiva de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg por día y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg por día. Para uso terapéutico, se prefiere que los compuestos anti-malarios descritos en la presente se administrarse como un suministro a las vías respiratorias efectivo de aproximadamente 2 a aproximadamente 1 0 mg por día y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg por día . La dosis deseada puede tomarse una vez, o puede administrarse dos, tres, cuatro, cinco, seis o más, sub-dosis administradas a intervalos apropiados por todo el día. Los compuestos anti-malarios descritos en la presente se formulan para suministro localizado (objetivo) para administración de los mismos a órganos internos, tales como los pulmones, o el ojo, o tejidos o músculos internos, por suministro objetivo o local. "Suministro tópico o loca" o "administrado localmente" se utilizan en esta descripción para denotar el suministro directo al sitio, de manera que los anti-malarios actúan directamente en el tejido afectado o el área de un órgano enfermo. El suministro local contrasta con los métodos mediante los cuales un medicamento se administra oralmente, o de otra manera sistémicamente, y se absorbe en la circulación para distribución por todo el cuerpo del paciente. Ejemplos de suministro local incluyen inhalación , rociador nasal, y gotas para los ojos y por inyecciones directamente al órgano, músculo o tejido. Debe notarse que el suministro local excluye la inyección intravenosa, por ejemplo, intravenosamente inyectada , en la sangre circulatoria del paciente. El suministro tópico a la piel , además, no se contempla en la práctica de "suministro tópico o local" como se define arriba. Estas composiciones pueden ser soluciones, suspensiones o mezclas, por ejemplo. Uno que tiene experiencia ordinaria en la materia entendería, que pueden prepararse esencialmente como se detalle en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1 8th ed . , (Mack Publishing Co. 1990) ("Remingtons"), que se incorpora en la presente para referencia.

Para suministro pulmonar, una composición terapéutica de la invención se formula y administra al paciente en forma particulada líquida o sólida por administración directa, por ejemplo , inhalación en el sistema respiratorio. Las formas particuladas líquidas o sólidas del compuesto activo preparado para producir la presente invención incluyen pa rtículas de tamaño respirable: es decir, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y laringe en la inhalación y en el bronqueo y alveolo de los pulmones. En general , las partículas que varían de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrones en tamaño se encuentran dentro del rango respirable. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anti-malarios se administran preferentemente por inhalación directa en el sistema respiratorio para suministro como un vapor u otro aerosol o polvo seco. Las partículas de tamaño no respirable que se incluyen en el aerosol tienden a depositarse en la garganta y tragarse; de esta manera la cantidad de partículas no respirables en el aerosol se minimiza preferentemente.

La dosis de los anti-malarios a través de esta vía variará dependiendo de la condición que se trata y el estado del sujeto, pero generalmente puede ser una cantidad suficiente para lograr concentraciones disueltas de compuesto anti-malario en las superficies de las vías respiratorias del sujeto. Dependiendo de la solubilidad de la formulación particular de anti-malario administrado, la dosis diaria puede dividirse entre una o varias administraciones de dosis unitaria . La dosis diaria en peso dependerá de la edad y condición del sujeto. Tal dosis diaria del compuesto anti-malario varía de aproximadamente 2-10 mg suministrados al sitio en un sistema de suministro a las vías respiratorias efectivo y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg suministrados al sitio en un sistema de suministro a las vías respiratorias efectivo. En las modalidades más preferidas solamente una dosis se administra al paciente por día. La dosis de los compuestos anti-malarios puede proporcionarse como una o varias unidades preempacadas.

En la fabricación de la formulación local preferida, de acuerdo con la descripción en la misma, los compuestos anti-malarios o las sales farmacéuticamente aceptables se mezclan típicamente con , entre otras cosas, un vehículo aceptable. El vehículo debe, por supuesto, ser aceptable en el sentido de ser compatible con cualquier otro ingrediente en la formulación y no debe ser dañino al paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y se formula preferentemente con el compuesto como una formulación de dosis única. Uno o más medicamentos pueden incorporarse en las formulaciones de la invención, tales formulaciones pueden prepararse por cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia que consisten esencialmente de mezclar el medicamento con los otros varios componentes descritos abajo presentes en la presente. Los aerosoles de partículas liquidas que comprenden los compuestos anti-malarios pueden producirse por cualquier medio adecuado, tales como sistemas de suministro inhaladores. Uno es un nebulizador tradicional que funciona en un mecanismo similar al atomizador de perfume familiar. Las partículas aéreas se generan por un chorro de aire de ya sea un compresor o cilindro de gas comprimido que pasa a través del dispositivo (nebulizador de aerosol accionado por presión). Además, formas más nuevas utilizan un nebulizador ultrasónico al vibrar el líquido a velocidad de hasta aproximadamente 1 MHz. Ver, por ejemplo, Patente de E.U . No. 4,501 ,729, los contenidos de la cual se incorporan para referencia . Los nebulizadores son dispositivos comercialmente disponibles que transforman soluciones o suspensiones del anti-malario en un vapor de aerosol farmacéutico ya sea por medio de aceleración de gas comprimido, típicamente aire u oxígeno, a través de un orificio venturi estrecho o por medio de agitación ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para utilizarse en nebulizadores consisten de los anti-malarios en un vehículo liquido. El vehículo es típicamente agua (y más preferentemente agua libre de pirógeno, estéril) o una solución alcohólica acuosa diluida, preferentemente hecha isotónica pero puede ser hipertónica con fluidos corporales por la adición de, por ejemplo, cloruro de sodio. Los aditivos opcionales incluyen conservadores si la formulación no se hace estéril, por ejemplo , hidroxibenzoato de metilo, así como también antioxidantes, agentes saborizantes, aceites volátiles, agentes reguladores y agentes tensoactivos, que se utilizan normalmente en la preparación de composiciones farmacéuticas. Para uso nebulizador se prefiere que los compuestos anti-malarios, por ejemplo, HCQ se disuelvan en agua estéril con el pH ajustado a 7.4-7.6 y cloruro de sodio se agrega para lograr las condiciones isotónicas. Los aerosoles de partículas sólidas que comprenden el compuesto anti-malario del mismo modo pueden producirse con cualquier generador de aerosol de medicamento particulado sólido. Los generadores de aerosol para admin istrar medicamentos particulados sólidos a un sujeto producen partículas que son respirables, como se explica arriba, y generan un volumen de aerosol que contiene una dosis medida predeterminada de un medicamento a una velocidad adecuada para administración humana . Un tipo ilustrativo de generador de aerosol particulado sólido es un insuflador. Las formulaciones adecuadas para administración por insuflación incluyen polvos finamente triturados que pueden suministrarse por medio de un insuflador o tomarse en la cavidad nasal en la manera de una aspiración . En el insuflador, el polvo (por ejemplo, una dosis medida del mismo efectiva para llevar a cabo los tratamientos descritos en la presente) se contiene en cápsulas o cartuchos, típicamente hechas de gelatina o plástico, que ya sea se perforan o abren ¡n situ y el polvo suministrado por aire extraído a través del dispositivo en la inhalación o por medio de una bomba manualmente operada. El polvo empleado en el insuflador consiste ya sea de solamente el compuesto anti-malario o de una mezcla de polvo que comprende el compuesto anti-malario, un diluyente de polvo adecuado, tal como lactosa, y un agente tensoactivo opcional. Un segundo tipo de generador de aerosol ilustrativo comprende un inhalador de dosis medida . Los inhaladores de dosis medida son distribuidores en aerosol presurizados, típicamente conteniendo una suspensión o formulación de solución del compuesto anti-malario en un propulsor licuado. Durante uso , estos dispositivos descargan la formulación a través de una válvula , adaptada para suministrar u n volumen medido, de 10 a 22 microlitros para producir un rocío de partícula fina que contiene el compuesto anti-malario. Los propulsores adecuados incluyen ciertos compuestos de clorofluorocarburo, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y mezclas de los mismos. La formulación puede contener adicionalmente uno o más cosolventes, por ejemplo, etanol, agentes tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitan , antioxidantes y agentes saborlzantes adecuados. Cualquier propulsor puede utilizarse para llevar a cabo la presente invención, incluyendo tanto propulsores que contienen clorofluorocarburo y propulsores que contienen de no clorofluorocarburo. Los propulsores de aerosol de fluorocarburo que pueden emplearse para llevar a cabo la presente invención incluyendo propulsores de fluorocarburo en los cuales todo el hidrógeno se reemplaza con fluoro, propulsores de clorofluorocarburo en los cuales todos los hidrógenos se reemplazan con cloro y al menos uno de fluoro, propulsor de fluorocarburo que contiene hidrógeno, y propulsores de clorofluorocarburo que contienen hidrógeno. Ejemplos de tales propulsores incluyen , pero no se limitan a: CF3CHFCF2, CF3CH2CF2H, CF3C H FCF3, CF3CHCI-CF2CI, CF3CH CI-CF3, CF3CHCI-CH2CI y lo similar. Un estabilizador tal como fluoropolímero puede incluirse opcionalmente en formulaciones de propulsores de fluorocarburo, tales como los descritos en la Patente de E.U. No. 5,376,659 para Johnson. Las composiciones que contienen partículas secas respirables de compuestos anti-malarios micronizados pueden prepararse al triturar el compuesto activo seco, con, por ejemplo, un mortero y pestillo u otro dispositivo de trituración apropiado, y después pasar la composición micronizada a través de una pantalla de malla 400 para romper o sepa rar los aglomerados grandes. El aerosol, ya sea formado de partículas líquidas o sólidas, puede producirse por el generador de aerosol a una velocidad de desde aproximadamente 10 a aproximadamente 150 litros por minuto. Los aerosoles que contienen mayores cantidades de medicamento pueden administrarse más rápidamente. Típicamente, cada aerosol puede suministrarse al paciente por un periodo de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 20 minutos, con un periodo de suministro de aproximadamente 1 a 5 minutos siendo preferidos. La composición particulada que comprende el compuesto antimalario puede contener opcionalmente un vehículo que sirve para facilitar la formación de un aerosol. Un vehículo adecuado es lactosa, que puede mezclarse con el compuesto activo en cualquier proporción adecuada. Por ejemplo, sulfato de hidroxicloroquina es un sólido cristalino sin color que es fácilmente soluble en agua . Las formas líquidas inhaladas pueden formularse para contener tales aditivos como se utilizan típicamente en tales preparaciones farmacéuticas, incluyendo , peor no limitándose a un excipiente y/o agente tensoactivo aceptable. Una composición del anti-malario, por ejemplo, HCQ puede pre-formularse en forma líquida, o prepararse para la adición de un vehículo adecuado, como agua estéril o salina fisiológica, inmediatamente antes de utilizarse. El aerosol que contiene HCQ típicamente contiene un propulsor especialmente en propulsor de fluorocarburo. Ver Remington's, capitulo 92. Una composición particularmente útil de HCQ se formula en un nebulizador, para el tratamiento de una variedad de condiciones pulmonares. Para la preparación de HCQ en forma de polvo inhalado, el compuesto se divide finamente, o microniza para aumentar la efectividad, y se mezcla con un relleno adecuado. Los polvos inhalados pueden contener un agente voluminoso y/o estabilizador, como se describe arriba , Id. , capitulo 88. Un insuflador (soplador en polvo) puede emplearse para administrar el polvo fino. Los compuestos anti-malarios pueden administrarse por otros métodos de suministro local , como se define en la presente. Las composiciones para otros modos de suministro local pueden incluir soluciones acuosas estériles que también pueden contener reguladores, diluyentes y otros aditivos adecuados y pueden administrarse en otras formas, tales como pastas orales o pomada, enemas de retención, supositorios, y soluciones inyectables, tales soluciones inyectables se administran directamente a órganos internos o tejidos y no intravenosamente.

Los compuesto anti-malarios pueden, cuando es apropiado, presentarse convenientemente en formas de dosis unitaria discretas y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia de farmacia. Tales métodos incluyen el paso de traer en asociación el compuesto activo , es decir, el compuesto a nti-malario con vehículos líquidos, matrices sólidas, vehículos semi-sólidos, vehículos finamente divididos o combinaciones de los mismos, y después si es necesario, formar el producto en el sistema de suministro desead. Los métodos para mezclar un farmacéutico con un vehículo se conocen en la materia y son aplicables a la presente formulación . Los compuestos anti-malarios también pueden formularse como un producto oftálmico. Tales formulaciones para administración oftálmica incluyen gotas para los ojos y pomadas oftálmicas , cremas, suspensiones y lociones. Gotas, tales como gotas para los ojos o gotas para la nariz, pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes distribuidores, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Las gotas pueden suministrarse a través de un gotero para ojos o botella cubierta con un gotero para ojos, o a través de una botella de plástico adaptada para suministrar contenidos de líquido gota a gota, a través de un cierre especialmente formado. Las preparaciones oftálmicas típicamente contienen al menos un compuesto anti-malario en una solución isotónica estéril, por ejemplo, cloru ro de sodio o ácido bórico. Pueden contener agentes que incrementan la viscosidad, como metilcelulosa, alcohol de polivinilo o celulosa de hidroximetilo. Por ejemplo, las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender suspensiones o soluciones aceitosas o acuosas estériles y pueden prepararse al disolver el compuesto anti-malario en una solución acuosa adecuada de un bactericida y/o cualquier otro conservador adecuado. La solución resultante puede clarificarse entonces por filtración, transferirse a un contenedor adecuado que se sella entonces y esteriliza mediante autoclave. Alternativamente, la solución puede esterilizarse mediante filtración y transferirse al contenedor por una técnica aséptica. Ejemplos de agent ss funguicidas y bactericidas adecuados para inclusión en las gotas son acetato o nitrato fenilmercúrico (0.002%), cloruro de benzalconio (0.01 ½) y acetato de clorhexidina (0.01 %). Las lociones incluyen soluciones acuosas estériles opcionalmente conteniendo un conservador y pueden prepararse por métodos simulares a aquellos para la preparación de gotas. Las cremas o pomadas son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo particularmente para aplicación oftálmica. Pueden hacerse al mezclar los anti-malarios en forma en polvo o dividida finamente o en solución o suspensión en un fluido no acuoso o acuoso, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina líquida, suave o dura, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucllago, un a ceite de origen natural tal como almendra, maíz, araquis, ricino o aceite de oliva , grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido oleico o esteárico junto con un alcohol tal como glicol de propileno macrogeles. La formulación puede incorporar cualquier agente activo de superficie adecuado tales como ésteres de sorbitan o derivado de polioxietileno de los mismos. Los agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o material inorgánico tales como sílices salicáceas; y otros ingredientes tales como lanonina también pueden incluirse. Los compuestos anti-malarios también pueden formularse ventajosamente como rociadores nasales, pastas orales, pomadas a administrarse directamente al órgano, tal como el ojo , y enemas de retención , y otros medios conocidos por alguien de experiencia ordinaria en la materia para suministro local , Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable directamente en músculo o tejido incluyen dispersiones o soluciones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluido al grado que exista fácil inyectabilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo , agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, glicol de propileno, y glicol de polietileno líquido, y lo similar), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse por ejemplo, por el uso de un revestimiento tal como lecitina , por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de agentes tensoactivos. La prevención de la acción de microorganismo puede tratarse aproximadamente por varios agentes antifúngicos y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo similar. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede originarse por el uso de las composiciones de agentes, retraso de absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables se preparan al incorporar el compuesto anti-malario en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios de los otros ingredientes numerados arriba , como se requiere seguido por esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan al incorporar el compuesto anti-malario esterilizado en un vehiculo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnica de liofilización y secado al vacío que producen un polvo del compuesto anti-malario más cualquier ingrediente deseado adicional de solución filtrada previamente estéril del mismo. Como se utiliza en la presente, "vehiculo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antifúngicos y antibacterianos, agentes de retraso de absorción e isotónicos y lo similar. El uso de tales medios y agentes para substancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la material. Excepto hasta ahora como cualquier agente o medio convencional es incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas se contempla. Más de un compuesto anti-malario puede también incorporarse en las composiciones farmacéuticas. Es especialmente ventajoso formular composiciones locales en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformemente de dosificación. La forma de unidad de dosificación como se utiliza en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de compuesto antimalario calculada para producir el efecto profiláctico o terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los anti-malarios de la presente solicitud son útiles para el tratamiento y profilaxis de infecciones virales, incluyendo adenovirs, rinovirus, virus de corona humano y/o virus de influenza cuando se administran en cantidades efectivas . Además, también son útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades causadas por o asociadas con infecciones por virus de influenza, virus de corona humano , adenovirus y/o rinovirus. Muchas de estas enfermedades se describen anteriormente. Por ejemplo, los anti-malarios son útiles para el tratamiento y profilaxis de resfriados. También son útiles para reducir la incidencia de complicaciones de principalmente virus de corona humano, virus de influenza, infecciones rinovirales y adenovirales, tales como bronquitis, sinusitis y otitis media . Los anti-malarios descritos en la presente también son útiles para reducir la incidencia de complicaciones de otras enfermedades que pueden exacerbarse por las infecciones adenovirales primarias, rinovirales, virus de corona humano o virus de influenza, tales como aquellos asociados con faringitis, tos y conjuntivitis, fiebre faringoconjuntival, y síndrome de pertusis, cistitis hemorráhica, meningitis, diarreica y lo simila r. Las modalidades arriba preferidas se dan para ilustrar el alcance y espíritu de la presente invención. Las modalidades descritas en la presente harán aparentes a aquellos expertos en la materia otras modalidades. Estas otras modalidades se encuentran dentro de la contemplación de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención debe limitarse solamente por las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para la profilaxis de una infección en un mamífero de un virus dicho método comprendiendo administrar para suministro objetivo a dicho mamífero una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto antl-malario que es aminoquinolina o hidroxiquinolina . 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el virus es adenovirus, rinovirus, virus de corona humano o virus de influenza. 3. Un método para el tratamiento de una infección en un mamífero de un virus dicho método comprendiendo administrar para suministro objetivo a un mamífero infectado con dicho virus una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto anti-malario que es aminoquinolina o hidroxiquinolina . 4. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque el virus es adenovirus, rinovirus, virus de corona humano o virus de influenza. 5. Un método para la profilaxis de una enfermedad en un mamífero causada por o asociada con una infección por un virus, dicho método comprendiendo administrar para suministro objetivo a dicho mamífero una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto antimalario que es aminoquinolina o hidroxiquinolina . 6. Un método para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero causada por o asociada con una infección por un virus, dicho método comprendiendo administrar para suministro objetivo a un mamífero que padece de dichas enfermedades una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto anti-malario que es aminoquinolina o hidroxiquinolina. 7. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque el virus es adenovirus, rinovirus, virus de corona humano o virus de influenza. 8. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el virus es adenovirus, rinovirus, virus de corona humano o virus de influenza. 9. El método según la reivindicación 1, 3, 5 ó 6 caracterizado porque el compuesto anti-malario es una aminoquinolina. 10. El método según la reivindicación 9, caracterizado porque dicha aminoquinolina tiene la fórmula: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R2 y son independientemente hidrógeno, o alquilo inferior o F y R3 tomados juntos con los átomos de carbono al cual se unen forman un anillo de arilo, tal anillo de arilo se substituye o no con un grupo extractor de electrón o un grupo donador de electrón, uno de y R12 es NHR13 mientras que el otro es hidrógeno; R? 5 R1 5 es ¾ R1 0, 1 y 14 son independientemente hidrógeno o un grupo donador de electrón o grupo extractor de electrón; I Q R5 y Re son independientemente hidrógeno o alquilo inferior que puede substituirse o no con un grupo donador de electrón o extractor de electrón; R7 y e son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, que puede substituirse o no con un grupo donador de electrón o extractor U de electrón; Ar es arilo que tiene 6-18 átomos de carbono de anillo que pueden substituirse o no con un grupo extractor de electrón o donador de electrón; 9 es hidrógeno o hidroxi o alcoxi inferior o 20 0 II OCRJS; es alquilo inferior o hidrógeno; y n y ni son independientemente 1 -6. 1 1 . El método según la reivindicación 10, caracterizado 25 porque la aminoquinolina es de la fórmula: 12. El método según la reivindicación 11, caracterizado porque Ri es NHR 3 y R12 es hidrógeno. 13. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque R6 es hidrógeno y RB es alquilo inferior. 14. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque R5 es hidrógeno y R6 es metilo. 15. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque n es 3. 16. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 17. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque R4 es substituido en la posición 7 del anillo de quinolina. 18. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es 7-halo. 19. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque halo es cloro. 20. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque R7 es etilo y R¡¡ es etilo o 2-hidroxi etilo. 21. El método según la reivindicación 11, caracterizado porque R12 es NHR13 y R, es hidrógeno. 22. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque R5 es hidrógeno y R6 es alquilo inferior. 23. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque R5 es hidrógeno y R6 es metilo. 24. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque n es 3. 25. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque Rr es hidrógeno, metilo o etilo y R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo. 26. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque R4 se substituye en la posición 6 del anillo de quinolina. 27. El método según la reivindicación 26, caracterizado porque R4 es 6-alquilo inferior. 28. El método según la reivindicación 27, caracterizado porque R es 6-metoxi. 29. El método según la reivindicación 10, caracterizado porque la aminoquinolina tiene la fórmula: en donde R15 es Ar(R9)(CH2)ni-N(R7)(R8) 30. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque Ar es fenilo. 31. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque R3 es hidroxi. 32. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque 33. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque R7 y R8 son independientemente alquilo inferior. 34. El método según la reivindicación 33, caracterizado porque R7 y R8 son ambos etilo. 35. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 5 ó 6, caracterizado porque el compuesto anti-malario tiene la fórmu la: en donde R2 es hidrógeno o alquilo inferior; uno de R i y R12 es NHR1 3 mientras que el otro es hidrógeno; ; R4 es hidrógeno o un grupo donador de electrón o grupo extractor de electrón; R6 y Re son independientemente hidrógeno o alquilo inferior que puede substituirse o no con un grupo donador de electrón o extractor de electrón; R7 y Ra son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, que puede substituirse o no con un grupo donador de electrón o extractor de electrón; y n es independientemente 1 -6. 36. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 caracterizado porque el agente anti-malario es pomaquina , primaquina , pentaquina , isopentaquina, sal de quinacrina, cloroquina , hidroxicloroquina, sontoquina, amodiaquina, mefloquina o mepacrina o sales farmacéuticamente aceptable de las mismas. 37. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 caracterizado porque el compuesto anti-malario es hidroxicloroquina, cloroquina, mepacrina, mefloquinina, o sales farmacéuticamente aceptable de las mismas. 38. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 caracterizado porque el compuesto anti-malario es hidroxicloroquina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 39. El método según la reivindicación 5 6 6 caracterizado porque la enfermedad es un resfriado, bronquitis, sinusitis, o infección respiratoria. 40. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 caracterizado porque el compuesto anti-malario se administra por inhalación. 41 . El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 caracterizado porque el compuesto anti-malario se administra en un rociador nasal, gotas para los ojos, aerosol, pomada oftálmica, crema, suspensión o loción. 42. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 caracterizado porque el compuesto anti-malario se administra para suministro objetivo en el epitelio respiratorio. 43. Un método para tratar o prevenir la infección rinoviral en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva anti-viral de un compuesto anti-malario. 44. El método según la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto anti-malario es aminoquinolina o hidroxiquinalina. 45. El método según la reivindicación 44, caracterizado porque la aminoquinolina tiene la fórmula: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, o alquilo inferior o R2 y R3 tomados juntos con los átomos de carbono al cual se unen forman un anillo de arilo, tal anillo de arilo se substituye o no con un grupo extractor de electrón o un grupo donador de electrón, uno de R-¡ y Rr¿ es NHR 3 mientras que el otro es hidrógeno; ; Ri 5 R , í e, R 11 y 14 son independientemente hidrógeno o un grupo donador de electrón o grupo extractor de electrón ; I Q R5 y e son independientemente hidrógeno o alquilo inferior que puede substituirse o no con un grupo donador de electrón o extractor de electrón; Rr y Re son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, que puede substituirse o no con un grupo donador de electrón o extractor J 5 de electrón; Ar es arilo que tiene 6-1 8 átomos de carbono de anillo que pueden substituirse o no con un grupo extractor de electrón o donador de electrón; Ra es hidrógeno o hidroxi o alcoxi inferior o 20 O II OCRJS; R26 es alquilo inferior o hidrógeno; y n y n, son independientemente 1 -6. 46. El método según la reivindicación 45, caracterizado 25 porque la aminoquinolina es de fórmula 47. El método segú n la reivindicación 46, caracterizado porque R, es N HR13 y R12 es hidrógeno. 48. El método según la reivindicación 46, caracterizado porque R1 2 es un N HR13 y Ri es hidrógeno. 49. El método segú n la reivindicación 45, caracterizado porque Ri s es 50. El método según la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto anti-malario es hidroxicloroquina, cloroquina , mepacrina , mefloquinina o sales farmacéuticamente aceptable de las mismas. 51 . El método según la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto anti-malario es hidroxicloroquina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 52. Un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad en un mamífero causada por o asociada con una infección por un rinovirus, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto anti-malario. 53. El método según la reivindicación 52, caracterizado porque la enfermedad es un resfriado, bronquitis, sinusitis, o infección respiratoria. 54. E! método según la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto anti-malario se administra por inhalación. 55. El método segú n la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto anti-malario se administra en un rociador nasal, gotas para los ojos, aerosol, pomada oftálmica, crema, suspensión o loción. 56. El método según la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto anti-malario se administra para suministro objetivo en el epitelio respiratorio. RESUME N La presente i nvención se dirige al uso de u n compuesto antimalario para el tratamiento y profilaxis de infecciones por adenovirus o rinovirus.