MX2010011252A - Activador para el receptor activado por el proliferador de peroxisoma. - Google Patents

Activador para el receptor activado por el proliferador de peroxisoma.

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MX2010011252A
MX2010011252A MX2010011252A MX2010011252A MX2010011252A MX 2010011252 A MX2010011252 A MX 2010011252A MX 2010011252 A MX2010011252 A MX 2010011252A MX 2010011252 A MX2010011252 A MX 2010011252A MX 2010011252 A MX2010011252 A MX 2010011252A
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methyl
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Shogo Sakuma
Rie Takahashi
Hideki Nakamura
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Nippon Chemiphar Co
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Abstract

Se describe un compuesto representado por la fórmula (I) (ver fórmula I) o una sal aceptada para uso farmacológico de éste, el cual puede utilizarse como activador para un PPAR. (En la fórmula, R1 y R2, independientes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono y sustituido por un átomo de halógeno, o similar; R3, R4, R5 y R6, independientes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono o similar; X representa un átomo de azufre o similar; Y representa un átomo de oxígeno, un enlace o similar; p representa un número de O ó 1; A representa un átomo de oxígeno, CH2, N-NH2 o similar; B representa un anillo benceno el cual puede tener un sustituyente cuando p es 1, o B representa un anillo fundido seleccionado de un anillo bencisoxazol el cual puede tener un sustituyente y otros cuando p es O; m representa un entero de 3. a 4; y n representa un entero de O a 5).

Description

ACTIVADOR PARA EL RECEPTOR ACTIVADO POR EL PROLIFERADOR DE PEROXISOMA Campo técnico La presente invención se refiere a un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) .
Técnica anterior Como el activador del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR), se han identificado tres subtipos, a saber, PPAR , PPARy y PPAR5 (documento no Patente 1: Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994) .
Se han documentado diversos compuestos con respecto a las funciones de activación de la transcripción de los subtipos de PPAR, la reducción de la concentración de azúcar en sangre o el mejoramiento del metabolismo de lipidos.
Por ejemplo, WO 01/000603 (Documento de Patente 1) reporta que GW-501516 (GSK) representado por la siguiente fórmula ha sido desarrollado como un agente para mejorar el metabolismo de lipidos.
WO 2005/077926 (Documento de Patente 2) describe el siguiente compuesto, en el cual el anillo tiazol de GW-501516 es sustituido con un anillo benzotiofeno o un anillo benzofurano.
Los presentes inventores han encontrado que el siguiente compuesto que se describe en WO 2005/090920 (Documento de Patente 3) y los compuestos que se describen en los Documentos de Patente 4-10 tienen una función de activar la transcripción de PPAR.
Documento de Patente 4: WO 02/014291 Documento de Patente 5: WO 02/076957 Documento de Patente 6: WO 03/016291 Documento de Patente 7 : O 03/033493 Documento de Patente 8: WO 2007/004733 Documento de Patente 9: O 2007/119887 Documento de Patente 10: WO 2008/016175 En el compuesto que se describe en el Documento de Patente 2, el ligador entre el anillo benzotiofeno y el ácido fenoxiacético es una cadena alquileno interrumpida con átomo de azufre u oxigeno (X2) , mientras que la cadena alquileno no está interrumpida en el compuesto de la presente invención que se representa por la fórmula (I) que se describe más adelante. En este sentido, el compuesto de la presente invención es diferente del compuesto que se describe en el Documento de Patente 2.
En el compuesto de la presente invención, el ligador también es diferente del que se observa en GW-501516 en la misma forma que en la diferencia entre el compuesto de la presente invención y el compuesto que se describe en el Documento de Patente 2. Además, el anillo condensado o fundido, como puede ser el anillo benzotiofeno contenido en el compuesto de la presente invención es sustituido con el anillo tiazol de GW-501516.
Regresando a los compuestos que se describen en los Documentos de Patente 3-10, el residuo A del compuesto que se describe en el Documento de Patente 3 es un anillo monociclico, como puede ser pirazol, tiofeno, furano, pirrol, mientras que el compuesto de la presente invención tiene un anillo fundido, como puede ser el anillo benzot iofeno . Los compuestos que se describen en los Documentos de Patente 4-10 también tienen un anillo monociclico correspondiente al residuo A del compuesto descrito en el Documento de Patente 3.
Como se describe en lo anterior, existen diferencias estructurales evidentes entre el compuesto de la presente invención y los compuestos antes mencionados que se describen en los documentos de la técnica anterior.
Descripción de la invención Un objetivo de la invención es proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacológicamente aceptable de éstos, los cuales tienen una función de activar el receptor activado por el proliferador de peroxisoma.
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de éste: en donde R es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, carboxilo, alquilo de Ci-8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-8 , alquinilo ' de C2-a, alcoxi de Ci-s , alquilo de Ci_8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci-8 , alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno, acilo de C2-ar arilo de C6-io r un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros, aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de Ci-8 , o alquilo de Ci_8 sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros; R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-8, alquilo de Ci_8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci-8 , acilo de 2-Q, arilo de ?ß-?? o aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de Ci_8; cada uno de los radicales R3, R4, R5 y R6 independientemente, es hidrógeno, alquilo de C1-8 ó alquilo de C1-8 sustituido con halógeno; X es oxigeno, azufre o NR7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-s sustituido con halógeno, aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de C1-8 /" acilo de C2_8 ó alquenilo de C2-8; Y es oxigeno, azufre, NR8 ó un enlace, en donde R8 es hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8 ó alquenilo de C2-8; p es 0 ó 1; A es oxigeno, CH2, N-NH2 ó N-OR9, en donde R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, acilo de C2 -8 , alquenilo de C2-s o aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci-8; cuando p es 1, B es fenilo, el cual puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de Ci_8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2_g, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci_8, alquilo de Ci-8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8, arilo de C6-10 ° aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de Ci-8; cuando p es 0, B es un anillo fundido seleccionado del grupo que consiste en indol, benzofurano, benzisoxazol ó 1 , 2-benzisotiazol, cada uno de los cuales puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de C1-8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-e, alcoxi de Ci_8, alquilo de CX-8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci_g sustituido con alcoxi de C1-8, alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8r arilo de C6-io o aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci-8, en donde Y se une al anillo benceno de B, y -(C(R3) (R4))m- se une al anillo fundido en la posición 3 de B; m es un entero de 1 a 4 ; n es un entero de 0 a 5; y cuando n es 0, Y es un enlace.
La invención también consiste en un compuesto que tiene la siguiente fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste: en donde R es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, carboxilo, alquilo de Ci-8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-sr alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci_8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci-8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8 arilo de C6-IOÍ un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros, aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci_8, o alquilo de Ci_8 sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros; R12 es hidrógeno, alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-8, alquilo de Ci_8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-s sustituido con halógeno, alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci-8, acilo de C2-8, arilo de C6_io o aralquilo que consiste en arilo de CÉ-IO y alquileno de Ci_8; cada uno de los radicales R13, R14, R15 y R16 independientemente, es hidrógeno, alquilo de Ci_8 ó alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno; Y es oxigeno, azufre, NR , o un enlace, en donde R es hidrógeno, alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-s sustituido con halógeno, acilo de C2-8 ó alquenilo de C2-s; A1 es oxigeno, CH2, N-NH2 ó N-OR19, en donde R19 es hidrógeno, alquilo de Ci-g, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, acilo de C2_8, alquenilo de C2-8 o aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci-8; Q1 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de C1-8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci_8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8, arilo de C6-10 o aralquilo que consiste en arilo de C6-i0 y alquileno de Ci-8; r es un entero de 1 a 4; y s es un entero de 1 a 5.
La invención además consiste en un compuesto que tiene la siguiente fórmula (III) o una sal farmacológicamente aceptable de éste: (III) en donde R es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, carboxilo, alquilo de Ci-8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcoxi de C1-8, alquilo de Ci_8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de C1-8, alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno, acilo de C2-S, arilo de C6_i0, un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros, aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de Ci-8, o alquilo de Ci_8 sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros; R22 es hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de 2-8, alquilo de Ci-8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de Ci-8, acilo de C2-8 arilo de C6-i0 o aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de 0?-8; cada uno de los radicales R23, R24, R25 y R26 independientemente, es hidrógeno, alquilo de Ci_8 ó alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno; Y2 es oxigeno, azufre, NR18, o un enlace, en donde R28 es hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8 ó alquenilo de C2-8; Q2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de Ci-g, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci_8, alquilo de Ci-s sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci_s sustituido con alcoxi de Ci-e, alcoxi de Ci-8 sustituido con halógeno, acilo de C2-a, arilo de C6-io o aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de CI-B; t es un entero de 1 a ; y u es un entero de 1 a 5.
La invención también se refiere a un activador del receptor d activado por el proliferador de peroxisoma el cual contiene como componente eficaz un compuesto representado por la fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacológicamente aceptable de éste.
La invención además se refiere a un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la que interviene el receptor activado por el proliferador de peroxisoma, el cual contiene como componente eficaz un compuesto representado por la fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacológicamente aceptable de éste.
Mejores modalidades de la invención La presente invención se describe a continuación con mayor detalle.
En la fórmula (I), R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser alquilo de Ci-s. Los ejemplos de alquilo de Ci-8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
R1, R2, R7, R8, R9 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser alquenilo de C2-8 - Los ejemplos de alquenilo de C2-8 incluyen vinilo y alilo.
R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser alquinilo de C2-8 - Los ejemplos de alquinilo de C2-8 incluyen propargilo.
R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros. Los ejemplos de cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser alcoxi de Ci-8. Los ejemplos de alcoxi de Ci-8 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser halógeno. Los ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro y bromo.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. Los ejemplos de alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo, los cuales son sustituidos con 1-3 halógenos como puede ser flúor, cloro y bromo. Se prefiere trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y 2-fluoroetilo .
R1, R2 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de Ci_8. Los ejemplos de alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de Ci-8 incluyen, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo, los cuales están sustituidos con metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi o hexiloxi. Se prefiere etoxietilo.
R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno. Los ejemplos de alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno incluyen, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi, los cuales son sustituidos con 1-3 átomos de halógeno como puede ser átomo de flúor, átomo de cloro o átomo de bromo. Se prefieren trifluorometoxi , clorometoxi, 2-cloroetoxi , 2-bromoetoxi y 2-fluoroetoxi .
R1, R2 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser arilo de C6-io- Los ejemplos de arilo de Ce-io incluyen fenilo.
R1, R2, R7, R8, R9 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser acilo de C2-8-Los ejemplos de acilo de C2-8 incluyen acetilo.
R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser un grupo heterociclico de cinco miembros o seis miembros. Los ejemplos del grupo heterociclico de cinco miembros o seis miembros incluyen piridilo .
R1, R2 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser alquilo de Ci-e sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros. Los ejemplos de alquilo de Ci- 8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros incluyen, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que son sustituido con ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
R1, R2, R7, R9 y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede ser aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci-e. Los ejemplos de aralquilo incluyen bencilo y fenetilo.
R1 puede ser alquilo de Ci_8 sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros. Los ejemplos de alquilo de Ci-B sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que son sustituidos con piridilo.
R1 (excepto para hidrógeno) y un sustituyente de fenilo o un anillo fundido representado por B puede estar presente como 1 a 3 grupos, dos de los cuales pueden ser diferentes entre si.
R1 también puede ser dialquilamino . Los ejemplos de dialquilamino incluyen dimetilamino y dietilamino. R2 también puede ser cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros. Los ejemplos de cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
R1 preferentemente es un grupo o un átomo que no sea hidrógeno, y R2 preferentemente es alquilo de C2-6- En la fórmula (II), R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19 y Q1 pueden ser alquilo de C1-8. Los ejemplos de alquilo de C1-8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo .
R11, R12, R18, R19 y Q1 pueden ser alquenilo de C2-8.
Los ejemplos de alquenilo de C2-g incluyen vinilo y alilo.
R11 y Q1 pueden ser alquinilo de C2-8 · Los ejemplos de alquinilo de C2_g incluyen propargilo.
R11 y Q1 pueden ser cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros. Los ejemplos de cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
R11 y Q1 pueden ser alcoxi de Ci_8. Los ejemplos de alcoxi de Ci_8 incluyen, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi y hexiloxi .
R11 y Q1 pueden ser halógeno. Los ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro y bromo.
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19 y Q1 pueden ser alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. Los ejemplos de alquilo de Ci-e sustituido con halógeno incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo, que son sustituidos con 1-3 halógenos como puede ser flúor, cloro y bromo. Se prefieren trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y 2-fluoroetilo .
R11, R12 y Q1 pueden ser alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de Ci-s. Los ejemplos de alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci_8 incluyen, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo, los cuales son sustituidos con metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi o hexiloxi. Se prefiere etoxietilo.
R11 y Q1 pueden ser alcoxi de Ci-8 sustituido con halógeno. Los ejemplos de alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi, que son sustituidos con 1-3 átomos de halógeno, como puede ser átomo de flúor, átomo de cloro ó átomo de bromo. Se prefieren trifluorometoxi, clorometoxi, 2-cloroetoxi , 2-bromoetoxi y 2-fluoroetoxi .
R11, R12 y Q1 pueden ser arilo de C6-io- Los ejemplos de arilo de Ce-?? incluyen fenilo.
R11, R12, R18, R19 y Q1 pueden ser acilo de C2-8. Los ejemplos de acilo de C2-8 incluyen acetilo.
R11 puede ser un grupo heterociclico de cinco miembros o seis miembros. Los ejemplos del grupo heterociclico de cinco miembros o seis miembros incluyen piridilo .
R11, R12 y Q1 pueden ser alquilo de Ci-8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros. Los ejemplos de alquilo de Ci-g sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo, que son sustituidos con ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo .
R11, R12, R19 y Q1 pueden ser aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci-s- Los ejemplos de aralquilo incluyen bencilo y fenetilo.
R11 puede ser alquilo de Ci_g sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros. Los ejemplos de alquilo de Ci-g sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que son sustituidos con piridilo.
R11 (excepto para hidrógeno) y Q1 puede estar presente como 1 a 3 grupos, dos de los cuales pueden ser diferentes entre si.
En la fórmula (III), R21, R22, R23, R25, R26, R28 y pueden ser alquilo de Ci_8. Los ejemplos de alquilo de Ci-8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
R21, R22, R28 y Q2 pueden ser alquenilo de C2-8- Los ejemplos de alquenilo de C2-8 incluyen vinilo y alilo.
R21 y Q2 pueden ser alquinilo de C2-8. Los ejemplos de alquinilo de C2-8 incluyen propargilo.
R21 y Q2 pueden ser cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros. Los ejemplos de cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
R21 y Q2 pueden ser alcoxi de C1-8. Los ejemplos de alcoxi de Ci_8 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi y hexilooxi .
R21 y Q2 pueden ser halógeno. Los ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro y bromo.
R21 , R22, R23, R25, R26, R28 y Q2 pueden ser alquilo de C1-8 sustituido con halógeno. Los ejemplos de alquilo de C1-8 sustituido con halógeno incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo que son sustituidos con 1-3 halógenos como 'puede ser flúor, cloro y bromo. Se prefieren trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y 2-fluoroetilo .
R21, R22 y Q2 puede ser alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci_8 . Los ejemplos de alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci-8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo, los cuales son sustituidos con metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi o hexiloxi. Se prefiere etoxietilo.
R21 y Q2 pueden ser alcoxi de Ci-8 sustituido con halógeno. Los ejemplos de alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi, que son sustituidos con 1-3 átomos de halógeno como puede ser átomo de flúor, átomo de cloro o átomo de bromo. Se prefieren trifluorometoxi , clorometoxi, 2-cloroetoxi , 2-bromoetoxi y 2-fluoroetoxi .
R21, R22 y Q2 puede ser arilo de C6-io. Los ejemplos del arilo de C6-10 incluyen fenilo.
R21, R22 , R28 y Q2 puede ser acilo de C2-8. Los ejemplos de acilo de C2-8 incluyen acetilo.
R21 puede ser un grupo heterociclico de cinco miembros o seis miembros. Los ejemplos del grupo heterociclico de cinco miembros o seis miembros incluyen piridilo .
R21, R22 y Q2 pueden ser alquilo de Ci_8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros. Los ejemplos de alquilo de Ci-8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo, que son sustituidos con ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
R21, R22 y Q2 pueden ser aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de Ci-8. Los ejemplos de aralquilo incluyen bencilo y fenetilo.
R21 puede ser alquilo de Ci-8 sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros. Los ejemplos de alquilo de Ci-8 sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo, que son sustituidos con piridilo.
R21 (excepto para hidrógeno) y Q2 puede estar presente como 1 a 3 grupos, dos de los cuales pueden ser diferentes entre si.
Los compuestos preferidos de la presente invención se muestran a continuación. (1) Un compuesto que tiene la formula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde R11 es hidrógeno, alquilo de Ci-8, o alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. (2) Un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde R12 es alquilo de Ci_8 o alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. (3) Un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde cada uno de los radicales R13 y R14 es hidrógeno. (4) Un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde cada uno de los radicales R y R , independientemente es hidrógeno o alquilo de Ci-g. (5) Un compuesto que tiene la fórmula (II), o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde Y1 es oxigeno, N (alquilo de Ci_8) , o un enlace. (6) Un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde A1 es oxigeno, CH2, N-OH o N-O-bencilo. (7) Un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde Q1 es alquilo de Ci_8 o alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno. (8) Un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde r es 2. (9) Un compuesto que tiene la fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde s es 1 o 2. (10) Un compuesto que tiene la fórmula (III) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde R21 es hidrógeno, alquilo de Ci_8 o alquilo de Ci-ß sustituido con halógeno . (11) Un compuesto que tiene la fórmula (III) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde R22 es alquilo de Ci-8 o alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. (12) Un compuesto que tiene la fórmula (III) o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde cada uno de los radicales R23 y R24 es hidrógeno. (13) Un compuesto o una- sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde cada uno de los radicales R25 y R26 independientemente es hidrógeno o alquilo de Ci-e. (14) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde Y2 es oxigeno, N (alquilo de Ci-s) , o un enlace. (15) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde Q2 es alquilo de Ci-8 o alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. (16) Un compuesto que se define en la reivindicación 12 o una sal de éste, en donde t es 2. (17) Un compuesto que se define en la reivindicación 12 o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde u es 1 o 2. (18) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 2-metil-4- [3- (3-metilbenzotiofen-2-il ) propionil] fenoxiacético, ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il) propionil] fenoxi] propiónico, ácido 2-metil-4- [3- [3-metil-5- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-11 ] propionil ] fenoxiacético, ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-meti1-5- (trifluorometil) benzotiofen-2-11] propionil] fenoxi] propiónico, ácido 2-metil-4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-11 ] propionil ] fenoxiacético, ácido 2-metil-2- [2-metil-4-[3- [3-metil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-11] propionil] fenoxi] propiónico, ácido 3- [4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil ] -2-metilfenil ] propiónico, ácido 3- [4- [3- [3-etil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil] propiónico, ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-propil-6- (trifluorometil ) enzotiofen-2-11 ] propionil ] fenil ] propiónico, ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-butil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2- il] propionil] fenil] propiónico, ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-isobutil-6- ( trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propiónico, ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propiónico, ácido 3-[4-[l-hidroxiimino-3- [3-isopropil-6- ( trifluororaetil) benzotiofen-2-il] ropil] -2-metilfenil ] propiónico, ácido 3- [4- [1- [2- [3-isopropil-6- ( trifluorometil ) enzotiofen-2-il ] etil]vinilo] -2-metilfenil] propiónico, ácido 4- [3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenoxiacético, ácido 4- [ l-hidroxiimino-3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2 -i1] propil] -2-metilfenoxiacético, ácido 4- [ 3- [ 3-isopropil-6-(trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] -1-metoxiiminopropil ] -2-metilfenoxiacético, ácido 4- [ l-benciloxiimino-3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] propil] -2-metilfenoxiacético, ácido [3- [2- [ 3-isopropil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-iloxi] acético, N- [3- [2- [3-isopropil- 6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -5-met ilbenzisoxazol-6-il ] -N-metilglicina y ácido 3-[3-[2- [3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] propiónico . (19) Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en ácido 5-hidroxi-2-metil-4-[3- [3-propil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propionil ] fenoxiacét ico , ácido 5-hidroxi-4- [1-hidroxiimino-3- [3-propil-6- ( trifluorometil) benzotiofen-2-il]propil] -2-metil-fenoxiacético, N-[ 5-metil-3- [2- [3-propil-6- ( trifluorometil )benzotiofen-2-il]etil] enzisoxazol-6-il ] -N-metilglicina , ácido [ 5-metil-3- [ 2 - [ 3-propil-6-( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] etil ] benzisoxazol-6-iloxi] acético, ácido 3- [ 5-metil-3- [2- [ 3-propil-6- ( trifluorometil ) enzotiofen-2 -i 1] etil] benzisoxa zol- 6-il] propiónico, ácido 2- [ 3- [ 2- [ 3-isopropil-6-(trifluorometil) benzot iofen-2-il ] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-iloxi] propiónico y N-[3-[2-[3-isopropil-6- ( tri fluorometil ) benzot iofen-2-il]etil]benzisoxazol-6-il] -N-metilglicina .
El compuesto que tiene la fórmula (I), (II) o (III) puede estar presente en forma de una sal farmacológicamente aceptable. Los ejemplos de la sal pueden ser una sal de metal alcalino, como la sal de sodio, sal de potasio y sal de litio.
El compuesto de la presente invención también puede estar presente en forma de un isómero óptico como cuerpo enantiómero o racémico, o como un isómero geométrico como cis o trans. Estos isómeros están incluidos en el alcance de la presente invención.
El esquema de síntesis para preparar el compuesto de la fórmula (I) o (II) de la presente invención se describe a continuación.
Proceso sintético 1 (en donde Y es oxígeno en la fórmula (I) ) (¡) (¡i) (üi) (iv) En las fórmulas, Z1 es halógeno como bromo, R01 es un alquilo inferior como puede ser etilo, y cada radical R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, p, A, B, m y n están descritos en lo anterior . (a) El éster de la fórmula (iii) puede obtenerse mediante reacción del compuesto de la fórmula (i) con el compuesto de la fórmula (ii) en presencia de una base como carbonato de potasio en un disolvente inerte como acetona. (b) El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (iv) puede obtenerse por una reacción del compuesto de la fórmula (iii) en presencia de hidróxido de litio como disolvente inerte, como etanol o metanol.
Proceso sintético 2 (en donde la combinación de (C)n(R5) (R6) es etileno en la fórmula (I) ) 1) HBr, NaN02 (v) (v¡) (vü) ( iii) (ix) En las fórmulas, R es un alquilo inferior como etilo, y cada radical R1, R2, R3, R4, X, p, A, B y m están descritos en lo anterior. (a) El compuesto de la fórmula (vi) puede obtenerse sometiendo el compuesto de la fórmula (v) a la diazoación o diazotización, por ejemplo utilizado ácido bromhidrico y nitrito de sodio, y mediante una reacción con un acrilato de alquilo. (b) El compuesto de la fórmula (vii) puede obtenerse mediante el reflujo del compuesto de la fórmula (vi) calentando en presencia de una base como trietilamina en un alcohol como metanol . (c) El compuesto de la te fórmula (viii) puede obtenerse sometiendo el compuesto de la fórmula (vii) a un proceso semejante al proceso sintético 1(b) que se menciona en lo anterior. (d) El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (ix) puede obtenerse reduciendo el compuesto de la fórmula (viii) con hidrato de hidrazina.
Proceso sintético (en donde Y es NR8 en la fórmula (I) ) (x) Hidrólisis En las fórmulas, Z2 es halógeno como bromo, R03 es un alquilo inferior como puede etilo, y cada radical R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X, p, A, B, m, y n están descritos en lo anterior. (a) El compuesto de la fórmula (xii) puede obtenerse mediante una reacción del compuesto de la fórmula (x) con el compuesto de la fórmula (xi) en presencia de hidruro de sodio en un disolvente como DMF. (b) El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (xiii) puede obtenerse sometiendo el compuesto de la fórmula (xii) a un proceso semejante al proceso sintético 1(b) antes mencionado.
En las fórmulas, R es un alquilo inferior como etilo, y cada radical R11, R12, R15, R16, ?1, Q1, y s están descritos en lo anterior. (a) El compuesto de la fórmula (xvi) puede obtenerse mediante una reacción del compuesto de la fórmula (xiv) con el compuesto de la fórmula (xv) en presencia de metóxido de sodio en un disolvente inerte como THF . (b) Te compuesto de la fórmula (xvii) puede obtenerse sometiendo el compuesto de la fórmula (xvi) a reducción con hidrogenación en presencia de paladio-carbono . (c) El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (xviii) puede obtenerse sometiendo el compuesto de la fórmula (xvii) a un proceso semejante al proceso sintético 1(b) antes mencionado.
Proceso sintético 5 (en donde A1 es N-OH en la fórmula (II) ) (xix) En las fórmulas, R es un alquilo inferior como etilo, y cada uno de los radicales R11, R12, R13, R14, R15, R16, I1, Q1, r y s están descritos en lo anterior. (a) El compuesto de la fórmula (xx) puede obtenerse mediante una reacción del compuesto de la fórmula (xix) con sal clorhidrato de hidroxilamina . (b) El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (xxi) puede obtenerse sometiendo el compuesto de la fórmula (xx) a un proceso semejante al proceso sintético 1(b) antes mencionado.
Proceso sintético 6 (en donde A1 es CH2 en la fórmula (II) ) (xxiv) En las fórmulas, R es un alquilo inferior como etilo, y cada uno de los radicales R11, R12, R13, R14, R15, R16, I1, Q1, r, y s están descritos en lo anterior. (a) El compuesto de la fórmula (xxiii) puede obtenerse mediante una reacción del compuesto de la fórmula (xxii) con bromuro de trimetilfosfonio en presencia de amida de sodio en un solvente como THF. (b) El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (xxiv) puede obtenerse sometiendo el compuesto de la fórmula (xxiii) a un proceso semejante al proceso sintético 1(b) antes mencionado .
Los compuestos de la presente invención de las formulas (I), (II) y (III) pueden prepararse haciendo referencia a los procesos sintéticos antes mencionados, asi como los ejemplos de síntesis que se mencionan más adelante, y los ejemplos de síntesis que se describen en los Documentos de Patente 1-10 que se mencionan en lo anterior.
Ejemplos de los compuestos de la presente invención como se muestran más adelante.
Compuesto representativo 1 En la fórmula, R11, R12, A1, Q1, Y1, R15 y R16 se establecen en las Tablas 1 a 3.
TABLA 1 TABLA 2 RU R12 A1 Q1 Y1 R15/R16 6-CF3 Isopropilo N-O-Metilo 2-CH3 0 H/H 6-CF3 Isopropilo N-O-Bencilo 2-CH3 0 H/H 6-CF3 Propilo CH2 3-CH3 0 H/H 6-CF3 Hexilo 0 2, 5-CH3 s H/H 6-CH3 Hexilo NOH 2-OCH3 NCH3 H/H 6-CF3 Hexilo N-NH2 2-Cl N-Etilo H/H 6-CF3 Ciclopropilo 0 2, 5-CH3 0 H/H -Etilo Bencilo 0 2, 5-CH3 S H/H TABLA 3 Compuesto representativo 2 En la fórmula, Rn, R12, A1, Q1, Y1 y s se establecen en las Tablas 4 a 6.
TABLA 4 TABLA 5 R11 R12 A1 Q1 Y1 s 6-CF3 Isobutilo 0 2-CH3 Enlace 2 6-CF3 Propilo CH2 2-CH3 Enlace 1 6-CF3 Hexilo 0 2, 5-CH3 Enlace 2 6-CH3 Hexilo N-OH 2-OCH3 Enlace 2 6-CF3 Hexilo N-NH2 2-C1 Enlace 3 6-CF3 Ciclopropilo 0 2, 5-CH3 Enlace 1 -Etilo Bencilo 0 2,5-CH3 Enlace 1 TABLA 6 Compuesto representativo 3 En la fórmula, R11, R12, r, A1, Q1, Y1, R15 y R16 se establecen en las Tablas 7 y 8.
TABLA 7 TABLA 8 Ru R12 r A1 Q1 Y1 R15/R16 6-NO2 CH2CH2-OCH3 3 0 6-Etilo NH H/H 6-NCH3 Bencilo 3 0 6-CH3 Enlace H/H 6-C F3 Etilo 3 0 3-C1 Enlace H/H -Etilo Propilo 3 0 6-CH3 N-CH3 H/H 6-C F3 Ciclopropilo 4 0 6-CH3 Enlace H/H -Fenilo Isobutilo 4 0 4-CH3 Enlace H/H 6-C F3 Etilo 4 N-OH 4-CH3 Enlace H/H 6-C1 Propilo 4 N-OH 4-CH3 Enlace H/H Compuesto representativo 4 En la fórmula, X, R1, R2, A, Q, Y, n, R5 y R6 se establecen en las Tablas 9 y 10.
TABLA 9 X R1 R2 A Q Y n R5/R6 0 6-CF3 Hexilo 0 2-CH3 0 1 CH3 / CH3 0 6-CF3 Etilo 0 2-CH3 Enlace 2 H/H 0 6-CF3 Propilo 0 2-CF3 Enlace 2 H/H 0 6-CH3 Propilo 0 H N-CH3 1 H/H 0 6-Etilo Isopropilo 0 H NH 1 H/H 0 6-C F3 Isopropilo CH2 2-CH3 Enlace 2 H/H 0 6-OCF3 Fenilo 0 2-CH3 S 1 CH3 / CH3 0 6-C F3 Isopropilo N-OH 2-Acetilo Enlace 2 H/H TABLA 10 Compuesto representativo 5 En la fórmula, X, R1, R2, A, Q, Y, n, R5 y R6 se establecen en las Tablas 11 a 13.
TABLA 11 TABLA 12 X R1 R2 A Q Y n R5/R6 s 5, 6-CH3 Hexilo 0 H N-CH3 1 H/H 0 6-C F3 Hexilo 0 2-CH3 Enlace 2 H/H 0 6-OCF3 Isopropilo 0 2-CH3 S 1 CH3 /CH3 0 6-CN Isopropilo N-OH 2-OCH3 Enlace 2 H/H 0 6-CF3 Isopropilo N-OCH3 2-CH3 Enlace 2 H/H NH 6-CF3 Propilo 0 2, 5-CH3 NH 1 H/H TABLA 13 Compuesto representativo 6 En la fórmula, X, R1, R2, A, Q, Y, n, R5 y R6 se establecen en las Tablas 14 y 15.
TABLA 14 TABLA 15 X R1 R2 A Q Y n R5/R6 0 6-CF3 Isopropilo N-OCH3 6-CH3 Enlace 2 H/H NH 6-OCF3 Propilo 0 2, 6-CH3 0 1 H/H NH 6-CF3 Isopropilo 0 6-CH3 Enlace 2 H/Etilo NH 5-CF3 Isopropilo N-OH 6-CH3 Enlace 2 H/H NCH3 6-CF3 Propilo 0 6-CH3 Enlace 2 H/H NCH3 6-CF3 Isopropilo 0 6-CH3 Enlace 2 H/H NCH3 5-CF3 Isopropilo N-OH 6-CH3 Enlace 2 H/H NCH3 6-C1 Isopropilo 0 6-CH3 Enlace 2 H/H Compuesto representativo 7 En la fórmula, X, R1, R2, A, Q, Y, s, R5 y R6 se establecen en las Tablas 16 y 17.
TABLA 16 X R1 R2 A Q Y s R5/R6 0 6-CF3 Metilo 0 6-CH3 0 1 H/H 0 6-C F3 Etilo 0 6-CH3 Enlace 2 H/H 0 6-C F2C F3 Propilo 0 6-CH3 Enlace 2 H/H 0 6-OCF3 Isopropilo 0 6-CH3 Enlace 2 H/H 0 5-CH3 Hexilo 0 6-CH3 NCH3 1 CH3/CH3 0 5, 6-CH3 Isopropilo N-OH 6-CH3 Enlace 2 H/H 0 6-CF3 Isopropilo N-OCH3 6-CH3 Enlace 2 H/H TABLA 17 Compuesto representativo 8 En la fórmula, R21, R22, t, Q2, Y2, u, R25 y R26 se establecen en las Tablas 18 y 19.
TABLA 18 TABLA 19 R21 R22 t Q2 Y2 u R25/R25 6-CF3 Propilo 2 5-CH3 0 1 CH3/CH3 6-CF3 Propilo 2 5-CH3 Enlace 2 H/H 6-CH3 Isopropilo 2 5-CH3 S 1 H/H 6-CH3 Metilo 2 ' 5-CH3 0 1 H/H 6-CH3 Metilo 2 H Enlace 1 H/H 6-Cl Isopropilo 2 5-CH3 NCH3 1 H/H En la fórmula, X, R1, R2, Q, Y, u, R2 y R6 se establecen en las Tablas 20 y 21.
TABLA 20 X R1 R2 Q Y u R5/R6 0 6-CF3 Propilo 5-CH3 Enlace 2 H/H 0 6-CF3 Isopropilo 5-CH3 Enlace 2 H/H 0 6-C F3 Isopropilo H 0 1 CH3 /CH3 0 6-CF3 Isopropilo 4-CH3 Enlace 2 H/H 0 6-C F3 Hexilo H S 1 H/H 0 6-C F3 Isopropilo H NCH3 1 H/H 0 6-C F3 Isopropilo 5-CH3 Enlace 2 H/H TABLA 21 Compuesto representativo 10 En la fórmula, X, R1, R2, m, Q, Y, n, R5 y R6 se establecen en las Tablas 22 y 23.
TABLA 22 TABLA 23 Los compuestos de la presente invención de las formulas (I), (II) y (III) pueden prepararse como en los procesos sintéticos antes mencionados, asi como los procesos de los Ejemplos 1-21 que se mencionan más adelante, y los procesos descritos en los Documentos Patente 1-4 antes mencionados.
A continuación se describen los efectos farmacológicos de la invención.
El efecto activador de PPAR del compuesto de la invención fue determinado mediante el siguiente método: Un plásmido para la expresión del receptor (pSG5- GAL4-hPPARct o ? o d (LBD) ) , un plásmido para la expresión de luciferasa (pUC8-MH100x4-TK-Luc) , y un plásmido para la expresión de ß-galactosidasa (pC X-p-GAL) se transfectan en células CV-1. Después se hace la transferencia génica utilizando un reactivo para la transfección (Lipofectamine 2000, Invitrogen) , éste se incuba durante aproximadamente 40 horas en presencia de un compuesto que va a ser ensayado. En las células solubles se mide la actividad de la luciferasa y la actividad de ß-GAL.
La actividad de la luciferasa se calibra con la actividad de ß-GAL. Se calcula una actividad relativa del ligado bajo la condición que la actividad luciferasa de las células tratadas con GW-590735 (agonista selectivo para PPARa) , Rosiglitazone (agonista selectivo para PPARy) , o GW-501516 (agonista selectivo para PPARó) se establece al 100% para determinar la EC50 (concentración efectiva 50) (Ejemplo 29) .
Como es evidente en la Tabla 24, los compuestos de la invención muestran un excelente efecto activador para PPAR8. Como también es evidente en la Tabla 26, los compuestos de la presente invención que se describen en los Ejemplos 22-28 tienen un excelente efecto activador para PPAR6. (Ejemplo 31) .
Como además es evidente en la Tabla 25, los compuestos de la presente invención que se describen en los Ejemplos 19 y 21 muestran una elevada selectividad para PPAR6) en comparación con GW-501516 (Ejemplo 30) .
Como se describe en lo anterior, los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), (II) y (III) tienen un excelente efecto activador para PPAR5. Por tanto, se espera que los compuestos puedan ser utilizados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, las cuales incluyen enfermedades metabólicas como diabetes, enfermedades que pueden ser tratadas con un agente hipoglucémico, síndrome del cromosoma X, obesidad, hipercolesterolemia e hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatia, hepatitis grasa no alcohólica, enfermedades del sistema cardiovascular, bulimia, enfermedades isquémicas, tumores malignos como el cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de intestino grueso y cáncer ovárico, enfermedad de Alzheimer y enfermedades inflamatorias.
El compuesto de la invención puede administrarse a seres humanos mediante métodos de administración comunes como la administración oral o administración parenteral.
El compuesto puede ser granulado en las formas comunes para la preparación . de productos farmacéuticos, Por ejemplo, el compuesto puede ser procesado para obtener pelets, gránulos, polvo, cápsulas, suspensión, inyección, supositorios y similares.
Para la preparación de estas formas farmacéuticas es posible utilizar los aditivos ordinarios como vehículos, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, colorantes y diluyentes. Como vehículos es posible mencionar lactosa, D-manitol, celulosa cristalina y glucosa. Además, puede mencionarse almidón y carboximetilcelulosa de calcio (CMC-Ca) como desintegradores, estearato de magnesio y talco como lubricantes e hidroxipropilcelulosa (HPC) , gelatina y polivinilpirrolidona (PVP) como los aglutinantes .
El compuesto de la invención puede ser administrado a un adulto generalmente en una cantidad de 0.1 mg a 100 mg al dia por administración parenteral y 1 mg a 2,000 mg al dia por administración oral. La dosificación puede ajustarse tomando en cuenta la edad y el estado del paciente .
La invención además describe los ejemplos siguientes no limitativos.
Ej emplos Ejemplo de referencia 1 (1) 3-metilbenzotiofen-2-carboxilato de metilo A una suspensión de hidruro de sodio al 55% (390 mg, 9.69 mmol) en THF (7 mL) -DMSO (20 mL) se adicionó tioglicolato de metilo (0.64 mL) bajo atmósfera de N2. Después de cesar el burbujeo, la mezcla fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente, a la cual se adicionó lentamente una solución de 2-fluoroaceto enona (0.89 mL, 6.46 mmol) en DMSO (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del titulo como un cristal blanco (533 mg, 36%) . 1H NMR(CDC13, 400MHz) :d= 2.78(3H,s), 3.93(3H,s), 7.4-7.5 (2H, m) , 7.8-7.9 ( 2H, m) . (2) 3-Metilbenzotiofen-2-metanol A una suspensión enfriada en hielo de hidruro de litio y aluminio (103 mg, 2.72 mmol) en THF (4.4 mL) se adicionó gota a gota durante 15 minutos bajo atmósfera de N2, una solución del 3-metilbenzotiofen-2-carboxilato de metilo antes mencionado (560 mg, 2.72 mmol) en THF (1 mL) . La mezcla fue agitada enfriándola con hielo durante 45 minutos, luego a temperatura ambiente durante 5 minutos, a la cual se adicionó gota a gota una solución acuosa saturada, enfriada en hielo de cloruro de amonio. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente fue eliminado a presión reducida para obtener el compuesto del titulo como cristales blancos (483 mg, rendimiento 99%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.79(lH,t, J=6Hz), 2.39(3H,s), 4.91(2H,d, J=6Hz) , 7.3-7.4(2H,m), 7.67(lH,dd, J=lHz,8Hz), 7.81(lH,dd, J=lHz, 8Hz) .
Ejemplo 1 Ácido 2-metil-4- [3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il ) propionil] fenoxiacético (1) 1- (4-hidroxi-3-metilfenil) -3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il) propan-l-ona A una solución enfriada en hielo de 3-metilbenzotiofen-2-metanol [Ejemplo de referencia 1] (480 mg, 2.69 mmol) en benceno (10 mL) se adicionó gota a gota una solución de cloruro de tionilo (0.24 mL, 3.2 mmol) en benceno (3.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentró a presión reducida para obtener 2-cloro-metil-3-metilbenzotiofeno como un aceite amarillo (548 mg, rendimiento >99%) .
Luego, a una suspensión de hidruro de sodio al 55% (123 mg, 3.07 ramol) en THF (18 raL) se adicionó gota a gota durante 10 minutos bajo atmósfera de N2, una solución de 3- ( 4-benciloxi-3-metilfenil ) -3-oxopropionato de etilo (870 mg, 2.79 mmol) en THF (5 mL) . Después de 20 minutos, a la mezcla resultante se adicionó gota a gota durante 10 minutos una solución de 2-clorometil-3-metilbenzotiofeno (548 mg, 2.79 mmol) en THF (5 mL) . La mezcla fue calentada a reflujo durante 25 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo fue calentado en ácido acético (18 mL) y ácido clorhídrico concentrado (4 mL) a 110°C durante 20 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, en forma sucesiva. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente fue eliminado a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1), para obtener el compuesto del título como cristales amarillos (790 mg, rendimiento 95%) . 1H NMR(CDC13, 400MHz) :d= 2.27(3H,s), 2.35(3H,s), 3.31(4H,s), 5.36(1H, brs), 6.79(lH,d, J=8Hz), 7.28 (lH,dd, J=lHz,8Hz), 7.34(lH,dt, J=lHz,8Hz), 7.61(lH,d, J=8Hz), 7.7-7.8 (3H,m) . (2) 2-metil-4- [3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il ) -propionil ] fenoxiacetato de etilo A una suspensión enfriada en hielo del compuesto 1-( 4-hidroxi-3-metilfenil ) -3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il ) propan-l-ona antes mencionado (200 mg, 0.644 mmol) y carbonato de potasio (178 mg, 1.29 mmol) en acetona (6.4 mL) se adicionó lentamente bromoacetato de etilo (0.14 mL, 1.3 mmol). La mezcla fue calentada a reflujo durante 3 horas y se le adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1), para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (223 mg, rendimiento 87%). 1H N R (CDC13, 400MHz) : d= 1.29(3H,t, J=7Hz), 2.31(3H,s), 2.35(3H,s), 3.31(4H,s), 4.26(2H,q, J=7Hz) , 4.70(2H,s), 6.70(lH,d, J=8Hz), 7.28(lH,dd, J=lHz,8Hz), 7.34(lH,dd, J=lHz,8Hz), 7.61(lH,d, J=8Hz), 7.77 (3H,m) . (3) Ácido 2-metil-4- [3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il) propionil] fenoxiacético A una solución de 2-metil-4- [ 3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il) propionil] fenoxiacetato de etilo en etanol (2 mL) /agua (1 mL) se adicionó hidróxido de litio monohidratado (70 mg, 1.7 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente. Después de la adición de hielo, la mezcla resultante fue acidificada con ácido clorhídrico 1M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título como cristales amarillo pálido (120 mg, 59%) .
FAB-MS (m/e) : 369 (M+l) 1H NMR (CDC13, 400MHz) :d= 2.31 (3H,s) , 2.35 (3H, s) , 3.31 (4H,s) , 4.76 (2H, s) , 6.73 (lH,d, J=8Hz) , 7.2-7.4 (2H,m) , 7.61 (1H, d, J=8Hz) , 7.75(lH,d, J=8Hz), 7.7-7.9 (2H,m) .
Ejemplo 2 Ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il) propionil] fenoxi] propiónico (1) 2-metil-2- [2-metil-4- [3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il) propionil] fenoxi ] propionato de etilo A una suspensión enfriada en hielo de 1- ( 4-hidroxi-3-metilfenil ) -3- (3-metilbenzotiofen-2-il) propan-l-ona [Ejemplo 1 (1)] (200 mg, 0.645 mmol) y carbonato de potasio (445 mg, 3.22 mmol) en 2-butanona (6.4 mL) se adicionó lentamente 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (0.48 mL, 3.2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas, a la cual se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de silice (hexano/acetato de etilo =7/1), para obtener el compuesto como un aceite amarillo pálido (198 mg, rendimiento 72%) . 1H NMR(CDC13, 400MHz) :d= 1.21(3H,t, J=7Hz), 1.64(6H,s), 2.25(3H,s), 2.35(3H,s), 3.30(4H,s), 4.22(2H,q, J=7Hz), 6.60(lH,d, J=8Hz), 7.2-7.3(lH,m), 7.34(lH,dt, J=lHz,8Hz), 7.61(lH,d, J=8Hz) , 7.70(lH,dCi, J=2Hz,8Hz), 7.75(lH,d, J=8Hz) , 7.79(lH,d, J=2Hz) . (2) Ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il) propionil] fenoxi] propiónico El compuesto del titulo fue preparado a partir de 2-metil-2- [2-metil-4- [3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il ) propionil ] fenoxi ] propionato de etilo antes mencionado (198 mg, 0.0466 mmol) en un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como un material amorfo amarillo pálido (87 mg, rendimiento 47%) .
FAB-MS (m/e) : 397 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.69(6H,s), 2.24(3H,s), 2.32(3H,s), 3.28(4H,m), 6.72(lH,d, J=8Hz), 7.25(lH,t, J=7Hz) , 7.32(lH,t, J=7Hz) , 7.58(lH,d, J=8Hz) , 7.6-7.8 ( 2H, m) , 7.78(lH,m) .
Ejemplo 3 Ácido 2-metil-4- [3- [3-metil-5- ( trifluorometil ) -benzotiofen-2-il] propionil] fenoxiacético (1) 1- (4-hidroxi-3-metilfenil) -3- [3-metil-5- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ) propan-l-ona Se preparó el compuesto del titulo a partir del compuesto 3-metil-5- (trifluorometil ) benzotiofen-2-ilmetanol antes mencionado [ O 2005077926] (930 mg, 3.78 mmol) en un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (1) como cristales de color café (400 mg, rendimiento 31%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 2.28(3H,s), 2.40(3H,s), 3.33(4H,s), 5.18(lH,br s) , 6.80(lH,d, J=8Hz), 7.49(lH,d, J=8Hz), 7.75(lH,d, J=8Hz) , 7.79(lH,s), 7.84(lH,d, J=8Hz), 7.86(lH,s) . (2) 2-metil-4- [3- [3-metil-5- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il ] propionil ] fenoxiacetato de etilo Se preparó el compuesto del titulo a partir del compuesto 1- ( -hidroxi-3-metilfenil ) -3- [ 3-metil-5-(trifluorometil ) benzotiofen-2-il ) propan-l-ona antes mencionado (200 mg, 0.529 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (2) como cristales blancos (217 mg, rendimiento 88%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.29(3H,t, J=7Hz), 2.31(3H,s), 2.39(3H,s), 3.33(4H,s), 4.26(2H,q, J=7Hz) , 4.70(2H,s), 6.70(lH,d, J=8Hz) , 7.49(lH,d, J=8Hz), 7.7-7.9 ( 4H, m) . (3) Ácido 2-metil-4- [3- [3-metil-5- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] propionil] fenoxiacético Se preparó el compuesto del titulo a partir de 2-metil-4- [3- [3-metil-5- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] fenoxiacetato de etilo (217 mg, 0.467 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales blancos (156 mg, rendimiento 77%).
FAB-MS (m/e) : 437 (M+l) 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 2.31(3H,s), 2.39(3H,s), 3.33(4H,s), 4.77(2H,s), 6.74(lH,d, J=8Hz), 7.49(lH,d, J=8Hz), 7.7-7.9 ( 4H, m) .
IR (KBr, cm-1) : 2954, 2923, 2800, 2592, 1772, 1745, 1670, 1649, 1601, 1576, 1508, 1456, 1436, 1434, 1421, 1383, 1350, 1325, 1300, 1257, 1227, 1201, 1173, 1136, 1132, 1070, 1063, 1016, 947, 895, 891, 889, 872, 825, 808, 775, 677, 660.
Ejemplo 4 Ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-5-( trifluorometil ) -benzotiofen-2-il ] propionil ] fenoxi ] propiónico (1) 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-5- ( trifluoromet il ) benzotiofen-2 -il ] propionil ] fenoxi ] propionato de etilo Se preparó el compuesto del titulo a partir del compuesto 1- (4-hidroxi-3-metilfenil) -3- [3-metil-5- ( trifluorometil ) benzotiofen-2 -il ) propan-l-ona antes mencionado [Ejemplo 3 (1)] (200 mg, 0.529 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 2 (1) como aceite amarillo pálido (211 mg, rendimiento 81%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.21(3H,t, J=7Hz), 1.64(6H,s), 2.25(3H,s), 2.39(3H,s), 3.2-3.4 (4H m) , 4.21 (2H, q, J=7Hz) , 6.60 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.49(lH,d, J=8Hz) , 7.69 ( 1H, dd, J=2Hz , 8Hz ) , 7.7-7.9 ( 3H, m) . (2) Ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-5- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] propionil] fenoxi] propiónico Se preparó el compuesto del titulo a partir del compuesto 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-5- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] fenoxi] -propionato de etilo (211 mg, 0.428 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como aceite amarillo pálido (162 mg, rendimiento 81%).
FAB-MS (m/e) : 465 (M+l) 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.68(6H,s), 2.25(3H,s), 2.38(3H,s), 3.32(4H,s), 6.73 (lH,d, J=8Hz) , 7.48 (1H, dd, J=lHz, 8Hz) , 7.73(lH,dd, J=2Hz,8Hz) , 7.79 ( 1H, d, J=2Hz ) , 7.82 (lH,d, J=8Hz) , 7.85 (1H, d, J=lHz) .
Ejemplo 5 Ácido 2-metil-4- [3- [3-metil-6- ( trifluorometil ) -benzotiofen-2-il ] propionil] fenoxiacético (1) 1- (4-Hidroxi-3-metilfenil) -3- [3-metil-6-(trifluorometil ) benzotiofen-2-i1 ) propan-l-ona Se preparó el compuesto del titulo a partir del compuesto 3-metil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-ilmetanol antes mencionado [WO 2005077926] (906 mg, 3.68 mmol) y 3- ( 4-benciloxi-3-metilfenil ) -3-oxopropionato de etilo (1.14 g, 3.65 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (1) como un polvo de color café (680 mg, rendimiento 49%) . 1H N R (CDCI3, 400MHz) : d= 2.27(3H,s), 2.38(3H,s), 3.33(4H,s), 5.27(lH,br s) , 6.80(lH,d, J=8Hz), 7.57(lH,d, J=8Hz) , 7.69(lH,d, J=8Hz) , 7.7-7.9 (2H,m) , 8.02(lH,s) . (2) 2-metil-4- [3- [3-metil-6- ( trifluorometil ) -benzotiofen-2-il ] propionil ] fenoxiacetato de etilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de l-(4-hidroxi-3-metilfenil) -3- [3-metil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il ) propan-l-ona (200 mg, 0.529 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (2) como cristales de color café amarillo (214 mg, rendimiento 87%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) :d= 1.30 (3H, t, J=7Hz) , 2.32(3H,s), 2.40(3H,s), 3.34(4H,s), 4.27 (2H,q, J=7Hz) , 4.71(2H,s), 6.71 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.58 (1H, d, J=8Hz) , 7.70 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.7-7.8 (2H, m) , 8.03 (1H, s) . (3) Ácido 2-metil-4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il ] propionil] fenoxiacético Se preparó el compuesto del titulo a partir de 2-metil-4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propionil ] fenoxiacetato de etilo antes mencionado (214 mg, 0.461mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales blancos (146 mg, rendimiento 73%) .
' FAB-MS (m/e) : 437 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 2.31(3H,s), 2.39(3H,s), 3.34(4H,s), 4.77(2H,s), 6.74 (lH,d, J=8Hz) , 7.56 ( 1H, dd, J=lHz, 8Hz) , 7.69(lH,d, J=8Hz) , 7.7-7.9 (2H,m) , 8.02(lH,s) .
IR (KBr, cm-1) : 2913, 2592, 1772, 1745, 1676, 1643, 1601, 1578, 1506, 1425, 1421, 1408, 1385, 1352, 1331, 1277, 1257, 1203, 1161, 1130, 1114, 1099, 1080, 887, 871, 823, 815, .721.
Ejemplo 6 Ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-6-( trifluorometil ) -benzo-tiofen-2-il] propionil] -fenoxipropiónico (1) 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-6- ( trifluorometil ) enzotiofen-2-il] propionil] fenoxipropionato de etilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de l-(4-hidroxi-3-metilfenil) -3- [3-metil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2 -i1 ) propan-l-ona antes mencionado [Ejemplo 5 (1)] (200 mg, 0.529 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 2 (1) como aceite amarillo pálido (252 mg, rendimiento 97%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.21 (3H,t, J=7Hz) , 1.65(6H,s), 2.25(3H,s), 2.38(3H,s), 3.3-3. (4H,m) , .22 (2H, q, J=7Hz) , 6.60 (1H, d, J=8Hz) , 7.56(lH,d, J=8Hz) , 7.6-7.8 ( 2H, m) , 7.78(lH,s), 8.01(lH,s) . (2) Ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenoxipropiónico Se preparó el compuesto del titulo a partir de 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propionil ] fenoxipropionato de etilo antes mencionado (252 mg, 0.512 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales blancos (170 mg, rendimiento 72%).
FAB-MS (m/e) : 465 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.68 (6H, s) , 2.27 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 3.33 (4H, s) , 6.75(lH,d, J=8Hz) , 7.56(lH,dd, J=lHz,8Hz) , 7.68 (lH,d, J=8Hz) , 7.73(lH,dd, J=2Hz,8Hz) , 7.81 (1H, d, J=2Hz) , 8.01(lH,s).
IR(KBr,cm-l) : 3072, 2997, 2927, 2563, 1712, 1672, 1603, 1581, 1502, 1413, 1406, 1385, 1352, 1323, 1279, 1257, 1159, 1120, 813.
Ejemplo 7 Ácido 3- [4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil] propiónico (1) 3- [4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-il] propenoil] -2-metilfenil ] acrilato de metilo A una suspensión enfriada en hielo de (4-acetil-2-metilfenil) acrilato de metilo [WO 2007119887] (89 mg, 0.41 mmol) y tamices moleculares en polvo 3A (250 mg) en THF (2 mL) se adicionó MeONa 0.5M en MeOH (1.0 mL, 0.49 mraol) bajo atmósfera de N2. La mezcla fue agitada durante 10 minutos con enfriamiento en hielo, a la cual se adicionó lentamente una solución de 3-metil-6-( trifluorometil ) benzotiofen-2-carboxaldehido (100 mg, 0.410 mmol) en THF (1.7 mL) . La mezcla fue agitada durante 4 horas enfriando en hielo, se neutralizó con ácido clorhídrico 1N, y se filtró. El filtrado fue lavado con agua y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título como cristales amarillos (87 mg, 48%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 2.55(3H,s), 2.61(3H,s), 3.84(3H,s), 6.47 ( 1H, d, J=16Hz) , 7.42 (lH,d, J=15Hz) , 7.62 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.68 (1H, d, J=8Hz) , 7.83 (lH,d, J=8Hz) , 7.8-7.9 ( 2H, m) , 7.99 ( 1H, d, J=16Hz) , 8.08(lH,s), 8.21 (lH,d, J=15Hz) . (2) 3-[4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil] propionato de metilo El compuesto 3- [ 4- [ 3- [ 3-metil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-i 1 ] propenoil] -2-metilfenil] acrilato de metilo (85 mg, 0.19 mmol) fue hidrogenado en eOH (1 mL) /THF (1 mL) durante 1 hora a temperatura ambiente utilizando paladio sobre carbono al 10% (17 mg) como catalizador. Después de retirar el catalizador por filtración, el filtrado fue concentrado a sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1), para obtener el compuesto del título como cristales amarillo pálido (38 mg, rendimiento 44%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 2.37(3H,s), 2.39(3H,s), 2.60 (2H, t, J=8Hz) , 2.98 (2H, t, J=8Hz) , 3.35(4H,s), 3.68(3H,s), 7.22 (lH,d, J=8Hz) , 7.57 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.68(lH,s), 7.71 (lH,d, J=8Hz) , 7.7-7.8 ( 1H, m) , 8.02(lH,s). (3) Ácido 3- [4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] -propionil ] -2-metilfenil ] propiónico Se preparó el compuesto del título a partir de 3-[4-[3- [3-metil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil] propionato de metilo antes mencionado (38 mg, 0.085 mmol) en · un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales blancos (24 mg, rendimiento 65%).
FAB-MS (m/e) : 435 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 2.37 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 2.66 (2H, t, J=8Hz) , 2.99 (2H, t, J=8Hz) , 3.35(4H,s) , 7.24 (1H, d, J=8Hz) , 7.57 (lH,d, J=8Hz) , 7.69 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.74 (lH,d, J=8Hz) , 7.75(lH,s), 8.02(lH,s).
IR(KBr,cm-l) : 3419, 3180, 2916, 2661, 1722, 1662, 1604, 1570, 1456, 1413, 1408, 1354, 1327, 1259, 1230, 1157, 1112, 1082, 1068, 1066, 962, 879, 827, 771, 721, 644, 605.
Ejemplo 8 Ácido 3-[4-[3-[3-etil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil ] propiónico (1) 3- [4- [3- [3-etil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propenoil] -2-metilfenil] acrilato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-etil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-carboxaldehido [WO 2005077926] (185 mg, 0.716 mmol) y . 3- ( 4-acetil-2-metilfenil ) acrilato de metilo (156 mg, 0.715 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (1) como cristales amarillos (186 mg, rendimiento 57%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d = 1.31 (3H,t, J=7Hz) , 2.55(3H,s), 3.09 ( 2H, q, J=7Hz ) , 3.84(3H,s), 6.47 (lH,d, J=16Hz) , 7.43 (1H, d, J=15Hz) , 7.62 (1H, d, J=8Hz) , 7.69 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.8-7.9 ( 3H, m) , 8.00 (lH,d, J=16Hz) , 8.08(lH,s), 8.20 ( 1H, d, J=15Hz ) . (2) 3-[4-[3-[ 3-metil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil] propionato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir del compuesto 3- [4- [3- [3-etil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] ropenoil] -2-metilfenil] acrilato de metilo antes mencionado (186 mg, 0.406 mmol) en un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (2) como cristales amarillo pálido (100 mg, rendimiento 53%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.24 (3H,t, J=7Hz) , 2.37(3H,s), ' 2.60 ( 2H, t , J=8Hz ) , 2.88 (2H,q, J=7Hz) , 2.99 ( 2H, t , J=8Hz ) , 3.36(4H,s), 3.68(3H,s), 7.23 (1H, d, J=8Hz) , 7.56 (1H, d, J=8Hz) , 7.7-7.8 (3H,m) , 8.03 (1H, s) . (3) Ácido 3- [4- [3- [3-etil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] -propionil ] -2-metilfenil ] propiónico Se preparó el compuesto del titulo a partir del compuesto 3- [4- [3- [3-etil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil] propionato de metilo antes mencionado (100 mg, 0.216 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (5) como cristales amarillo pálidos (55 mg, rendimiento 57%) .
FAB-MS (m/e) : 449 (M+l) 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.24 (3H,t, J=7Hz) , 2.38(3H,s), 2.67 ( 2H, t , J=7Hz ) 2.88 (2H,q, J=7Hz) , 3.00 (2H, t, J=7Hz) , 3.36(4H,s) 7.25 (1H, d, J=7Hz) , 7.56 ( 1H, d, J=7Hz ) , 7.7-7.8 ( 3H, m) 8.03 (1H, s) .
IR (KBr , cm-1) : 3035, 2968, 2929, 2634, 1709, 1682, 1608, 1436, 1429, 1409, 1363, 1328, 1280, 1259, 1223, 1219, 1159, 1115, 1081, 1053, 883, 815.
Ejemplo 9 Ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-propil-(trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propiónico ( 1 ) 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil ) fenil] butan-l-ona A una solución de l-bromo-2-fluoro-4- (trifluorometil) -benceno (0.30mL, 2.1mmol) en THF (6mL) se adicionó gota a gota butil litio 1.5 en THF (1.65 mL) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos, a la cual se adicionó una solución de butiraldehido (0.18 mL, 2.5 mmol) en THF (2 mL) a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, la mezcla fue tratada con ácido acético (1 mL)/THF (2 mL) , y luego seguida por agua a temperatura ambiente. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con éter. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente fue eliminado a presión reducida para obtener l-[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] butanol . A una suspensión del producto y tamices moleculares en polvo 3A (750 mg) en diclorometano se adicionó clorocromato de piridinio (887 mg, 4.12mmol) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, a la cual se adicionó éter (20 mL) y gel de sílice (Wakogel C-300HG, 2 g) . La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado fue concentrado a sequedad y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1), para obtener el compuesto como cristales blancos (323 mg, rendimiento 67%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.00 (3H, t, J=7Hz) , 1.7-1.8 (2H,m) , 2.9 ( 2H, t , J=7Hz ) , 7.42 (lH,d, J=10Hz) , 7.49 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.95 (1H, t , J=8Hz) . (2) 3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de l-[2-fluoro-4- (trifluorometil ) fenil] butan-1-ona antes mencionado (320 mg, 1.37 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo de referencia 1 (1) como aceite incoloro (230 mg, rendimiento 56%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.03 (3H, t, J=7Hz) , 1.71(2H,m), 3.2-3.4 ( 2H , m) , 3.95(3H,s), 7.63 (1H, d, J=8Hz) , 7.95 ( 1H, d, J=8Hz ) , .12(lH,s). (3) [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -metanol Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-propil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-carboxilato de metilo antes mencionado (230 mg, 0.761 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo de referencia 1 (2) (126 mg, rendimiento 60%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.98 (3H,t, J=7Hz) , 1.6-1.7 (2H,m) , 1.89(lH,t, J=6Hz) , 2.84 (2H, t, J=7Hz) , 4.96 (2H, d, J=6Hz) , 7.58 (lH,dd, J=lHz,8Hz) , 7.77 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.10(lH,s) . (4) 3-propil-6- (trifluorometil ) enzotiofen-2-carboxaldehido A una suspensión de [ 3-propil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-il] metanol (126 mg, 0.459 mmol) y tamices moleculares en polvo 3A (250 mg) en diclorometano (2.3 mL) se adicionó clorocromato de piridinio (198 mg, 0.919 mmol) . La mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente, a la cual se adicionó éter (20 mL) y gel de sílice (Wakogel C-300HG, 2 g) . La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se filtró. La torta filtrada fue lavada con éter. El filtrado y los lavados fueron combinados y se concentraron para obtener el compuesto del título como cristales de color café (112 mg, rendimiento 90%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.04 (3H, t, J=7Hz) , 1.7-1.9(2H,m) , 3.26(2H,t, J=7Hz) , 7.65 (lH,d, J=8Hz) , 8.01 (lH,d, J=8Hz) , 8.17 (1H,S) , 10.34 (1H, s) . (5) 3- [2-metil-4- [3- [3-propil-6- ( trifluorometil ) -benzotiofen-2-il] propenoil] fenil] acrilato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-carboxaldehído antes mencionado (112 mg, 0.411 mmol) y 3- ( 4-acetil-2-metilfenil) acrilato de metilo (90 mg, 0.41 mmol) en un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (1) como cristales amarillos (107 mg, rendimiento 55%). 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.01 (3H, t, J=7Hz) , 1.6-1.8 (2H,m) , 2.55(3H,s), 3.04 (2H, t, J=7Hz) , 3.84(3H,s), 6.47 ( 1H , d, J=l 6Hz ) , 7.42 (1H, d, J=15Hz) , 7.61 (1H, d, J=8Hz) , 7.69 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.85 (lH,d, J=8Hz) , 7.8-7.9 ( 2H, m) , 8.00 ( 1H, d, J=16Hz) , 8.08(lH,s), 8.18 (lH,d, J=15Hz) . (6) 3- [2-metil-4- [3- [3-propil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propionato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3- [2-metil-4- [3- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propenoil] fenil] acrilato de metilo antes mencionado (85 mg, 0.18 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (2) como aceite incoloro (22 mg, rendimiento 20%) . 1H N R (CDCI3, 400MHz) : d= 1.00 (3H,t, J=7Hz) , 1.6-1.7 (2H,m) , 2.37(3H,s), 2.61 (2H, t, J=7Hz) , 2.83 (2H, t, J=7Hz) , 2.99 (2H, t, J=7Hz) , 3.36(4H,s), 3.68(3H,s), 7.23 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.55 (1H, d, J=8Hz) , 7.7-7.8 (3H, m) , 8.02(lH,s). (7) Ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-propil-6- (trifluorometil) -benzotio en-2-il] propionil] fenil] propiónico Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3- [2-metil-4- [3- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propionato de metilo antes mencionado (38 mg, 0.08 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (3) como cristales blancos (14 mg, rendimiento 66%) .
FAB-MS (m/e) : 463 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.00 (3H, t, J = 7Hz), 1.6-1.7 (2H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.67 (2H, t, J = 8Hz), 2.84 (2H, t, J = 8Hz) , 3.00 (2H, t, J = 8Hz), 3.3-3.4 (4H, m) , 7.25 (1H, d, J = 7Hz) , 7.55 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 7.7-7.8 (3H, m) , 8.02 (1H, s).
IR (KBr, cm-1) : 2964, 2927, 1712, 1693, 1683, 1608, 1428, 1409, 1365, 1330, 1305, 1276, 1259, 1220, 1159, 1114, 1081, 883, 817, 721, 433, 422.
Ejemplo 10 Ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-butil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] propionil] fenil] propiónico (1) 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] pentan-l-ona Se preparó el compuesto del titulo a partir de 1-bromo-2-fluoro-4- (trifluorometil) benceno (200 mg, 0.823 mmol) y valeraldehido (0.05 mL, 0.8 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 9 (1) como aceite amarillo pálido (114 mg, rendimiento 97%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 0.95(3H,t, J=7Hz), 1.3-1.5 ( 2H, m) , 1.6-1.8 (2H,m) , 2.99(2H,td, J=3Hz,7Hz), 7. 2 ( 1H, d, J=10Hz ) , 7.49(lH,d, J=8Hz), 7.94(lH,t, J=8Hz). (2) 3-butil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del título a partir de l-[2-fluoro-4- ( trifluorometil ) fenil] pentan-l-ona antes mencionado (246 mg, 1.05 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (1) como aceite amarillo pálido (241 mg, rendimiento 38%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.97 (3H,t, J=7Hz) , 1.4-1.5 (2H,ra) , 1.6-1.7 (2H, m) , 3.31 (2H, t, J=7Hz) , 3.95(3H,s), 7.63 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.95(lH,d, J=8Hz) , 8.12(lH,s). (3) [3-butil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -metanol Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-butil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-carboxilato de metilo antes mencionado (240 mg, 0.759 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (2) (100 mg, rendimiento 46%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.95 (3H, t, J=8Hz) , 1.3-1.5 (2H,m) , 1.5-1. (2H,m) , 1.88 (lH,t, J=5Hz) , 2.86 (2H, t, J=8Hz) , 4.96 (2H, d, J=5Hz ) , 7.58 (lH,dd, J=lHz,8Hz) , 7.77 ( 1H, d, J=8Hz) , 8.10(lH,s). (4 ) 3-butil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-carboxaldehido Se preparó el compuesto del titulo a partir de [3-butil-ß- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] metanol antes mencionado (100 mg, 0.347 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 9 (4) como aceite de color café pálido (88 mg, rendimiento 89%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.97 (3H,t, J=7Hz) , 1.4-1.5 (2H, m) , 1.7-1.8 (2H,m) , 3.28 (2H, t, J=7Hz) , 7.65 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.01 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.17(lH,s), 10.34(lH,s). (5) 3- [ 4- [ 3- [ 3-butil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propenoil] -2-metilfenil] acrilato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-butil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-carboxaldehido antes mencionado (88 mg, 0.31 mmol) y 3- (4-acetil-2-metilfenil ) acrilato de metilo (67 mg, 0.31 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (1) como cristales amarillos (77 mg, rendimiento 51%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.96 (3H, t, J=7Hz) , 1.4-1.5 (2H,m) , 1.6-1.7 (2H,m) , 2.55 (3H, s) , 3.06(2H,t, J=7Hz) , 3.85 (3H,s) , 6.47 (lH,d, J=16Hz) 7.42 (lH,d, J=15Hz) , 7.61 (lH,d, J=8Hz) , 7.69(lH,d, J=8Hz) , 7.84 (1H, d, J=8Hz) 7.8-7.9 (2H,m) , 7.99(lH,d, J=16Hz) , 8.08(lH,s), 8.18(1H, d, J=15Hz) (6) 3- [4- [3- [3-butil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil] propionato de metilo Se preparó el compuesto del título a partir de 3- [4-[3- [3-butil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] propenoil] -2-metilfenil] acrilato de metilo antes mencionado (77 mg, 0.16 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (2) como cristales blancos (43 mg, rendimiento 55%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 0.95(3H,t, J=7Hz) , 1.3-1.5 (2H, m) , 1.5-1.7 (2H,m) , 2.37(3H,s), 2.61 (2H,t, J=7Hz) , 2.85 (2H, t, J=8Hz) , 2.99(2H,t, J=8Hz) , 3.36(4H,s), 3.68 (3H, s) , 7.23 (lH,d, J=8Hz) , 7.55 (lH,d, J=8Hz) , 7.71 (lH,d, J=8Hz) , 7.7-7.8 (2H,m) , 8.02 (lH,s) . (7) ácido 3- [ 4- [ 3- [ 3-butil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] -propionil] -2-metilfenil] propiónico Se preparó el compuesto del título a partir de 3- [4- [3- [3-butil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil] propionato de metilo antes mencionado (43 mg, 0.088 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales blancos (32 mg, rendimiento 77%).
FAB-MS (m/e) : 477 ( +l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.95 (3H, t, J=7Hz) , 1.3-1.5(2H,m) , 1.5-1.7 (2H, m) , 2.38(3H,s), 2.66 (2H, t, J=7Hz) , 2.85 (2H, t, J=8Hz) , 3.00 (2H,t, J=8Hz) , 3.36(4H,s), 7.25 ( 1H, d, J=7Hz ) , 7.55 (1H, dd, J=lHz, 8Hz) , 7.6-7.8 ( 3H, m) , 8.02(lH,s) .
IR (KBr , cm-1) : 2956, 2927, 2861, 2360, 2341, 1712, 1681, 1608, 1569, 1428, 1411, 1365, 1328, 1278, 1257, 1214, 1157, 1114, 1083.
Ejemplo 11 Ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-isobutil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propiónico (1) 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -3-metilbutanol A una solución mixta de bromuro de isobut ilmagnesio 2M en THF (6.25 mL) y éter (50 mL) , se adicionó gota a gota a una solución de 2-fluoro-4- (trifluorometil ) benzaldehido (2.0g, 10 mmol) en éter (18 mL) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, a la cual se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y ácido clorhidrico 1M bajo enfriamiento con hilo. La capa acuosa fue extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera saturada, en forma sucesiva. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente fue eliminado a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1), para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (601 mg, rendimiento 23%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 0.97 (3H,d, J=7Hz) , 0.99 (3H, d, J=7Hz) , 1.4-1.6 ( 1H, m) , 1.6- 1.9(2H,m), 1.89 (lH,d, J=4Hz) , 5.1-5.2 ( 1H, m) , 7.28 (lH,d, J=10Hz) , 7. 3 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.63 ( 1H, d, J=8Hz ) . (2) 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -3-metilbutan-l-ona Se preparó el compuesto del título a partir de l-[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -3-metilbutanol antes mencionado (600 mg, 2.40 mmol) en un procedimiento semejante al del Ejemplo 9 (1) como aceite incoloro (596 mg, rendimiento >99%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.99 (6H, d, J=7Hz) , 2.2-2.4 ( 1H, m) , 2.87 (2H, dd, J=3Hz, 7Hz ) , 7.41 (lH,d, J=10Hz) , 7.49 ( 1H, d, J=8Hz) , 7.92 ( 1H, t, J=8Hz) . ( 3 ) 3-isobutil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del título a partir de l-[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -3-metilbutan-l-ona antes mencionado (596 mg, 2.40 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo de referencia 1 (1) como aceite incoloro .( 501 mg, rendimiento 66%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.97 (6H,d, J=7Hz) , 2.0-2.2 ( 1H, m) , 3.22 (2H, d, J=7Hz ) , 3.94(3H,s), 7.62 (1H, d, J=8Hz) , 7.95 ( 1H, d, =8Hz ) , 8.12 (lH,s) . (4) [3-Isobutil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -metanol Se preparó el compuesto del título a partir de 3-isobutil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-carboxilato de metilo (500 mg, 1.58 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo de referencia 1 (2) (380 mg, rendimiento 83%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.95 (6H,d, J=7Hz) , 1.90 ( 1H, t , J=6Hz ) , 1.9-2.1 ( 1H, m) , 2.72 (2H,d, J=7Hz) , 4.96 (2H, d, J=6Hz ) , 7.57 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.76(lH,d, J=8Hz) , 8.10(lH,s). (5) 3-Isobutil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-carboxaldehído Se preparó el compuesto del titulo a partir de [3-isobutil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] metanol antes mencionado (280 mg, 0.971 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 9 (4) como cristales amarillo pálidos (250 mg, rendimiento 90%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.02 (6H,d, J=7Hz) , 2.0-2.2 ( 1H, m) , 3.14 ( 2H, d, J=7Hz ) , 7.65 (lH,d, J=8Hz) , 7.99 ( 1H, d, J=8Hz) , 8.17(lH,s), 10.31 (1H, s) . (6) 3- [4- [3- [ 3-isobutil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] ropenoil] -2-metilfenil] acrilato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-isobutil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-carboxaldehido antes mencionado (250 mg, 0.873 mmol) y 3- ( -acetil-2-metilfenil) acrilato de metilo (191 mg, 0.875 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (1) como cristales amarillos (250 mg, rendimiento 71%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.98 (6H,d, J=7Hz) , 1.9-2.1 ( 1H, m) , 2.55(3H,s), 2.93(2H,d, J=7Hz) , 3.84(3H,s), 6.47 (1H, d, J=16Hz) , 7.41 (lH,d, J=15Hz) , 7.60 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.68 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.83 (lH,d, J=8Hz) , 7.8-7.9 (2H,m) , 7.99 ( 1H, d, J=16Hz) , 8.08(lH,s), 8.16 (lH,d, J=15Hz) . ( 7 ) 3- [4- [ 3- [ 3-isobutil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-11 ] propionil ] -2-metilfenilpropionato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3- [4- [3- [3-isobutil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-11] propenoil] -2-metilfenil] acrilato de metilo antes mencionado (235 mg, 0.483 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (2) como cristales blancos (42 mg, rendimiento 14%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 0.97 (6H,d, J=7Hz) , 1.9-2.1 ( 1H, m) , 2.38(3H,s), 2.61 (2H, t, J=8Hz) , 2.73 (2H, d, J=7Hz) , 2.99 (2H, d, J=8Hz) , 3.36(4H,s), 3.68(3H,s), 7.23 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.54 (1H, d, J=8Hz) , 7.6-7.8 ( 3H, m) , 8.02(lH,s). (8) Ácido 3- [4- [3- [3-isobutil-6-(trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propionil ] metilfenil] propiónico Se preparó el compuesto del título a partir de 3- [4-[3- [3-isobutil-6- (trifluorometil) enzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenilpropionato de metilo antes mencionado (40 mg, 81 µ????) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 4 (5) como cristales blancos (25 mg, rendimiento 64%).
FAB-MS (m/e) : 77 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 0.97 (6H,d, J=7Hz) , 1.9-2.1 ( 1H, m) , 2.38(3H,s), 2.67 (2H, t, J=7Hz) , 2.73 (2H, d, J=7Hz) , 3.00 ( 2H, t , J=7Hz ) , 3.36(4H,s), 7.25 (lH,d, J=7Hz) , 7.54 ( 1H, d, J=8Hz ) , .70 (lH,d, J=8Hz) , 7.75(lH,d, J=8Hz) , 7.77(lH,s), 8.02 (1H, s) .
Ejemplo 12 Ácido 3- [2-metil-4- [3- [ 3-isopropil-6-( trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propiónico (1) 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil ) fenil] -2-metil-propanol Se preparó el compuesto del título utilizando bromuro de isopropilmagnesio 0.78M en THF (30 mL) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 11 (1) como aceite amarillo pálido (1.46 g, rendimiento 40%). 1H N R (CDCI3, 400MHz) : d= 0.89 (3H, d, J=7Hz) , 0.98 ( 3H, d, J=7Hz ) , 1.92 ( 1H, d, J=5Hz ) , 1.9-2.1(lH,m) , 4.81 (1H, t, J=5Hz) , 7.28 ( 1H, d, J=10Hz ) , 7.43 (1H, d, J=8Hz) , 7.60 ( 1H, t , J=8Hz ) . (2) 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -2-metilpropan-l-ona Se preparó el compuesto del titulo a partir de l-[2-fluoro-4- (trifluorometil ) fenil] -2-metilpropanol antes mencionado (1.46 g, 6.18 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 9 (1) como aceite amarillo pálido (1.1 g, rendimiento 76%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.20 (6H,d, J=7Hz) , 3.3-3.5 ( 1H, m) , 7.41 ( 1H, d, J=10Hz) , 7.50 (lH,d, J=8Hz) , 7.86(lH,d, J=8Hz) . (3) 3-isopropil-6- ( trifluorometil ) enzotiofen-2-carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -2-metilpropan-l-ona antes mencionado (1.1 g, 4.7 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo de referencia 1 (1) como aceite amarillo pálido (820 mg, rendimiento 58%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.50 (6H,d, J=7Hz) , 3.94(3H,s), 4. - .6 ( 1H, m) , .59 (lH,dd, J=lHz, 8Hz) , 8.12(lH,s), 8.21 ( 1H, d, J=8Hz ) . (4 ) [ 3-Isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] -metanol Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-carboxilato de metilo antes mencionado (720 mg, 2.38 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo de referencia 1 (2) como aceite amarillo pálido (611 mg, rendimiento 94%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.45 (6H, d, J=7Hz) , 1.95 ( 1H, t , J=5Hz ) , 3.4-3.5 ( lH,m) , 4.98 (2H,d, J=5Hz) , 7.55 (1H, dd, J=lHz, 8Hz) , 7.95 (lH,d, J=8Hz) , 8.09(lH,s) . (5) 3-Isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-carboxaldehido Se preparó el compuesto del título a partir de [3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2 -i1 ] metanol antes mencionado (300 mg, 1.09 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 9 (4) como cristales blancos (215 mg, rendimiento 72%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.61 (6H,d, J=7Hz) , 3.9-4.1 (lH,m) , 7.62 ( 1H, dd, J=lHz, 8Hz ) , 8.15 (lH,d, J=8Hz) , 8.16(lH,s), 10.47(lH,s) . (6) 3- [4 - [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il ] propenoil ] -2-metilfenil ] acrilato de metilo Se preparó el compuesto del título a partir de 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-carboxaldehído antes mencionado (215 mg, 0.790 mmol) y 3- (4-acetil-2-metilfenil ) -acrilato de metilo (172 mg, 0.788 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (1) como cristales amarillos (259 mg, rendimiento 69%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.53 (6H,d, J=7Hz) , 2.55(3H,s), 3.7-3.8 (lH,m) , 3.84(3H,s), 6.47 (lH,d, J=16Hz) , 7.42 ( 1H, d, J=15Hz) , 7.58 (lH,dd, J=lHz, 8Hz) , 7.69(lH,d, J=8Hz) , 7.8-7.9 (2H, m) , 8.00 ( 1H, d, J=16Hz) , 8.05(lH,d, J=8Hz) , 8.07(lH,s), 8.30 (1H, d, J=15Hz) . (7) 3-[4-[3-[3-isopropil-6- ( trifluorometil ) -benzotiofen-2-il]propionil] -2-metilfenil ] propionato de metilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3- [4 - [3- [3-isopropil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propenoil] -2-metilfenil ] acrilato de metilo antes mencionado (213 mg, 0.451 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 7 (2) como cristales amarillos (151 mg, rendimiento 70%). 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.46(6H,d, J=7Hz) , 2.37(3H,s), 2.61 (2H, t , J=8Hz) , 2.99(2H,t, J=8Hz) , 3.35(4H,s), 3. -3.6 ( 1H, m) , 3.68(3H,s), 7.23 (lH,d, J=8Hz) , 7.52 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.73 ( 1H, d, J=8Hz) , 7.76(lH,s), 7.94 (lH,d, J=8Hz) , 8.02(lH,s). (8) Ácido 3- [4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-ilA propionil] -2-metilfenil ] propiónico Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3- [4- [3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenil] -propionato de metilo antes mencionado (80 mg, 0.17 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales amarillo pálidos (60 mg, rendimiento 77%).
FAB-MS (m/e) : 63 (M+l) 1H N R (CDCI3, 400MHz) : d= 1.46(6H,d, J=7Hz) , 2.38(3H,s), 2.67 ( 2H, t , J=8Hz ) , 3.00 (2H, t, J=8Hz) , 3.35(4H,s), 3.4-3.6 ( 1H, m) , 7.25 (1H, d, J=8Hz) , 7.52 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz) , 7.74 (lH,dd, J=2Hz,8Hz) , 7.76(lH,s), 7.94 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.02 (lH,s) .
IR (KBr, cm-1) : 3033, 2973, 2929, 2630, 1708, 1679, 1608, 1569, 1428, 1409, 1365, 1328, 1280, 1259, 1220, 1159, 1116, 1083, 1056, 1010, 941, 885, 838, 815, 784, 723, 673.
Ejemplo 13 Ácido 3- [4- [l-hidroxiimino-3- [ 3-isopropil-6-(trifluorometil ) -benzotiofen-2-il ] propil] -2-metilfenil] ropiónico (1) 3- [4- [l-hidroxiimino-3- [ 3-isopropil- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-i1 ] propil] -2-metilfenil] -propionato de metilo A una solución de 3- [ 4- [ 3- [ 3-isopropil-6-( trifluorometil ) enzotiofen-2-il] propionil ] -2-metilfenil] propionato de metilo [Ejemplo 12 (7)] (70 mg, 0.15 mmol) en EtOH (1.5 mL) se adicionó una solución de clorhidrato de hidroxilamina (11 mg, 0.15 mmol) y acetato de sodio (14.5 mg, 0.176mmol) en agua (1 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida y se recristalizó el residuo a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del titulo como cristales amarillo pálidos (55 mg, 57%) . 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1. 4 (6H,d, J=7Hz) , 2.32(3H,s), 2.59 ( 2H, t , J=8Hz ) , 2.96 (2H,t, J=8Hz) , 3.1-3.3 ( 4H, m) , 3.4-3.5 ( 1H, m) , 3.69(3H,s), 7.16(lH,d, J=8Hz) , 7.3-7.4 (2H,m) , 7.52 (lH,d, J=8Hz) , 7.94 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.04(lH,s) . (2) Ácido 3- [ 4- [ l-hidroxiimino-3- [ 3-isopropil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propil] -2-metilfenil ] propiónico Se preparó el compuesto del título a partir de 3- [4- [ l-hidroxiimino-3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propil] -2-metilfenil ] propionato de metilo antes mencionado (60 mg, 0.12 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales amarillo pálidos (41 mg, rendimiento 70%) .
FAB-MS (m/e) : 478 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.43 (6H,d, J=7Hz) , 2.32(3H,s), 2.68 (2H, t , J=7Hz) , 2.98 (2H,t, J=7Hz) , 3.1-3.2 (4H, m) , 3.4-3.5 (lH,m) , 7.20 (lH,d, J=8Hz) , 7.31(lH,s), 1.33 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.52 (lH,d, J=8Hz) , 7.94 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.03(lH,s)'.
IR (KBr, cm-1) : 3072, 2964, 2927, 2869, 1702, 1616, 1535, 1506, 1454, 1409, 1380, 1326, 1278, 1230, 1162, 1110, 1089, 1068, 1014, 981, 892, 846, 806, 755, 730, 671, 611.
Ejemplo 14 Ácido 3- [4- [1- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] etil] inil] -2-metilfenil ] propiónico (1) 3- [4- [1- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] etil] vinil] -2-metilfenil ] propionato de metilo A una suspensión de bromuro de trimetilfosfonio (84 mg, 0.24 mmol) en THF (4 mL) se adicionó amida de sodio (12 mg, 0.31 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, a la cual se adicionó una solución de 3- [4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] propionil] -2-metilfenil] propionato de metilo [Ejemplo 12 (7)] (75 mg, 0.16 mmol) en THF (1 mL) . La mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente, se trató con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7/1), para obtener el compuesto como un aceite amarillo pálido (27 mg, rendimiento 36%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.41(6H,d, J=7Hz) , 2.34(3H,s), 2.61 (2H, t , J=8Hz) , 2.86 (2H, t, J=8Hz) , 2.96 (2H, t, J=8Hz) , 3.04 (2H, t , J=8Hz ) , 3.2-3. (lH,m) , 3.70(3H,s), 5.08(lH,s), 5.32(lH,s), 7.13 (lH,d, J=8Hz) , 7.22 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.23(lH,s), 7.51(lH,d, J=8Hz) , 7.93 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.03(lH,s). (2) Ácido 3- [4- [1- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] etil] vinil] -2-metilfenil] propiónico Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-[4-[1- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] vinil] -2-metilfenil] propionato de metilo antes mencionado (27 mg, 57 µp???) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1(3) como aceite amarillo (27 mg, rendimiento >99%).
FAB-MS (m/e) : 461 (M+l) 1H N R (CDC13, 400MHz) : d= 1.41 (6H,d, J=7Hz) , 2.35(3H,s), 2.67 (2H, t , J=7Hz) , 2.86 (2H, dd, J=7Hz, 8Hz) , 2.98 (2H, t , J=7Hz) , 3.03 (2H,dd, J=7Hz, 8Hz) , 3.2-3.4 (lH,m) , 5.08(lH,s), 5.32(lH,s), 7.15 (lH,d, J=8Hz) , 7.2-7.3 (2H, m) , 7.52 (lH,dd, J=lHz, 8Hz) , 7.93 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.03(lH,s).
Ejemplo 15 Ácido 4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -propionil] -2-metilfenoxiacético (1) 1- ( 4-Hidroxi-3-metilfenil ) -3- [3-isopropil-6-(trifluorometil) benzotiofen-2-i1 ] propan-l-ona Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-isopropil-6- (trifluorometil) enzotiofen-2-metanol (1.0 g, 3.6 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (1) como cristales amarillos (820 mg, rendimiento 57%). 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.46(6H,d, J=7Hz) , 2.28(3H,s), 3.2-3.4 ( 4H,m) , 3.4-3.6(lH,m), 5.31(lH,br s), 6.81 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.52 (lH,d, J=8Hz) , 7.74 ( 1H, dd, J=2Hz , 8Hz ) , 7.79(lH,s), 7.94 (lH,d, J=8Hz) , 8.02(lH,s). (2) 4- [3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenoxiacetato de etilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de l-(4-hidroxi-3-metilfenil) -3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il]propan-l-ona antes mencionado (600 mg, 1.48 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (2) como aceite amarillo pálido (727 mg, rendimiento >99%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.28 (3H,t, J=7Hz) , 1.45 ( 6H, d, J=7Hz) , 2.31(3H,s), 3.2-3.4(4H,m), 3.4-3.5(lH,m) , 4.24 (2H, q, J=7Hz) , 4.69(2H,s), 6.70 (lH,d, J=8Hz) , 7.51 ( 1H, d, J=8Hz) , 7.78 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.80(lH,s), 7.93 (1H, d, J=8Hz) , 8.01(lH,s). (3) Ácido 4- [ 3- [ 3-isopropil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] -propionil] -2-metilfenoxiacético Se preparó el compuesto del titulo a partir de 4- [3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenoxiacetato de etilo antes mencionado (70 mg, 0.14 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales blancos (43 mg, rendimiento 65%) .
FAB-MS (m/e) : 465 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.46(6H,d, J=7Hz) , 2.32(3H,s), 3.2-3.4 ( 4H, m) , 3.4-3.5(lH,m), 4.77(2H,s), 6.75 ( lHr d, J=8Hz) , 7.52 (1H, d, J=8Hz) , 7.7-7.9 (2H,m) , 7.94 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.02 (1H, s) .
IR ( KBr , cm- 1 ) : 2964, 2927, 2792, 2584, 1749, 1670, 1600, 1581, 1506, 1427, 1402, 1365, 1328, 1278, 1245, 1184, 1159, 1132, 1116, 1083, 1056, 1012, 887, 813, 723, 682.
Ejemplo 16 Ácido 4- [ l-hidroxiimino-3- [3-isopropil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-il ] propil] -2-metil-fenoxiacético (1) 4- [l-hidroxiimino-3- [3-isopropil-6- ( trifluorometil) benzotiofen-2-i1] propil] -2-metilfenoxiacetato de etilo Se preparó el compuesto del titulo a partir de 4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenoxiacetato de etilo [Ejemplo 15 (2) ] (400 mg, 0.812 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 13 (1) como aceite amarillo pálido (316 mg, rendimiento 77%). 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.30 (3H, t, J=7Hz) , 1.44 (6H,d, J=7Hz) , 2.29(3H,s), 3.0-3.2(4H,m), 3.4-3.5 (lH,m) , 4.27 (2H, q, J=7Hz) , 4.66(2H,s), 6.70 (lH,d, J=8Hz) , 7.38 ( 1H, dd, J=2Hz , 8Hz ) , 7.42(lH,s), 7.52 (lH,dd, J=2Hz,8Hz) , 7.94 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.04(lH,s). (2) Ácido 4- [l-hidroxiimino-3- [3-isopropil-6- ( trifluorometil) -benzotiofen-2-il ] propil ] -2-metilfenoxiacético Se preparó el compuesto del titulo a partir de 1 4-[ l-hidroxiimino-3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] propil] -2-metilfenoxiacetato de etilo antes mencionado (60 mg, 0.12 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales blancos grisáceos (36 mg, rendimiento 64%) .
FAB-MS (m/e) : 480 (M+l) 1H N R (CDC13, 400MHz) : d= 1.42 (6H,d, J=7Hz) , 2.27(3H,s), 3.1-3.2 ( 4H, m) , 3.3-3.5(lH,m), 4.76(2H,s), 6.76 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.2-7.4 (2H,m) , 7.52 (lH,d, J=8Hz) , 7.94 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.03(lH,s) .
IR ( KBr , cm-1) : 3471, 2969, 2931, 2875, 1751, 1720, 1606, 1581, 1508, 1452, 1432, 1405, 1324, 1278, 1253, 1228, 1199, 1164, 1145, 1118, 1081, 1056, 970, 883, 821, 723.
Ejemplo 17 Ácido 4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -1-metoxiiminopropil] -2-metilfenoxiacético (1 ) 4 - [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] -1-metoxiiminopropil ] -2-metilfenoxiacetato de etilo Se preparó el compuesto del título a partir de 4- [3- [3-isopropil-6- ( trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] -2-metilfenoxiacetato de etilo [Ejemplo 15 (2)] (70 mg, 0.14 mmol) y clorhidrato de metoxiamina (13 mg, 0.16 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 13 (1) como un aceite amarillo (74 mg, rendimiento >99%). 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.29 (3H,t, J=7Hz) , 1.44 ( 6H, d, J=7Hz ) , 2.29(3H,s), 3.0-3.2(4H,m), 3.3-3.5 (lH,m) , 3.99(3H,s), 4.26 (2H, q, J=7Hz) , 4.65(2H,s), 6.68 (lH,d, J=8Hz) , 7.38 ( 1H, dd, J=lHz, 8Hz) , 7.46(lH,s) ,7.52 ( 1H, dd, J=lHz, 8Hz ) , 7.9 (lH,d, J=8Hz) , 8.04 (1H, s) . (2) Ácido 4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) enzotiofen-2-il] -1-metoxiiminopropil] -2-metilfenoxiacético Se preparó el compuesto del título a partir de 4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -1-metoxiiminopropil] -2-metilfenoxiacetato de etilo (74 mg, 0.14 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales amarillo pálidos (20 mg, rendimiento 29%) .
FAB-MS (m/e) : 494 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1. (6H, d, J=7Hz) , 2.28(3H,s), 3.0-3.2 ( 4H, m) , 3.3-3.5(lH,m), 3.99(3H,s), 4.71(2H,s), 6.73 (1H, d, J=8Hz) , 7.41(lH,dd, J=2Hz,8Hz) , 7.47(lH,s), 7.52 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.94 (1H, d, J=8Hz) , 8.03(lH,s).
Ejemplo 18 Ácido 4- [ l-benciloxiimino-3- [ 3-isopropil-6- (trifluorornetil ) benzotiofen-2-il ] propil] -2-metilfenoxiacético (1) 4- [ l-benciloxiiinino-3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-i1] propil] -2-metilfenoxiacetato de etilo A una solución enfriada en hielo de 4-[l-hidroxiimino-3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propil] -2-metilfenoxiacetato de etilo [Ejemplo 16 (1)] (90 mg, 0.18 mmol) en THF(1.8 mL) se adicionó hidruro de sodio al 55% (12 mg, 0.27 mmol). La mezcla fue agitada durante 10 minutos, a la cual se adicionó bromuro de bencilo (0.03 mL, 0.3 mmol) . La mezcla fue agitada durante 72 horas a temperatura ambiente, se trató con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7/1), para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (25 mg, rendimiento 24%) . 1H NMR (CDC13, 400MHz) : d= 1.30 (3H, t, J=7Hz) , 1.31 (6H,d, J=7Hz) , 2.29(3H,s), 3.0-3.2(4H,m), 3.2-3.4 (lH,m) , 4.27 (2H, q, J=7Hz ) , 4.65(2H,s), 5.22(2H,s), 6.69(lH,d, J=8Hz) , 7.3-7. ( 5H, m) , 7.40(lH,dd, J=2Hz,8Hz) , 7.47 (1H, d, J=2Hz) , 7.50 (1H, d, J=8Hz) , 7.90 ( 1H, d, J=8Hz ) , 8.01(lH,s). (2) Ácido 4- [l-benciloxiimino-3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] propil] -2-metilfenoxiacético Se preparó el compuesto del título a partir de 4-[l-benciloxiimino-3- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-i1 ] propil ] -2-metilfenoxiacetato de etilo antes mencionado (25 mg, 42 µ????) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales blancos pálidos (13 mg, rendimiento 55%) .
FAB-MS (m/e) : 570 (M+l) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) : d= 1.30 (6H,d, J=7Hz) , 2.29(3H,s), 3.0-3.2 ( 4H, m) , 3.2- 3.4(lH,m), 4.71(2H,s), 5.22(2H,s), 6.73 ( 1H, d, J=8Hz ) , 7.3- 7.4(5H,m), 7. 2 (lH,dd, J=2Hz, 8Hz) , 7.4-7.6 (2H, m) , 7.90 (lH,d, J=8Hz) , 8.01(lH,s) .
Ejemplo 19 Ácido [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] -etil] -5-metil-benzisoxazol-6-iloxi] acético (1) 2-clorometil-3-isopropil-6- (trifluorometil) -benzotiofeno A una solución de 3-isopropil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-metanol (obtenido del Ejemplo 12(4), 878 mg, 3.20 mmol) en benceno (27 mL) se adicionó gota a gota una solución de cloruro de tionilo (0.28 mL, 3.8 mmol) en benceno (5 mL) en enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Después se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 10:1) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (655 mg, rendimiento 70%). 1H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 1.50(6H, d, J=7Hz) , 3.4-3.6(lH, m) , 4.87(2H, s) , 7.56(1H, d, J=8Hz) , 8.01(1H, d, J=8Hz) , 8.78(1H, s) (2) N- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il ] acetamida ? una suspensión de N- ( 3 , 5-dimetilbenzisoxazol-6-il) acetamida (381 mg, 1.87 mmol) en THF anhidro (15 mL) se adicionó gota a gota LDA 2M (2.3 mL, 4.6 mmol) durante 30 minutos a -78°C bajo atmósfera de N2. La mezcla fue agitada durante 30 minutos a -78°C, a la cual se adicionó gota a gota durante 30 minutos una solución de 2-clorometil-3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofeno (655 mg, 2.24 mmol) en THF (5.0 mL) . La mezcla fue agitada durante 2 h a la misma temperatura y luego se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el disolvente fue eliminado a presión reducida, el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1:1) para obtener el compuesto del título como cristales amarillo pálidos (426 mg, rendimiento 50%) .
^-NMR (CDC13, 400MHz) d: 1.34 (6H, d, J=7Hz), 2.24 (3H, s), 2.26(3H, br s), 3.31(2H, t, J=8Hz), 3.3-3.4(lH, m) , 3.46(2H, t, J=8Hz), 7.09(1H, br s), 7.19(1H, s), 7.54(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz) , 8.05(1H, s), 8.40(1H, br s) - (3) 6-Amino-3- [2- [ 3-isopropil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol El compuesto N- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il ] acetamida antes mencionado (326 mg, 0.708 mmol) se disolvió en HC1 1M (3.0 mL) y AcOH (7.0 mL) . La solución se calentó a reflujo durante 23 horas. Luego la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se diluyó con NaOH 4M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el disolvente fue eliminado a presión reducida, el residuo fue purificado sobre cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 2:1) para obtener el compuesto del título como cristales de color café (201 mg, rendimiento: 68%). 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.36(6H, d, J=7Hz), 2.15(3H, s), 3.26(2H, t, J=8Hz), 3.3-3.5(lH, m) , 3.4-3.5(2H, m) , 3.99(2H, br s),6.74(lH, s) , 7.09(1H, s) , 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz) , 8.05(1H, s). (4) 3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -etil] -6-hidroxi-5-metilbenzisoxazol El compuesto 6-amino-3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] etil] -5-metilbenzisoxazol antes mencionado (100 mg, 0.239 mmol) fue suspendido en H2S04 al 25% (2.0 mL) . Una solución de nitrito de sodio (25 mg, 0.36 mmol) en agua (1.0 mL) fue adicionada a la suspensión con enfriamiento en hielo. Después de que la mezcla fue agitada durante 30 minutos a las mismas condiciones, y adicionada gota a gota a H2SO4 al 75% (1.5 mL) se calentó a 120°C. La mezcla fue calentada durante 1 h a 120°C, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de que el disolvente fue eliminado, el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 5:1) para obtener el compuesto del título (20 mg) como cristales amarillos (20mg, rendimiento 20%) . 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.36(6H, d, J=7Hz) , 2.23(3H, s) , 3.2-3.5(5H, m) , 6.94(1H, s), 7.37(1H, s) , 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.04(1H, s) . (5) 3- [2 - [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] et il ] -5-metilbenzisoxazol-6-iloxiacetato de etilo Se preparó el compuesto del título a partir de 3-[2-[3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -6-hidroxi-5-metilbenzisoxazol antes mencionado (20 mg, 0.048 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (2) como un aceite amarillo (14 mg, rendimiento 60%) .
XH-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.26(3H, t, J=7Hz), 1.35(6H, d, J=7Hz), 2.27(3H, s) , 3.2-3.5(5H, m) , 4.27(2H, q, J=7Hz) , 4.71(2H, s), 6.72(1H, s) , 7.18(1H, s), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, s) . (6) Ácido 3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -etil] -5-metilbenzisoxazol-6-iloxiacético Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3-[2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-iloxiacetato de etilo (14 mg, 28 µp???) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales amarillo pálido (3 mg, rendimiento 23%) FAB-MS (m/e) : 478 ( +l) ^-NMRÍCDCls, 400MHz) d: 1.36(6H, d, J=7Hz), 2.27 (3H, s), 3.30(2H, dd, J=7Hz, J=8Hz) , 3.3-3.5(lH, m) , 3.46(2H, dd, J=7Hz, J=8Hz), 4.78(2H, s), 6.87(1H, s) , 7.23(1H, d, J=8Hz), 7.52(1H, d, J=8Hz) , 7.93(1H, d, J=8Hz) , 8.05(1H, s) .
Ejemplo 20 N- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] -N-metilglicina (1) 3- [2- [3-Isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -etil] -5-metil-6-metilaminobenzisoxazol El compuesto N- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] -etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] acetamida (100 mg, 0.217 mmol) obtenida, antes se disolvió en DMF anhidro (1.0 mL) . A la solución obtenida se adicionó hidruro de sodio al 60% (10 mg, 0.26 mmol) con enfriamiento en hielo. La mezcla fue luego agitada durante 10 minutos a la misma temperatura y se adicionó yoduro de metilo (0.027 mL, 0.43 mmol). La mezcla fue agitada durante 3 horas a la misma temperatura, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue recolectada, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida para obtener N-[3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -5-metil benzisoxazol-6-il ] -N-metil-acetamida como aceite de color café. El compuesto del titulo fue preparado a partir de N- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] -N-metilacetamida antes mencionado con un procedimiento semejante al del Ejemplo 19- (3) como un aceite de color café (39 mg, rendimiento 42%) . 1H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 1.37 (6H, d, J=7Hz), 2.11 (3H, s) , 2.95(3H, s), 3.25(2H, t, J=8Hz) , 3.3-3.5(lH, m) , 3.4-3.5(2H, m),4.03 (1H, br s), - 6.59(lH, s), 7.06(1H, s) , 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.04(1H, s). (2) Ester etílico de N- [3- [2- [3-isopropil-6- ( trifluorometil ) enzotiofen-2 -i1 ] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il ] -N-metilglicina A una solución de 3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il ] etil] -5-metil-6-metilaminobenzisoxazol (39 mg, 90 µp???) obtenido en lo anterior y diisopropiletilamina (80 µ?-, 0.45 mmol) en DMF anhidro (0.45 mL) se adicionó bromoacetato de etilo (50 iL, 0.45 mmol) . La mezcla fue calentada durante 21 horas a 110 °C y se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/cloroformo, 5:1) para obtener el compuesto del título como aceite amarillo (35 mg, rendimiento 75%) . 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.30(3H, t, J=7Hz), 1.35(6H, d, J=7Hz), 2.28(3H, s), 2.94(3H, s), 3.29(2H, dd, J=5Hz, J=8Hz) , 3.3-3.5(lH, m) , 3.45(2H, dd, J=5Hz, 8Hz) 3.77(2H, s), 4.25(2H, q, J=7Hz), 7.19(1H, s) , 7.20(1H, s), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, s) . (3) N- [3- [2- [ 3-isopropil-6- ( trifluorornetil ) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] -N-metilglicina Se preparó el compuesto del título a partir de éster etílico de N- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] -N-metilglicina antes mencionado (35 mg, 68 µ????) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) como cristales de color amarillo pálido (15 mg, rendimiento 45%) .
FAB-MS (m/e) : 491 (M+l) 1H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 1.35(6H, d, J=7Hz) , 2.30(3H, s) , 2.91(3H, s), 3.31(2H, dd, J=7Hz, 8Hz), 3.3-3.4(lH, m) , 3.46(2H, dd, J=7Hz, 8Hz), 3.80(2H, s ) , 7.2-7.3 ( 2H, m) , 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, s).
Ejemplo 21 Ácido 3- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il]-etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] propiónico (1) 2-bromo-3- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluoro-metil) -benzotiofen-2-il ] etil-5-metilbenzisoxazol-6-il ] propionato de metilo A una solución de 6-amino- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil ) enzotiofen-2-i1 ] etil ] -5-metil] benzisoxazol (150 mg, 0.358 mmol) en metanol (1 mL) -acetona (2 mL) se adicionó HBr al 48% (0.17 mL, 1.4 mmol) con enfriamiento en hielo, y luego a la solución resultante se adicionó la solución de nitrito de sodio (30 mg, 0.43 mmol) en agua (1.0 mL) . La mezcla fue agitada durante 2 horas bajo enfriamiento en hielo, y se elevó a temperatura ambiente. A la mezcla se adicionó acrilato de metilo (0.23 mL, 2.5 mmol) y óxido de cobre (I) (5.0 mg) . La mezcla resultante fue agitada a 40°C durante 30 minutos. Después de que el disolvente fue eliminado, se adicionó a la mezcla resultante una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el disolvente fue eliminado, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 5:1) para obtener el compuesto del título como cristales amarillo pálidos (135 mg, rendimiento 66%) . 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.33 (6H, dd, J=lHz, 7Hz), 2.33(3H, s), 3.3-3.4(4H, m) , 3.47(2H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 3.57(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 3.75(3H, s) , 4.42(1H, dd, J=7Hz, 8Hz), 7.23(1H, s), 7.37(1H, s), 7.52(1H, dd, J=lHz, 8Hz) , 7.92(1H, d, J=8Hz) , 8.05(1H, s). (2) 3- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbehzisoxazol-6-il ] acrilato de metilo A una solución de 2-bromo-3- [3- [2- [ 3-isopropil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] etil-5-metil-benzisoxazol-6-il] propionato de metilo antes mencionado (135 mg, 0.238 mmol) en MeOH (1.2 mL) se adicionó trietilamina (70 µ?,, 0.48 mmol). La mezcla se calentó durante 19 horas a reflujo y se enfrio a temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y HC1 1M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue recolectada, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida para obtener el compuesto del titulo como un aceite de color café (104 mg, rendimiento 90%) . 1H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 1.35 (6H, d, J=7Hz), 2.41 (3H, s) , 3.3-3.5(3H, m) , 3.48(2H, dd, J=5, 8Hz), 3.83(3H, s) , 6.44(1H, d, J=16Hz), 7.27(1H, s), 7.53(1H, d, J=8Hz) , 7.69(1H, s), 7.93(1H, d, J=8Hz) , 7.99(1H, d, J=16Hz) , 8.05 (1H, s) . Ácido (3) 3- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il ] acrilico Se preparó el compuesto del titulo (75 mg, rendimiento 72%) a partir del compuesto 3- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] acrilato de metilo antes mencionado (104 mg, 0.213 mmol) con un procedimiento semejante al del Ejemplo 1 (3) . 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.35(6H, d, J=7Hz), 2.42 (3H, s), 3.3-3.4(3H, m) , 3.49(2H, dd, J=5, 8Hz), 6.47(1H, d, J=16Hz), 7.28(1H, s), 7.53(1H, d, J=8Hz) , 7.74(1H, s), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, s) , 8.09(1H, d, J=16Hz) . (4) Ácido 3- [3- [2- [ 3-isopropil- 6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il ] propiónico A una solución de ácido 3- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-i1 ] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] acrilico antes mencionado (75 mg, 0.15 mmol) en MeOH (0.8 mL) se adicionó hidrazina monohidratada (0.15 mL, 3.1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua-hielo y HC1 1M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue recolectada, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida para obtener el compuesto del titulo como un aceite de color café (57 mg, rendimiento 78%) .
FAB-MS (m/e) : 476 ( +l) XH-NMR (CDC13, 400MHz) d: 1.35(6H, d, J=7Hz), 2.32 (3H, s) , 2.71(2H, t, J=7Hz) , 3.07(2H, t, J=7Hz) , 3.32(2H, dd, J=7Hz, 8Hz), 3.3-3.5(lH, m) , 3.47(2H, dd, J=7Hz, 8Hz), 7.25(1H, d, J=8Hz), 7.36(1H, s), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.04(1H, s) .
IR (KBr, cm"1) : 2975, 2929, 1702, 1436, 1328, 1303, 1259, 1234, 1213, 1162, 1153, 1116, 1083, 883, 869, 815, 721, 418.
Ejemplo 22 Ácido 5-hidroxi-2-metil-4- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenoxiacético (1) 1- (2, 4-dibenciloxi-5-metilfenil ) -3- [3-propil-6-( trifluorometil ) benzotiofen-2 -il ] ropenona A una solución de 1- (2 , 4-dibenciloxi-5-metilfenil ) -etanona (128 mg, 0.368 mmol) en THF anhidro (2 mL) se adicionó gota a gota MeONa 0.5M (0.9 mL, 0.44 mmol) con enfriamiento en hielo. La solución fue agitada durante 10 minutos a la misma temperatura y lego se adicionó a la solución resultante una solución de 3-propil-6-(trifluorometil) benzotiofen-2-carboxaldehído (100 mg, 0.368 mmol) en THF anhidro (1.7 mL) . La mezcla se agitó durante 2.5 horas y se adicionó MeONa/MeOH 0.5 M (2.2 mL, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17.5 horas y se calentó a reflujo durante 3 horas. Y la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, se neutralizó con HC1 1M con enfriamiento en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el disolvente fue eliminado, el residuo se lavó con hexano para obtener el compuesto del título como cristales amarillos (154 mg, rendimiento 70%). 1H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 0.98(3H, t, J=7Hz), 1.67(2H, q, J=7Hz), 2.25(3H, s) , 2.98(2H, t, J=7Hz) , 5.13(4H, s) , 6.56(1H, s) ,7.3-7.4 (4H, m) , 7.4-7.5(6H, m) , 7.55(1H, d, J=9Hz), 7.6K1H, d, J=15Hz), 7.72(1H, s) , 7.78(1H, d, J=9Hz), 7.96(1H, s), 8.01(1H, d, J=15Hz). (2) 1- (2, 4-dihidroxi-5-metilfenil) -3- [3-propil-6-(trifluorometil ) enzotiofen-2-i1 ] propenona A una solución del compuesto 1- (2 , 4-dibenciloxi-5-metilfenil) -3- [3-propil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propenona antes mencionado (100 mg, 0.166 mmol) en AcOH (4.0 mL) se adicionó HC1 concentrado (2.0 mL) . La mezcla fue calentada durante 23 horas a reflujo, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se adicionó hielo-agua. La mezcla fue neutralizada con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el disolvente fue eliminado, el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 5:1) para obtener el compuesto del título como cristales amarillo pálidos (66 mg, rendimiento 94%). 1H-NMR(CDC13, 400MHz) d:, 1.01(3H, t, J=7Hz), 1.7-1.8(2H, m),2.27(3H, s) , 3.05(2H, t, J=7Hz) , 6.41(1H, s), 7.36(1H, s), 7.45(1H, d, J=15Hz), 7.60(1H, d, J=9Hz), 7.84(1H, d, J=9Hz) ,8.08 (1H, s), 8.21(1H, d, J=15Hz) , 8.20 (1H, s) . (3) 1- (2, -dihidroxi-5-metilfenil) -3- [3-propil-6-(trifluorometil) benzotiofen-2-i1] propan-l-ona El compuesto 1- (2, 4-dihidroxi-5-metilfenil ) -3- [3-propil-6- ( triflúorometil ) benzotiofen-2-il] propenona fue disuelto en MeOH (1.6 mL) . Se adicionó Pd-C al 5% (13 mg) a la solución y la mezcla fue agitada durante 3 horas con atmósfera de ¾ . La mezcla resultante fue filtrada a través de celite, el filtrado se concentró a sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol, 100:1) para obtener cristales de color café. Los cristales fueron recristalizados a partir de hexano-acetato de etilo, para obtener el compuesto del título como cristales amarillo pálidos (33 mg, rendimiento 51%) . 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.01(3H, t, J=7Hz) , 1.6-1.7 (2H, m) , 2.16(3H, s), 2.82(2H, t, J=7Hz) , 3.34(4H, s) , 6.35(1H, s), 7.46(1H, s) , 7.56(1H, d, J=9Hz) , 7.71(1H, d, J=9Hz), 8.04(1H, s), 12.45(1H, s) . (4) 5-hidroxi-2-metil-4- [3- [3-propil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propionil] fenoxiacetato de etilo En acetona (0.8 mL) se suspendió 1- (2, 4-dihidroxi-5-metilfenil) -3- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propan-l-ona y carbonato de cesio (33 mg, 0.788 mmol) .
Después de la adición de bromoacetato de etilo 1M en acetona (79 µ]_.) , la mezcla fue agitada durante 7 horas a temperatura ambiente, se diluyó con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 6:1) se obtuvo el compuesto del título como cristales amarillo pálidos (34 mg, rendimiento 86%) . 1H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 1.01(3H, t, J=7Hz), 1.31(3H, t, J=7Hz) , 1.6-1.7 (2H, m),2.19(3H, s), 2.83(2H, t, J=7Hz) , 3.34(4H, s),4.27(2H, q, J=7Hz), 4.66(2H, s) , 6.25(1H, s) , 7.47(1H, s), 7.56(1H, d, J=8Hz) , 7.71(1H, d, J=8Hz) , 8.0 (1H, s) , 12.54 (1H, s) . (5) Ácido 5-Hidroxi-2-metil-4- [3- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotíofen-2 -i1 ] propionil ] fenoxiacético A una mezcla de etanol (0.2 mL) y agua (0.1 mL) se suspendió 5-hidroxi-2-metil-4- [ l-hidroxiimino-3- [3-propil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-il] ropil ] fenoxiacetato de etilo (15 mg, 0.0295 mmol) antes obtenido. Después de la adición de hidróxido de litio monohidratado (3.7 mg, 0.0885 mmol), la suspensión se calentó durante 1 hora a reflujo y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con hielo-agua. La mezcla fue acidificada mediante la adición de HC1 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue cristalizado a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del titulo como cristales amarillo pálidos (9.7 mg, rendimiento 69%) .
FAB-MS (m/e) : 481 (M+l) """H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.00(3H, t, J=7Hz) , 1.6-1.7(2H, m) , 2.19(3H, s), 2.83(2H, t, J=7Hz), 3.35(4H, s), 4.73(2H, s), 6.29(1H, s) , 7.48(1H, s) , 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.72(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, s), 12.53(1H, s) .
IR (KBr, cm"1) : 2964, 2929, 2870, 2584, 2359, 1751, 1637, 1574, 1498, 1460, 1427, 1375, 1327, 1279, 1238, 1215, 1159, 1115, 1082, 1049, 980, 910, 883, 814, 762, 719, 685, 652.
Ejemplo 23 Ácido 5-hidroxi-4- [ l-hidroxiimino-3- [3-propil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-il ] propil] -2-metil-fenoxiacético (1) 5-hidroxi-4- [l-hidroxiimino-3- [3-propil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] propil] -2-metilfenoxiacetato de etilo A una solución de 5-hidroxi-2-metil-4- [3- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] propionil] -fenoxiacetato de etilo (obtenida en el Ejemplo 22- (4), 19 mg, 0.0381 mmol) en EtOH (0.4 mL) se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (2.9 mg, 0.0419 mmol) y acetato de sodio (3.8 mg, 0.0457 mmol) en agua (0.3 mL) . La mezcla se calentó durante 10 horas a reflujo y se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue recristalizado a partir de cloroformo-hexano para obtener el compuesto del titulo como cristales blancos (7.5 mg, rendimiento 38%). 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 0.99(3H, t, J=7Hz) , 1.31(3H, t J=7Hz), 1.6-1.7(2H, m) , 2.19(3H, s) , 2.80(2H, t, J=7Hz) 3.19(4H, s), 4.27(2H, q, J=7Hz), 4.64(2H, s),6.34(lH, s), 6.97(1H, s), 7.15(1H, S),7.56(1H, d, J=9Hz), 7.72(1H, d, J=9Hz), 8.06(1H, s) , 11.04(1H, br s) . (2) Ácido 5-hidroxi-4- [ l-hidroxiimino-3- [ 3-propil-6-(trifluorometil) -benzotiofen-2-il ] propil] -2-metilfenoxicético A una mezcla de EtOH (0.2 mL) y H20 (0.1 mL) se suspendió 5-hidroxi-4- [l-hidroxiimino-3- [3-propil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-i1 ] propil] -2-metilfenoxiacetato de etilo (7.5 mg, 0.0143 mmol) antes obtenido. Después de la adición de hidróxido de litio monohidratado (1.8 mg, 0.0429 mmol), la mezcla fue calentada durante 1 hora a reflujo y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se adicionó hielo-agua. La mezcla fue acidificada mediante la adición de HC1 1M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente fue eliminado a presión reducida para obtener el te compuesto del titulo (8.0 mg, rendimiento >99%) como cristales de color café.
FAB-MS (m/e) : 496 (M+l) 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) d: 1.00(3H, t, J=7Hz), 1.6-1.7(2H, m),2.07(3H, s) , 2.82(2H, t, J=7Hz) , 3.19(4H, s),4.63(2H, s), 6.31(1H, s), 7.35(2H, d, J=8Hz) , 7.10(1H, s), 7.57(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.12(1H, s).
IR (KBr, cm_1):2958, 2931, 2871, 2353, 2322, 1732, 1628, 1581, 1504, 1404, 1350, 1325, 1267, 1194, 1171, 1153, 1117, 1080, 1057, 976, 941, 879, 818, 769, 719, 667.
Ejemplo 24 N- [5-Metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] etil ] benzisoxazol-6-il ] -N-metilglicina Los siguientes compuestos fueron obtenidos en una forma semejante a la descrita en el Ejemplo 19 y 20. (1) N-[5-Metil-3-[2-[3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-i1] etil ] benzisoxazol-6-il ] acetamida Cristales amarillo pálidos Rendimiento: 38% ^-NMRÍCDCls, 400MHz) d: 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.6(2H, m) , 2.22(3H, s) , 2.26(3H, s) , 2.67(2H, t, J=7Hz) , 3.2- 3.5(4H, m) , 7.09(1H, br s) , 7.16(1H, s) , 7.55(1H, d, J=8Hz), 7.67(1H, d, J=8Hz), 8.06(1H, s), 8.40(1H, br s) . (2) N-Metil-N- [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-il] -acetamida Cristales amarillo pálidos Rendimiento: 99% 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 0.95(3H, t, J=7Hz) , 1.5-1.6 (2H, m),1.75(3H, s) , 2.19(3H, s) , 2.68(2H, t, J=7Hz) , 3.20(3H, s), 3.3-3.4(2H, m) , 3.4-3.5(2H, m) , 7.35(2H, d, J=8Hz) , 7.55 (1H, d, J=8Hz), 7.67(1H, d, J=8Hz) , 8.06(1H, s) . (3) 5-Metil-6-metilamino-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2 -i1 ] etil ] benzisoxazol Cristales púrpura Rendimiento: 82% 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.5-1.6(2H, m) , 2.10(3H, s), 2.72(2H, t, J=7Hz), 2.95(3H, d, J=3Hz), 3.2-3.5(4H, m) , 4.02(1H, br s) , 6.60(1H, s) , 7.05(1H, s),7.54(lH, d, J=9Hz), 7.68(1H, d, J=9Hz), 8.05(1H, s) . (4) Ester etílico de N- [5-Metil-3- [2- [3-propil-6- ( trifluorometil ) enzotiofen-2 -i1 ] etil ] enzisoxazol-6-il ] -N-metilglicina Cristales anaranjado pálido Rendimiento: 78% 1H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 0.95(3H, t, J=7Hz) , 1.26 (3H, t, J=7Hz) , 1.5-1.6 (2H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.70(2H, t, J=7Hz) , 2.94 (3H, s), 3.1-3.5(4H, m) , 3.78(2H, s) , 4.1-4.2(2H, m) , 7.20(2H, s) , 7.55(1H, d, J=9Hz), 7.68 (1H, d, J=9Hz) , 8.05(1H, s) . (5) N- [5-Metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] etil] benzisoxazol-6-il] -N-metilglicina Cristales amarillo pálidos Pf: 147-149°C Rendimiento: 88% FAB-MS (m/e) : 491 (M+l) 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.5-1.6(2H, m) , 2.30(3H, s) , 2.70(2H, t, J=7Hz), 2.92(3H, s), 3.3-3.5(4H, m) , 3.80(2H, s) , 7.24(2H, d, J=8Hz) , 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz) , 8.06(1H, s) .
IR (KBr, cm_i) : 2958, 2931, 2873, 1738, 1622, 1516, 1489, 1466, 1441, 1406, 1369, 1322, 1257, 1171, 1105, 1078, 1061, 991, 943,876, 845, 822, 793, 719, 702, 669, 656.
Ejemplo 25 Ácido [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-i1] etil] enzisoxazol-6-iloxi ] acético Los siguientes compuestos fueron obtenidos en una forma semejante a la descrita en el Ejemplo 19. (1) 6-Amino-5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-i1] etil] benzisoxazol Cristales anaranjados Rendimiento: 87% 1H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 0.95(3H, t, J=8Hz) , 1.5-1.6(2H, m) , 2.14(3H, s), 2.71(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.5(4H, m) , 3.99(2H, s), 6.75(1H, s), 7.08(1H, s), 7.55(1H, d, J=8Hz), 7.68(1H, d, J=8Hz) , 8.05(1H, s). (2) 6-Hidroxi-5-metil-3- [2- [3-propil-6- ( trifluorometil) benzotiofen-2-i1 ] etil] benzisoxazol Cristales anaranjados Rendimiento: 16% 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 0.95(3H, t, J=7Hz) , 1.5-1.6(2H, m) , 2.23(3H, s), 2.70(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.5(4H, m) , 5.35(1H, s), 6.93(1H, s) , 7.16(1H, s) , 7.55(1H, d, J=9Hz) , 7.68 (1H, d, J=9Hz ) , 8.05 ( 1H, s) . (3) [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil ) -benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-iloxi] acetato de etilo Cristales amarillo pálidos Rendimiento: 68% 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 0.95(3H, t, J=8Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz) , 1.5-1.6 (2H, m) , 2.27(3H, s), 2.72(2H, t, J=7Hz) , 3.2-3.5(4H, m) , 4.28(2H, q, J=7Hz), 4.71(2H, s) , 6.82(1H, s), 7.20(1H, s), 7.55(1H, d, J=8Hz) , 7.69(1H, d, J=8Hz), 8.05 (1H, s) . (4) Ácido [5-metil-3- [2- [3-propil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] etil ] benzisoxazol-6-iloxi] acético Cristales amarillo pálidos Rendimiento: 99% FAB-MS (m/e) : 478 (M+l) 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) 6: 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.5-1.6(2H, m) , 2.26(3H, s) , 2.70(2H, t, J=7Hz), 3.2-3.5(4H, m) , 4.78(2H, s), 6.87(1H, s) , 7.20(1H, s) , 7.55(1H, d, J=8Hz) , 7.69 (1H, d, J=8Hz ) , 8.05 ( 1H, s).
Ejemplo 26 Ácido 3- [5-metil-3- [2- [3-propil-6- ( trifluorometil) enzotiofen-2-i1 ] etil] enzisoxazol-6-il] ropiónico Los siguientes compuestos fueron obtenidos en una forma semejante a la descrita en el Ejemplo 21. ( 1) 2-bromo-3- [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-i1 ] etil ] benzisoxazol-6-il] propionato de metilo Aceite amarillo Rendimiento: 70% XH-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.6(2H, m) , 2.32(3H, s), 2.68(2H, t, J=7Hz), 3.3-3.6(6H, m) , 3.75(3H, s),4.42(lH, t, J=7Hz), 7.23(1H, s) , 7.37(1H, s) , 7.55(1H, d, J=8Hz) ,7.67 (1H, d, J=8Hz) , 8.05(1H, s) . (2) 3- [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-il] acrilato de metilo Cristales anaranjado pálido Rendimiento: 94% ^-NMRÍCDCls, 400MHz) d: 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.5-1.6(2H, m) , 2.40(3H, s) , 2.70(2H, t, J=7Hz) , 3.3-3.5(4H, m) , 3.84(3H, s),6.44(lH, d, J=16Hz), 7.25(1H, s) , 7.55(1H, d, J=9Hz), 7.68(1H, d, J=9Hz) , 7.70(1H, s) , 8.00(1H, d, J=16Hz) , 8.06 (1H, s) . (3) Ácido 3- [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il]etil] benzisoxazol-6-il ] acrilico Cristales amarillo pálidos Rendimiento: 97% 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 0.95(3H, t, J=7Hz) , 1.5-1.6 (2H, m) , 2.4K3H, s), 2.70(2H, t, J=8Hz) , 3.3-3.5(4H, m) , 6.47(1H, d, J=16Hz), 7.26(1H, s) , 7.55(1H, d, J=9Hz) , 7.68 (1H, d, J=9Hz) ,7.73 (1H, s) , 8.06(1H, s) , 8.07(1H, d, J=16Hz) . (4) Ácido 3- [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] etil ] benzisoxazol-6-il ] propiónico Cristales amarillo pálidos Rendimiento: 72% FAB-MS (m/e) : 476 (M+l) ¦"¦H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.6(2H, m) , 2.32(3H, s) , 2.70(2H, t, J=7Hz) , 2.71(2H, t, J=7Hz) , 3.07(2H, t, J=7Hz) , 3.3-3.5(4H, m) , 7.24(1H, s) , 7.37(1H, s),7.55(lH, d, J=8Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz), 8.05(1H, s) .
IR ( KBr, cm_1) :2964, 2929, 2376, 2349, 1705, 1624, 1516, 1518, 1458, 1437, 1406, 1360, 1327, 1257, 1217, 1155, 1113, 1082, 1057, 957, 883, 843, 818, 719, 673, 648.
Ejemplo 27 Ácido 2- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-iloxi] propiónico Los siguientes compuestos fueron obtenidos en una forma semejante a la descrita en el Ejemplo 19. (1) 2- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) -benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-iloxi] propionato de etilo Aceite amarillo pálido Rendimiento: 26% 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.26(3H, t, J=7Hz) , 1.36(6H, d, J=7Hz), 1.68(3H, d, J=7Hz) , 2.26(3H,s), 3.1-3.2(2H, m) , 3.3-3.4(lH, m) , 3.4-3.5(2H, m) , 4.22(2H, q, J=7Hz) , 4.8K1H, q, J=7Hz) , 6.79 (1H, s), 7.20(1H, s),7.52(lH, d, J=9Hz), 7.93(1H, d, J=9Hz) , 8.05(1H, s) . (2) Ácido 2- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-iloxi ] propiónico Cristales amarillo pálidos Rendimiento 98% Pf: 159-161°C FAB-MS (m/e) : 492 (M+l) 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.35(6H, d, J=7Hz ) , 1.7 ( 3H, d, J=7Hz) ,2.25(3H, s),3.29(2H, dd, J=6Hz,8Hz), 3.3-3.4(lH, m) , 3.45(2H, dd, J=6Hz, 8Hz) , 4.88(1H, q, J=7Hz) , 6.85(1H, s), 7.21(1H, s), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.92(1H, d, J=8Hz) , 8.0 (1H, ' s) .
IR (KBr, cm'1) :2964, 2927, 2854, 2359, 1726, 1622, 1604, 1518, 1448, 1375, 1329, 1300, 1275, 1244, 1151, 1119, 1082, 1045, 1003, 931, 881, 814, 721, 673.
Ejemplo 28 N- [3- [2- [ 3-Isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-il] -N-metilglicina Los siguientes compuestos fueron obtenidos en una forma semejante a la descrita en el Ejemplo 19. (1) N- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2 -il] etil] enzisoxazol-6-il] acetamida Cristales amarillo pálidos Rendimiento: 37% 1H-N R (CD3OD, 400MHz) d: 1.28 (6H, d, J=7Hz) , 2.15(3H, s) , 3.3-3.4(lH, m) , 3.37(2H, t, J=7Hz), 3.49(2H, t, J=7Hz) , 7.2 (1H, dd, J=lHz, 8Hz), 7.52 (1H, dd, J=lHz, 8Hz), 7.55(1H, dd, J=8Hz) , 8.00(1H, d, J=8Hz) , 8.10(2H, s) . (2) N- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] enzisoxazol-6-il] -N-metilacetamida Aceite amarillo Rendimiento: 66% ¦"¦H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 1.37 (6H, d, J=7Hz) , 1.91 (3H, br s), 3.32 (3H, s) , 3.3-3.4(lH, m) , 3.39 (2H, dd, J=6,7Hz), 3.51 (2H, dd, J=6, 7Hz) , 7.12 (lH,d, J=8Hz) , 7.42 (lH,d, J=lHz), 7.52(lH,dd, J=l,8Hz), 7.57 (lH,d, J=8Hz) , 7.93 (1H, d, J=8Hz) , 8.04(lH,s). (3) 3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -6-metilaminobenzisoxazol Cristales café pálido Rendimiento: 85% 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.37 (6H, d, J=7Hz) , 2.90 (3H, s) , 3.26 (2H, dd, J=7Hz, 8Hz) ,3.3-3.4(lH,m), 2.44 (2H, dd, J=7Hz, 8Hz) , 4.17 (lH,br s) , 6.52 (lH,dd, J=2, 9Hz) , 6.57 (1H, d, J=2Hz) , 7.23 (lH,d, J=9Hz) , 7.51 (1H, d, J=9Hz) , 7.92 (lH,d, J=9Hz) , 8.04 (1H, s) . (4) Ester etílico de N- [3- [2- [3-isopropil-6-( trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] -N-metilglicina Cristales amarillo pálidos Rendimiento: 74% 1H-NMR (CDC13, 400MHz) d: 1.25(3H, t, J=7Hz), 1.38(6H, d, J=7Hz) , 3.15 (3H, s) , 3.27(2H, dd, J=7Hz, 8Hz), 3.3-3.4(lH, m) , 3.45(2H, dd, J=7Hz, 8Hz) , 4.13(2H, s) , 4.19(2H, q, J=7Hz), 6.66(1H, dd, J=lHz,9Hz), 6.69(1H, d, J=lHz) , 7.34(1H, d, J=9Hz), 7.52(1H, d, J=9Hz) , 7.93(1H, d, J=9Hz) , 8.0 (1H, s) . (5) N- [3- [2- [3-Isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -N-metilglicina Cristales amarillo pálidos Pf: 153-156°C Rendimiento: 96% FAB-MS (m/e) : 477 (M+l) 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) d: 1.38 (6H, d, J=7Hz) , 3.15 (3H, s) , 3.25 (2H, dd, J=7, 8Hz) ,3.3-3.4 (lH,m) , 3.45 (2H, dd, J=7, 8Hz) ,4.19(2H,s) , 6.67 ( 1H, dd, J=l , 9 Hz) , 6.71 (lH,d, J=lHz) , 7.36 (lH,d, J=9Hz) , 7.51 (1H, d, J=9Hz) , 7.92 (1H, d, J=9Hz) , 8.03 (1H, s) .
IR (KBr,cm-1): 2972, 2871, 2395, 2350, 1747, 1626, 1520, 1477, 1404, 1371, 1327, 1259, 1246, 1211, 1178, 1161, 1113, 1080, 1059, 976, 955, 881, 817, 723, 642, 615.
Ejemplo 29 Experimentos farmacológicos I. Procedimientos del experimento Transíección Los efectos activadores de PPAR de los compuestos a ensayar se midieron mediante el siguiente método.
Un plásmido de expresión del receptor (pSG5-GAL4-hPPAR a o ? o d LBD) , un plásmido de expresión de luciferasa (pUC8-MH100x4-TK-Luc) y un plásmido de expresión ß-galactosidasa (pCMX- -GAL) (Kliewer, S.A., et. al., (1992) Nature, 358: 771-774) se transfectan en células CV-1 (ATCC) , American type culture collection) ) . Posteriormente se incuban durante aproximadamente 40 horas en presencia del compuesto a ensayar. Después, se mide la actividad luciferasa y la actividad ß-GAL en las células solubles. La actividad luciferasa se calibra mediante la actividad de ß-GAL. Se calcula una actividad relativa del ligando tomando en cuenta una actividad de luciferasa (asignada al 100%) de las células tratadas con GW-590735 (agonista selectivo de PPAR a) , Rosiglitazone (agonista selectivo de PPAR ?) , o GW-501516 (agonista selectivo de PPAR d) .
Resultados experimentales TABLA 24 Actividad de PPAR Comp. a ensayar a Ej emplo 3 Inactivo Inactivo 4. 4% Ej emplo 4 2.6% 9.0% 19. 2% Ejemplo 5 Inactivo Inactivo 23. 0% Ejemplo 6 Inactivo Inactivo 40. 8% Ejemplo 7 Inactivo Inactivo 51. 4% Ej emplo 8 Inactivo Inactivo 81. 0% Ejemplo 9 Inactivo 1.3% 83. 5% Ej emplo 10 Inactivo 2.2% 66. 1% Ejemplo 11 Inactivo Inactivo 60. 9% Ejemplo 12 Inactivo Inactivo 87.3% Ejemplo 13 Inactivo Inactivo 90. 4% Ejemplo 14 Inactivo Inactivo 73. 0% Ejemplo 15 Inactivo Inactivo 77. 4% Ejemplo 16 Inactivo Inactivo 51. 7% Ejemplo 17 Inactivo Inactivo 45. 9% Ejemplo 19 Inactivo Inactivo 91. 7% Ej emplo 20 1.1% Inactivo 88. 0% Ej emplo 21 Inactivo Inactivo 94. 2% Actividad de PPAR: se calcula el valor relativo (%) del compuesto a ensayar para 100% del compuesto testigo, y se muestra la actividad como EC50 (µ?) , es decir, la concentración del compuesto a ensayar que da 50% del valor relativo. a: GW-590735 = 10"6 M ?: Rosiglitazone = 10"5 M d: GW-501516 = 10"7 M Como es evidente en la Tabla 24, los compuestos de la invención muestran un excelente efecto activador de PPAR d.
Ejemplo 30 Experimentos farmacológicos (procedimientos del experimento) El efecto activador de PPAR (EC50 (µ?) ) fue medido los compuestos del Ejemplo 19, 21 y GW-501516 por método que se describe en el Ejemplo 29.
TABLA 25 Comp. a ensayar Actividad de PPAR (EC50 (µ?) ) a ? d Ejemplo 19 >10 >10 0.0048 Ejemplo 21 >10 >10 0.0013 GW-501516 0.88 3.9 0.0013 Como es evidente en la Tabla 25, los compuestos del Ejemplo 19 y 21 de acuerdo con la invención muestran una selectividad del efecto activante de PPAR d superior al de GW-501516.
Ejemplo 31 El efecto activador de PPAR fue medido en el compuesto de los Ejemplos mediante el método que se describe en el Ejemplo 29.
Resultados experimentales TABLA 26 Actividad de PPAR Comp. a ensayar a 6 Ej emplo 22 Inactivo Inactivo 70.9% Ejemplo 23 Inactivo Inactivo 5.1% Ej emplo 24 16.4% 5.8% 77.2% Ejemplo 25 Inactivo Inactivo 87.4% Ej emplo 26 Inactivo Inactivo 88.8% Ej emplo 27 Inactivo Inactivo 63.7% Ejemplo 28 Inactivo Inactivo 81.3% Actividad de PPAR: el valor relativo (%) del compuesto a ensayar (10"7M) para 100% del compuesto testigo GW-590735 - 10" Rosiglitazone - GW-501516 - 10" Como es evidente en la Tabla 26, el compuesto de los Ejemplos 22-28 de acuerdo con la invención muestran un excelente efecto activador de PPAR d.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula una sal farmacológicamente aceptable de éste: (I) en donde R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, carboxilo, alquilo de Ci-e, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-s, alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci-s sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci-s sustituido con alcoxi de Ci-8r alcoxi de Ci_8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8, arilo de ^-io , un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros, aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci-g, o alquilo de Ci-8 sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros; R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquilo de Ci-8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci_e sustituido con alcoxi de Ci-8, acilo de C2-s, arilo de C6-10 o aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci-e; cada uno de los radicales R3, R4, R5 y R6 independientemente, es hidrógeno, alquilo de C1-8 ó alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno; X es oxigeno, azufre o NR7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-9, alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno, aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de Ci-8; acilo de C2-8 ó alquenilo de C2-s; Y es oxigeno, azufre, NR8 ó un enlace, en donde R8 es hidrógeno, alquilo de Ci_s, alquilo de C1-8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8 ó alquenilo de C2-g; p es 0 ó 1; A es oxigeno, CH2, N-NH2 ó N-OR9, en donde R9 es hidrógeno, alquilo de Ci_g, alquilo de ??-8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8, alquenilo de C2-8 o aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de Ci-8; cuando p es 1, B es fenilo, el cual puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de Ci-s, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-B, alquinilo de C2-s, alcoxi de C1-8, alquilo de Ci-s sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-s sustituido con halógeno, alquilo de Ci-e sustituido con alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-e sustituido con halógeno, acilo de C2-e> arilo de C6-10 o aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci-8; cuando p es 0, B es un anillo fundido seleccionado del grupo que consiste en indol, benzofurano, benzisoxazol ó 1, 2-benzisotiazol, cada uno de los cuales puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de C1-8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-8/ alquinilo de C2-8, alcoxi de C1-8, alquilo de Ci-s sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci-s sustituido con halógeno, acilo de 2-8, arilo de C6-10 o aralquilo que consiste en arilo de C6-10 alquileno de Ci-8, en donde Y se une al anillo benceno de B, y -(C(R3) (R ))m- se une al anillo fundido en la posición 3 de B; m es un entero de 1 a 4 ; n es un entero de 0 a 5; y cuando n es 0, Y es un enlace. 2. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de éste: en donde R es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, carboxilo, alquilo de Ci_8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-8/ alquinilo de C2-8r alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci_8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-8 sustituido con halógeno, acilo de C2-9, arilo de Ce-10, un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros, aralquilo que consiste en arilo de ?ß-?? y alquileno de Ci-8, o alquilo de Ci-8 sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros; R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquilo de C1-8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci-g sustituido con alcoxi de Ci-8, acilo de C2-8, arilo de CÉ-IO O aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Ci-8; cada uno de los radicales R13, R14, R15 y R16 independientemente, es hidrógeno, alquilo de Ci-8 ó alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno; Y1 es oxígeno, azufre, NRi ñ , o un enlace, en donde Ri ñ es hidrógeno, alquilo de Ci-8 , alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8 ó alquenilo de C2-s; A1 es oxígeno, CH2, N-NH2 ó N-OR19, en donde R19 es hidrógeno, alquilo de Ci-g, alquilo de Ci-g sustituido con halógeno, acilo de C2-8 , alquenilo de C2-s o aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de Ci-8; Q1 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de C1-8 , cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2_s, alcoxi de Ci-s, alquilo de Ci-8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci-8, alcoxi de C1-8 sustituido con halógeno, acilo de C2 -8 , arilo de C6-10 o aralquilo que consiste en arilo de C6-10 y alquileno de Cl-8 /" r es un entero de 1 a 4; y s es un entero de 1 a 5. 3. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 2, en donde R11 es hidrógeno, alquilo de Ci_8, o alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno. 4. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 2, en donde R12 es alquilo de Ci-8 o alquilo de Ci-e sustituido con halógeno. 5. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 2, caracterizado porque cada uno de los radicales R13 y R14 es hidrógeno. 6. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 2, caracterizado porque cada radical R15 y R16 independientemente es hidrógeno o alquilo de Ci_8. 7. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 2, caracterizado porque Y1 es oxigeno, N (alquilo de Ci-8) , o un enlace. 8. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 2, caracterizado porque A1 es oxigeno, CH2, N-OH o N-O-bencilo . 9. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 2, caracterizado porque Q1 es alquilo de Ci-e o alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. 10. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 2, caracterizado porque r es 2. 11. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 2, caracterizado porque s es 1 o 2. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula una sal farmacológicamente aceptable de éste: (III) en donde R21 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, carboxilo, alquilo de Ci_e, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-8r alcoxi de Ci-s, alquilo de Ci_8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci_8 sustituido con alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-8 sustituido con halógeno, acilo de C2_8, arilo de (,-io, un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros, aralquilo que consiste en arilo de C6-io y alquileno de Ci-8, o alquilo de Ci-8 sustituido con un grupo heterociclico de anillo de cinco miembros o seis miembros; R22 es hidrógeno, alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-8, alquilo de Ci-8 sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de Ci-8, acilo de C2-8, arilo de C6-10 o aralquilo que consiste en arilo de C6-i0 y alquileno de Ci-8; cada uno de los radicales R23, R24, R25 y R26 independientemente, es hidrógeno, alquilo de Ci-8 ó alquilo de C1-3 sustituido con halógeno; Y2 es oxigeno, azufre, NR18, o un enlace, en donde R28 es hidrógeno, alquilo de Ci-s, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, acilo de C2-8 ó alquenilo de C2-8; Q2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de Ci_8, cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2_8, alcoxi de Ci_8, alquilo de Ci-g sustituido con cicloalquilo de anillo de tres miembros a siete miembros, alquilo de Ci-8 sustituido con halógeno, alquilo de Ci-8 sustituido con alcoxi de Ci-s, alcoxi de Ci-s sustituido con halógeno, acilo de C2-8r arilo de C6-io o aralquilo que consiste en arilo de Cg-io y alquileno de Ci-s; t es un entero de 1 a ; y u es un entero de 1 a 5. 13. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 12, caracterizado porque R21 es hidrógeno, alquilo de Ci_8, o alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. 14. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 12, caracterizado porque R22 es alquilo de Ci_8 o alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. 15. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 12, caracterizado porque cada uno de los radicales R23 y R24 es hidrógeno. 16. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 12, caracterizado porque cada uno de los radicales independientemente es hidrógeno o alquilo de Ci-e. 17. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 12, caracterizado porque Y2 es oxigeno, N (alquilo de Ci_8) , o un enlace. 18. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 12, caracterizado porque Q2 es alquilo de Ci-8 o alquilo de Ci_8 sustituido con halógeno. 19. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 12, caracterizado porque t es 2. 20. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 12, caracterizado porque u es 1 o 2. 21. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: ácido 2-metil-4- [ 3- ( 3-metilbenzotiofen-2-il) propionil] fenoxiacético, ácido 2-metil-2- [2-metil-4-[3- ( 3-metilbenzotiofen-2-i1 ) propionil] fenoxi] propiónico, ácido 2-metil-4- [3- [3-metil-5-(trifluorometil) benzotiofen-2-il ] propionil] fenoxiacético, ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-5- ( trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenoxi] propiónico, ácido 2-metil-4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenoxiacético, ácido 2-metil-2- [2-metil-4- [3- [3-metil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenoxi] propiónico, ácido 3- [4- [3- [3-metil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propionil] -2-metilfenil] propiónico, ácido 3- [4- [3- [3-etil-6-(trifluorometil) benzotiofen-2-i1 ] propionil] -2-metilfenil] ropiónico, ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-propil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propiónico, ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-butil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propiónico, ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-isobutil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propiónico, ácido 3- [2-metil-4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenil] propiónico, ácido 3-[4-[l-hidroxiimino-3- [ 3-isopropil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propil ] -2-metilfenil] propiónico, ácido 3- [4- [1- [2- [3-isopropil-6- ( trifluorometil ) enzotiofen-2-il ] etil ] inilo] -2-metilfenil] propiónico, ácido 4- [3- [3-isopropil-6- ( trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propionil] -2-metilfenoxiacético, ácido 4- [ l-hidroxiimino-3- [ 3-isopropil-ß- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] propil] -2-metilfenoxiacético, ácido 4- [3- [3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] -1-metoxiiminopropil] -2-metilfenoxiacético, ácido 4- [l-benciloxiimino-3- [3-isopropil-ß- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propil] -2-metilfenoxiacético, ácido [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il ] etil ] -5-metilbenzisoxazol-6-iloxi ] acético, N- [3- [2- [ 3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il ] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il] -N-metilglicina y ácido 3- [3- [2- [3-isopropil-6- (trifluorometil) benzo iofen-2-il ] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-il ] propiónico . 22. El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: ácido 5-hidroxi-2-metil-4- [3- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propionil] fenoxiacético, ácido 5-hidroxi-4- [ l-hidroxiimino-3- [ 3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] propíl] -2-metil-fenoxiacético, N- [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-il] -N-metilglicina, ácido [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil]benzisoxazol-6-iloxi] acético, ácido 3- [5-metil-3- [2- [3-propil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-il] propiónico, ácido 2-[3-[2-[3-isopropil-6- (trifluorometil) benzotiofen-2-il] etil] -5-metilbenzisoxazol-6-iloxi] propiónico y N-[3-[2-[3-isopropil-6- (trifluorometil ) benzotiofen-2-il] etil] benzisoxazol-6-il ] -N-metilglicina. 23. Un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisoma d el cual contiene como componente eficaz un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22. 24. Un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en las que interviene el receptor activado por el proliferador de peroxisoma, el cual contiene como componente eficaz un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable de éste definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22. 25. Un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis definido en la reivindicación 24, caracterizado porque una enfermedad en la que interviene el receptor activado por el proliferador de peroxisoma es hiperlipidemia , dislipidemia, hiperclolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipo-HDL-emia, hiper-LDL-emia y/o no-HLD-emia, hiper-VLDL-emia, dislipoproteinemia, apolipoproteina A-I hipoproteinemia , aterosclerosis , enfermedad de esclerosis arterial, enfermedad de sistemas cardiovasculares, enfermedad cerebrovascular, enfermedad circulatoria periférica, síndrome metabólico, síndrome del cromosoma X, obesidad que incluye el tipo de grasa de los órganos internos, diabetes, hiperglucemia, resistencia a insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperinsulinismo, complicaciones diabéticas, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, cardiomiopatia, hipertensión, hígado graso, hepatitis grasa no alcohólica, trombos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad desmielinizante, esclerosis múltiple, leucodistrofia adrenal, dermatitis, soriasis, acné, envejecimiento de la piel, tricosis, inflamación, artritis, asma, síndrome de intestino hipersensible, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, pancreatitis o cáncer como el cáncer de colon, cáncer de intestino grueso, cáncer de la piel, cáncer de mama, carcinoma de la próstata, cáncer ovárico y cáncer de pulmón. 26. Un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis como se define en la reivindicación 24, caracterizado porque una enfermedad en las que interviene el receptor activado por el proliferador de peroxisoma es dislipidemia, síndrome metabólico, obesidad incluido el tipo de grasa de órganos internos, aterosclerosis o enfermedad asociada con éste, o diabetes.
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