JP5474769B2 - ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤 - Google Patents
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Description
そして、これまで種々の化合物について、PPAR各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえば、次式、
で表されるGW−501516(GSK)については、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。(特許文献1:WO 01/000603)
また、GW−501516のチアゾール環をベンゾチオフェン環やベンゾフラン環に置き換えた次の一般式で表される化合物に関する特許も出願されている。(特許文献2:WO 2005/077926)
一方、本発明者らは、次の一般式、
で表される化合物(特許文献3:WO 2006/090920)、並びに次の特許文献4〜10記載の化合物等がPPARの転写活性化作用を有することを見出し特許出願している。
特許文献4:WO 02/014291
特許文献5:WO 02/076957
特許文献6:WO 03/016291
特許文献7:WO 03/033493
特許文献8:WO 2007/004733
特許文献9:WO 2007/119887
特許文献10:WO 2008/016175
後記一般式(I)で表される本発明化合物と特許文献2記載の化合物とは、特許文献2記載の化合物がベンゾチオフェン環とフェノキシ酢酸とを結ぶリンカー部分のアルキレン鎖が、硫黄原子や酸素原子(X2)で中断されているのに対し、本発明化合物ではかかる中断を有しないことの相違を有する。
また、本発明化合物とGW−501516との相違は、特許文献2と同様なリンカー部分の相違と本発明化合物におけるベンゾチオフェン環等の縮合環に相当する位置にGW−501516では、チアゾール環を有することが挙げられる。
また、上記特許文献3〜10記載の化合物と本発明化合物とは、特許文献3ではAはピラゾール、チオフェン、フラン及びピロール等の単環であり、同じく特許文献4〜10記載の化合物も、特許文献3のAに相当する部分が単環であるのに対し、本発明化合物はベンゾチオフェン環等の縮合環であることの相違を有する。
従って、本発明化合物と上述した公知文献記載の化合物とは構造上の明確な相違を有する。
即ち、本発明は、次の一般式(I)、
(式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、5若しくは6員環の複素環基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)又は5若しくは6員環の複素環基で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R2は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
R3、R4、R5及びR6は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又はNR7を表し、
ここで、R7は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)、炭素数2〜8のアシル基又は炭素数2〜8のアルケニル基を表し、
Yは酸素原子、硫黄原子、NR8又は結合手を表し、
ここで、R8は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基又は炭素数2〜8のアルケニル基を表し、
pは0又は1を表し、
Aは酸素原子、CH2,N−NH2又はN−OR9を表し、
ここで、R9は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数2〜8のアルケニル基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
Bはpが1の時、置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)から選択されるものを有していても良いベンゼン環を表し、
そしてBは、pが0の時、置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)から選択されるものを有していても良い、インドール環、ベンゾフラン環、1,2−ベンズイソキサゾール環又は1,2―ベンゾイソチアゾール環から選択される縮合環を表す。
但し、YはBのベンゼン環部分と結合し、−(C(R3)(R4))m−はBの縮合環の3位に結合している。
mは1〜4の整数を表し、
そして、nは0〜5の整数を表す。
但し、nが0の時、Yは結合手である。)
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、次の一般式(II)、
(式中、R11は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、5若しくは6員環の複素環基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)又は5若しくは6員環の複素環基で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R12は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
R13、R14、R15及びR16は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Y1は酸素原子、硫黄原子、NR18又は結合手を表し、
ここで、R18は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基又は炭素数2〜8のアルケニル基を表し、
A1は酸素原子、CH2,N−NH2又はN−OR19を表し、
ここで、R19は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数2〜8のアルケニル基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
Q1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
rは1〜4の整数を表し、
そして、sは1〜5の整数を表す。)
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、次の一般式(III)、
(式中、R21は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、5若しくは6員環の複素環基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)又は5若しくは6員環の複素環基で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R22は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
R23、R24、R25及びR26は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Y2は酸素原子、硫黄原子、NR28又は結合手を表し、
ここで、R28は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基又は炭素数2〜8のアルケニル基を表し、
Q2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
tは1〜4の整数を表し、
そしてuは1〜5の整数を表す。)
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPPARに媒介される疾患の治療および/または予防剤に関する。
上記一般式(I)において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9並びにBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数1〜8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R1、R2、R7、R8、R9並びにBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数2〜8のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
R1及びBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数2〜8のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
R1及びBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基の3〜7員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
R1及びBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
R1及びBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9並びにBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はt−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。
R1、R2並びにBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはエトキシエチル基等が挙げられる。
R1及びBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はt−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、2−クロロエチルオキシ基、2−ブロモエチルオキシ基又は2−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
R1、R2並びにBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数6〜10のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる
R1、R2、R7、R8、R9並びにBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基の炭素数2〜8のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
R1の5若しくは6員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
R1、R2並びにBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基の3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R1、R2、R7、R9及びBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基のアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
R1の5若しくは6員環の複素環基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、ピリジル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R1(水素原子を除く)及びBのフェニル基又は縮合環が有していても良い置換基は、同一又は異なったものが1〜3個存在していても良い。
またR1としてはジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基等の炭素数2〜12のジアルキルアミノ基でも良く、R2としてはシクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等の3〜7員環のシクロアルキル基であっても良い。
R1は水素原子以外の基又は原子が好ましく、R2は炭素数2〜6のアルキル基が好ましい。
上記一般式(II)においてR11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19及びQ1の炭素数1〜8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R11、R12、R18、R19及びQ1の炭素数2〜8のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
R11及びQ1の炭素数2〜8のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
R11及びQ1の3〜7員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
R11及びQ1の炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
R11及びQ1のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19及びQ1のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はt−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。
R11、R12及びQ1の炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはエトキシエチル基等が挙げられる。
R11及びQ1のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はt−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、2−クロロエチルオキシ基、2−ブロモエチルオキシ基又は2−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
R11、R12及びQ1の炭素数6〜10のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる
R11、R12、R18、R19及びQ1の炭素数2〜8のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
R11の5若しくは6員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
R11、R12及びQ1の3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R11、R12、R19及びQ1のアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
R11の5若しくは6員環の複素環基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、ピリジル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R11(水素原子を除く)及びQ1は、同一又は異なったものが1〜3個存在していても良い。
上記一般式(III)においてR21、R22、R23、R24、R25、R26、R28及びQ2の炭素数1〜8のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R21、R22、R28及びQ2の炭素数2〜8のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
R21及びQ2の炭素数2〜8のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
R21及びQ2の3〜7員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
R21及びQ2の炭素数1〜8のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
R21及びQ2のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
R21、R22、R23、R24、R25、R26、R28及びQ2のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はt−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基又は2−フルオロエチル基等が挙げられる。
R21、R22及びQ2の炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、i−ブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはエトキシエチル基等が挙げられる。
R21及びQ2のハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基としては1〜3個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はt−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、2−クロロエチルオキシ基、2−ブロモエチルオキシ基又は2−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
R21、R22及びQ2の炭素数6〜10のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる
R21、R22、R28及びQ2の炭素数2〜8のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
R21の5若しくは6員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
R21、R22及びQ2の3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R21、R22及びQ2のアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
R21の5若しくは6員環の複素環基で置換された炭素数1〜8のアルキル基としては、ピリジル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
R21(水素原子を除く)及びQ2は、同一又は異なったものが1〜3個存在していても良い。
さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
(1)上記一般式(II)で、R11が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(2)上記一般式(II)で、R12が炭素数1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(3)上記一般式(II)で、R13及びR14が水素原子である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(4)上記一般式(II)で、R15及びR16が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(5)上記一般式(II)で、Y1が酸素原子、N(炭素数1〜8のアルキル基)又は結合手である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(6)上記一般式(II)で、A1が酸素原子、CH2、N−OH又はN(O−ベンジル基)である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(7)上記一般式(II)で、Q1が炭素数1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(8)上記一般式(II)で、rが2である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(9)上記一般式(II)で、sが1又は2である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(10)上記一般式(III)で、R21が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(11)R22が炭素数1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(12)R23及びR24が水素原子である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(13)R25及びR26が同一又は異なっていても良く、水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(14)Y2が酸素原子、N(炭素数1〜8のアルキル基)又は結合手である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(15)Q2が炭素数1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(16)tが2である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(17)uが1又は2である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(18)2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ酢酸、
2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸、
2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸、2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸、2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸、3−[4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸、3−[4−[3−[3−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸、3−[2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸、3−[2−メチル−4−[3−[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸、3−[2−メチル−4−[3−[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸、3−[2−メチル−4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸、3−[4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸、3−[4−[1−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ビニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸、4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェノキシ酢酸、4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸、4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]−1−メトキシイミノプロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸、4−[1−ベンジルオキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸、[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]酢酸、N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンズイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン及び3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。
(19)5−ヒドロキシ−2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸、5−ヒドロキシ−4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸、N−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン、[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]酢酸、3−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸、2−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]プロピオン酸及びN−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシンから選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。
上記一般式(I)、(II)又は(III)で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
本発明化合物には、光学活性体やシス、トランスの幾何異性体等が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
次に上記一般式(I)及び一般式(II)で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
合成方法1
上記一般式(I)で、Y=酸素原子の場合
(式中、Z1は、臭素原子等のハロゲン原子を表し、R01は、エチル基等の低級アルキル基を表し、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、X、p、A、B、m及びnは前記と同じ)
(a)一般式(iii)で表されるエステル体は、一般式(i)で表される化合物と一般式(ii)で表される化合物とを、炭酸カリウム等の塩基の存在下、アセトン等の反応に関与しない溶媒中で反応させることで得ることができる。
(b)一般式(iv)で表される本発明化合物は、一般式(iii)で表される化合物を水酸化リチウム等の存在下、エタノール、メタノール等の反応に関与しない溶媒中で反応させることで得ることができる。
合成方法2
上記一般式(I)で、Y−(C)n(R5)(R6)がエチレンの場合
(式中、R02は、エチル基等の低級アルキル基を表し、そしてR1、R2、R3、R4、X、p、A、B及びmは前記と同じ)
(a)一般式(vi)で表される化合物は、一般式(v)で表される化合物を臭化水素酸と亜硝酸ナトリウム等によりジアゾ化した後、アクリル酸アルキルを反応させることで得ることができる。
(b)一般式(vii)で表される化合物は、一般式(vi)で表される化合物をトリエチルアミン等の塩基の存在下、メタノール等のアルコール中で、加熱還流することで得ることができる。
(c)一般式(viii)で表される化合物は、一般式(vii)で表される化合物から上記合成方法1(b)記載の方法と同様な方法で得ることができる。
(d)一般式(ix)で表される本発明化合物は、一般式(viii)で表される化合物をヒドラジン一水和物等により還元することで得ることができる。
合成方法3
上記一般式(I)で、Y=NR8の場合
(式中、Z2は、臭素原子等のハロゲン原子を表し、R03は、エチル基等の低級アルキル基を表し、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、p、A、B、m及びnは前記と同じ)
(a)一般式(xii)で表される化合物は、一般式(x)で表される化合物と一般式(xi)で表される化合物を水素化ナトリウムの存在下、DMF等の溶媒中で反応させることで得ることができる。
(b)一般式(xiii)で表される本発明化合物は、一般式(xii)で表される化合物から上記合成方法1(b)記載の方法と同様な方法で得ることができる。
合成方法4
上記一般式(II)で、A1=酸素原子で、(C)r(R13)(R14)=エチレンの場合
(式中、R04は、エチル基等の低級アルキル基を表し、そしてR11、R12、R15、R16、Y1,Q1及びsは前記と同じ)
(a)一般式(xvi)で表される化合物は、一般式(xiv)で表される化合物と一般式(xv)で表される化合物をナトリウムメトキシドの存在下、THF等の反応に関与しない溶媒中で反応させることで得ることができる。
(b)一般式(xvii)で表される化合物は、一般式(xvi)で表される化合物をパラジウム−炭素の存在下、水素化還元反応に付することで得ることができる。
(c)一般式(xviii)で表される本発明化合物は、一般式(xvii)で表される化合物から上記合成方法1(b)記載の方法と同様な方法で得ることができる。
合成方法5
上記一般式(II)で、A1=NHOHの場合
(式中、R05は、エチル基等の低級アルキル基を表し、そしてR11、R12、R13、R14、R15、R16、Y1,Q1、r及びsは前記と同じ)
(a)一般式(xx)で表される化合物は、一般式(xix)で表される化合物にヒドロキシアミン塩酸塩を反応させることで得ることができる。
(b)一般式(xxi)で表される本発明化合物は、一般式(xx)で表される化合物から上記合成方法1(b)記載の方法と同様な方法で得ることができる。
合成方法6
上記一般式(II)で、A1=CH2の場合
(式中、R06は、エチル基等の低級アルキル基を表し、そしてR11、R12、R13、R14、R15、R16、Y1,Q1、r及びsは前記と同じ)
(a)一般式(xxiii)で表される化合物は、一般式(xxii)で表される化合物にTHF等の溶媒中、ナトリウムアミドの存在下、臭化トリメチルホスホニウムと反応させることで得ることができる。
(b)一般式(xxiv)で表される本発明化合物は、一般式(xxiii)で表される化合物から上記合成方法1(b)記載の方法と同様な方法で得ることができる。
なお、上記一般式(I),(II)及び(III)で表される本発明化合物は、上記の合成方法の他、後記の合成実施例、並びに特許文献1〜10記載の合成方法等を参考にして製造することができる。
次に、本発明化合物例を以下に示す。
代表化合物例1
(式中、R11、R12、A1、Q1、Y1、R15及びR16は表1〜3記載のとおり)
(式中、R11、R12、A1、Q1、Y1及びsは表4〜6記載のとおり)
(式中、R11、R12、r、A1、Q1、Y1、R15及びR16は表7,8記載のとおり)
(式中、X,R1、R2、A、Q、Y、n、R5及びR6は表9,10記載のとおり)
(式中、X、R1、R2、A、Q、Y、n、R5及びR6は表11〜13記載のとおり)
(式中、X、R1、R2、A、Q、Y、n、R5及びR6は表14,15記載のとおり)
(式中、X、R1、R2、A、Q、Y、s、R5及びR6は表16、17記載のとおり)
(式中、R21、R22、t、Q2、Y2、u、R25及びR26は表18,19記載のとおり)
(式中、X、R1、R2、Q、Y、u、R5及びR6は表20,21記載のとおり)
(式中、X、R1、R2、m、Q、Y、n、R5及びR6は表22、23記載のとおり)
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のPPAR活性化作用は、以下のように測定した。
CV−1細胞に受容体発現プラスミド(pSG5−GAL4−hPPARα or γ or δ LBD),ルシフェラーゼ発現プラスミド(pUC8−MH100×4−TK−Luc)及びβ−ガラクトシダーゼ(pCMX−β−GAL)発現プラスミドを導入した。トランスフェクション試薬 Lipofectamin 2000(Invitrogen)を用いて遺伝子導入を行った後,供試化合物存在下で40時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−GAL活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−GAL活性で補正し,GW−590735(PPARα選択的agonist),Rosiglitazone(PPARγ選択的agonist),GW−501516(PPAR δ選択的agonist)で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を100%として,相対的なリガンド活性を算出した。(実施例29)
表24から明らかなように本発明化合物は優れたPPARδ活性化作用を示した。また、表26から明らかなように実施例22〜28記載の本発明化合物は優れたPPARδ活性化作用を有することが明らかになった。(実施例31)
さらに、表25から明らかなように実施例19及び21記載の本発明化合物は、GW−501516に比べ高いPPARδ選択性を有していることが判明した。(実施例30)
従って、本発明の一般式(I)、(II)及び(III)で表される化合物は、優れたPPARδ活性化作用を有することから、糖尿病、血糖降下剤、肥満、シンドロームX,高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、心不全、心筋症、非アルコール性脂肪肝炎、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を1日約0.1mg〜100mg,経口投与で1日1mg〜2000mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(1)3−メチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル
窒素雰囲気下、55%水素化ナトリウム(390mg、9.69mmol)を無水テトラヒドロフラン(7mL)及び無水ジメチルスルホキシド(20mL)の混合溶媒に懸濁させ、チオグリコール酸メチル(0.64mL)加えた。発泡終了を確認後、室温で15分攪拌し、2−フルオロアセトフェノン(0.89mL、6.46mmol)の無水ジメチルスルホキシド溶液(5mL)をゆっくりと加えた。室温で1時間攪拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサン及び酢酸エチルより再結晶し、表題化合物(533mg、収率36%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.78(3H,s),
3.93(3H,s),
7.4−7.5(2H,m),
7.8−7.9(2H,m).
(2)3−メチルベンゾチオフェン−2−メタノール
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(103mg、2.72mmol)を無水テトラヒドロフラン(4.4mL)に懸濁させ、氷冷下、上記で得た3−メチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル(560mg、2.72mmol)の無水THF溶液(1mL)を滴下し、同温で45分間攪拌した後、さらに室温で5分攪拌した。再び氷水にて0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、表題化合物(483mg、収率99%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.79(1H,t,J=6Hz),
2.39(3H,s),
4.91(2H,d,J=6Hz),
7.3−7.4(2H,m),
7.67(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.81(1H,dd,J=1Hz,8Hz).
実施例1
2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ酢酸
(1)1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロパン−1−オン
参考例1で得た3−メチルベンゾチオフェン−2−メタノール(480mg、2.69mmol)をベンゼン(10mL)に溶解させ、氷冷下、塩化チオニル(0.24mL、3.2mmol)のベンゼン溶液(3.5mL)を滴下し加えた。室温で3時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、残渣に2−クロロメチル−3−メチルベンゾチオフェン(548mg、収率>99%)を黄色油状物として得た。 続いて、窒素雰囲気下、55%水素化ナトリウム(123mg、3.07mmol)を無水テトラヒドロフラン(18mL)に懸濁後、氷冷下で3−(4−ベンジルオキシ−3−メチルフェニル)−3−オキソプロピオン酸エチル(870mg、2.79mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を10分間かけて滴下した。20分後、上記の2−クロロメチル−3−メチルベンゾチオフェン(548mg、2.79mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5mL)を15分間かけて滴下し、25時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧下で濃縮、残渣に酢酸(18mL)及び濃塩酸(4mL)を加え、110℃で20時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1、v/v)流分より表題化合物(790mg,収率95%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.27(3H,s),
2.35(3H,s),
3.31(4H,s),
5.36(1H,br s),
6.79(1H,d,J=8Hz),
7.28(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.34(1H,dt,J=1Hz,8Hz),
7.61(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(3H,m).
(2)2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ酢酸エチル
上記で得た1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロパン−1−オン(200mg、0.644mmol)及び炭酸カリウム(178mg、1.29mmol)をアセトン(6.4mL)に懸濁し氷冷下で、ブロモ酢酸エチル(0.14mL、1.3mmol)をゆっくり加えた。3時間加熱還流した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1,v/v)流分より表題化合物(223mg,収率87%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.29(3H,t,J=7Hz),
2.31(3H,s),
2.35(3H,s),
3.31(4H,s),
4.26(2H,q,J=7Hz),
4.70(2H,s),
6.70(1H,d,J=8Hz),
7.28(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.34(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.61(1H,d,J=8Hz),
7.77(3H,m).
(3)2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ酢酸
上記で得た2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ酢酸エチル(220mg、0.555mmol)をエタノール(2mL)及び水(1mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物(70mg、1.7mmol)を加え、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後、氷水及び1M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチル及びヘキサンより再結晶し、表題化合物(120mg、収率59%)を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率59%
FAB−MS(m/e):369(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.31(3H,s),
2.35(3H,s),
3.31(4H,s),
4.76(2H,s),
6.73(1H,d,J=8Hz),
7.2−7.4(2H,m),
7.61(1H,d,J=8Hz),
7.75(1H,d、J=8Hz),
7.7−7.9(2H,m).
実施例2
2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸
(1)2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸エチル
実施例1(1)で得た1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロパン−1−オン(200mg、0.645mmol)及び炭酸カリウム(445mg、3.22mmol)を2−ブタノン(6.4mL)に懸濁し氷冷下で、2−ブロモイソ酪酸エチル(0.48mL、3.2mmol)をゆっくり加えた。20時間加熱還流した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(7:1,v/v)流分より表題化合物(198mg,収率72%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.21(3H,t,J=7Hz),
1.64(6H,s),
2.25(3H,s),
2.35(3H,s),
3.30(4H,s),
4.22(2H,q,J=7Hz),
6.60(1H,d,J=8Hz),
7.2−7.3(1H,m),
7.34(1H,dt,J=1Hz,8Hz),
7.61(1H,d,J=8Hz),
7.70(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.75(1H,d,J=8Hz),
7.79(1H,d,J=2Hz).
(2)2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸
上記で得た2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸エチル(198mg、0.466mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(87mg、収率47%)を淡黄色アモルファスとして得た。
淡黄色アモルファス
収率47%
FAB−MS(m/e):397(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.69(6H,s),
2.24(3H,s),
2.32(3H,s),
3.28(4H,m),
6.72(1H,d,J=8Hz),
7.25(1H,t,J=7Hz),
7.32(1H,t,J=7Hz),
7.58(1H,d,J=8Hz),
7.6−7.8(2H,m),
7.78(1H,m).
実施例3
2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸
(1)1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン
特許(WO2005077926)に従い合成した3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イルメタノール(930mg、3.78mmol)を用い、実施例1(1)と同様の手法により表題化合物(400mg、収率31%)を茶色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.28(3H,s),
2.40(3H,s),
3.33(4H,s),
5.18(1H,br s),
6.80(1H,d,J=8Hz),
7.49(1H,d,J=8Hz),
7.75(1H,d,J=8Hz),
7.79(1H,s),
7.84(1H,d,J=8Hz),
7.86(1H,s).
(2)2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸エチル
上記で得た1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン(200mg、0.529mmol)を用い、実施例1(2)と同様の手法により表題化合物(217mg、収率88%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.29(3H,t,J=7Hz),
2.31(3H,s),
2.39(3H,s),
3.3−3.4(4H,s),
4.26(2H,q,J=7Hz),
4.70(2H,s),
6.70(1H,d,J=8Hz),
7.49(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.9(4H,m).
(3)2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸
上記で得た2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸エチル(217mg、0.467mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(156mg、収率77%)を白色結晶として得た。
白色結晶
収率77%
FAB−MS(m/e):437(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.31(3H,s),
2.39(3H,s),
3.33(4H,s),
4.77(2H,s),
6.74(1H,d,J=8Hz),
7.49(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.9(4H,m).
IR(KBr,cm−1):2954,2923,2800,2592,1772,1745,1670,1649,1601,1576,1508,1456,1436,1434,1421,1383,1350,1325,1300,1257,1227,1201,1173,1136,1132,1070,1063,1016,947,895,891,889,872,825,808,775,677,660.
実施例4
2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸
(1)2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸エチル
実施例3(1)で得た1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン(200mg、0.529mmol)を用い、実施例2(1)と同様の手法により表題化合物(211mg、収率81%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.21(3H,t,J=7Hz),
1.64(6H,s),
2.25(3H,s),
2.39(3H,s),
3.2−3.4(4H,m),
4.21(2H,q,J=7Hz),
6.60(1H,d,J=8Hz),
7.49(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.7−7.9(3H,m).
(2)2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸
上記で得た2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸エチル(211mg、0.428mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(162mg、収率81%)を黄色油状物として得た。
黄色油状物
収率81%
FAB−MS(m/e):465(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.68(6H,s),
2.25(3H,s),
2.38(3H,s),
3.32(4H,s),
6.73(1H,d,J=8Hz),
7.48(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.73(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.79(1H,d,J=2Hz),
7.82(1H,d,J=8Hz),
7.85(1H,d,J=1Hz).
実施例5
2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸
(1)1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン
特許(WO2005077926)に従い合成した3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−メタノール(906mg、3.68mmol)及び3−(4−ベンジルオキシ−3−メチルフェニル)−3−オキソプロピオン酸エチル(1.14g、3.65mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(680mg,収率49%)を茶色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.27(3H,s),
2.38(3H,s),
3.33(4H,s),
5.27(1H,br s),
6.80(1H,d,J=8Hz),
7.57(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.9(2H,m)、
8.02(1H,s).
(2)2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸エチル
上記で得た1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン(200mg、0.529mmol)を用い、実施例1(2)と同様の手法により表題化合物(214mg、収率87%)を黄褐色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.30(3H,t,J=7Hz),
2.32(3H,s),
2.40(3H,s),
3.34(4H,s),
4.27(2H,q,J=7Hz),
4.71(2H,s),
6.71(1H,d,J=8Hz),
7.58(1H,d,J=8Hz),
7.70(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(2H,m),
8.03(1H,s).
(3)2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸
上記で得た2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸エチル(214mg、0.461mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(146mg、収率73%)を白色結晶として得た。
白色結晶
収率73%
FAB−MS(m/e):437(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.31(3H,s),
2.39(3H,s),
3.34(4H,s),
4.77(2H,s),
6.74(1H,d,J=8Hz),
7.56(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.9(2H,m),
8.02(1H,s).
IR(KBr,cm−1):2913,2592,1772,1745,1676,1643,1601,1578,1506,1425,1421,1408,1385,1352,1331,1277,1257,1203,1161,1130,1114,1099,1080,887,871,823,815,721.
実施例6
2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸
(1)2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸エチル
実施例5(1)で得た1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン(200mg、0.529mmol)を用い、実施例2(1)と同様の手法により表題化合物(252mg、収率97%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.21(3H,t,J=7Hz),
1.65(6H,s),
2.25(3H,s),
2.38(3H,s),
3.3−3.4(4H,m),
4.22(2H,q,J=7Hz),
6.60(1H,d,J=8Hz),
7.56(1H,d,J=8Hz),
7.6−7.8(2H,m),
7.78(1H,s),
8.01(1H,s).
(2)2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸
上記で得た2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸エチル(252mg、0.512mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(170mg、収率72%)を白色結晶として得た。
白色結晶
収率72%
FAB−MS(m/e):465(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.68(6H,s),
2.27(3H,s),
2.38(3H,s),
3.33(4H,s),
6.75(1H,d,J=8Hz),
7.56(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.68(1H,d,J=8Hz),
7.73(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.81(1H,d,J=2Hz),
8.01(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3072,2997,2927,2563,1712,1672,1603,1581,1502,1413,1406,1385,1352,1323,1279,1257,1159,1120,813.
実施例7
3−[4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
(1)3−[4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル
特許(WO07119887)に従い合成した3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチル(89mg、0.41mmol)を窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、モレキュラーシーブス(3Aパウダー、250mg)を加えた。氷冷下で0.5Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1.0mL、0.49mmol)を加えた後、10分間氷冷下で撹拌した。続いて3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド(100mg、0.410mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(1.7mL)をゆっくりと加えた。氷冷下4時間撹拌したのち、反応混合物に1N塩酸水溶液を加え中和後、セライトろ過した。ろ液を水で洗浄した後、有機層を分取、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル及びヘキサンにて再結晶し、表題化合物(87mg、収率48%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.55(3H,s),
2.61(3H,s),
3.84(3H,s),
6.47(1H,d,J=16Hz),
7.42(1H,d,J=15Hz),
7.62(1H,d,J=8Hz),
7.68(1H,d,J=8Hz),
7.83(1H,d,J=8Hz),
7.8−7.9(2H,m),
7.99(1H,d,J=16Hz),
8.08(1H,s),
8.21(1H,d,J=15Hz).
(2)3−[4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル
上記で得られた3−[4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル(85mg、0.19mmol)をメタノール(1mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)に溶解した後、10%パラジウム炭素(17mg)を加え、系内を常圧下で水素置換した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1、v/v)流分より表題化合物(38mg、収率44%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.37(3H,s),
2.39(3H,s),
2.60(2H,t,J=8Hz),
2.98(2H,t,J=8Hz),
3.35(4H,s),
3.68(3H,s),
7.22(1H,d,J=8Hz),
7.57(1H,d,J=8Hz),
7.68(1H,s),
7.71(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(1H,m),
8.02(1H,s).
(3)3−[4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
上記で得た3−[4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(38mg、0.085mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(24mg、収率65%)を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 65%
FAB−MS(m/e):435(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
2.37(3H,s),
2.39(3H,s),
2.66(2H,t,J=8Hz),
2.99(2H,t,J=8Hz),
3.35(4H,s),
7.24(1H,d,J=8Hz),
7.57(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
7.74(1H,d,J=8Hz),
7.75(1H,s),
8.02(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3419,3180,2916,2661,1722,1662,1604,1570,1456,1413,1408,1354,1327,1259,1230,1157,1112,1082,1068,1066,962,879,827,771,721,644,605.
実施例8
3−[4−[3−[3−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
(1)3−[4−[3−[3−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル
特許(WO2005077926)に従い合成した3−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド(185mg、0.716mmol)及び3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチル(156mg、0.715mmol)を用い、実施例7(1)と同様の手法により表題化合物(186mg、収率57%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.31(3H,t,J=7Hz),
2.55(3H,s),
3.09(2H,q,J=7Hz),
3.84(3H,s),
6.47(1H,d,J=16Hz),
7.43(1H,d,J=15Hz),
7.62(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
7.8−7.9(3H,m),
8.00(1H,d,J=16Hz),
8.08(1H,s),
8.20(1H,d,J=15Hz).
(2)3−[4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル
上記で得られた3−[4−[3−[3−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル(186mg、0.406mmol)を用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物(100mg、収率53%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.24(3H,t,J=7Hz),
2.37(3H,s),
2.60(2H,t,J=8Hz),
2.88(2H,q,J=7Hz),
2.99(2H,t,J=8Hz),
3.36(4H,s),
3.68(3H,s),
7.23(1H,d,J=8Hz),
7.56(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(3H,m),
8.03(1H,s).
(3)3−[4−[3−[3−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
上記で得た3−[4−[3−[3−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(100mg、0.216mmol)を用い、実施例1(5)と同様の手法により表題化合物(55mg、収率57%)を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率 57%
FAB−MS(m/e):449(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.24(3H,t,J=7Hz),
2.38(3H,s),
2.67(2H,t,J=7Hz),
2.88(2H,q,J=7Hz),
3.00(2H,t,J=7Hz),
3.36(4H,s),
7.25(1H,d,J=7Hz),
7.56(1H,d,J=7Hz),
7.7−7.8(3H,m),
8.03(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3035,2968,2929,2634,1709,1682,1608,1436,1429,1409,1363,1328,1280,1259,1223,1219,1159,1115,1081,1053,883,815.
実施例9
3−[2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸
(1)1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−1−オン
窒素雰囲気下、1−ブロモ−2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.30mL、2.1mmol)を無水テトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1.65mL、1.50mol/L)を滴下した。同温で15分攪拌した後、n−ブチルアルデヒド(0.18mL,2.5mmol)のTHF溶液(2mL)を滴下した。さらに同温で30分攪拌した後、酢酸(1mL)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)を加え、室温まで昇温した後、さらに水を加えた。有機層を分取した後、水層をエーテルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノールを得た。
続いて、得られた1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタノール及びモレキュラーシーブス3A粉末(750mg)を塩化メチレンに懸濁し、クロロクロム酸ピリジニウム(887mg、4.12mmol)を加えた。室温で16時間攪拌後、ジエチルエーテル(20mL)及びシリカゲル(Wako−gel、C−300HG、2g)を加えてさらに室温で10分間撹拌した。グラスフィルターを用いて反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(6:1、v/v)流分より表題化合物(323mg、収率67%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.00(3H,t,J=7Hz),
1.7−1.8(2H,m),
2.97(2H,t,J=7Hz),
7.42(1H,d,J=10Hz),
7.49(1H,d,J=8Hz),
7.95(1H,t,J=8Hz).
(2)3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル
上記で得た1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−1−オン(320mg、1.37mmol)を用い、参考例1(1)と同様の手法により表題化合物(230mg、収率56%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.03(3H,t,J=7Hz),
1.71(2H,m),
3.2−3.4(2H,m),
3.95(3H,s),
7.63(1H,d,J=8Hz),
7.95(1H,d,J=8Hz),
8.12(1H,s).
(3)[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]メタノール
上記で得た3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル(230mg、0.761mmol)を用い、参考例1(2)と同様の手法により表題化合物(126mg、収率60%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.98(3H,t,J=7Hz),
1.6−1.7(2H,m),
1.89(1H,t,J=6Hz),
2.84(2H,t,J=7Hz),
4.96(2H,d,J=6Hz),
7.58(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.77(1H,d,J=8Hz),
8.10(1H,s).
(4)3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド
上記で得られた[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]メタノール(126mg、0.459mmol)及びモレキュラーシーブス3A粉末(250mg)を塩化メチレン(2.3mL)に懸濁させた後、クロロクロム酸ピリジニウム(198mg、0.919mmol)を加えた。室温で40分間攪拌後、ジエチルエーテル(20mL)及びシリカゲル(Wako−gel、C−300HG、2g)を加えさらに10分間撹拌した。グラスフィルターを用いて反応混合物をろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。得られたろ液の溶媒を減圧下留去し、表題化合物(112mg、収率90%)を茶色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.04(3H,t,J=7Hz),
1.7−1.9(2H,m),
3.26(2H,t,J=7Hz),
7.65(1H,d,J=8Hz),
8.01(1H,d,J=8Hz),
8.17(1H,s),
10.34(1H,s).
(5)3−[4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル
上記で得た3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド(112mg、0.411mmol)及び3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチル(90mg、0.41mmol)を用い、実施例7(1)と同様の手法により表題化合物(107mg、収率55%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.01(3H,t,J=7Hz),
1.6−1.8(2H,m),
2.55(3H,s),
3.04(2H,t,J=7Hz),
3.84(3H,s),
6.47(1H,d,J=16Hz),
7.42(1H,d,J=15Hz),
7.61(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
7.85(1H,d,J=8Hz),
7.8−7.9(2H,m),
8.00(1H,d,J=16Hz),
8.08(1H,s),
8.18(1H,d,J=15Hz).
(6)3−[4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル
上記で得られた3−[4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル(85mg、0.18mmol)を用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物(22mg、収率20%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.00(3H,t,J=7Hz),
1.6−1.7(2H,m),
2.37(3H,s),
2.61(2H,t,J=7Hz),
2.83(2H,t,J=7Hz),
2.99(2H,t,J=7Hz),
3.36(4H,s),
3.68(3H,s),
7.23(1H,d,J=8Hz),
7.55(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(3H,m),
8.02(1H,s).
(7)3−[4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
上記で得た3−[4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(38mg、80μmol)を用い、実施例7(3)と同様の手法により表題化合物(14mg、収率66%)を白色結晶として得た。
白色結晶
収率66%
FAB−MS(m/e):463(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.00(3H,t,J=7Hz),
1.6−1.7(2H,m),
2.38(3H,s),
2.67(2H,t,J=8Hz),
2.84(2H,t,J=8Hz),
3.00(2H,t,J=8Hz),
3.36(4H,m),
7.25(1H,d,J=7Hz),
7.55(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.7−7.8(3H,m),
8.02(1H,s).
IR(KBr,cm−1):2964,2927,1712,1693,1683,1608,1428,1409,1365,1330,1305,1276,1259,1220,1159,1114,1081,883,817,721,433,422.
実施例10
3−[2−メチル−4−[3−[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸
(1)1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン−1−オン
1−ブロモ−2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(200mg、0.823mmol)及びバレルアルデヒド(0.05mL、0.8mmol)を用い、実施例9(1)と同様の手法により表題化合物(114mg、収率97%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.3−1.5(2H,m),
1.6−1.8(2H,m),
2.99(2H,td,J=3Hz,7Hz),
7.42(1H,d,J=10Hz),
7.49(1H,d,J=8Hz),
7.94(1H,t,J=8Hz).
(2)3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル
上記で得た1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン−1−オン(246mg、1.05mmol)を用い、実施例1(1)と同様の手法により表題化合物(241mg、収率38%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.97(3H,t,J=7Hz),
1.4−1.5(2H,m),
1.6−1.7(2H,m),
3.31(2H,t,J=7Hz),
3.95(3H,s),
7.63(1H,d,J=8Hz),
7.95(1H,d,J=8Hz),
8.12(1H,s).
(3)[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]メタノール
上記で得た3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル(240mg、0.759mmol)を用い、実施例1(2)と同様の手法により表題化合物(100mg、収率46%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=8Hz),
1.3−1.5(2H,m),
1.5−1.7(2H,m),
1.88(1H,t,J=5Hz),
2.86(2H,t,J=8Hz),
4.96(2H,d,J=5Hz),
7.58(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.77(1H,d,J=8Hz),
8.10(1H,s).
(4)3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド
上記で得られた[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]メタノール(100mg、0.347mmol)を用い、実施例9(4)と同様の手法により表題化合物(88mg、収率89%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.97(3H,t,J=7Hz),
1.4−1.5(2H,m),
1.7−1.8(2H,m),
3.28(2H,t,J=7Hz),
7.65(1H,d,J=8Hz),
8.01(1H,d,J=8Hz),
8.17(1H,s),
10.34(1H,s).
(5)3−[4−[3−[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル
上記で得た3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド(88mg、0.31mmol)及び3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチル(67mg、0.31mmol)を用い、実施例7(1)と同様の手法により表題化合物(77mg、収率51%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.96(3H,t,J=7Hz),
1.4−1.5(2H,m),
1.6−1.7(2H,m),
2.55(3H,s),
3.06(2H,t,J=7Hz),
3.85(3H,s),
6.47(1H,d,J=16Hz),
7.42(1H,d,J=15Hz),
7.61(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
7.84(1H,d,J=8Hz),
7.8−7.9(2H,m),
7.99(1H,d,J=16Hz),
8.08(1H,s),
8.18(1H,d,J=15Hz).
(6)3−[4−[3−[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル
上記で得られた3−[4−[3−[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル(77mg、0.16mmol)を用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物(43mg、収率55%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.3−1.5(2H,m),
1.5−1.7(2H,m),
2.37(3H,s),
2.61(2H,t,J=7Hz),
2.85(2H,t,J=8Hz),
2.99(2H,t,J=8Hz),
3.36(4H,s),
3.68(3H,s),
7.23(1H,d,J=8Hz),
7.55(1H,d,J=8Hz),
7.71(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.8(2H,m),
8.02(1H,s).
(7)3−[4−[3−[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
上記で得た3−[4−[3−[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(43mg、0.088mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(32mg、収率77%)を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 77%
FAB−MS(m/e):477(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.3−1.5(2H,m),
1.5−1.7(2H,m),
2.38(3H,s),
2.66(2H,t,J=7Hz),
2.85(2H,t,J=8Hz),
3.00(2H,t,J=8Hz),
3.36(4H,s),
7.25(1H,d,J=7Hz),
7.55(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.6−7.8(3H,m),
8.02(1H,s).
IR(KBr,cm−1):2956,2927,2861,2360,2341,1712,1681,1608,1569,1428,1411,1365,1328,1278,1257,1214,1157,1114,1083.
実施例11
3−[2−メチル−4−[3−[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸
(1)1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルブタノール
窒素雰囲気下、臭化イソブチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液(6.25mL、2.0M)にジエチルエーテル(50mL)を加え、そこに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.0g、10mmol)のエーテル溶液(18mL)を滴下した。室温で45分間攪拌後、氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び1M塩酸を加えて水層をエーテルで抽出した。有機層を分取、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(10:1,v/v)流分より表題化合物(601mg,収率23%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.97(3H,d,J=7Hz),
0.99(3H,d,J=7Hz),
1.4−1.6(1H,m),
1.6−1.9(2H,m),
1.89(1H,d,J=4Hz),
5.1−5.2(1H,m),
7.28(1H,d,J=10Hz),
7.43(1H,d,J=8Hz),
7.63(1H,d,J=8Hz).
(2)1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルブタン−1−オン
上記で得た1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルブタノール(600mg、2.40mmol)を用い、実施例9(1)と同様の手法により表題化合物(596mg、収率>99%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.99(6H,d,J=7Hz),
2.2−2.4(1H,m),
2.87(2H,dd,J=3Hz,7Hz),
7.41(1H,d,J=10Hz),
7.49(1H,d,J=8Hz),
7.92(1H,t,J=8Hz).
(3)3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル
上記で得た1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルブタン−1−オン(596mg、2.40mmol)を用い、参考例1(1)と同様の手法により表題化合物(501mg、収率66%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.97(6H,d,J=7Hz),
2.0−2.2(1H,m),
3.22(2H,d,J=7Hz),
3.94(3H,s),
7.62(1H,d,J=8Hz),
7.95(1H,d,=8Hz),
8.12(1H,s).
(4)[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]メタノール
上記で得た3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル(500mg、1.58mmol)を用い、参考例1(2)と同様の手法により表題化合物(380mg、収率83%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(6H,d,J=7Hz),
1.90(1H,t,J=6Hz),
1.9−2.1(1H,m),
2.72(2H,d,J=7Hz),
4.96(2H,d,J=6Hz),
7.57(1H,d,J=8Hz),
7.76(1H,d,J=8Hz),
8.10(1H,s).
(5)3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド
上記で得られた[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]メタノール(280mg、0.971mmol)を用い、実施例9(4)と同様の手法により表題化合物(250mg、収率90%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.02(6H,d,J=7Hz),
2.0−2.2(1H,m),
3.14(2H,d,J=7Hz),
7.65(1H,d,J=8Hz),
7.99(1H,d,J=8Hz),
8.17(1H,s),
10.31(1H,s).
(6)3−[4−[3−[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル
上記で得た3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド(250mg、0.873mmol)及び3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチル(191mg、0.875mmol)を用い、実施例7(1)と同様の手法により表題化合物(250mg、収率71%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.98(6H,d,J=7Hz),
1.9−2.1(1H,m),
2.55(3H,s),
2.93(2H,d,J=7Hz),
3.84(3H,s),
6.47(1H,d,J=16Hz),
7.41(1H,d,J=15Hz),
7.60(1H,d,J=8Hz),
7.68(1H,d,J=8Hz),
7.83(1H,d,J=8Hz),
7.8−7.9(2H,m),
7.99(1H,d,J=16Hz),
8.08(1H,s),
8.16(1H,d,J=15Hz).
(7)3−[4−[3−[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル
上記で得られた3−[4−[3−[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル(235mg、0.483mmol)を用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物(42mg、収率14%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.97(6H,d,J=7Hz),
1.9−2.1(1H,m),
2.38(3H,s),
2.61(2H,t,J=8Hz),
2.73(2H,d,J=7Hz),
2.99(2H,d,J=8Hz),
3.36(4H,s),
3.68(3H,s),
7.23(1H,d,J=8Hz),
7.54(1H,d,J=8Hz),
7.6−7.8(3H,m),
8.02(1H,s).
(8)3−[4−[3−[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
上記で得た3−[4−[3−[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(40mg、81μmol)を用い、実施例4(5)と同様の手法により表題化合物(25mg、収率64%)を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 64%
FAB−MS(m/e):477(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.97(6H,d,J=7Hz),
1.9−2.1(1H,m),
2.38(3H,s),
2.67(2H,t,J=7Hz),
2.73(2H,d,J=7Hz),
3.00(2H,t,J=7Hz),
3.36(4H,s),
7.25(1H,d,J=7Hz),
7.54(1H,d,J=8Hz),
7.70(1H,d,J=8Hz),
7.75(1H,d,J=8Hz),
7.77(1H,s),
8.02(1H,s).
実施例12
3−[2−メチル−4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸
(1)1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロパノール
臭化イソプロピルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液(30mL、0.78M)を用い、実施例11(1)と同様の手法により表題化合物(1.46g,収率40%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.89(3H,d,J=7Hz),
0.98(3H,d,J=7Hz),
1.92(1H,d,J=5Hz),
1.9−2.1(1H,m),
4.81(1H,t,J=5Hz),
7.28(1H,d,J=10Hz),
7.43(1H,d,J=8Hz),
7.60(1H,t,J=8Hz).
(2)1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オン
上記で得た1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロパノール(1.46g、6.18mmol)を用い、実施例9(1)と同様の手法により表題化合物(1.1g、収率76%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.20(6H,d,J=7Hz),
3.3−3.5(1H,m),
7.41(1H,d,J=10Hz),
7.50(1H,d,J=8Hz),
7.86(1H,d,J=8Hz).
(3)3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル
上記で得た1−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オン(1.1g、4.7mmol)を用い、参考例1(1)と同様の手法により表題化合物(820mg、収率58%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.50(6H,d,J=7Hz),
3.94(3H,s),
4.4−4.6(1H,m),
7.59(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
8.12(1H,s),
8.21(1H,d,J=8Hz).
(4)[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]メタノール
上記で得た3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル(720mg、2.38mmol)を用い、参考例1(2)と同様の手法により表題化合物(611mg、収率94%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.45(6H,d,J=7Hz),
1.95(1H,t,J=5Hz),
3.4−3.5(1H,m),
4.98(2H,d,J=5Hz),
7.55(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.95(1H,d,J=8Hz),
8.09(1H,s).
(5)3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド
上記で得られた[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]メタノール(300mg、1.09mmol)を用い、実施例9(4)と同様の手法により表題化合物(215mg、収率72%)を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.61(6H,d,J=7Hz),
3.9−4.1(1H,m),
7.62(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
8.15(1H,d,J=8Hz),
8.16(1H,s),
10.47(1H,s).
(6)3−[4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル
上記で得た3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド(215mg、0.790mmol)及び3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)アクリル酸メチル(172mg、0.788mmol)を用い、実施例7(1)と同様の手法により表題化合物(259mg、収率69%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.53(6H,d,J=7Hz),
2.55(3H,s),
3.7−3.8(1H,m),
3.84(3H,s),
6.47(1H,d,J=16Hz),
7.42(1H,d,J=15Hz),
7.58(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
7.8−7.9(2H,m),
8.00(1H,d,J=16Hz),
8.05(1H,d,J=8Hz),
8.07(1H,s),
8.30(1H,d,J=15Hz).
(7)3−[4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル
上記で得られた3−[4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノイル]−2−メチルフェニル]アクリル酸メチル(213mg、0.451mmol)を用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物(151mg、収率70%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.46(6H,d,J=7Hz),
2.37(3H,s),
2.61(2H,t,J=8Hz),
2.99(2H,t,J=8Hz),
3.35(4H,s),
3.4−3.6(1H,m),
3.68(3H,s),
7.23(1H,d,J=8Hz),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.73(1H,d,J=8Hz),
7.76(1H,s),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.02(1H,s).
(8)3−[4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
上記で得た3−[4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(80mg、0.17mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(60mg、収率77%)を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率 77%
FAB−MS(m/e):463(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.46(6H,d,J=7Hz),
2.38(3H,s),
2.67(2H,t,J=8Hz),
3.00(2H,t,J=8Hz),
3.35(4H,s),
3.4−3.6(1H,m),
7.25(1H,d,J=8Hz),
7.52(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.74(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.76(1H,s),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.02(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3033,2973,2929,2630,1708,1679,1608,1569,1428,1409,1365,1328,1280,1259,1220,1159,1116,1083,1056,1010,941,885,838,815,784,723,673.
実施例13
3−[4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
(1)3−[4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル
実施例12(7)で得た3−[4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(70mg、0.15mmol)をエタノール(1.5mL)に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩(11mg、0.16mmol)及び酢酸ナトリウム(14.5mg、0.176mmol)の水溶液(1mL)を加えた。1時間加熱還流した後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン及び酢酸エチルを用いて再結晶し、表題化合物(55mg、収率57%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.44(6H,d,J=7Hz),
2.32(3H,s),
2.59(2H,t,J=8Hz),
2.96(2H,t,J=8Hz),
3.1−3.3(4H,m),
3.4−3.5(1H,m),
3.69(3H,s),
7.16(1H,d,J=8Hz),
7.3−7.4(2H,m),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.04(1H,s).
(2)3−[4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
上記で得た3−[4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(60mg、0.12mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(41mg、収率70%)を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率 70%
FAB−MS(m/e):478(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.43(6H,d,J=7Hz),
2.32(3H,s),
2.68(2H,t,J=7Hz),
2.98(2H,t,J=7Hz),
3.1−3.2(4H,m),
3.4−3.5(1H,m),
7.20(1H,d,J=8Hz),
7.31(1H,s),
1.33(1H,d,J=8Hz),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.03(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3072,2964,2927,2869,1702,1616,1535,1506,1454,1409,1380,1326,1278,1230,1162,1110,1089,1068,1014,981,892,846,806,755,730,671,611.
実施例14
3−[4−[1−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ビニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
(1)3−[4−[1−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ビニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル
窒素雰囲気下、臭化トリメチルホスホニウム(84mg、0.24mmol)を無水テトラヒドロフラン(4mL)に懸濁させ、ナトリウムアミド(12mg、0.31mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、実施例12(7)で得た3−[4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(75mg、0.16mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(1mL)を滴下した。室温で22時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(7:1,v/v)流分より表題化合物(27mg、収率36%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.41(6H,d,J=7Hz),
2.34(3H,s),
2.61(2H,t,J=8Hz),
2.86(2H,t,J=8Hz),
2.96(2H,t,J=8Hz),
3.04(2H,t,J=8Hz),
3.2−3.4(1H,m),
3.70(3H,s),
5.08(1H,s),
5.32(1H,s),
7.13(1H,d,J=8Hz),
7.22(1H,d,J=8Hz),
7.23(1H,s),
7.51(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.03(1H,s).
(2)3−[4−[1−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ビニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸
上記で得た3−[4−[1−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ビニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸メチル(27mg、57μmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(27mg、収率>99%)を黄色油状物として得た。
黄色油状物
収率 >99%
FAB−MS(m/e):461(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.41(6H,d,J=7Hz),
2.35(3H,s),
2.67(2H,t,J=7Hz),
2.86(2H,dd,J=7Hz,8Hz),
2.98(2H,t,J=7Hz),
3.03(2H,dd,J=7Hz,8Hz),
3.2−3.4(1H,m),
5.08(1H,s),
5.32(1H,s),
7.15(1H,d,J=8Hz),
7.2−7.3(2H,m),
7.52(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.03(1H,s).
実施例15
4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェノキシ酢酸
(1)1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン
3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−メタノール(1.0g、3.6mmol)を用い、実施例1(1)と同様の手法により表題化合物(820mg、収率57%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.46(6H,d,J=7Hz),
2.28(3H,s),
3.2−3.4(4H,m),
3.4−3.6(1H,m),
5.31(1H,br s),
6.81(1H,d,J=8Hz),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.74(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.79(1H,s),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.02(1H,s).
(2)4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル
上記で得た1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン(600mg、1.48mmol)を用い、実施例1(2)と同様の手法により表題化合物(727mg、収率>99%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.28(3H,t,J=7Hz),
1.45(6H,d,J=7Hz),
2.31(3H,s),
3.2−3.4(4H,m),
3.4−3.5(1H,m),
4.24(2H,q,J=7Hz),
4.69(2H,s),
6.70(1H,d,J=8Hz),
7.51(1H,d,J=8Hz),
7.78(1H,d,J=8Hz),
7.80(1H,s),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.01(1H,s).
(3)4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェノキシ酢酸
上記で得た4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル(70mg、0.14mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(43mg、収率65%)を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 65%
FAB−MS(m/e):465(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.46(6H,d,J=7Hz),
2.32(3H,s),
3.2−3.4(4H,m),
3.4−3.5(1H,m),
4.77(2H,s),
6.75(1H,d,J=8Hz),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.7−7.9(2H,m),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.02(1H,s).
IR(KBr,cm−1):2964,2927,2792,2584,1749,1670,1600,1581,1506,1427,1402,1365,1328,1278,1245,1184,1159,1132,1116,1083,1056,1012,887,813,723,682.
実施例16
4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸
(1)4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル
実施例15(2)で得た4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル(400mg、0.812mmol)を用い、実施例13(1)と同様の手法により表題化合物(316mg、収率77%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.30(3H,t,J=7Hz),
1.44(6H,d,J=7Hz),
2.29(3H,s),
3.0−3.2(4H,m),
3.4−3.5(1H,m),
4.27(2H,q,J=7Hz),
4.66(2H,s),
6.70(1H,d,J=8Hz),
7.38(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.42(1H,s),
7.52(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.04(1H,s).
(2)4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸
上記で得た4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル(60mg、0.12mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(36mg、収率64%)を灰白色結晶として得た。
灰白色結晶
収率 64%
FAB−MS(m/e):480(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.42(6H,d,J=7Hz),
2.27(3H,s),
3.1−3.2(4H,m),
3.3−3.5(1H,m),
4.76(2H,s),
6.76(1H,d,J=8Hz),
7.2−7.4(2H,m),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.03(1H,s).
IR(KBr,cm−1):3471,2969,2931,2875,1751,1720,1606,1581,1508,1452,1432,1405,1324,1278,1253,1228,1199,1164,1145,1118,1081,1056,970,883,821,723.
実施例17
4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]−1−メトキシイミノプロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸
(1)4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]−1−メトキシイミノプロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル
実施例15(2)で得た4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル(70mg、0.14mmol)及びメトキシアミン塩酸塩(13mg、0.16mmol)を用い、実施例13(1)と同様の手法により表題化合物(74mg、収率>99%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.29(3H,t,J=7Hz),
1.44(6H,d,J=7Hz),
2.29(3H,s),
3.0−3.2(4H,m),
3.3−3.5(1H,m),
3.99(3H,s),
4.26(2H,q,J=7Hz),
4.65(2H,s),
6.68(1H,d,J=8Hz),
7.38(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.46(1H,s),
7.52(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.04(1H,s).
(2)4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]−1−メトキシイミノプロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸
上記で得た4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]−1−メトキシイミノプロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル(74mg、0.14mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(20mg、収率29%)を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率 29%
FAB−MS(m/e):494(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.44(6H,d,J=7Hz),
2.28(3H,s),
3.0−3.2(4H,m),
3.3−3.5(1H,m),
3.99(3H,s),
4.71(2H,s),
6.73(1H,d,J=8Hz),
7.41(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.47(1H,s),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.94(1H,d,J=8Hz),
8.03(1H,s).
実施例18
4−[1−ベンジルオキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸
(1)4−[1−ベンジルオキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル
実施例16(1)で得た4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル(90mg、0.18mmol)を無水テトラヒドロフラン(1.8mL)に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム(12mg、0.27mmol)を加えた。10分間攪拌した後、臭化ベンジル(0.03mL、0.3mmol)を加えた。室温で72時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(7:1,v/v)流分より表題化合物(25mg,収率24%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.30(3H,t,J=7Hz),
1.31(6H,d,J=7Hz),
2.29(3H,s),
3.0−3.2(4H,m),
3.2−3.4(1H,m),
4.27(2H,q,J=7Hz),
4.65(2H,s),
5.22(2H,s),
6.69(1H,d,J=8Hz),
7.3−7.4(5H,m),
7.40(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.47(1H,d,J=2Hz),
7.50(1H,d,J=8Hz),
7.90(1H,d,J=8Hz),
8.01(1H,s).
(2)4−[1−ベンジルオキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸
上記で得た4−[1−ベンジルオキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル(25mg、42μmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(13mg、収率55%)を白色結晶として得た。
白色結晶
収率 55%
FAB−MS(m/e):570(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.30(6H,d,J=7Hz),
2.29(3H,s),
3.0−3.2(4H,m),
3.2−3.4(1H,m),
4.71(2H,s),
5.22(2H,s),
6.73(1H,d,J=8Hz),
7.3−7.4(5H,m),
7.42(1H,dd,J=2Hz,8Hz),
7.4−7.6(2H,m),
7.90(1H,d,J=8Hz),
8.01(1H,s).
実施例19
[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]酢酸
(1)2−クロロメチル−3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン
実施例12(4)で得た3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−メタノール(878mg、3.20mmol)をベンゼン(27mL)に溶解させた後、氷冷下で塩化チオニル(0.28mL、3.8mmol)のベンゼン溶液(5mL)を滴下した。室温で3時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(10:1,v/v)流分より表題化合物(655mg、収率70%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.50(6H,d,J=7Hz),
3.4−3.6(1H,m),
4.87(2H,s),
7.56(1H,d,J=8Hz),
8.01(1H,d,J=8Hz),
8.78(1H,s).
(2)N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イル]アセトアミド
N−(3,5−ジメチルベンゾイソキサゾール−6−イル)アセトアミド(381mg、1.87mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、−78℃にて2MのLDA(2.3mL、4.6mmol)を30分かけて滴下した。同温で30分撹拌後、上記で得た2−クロロメチル−3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン(655mg、2.24mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(5mL)を30分かけて滴下した。同条件下で2時間撹拌した後、室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1,v/v)流分より表題化合物(426mg,収率50%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.34(6H,d,J=7Hz),
2.24(3H,s),
2.26(3H,br s),
3.31(2H,t,J=8Hz),
3.3−3.4(1H,m),
3.46(2H,t,J=8Hz),
7.09(1H,br s),
7.19(1H,s),
7.54(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s),
8.40(1H,br s).
(3)6−アミノ−3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール
上記で得たN−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イル]アセトアミド(326mg、0.708mmol)を1N塩酸(3mL)及び酢酸(7mL)の混合溶液に溶解し、23時間加熱還流した。室温まで冷却後、4N水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1,v/v)流分より表題化合物(201mg,収率68%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.36(6H,d,J=7Hz),
2.15(3H,s),
3.26(2H,t,J=8Hz),
3.3−3.5(1H,m),
3.4−3.5(2H,m),
3.99(2H,br s),
6.74(1H,s),
7.09(1H,s),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
(4)3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−6−ヒドロキシ−5−メチルベンゾイソキサゾール
上記で得た6−アミノ−3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール(100mg、0.239mmol)を25%硫酸(2mL)に懸濁させ氷冷下で、亜硝酸ナトリウム(25mg,0.36mmol)の水溶液(1mL)を滴下した後、30分間撹拌した。この反応溶液を120℃に加熱した75%硫酸(1.5mL)に5分かけて滴下し、同温で1時間加熱した。室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1,v/v)流分より、表題化合物(20mg,収率20%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.36(6H,d,J=7Hz),
2.23(3H,s),
3.2−3.5(5H,m),
6.94(1H,s),
7.37(1H,s),
7.53(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.04(1H,s).
(5)3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ酢酸エチル
上記で得た3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−6−ヒドロキシ−5−メチルベンゾイソキサゾール(20mg、0.048mmol)を用い、実施例1(2)と同様の手法により表題化合物(14mg、収率60%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.26(3H,t,J=7Hz),
1.35(6H,d,J=7Hz),
2.27(3H,s),
3.2−3.5(5H,m),
4.27(2H,q,J=7Hz),
4.71(2H,s),
6.72(1H,s),
7.18(1H,s),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.18(1H,s).
(6)3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ酢酸
上記で得た3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ酢酸エチル(14mg、28μmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(3mg、収率23%)を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率 23%
FAB−MS(m/e):478(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.36(6H,d,J=7Hz),
2.27(3H,s),
3.30(2H,dd,J=7Hz,8Hz),
3.3−3.5(1H,m),
3.46(2H,dd,J=7Hz,8Hz),
4.78(2H,s),
6.87(1H,s),
7.23(1H,d,J=8Hz),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
実施例20
N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンズイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン
(1)3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチル−6−メチルアミノベンゾイソキサゾール
N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イル]アセトアミド(100mg、0.217mmol)を無水ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解した後、氷冷下60%水素化ナトリウム(10mg、0.26mmol)を加えた。同条件下で10分間攪拌後、ヨウ化メチル(0.027mL、0.43mmol)を加えた。さらに同温で3時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣にN−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルアセトアミドの褐色油状物を得た。
続いて、得られたN−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルアセトアミドを用い、実施例19(3)と同様の手法により表題化合物(39mg、収率42%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.37(6H,d,J=7Hz),
2.11(3H,s),
2.95(3H,s),
3.25(2H,t,J=8Hz),
3.3−3.5(1H,m),
3.4−3.5(2H,m),
4.03(1H,br s),
6.59(1H,s),
7.06(1H,s),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.04(1H,s).
(2)N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンズイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン エチルエステル
上記で得た3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチル−6−メチルアミノベンゾイソキサゾール(39mg、90μmol)及びジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.45mmol)を無水ジメチルホルムアミド(0.45mL)に溶解させた後、ブロモ酢酸エチル(50μL、0.45mmol)を加え、110℃で21時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン:クロロホルム(5:1、v/v)流分より、表題化合物(35mg、収率75%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.30(3H,t,J=7Hz),
1.35(6H,d,J=7Hz),
2.28(3H,s),
2.94(3H,s),
3.29(2H,dd,J=5Hz,8Hz),
3.3−3.5(1H,m),
3.45(2H,dd,J=5Hz,8Hz),
3.77(2H,s),
4.25(2H,q,J=7Hz),
7.19(1H,s),
7.20(1H,s),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
(3)N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンズイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン
上記で得たN−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンズイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン エチルエステル(35mg、68μmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(15mg、収率45%)を淡黄色結晶として得た。
淡黄色結晶
収率 45%
FAB−MS(m/e):491(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.35(6H,d,J=7Hz),
2.30(3H,s),
2.91(3H,s),
3.31(2H,dd,J=7Hz,8Hz),
3.3−3.4(1H,m),
3.46(2H,dd,J=7Hz,8Hz),
3.80(2H,s),
7.2−7.3(2H,m),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
実施例21
3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸
(1)2−ブロモ−3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンズイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸メチル
6−アミノ−3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンズイソキサゾール(150mg、0.358mmol)をメタノール(1mL)−アセトン(2mL)に溶解し、氷冷下、48%臭化水素酸(0.17mL、1.4mmol)を滴下して、さらに水(1mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(30mg、0.43mmol)を加えて氷冷下で2時間撹拌した。室温まで放置後、アクリル酸メチル(0.23mL、2.5mmol)および酸化第一銅(5mg)を加えた。40℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1、v/v)流分より、表題化合物(135mg、収率66%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.33(6H,dd,J=1Hz,7Hz),
2.33(3H,s),
3.3−3.4(4H,m),
3.47(2H,dd,J=5Hz,8Hz),
3.57(1H,dd,J=5Hz,8Hz),
3.75(3H,s),
4.42(1H,dd,J=7Hz,8Hz),
7.23(1H,s),
7.37(1H,s),
7.52(1H,dd,J=1Hz,8Hz),
7.92(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
(2)3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチル−ベンズイソキサゾール−6−イル]アクリル酸メチル
上記で得た2−ブロモ−3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンズイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸メチル(135mg、0.238mmol)をメタノール(1.2mL)に溶解し、トリエチルアミン(70μL、0.48mmol)を加えた。19時間加熱還流後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び1N塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に表題化合物(104mg、収率90%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.35(6H,d,J=7Hz),
2.41(3H,s),
3.3−3.4(3H,m),
3.48(2H,dd,J=5Hz,8Hz),
3.83(3H,s),
6.44(1H,d,J=16Hz),
7.27(1H,s),
7.53(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,s),
7.93(1H,d,J=8Hz),
7.99(1H,d,J=16Hz),
8.05(1H,s).
(3)3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチル−ベンズイソキサゾール−6−イル]アクリル酸
上記で得た3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチル−ベンズイソキサゾール−6−イル]アクリル酸メチル(104mg、0.213mmol)を用い、実施例1(3)と同様の手法により表題化合物(75mg、収率72%)を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.35(6H,d,J=7Hz),
2.42(3H,s),
3.3−3.4(3H,m),
3.49(2H,dd,J=5Hz,8Hz),
6.47(1H,d,J=16Hz),
7.28(1H,s),
7.53(1H,d,J=8Hz),
7.74(1H,s),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s),
8.09(1H,d,J=16Hz).
(4)3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸
上記で得た3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチル−ベンズイソキサゾール−6−イル]アクリル酸(75mg、0.15mmol)をメタノール(0.8mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.15mL、3.1mmol)を加えた。4時間加熱還流した後、1N塩酸水溶液及び氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に表題化合物(57mg、収率78%)を褐色油状物として得た。
褐色油状物
収率 78%
FAB−MS(m/e):476(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.35(6H,d,J=7Hz),
2.32(3H,s),
2.71(2H,t,J=7Hz),
3.07(2H,t,J=7Hz),
3.32(2H,dd,J=7Hz,8Hz),
3.3−3.5(1H,m),
3.47(2H,dd,J=7Hz,8Hz),
7.25(1H,d,J=8Hz),
7.36(1H,s),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.04(1H,s).
IR(KBr,cm−1):2975,2929,1702,1436,1328,1303,1259,1234,1213,1162,1153,1116,1083,883,869,815,721,418.
実施例22
5−ヒドロキシ−2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸
(1)1−(2,4−ジベンジルオキシ−5−メチルフェニル)−3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノン
1−(2,4−ジベンジルオキシ−5−メチルフェニル)エタノン(128mg、0.368mmol)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解したあと、氷冷下0.5Mナトリウムメトキサイドのメタノール溶液(0.9mL、0.44mmol)を加えた。10分間氷冷下で撹拌した後、3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−カルボアルデヒド(100mg、0.368mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(1.7mL)をゆっくりと加えた。氷冷下で2.5時間撹拌し、0.5Mナトリウムメトキサイドのメタノール溶液(2.2mL、1.1mmol)を追加し、室温で17.5時間、さらに3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、氷水浴中で1M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物(154mg、収率70%)を黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.98(3H,t,J=7Hz),
1.67(2H,q,J=7Hz),
2.25(3H,s),
2.98(2H,t,J=7Hz),
5.13(4H,s),
6.56(1H,s),
7.3−7.4(4H,m),
7.4−7.5(6H,m),
7.55(1H,d,J=9Hz),
7.61(1H,d,J=15Hz),
7.72(1H,s),
7.78(1H,d,J=9Hz),
7.96(1H,s),
8.01(1H,d,J=15Hz).
(2)1−(2,4−ジヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−[プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノオン
上記で得た1−(2,4−ジベンジルオキシ−5−メチルフェニル)−3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペノン(100mg、0.166mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、濃塩酸(1mL)を加えた。途中、酢酸(1mL)、濃塩酸(1mL)を追加し、23時間加熱還流した。室温まで冷却し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を分取した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5/1、v/v)流分より表題化合物(66mg、94%)を黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.01(3H,t,J=7Hz),
1.7−1.8(2H,m),
2.27(3H,s),
3.05(2H,t,J=7Hz),
6.41(1H,s),
7.36(1H,s),
7.45(1H,d,J=15Hz),
7.60(1H,d,J=9Hz),
7.84(1H,d,J=9Hz),
8.08(1H,s),
8.21(1H,d,J=15Hz),
8.20(1H,s).
(3)1−(2,4−ジヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−[プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン
1−(2,4−ジヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−[プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロペオン(66mg、0.156mmol)メタノール(1.6mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(13mg)を加え、系内を常圧下で水素置換した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム:メタノール(100/1、v/v)流分より薄茶色結晶を得た。得られた固体を酢酸エチル、ヘキサンより再結晶し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物(33mg、収率51%)を微黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.01(3H,t,J=7Hz),
1.6−1.7(2H,m),
2.16(3H,s),
2.82(2H,t,J=7Hz),
3.34(4H,s),
6.35(1H,s),
7.46(1H,s),
7.56(1H,d,J=9Hz),
7.71(1H,d,J=9Hz),
8.04(1H,s),
12.45(1H,s).
(4)5−ヒドロキシ−2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸エチル
1−(2,4−ジヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−[プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロパン−1−オン(33mg、0.788mmol)及び炭酸セシウム(26mg、0,788mmol)をアセトン(0.8mL)に懸濁し、1Mブロモ酢酸エチルのアセトン溶液(79μ)を加えた。室温で7時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(6/1、v/v)流分より表題化合物(34mg、86%)を微黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.01(3H,t,J=7Hz),
1.31(3H,t,J=7Hz),
1.6−1.7(2H,m),
2.19(3H,s),
2.83(2H,t,J=7Hz),
3.34(4H,s),
4.27(2H,q,J=7Hz),
4.66(2H,s),
6.25(1H,s),
7.47(1H,s),
7.56(1H,d,J=8Hz),
7.71(1H,d,J=8Hz),
8.04(1H,s),
12.54(1H,s).
(5)5−ヒドロキシ−2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸
5−ヒドロキシ−2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸エチル(15mg、0.0295mmol)をエタノール(0.2mL)及び水(0.1mL)の混合溶媒に懸濁し、水酸化リチウム一水和物(3.7mg、0.0885mmol)を加え、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、氷水及び1N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンより再結晶し、表題化合物(9.7mg、収率69%)を淡黄色結晶として得た。
FAB−MS(m/e):481(M+1)
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.00(3H,t,J=7Hz),
1.6−1.7(2H,m),
2.19(3H,s),
2.83(2H,t,J=7Hz),
3.35(4H,s),
4.73(2H,s),
6.29(1H,s),
7.48(1H,s),
7.56(1H,d,J=8Hz),
7.72(1H,d,J=8Hz),
8.03(1H,s),
12.53(1H,s).
IR(KBr,cm−1):
2964,2929,2870,2584,2359,1751,1637,1574,1498,1460,1427,1375,1327,1279,1238,1215,1159,1115,1082,1049,980,910,883,814,762,719,685,652.
実施例23
5−ヒドロキシ−4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸
(1)5−ヒドロキシ−4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル
実施例22(4)で得た5−ヒドロキシ−2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸エチル(19mg、0.0381mmol)をエタノール(0.4mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.9mg、0.0419mmol)及び酢酸ナトリウム(3.8mg、0.0457mmol)の水溶液(0.3mL)を加えた。10時間加熱還流した後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をクロロホルム及びヘキサンより再結晶し、表題化合物(7.5mg、収率38%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.99(3H,t,J=7Hz),
1.31(3H,t,J=7Hz),
1.6−1.7(2H,m),
2.19(3H,s),
2.80(2H,t,J=7Hz),
3.19(4H,s),
4.27(2H,q,J=7Hz),
4.64(2H,s),
6.34(1H,s),
6.97(1H,s),
7.15(1H,s),
7.56(1H,d,J=9Hz),
7.72(1H,d,J=9Hz),
8.06(1H,s),
11.04(1H,br s).
(2)5−ヒドロキシ−4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸
上記で得た5−ヒドロキシ−4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸エチル(7.5mg、0.0143mmol)をエタノール(0.2ml)及び水(0.1ml)の混合溶媒に懸濁し、水酸化リチウム一水和物(1.8mg、0.0429mmol)を加え、1時間加熱還流した。室温まで空冷後、氷水及び1N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物(8.0mg、収率>99%)を薄茶色結晶として得た。
FAB−MS(m/e):496(M+1)
1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ=
1.00(3H,t,J=7Hz),
1.6―1.7(2H,m),
2.07(3H,s),
2.82(2H,t,J=7Hz),
3.19(4H,s),
4.63(2H,s),
6.31(1H,s),
7.10(1H,s),
7.57(1H,d,J=8Hz),
7.80(1H,d,J=8Hz),
8.12(1H,s).
IR(KBr,cm−1):
2958,2931,2871,2353,2322,1732,1628,1581,1504,1404,1350,1325,1267,1194,1171,1153,1117,1080,1057,976,941,879,818,769,719,667.
実施例24
N−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン
実施例19および20を参考に以下の中間体および目的物を得た。
(1)N−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]アセトアミド
微黄色結晶
収率38%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.94(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.22(3H,s),
2.26(3H,s),
2.67(2H,t,J=7Hz),
3.2−3.5(4H,m),
7.09(1H,br s),
7.16(1H,s),
7.55(1H,d,J=8Hz),
7.67(1H,d,J=8Hz),
8.06(1H,s),
8.40(1H,br s).
(2)N−メチル−N−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]アセトアミド
淡黄色結晶
収率 99%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
1.75(3H,s),
2.19(3H,s),
2.68(2H,t,J=7Hz),
3.20(3H,s),
3.3−3.4(2H,m),
3.4−3.5(2H,m),
7.35(2H,d,J=8Hz),
7.55(1H,d,J=8Hz),
7.67(1H,d,J=8Hz),
8.06(1H,s).
(3)5−メチル−6−メチルアミノ−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール
紫色結晶
収率82%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.10(3H,s),
2.72(2H,t,J=7Hz),
2.95(3H,d,J=3Hz),
3.2−3.5(4H,m),
4.02(1H,br s),
6.60(1H,s),
7.05(1H,s),
7.54(1H,d,J=9Hz),
7.68(1H,d,J=9Hz),
8.05(1H,s).
(4)N−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシンエチルエステル
淡橙色結晶
収率78%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.26(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.28(3H,s),
2.70(2H,t,J=7Hz),
2.94(3H,s),
3.1−3.5(4H,m),
3.78(2H,s),
4.1−4.2(2H,m),
7.20(2H,s),
7.55(1H,d,J=9Hz),
7.68(1H,d,J=9Hz),
8.05(1H,s).
(5)N−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン
淡黄色結晶
融点147−149℃
収率88%
FAB−MS(m/e):491(M+1)
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.30(3H,s),
2.70(2H,t,J=7Hz),
2.92(3H,s),
3.3−3.5(4H,m),
3.80(2H,s),
7.24(2H,d,J=8Hz),
7.56(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
8.06(1H,s).
IR(KBr,cm−1):
2958,2931,2873,1738,1622,1516,1489,1466,1441,1406,1369,1322,1257,1171,1105,1078,1061,991,943,876,845,822,793,719,702,669,656.
実施例25
[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]酢酸
実施例19を参考に以下の中間体および目的物を得た。
(1)6−アミノ−5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール
橙色結晶
収率87%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=8Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.14(3H,s),
2.71(2H,t,J=8Hz),
3.2−3.5(4H,m),
3.99(2H,s),
6.75(1H,s),
7.08(1H,s),
7.55(1H,d,J=8Hz),
7.68(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
(2)6−ヒドロキシ−5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール
橙色結晶
収率16%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.23(3H,s),
2.70(2H,t,J=7Hz),
3.2−3.5(4H,m),
5.35(1H,s),
6.93(1H,s),
7.16(1H,s),
7.55(1H,d,J=9Hz),
7.68(1H,d,J=9Hz),
8.05(1H,s).
(3)[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]酢酸エチル
淡黄色結晶
収率68%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.31(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.27(3H,s),
2.72(2H,t,J=7Hz),
3.3−3.5(4H,m),
4.28(2H,q,J=7Hz),
4.71(2H,s),
6.82(1H,s),
7.20(1H,s),
7.55(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
(4)[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]酢酸
淡黄色結晶
収率 99%
FAB−MS(m/e):478(M+1)
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.26(3H,s),
2.70(2H,t,J=7Hz),
3.2−3.5(4H,m),
4.78(2H,s),
6.87(1H,s),
7.20(1H,s),
7.55(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
実施例26
3−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸
実施例21を参考に以下の中間体および目的物を得た。
(1)2−ブロモ−3−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸メチル
黄色油状物
収率70%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.94(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.32(3H,s),
2.68(2H,t,J=7Hz),
3.3−3.6(6H,m),
3.75(3H,s),
4.42(1H,t,J=7Hz),
7.23(1H,s),
7.37(1H,s),
7.55(1H,d,J=8Hz),
7.67(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
(2)3−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]アクリル酸メチル
淡橙色結晶
収率94%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.40(3H,s),
2.70(2H,t,J=7Hz),
3.3−3.5(4H,m),
3.84(3H,s),
6.44(1H,d,J=16Hz),
7.25(1H,s),
7.55(1H,d,J=9Hz),
7.68(1H,d,J=9Hz),
7.70(1H,s),
8.00(1H,d,J=16Hz),
8.06(1H,s).
(3)3−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]アクリル酸
微黄色結晶
収率97%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.95(3H,t,J=8Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.41(3H,s),
2.70(2H,t,J=8Hz),
3.3−3.5(4H,m),
6.47(1H,d,J=16Hz),
7.26(1H,s),
7.55(1H,d,J=9Hz),
7.68(1H,d,J=9Hz),
7.73(1H,s),
8.06(1H,s),
8.07(1H,d,J=16Hz).
(4)3−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸
淡黄色結晶
収率72%
FAB−MS(m/e):476(M+1)
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
0.94(3H,t,J=7Hz),
1.5−1.6(2H,m),
2.32(3H,s),
2.70(2H,t,J=7Hz),
2.71(2H,t,J=7Hz),
3.07(2H,t,J=7Hz),
3.3−3.5(4H,m),
7.24(1H,s),
7.37(1H,s),
7.55(1H,d,J=8Hz),
7.69(1H,d,J=8Hz),
8.05(1H,s).
IR(KBr,cm−1):
2964,2929,2376,2349,1705,1624,1516,1458,1437,1406,1360,1327,1257,1217,1155,1113,1082,1057,957,883,868,843,818,719,673,648.
実施例27
2−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]プロピオン酸
実施例19を参考に以下の中間体および目的物を得た。
(1)2−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]プロピオン酸エチル
淡黄色油状物
収率26%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.26(3H,t,J=7Hz),
1.36(6H,d,J=7Hz),
1.68(3H,d,J=7Hz),
2.26(3H,s),
3.1−3.2(2H,m),
3.3−3.4(1H,m),
3.4−3.5(2H,m),
4.22(2H,q,J=7Hz),
4.81(1H,q,J=7Hz),
6.79(1H,s),
7.20(1H,s),
7.52(1H,d,J=9Hz),
7.93(1H,d,J=9Hz),
8.05(1H,s).
(2)2−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]プロピオン酸
淡黄色結晶
融点159−161℃
収率98%
FAB−MS(m/e):492(M+1)
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.35(6H,d,J=7Hz),
1.74(3H,d,J=7Hz),
2.25(3H,s),
3.29(2H,dd,J=6,8Hz),
3.3−3.4(1H,m),
3.45(2H,dd,J=6,8Hz),
4.88(1H,q,J=7Hz),
6.85(1H,s),
7.21(1H,s),
7.52(1H,d,J=8Hz),
7.92(1H,d,J=8Hz),
8.04(1H,s).
IR(KBr,cm−1):
2964,2927,2854,2359,1726,1622,1604,1518,1448,1375,1329,1300,1275,1244,1151,1119,1082,1045,1003,931,881,814,721,673.
実施例28
N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン
実施例19を参考に以下の中間体および目的物を得た。
(1)N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]アセトアミド
淡黄色結晶
収率37%
1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ=
1.28(6H,d,J=7Hz),
2.15(3H,s),
3.3−3.4(1H,m),
3.37(2H,t,J=7Hz),
3.49(2H,t,J=7Hz),
7.24(1H,dd,J=1,8Hz),
7.52(1H,dd,J=1,8Hz),
7.55(1H,d,J=8Hz),
8.00(1H,d,J=8Hz),
8.10(2H,s).
(2)N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルアセトアミド
黄色油状物
収率66%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.37(6H,d,J=7Hz),
1.91(3H,br s),
3.32(3H,s),
3.3−3.4(1H,m),
3.39(2H,dd,J=6,7Hz),
3.51(2H,dd,J=6,7Hz),
7.12(1H,d,J=8Hz),
7.42(1H,d,J=1Hz),
7.52(1H,dd,J=1,8Hz),
7.57(1H,d,J=8Hz),
7.93(1H,d,J=8Hz),
8.04(1H,s).
(3)3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−6−メチルアミノベンゾイソキサゾール
薄茶色結晶
収率85%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.37(6H,d,J=7Hz),
2.90(3H,s),
3.26(2H,dd,J=7,8Hz),
3.3−3.4(1H,m),
3.44(2H,dd,J=7,8Hz),
4.17(1H,br s),
6.52(1H,dd,J=2,9Hz),
6.57(1H,d,J=2Hz),
7.23(1H,d,J=9Hz),
7.51(1H,d,J=9Hz),
7.92(1H,d,J=9Hz),
8.04(1H,s).
(4)N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシンエチルエステル
淡黄色結晶
収率74%
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.25(3H,t,J=7Hz),
1.38(6H,d,J=7Hz),
3.15(3H,s),
3.27(2H,dd,J=7,9Hz),
3.3−3.4(1H,m),
3.45(2H,dd,J=7,9Hz),
4.13(2H,s),
4.19(2H,q,J=7Hz),
6.66(1H,dd,J=1,9Hz),
6.69(1H,d,J=1Hz),
7.34(1H,d,J=9Hz),
7.52(1H,dd,J=1,9Hz),
7.93(1H,d,J=9Hz),
8.04(1H,s).
(5)N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン
淡黄色結晶
融点153−156℃
収率96%
FAB−MS(m/e):477(M+1)
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=
1.38(6H,d,J=7Hz),
3.15(3H,s),
3.25(2H,dd,J=7,8Hz),
3.3−3.4(1H,m),
3.45(2H,dd,J=7,8Hz),
4.19(2H,s),
6.67(1H,dd,J=1,9Hz),
6.71(1H,d,J=1Hz),
7.36(1H,d,J=9Hz),
7.51(1H,d,J=9Hz),
7.92(1H,d,J=9Hz),
8.03(1H,s).
IR(KBr,cm−1):
2972,2871,2395,2350,1747,1626,1520,1477,1404,1371,1327,1259,1246,1211,1178,1161,1113,1080,1059,976,955,881,817,723,642,615.
実施例29
薬理実験(PPAR活性化作用の測定)
I.試験方法
トランスフェクション
試験化合物のPPAR活性化作用を以下のように測定した。CV−1細胞(ATCC(American type culture collection))に受容体発現プラスミド(pSG5−GAL4−hPPARα or γ or δ LBD),ルシフェラーゼ発現プラスミド(pUC8−MH100×4−TK−Luc)及びβ−ガラクトシダーゼ(pCMX−β−GAL)発現プラスミド(Kliewer,S.A.et.al.,(1992)Nature,358:771−774)を導入した。トランスフェクション試薬 Lipofectamin2000(Invitrogen)を用いて遺伝子導入を行った後,供試化合物存在下で40時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−GAL活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−GAL活性で補正し,GW−590735(PPARα選択的agonist),Rosiglitazone(PPARγ選択的agonist),GW−501516(PPARδ選択的agonist)で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を100%として,相対的なリガンド活性を算出した。実施例化合物は強力なPPARδあるいはPPARα活性化作用を示した。
実施例化合物のPPAR活性
α:GW−590735 10−6M
γ:Rosiglitazone 10−5M
δ:GW−501516 10−7M
表24から明らかなように本発明化合物は優れたPPARδ活性化作用を示した。
実施例30
薬理実験(PPAR活性化作用の測定)
実施例29と同様な試験方法を用いて、実施例19及び21記載の化合物並びにGW−501516のEC50(μM)を測定した。
PPAR活性(EC 50 (μM))
実施例31
薬理実験(PPAR活性化作用の測定)
実施例29と同様な試験方法を用いて、本発明化合物のPPAR活性を測定した。
PPAR活性の測定
γ Rosiglitazone:10−5M
δ GW−501516:10−7M
表26から明らかなように実施例22〜28記載の本発明化合物は優れたPPARδ活性化作用を有することが明らかになった。
Claims (25)
- 次の一般式(I)、
(式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、5若しくは6員環の複素環基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)又は5若しくは6員環の複素環基で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R2は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
R3、R4、R5及びR6は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Xは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Yは酸素原子、硫黄原子、NR8又は結合手を表し、
ここで、R8は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基又は炭素数2〜8のアルケニル基を表し、
pは0又は1を表し、
Aは酸素原子、CH2,N−NH2又はN−OR9を表し、
ここで、R9は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数2〜8のアルケニル基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
Bはpが1の時、置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)から選択されるものを有していても良いベンゼン環を表し、
そしてBは、pが0の時、置換基としてハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)から選択されるものを有していても良い、インドール環、ベンゾフラン環、ベンズイソキサゾール環、又は1,2―ベンゾイソチアゾール環から選択される縮合環を表す。
但し、YはBのベンゼン環部分と結合し、−(C(R3)(R4))m−はBの縮合環の3位に結合している。
mは1〜4の整数を表し、
そして、nは0〜5の整数を表す。
但し、nが0の時、Yは結合手である。)
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 次の一般式(II)、
(式中、R11は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、5若しくは6員環の複素環基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)又は5若しくは6員環の複素環基で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R12は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
R13、R14、R15及びR16は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Y1は酸素原子、硫黄原子、NR18又は結合手を表し、
ここで、R18は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基又は炭素数2〜8のアルケニル基を表し、
A1は酸素原子、CH2,N−NH2又はN−OR19を表し、
ここで、R19は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数2〜8のアルケニル基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
Q1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
rは1〜4の整数を表し、
そして、sは1〜5の整数を表す。)
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - R11が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R12が炭素数1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R13及びR14が水素原子である請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R15及びR16が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基である請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- Y1が酸素原子、N(炭素数1〜8のアルキル基)又は結合手である請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- A1が酸素原子、CH2、N−OH又はN(O−ベンジル基)である請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- Q1が炭素数1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- rが2である請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- sが1又は2である請求項2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 次の一般式(III)、
(式中、R21は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、5若しくは6員環の複素環基、アラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)又は5若しくは6員環の複素環基で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
R22は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
R23、R24、R25及びR26は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基を表し、
Y2は酸素原子、硫黄原子、NR28又は結合手を表し、
ここで、R28は水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアシル基又は炭素数2〜8のアルケニル基を表し、
Q2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数1〜8のアルキル基、3〜7員環のシクロアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数1〜8のアルコキシ基、3〜7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基、炭素数1〜8のアルコキシ基で置換された炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルコキシ基、炭素数2〜8のアシル基、炭素数6〜10のアリール基、又はアラルキル基(アリール部分の炭素数は6〜10で、アルキレン部分の炭素数は1〜8)を表し、
tは1〜4の整数を表し、
そしてuは1〜5の整数を表す。)
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - R21が水素原子、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R22が炭素数1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R23及びR24が水素原子である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- R25及びR26が同一又は異なっていても良く、水素原子又は炭素数1〜8のアルキル基である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- Y2が酸素原子、N(炭素数1〜8のアルキル基)又は結合手である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- Q2が炭素数1〜8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数1〜8のアルキル基である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- tが2である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- uが1又は2である請求項12記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ酢酸、
2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−(3−メチルベンゾチオフェン−2−イル)プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸、
2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸、
2−メチル−2−[2−メチル−4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ]プロピオン酸、
3−[4−[3−[3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸、
3−[4−[3−[3−エチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸、
3−[2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸、
3−[2−メチル−4−[3−[3−ブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸、
3−[2−メチル−4−[3−[3−イソブチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸、
3−[2−メチル−4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェニル]プロピオン酸、
3−[4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸、
3−[4−[1−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ビニル]−2−メチルフェニル]プロピオン酸、
4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]−2−メチルフェノキシ酢酸、
4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸、
4−[3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]−1−メトキシイミノプロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸、
4−[1−ベンジルオキシイミノ−3−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸、
[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]酢酸、
N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンズイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン及び
3−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸から選ばれる請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 5−ヒドロキシ−2−メチル−4−[3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピオニル]フェノキシ酢酸、
5−ヒドロキシ−4−[1−ヒドロキシイミノ−3−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]プロピル]−2−メチルフェノキシ酢酸、
N−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシン、
[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]酢酸、
3−[5−メチル−3−[2−[3−プロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]プロピオン酸、
2−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]−5−メチルベンゾイソキサゾール−6−イルオキシ]プロピオン酸及び
N−[3−[2−[3−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾチオフェン−2−イル]エチル]ベンゾイソキサゾール−6−イル]−N−メチルグリシンから選ばれる請求項1記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜22の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤。
- 請求項1〜22の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL and/or non-HDL血症、高VLDL血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクA-I血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームX、内臓脂肪型肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌又は肺がんの治療および/または予防剤。
- 請求項1〜22の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満、アテローム動脈硬化症又は糖尿病の治療および/または予防剤。
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