KR20110038011A

KR20110038011A - 시타글립틴의 결정질 염

Info

Publication number: KR20110038011A
Application number: KR1020117000041A
Authority: KR
Inventors: 라메쉬 마티오람 기드와니; 샨나버라야 히레마스
Original assignee: 라티오팜 게엠베하
Priority date: 2008-07-03
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2011-04-13
Also published as: RU2519717C2; CA2729696A1; IL210322A0; EP2650298A1; EP2586782A1; EP2650297A1; EP2318411A2; IL210322A; ES2527768T5; ES2527768T3; EP2586782B1; EP2915814A2; EP2650299A1; EP2586782B2; PL2586782T5; WO2010000469A2; PT2586782E; EP2915814A3; RU2011103249A; EP2650296A1

Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 억제제 시타글립틴의 결정질 1염기산, 2염기산 및 3염기산 부가염에 관한 것이다.

Description

시타글립틴의 결정질 염{CRYSTALLINE SALTS OF SITAGLIPTIN}

효소 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ(DPP-Ⅳ)는 포도당 의존성 인슐린 분비 펩티드로도 알려진 위 억제 폴리펩티드(GIP) 및 글루카곤 유사 펩티드-Ⅰ(GLP-Ⅰ)와 같은 인크레틴의 분해에 책임이 있다.

효소 DPP-IV의 억제는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)으로 알려진 2형 당뇨병의 치료에 있어서 새로운 접근법이다.

새로운 치료 전근법은 과학 문헌[C.F. Deacon and J.J. Hoist, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historical perspective", Biochem. Biophys. Res. Commun., 294 (2000) 1-4; K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes, "Expert. Opin. Ther. Patents, 13 (2003) 499-510; D.J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Investig. Drugs, 12 (2003) 87-100, and M.A. Nauck et al., "Incretins and Their Analogues as New Antidiabetic Drugs, "Drug News Perspect., 16 (2003) 413-422]에 이미 기재되어 있다.

EP 제0 896 538호에는 포유동물에서 혈중 포도당 수치를 낮추기 위한 DPP-Ⅳ 억제제의 용도가 기재되어 있다.

WO 제2003/004498호에는 당뇨병의 치료 및 예방에 있어서 디펩티딜 펩티다제 억제제로서 β-아미노-테트라하이드로이미다조-(1,2a)-피라진 및 β-아미노-테트라하이드로이미다졸로-(4,3a)-피라진이 교시되어 있다. 상기 피라진 중 하나는 하기 구조식을 갖는 시타글립틴(7-[(3R)-3-아미노-1-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진)이다:

약학적으로 허용되는 염의 목록은 일반적으로 WO 제03/004498호에 기재되어 있다. 본 발명의 결정질 염은 상기 특허에 개시되어 있지 않다.

WO 제2005/072530호에는 시타글립틴 및 염산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔 설폰산, D-타르타르트산 및 L-타르타르트산 및 (1S)-(+)- 및 (1R)-(-)-10-캠퍼설폰산의 특정한 결정질 염이 개시되어 있다.

디. 킴(D. Kim) 등은 문헌[J. Med. Chem. 48 (2005) 141-151]에서 2:1 화학량론을 갖는 시타글립틴 푸마레이트가 생체내 실험에서 사용된다는 것을 언급하였다.

WO 제2005/003135호에는 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트 및 이의 결정질 1수화물이 개시되어 있다. 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트 무수물의 4개의 결정질 다형이 WO 제2005/020920호 및 WO 제2005/030127호에 개시되어 있다. 비결정질 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트는 WO 제2006/033848호에 청구되어 있다.

선행 기술의 시타글립틴 염은 일단 고체 제형으로 제제화되면 제한된 안정성을 갖고, 따라서 일정 정도의 분해를 관찰할 수 있었다. 또한, 많은 염이 바람직하지 않은 흡습성을 나타낸다.

약학 산업에서 우수한 안정성을 나타내고 장기적 저장 시간 후에도 제제화될 수 있는 안정한 시타글립틴 염에 대한 수요가 존재한다. 고체 제형에서, 이 염은 안정해야 하고, 바람직하게는 이 염은 선행 기술의 염보다 높은 안정성 및 낮은 흡습성을 나타내야 한다.

따라서, 본 발명의 목적은 시타글립틴의 제조 및 시타글립틴을 포함하는 약학 조성물의 제조 동안 우수한 화학 및/또는 물리 안정성, 낮은 흡습성, 우수한 용해도, 우수한 생체이용률 및/또는 우수한 가공성을 갖는 형태의 시타글립틴을 제공하는 것이다.

본 발명에 이르러, 1염기산, 2염기산 또는 3염기산과의 결정질 염 형태의 시타글립틴을 제공함으로써 상기 문제점 중 하나 이상을 해결할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 1염기산, 2염기산 또는 3염기산과의 시타글립틴의 결정질 염에 관한 것이다.

본 발명의 결정질 염은 용매 불포함일 수 있거나, 이의 결정 구조 내에 용매 분자를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 시타글립틴의 결정질 염의 임의의 수화물 또는 무수물 또는 용매화물 형태를 포함한다.

본 발명의 결정질 염에서의 산은 예를 들면 HCl, H₂SO₄, H₃PO₄, 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 및 모노카르복실산, 디카르복실산 및 트리카르복실산으로부터 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, 산은 H₃PO₄가 아니다.

산이 카르복실산인 경우, 이는 R¹-COOH의 일반 구조식을 가질 수 있고, 여기서 R¹은 수소, 카르복실, C₁ _-4 알킬 또는 C₂ _-4 알케닐이고, C₁ _-4 알킬 및 C₂ _-4 알케닐은 1개∼2개의 카르복실, 1개∼3개의 하이드록실, 1개∼3개의 아미노, 1개∼3개의 페닐 및/또는 1개∼3개의 C₁ _-5 알킬로 임의로 치환될 수 있다.

상기 알킬 및 알케닐 기 중 어떠한 것도 선형 또는 분지형일 수 있거나, 이것이 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우, 고리를 형성할 수 있다. 알킬 기는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, tert-부틸 및 펜틸일 수 있다.

상기 R¹-COOH의 일반 구조식의 바람직한 산은 R¹이 각각이 1개의 카르복실 및 임의로 1개의 하이드록실 또는 아미노로 치환된 C₂ 알킬 또는 C₂ 알케닐인 것이다. 타르타르트산은 이용되지 않는 것이 바람직하다.

상기 기재된 카르복실산의 예로는 푸마르산, 말론산, 말산, 숙신산, 락트산, 글리콜산, 말레산, 시트르산, 아스파르트산 및 만델산을 들 수 있다.

디카르복실산에 대한 예로는 숙신산, 말론산 및 푸마르산, D-타르타르트산 및 L-타르타르트산, D-말산 및 L-말산 및 L-아스파르트산을 들 수 있다. 3염기산에 대한 하나의 예로는 시트르산을 들 수 있다. 모노카르복실산의 예로는 글리콜산 및 락트산을 들 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 시타글립틴 및 산이 실질적으로 1:1 산 대 염기 화학량론인 시타글립틴 염(여기서, 2염기산 또는 3염기산이 오직 단독 탈양자화됨)에 관한 것이다.

본 발명의 일 실시양태에서, 시타글립틴 하이드로클로라이드의 신규 형태가 기재되어 있다. 시타글립틴 하이드로클로라이드의 신규 다형은 DSC 및 XRD에 의해 평가한다. DSC는 DSC에 의해 측정될 때 195.8℃±2℃에서의 용융 전이점의 개시 및 202.3℃±2℃에서의 피크 융점을 나타낸다. 또한, 본 발명의 시타글립틴 하이드로클로라이드 염은 2% 수용액 중에 5.8±0.1의 pH를 나타낸다. 또한, 시타글립틴 하이드로클로라이드 염의 신규 형태는 93% 상대 습도에서의 장기간 저장 하에서도 흡습성이 아니다. 또한, 본 발명의 시타글립틴 하이드로클로라이드 염은 60℃에서 4주 동안 저장될 때 훌륭한 안정성을 나타낸다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 시타글립틴 헤미설페이트가 기재되어 있다. 시타글립틴 대 황산의 비는 2:1이다. 시타글립틴 헤미설페이트 Ⅱ형은 DSC 및 XRD에 의해 평가한다. DSC는 DSC에 의해 측정될 때 169.3℃±2℃에서의 용융 전이점의 개시 및 175.9℃±2℃에서의 피크 융점을 나타낸다. 또한, 본 발명의 시타글립틴 헤미설페이트 염은 60℃에서 4주 동안 저장될 때 훌륭한 안정성을 나타낸다. 설페이트 염은 시타글립틴의 다른 공지 염과 비교하여 매우 높은 수용해도를 나타낸다.

본 발명의 특정한 다형 또는 결정질 시타글립틴 염은 실시예에 기재되어 있다. 이 다형은 이의 DSC 데이터 및/또는 이의 XRPD 데이터에 의해 평가한다. 일 실시양태에서, 이 다형은 각각의 다형에 대해 청구항에 주어진 2θ 각에서의 XRPD 패턴에서의 3개의 특징적인 피크를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 이 다형은 가장 높은 강도를 갖는 XRPD 패턴에서의 5개의 피크의 2θ 각을 특징으로 한다. 가장 바람직하게는, 이 다형은 도면에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 다른 실시양태는 본 발명의 하나 이상의 염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 제제이다.

본 발명의 다른 실시양태는 치료에서 있어서 동시, 개별 또는 순차 사용을 위해 본 발명의 하나 이상의 염 및 하나 이상의 활성 약학 성분의 복합제를 포함하는 약학 제제이다. 활성 약학 성분에 대한 예로는 항당뇨병제, 예를 들면 메트포르민, 피오글리타존 또는 로시글리타존을 들 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 인슐린 비의존성 당뇨병, 비만, 인슐린 저항성, X 증후군 및 2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 시타글립틴 염의 용도이다.

본 발명의 다른 양태는

(ⅰ) 시타글립틴 및 용매를 포함하는 용액 또는 분산액을, 임의로 용액을 가열하면서, 형성하는 단계,

(ⅱ) 산을 첨가하는 단계,

(ⅲ) 임의로 시드 결정 또는 반용매를 첨가하거나, 용액을 냉각하여 시타글립틴 염의 결정화를 유도하는 단계,

(ⅳ) 결정을 회수하는 단계, 및 임의로

(ⅴ) 결정을 건조하는 단계

를 포함하는 본 발명의 시타글립틴 염의 제조 방법이다.

본 발명의 시타글립틴 염, 및 이의 용매화물, 수화물 및 다형 형태는 유리 염기와 비교하여 개선된 특성을 나타낸다. 본 발명의 시타글립틴 염은 유리 염기와 비교하여 보다 안정하고 개선된 품질을 가져 원료의 저장 및 최종 제품의 유통에 유리하다.

또한, 본 발명의 염은 특히 생리적 조건 하에 유리 염기 또는 포스페이트 염과 비교하여 수용액 중에 더 높은 용해도를 나타낸다. 이러한 특성은 유리한데, 왜냐하면 분해가 더 빠르고 완전한 용매화에 더 작은 양의 물이 필요하기 때문이다. 이는 특히 고체 제형의 경우에 유리 염기와 비교하여 생체이용률을 더 높일 수 있다.

선행 기술의 시타글립틴 염과 비교하여, 신규 시타글립틴 염은 더 낮은 흡습성을 나타낸다. 이는 가수분해에 의한 분해 감소로 인해 안정성을 개선한다. 약학 분야에서, 약학 제제로 추가로 가공될 수 있는 개선된 안정성을 갖는 시타글립틴 염에 대한 계속되는 수요가 존재한다. 고체 약학 제제에서, 이 염은 적어도 선행 기술의 염만큼 안정해야 하고 낮은 흡습성을 나타내야 한다.

또한, 본 발명의 시타글립틴 염은 가수분해에 의한 분해에 더 낮은 경향을 나타낸다. 통상적으로, 물 1 리터 중 시타글립틴 0.020 kg의 수용액은 4∼7, 바람직하게는 4.5∼6.0의 pH를 나타낸다.

본 발명의 시타글립틴 염은 개선된 용해도를 갖고 우선적으로 직접 압축에 적합하다. 이의 더 우수한 결정도로 인해, 본 발명의 염은 우수한 용해도를 갖는 정제의 제조에 특히 적합하다.

본 발명의 시타글립틴 염은 키랄 순도가 통상적으로 99% 내지 100%인 매우 높은 키랄 순도를 갖는다.

당업자에게 공지된 방법에 의해 본 발명의 시타글립틴 염을 유리 염기로부터 제조할 수 있다.

일반적으로, 물 또는 적합한 유기 용매 또는 물과 하나 이상의 적합한 유기 용매의 혼합물 중에 유리 염기와 각각의 산과의 반응에 의해 염을 제조할 수 있다.

또한, 제1 산의 시타글립틴 염을 제2 산과 반응시켜 본 발명의 시타글립틴 염을 제조할 수 있다(단, 제2 산은 더 강하고 더 약한 제1 산을 방출시킨다).

비수성 용매에 대한 예로 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르, 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 알콜, 바람직하게는 에탄올 및 이소프로판올 및 아세토니트릴을 들 수 있다. 바람직한 유기 용매는 적어도 부분적으로 물과 혼화성인 것이다. 이러한 용매에 대한 예로 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 부탄올, 케톤, 바람직하게는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF) 및 디메틸 설폭시드(DMSO)를 들 수 있다.

물과 유기 용매의 혼합물의 경우, 유기 용매의 비율은 10% 내지 90%, 바람직하게는 20% 내지 70%, 가장 바람직하게는 30% 내지 50%이다. 덜 극성인 용매이고 오직 부분적으로 수 혼화성인 고차 알콜의 경우, 유기 용매의 백분율은 더 낮을 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 적어도 하나 이상의 시드 결정을 첨가하여 결정화를 유도한다. 정량적 결정화를 성취하기 위해, 용액을 냉각할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 반용매의 사용을 포함한다. 반용매를 첨가하여, 특정 용매 중의 염의 용해도를 감소시킨다. 반용매에 대한 예로 C₃ _-7 알킬 니트릴, 특히 아세토니트릴, 에스테르, C₂ _-7 알킬 탄산 C₁ _-5 알킬 에스테르, 특히 아세트산 에틸 에스테르 또는 아세트산 이소프로필 에스테르, 디-(C₁-C₅-알킬)-에테르, 예를 들면 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 및 테트라하이드로푸란(THF), C₅-C₈-알칸, 특히 펜탄, 헥산 또는 헵탄을 들 수 있다. MTBE가 특히 바람직하다.

또한, 상기 염은 선행 기술에 공지된 시타글립틴 염에 비해 더 효율적이고, 독성을 덜 나타내고, 더 오래 작용하고, 더 넓은 범위의 활성을 갖고, 더 강력하고, 더 적은 부작용을 발생시키고, 더 용이하게 흡수되거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 갖는다는 점에서 이점을 가질 수 있다. 특히 제2 항당뇨병제, 예컨대 메트포르민, 피오글리타존 또는 로시글리타존, 또는 항고혈압제, 예컨대 발사르탄 또는 스타틴류의 복합제와 같은 추가 활성 성분과의 병용 요법 동안 이러한 이점이 또한 발생할 수 있다.

본 발명의 염은 용매 불포함일 수 있고, 우선적으로 물을 포함하지 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 시타글립틴 염은 각각 헤미-, 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타-, 또는 헥사-용매화물 또는 -수화물과 같은 용매화물의 수화물의 형태이다. 결정화 공정에 사용되는 용매, 특히 알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올, 케톤, 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트는 결정 구조 중에 포함될 수 있다. 바람직하게는 용매는 약학적으로 허용된다.

따라서, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명의 시타글립틴 염을 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 경구 투여를 위한 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 들 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물을 통상적으로 하나 이상의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 충전제 또는 증량제, 결합제, 습윤제, 붕괴제 및 활택제와 혼합한다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 경구 활성일 수 있고, 신속한 활성 개시를 갖고, 낮은 독성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 정제, 바람직하게는 직접 압축에 의해 얻을 수 있는 정제 형태이다.

[도면의 간단한 설명]

도 1은 시타글립틴 HCl Ⅰ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 2는 시타글립틴 HCl Ⅱ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 3은 시타글립틴 푸마레이트 Ⅰ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 4는 시타글립틴 푸마레이트 Ⅱ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 5는 시타글립틴 말레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 6은 시타글립틴 설페이트 Ⅰ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 7은 시타글립틴 설페이트 Ⅱ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 8은 시타글립틴 포스페이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 9는 시타글립틴 숙시네이트 Ⅰ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 10은 시타글립틴 숙시네이트 Ⅱ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 11은 시타글립틴 숙시네이트 Ⅲ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 12는 시타글립틴 락테이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 13은 시타글립틴 글리콜레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 14는 시타글립틴 말레에이트 Ⅰ형의 XRPD 패턴을 나타내다.

도 15는 시타글립틴 말레에이트 Ⅱ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 16은 시타글립틴 시트레이트의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 17은 시타글립틴 메실레이트 Ⅰ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

도 18은 시타글립틴 메실레이트 Ⅱ형의 XRPD 패턴을 나타낸다.

제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 하기 실시예에 의해 본 발명을 추가로 설명한다.

[실시예]

샘플 평가

X선 분말 회절(XRPD) 및 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 샘플을 평가하였다.

XRD 평가의 경우, 샘플을, 필요한 경우, 마노로부터 제조된 막자사발에서 분쇄하고 PMMA로부터 제조된 제물대에서 적절히 제조하였다(z0으로 표면을 평평하게 하였다). 이후, 샘플을 Bruker-AXS D8 Advance 분말 X선 회절계(Bruker-AXS, Karlsruhe, 독일)에서 분석하였다. 제물대를 측정 동안 z0 면으로 20 rpm으로 회전시켰다. 측정 조건은 다음과 같다: 방사선: Cu Kα, 광원 40 kV/40 mA, 발산 슬릿 0.6 ㎜, 검출기: Vantec-1 산란 방지 슬릿 5.59 ㎜, 검출기 슬릿 10.28 ㎜, 시작 각도 2 ˚, 종료 각도 55˚, 단 0.016˚2θ. 프로그램 EVA(Bruker-AXS, Karlsruhe, 독일)을 이용하여 원본 데이터를 평가하였다.

하기 실시예의 표에서, 2θ 각은 2 이상의 소수 자리로 주어진다. 그러냐, 실제 측정 정확도는 더 낮고, 따라서 모든 2θ 각은 수학적으로 1의 소수 자리로 반올림해야 한다. 예를 들면, 6.562˚의 2θ 각을 6.6˚로 반올림해야 한다. 또한, 모든 경우에 ±0.2˚의 오차를 상정해야 한다. d 값에서도 동일한데, 이는 단위가 옹스트롱(Å)이고 1의 소수 자리로 반올림해야 하고 ±0.2Å의 오차를 갖는다.

Mettler Toledo 822e DSC 기구를 사용하여 DSC 곡선을 기록하였다. 1.5 내지 2 ㎎의 샘플 양을 열량계 셀에 배치하고 10℃/min의 속도 및 50 ml/min의 질소 유동으로 30℃로부터 300℃로 가열하였다. DSC 실험의 결과를 표 25 내지 표 27에 요약하였다.

실시예 1: 시타글립틴 하이드로클로라이드 Ⅰ형

250 ml 환저 2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(8.0 g, 19.65 mmol)를 이소프로판올 80 ml 중에 용해시켰다. 자석 교반기에서 반응물을 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 10분 기간 동안 수성 염산 2.4 ml(30%)를 적하하고 실온에서 교반하였다. 이후 15분 내에, 진한 백색 침전물이 관찰되었다. 이소프로판올 40 ml를 추가로 첨가하여 추가 20분 동안 교반을 촉진하고 여과하고 5 mbar 진공에서 60℃에서 3시간 동안 건조하여 시타글립틴 하이드로클로라이드의 백색 분말 8.0 g(92.4% 수율)을 얻었다. 잔류 용매 함량은 헤드스페이스 GC로 측정할 때 2.02% 이소프로판올이었다.

DSC = 109.3±2℃ 및 171.0±2℃

재결정화

재결정화를 위해, 시타글립틴 하이드로클로라이드(7.5 g, 백색 분말)의 일부를 수 욕에서 60℃에서 15∼20분 기간 동안 가온시켜 에탄올 50 ml 중에 용해시켰다. 결정화를 위해 투명한 용액을 실온에서 밤새 정치시켰다.

백색 침전물의 두꺼운 클러스터가 플라스크 내에서 관찰되었고, 이것을 Buchner 깔때기에서 여과하고 회전 증발기에서 5 mbar 진공에서 60℃에서 4시간 동안 건조하여 시타글립틴 하이드로클로라이드 6.27 g을 얻었다.

DSC: 95.9±2℃; 173.3℃±2℃. HPLC 순도 = 99.99%.

비선광도 = -24.44˚

상기 반응의 모액을 밤새 정치시켜 결정질 염을 더 많이 생성시켰다. 이것을 여과하고 유사하게 건조하여 0.574 g을 추가로 생성시켰다.

[표 1] 시타글립틴 하이드로클로라이드 Ⅰ형의 XRPD 데이터

실시예 2: 시타글립틴 하이드로클로라이드 Ⅱ형

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 하이드로클로라이드(2.0 g, 실시예 1로부터 얻은 Ⅰ형)를 에틸 아세테이트 125 ml 중에 용해시키고 125℃에서 약 30분 동안 예열된 유 욕 중에 가온시켰다. 용액이 투명하게 변했고 유 욕으로부터 플라스크를 제거하고 실온으로 냉각시켰다. 10분 후 백색 침전물이 결정화되었다. 여과를 보조하기 위해 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하고 화합물을 여과하고 70℃에서 6시간 동안 건조하였다. 수율 = 1.66 g. DSC = 202.3℃±2℃

얻어진 생성물이 시타글립틴 하이드로클로라이드의 2개의 형태의 혼합물인 경우, 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정화해야 한다.

[표 2] 시타글립틴 하이드로클로라이드 Ⅱ형의 XRPD 데이터

실시예 3: 시타글립틴 푸마레이트 Ⅰ형의 제조 절차

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(8.0 g, 19.65 mmol)를 에틸 아세테이트 80 ml 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 수 욕에서 50℃에서 약 7분 동안 가온하여 투명한 용액을 얻었고, 이것을 테플론 블레이드/기계적 교반기를 사용하여 200 rpm으로 교반하였다.

다른 플라스크 내에서, 푸마르산(2.286 g, 19.65 mmol)을 에틸 아세테이트 80.0 ml와 이소프로판올 60.0 ml의 혼합물 중에 용해시키고 수 욕에서 50℃에서 5분 동안 가온하여 투명한 용액을 얻었다. 푸마르산 용액을 적하 깔때기로 이동시키고 305 rpm의 교반 속도로 6분 기간 동안 시타글립틴 유리 염기 용액에 적하하였다. 반응 온도를 1.2℃(25.5 내지 26.7℃) 증가시켰다. 투명한 용액이 첨가 동안 불투명으로 변했고 이후 5분 동안 진한 침전물이 분리되었다. 이것을 30분 기간 동안 교반하고 여과하고 70℃/3시간/5 mbar 진공에서 건조하여 시타글립틴 푸마레이트 9.42 g(91%)을 얻었다.

DSC = 177.0℃±2℃, 전체 순도 = 99.98%. 비선광도 = -20.77˚

[표 3] 시타글립틴 푸마레이트 Ⅰ형의 XRPD 데이터

실시예 4: 시타글립틴 푸마레이트 Ⅱ형의 제조 절차

시타글립틴 푸마레이트(1.6 g, 실시예 3에 따라 유도된 Ⅰ형)을 에탄올 35.0 ml 중에 용해시키고 자석 교반기로 교반하였다. 10분 내, 얻어진 투명한 용액이 불투명하게 변했고 결정화되기 시작하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에탄올 20 ml를 첨가하고 여과하였다. 필터 케이크를 70℃에서 4시간 동안 건조하였다. 수율 = 1.547 g. DSC = 188.36±2℃.

[표 4] 시타글립틴 푸마레이트 Ⅱ형의 XRPD 데이터

실시예 5: 시타글립틴 말레이트

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(7.0 g, 17.199 mmol)를 자석 교반기로 교반하면서 에틸 아세테이트 70 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 60℃에서 가온하여 투명한 용액을 얻었다. 다른 플라스크 내에서 L-말산(2.306 g, 17.199 mmol) 및 에탄올 14.0 ml를 혼합하고 수 욕에서 60℃에서 2분 동안 가온하여 투명한 용액을 얻었다. 투명한 말산 용액을 적하 깔때기로 이동시키고 시타글립틴 유리 염기 용액에 5분 기간 동안 적하하였다. 투명한 용액에 이전 실험으로부터 유도된 결정질 시타글립틴 말레이트 샘플을 시딩하고 결정화를 위해 저장하였다. 2일 후, 결정된 염을 긁어내고 여과하고 70℃/3시간/5 mbar 진공에서 건조하여 시타글립틴 말레이트 8.7 g을 얻었다.

DSC는 136.6±2℃(부피크) 및 153.5±2℃(주피크)에서의 2개의 피크를 나타냈다.

정제

2목 환저 플라스크 내에서 시타글립틴 말레이트(고체 백색 분말) 8.50 g을 에틸 아세테이트 150 ml 중에 용해시켰다. 이 플라스크를 교반을 위해 기계적 교반기에서 배치하고 80℃에서 예열된 유 욕 중에 배치하고 313 rpm의 회전 속도로 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 고형분을 Buchner 깔때기로 여과하고 5 mbar의 진공 하에 60℃/3시간, 70℃/1시간 및 80℃/1시간에서 건조하여 시타글립틴 말레이트 8.25 g을 얻었다.

DSC = 154.4±2℃, 시타글립틴 말레이트의 순수 형태를 나타냄.

HPLC: 말산으로 인한 면적% = 2.44%;

시타글립틴으로 인한 면적% = 97.55%

전체 순도 = 99.99%

[표 5] 분쇄된 시타글립틴 말레이트의 XRPD-데이터

실시예 6: 시타글립틴 설페이트 Ⅰ형

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(8.0 g, 19.65 mmol)를 에탄올 50 ml 중에 용해시켰다. 반응물 덩어리를 수 욕에서 50℃에서 5분 동안 가온하여 투명한 용액을 얻었고, 이것을 자석 교반기에 배치하였다. 다른 플라스크 내에서 황산(98%, 0.9639 g, 9.828 mmol) 및 에탄올 30.0 ml를 혼합하여 투명한 용액을 만들었다. 투명한 H₂SO₄ 용액을 적하 깔때기로 이동시키고 시타글립틴 유리 염기 용액에 6분 동안 적하하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 백색 침전물이 발생하기 시작하였고 진하게 되었다. 이 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하고 여과하고 5 mbar 진공에서 60℃/1시간/5 mbar, 70℃/2시간/5 mbar 및 80℃/3시간에서 건조하여 시타글립틴 설페이트(94.8% 수율) 8.50 g을 얻었다.

HPLC = 100%; DSC = 148.2℃±2℃(주피크) 및 197.4℃±2℃(부피크). 잔류 용매 분석은 3.26% 에탄올이 존재한다는 것을 보여주고, 이것은 시타글립틴 설페이트 Ⅰ형이 에탄올 용매화물이라는 것을 시사한다.

[표 6] 시타글립틴 설페이트 Ⅰ형의 XRPD 데이터

실시예 7: 시타글립틴 설페이트 Ⅱ형

시타글립틴 설페이트(0.530 g, 실시예 6으로부터 유도)를 물 0.5 ml 중에 용해시키고 결정화를 위해 이 용액을 냉동기에서 2시간 동안 정치시킨 후 상온에서 2일 동안 정치시켰다. 이 화합물을 60℃에서 2시간 동안 및 40℃에서 밤새 건조하였다.

수율 = 0.470 g. DSC = 101.1℃±2℃; 175.9℃±2℃(주피크), 195.9℃±2℃(부피크). HPLC에 의한 잔류 용매 분석은 이 생성물이 용매화물이 아니라는 것을 나타낸다.

[표 7] 시타글립틴 설페이트 Ⅱ형의 XRPD 데이터

실시예 8: 시타글립틴 포스페이트

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(8.0 g, 19.65 mmol)를 에탄올 20 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 50℃에서 5분 동안 가온시켜 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액을 자석 교반기를 사용하여 실온에서 교반하였다.

다른 플라스크 내에서 인산(88%, 1.920 g; 19.591 mmol)을 에탄올 5.0 ml와 혼합하여 투명한 용액을 만들었다. 투명한 H₃PO₄ 용액을 적하 깔때기로 이동시키고 시타글립틴 유리 염기 용액에 10분 기간 동안 적하하였다. H₃PO₄의 첨가 동안, 진한 침전물이 관찰되었고, 따라서 에탄올 30 ml를 추가로 반응물 덩어리에 첨가하여 적절한 교반을 보장하였다. 이 반응 혼합물의 온도를 H₃PO₄ 용액의 첨가 동안 3.0℃(26.0 내지 29.0℃) 증가시켰다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 결정을 5 mbar 진공에서 60℃에서 1시간 동안 및 70℃에서 3시간 동안 건조하여 시타글립틴 포스페이트(94.8%) 7.58 g을 얻었다.

DSC: 213.7℃±2℃, HPLC: 99.67%

[표 8] 시타글립틴 포스페이트의 XRPD 데이터

실시예 9: 시타글립틴 숙시네이트 Ⅰ형 및 Ⅱ형

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(10.0 g, 24.570 mmol)를 에틸 아세테이트 30 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 70℃로 가온하여 투명한 용액을 얻었고, 이것을 자석 교반기를 사용하여 교반하였다. 다른 플라스크 내에서 숙신산(2.9 g, 24.557 mmol)을 에탄올 16 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 50℃에서 5분 동안 가온하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액을 적하 깔때기로 이동시키고 5분 기간 동안 적하하여 시타글립틴 유리 염기 용액을 얻었다. 투명한 용액에 n-헥산 22.0 ml를 첨가하고 결정화를 위해 혼합물을 저장하였다.

제1 수확물은 1.95 g이었고, 이것은 시타글립틴 숙시네이트 Ⅰ형에 특징적인 126.1℃±2℃에서의 DSC 피크를 가졌다.

제2 수확물은 2.46 g으로 생성되었다. DSC는 122.9±2℃(주피크) 및 135.1±2℃에서의 피크를 나타내었고, 이것은 Ⅰ형이 미량의 Ⅱ형으로 오염되었다는 것을 시사한다.

제3 수확물은 4.90 g으로 생성되었고, 이것은 각각 Ⅰ형 및 Ⅱ형의 75:25의 비로 124.2±2℃ 및 136.3±2℃에서의 DSC 피크를 가졌다.

제4 수확물은 0.2 g이었고, 이것은 137.O℃±2℃(시타글립틴 숙시네이트 Ⅱ형)에서의 DSC 피크를 가졌다.

[표 9] 시타글립틴 숙시네이트 Ⅰ형의 XRPD 데이터

[표 10] 시타글립틴 숙시네이트 Ⅱ형의 XRPD 데이터

실시예 10: 시타글립틴 숙시네이트 Ⅲ형

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(4.0 g, 9.828 mmol)를 에틸 아세테이트 12.0 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 60℃로 가온시켜 투명한 용액을 얻었고, 이것을 자석 교반기를 사용하여 교반하였다. 다른 플라스크 내에서 숙신산(1.16 g, 10.0 mmol)을 에탄올 6 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 50℃에서 5분 동안 가온하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액을 적하 깔때기로 이동시키고 5분 기간 동안 적하하여 시타글립틴 유리 염기 용액을 얻었다. 투명한 용액에 n-헥산 8.8 ml를 첨가하고 혼합물에 (실시예 9로부터 유도된) 결정질 시타글립틴 숙시네이트 염을 시딩하고 결정화를 위해 저장하였다. 이 침전물을 여과하고 60℃에서 3시간 동안 건조하였다. 이것은 시타글립틴 숙시네이트 4.9 g으로 생성되었다.

정제

이 실시예의 시타글립틴 숙시네이트 염을, 필요한 경우, 133.3℃±2℃에서의 DSC 피크를 갖는 미량의 다른 다형 형태의 불순물을 제거하기 위해 추가로 정제할 수 있다.

이 실시예의 단리된 시타글립틴 숙시네이트 염 4.5 g에 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과하고 60℃에서 3시간 동안 건조하였다. 수율은 167.8℃±2℃에서의 DSC 피크를 갖는 시타글립틴 숙시네이트 4.2 g이었다.

[표 11] 시타글립틴 숙시네이트 Ⅲ형의 XRPD 데이터

실시예 11: 시타글립틴 락테이트

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(10.0 g, 24.57 mmol)를 에틸 아세테이트 40 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 50℃로 가온하여 투명한 용액을 얻었고, 이것을 자석 교반기를 사용하여 교반하였다. 다른 플라스크 내에서 L-락트산(88%, 2.5 g, 24.20 mmol)을 에틸 아세테이트 10.0 ml 중에 용해시켜 투명한 용액을 얻었다. 이 용액을 적하 깔때기로 이동시키고 5∼7분 기간 동안 적하하였다. 투명한 용액이 처음 10분 내에 불투명하게 변하기 시작하였고, 이후 반응 혼합물의 2℃ 온도 증가에 의해 진한 침전물이 되었다. 이 침전물을 여과하기 위해, 에틸 아세테이트 60.0 ml를 추가로 첨가하여 여과할 수 있다. 1 mbar 진공에서 60℃에서 1시간 동안 및 80℃에서 2시간 동안 교반을 수행하였다.

수율 7.75 g. 150.3℃±2℃에서의 DSC 피크. 비선광도 = -25.28˚

[표 12] 시타글립틴 락테이트의 XRPD 데이터

실시예 12: 시타글립틴 글리콜레이트

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(7.0 g, 17.99 mmol)를 이소프로판올 70 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 50℃로 가온시켜 투명한 용액을 얻었고, 이것을 자석 교반기를 사용하여 교반하였다. 다른 플라스크 내에서 글리콜산(1.307 g, 17.99 mmol)을 이소프로판올 21.0 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 50℃에서 5분 동안 가온시켜 투명한 용액을 얻었다. 이 용액을 적하 깔때기로 이동시키고 5∼7분 기간 동안 적하하였다. 투명한 용액이 처음 10분 내에 불투명하게 변하기 시작하였고 진한 덩어리가 침전되었다. 이 침전물을 여과하기 위해, 이소프로판올 50.0 ml를 추가량으로 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 여과하고 1 mbar 진공에서 60℃에서 1시간 동안, 50℃에서 6시간 동안 및 실온에서 밤새 건조하였다. 수율 = 7.019 g. 89.1℃±2℃ 및 101.6℃±2℃에서의 DSC 피크가 관찰되었다. 잔류 용매 분석은 5.93% 이소프로판올이 존재한다는 것을 보여주고, 이것은 시타글립틴 글리콜레이트가 이소프로판올 용매화물이라는 것을 시사한다.

[표 13] 시타글립틴 글리콜레이트의 XRPD 데이터

실시예 13: 시타글립틴 말레에이트 Ⅰ형

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(7.0 g, 17.19 mmol)를 에탄올 16 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 50℃로 가온하여 투명한 용액을 얻었고, 이것을 자석 교반기를 사용하여 교반하였다. 다른 플라스크 내에서 말레산(1.996 g, 17.19 mmol)를 에탄올 4.0 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 50℃에서 5분 동안 가온시켜 투명한 용액을 얻었다. 이 용액을 적하 깔때기로 이동시키고 305 rpm의 교반 속도로 5분 기간 동안 시타글립틴 용액에 적하하였다. 투명한 용액을 결정화를 위해 밤새 정치시키다. 임의로, 이 용액에 이전 실험으로부터 유도된 시타글립틴 말레에이트 염 결정을 시딩할 수 있다. 다음날 고형분을 분리시키고 여과하였다. 디이소프로필 에테르 50 ml를 사용하여 여과를 보조할 수 있다. 필터 케이크를 5 mbar 진공에서 50℃에서 1시간 동안 및 60℃에서 1시간 동안 건조하여 시타글립틴 말레에이트 9.00 g을 얻었다.

정제

디이소프로필 에테르 160 ml를 시타글립틴 말레에이트 9 ㎎에 첨가하고 현탁액을 상온에서 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 디이소프로필 에테르 100 ml를 첨가하고 고형분을 여과하고 진공 하에 6O℃에서 10시간 동안 건조하였다.

DSC = 92.5℃±2℃.

잔류 용매 분석은 5.76% 에탄올 및 1.07% 디이소프로필 에테르를 나타냈다.

[표 14] 시타글립틴 말레에이트 Ⅰ형의 XRPD 데이터

실시예 14: 시타글립틴 말레에이트 Ⅱ형의 제조

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 말레에이트(2.6 g, 실시예 13으로부터 얻음)를 에틸 아세테이트 50 ml 중에 현탁시키고 자석 교반기로 30분 동안 교반하고 1시간 동안 정치시켰다. 시타글립틴 말레에이트를 침전시키고 여과하였다. 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하여 여과를 보조하고 필터 케이크를 60℃에서 3시간 동안 건조하였다.

수율은 159.5℃±2℃에서의 DSC 피크를 갖는 시타글립틴 말레에이트 2.54 g이었다.

[표 15] 시타글립틴 말레에이트 Ⅱ형의 XRPD 데이터

실시예 15: 결정질 시타글립틴 시트레이트

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(2.0 g, 4.91 mmol) 및 시트르산(0.944 g 4.91 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 5분 동안 80℃로 가온하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액에 시타글립틴 시트레이트 결정을 시딩하고 결정화를 위해 정치시켰다. 3일 후, 제1 수확물을 여과하고 추가 결정화를 위해 모액을 정치시켰다. 결정화가 느리므로, 에틸 아세테이트 10 ml를 반용매로서 첨가하여 결정화를 계속하였다.

제1 수확물은 163.1℃±2℃에서의 DSC 피크를 갖는 시타글립틴 시트레이트 1.0 g으로 생성되었다.

제2 수확물은 1.6 g으로 생성되었다. 수확물 둘 다 유사한 DSC 곡선을 가졌다.

[표 16] 시타글립틴 시트레이트의 XRPD 데이터

실시예 16: 비결정질 시타글립틴 시트레이트

2목 플라스크 내에서 시타글립틴 유리 염기(5.Og, 12.28 mmol)를 에틸 아세테이트 20 중에 ml 용해시키고 60℃에서 가온시켜 투명한 용액을 얻었다. 에틸 아세테이트 20 ml 및 에탄올 6 ml 중의 무수 시트르산(2.36 g, 12.28 mmol)의 용액을 5분 기간 동안 적하하였다. 진한 백색 침전물이 첨가 동안 관찰되었다. 2-프로판올 10 ml를 첨가하고 반응물 덩어리를 증발 건조하여 시타글립틴 시트레이트 7.39 g을 얻었다. DSC 및 XRD에 의해 이 염이 비결정질인 것으로 확인되었다.

실시예 17: 시타글립틴 메실레이트 Ⅰ형 및 시타글립틴 메실레이트 Ⅱ형

시타글립틴 유리 염기(6.0 g, 14.742 mmol)를 에틸 아세테이트 24 ml 중에 용해시키고 수 욕에서 65℃로 가온하여 투명한 용액을 얻었다. 에탄올 3.0 ml 중의 메탄설폰산(1.4167 g, 14.742 mmol)의 용액을 5분 기간 동안 적하하였다. 결정화를 위해 투명한 용액을 밤새 정치시켰다. 결정화를 개선하기 위해 임의로 이 용액에 결정질 시타글립틴 메탄설포네이트 염을 시딩할 수 있다.

2일 후 결정화된 제1 수확물은 125.0℃±2℃에서의 DSC 피크를 갖는 시타글립틴 메실레이트 Ⅰ형 2.94 g으로 생성되었다. 에탄올 함량은 2.97%이었고 이것은 시타글립틴 메실레이트 Ⅰ형이 에탄올 용매화물이라는 것을 시사한다.

제2 수확물은 추가로 0.8 g으로 생성되었다.

제3 수확물은 161.8℃±2℃에서의 DSC 피크를 갖는 시타글립틴 메실레이트 Ⅱ형 3.16 g으로 생성되었다. 제3 수확물의 잔류 용매 분석에 따르면, 잔류 에탄올이 존재하지 않았다.

[표 17] 시타글립틴 메실레이트 형태의 XRPD 데이터

[표 18] 시타글립틴 메실레이트 Ⅱ형의 XRPD 데이터

시타글립틴 염의 추가 평가

흡습성 실험

3가지 다른 습도 조건(43% 상대 습도, 75% 상대 습도 및 93% 상대 습도) 하에 본 발명의 염 및 유리 염기를 실험하였다. 결과를 표 19∼20에 요약하였다. 유리 염기, 포스페이트 1수화물, 포스페이트, 푸마레이트 Ⅰ형, 말레이트 및 말레에이트는 흡습성 실험 동안 많은 변화를 보이지 않았고, 이는 또한 2주 동안 93% 상대 습도에서 유지된 샘플의 DSC에 의해 확인되었다.

신규 시타글립틴 설페이트(비용매화물; 표 21)는 헤미하이드레이트의 2수화물로의 전환에 상응하는 함수량 증가를 나타냈다. 또한, DSC는 물 흡수로 인한 피크 증가를 나타냈다.

93% 상대 습도에서 2주 저장 후, 신규 비결정질 시타글립틴 시트레이트(표 20 및 표 26 비교)는 160.7±2℃에서의 DSC 피크를 나타냈고, 이는 각각의 결정질 형태로의 예상치 못한 부분 전환으로 인한 것이다. 비결정질 시타글립틴 시트레이트를 결정화하기 위해 또는 시타글립틴 시트레이트의 결정도를 증가시키기 위해 이러한 전환 공정을 사용할 수 있다.

안정성 실험

밀봉 병에서 60℃에서 2 주 및 4주 동안 및 개봉 병에서 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)에서 12주 동안 샘플을 저장하여 본 발명의 시타글립틴 염 및 유리 염기의 안정성을 실험하였다. HPLC에 의해 샘플을 분석하고 시타글립틴의 분해로 인한 연관 물질의 함량을 표 22∼24에 요약하였다.

밀봉 병에서 60℃에서 2주 동안 저장 후, 다음의 염: 유리 염기, 포스페이트, 포스페이트 1수화물, HCl Ⅰ형, 푸마레이트 Ⅰ형, 설페이트(용매화물), 말레이트, 설페이트(비용매화물) 및 말레에이트(비용매화물) 염을 안정한 화합물로서 확인하였다. 이러한 조건 하에 락테이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 시트레이트 및 말레에이트(용매화물)의 경우 분해를 관찰하였다.

밀봉 병에서 60℃에서 4주 동안 저장 후, 다음의 염: 유리 염기, 포스페이트, HCl Ⅰ형, 푸마레이트 Ⅰ형, 설페이트(용매화물) 및 말레이트를 안정한 화합물로서 확인하였다. 락테이트, 숙시네이트 Ⅰ형, 글리콜레이트, 시트레이트(비결정질) 및 말레에이트는 분해를 나타냈다.

개봉 병에서 40℃ 및 75% RH 에서 12주 동안 저장 후, 다음의 염: 유리 염기, 포스페이트, HCl Ⅰ형 및 푸마레이트 Ⅰ형을 안정한 화합물로서 확인하였다. 락테이트만이 분해를 나타냈다.

약학 조성물에 대한 실시예 :

직접 압축 방법에 의해 본 발명의 결정질 염을 정제로 제제화할 수 있다. 50 ㎎ 역가 정제는 시타글립틴 시트레이트 73.58 ㎎, 만니톨 176 ㎎, 크로스카르벨로스 나트륨 5 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 6 ㎎으로 이루어졌다.

활성 성분, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르벨로스를 우선 배합하고, 이후 혼합물을 스테아르산마그네슘으로 활택시키고 정제로 압축하였다.

[표 19] 흡습성 실험

[표 20] 흡습성 실험

[표 21] 흡습성 실험

[표 22] 안정성 실험

[표 23] 안정성 실험

[표 24] 안정성 실험

[표 25] DSC 평가

[표 26] DSC 평가

[표 27] DSC 평가

[표 28] 염의 분해 결과(1개의 캡슐에서 각각 수행)

[표 29] 가공성에 대한 여러 시타글립틴 염의 평가

Claims

1염기산, 2염기산 또는 3염기산과의 시타글립틴의 결정질 염.

제1항에 있어서, 산은 HCl, H₂SO₄, H₃PO₄ 및 메탄설폰산으로부터 선택되는 것인 결정질 염.

제1항에 있어서, 산은 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산인 결정질 염.

제3항에 있어서, 카르복실산은 R¹-COOH의 일반 구조식을 갖고, 여기서 R¹은 수소, 카르복실, C₁ _-4 알킬 또는 C₂ _-4 알케닐이고, C₁ _-4 알킬 및 C₂ _-4 알케닐은 1개∼2개의 카르복실, 1개∼3개의 하이드록실, 1개∼3개의 아미노, 1개∼3개의 페닐 및/또는 1개∼3개의 C_1-5 알킬로 임의로 치환될 수 있는 것인 결정질 염.

제4항에 있어서, R¹은 각각이 1개의 카르복실 및 임의로 1개의 하이드록실 또는 1개의 아미노로 치환되는 C₂ 알킬 또는 C₂ 알케닐인 결정질 염.

제4항에 있어서, 산은 푸마르산, 말론산, 말산, 숙신산, 락트산, 글리콜산, 말레산, 시트르산, 아스파르트산 및 만델산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 결정질 염.

XRPD 패턴에서 7.5±0.2˚, 19.3±0.2˚ 및 25.4±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 하이드로클로라이드 Ⅰ형.

XRPD 패턴에서 13.6±0.2˚, 17.7±0.2˚ 및 24.9±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 하이드로클로라이드 Ⅱ형.

XRPD 패턴에서 13.3±0.2˚, 17.3±0.2˚ 및 24.3±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 푸마레이트 Ⅰ형.

XRPD 패턴에서 15.9±0.2˚, 19.1±0.2˚ 및 25.3±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 푸마레이트 Ⅱ형.

XRPD 패턴에서 15.9±0.2˚, 18.0±2˚ 및 23.2±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 말레이트.

XRPD 패턴에서 16.7±0.2˚, 18.8±0.2˚ 및 21.7±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 설페이트 Ⅰ형.

XRPD 패턴에서 5.7±0.2˚, 19.6±0.2˚ 및 22.9±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 설페이트 Ⅱ형.

XRPD 패턴에서 4.7±0.2˚, 13.9±0.2˚ 및 18.3±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 포스페이트.

XRPD 패턴에서 13.5±0.2˚, 17.4±0.2˚ 및 25.8±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 숙시네이트 Ⅰ형.

XRPD 패턴에서 16.0±0.2˚, 19.0±0.2˚ 및 24.1±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 숙시네이트 Ⅱ형.

XRPD 패턴에서 8.4±0.2˚, 17.3±0.2˚ 및 21.2±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 숙시네이트 Ⅲ형.

XRPD 패턴에서 8.2±0.2˚, 10.6±0.2˚ 및 17.8±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 락테이트.

XRPD 패턴에서 7.3±0.2˚, 14.9±0.2˚ 및 20.4±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 글리콜레이트.

XRPD 패턴에서 5.6±0.2˚, 17.9±0.2˚ 및 24.9±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 말레에이트 Ⅰ형.

XRPD 패턴에서 3.7±0.2˚, 9.8±0.2˚ 및 16.1±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 말레에이트 Ⅱ형.

XRPD 패턴에서 17.0±0.2˚, 18.2±0.2˚ 및 19.6±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 시트레이트.

XRPD 패턴에서 6.6±0.2˚, 11.4±0.2˚ 및 19.2±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 메실레이트 Ⅰ형.

XRPD 패턴에서 10.9±0.2˚, 19.4±0.2˚ 및 22.6±0.2˚의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 갖는 시타글립틴 메실레이트 Ⅱ형.

(a) 시타글립틴을 적합한 용매 중에 용해 또는 현탁시키는 단계,
(b) 상기 용액 또는 현탁액에 1염기산, 2염기산 또는 3염기산을 첨가하는 단계,
(c) 염의 결정화를 유도하는 단계, 및
(d) 결정질 염을 회수하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 결정질 염의 제조 방법.

제25항에 있어서, 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.

제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 시타글립틴의 결정질 염을 포함하는 약학 조성물.

제27항에 있어서, 제2 활성 약학 성분을 더 포함하는 약학 조성물.

제28항에 있어서, 제2 활성 약학 성분은 비구아니드 또는 메트포르민, 바람직하게는 염산메트포르민인 약학 조성물.

결정질 시타글립틴 시트레이트를 제조하기 위한 비결정질 시타글립틴 시트레이트의 용도.

높은 상대 습도에서, 바람직하게는 75% 이상의 상대 습도에서 장기간 동안 비결정질 또는 부분 비결정질 시타글립틴 시트레이트를 저장하는 단계를 포함하는, 결정질 시타글립틴 시트레이트를 제조하거나 시타글립틴 시트레이트의 결정도를 증가시키는 방법.