KR100339115B1 - 결정성3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(+)l-하이드로겐타르트레이트,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents
결정성3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(+)l-하이드로겐타르트레이트,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물Info
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Abstract
본 발명은 결정성 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 (+) L-하이드로겐 타르트레이트, 이의 제조방법 및 치료제로서의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 자모넬린 타르트레이트로 명명되는 결정성 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로 -1-메틸피리딘 (+) L-하이드로겐 타르트레이트, 이의 제조방법 및 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
미합중국 특허 제5,043,345호에는 무스카린 콜린성 효능제로서, 특히 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)의 치료에서 인식력 기능의 자극제로서의 치료적 용도를 갖는 화합물 부류가 기술되어 있다.
미합중국 특허 제5,043,345호의 실시예 9에서, 일반식 (I)의 3-(4- 헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라 하이드로-1-메틸 피리딘의 제법이 기술되어 있다:
상기 명세서에서, 일반식(I)의 화합물을 자모넬린으로 명명하고 있다.
이의 염기도 때문에, 자모넬린은 산 부가 염의 형태인 치료제로서 사용하는 것이 바람직하다. 미합중국 특허 제5,043,345호의 실시예 9에서 자모넬린은 유리염기로서 수득된 다음 이의 옥살산 염으로 전환된다.
그러나, 옥살산 염은 환자의 신장 기능에 대해 나쁜 영향을 줄 가능성이 있으므로 약제학적으로 바람직하지 못하다 (참조: J. Pharm, Sci. 1977, 66(1), 1-19). 옥살산 염은 특히 노년층을 치료할 경우 바람직하지 못하다.
또한, 시판용으로서는 우수한 생체이용율, 우수한 취급 특성 및 재생성 결정형을 갖는 생리학적으로 허용가능한 염을 갖는 것이 중요하다.
놀랍게도, 일련의 열두가지의 약제학적으로 허용가능한 산중에서 단지 자모넬린 타르트레이트가 상술한 바람직한 특성을 갖는 것을 본 발명에서 발견하였다.
따라서, 본 발명은 신규 물질로서, 특히 약제학적으로 허용되는 형태의 결정성 자모넬린 타르트레이트를 제공한다.
본 발명은 또한 결정성 자모넬린 타르트레이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 통상적으로 경구 투여용으로 적합하지만, 비경구 투여를 위한 용해 제형도 또한 본 발명의 범주내에 있다.
조성물은 통상적으로 1 내지 200mg, 통상적으로는 2 내지 100mg, 예를 들면, 2 내지 50mg(예: 2, 4, 8, 10, 20, 25 또는 30mg)을 함유하는 단위 투여량 조성물로서 존재한다. 이러한 조성물은 통상적으로 하루에 1 내지 6회, 예를 들면 2, 3 또는 4회로 투여되어 투여된 활성제의 총량이 4 내지 400mg 범위가 되도록 한다.
바람직한 단위 투여량 형태는 정제 또는 캡슐제이다.
본 발명의 조성물은 혼합, 충전 및 압축과 같은 통상적인 혼합 방법에 의해제형화된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 담체는 희석제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미제, 및/또는 방부제를 포함한다. 이들 제제는 통상적인 방법, 예를 들면 알쯔하이머병을 치료하기 위해 임상적으로 사용되는 제제에 대해 이미 사용된 것과 유사한 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 결정성 자모넬린 타르트레이트의 유효량을 투여하는 방법으로 사람을 포함하는 포유 동물에서 알쯔하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 알쯔하이머병의 치료에서 사용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 결정성 자모넬린 타르트레이트를 제공한다.
자모넬린 타르트레이트는 하기 기술되는 실시예에서 합성되고, 정제되고 결정화된다.
실시예 1
3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피 리딘 (+) L-하이드로겐 타프트레이트 (자모넬린 타르트레이트)
0.1N 수산화나트륨(500ml)중 붕소수소화나트륨(113g, 2.99mol)의 용액을 질소하에서 메탄올(4ℓ) 중 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄요오다이드(1.00kg, 2.47mol)의 교반된 용액에 0 내지 5℃에서 3시간에 걸쳐서 가한다. 4N 염산(800ml)으로 중성화시키기 전에 추가로 30분 동안 반응 혼합물을 교반한다. pH를 7 내지 8로 조정하고 물(8ℓ)을 가한다 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2x 2ℓ)로 추출한다. 합친 유기층을 물로 세척하고 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 700g의 수율로 수득한다. 잔사를 2-프로판올 (2.5ℓ)에 용해시키고 푸마르산(290g, 2.50mol)을 가한다. 혼합물을 투명한 용액이 될 때까지 가열한 다음, 아세톤 (2.5ℓ)를 가한다. 교반된 용액을 5 내지 10℃까지 냉각시키고 침전된 푸마레이트 염을 여과에 의해 수집한다.
침전(1kg, 2.52mol)을 메틸렌 클로라이드(4ℓ)에서 현탁시키고 물(2ℓ) 및 수산화나트륨 용액(560ml, 27.65%, 5.04mol)을 가한다. 반응 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 층을 분리하여 물(2ℓ)로 2회 세척한다. 유기층을 여과하고 증발시켜 오일로서 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다. 이 오일을 2-프로판올 (5ℓ)에 용해시키고 (+) L-주석산(416g, 2.77mol)을 가한다. 혼합물을 투명한 용액이 수득될 때까지 가열한다. 용액을 5내지 10℃까지 교반하면서 천천히 냉각시키고 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 목적한 생성물을 980g(90%) 수율로 수득한다. 뜨거운(80℃) 2-프로판올(5ℓ) 가해진 활성탄소(10g)로부터 재결정하여 여과하고 5 내지 10 ℃까지 냉각시킨 후 표제 화합물의 순수한 결정을 수득한다. 여과에 의해 결정을 수집하고 40 ℃에서 건조시켜 융점 95.5℃(DSC)인 900g(90%)를 수득한다.
1H-NMR (CD3OD, TMS). δ 7.3 (1H, t), 4.9 (4H, s), 4.5 (2H, t), 4.4 (2H, s), 4.2 (2H, s), 3.4 (2H, t), 3.3 (CH3OD), 3.0 (3H, s), 2.7 (2H, q), 1.9 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.4 (4H, m), 0.9 (3H, t).
13C-NMR (DMSO-d6'TMS): δ 173.8, 162.0, 145.6, 128.1, 126.7, 72.0, 70.9, 52.8, 49.5, 43.7, 30.7, 28.1, 25.0, 24.3, 21.9, 13.8.
MS: 281 (M+).
Claims (4)
- 결정성 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 (+) L-하이드로겐 타르트레이트.
- 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘의 용액을 형성하고 이 용액으로부터 침전 또는 재결정화에 의해 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 (+) L-하이드로겐 타르트레이트를 결정화시킴을 특징으로 하여, 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 (+) L-하이드로겐 타르트레이트를 제조하는 방법.
- 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유효량의 결정성 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 (+) L-하이드로겐 타르트레이트를 포함하는, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease) 치료용 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 (+) L-하이드로겐 타르트레이트 1 내지 200mg을 함유하는 경구 투여 단위 형태의 약제학적 조성물.
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