JP3001975B2 - 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途 - Google Patents
結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、結晶性チアガビン（Tiagabine）および特
にその一水和物、その製法および治療剤としてのその用
途に関する。
にその一水和物、その製法および治療剤としてのその用
途に関する。
デンマーク特許第156398号明細書は、γ−アミノ酪酸
−取込み（GABA−取込み）阻害特性を示す新規化合物
類、および、当該化合物は、それ故、癲癇および別のCN
S関連疾病の処置において治療に使用するために重要で
あることを開示している。
−取込み（GABA−取込み）阻害特性を示す新規化合物
類、および、当該化合物は、それ故、癲癇および別のCN
S関連疾病の処置において治療に使用するために重要で
あることを開示している。
デンマーク特許第156398号の例２には、Ｎ−（4,4−
ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト−３−エニ
ル）ニペコチン酸（nipecotic acid）塩酸塩の製造が記
載されている。
ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト−３−エニ
ル）ニペコチン酸（nipecotic acid）塩酸塩の製造が記
載されている。
C.Braestrupら,Int.Congr.Ser−Exerpta Med.,1987,7
50（Pharmacology）,125−８（Ref.1）には、当該化合
物の種々の立体異性体が記載されている。
50（Pharmacology）,125−８（Ref.1）には、当該化合
物の種々の立体異性体が記載されている。
Ref.（１）には、Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン
−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸塩酸塩
は、そのR,S−、Ｓ−およびＲ−形で入手できること、
および、Ｒ−異性体は、ラットの前脳シナプトソーム中
への3H−GABA−取込みのより良好な阻害効果のために、
好ましい形であることが記載されている。
−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸塩酸塩
は、そのR,S−、Ｓ−およびＲ−形で入手できること、
および、Ｒ−異性体は、ラットの前脳シナプトソーム中
への3H−GABA−取込みのより良好な阻害効果のために、
好ましい形であることが記載されている。
本発明において、Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン
−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸のＲ−
異性体は、その一般名のチアガビン（提案されたINN）
と呼称される。
−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸のＲ−
異性体は、その一般名のチアガビン（提案されたINN）
と呼称される。
デンマーク特許第156398号明細書には、Ｎ−（4,4−
ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト−３−エニ
ル）ニペコチン酸の好ましい塩が記載されている。
ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト−３−エニ
ル）ニペコチン酸の好ましい塩が記載されている。
同特許の例２には、Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエ
ン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸の最
も好ましい塩が、塩酸塩であると示されている。
ン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸の最
も好ましい塩が、塩酸塩であると示されている。
さらに、塩酸塩の最終の晶出が、晶出溶剤として酢酸
エチルを用いて行われることが記載されている。
エチルを用いて行われることが記載されている。
デンマーク特許第156398号明細書に記載されている製
造方法は、当該化合物の好ましい立体化学形、Ｒ−異性
体の晶出にも適用できる。この製造方法は、結晶性化合
物を得る前にカラムクロマトグラフィーによる精製を適
用するので、かなり面倒である。この種の精製は、大量
生産の製造方法においてかなり費用がかかり望まれな
い。
造方法は、当該化合物の好ましい立体化学形、Ｒ−異性
体の晶出にも適用できる。この製造方法は、結晶性化合
物を得る前にカラムクロマトグラフィーによる精製を適
用するので、かなり面倒である。この種の精製は、大量
生産の製造方法においてかなり費用がかかり望まれな
い。
さらに分析は、この方法により製造された生成物が、
望まれない量の晶出溶剤、酢酸エチルを含むことを示し
ている。
望まれない量の晶出溶剤、酢酸エチルを含むことを示し
ている。
代わりの有機溶剤、例えば、アセトニトリル、酢酸ブ
チル、トルエン、アセトン、ジクロロメタンなどの使用
は、種々の量の使用された晶出溶剤を含む生成物を同様
に与える。
チル、トルエン、アセトン、ジクロロメタンなどの使用
は、種々の量の使用された晶出溶剤を含む生成物を同様
に与える。
これらの溶剤は、ヒトに有毒であるかまたは、薬学的
製剤中の別の成分との相互作用反応を起こし得、その結
果、剤形の低い安定性を生じるために望まれない。
製剤中の別の成分との相互作用反応を起こし得、その結
果、剤形の低い安定性を生じるために望まれない。
さらに、当該化合物が、適用された有機溶剤にきわめ
て溶けやすく、より大きい規模で作業する際に非常に都
合が悪いことが見出された。
て溶けやすく、より大きい規模で作業する際に非常に都
合が悪いことが見出された。
今や、これらの欠点が、製造規模で再現できるように
結晶を生じさせる新しい方法によって避けることができ
ることが見出された。
結晶を生じさせる新しい方法によって避けることができ
ることが見出された。
本発明は、Ｒ（−）Ｎ−4,4−ジ（３−メチルチエン
−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸塩酸塩
一水和物結晶を新規物質として、特に薬学的に容認でき
る形で提供する。
−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸塩酸塩
一水和物結晶を新規物質として、特に薬学的に容認でき
る形で提供する。
今や、水がこの化合物のための晶出溶剤として使用で
き、一水和物結晶形の非常に再現できる結果が得られる
ことが見出された。この生成物は、通常の貯蔵条件下で
安定であって、生成物中の残余溶剤が水であるので、薬
学的製剤に非常に適切である。
き、一水和物結晶形の非常に再現できる結果が得られる
ことが見出された。この生成物は、通常の貯蔵条件下で
安定であって、生成物中の残余溶剤が水であるので、薬
学的製剤に非常に適切である。
一水和物結晶としてのチアガビン塩酸塩は、安定でか
つ非吸湿性である。当該塩酸塩は、図１に示されるよう
なＸ線粉末回折グラムによって特徴づけられる。特有の
1H−NMRスペクトルが図２に示されており、また、KBr中
の該結晶の特有のIR−スペクトルが図３に示されてい
る。一水和物のDSCプロフィルが図４に示されている。
つ非吸湿性である。当該塩酸塩は、図１に示されるよう
なＸ線粉末回折グラムによって特徴づけられる。特有の
1H−NMRスペクトルが図２に示されており、また、KBr中
の該結晶の特有のIR−スペクトルが図３に示されてい
る。一水和物のDSCプロフィルが図４に示されている。
乾燥条件下で、結合水が部分的に除去され得るが、通
常の湿度にさらすと、結晶は非常に素早く水を吸収し、
再び一水和物になる。
常の湿度にさらすと、結晶は非常に素早く水を吸収し、
再び一水和物になる。
本発明は、チアガビン塩酸塩一水和物を、１当量〜数
当量の塩化水素を含む水溶液から晶出させることを特徴
とする、結晶性チアガビン塩酸塩一水和物の製造方法を
も提供する。当該溶液は、当該化合物を両性塩として溶
解するか、または、当該化合物の塩酸塩を溶解するかの
いずれかによって得ることができる。塩酸は、希薄溶液
として、または、濃厚溶液として、１〜10当量の範囲
で、チアガビンの水溶液に添加できる。
当量の塩化水素を含む水溶液から晶出させることを特徴
とする、結晶性チアガビン塩酸塩一水和物の製造方法を
も提供する。当該溶液は、当該化合物を両性塩として溶
解するか、または、当該化合物の塩酸塩を溶解するかの
いずれかによって得ることができる。塩酸は、希薄溶液
として、または、濃厚溶液として、１〜10当量の範囲
で、チアガビンの水溶液に添加できる。
チアガビンの水溶液は、通常、40゜〜75℃の範囲の温
度で作られる。より高い温度を使用することができる
が、上述の範囲を使用する時、収量が非常に高いので、
不必要である。当該溶液には、晶出を開始するために、
種晶を入れることができるが、これは省略することも可
能である。
度で作られる。より高い温度を使用することができる
が、上述の範囲を使用する時、収量が非常に高いので、
不必要である。当該溶液には、晶出を開始するために、
種晶を入れることができるが、これは省略することも可
能である。
チアガビンの水溶液は、さらに、Ｒ（−）−エチル−
Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト
−３−エニル）ニペコタートを水溶液状態で、酸で触媒
される加水分解に付することによって得ることができ
る。酸で触媒される加水分解は、例えば、リン酸、硫
酸、臭化水素酸、塩酸またはヨウ化水素酸、好ましくは
塩酸を用いることによって行われ得る。
Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト
−３−エニル）ニペコタートを水溶液状態で、酸で触媒
される加水分解に付することによって得ることができ
る。酸で触媒される加水分解は、例えば、リン酸、硫
酸、臭化水素酸、塩酸またはヨウ化水素酸、好ましくは
塩酸を用いることによって行われ得る。
結晶は、当該溶液から通常使用される方法、例えば、
ろ過、遠心分離などによって単離できる。結晶は、純水
または希塩酸溶液によって、乾燥前にすすがれ得る。乾
燥は、減圧下でまたは常圧で行われ得る。
ろ過、遠心分離などによって単離できる。結晶は、純水
または希塩酸溶液によって、乾燥前にすすがれ得る。乾
燥は、減圧下でまたは常圧で行われ得る。
本発明は、結晶性チアガビン一水和物および薬学的に
容認できるキャリヤーを含む、結晶性チアガビン一水和
物を含む薬剤組成物をも提供する。
容認できるキャリヤーを含む、結晶性チアガビン一水和
物を含む薬剤組成物をも提供する。
本発明の組成物は通常経口投与に適合するが、非経口
投与に適した溶解するための配合物も本発明の範囲内に
ある。
投与に適した溶解するための配合物も本発明の範囲内に
ある。
当該組成物は通常、１〜200mg、より通常には２〜100
mg、例えば、２〜50mg、例えば２、４、８、10、20、25
または30mgを含む単位用量組成物として提供される。こ
のような組成物は通常、１日１回〜６回、例えば１日
２、３または４回服用され、その結果、投与される活性
剤の合計量は４〜400mgの範囲内にある。
mg、例えば、２〜50mg、例えば２、４、８、10、20、25
または30mgを含む単位用量組成物として提供される。こ
のような組成物は通常、１日１回〜６回、例えば１日
２、３または４回服用され、その結果、投与される活性
剤の合計量は４〜400mgの範囲内にある。
好ましい単位剤形は錠剤またはカプセル剤を含む。
本発明の組成物は、慣用の混和方法、例えば、ブレン
ディング、充填および圧縮によって作ることができる。
ディング、充填および圧縮によって作ることができる。
本発明における使用に適当なキャリヤーは、希釈剤、
結合剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および／または保存剤
を含む。これらの剤は、慣用の方法で、例えば、臨床で
使用される癲癇剤に既に使用されている方法に似た方法
で利用され得る。
結合剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および／または保存剤
を含む。これらの剤は、慣用の方法で、例えば、臨床で
使用される癲癇剤に既に使用されている方法に似た方法
で利用され得る。
本発明は、有効量の薬学的に容認できる結晶性チアガ
ビン一水和物を投与することを特徴とするヒトを含む哺
乳動物の癲癇の処置方法をも提供する。
ビン一水和物を投与することを特徴とするヒトを含む哺
乳動物の癲癇の処置方法をも提供する。
本発明はさらに、癲癇の処置に使用するための、薬学
的に容認できる結晶性チアガビン塩酸塩一水和物を提供
する。
的に容認できる結晶性チアガビン塩酸塩一水和物を提供
する。
以下の実施例は本発明を説明する： 例１ A.粗製Ｒ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−
２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩 Ｒ（−）−エチル−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエ
ン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコタート1,20
0gを12リットルの90％エタノールに溶解した。水酸化ナ
トリウムの36％水溶液360mlを室温で添加した。10リッ
トルの水をよく攪拌しながらゆっくりと添加した。出発
材料全部が加水分解した時、pHを希塩酸で4.5に調整し
た。エタノールをストリップした。生成物は水中で油と
して沈澱した。該油をジクロロメタン中に取り、水相を
捨てた。有機相を乾燥して、溶液に15℃で0.9当量の乾
燥HClを添加した。一晩攪拌後、生成物をろ過によって
回収し、減圧下に40℃で乾燥した。収量:1170gの粗製結
晶性材料。
２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩 Ｒ（−）−エチル−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエ
ン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコタート1,20
0gを12リットルの90％エタノールに溶解した。水酸化ナ
トリウムの36％水溶液360mlを室温で添加した。10リッ
トルの水をよく攪拌しながらゆっくりと添加した。出発
材料全部が加水分解した時、pHを希塩酸で4.5に調整し
た。エタノールをストリップした。生成物は水中で油と
して沈澱した。該油をジクロロメタン中に取り、水相を
捨てた。有機相を乾燥して、溶液に15℃で0.9当量の乾
燥HClを添加した。一晩攪拌後、生成物をろ過によって
回収し、減圧下に40℃で乾燥した。収量:1170gの粗製結
晶性材料。
B.R（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イ
ル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和
物の晶出 粗製生成物1,050gを、水6000mlに60℃で溶解した。溶
液をろ過して溶解しない物質を除去した。1Nの水性塩酸
1400gを60℃で添加した。45℃で、溶液に種晶を入れ
た。２時間後、温度を下げて10℃にした。結晶性生成物
をろ過によって回収し減圧下で40℃で乾燥した。収量:9
60g。
ル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和
物の晶出 粗製生成物1,050gを、水6000mlに60℃で溶解した。溶
液をろ過して溶解しない物質を除去した。1Nの水性塩酸
1400gを60℃で添加した。45℃で、溶液に種晶を入れ
た。２時間後、温度を下げて10℃にした。結晶性生成物
をろ過によって回収し減圧下で40℃で乾燥した。収量:9
60g。
DSO開始:82.6℃。
1H−NMR:応じる HPLC純度:99.4 Ｘ線：応じる H2O:4.6％ 例２ Ｒ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イ
ル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和
物 粗製Ｒ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−
２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩
220gを、50℃で水1100mlに溶解した。40℃で溶液に種晶
を入れて、晶出を開始して、細かい結晶の懸濁物を生じ
させた。懸濁物を０℃に冷却した後ろ過した。ろ過ケー
キを冷水で洗浄した後、減圧下に60℃で乾燥した。収
量:193g。
ル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和
物 粗製Ｒ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−
２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩
220gを、50℃で水1100mlに溶解した。40℃で溶液に種晶
を入れて、晶出を開始して、細かい結晶の懸濁物を生じ
させた。懸濁物を０℃に冷却した後ろ過した。ろ過ケー
キを冷水で洗浄した後、減圧下に60℃で乾燥した。収
量:193g。
HPLC純度:99.3％ 例３ Ｒ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イ
ル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和
物 粗製生成物174gを、水5200mlに40〜50℃で溶解する。
よく攪拌しながら濃塩酸（37％）145mlを該溶液に添加
する。40℃で、種晶0.5gを添加する。混合物を、40℃で
４時間攪拌した後20℃に冷却する。固体をろ過し、40℃
で一晩減圧乾燥する。収量:140g。
ル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和
物 粗製生成物174gを、水5200mlに40〜50℃で溶解する。
よく攪拌しながら濃塩酸（37％）145mlを該溶液に添加
する。40℃で、種晶0.5gを添加する。混合物を、40℃で
４時間攪拌した後20℃に冷却する。固体をろ過し、40℃
で一晩減圧乾燥する。収量:140g。
HPLC純度:99.7％ さらに、バッチ（Ａ〜Ｇ）を種々の濃度の化合物およ
びHClを用いて晶出させた時の次の結果（表１）によっ
て再現性を説明する。
びHClを用いて晶出させた時の次の結果（表１）によっ
て再現性を説明する。
例４ Ｒ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イ
ル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和
物 Ｒ（−）−エチル−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエ
ン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩
酸塩26gを水385mlに溶解する。よく攪拌しながら、濃塩
酸5mlを添加し、反応が完了するまで、該溶液を５〜10
時間加熱して還流する。溶液を、溶剤の30〜50％を留去
することによって濃縮する。トルエン40mlで抽出する。
水性相に塩酸を添加し、該溶液を５℃に冷却した後、生
成物をろ過し、減圧下に40℃で乾燥する。収量:20gのＲ
（−）Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イル）
−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和物。
ル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和
物 Ｒ（−）−エチル−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエ
ン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩
酸塩26gを水385mlに溶解する。よく攪拌しながら、濃塩
酸5mlを添加し、反応が完了するまで、該溶液を５〜10
時間加熱して還流する。溶液を、溶剤の30〜50％を留去
することによって濃縮する。トルエン40mlで抽出する。
水性相に塩酸を添加し、該溶液を５℃に冷却した後、生
成物をろ過し、減圧下に40℃で乾燥する。収量:20gのＲ
（−）Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イル）
−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和物。
HPLC純度:99.5％ Ｘ線：応じる H2O:4.6％ 図面のリスト 図1:X線粉末回折グラム、チアガビン塩酸塩一水和物 図2:1H−NMR−スペクトル、チアガビン塩酸塩一水和
物 図3:KBr中のチアガビン塩酸塩一水和物結晶の赤外ス
ペクトル 図4:チアガビン塩酸塩一水和物のDSC特性
物 図3:KBr中のチアガビン塩酸塩一水和物結晶の赤外ス
ペクトル 図4:チアガビン塩酸塩一水和物のDSC特性
フロントページの続き (72)発明者 ケイン・マイケル アメリカ合衆国、60030 イリノイ州、 グレイスレイク、クロー・ネスト・コー ト、６ (72)発明者 ペイトル・アール・サブハシュ アメリカ合衆国、60645 イリノイ州、 シカゴ、エヌ・ウエ スターン・アベニ ュー、6426 (56)参考文献 Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｙ，（1988），27（12），ｐ．1265〜70 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 409/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】結晶性Ｒ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メ
チルチエン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチ
ン酸、塩酸塩一水和物。 - 【請求項２】80.8℃〜83.0℃の開始（オンセット）で示
差走査熱量測定（DSC）特性を示す結晶性Ｒ（−）−Ｎ
−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト−
３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和物。 - 【請求項３】図１に示されたのと実質的に同一のＸ線回
折グラム、図３に示されたのと実質的に同一のKBr中のI
Rスペクトル、および図４に示されたのと実質的に同一
のDSCプロフィルを有する、結晶性Ｒ（−）−Ｎ−（4,4
−ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト−３−エニ
ル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和物。 - 【請求項４】Ｒ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチ
エン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸塩
酸塩のエチルエステルを水溶液中で酸触媒により加水分
解し、次いで、該水溶液からＲ（−）−Ｎ−（4,4−ジ
（３−メチルチエン−２−イル）−ブト−３−エニル）
ニペコチン酸、塩酸塩一水和物を晶出させることを特徴
とする、結晶性Ｒ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチル
チエン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン
酸、塩酸塩一水和物の製造方法。 - 【請求項５】塩酸を水溶液に加える、請求の範囲４記載
の製造方法。 - 【請求項６】有効な抗癲癇量の結晶性Ｒ（−）−Ｎ−
（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト−３
−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩一水和物を薬学的に容
認されたキャリヤーまたは希釈剤と共に含有する薬剤組
成物。 - 【請求項７】１〜200mgのＲ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３
−メチルチエン−２−イル）−ブト−３−エニル）ニペ
コチン酸、塩酸塩一水和物を含有する経口投与の単位投
薬形である、請求の範囲６記載の薬剤組成物。 - 【請求項８】癲癇を処置するのに有効な医薬を製造する
ためにＲ（−）−Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−
２−イル）−ブト−３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩
一水和物を使用する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK91582A DK58291D0 (da) | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
| DK0582/91 | 1991-04-02 | ||
| PCT/DK1992/000093 WO1992017473A1 (en) | 1991-04-02 | 1992-03-23 | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06506209A JPH06506209A (ja) | 1994-07-14 |
| JP3001975B2 true JP3001975B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９８８），２７（１２），ｐ．１２６５〜７０ |
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