KR20170036288A - 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR20170036288A
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Abstract

본 발명은 시타글립틴의 이세티온산염, 나프탈렌설폰산염 및 이들의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 새로운 염들은 안정성, 흡습성, 용해도가 모두 우수하여 제제화가 원활히 가능하다.

Description

시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법 {Novel Salts of Sitagliptin and Preparation Method thereof}
본 발명은 시타글립틴의 새로운 염, 특히 이세티온산염(Isethionate), 나프탈렌설폰산염(Napsylate) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
시타글립틴(Sitagliptin), 즉 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸-[4,3-a]피라진은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 효소를 억제함으로써 제2형 당뇨병을 치료 또는 예방할 수 있으며, 시타글립틴의 원개발사인 머크 앤드 컴퍼니는 시타글립틴 인산염(디하이드로겐포스페이트)의 일수화물을 유효성분으로 하는 정제를 자누비아(JANUVIA)라는 상표명으로 시판 중이다.
이러한 시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 국제공개특허공보 WO 제03/004498호에서 최초로 개시된 바 있다. 특히, 상기 특허문헌에는 시타글립틴의 염산염이 구체적으로 개시되어 있다. 그러나, 시타글립틴 염산염은 공기 중에서의 매우 큰 흡습성으로 인해 제제화가 곤란한 단점이 있다.
또한, 국제공개특허공보 WO 제2005/003135호에는 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트 및 이의 결정성 수화물이 개시되어 있고, 국제공개특허공보 WO 제2005/020920호 및 WO 제2005/030127호에는 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트 무수물의 여러 결정형들이 개시되어 있으며, 국제공개특허공보 WO 제2006/033848호에는 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트의 무정형이 개시되어 있다. 즉, 상기 특허문헌들에는 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트(인산염)이 개시되어 있다. 이 중에서도, 국제공개특허공보 WO 제2005/003135호에 개시된 시타글립틴 디하이드로겐포스페이트 및 이의 결정성 수화물, 특히 결정성 일수화물은 안정성, 흡습성 및 용해도가 뛰어난 것으로 알려져 있다.
또한, 국제공개특허공보 WO 제2005/072530호, WO 제2007/035198호, WO 제2009/085990호, WO 제2010/000469호, WO 제2010/012781호, WO 제2010/092090호, WO 제2010/117738호 및 WO 제2011/123641호, WO 제2012/007455호, WO 제2012/025944호, WO 제2013/001457호 및 WO 제2013/147092호 등에는 시타글립틴의 다양한 염들이 보고된 바 있다. 그러나, 시판 제품에 사용되고 있는 시타글립틴 인산염(디하이드로겐포스페이트)의 결정성 일수화물보다 물리화학적 안정성, 비흡습성, 용해도의 측면에서 뒤떨어지지 않으면서 제제화가 용이한 염 내지 이의 결정형은 아직까지 발견되고 있지 않다.
한편, 약물의 흡수과정 즉, 약물이 위장관에서 흡수되기 위해서는 고형의 약물이 위장관에서 액상으로 용해되어야 흡수가 가능하다. 따라서, 용해도는 약물의 제품화에 있어 필수적인 요소 중의 하나이며, 약효가 매우 우수하더라도 극히 낮은 용해도로 인해 제품개발이 실패하는 경우가 많다. 또한, 용해도가 떨어지면 석출되어 침전상태로 존재하게 되고, 이는 경구 흡수를 감소시키는 주요 요인이 된다. 결국 적절한 용해도의 확보는 약물의 제품화에 있어서 필수적인 요소라 할 수 있다.
국제공개특허공보 WO 제2005/003135호에 기재된 바에 따르면, 시판 제품에서 사용되는 시타글립틴 인산염(디하이드로겐포스페이트)의 결정성 일수화물의 용해도는 약 72 mg/mL로 알려져 있다. 그러나, 이 정도의 용해도는 높은 수준이라 할 수 없다. 즉, 시타글립틴 인산염의 결정성 일수화물보다 용해도를 개선할 수 있다면 보다 우수한 생체이용률을 달성할 가능성이 있다.
따라서, 시타글립틴 인산염의 결정성 일수화물보다 물리화학적 안정성, 비흡습성이 저하되지 않으면서 용해도가 우수한 시타글립틴의 새로운 염 또는 이의 결정형을 개발하는 것이 요구된다.
국제공개특허공보 WO 제03/004498호 국제공개특허공보 WO 제2005/003135호 국제공개특허공보 WO 제2005/020920호 국제공개특허공보 WO 제2005/030127호 국제공개특허공보 WO 제2006/033848호 국제공개특허공보 WO 제2005/072530호 국제공개특허공보 WO 제2007/035198호 국제공개특허공보 WO 제2009/085990호 국제공개특허공보 WO 제2010/000469호 국제공개특허공보 WO 제2010/012781호 국제공개특허공보 WO 제2010/092090호 국제공개특허공보 WO 제2010/117738호 국제공개특허공보 WO 제2011/123641호 국제공개특허공보 WO 제2012/007455호 국제공개특허공보 WO 제2012/025944호 국제공개특허공보 WO 제2013/001457호 국제공개특허공보 WO 제2013/147092호
본 발명의 목적은 물리화학적 안정성, 비흡습성, 용해도가 우수한 시타글립틴의 신규한 염 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 시타글립틴의 신규 염 및 이의 제조방법을 제공한다. 이하에서는 이에 대하여 상세히 살핀다.
시타글립틴 이세티온산염 및 이의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 이세티온산염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
본 발명에 있어서, 시타글립틴 이세티온산염은 결정형인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 이세티온산염은 2θ 값이 6.85˚, 7.97˚, 13.71˚, 19.48˚ 및 22.36˚(2θ±0.2˚)인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD)를 패턴으로 특징지어지는 결정형일 수 있다. 또한, 상기 XRPD 패턴에는 2θ 값이 5.84˚, 6.21˚, 7.53˚, 15.97˚, 17.77˚ 및 18.04˚(2θ±0.2˚)의 피크들이 더 포함될 수 있다.
본 발명의 시타글립틴 이세티온산염은 물리화학적 안정성 및 비흡습성이 시타글립틴 인산염의 결정성 일수화물과 동등한 정도로 우수하며, 특히 용해도의 경우 시타글립틴 인산염의 결정성 일수화물보다 현저히 우수함이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염은 제2형 당뇨병 치료제의 유효성분으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염 결정형의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염 결정형의 제조방법은 C1~C4 알코올 또는 C1~C4 알코올의 물의 혼합용매에서 이세티온산을 시타글립틴과 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 C1~C4 알코올은 이소프로필알코올인 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 이세티온산은 이세티온산 나트륨에 산을 가하여 제조되는 것일 수 있다. 이때, 상기 산은 무기산 또는 유기산을 사용할 수 있고, 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염 결정형의 제조방법은 다음 단계들을 포함할 수 있다:
(S-1) 이세티온산 나트륨 및 알코올 용매의 혼합액에 염산 수용액을 가한 후 가열하는 단계;
(S-2) 상기 용액에 시타글립틴을 투입 후 교반하는 단계; 및
(S-3) 상온 또는 상온 이하의 온도로 냉각하고, 교반하여 결정을 석출시키는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 사용된 시타글립틴은 공지된 방법으로 직접 제조한 것이거나 구입한 것일 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 이세티온산 나트륨 및 2M 염산 수용액은 시타글립틴에 대하여 1 내지 3 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 C1~C4 알코올은 시타글립틴 1 g에 대하여 1 내지 20 ml 사용하는 것이 바람직하며, 시타글립틴 1 g에 대하여 1 내지 10 ml 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 상기 (S-1) 및 (S-2) 단계의 가열 및 교반시 반응온도는 실온 내지 반응 용매의 비등점 이하의 온도에서 가열하며, 바람직하게는 40 내지 80 ℃가 바람직하다. 또한, 상기 (S-3) 단계는 0 ℃ 내지 실온에서 결정화를 진행할 수 있으며, 결정 생성을 원활하게 하기 위해 C1~C4 알코올, 특히 이소프로필알코올을 추가로 주입하여 0 ℃ 내지 실온에서 교반하는 것이 바람직하다.
시타글립틴 나프탈렌설폰산염 및 이의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 시타글립틴 나프탈렌설폰산염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00003
본 발명에 있어서, 상기 나프탈렌설폰산염은 결정형일 수 있다.
본 발명이 일 실시양태에 따르면, 상기 나프탈렌설폰산염은 2θ 값이 8.38˚, 13.72˚, 16.11˚, 16.87˚, 19.17˚ 및 21.68˚(2θ±0.2˚)인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD)를 패턴으로 특징지어지는 결정형 1형일 수 있다. 또한, 상기 XRPD 패턴에는 2θ 값이 4.46˚, 6.00˚, 12.11˚, 15.80˚, 16.11˚ 및 19.70˚(2θ±0.2˚)의 피크들이 더 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 상기 나프탈렌설폰산염은 2θ 값이 4.50˚, 5.96˚, 11.92˚, 15.77˚ 및 21.07˚(2θ±0.2˚)인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD)를 패턴으로 특징지어지는 결정형 2형일 수 있다. 또한, 상기 XRPD 패턴에는 2θ 값이 14.72˚, 16.22˚, 17.89˚, 22.34˚ 및 22.70˚(2θ±0.2˚)의 피크들이 더 포함될 수 있다.
본 발명의 시타글립틴 나프탈렌설폰염 역시 물리화학적 안정성, 비흡습성 및 용해도가 우수함이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 시타글립틴 나프탈렌설폰산염은 제2형 당뇨병 치료제의 유효성분으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 시타글립틴 나프탈렌설폰산 결정형의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 1형의 제조방법은 C1~C4 알코올 또는 C1~C4 알코올과 물의 혼합용매에서 나프탈렌설폰산을 시타글립틴과 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 C1~C4 알코올은 이소프로필알코올인 것이 바람직하다.
본 발명의 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 2형의 제조방법은 에틸아세테이트에서 나프탈렌설폰산을 시타글립틴과 반응시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 나프탈렌설폰산은 시타글립틴에 대하여 1 내지 3 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 사용된 용매는 시타글립틴 1 g에 대하여 1 내지 30 ml 사용하는 것이 바람직하며, 시타글립틴 1 g에 대하여 1 내지 15 ml 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 가열 및 교반 시 반응온도는 실온 내지 반응 용매의 비등점 이하의 온도에서 가열하며, 바람직하게는 40 내지 80 ℃가 바람직하다. 또한, 0 ℃ 내지 실온에서 결정화를 진행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 시타글립틴 이세티온산염 및 시타글립틴 나프탈렌설폰산염은 우수한 물리화학적 안정성, 흡습성, 용해도를 나타낸다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 시타글립틴 이세티온산염 결정형의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 1형의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 2형의 XRPD 패턴을 나타낸다.
이하에서는 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예에서 H NMR은 Bruker UltraShield™ 400 (400㎒)을 사용하였으며, HPLC는 Agilent 1200 series를 사용하였고, 융점은 Electrothermal IA9000과 Mettler Toledo DSC 823를 사용하였다. 특별히 제조사의 언급이 없는 시약 및 용매는 Aldrich, Sigma와 Acros로부터 구입한 것을 사용하였다.
제조예 : 시타글립틴 유리염기의 제조
대한민국 출원번호 제10-2014-0089233호의 실시예 1-1, 1-2, 1-3, 2-1, 3-1, 4-1, 5 및 6에 기재된 방법에 따라 시타글립틴 유리염기를 제조하였다.
실시예 1: 시타글립틴 이세티온산염 결정형의 제조
250 ml 반응부에 이소프로필알코올 30 ml를 주입 후 이세티온산 나트륨 5.5 g을 투입하고 2.0M 염산 수용액 18.4 ml를 실온에서 주입하였다. 70 ~ 75 ℃로 가열한 후 동일 온도에서 제조예에서 제조된 시타글립틴 유리염기 15 g을 투입하였다. 실온으로 냉각하고 이소프로필알코올 100 ml를 추가적으로 주입하고 밤새 교반시켰다. 반응부 온도를 5 ℃로 냉각하여 2 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 고체는 40 ℃에서 진공 건조하여 시타글립틴 이세티온산염 결정형 17.2 g을 수득하였다.
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.06 ~ 7.27 (m, 2H), 4.79 ~ 4.96 (m, 2H), 4.20 ~ 4.29 (m, 2H), 3.86 ~ 4.04 (m, 6H), 2.80 ~ 3.10 (m, 5H).
실시예 2: 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 1 형의 제조
250 ml 반응부에 제조예에서 제조된 시타글립틴 유리염기 15.0 g을 넣고 이소프로필알코올 30 ml 및 정제수 13.5 ml를 주입한 후 75 ℃로 가열하였다. 동일 온도에서 2-나프탈렌설폰산 수화물 8.4 g을 투입한 후 실온으로 서서히 냉각하여 고체를 석출시켰다. 실온에서 이소프로필알코올 100 ml를 추가적으로 주입하고 5 ℃에서 밤새 교반한 후 여과하고 실온에서 진공 건조하여 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 1형 18.6 g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3-d 6, 400 MHz) δ 7.50 ~ 8.14 (m, 9H), 4.89 ~ 5.00 (m, 2H), 3.73 ~ 4.24(m, 5H), 2.49 ~ 2.99 (m, 4H).
실시예 3: 시타글립틴 나프탈렌설폰산 염 결정형 2 형의 제조
500 ml 반응부에 제조예에서 제조된 시타글립틴 유리염기 10.7 g을 넣고 에틸아세테이트 200 ml를 주입한 후 70 ℃로 가열하였다. 동일 온도에서 2-나프탈렌설폰산 수화물 6.0 g을 투입한 후 실온으로 서서히 냉각하여 고체를 석출시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후 여과하고 실온에서 진공 건조하여 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 2형 14.1 g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3-d 6, 400 MHz) δ 7.50 ~ 8.14 (m, 9H), 4.89 ~ 5.00 (m, 2H), 3.73 ~ 4.24(m, 5H), 2.49 ~ 2.99 (m, 4H).
비교예: 시타글립틴 인산염(디하이드로겐포스페이트) 일수화물의 제조
제조예에서 제조된 시타글립틴 유리염기를 출발물질로 하고, 대한민국 등록특허공보 제10-1016569호의 실시예 1에 개시된 방법에 따라 시타글립틴 인산염(디하이드로겐포스페이트) 일수화물을 제조하였다.
실험예 1. 안정성 시험(가속)
의약품의 안정성 시험은 의약품의 저장방법 및 사용기간 등을 설정하기 위하여 일정한 조건에서(가속) 시간의 경과에 따른 일정한 품질의 안정성을 확인하는 것을 의미한다. 즉 적절한 규격을 설정하고, 정해진 분석법에 근거하여 유의적인 변화를 평가하여 규격 적합을 평가함으로써 제품의 유효기간을 설정하게 된다.
실시예 1 내지 3에서 제조된 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염 결정형, 시타글립틴 나프탈렌설폰산염이 결정형 1 및 결정형 2를 비교예에서 제조된 시타글립틴 인산염 일수화물과 안정성을 비교하였다.
구체적으로, ICH 가이드라인에 따라 유연물질의 발생정도에 따른 가혹, 가속 조건에서의 안정성 실험을 실시하고 미국약전에 기재되어 있는 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후, 그 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
표 1. 가속 (40 ℃ ± 2 ℃, RH 75% ± 5%)
Figure pat00004
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염의 결정형, 시타글립틴 나프탈렌설폰산염의 결정형 1형 및 결정형 2형은 모두 상기 가속 조건에서 2 개월 동안의 안정성 실험 결과 0.05% 이하의 순도의 변화를 보였으며, 이로부터 본 발명의 신규 염들은 가속 조건에서 큰 순도의 변화를 보이지 않았으며 매우 안정한 것으로 확인되었다.
실험예 2. 비흡습성 평가
비흡습성은 의약품의 가공 및 보관을 위한 매우 중요한 요소 중 하나로 화합물이 의약품 원료로 사용될 수 있는지 여부를 확인하기 위하여 실시예 1 내지 3에서 제조된 시타글립틴 이세티온산염, 시타글립틴 나프탈렌설폰산염의 결정형 1형 및 결정형 2형에 대한 흡습성 실험을 실시하였다.
각각의 시료를 흡습성 측정용 유리관에 넣고 25 ℃에서 12 시간 동안 질소로 건조시켰다. 12 시간 후 흡습성 측정기기(모델명: Hydrosorb 1000, 제조사: Quantachrome Instruments)를 이용하여, 상대습도 20, 30, 50, 70, 90%에서 시료의 질량 변화율을 자동 측정하여 표 2에 기재하였다. 대조군으로는 비교예에서 제조된 시타글립틴 인산염 일수화물을 사용하였다.
표 2.
Figure pat00005
상기 표 2에 기재된 바와 같이, 시타글립틴 인산염 일수화물과 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염, 시타글립틴 나프탈렌설폰산염의 결정형 1형 및 결정형 2형은 모두 다양한 상대습도 범위에서 질량변화율 1.0% 이하의 낮은 흡습성을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염의 결정형, 시타글립틴 나프탈렌설폰산염의 결정형 1형 및 결정형 2형은 낮은 흡습성을 바탕으로 의약품의 가공 및 보관에 있어서 매우 유리한 것으로 확인된다.
실험예 3. 용해도 평가
실시예 1 내지 3에서 제조된 본 발명의 시타글립틴 아세티온산염 및 나프탈렌설폰산염에 대한 용해도 정도를 평가하여 하기 표 3에 나타내었다. 대조군으로는 비교예에서 제조된 시타글립틴 인산염 일수화물을 사용하였다.
각각의 시료 50 mg을 정제수, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용액에 가하고 25 ℃, 150 rpm 조건으로 3일 동안 shaking 하였다. 3일 후 각각의 샘플을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고 아세토니트릴과 물(1/19) 혼합 용액으로 희석하여 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 정량하였다.
표 3.
Figure pat00006
상기 표 3에 기재된 바와 같이, 시타글립틴 이세티온산염은 정제수 및 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8의 모든 실험 범위에서 높은 용해도를 갖는 것으로 나타났으며, 대조군인 시타글립틴 인산염 일수화물보다 3배 내지 9배 우수한 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염은 약물의 물리화학적 성질을 크게 개선시킴으로서 약물의 흡수 및 용출에 매우 유리하게 작용하여 궁극적으로 약물의 제품화에 매우 유리함을 알 수 있다.
실험예 4. 물성 평가(이온화 상수(pKa) 및 친지질도(log P)
약물의 용해과정을 평가하기 위해서는 앞서 언급된 약물의 용해도뿐만 아이나 이온화상수(pKa) 및 친지질도(log P)와 같은 물성 값을 측정이 요구되어진다. pKa는 약물의 이온화정도를 나타내며, 약물에 포함된 작용기의 산성 또는 염기성에 관한 함수로써 원하는 pKa를 확보함으로써 이를 통하여 궁극적으로 목적하는 용해도 및 투과성을 확보할 수 있도록 한다. log P는 모든 화합물이 중성상태를 갖는 pH에서 화합물의 유기층과 수층 사이의 존재비의 log 값을 의미하며, 일반적인 약물의 수동확산에 의한 위장관 흡수는 log P가 0 에서 3 정도가 가장 적당한 것으로 알려졌다.
본 발명의 시타글립틴 이세티온산염 및 시타글립틴 나프탈렌설폰산염의 이온화 상수 및 친지질도를 평가함으로써 약물의 용해과정을 이해하고 더 나아가 약물의 제품화에 유리할 수 있도록 하였다. 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염 및 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 2형의 이온화상수 및 친지질도는 측정장비 T3(Sirius)를 사용하여 pH-metric법의 측정방법으로 확인하였다(표 4).
표 4.
Figure pat00007
실험예 5. 결정다형 ( XRPD ) 확인
본 발명의 시타글립틴 이세티온산염 및 시타글립틴 나프탈렌설폰산염의 X선 분말 회절 패턴은 브루커 AXS GmbH사 모델 D8 Advance X선 회절기와 Evaluation 소프트웨어 시스템 인터페이스를 사용하여 분당 0.020°2-세타(2θ)의 스캔 속도로 측정되었다. 실리콘 스트립을 이용한 1 차원 반도체 X선 검출기를 갖추고 있는 표준 라인 초점 구리 X선관(지멘스)을 사용하여 40KV 및 40mA에서 작동되는 X선 발생기에 노출시킴으로써, 3 및 40°2θ 사이에서 스캔하였다. 계산에 사용한 X선 파장의 가중 평균값은 Cu-Ka 1.541838Å이었다.
시타글립틴 이세티온산염의 경우 도 1의 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타냄을 확인할 수 있었다. 또한 서로 다른 용매 조건에서 제조되어진 시타글립틴 나프탈렌설폰산염의 경우 서로 상이한 X선 분말 회절 피크를 확인할 수 있었다. 즉, 에틸아세테이트 용매에서 제조되어진 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 1형(도 2)과 이소프로필알코올과 정제수의 혼합액 조건에서 제조되어진 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 2형(도 3)은 그 X선 분말 회절 피크가 서로 상이하고 이는 시타글립틴 나프탈렌설폰산염의 경우 결정다형이 존재하며 용매 조건에 따라 서로 다른 결정다형을 갖는 것을 의미한다.
실험예 6. 시차주사 열량(DSC)
본 발명에서는 시차주사 열량법을 통하여 본 발명의 시타글립틴 이세티온산염, 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 1형 및 2형의 물리적 특성을 확인하고자 하였다. 상기 시료들의 열량분석은 질소분위기 하에서 분당 5 ℃의 스캔 속도를 사용하여 얻었다. 열량 스캔은 시차 주입 열량계(메틀러 톨레도; DSC 823e)를 사용하여 얻었고, 사용된 시료의 양은 3.0 mg 이었다(표 5).
표 5.
Figure pat00008

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 이세티온산염.
    [화학식 1]
    Figure pat00009
  2. 제1항에 있어서, 상기 이세티온산염은 2θ 값이 6.85˚, 7.97˚, 13.71˚, 19.48˚ 및 22.36˚(2θ±0.2˚)인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD)를 패턴으로 특징지어지는 결정형인, 시타글립틴 이세티온산염.
  3. C1~C4 알코올 또는 C1~C4 알코올의 물의 혼합용매에서 이세티온산을 시타글립틴과 반응시키는 단계를 포함하는 시타글립틴 이세티온산염 결정형의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 C1~C4 알코올은 이소프로필알코올인, 시타글립틴 이세티온산염 결정형의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 이세티온산은 이세티온산 나트륨에 산을 가하여 제조되는 것인, 시타글립틴 이세티온산염 결정형의 제조방법.
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 시타글립틴 나프탈렌설폰산염.
    [화학식 2]
    Figure pat00010
  7. 제6항에 있어서, 상기 나프탈렌설폰산염은 2θ 값이 8.38˚, 13.72˚, 16.11˚, 16.87˚, 19.17˚ 및 21.68˚(2θ±0.2˚)인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD)를 패턴으로 특징지어지는 결정형 1형인, 시타글립틴 나프탈렌설폰산염.
  8. 제6항에 있어서, 상기 나프탈렌설폰산염은 2θ 값이 4.50˚, 5.96˚, 11.92˚, 15.77˚ 및 21.07˚(2θ±0.2˚)인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD)를 패턴으로 특징지어지는 결정형 2형인, 시타글립틴 나프탈렌설폰산염.
  9. C1~C4 알코올 또는 C1~C4 알코올과 물의 혼합용매에서 나프탈렌설폰산을 시타글립틴과 반응시키는 단계를 포함하는 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 1형의 제조방법.
  10. 에틸아세테이트에서 나프탈렌설폰산을 시타글립틴과 반응시키는 단계를 포함하는 시타글립틴 나프탈렌설폰산염 결정형 2형의 제조방법.
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