KR101684053B1

KR101684053B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101684053B1
Application number: KR1020150009326A
Authority: KR
Inventors: 김영주; 김은선; 이지윤; 이혁우; 권재홍; 이성아; 최광도; 고동현; 허승평
Original assignee: 씨제이헬스케어 주식회사
Priority date: 2015-01-20
Filing date: 2015-01-20
Publication date: 2016-12-08
Also published as: PH12016000029A1; CO2017005396A2; HRP20201275T1; IL253186A; MX2016000751A; PT3248967T; KR20160089928A; EA201791151A1; JP2018502140A; JP2019104760A; EP3248967A4; TWI589575B; TW201627305A; EP3248967B1; MY186830A; CN107207478B; CN111187259A; CN111187259B; WO2016117814A2; WO2016117814A3

Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 결정형은 장기간의 광가혹 조건에서도 변성되지 않고, 흡습성이 낮으며, 정전기 유발능이 현저히 낮아 제제화에 유리하고 결정형 자체의 안정성도 매우 우수하여 장기간 보관에 유용하다.

Description

벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법{A benzimidazole derivative in a novel crystal form and a preparation method thereof}

본 발명은 특정 X-선 분말 회절 패턴으로 정의되는 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

동일한 약물에 있어서, 비결정질, 하나 이상의 결정형 등 여러가지 형태로 존재하는 화합물의 경우, 각각의 형태에 있어서 용해도나 용출 특성 및 생체이용률과 같은 약학적으로 중요한 성질에서 차이를 나타낼 수 있음은 당업계에 자명한 사실이다. 특히 광학 이성질체가 존재할 수 있는 화합물에서 각 이성질체는 물리화학적 특성 뿐만 아니라 약리활성 및 독성 측면에서도 다른 결과를 나타낼 수 있으므로, 약리활성이 높고 독성이 낮은 광학 이성질체를 고순도로 제조 및/또는 분리하는 것은 중요하다. 특히, 결정다형에 있어서도, 제형화 공정이 모두 완료된 후 결정다형에 변화가 발생하여 복수의 결정다형이 혼입되게 되면 최종 약물의 약학적 성질이 변화되면서 약동학적으로 예기치 못한 반응을 초래할 수 있다. 따라서, 순수한 단일 결정형태로 화합물을 수득하는 것은 약물의 재현성을 확보하기 위하여 매우 중요하다.

나아가, 서로 다른 결정형 또는 비결정질과 결정형을 선택함에 있어서, 일반적으로 비결정질이 높은 용해도를 나타내므로 약효를 높이고 속효성을 나타내는데 장점이 있지만, 불안정하여 유통기간이 짧고 약물의 방출속도 및 혈중농도를 조절하기 어려운 단점이 있다. 한편, 결정형은 용해도가 낮아 단위 중량 당 생체이용률이 낮으나, 안정성을 확보하고 지속적인 방출이 가능한 제형을 제조하는데에 장점이 있다. 이와 같이 결정형은 비결정질에 비해 안정하지만 용해도가 낮으므로 안정성을 우선적으로 고려할 경우 용해도를 희생해야 하며, 반대로 용해도를 우선적으로 고려할 경우에는 안정성을 희생해야하는 딜레마가 있어 안정성과 용해도를 동시에 만족시키는 결정을 선택하는 것은 쉽지 않다.

이에 본 발명자들은 산 펌프 억제 활성을 갖는 것으로 알려진 벤즈이미다졸 유도체 중 하나인 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드(이하, 화학식 1 화합물)를 제제학적으로 사용하기 위하여 장기간 안정성을 가지며 산업화 적용이 가능한 형태를 발굴하고자 예의 연구 노력한 결과 특정 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 상기 화합물의 결정형 A가 장기간의 광가혹 조건에서도 변성되지 않고, 흡습성이 낮으며, 정전기 유발능이 현저히 낮아 제제화에 유리하고 결정형 자체의 안정성도 매우 우수하여 장기간 보관에 유용함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

[화학식 1]

본 발명의 목적은 제조하기 편리하며 우수한 안정성을 갖는 화학식 1 화합물의 신규한 결정형을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 8.1°, 10.0°, 12.6°, 14.9°, 15.6°, 16.5°, 17.2°, 19.6°, 23.1°, 24.2°, 28.1°, 30.2° 및 31.6°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 결정형 A를 제공한다:

[화학식 1]

.

본 발명에 의해 제공되는 신규 결정형을 보다 구체적으로 특정하면 다음의 특성을 갖는다.

예컨대, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 결정형 A는 시차주사열량계로 측정시 220 내지 225℃에서 흡열피크를 갖는 것이 특징이다.

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 결정형 A는 IR 스펙트럼 측정시 832 cm^-1, 1071 cm^-1, 1127 cm^-1, 1326 cm^-1, 1403 cm^-1, 1440 cm^-1, 1598 cm^-1, 2934 cm^-1, 3062 cm^-1 및 3124 cm^-1에서 특성 흡수피크를 갖는 것이 특징이다.

다른 양태로서, 본 발명은 임의의 형태의 화학식 1로 표시되는 화합물을 아세토니트릴 또는 물에 현탁시키는 단계; 상기 용액을 가온하여 1 내지 24시간 동안 교반하는 단계; 및 상온으로 냉각시켜 1 내지 48시간 동안 교반하면서 결정을 숙성시키는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 A의 제조방법을 제공한다.

이때, 가온하여 교반하는 단계는 50 내지 120℃까지 온도를 높여 수행할 수 있다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 임의의 형태의 화학식 1로 표시되는 화합물을 C_1-4 알콜 또는 아세톤에 용해시키는 단계; 상기 용액에 반용매를 첨가하여 결정화하는 단계; 및 상온에서 6 내지 24시간 동안 교반하여 결정을 숙성시키는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 A의 제조방법을 제공한다.

이때, 상기 C₁ _-4 알콜은 메탄올일 수 있으며, 상기 반용매는 물 또는 이소프로필에테르을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 용어, "반용매(antisolvent)"는 표적 화합물에 대해 낮은 용해도를 나타내는 또는 불용성인 용매로서 해당 화합물이 용해된 용액에 반용매를 첨가함으로써 표적 화합물을 석출시키기 위하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 결정형 A의 제조방법에서는 화합물이 용해되어 있는 용매의 종류, 이에 대한 화합물의 용해도 등을 고려하여 적절한 반용매를 선택하여 첨가함으로써 화합물 결정화할 수 있으며, 이때 생성되는 결정은 전술한 X-분말 회절 패턴, 흡열피크 및/또는 IR 특성 흡수피크를 갖는 것일 수 있다.

또한, 이물질, 여분의 용매 등을 제거함으로써 고순도로 생성물을 수득하기 위하여 상기 제조방법은 이후 여과 또는 건조하는 단계를 추가로 수행할 수 있다. 상기 여과 및/또는 건조는 당업계에 공지된 방법을 제한없이 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 결정형 A는 비결정질에 비해 장기간의 광가혹 조건에서도 변성되지 않고, 흡습성이 낮으며, 정전기 유발능이 현저히 낮아 제제화에 유리하고 결정형 자체의 안정성도 매우 우수하여 장기간 보관에 유용하다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1 화합물의 신규 결정형 A의 X-선 회절도를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1 화합물의 신규 결정형 A의 IR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1 화합물의 신규 결정형 A의 시차주사열량계(differential scanning calorimetry; DSC) 열분석도(thermogram)를 나타낸 도이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 아세토니트릴을 이용한 결정형 A의 제조

아세토니트릴 400 ml에 (-)-4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드 50 g을 투입하여 혼합한 용액의 내부온도를 60℃로 승온시켰다. 같은 온도에서 3시간 동안 교반하고 혼합액을 상온으로 서서히 냉각시키고 3시간 동안 더 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하였다. 40℃에서 진공 건조하여 표제화합물 화학식 1 화합물의 결정형 A 45 g을 수득하였다(수율 90%, m.p. 222±3℃).

실시예 2: 메탄올을 이용한 결정형 A의 제조

메탄올 100 ml에 (-)-4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드 50 g을 투입하여 용해시켰다. 상기 혼합액을 정제수 900 ml에 천천히 적가하여 결정화하였다. 혼합액을 상온에서 12시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하였다. 40℃에서 진공 건조하여 표제화합물 화학식 1 화합물의 결정형 A 46 g을 수득하였다(수율 92%, m.p. 222±3℃).

실시예 3: 정제수를 이용한 결정형 A의 제조

정제수 250 ml에 (-)-4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드 50 g을 투입하여 혼합한 용액의 내부온도를 100℃로 승온시켰다. 같은 온도에서 12시간 동안 교반하고 혼합액을 상온으로 서서히 냉각시키고 36시간 동안 더 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하였다. 40℃에서 진공 건조하여 표제화합물 화학식 1 화합물의 결정형 A 49 g을 수득하였다(수율 98%, m.p. 222±3℃).

실시예 4: 아세톤을 이용한 결정형 A의 제조

아세톤 250 ml에 (-)-4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드 50 g을 투입하여 용해시켰다. 상기 혼합액을 이소프로필에테르 500 ml에 천천히 적가하여 결정화하였다. 혼합액을 상온에서 12시간 동안 교반하여 결정을 숙성시킨 후 고체를 여과하였다. 40℃에서 진공 건조하여 표제화합물 화학식 1 화합물의 결정형 A 45 g을 수득하였다(수율 90%, m.p. 222±3℃).

비교예 1: 비결정질 화합물의 제조

일본등록특허 제4481344호의 실시예 2에 개시된 방법으로 비결정질의 화합물 1을 제조하였다.

실험예 1: 결정형 A의 X-선 회절분광도 분석

상기 실시예 1 내지 4에 따라 제조한 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 분석을 위하여 stoe 투사 회절 측정기(X-선 파장: 0.01~100Å, 초당 스캔 속도: 0.02)를 이용하여 스펙트럼을 측정하고 분석하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

구체적으로 실시예 1 내지 4에 따라 제조한 본 발명의 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드 결정형 A는 모두 X-선 회절도에서 적어도 8.1°, 10.0°, 12.6°, 14.9°, 15.6°, 16.5°, 17.2°, 19.6°, 23.1°, 24.2°, 28.1°, 30.2° 및 31.6°의 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는 것으로 확인되었다(도 1).

실험예 2: 결정형 A의 IR 스펙트럼 분석

상기 실시예 1 내지 4에 따라 제조한 화학식 1 화합물의 결정형 A를 대상으로 IR 분광분석을 실시하였다. 스펙트럼의 측정 및 분석은 Bruker 사의 Fourier-IR 분광기를 이용하여 수행하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 상기 도 2로부터 상기 실시예 1 내지 4에 따라 제조한 본 발명의 화학식 1 화합물의 결정형 A 모두는 IR 스펙트럼에 있어서 832 cm^-1, 1071 cm^-1, 1127 cm^-1, 1326 cm^-1, 1403 cm^-1, 1440 cm^-1, 1598 cm^-1, 2934 cm^-1, 3062 cm^-1 및 3124 cm^-1에서 특성 흡수피크를 갖는 것을 확인하였다.

실험예 3: 결정형 A의 시차주사열량분석

상기 실시예 1 내지 4에 따라 제조한 화학식 1 화합물의 결정형 A를 대상으로 시차주사열량분석(differential scanning calorimetry; DSC)을 수행하였다. DSC 열분석도는 TA Instruments 사의 열분석기를 사용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 이로부터 상기 실시예 1 내지 4에 따라 제조한 본 발명의 화학식 1 화합물의 결정형 A 모두는 220 내지 225℃에서 흡열 피크를 가짐을 확인하였다.

이상의 실험예로부터 실시예 1 내지 4에 따라 제조한 화학식 1 화합물의 결정형 A는 모두 동일한 특성을 갖는 것을 확인하였다. 이에 이하의 실험예에서는 대표적으로 실시예 1에 따른 화학식 1 화합물의 결정형 A를 사용하여 추가적인 실험을 진행하였다.

실험예 4: 결정형 A의 광가혹 안정성 시험

상기 실시예 1에 따른 화합물 1의 결정형 A의 광가혹 조건에 대한 안정성을 확인하기 위하여 주어진 시험 조건 즉, 1,200,000 룩스 이상, 200 W/m² 이상에 노출시킨 후 성상, 광학순도 및 유연물질함량 변화를 확인하였다. 또한, 육안으로 색상 변화를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

결정형	비결정질		결정형 A
기간	초기	4주	초기	4주
성상	흰색 분말	노란색 분말	흰색 분말	흰색 분말
광학이성질체함량	0.04%	0.47%	N.D.	N.D.
유연물질함량	0.16%	0.49%	0.10	0.10

표 1에 나타난 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 비결정질에 비해 월등한 광학순도를 가짐을 확인하였다. 뿐만 아니라, 광가혹 조건 하에서 4주 동안 처리한 후에도 결정형 A에서는 광학이성질체가 검출되지 않았으나, 즉, 100%의 광학순도를 유지하였으나, 비결정질의 경우 광학이성질체의 함량이 10배 이상 증가하여 광학순도는 현저히 감소하였다. 또한, 육안으로 확인하였을 때에도 비결정질의 경우 순수한 화합물은 흰색을 나타내었으나, 광노출에 의해 점차 노란색으로 변화하였으나, 결정형 A의 경우 감지할 수 있을만한 색상변화는 없었다. 아울러 유연물질의 함량에 있어서도 결정형 A 자체 뿐만 아니라 광가혹 조건에서 4주 동안 처리한 후에도 의약품 허가시 기준이 되는 수치인 0.1% 이하로 유지되는 한편, 비결정질의 경우 화합물 자체의 유연물질함량도 0.16%로 상기 조건을 상회할 뿐만 아니라 4주의 광노출 후 그 수치는 3배 이상으로 더 증가하였다. 이는 통상적으로 의약품이 제조되어 소비자에 유통되기까지의 시간 즉, 보존기간이 1년 이상 소요되는 점을 감안할 때, 이러한 광학순도 및 유연물질함량 변화에서의 차이는 더욱 현저해질 것임은 자명하다.

결론적으로, 이러한 결과는 본 발명에 따른 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드 결정형 A는 비교예 1의 비결정질의 동일한 화합물에 비해 우수한 광학적 안정성을 가짐을 나타내는 것이다.

실험예 5: 결정형 A의 흡습성 시험

흡습성이 낮은 화합물은 제제의 제조시 유리하며, 보관시에도 장점을 갖는다. 또한 강한 흡습성을 갖는 화합물은 제제화가 용이하지 않으며, 제제화에 성공하더라도 재현성 있는 결과를 얻기도 어렵다. 따라서, 본 발명에 따른 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드 결정형 A의 흡습성을 확인하였으며, 이를 비결정질 화합물에 대한 측정 결과와 비교하여 표 2에 나타내었다.

결정형	비결정질		결정형 A
기간	초기	4주	초기	4주
33% RH	1.32	1.90	N.D.	0.17
75% RH		4.09		0.20
93% RH		5.25		0.28

표 2에 나타난 바와 같이, 초기 비결정질 화합물은 1.32의 흡습성을 나타내었으며, 상대습도가 증가함에 따라 4주 후 측정값이 현저히 증가하였다. 반면, 결정형 A는 자체로서는 흡습성을 나타내지 않았으나, 33%, 75% 및 93%의 상대습도에 4주 동안 보관한 후 흡습성이 다소 증가하였으나, 여전히 0.3 미만의 낮은 수치를 나타내었으며, 비결정질과 비교하여 5 내지 9% 수준의 낮은 수치를 나타내었다. 이로부터, 본 발명에 따른 결정형 A 화합물은 비결정질의 동일한 화합물에 비해 현저히 낮은 흡습성을 가지므로 제제화 및 보관에 용이함을 확인하였다.

실험예 6: 결정형 A의 정전기 유발 시험

정전기 유발이 심한 물질은 제약기술, 특히 통상적인 공업적 생약 약리학적 조건 하에서 처리가 용이하지 않으며 균일한 함량의 약물을 구현하기 어렵다는 점에 착안하여, 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 결정형 A의 정전기 유발 정도를 확인하고, 그 결과를 비결정질의 동일한 화합물과 비교하여 하기 표 3에 나타내었다.

API Form	BD (g/ml)	TD (g/ml)	CI^* (%)
비결정질	0.23	0.39	41.02
비결정질	0.22	0.38	42.11
결정형 A	0.34	0.45	24.44
결정형 A	0.32	0.45	28.89

^*Carr's Index(CI): ≤ 30 value - good flowability

표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 결정형 A는 비결정질에 비해 높은 겉보기밀도(bulk density; BD) 및 탭밀도(tapped density; TD)를 나타내었으며, 이들로부터 하기 식을 통해 도출되는 CI 값은 24 내지 29%로 41 내지 42% 범위의 CI 값을 갖는 비결정질에 비해 월등히 낮은 정전기 유도능 및 우수한 흐름성을 가짐을 확인하였다:

.

이로부터 밀도가 작고 정전기가 많아 제제화가 어려운 비결정질 화합물에 비해 본 발명의 화학식 1 화합물의 결정형 A는 정전기 유도능이 낮하지고 흐름성이 개선되어 제제화하는 경우 제조의 편의성이 향상되고 함량 균일성이 개선되는 유리한 물리화학적 성질을 가짐을 확인하였다.

실험예 7: 결정형 A의 결정 안정성 시험

마지막으로 결정형 자체의 안정성을 확인하기 위하여 결정 안정성 시험을 수행하고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

API Form	결정형	DSC (℃)
초기	결정형 A	223
4주	결정형 A	223

표 4에 나타난 바와 같이, 화학식 1 화합물의 결정형 A는 가혹한 안정성 실험 조건(60±2℃, 80±5% RH)에서 4주 동안 처리한 후에도 초기와 동일하게 활성 약학적 성분(active Pharmaceutical Ingredient; API) 형태로서 결정형 A의 결정형을 유지함을 확인하였다. 이는 오랜 기간 보관하여도 결정의 특성이 변하지 않고 물리화학적 성질을 유지함을 나타내는 것이며, 따라서 장기 보관이 가능한 보관상 이점을 가짐을 나타내는 것이다.

Claims

X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 8.1°, 10.0°, 12.6°, 14.9°, 15.6°, 16.5°, 17.2°, 19.6°, 23.1°, 24.2°, 28.1°, 30.2° 및 31.6°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 결정형 A:
[화학식 1]

.
제1항에 있어서,
시차주사열량계로 측정시 220 내지 225℃에서 흡열피크를 갖는 것이 특징인 화학식 1로 표시되는 화합물의 결정형 A.
제1항에 있어서,
IR 스펙트럼 측정시 832 cm^-1, 1071 cm^-1, 1127 cm^-1, 1326 cm^-1, 1403 cm^-1, 1440 cm^-1, 1598 cm^-1, 2934 cm^-1, 3062 cm^-1 및 3124 cm^-1에서 특성 흡수피크를 갖는 것이 특징인 화학식 1로 표시되는 화합물의 결정형 A.
화학식 1로 표시되는 화합물을 용매로서 아세토니트릴, C_1-4 알킬아세테이트, C_1-4 디클로로알칸, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디(C_1-4 알킬)에테르, (C_1-4 알킬)(C_1-4 알킬)에테르, C_1-4 알킬에테르, 물 또는 이들의 혼합물에 현탁시키는 단계;
상기 용액을 가온하여 1 내지 24시간 동안 교반하는 단계; 및
상온으로 냉각시켜 1 내지 48시간 동안 교반하면서 결정을 숙성시키는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 A의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 용매는 아세토니트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디에틸에테느, 이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 물 또는 이들의 혼합물인 것인 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 가온은 50 내지 120℃까지 온도를 높이는 것인 제조방법.
화학식 1로 표시되는 화합물을 용매로서 C_1-4 알콜, 아세톤 또는 이들의 혼합물에 용해시키는 단계;
상기 용액에 반용매를 첨가하여 결정화하는 단계; 및
상온에서 6 내지 24시간 동안 교반하여 결정을 숙성시키는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 A의 제조방법.
제7항에 있어서,
상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물인 것인 제조방법.
제7항에 있어서,
상기 반용매는 물, 이소프로필에테르, 아세토니트릴, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 또는 이들의 혼합물인 것인 제조방법.
제4항 또는 제7항에 있어서,
여과 또는 건조하는 단계를 추가로 포함하는 것인 제조방법.