KR100920932B1 - 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법 - Google Patents

결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에틸 아세테이트 중의 벤젠술폰산 용액을 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 가하고, 환류시키는 단계; 및 상기에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 에틸 아세테이트 중의 벤젠술폰산 용액을 가하고, 45 ∼ 65 ℃에서 반응시키는 단계; 상기에서 얻어진 반응혼합물에 이소프로판올 또는 아세톤을 가하고 45 ∼ 65 ℃에서 교반하는 단계; 및 상기에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 폭발이나 화재의 위험성이 적고, 격렬한 교반이 요구되지 않아 생산현장에서 용이하게 적용할 수 있으며, 특히 종래의 제조방법에 비해, 용매의 사용량을 90% 이상으로 현저히 줄일 수 있으므로, 환경오염을 크게 줄일 수 있을 뿐만 아니라 생산비용을 크게 낮출 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 비용매화물 형태의 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 제조할 수 있다.
클로피도그렐, 벤젠술폰산염

Description

결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법{Process for preparing crystalline clopidogrel bezenesulfonate}
본 발명은 산업적 대량 생산에 적합한 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 구조를 갖는 클로피도그렐(메틸-(+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트)은 혈소판 응집 억제제로서, 뇌졸중, 심근경색 또는 말초동맥성질환이 있는 환자에서 죽상동맥경화성 증상의 개선 및 급성관상동맥 증후군이 있는 환자에서 죽상동맥경화성증상을 개선시키는 것으로 알려져 있다(대한민국 특허공고 제96-3615호).
Figure 112007087585150-pat00001
대한민국 특허공고 제96-3615호는 또한 황산수소염을 비롯한 다양한 클로피도그렐의 염류를 개시하고 있으며, 약제학적 조성물의 제조를 위해서는 결정화에 의해 정제될 수 있는 결정형 클로피도그렐 또는 염을 사용하는 것이 바람직한 것으로 개시하고 있다.
대한민국 특허공개 제10-2005-0008692호, 제10-2004-0101503호, 및 제10-2006-0013376호는 클로피도그렐의 바람직한 염으로서, 하기 화학식 2의 클로피도그렐 벤젠술폰산염(혹은 클로피도그렐 베실레이트)을 개시하고 있다.
Figure 112007087585150-pat00002
상기 대한민국 특허공개 제10-2005-0008692호 및 제10-2004-0101503호는 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 톨루엔 또는 디옥산과의 용매화물 형태로서 얻고 있으나, 상기 용매화물은 의약품으로 사용하기에는 적절하지 못하다. 즉, 의약품으로 사용하기 위해서는 잔류용매 기준에 부합되어야 하며, 톨루엔의 경우 890 ppm이하로, 디옥산의 경우 380 ppm 이하로 관리되어야 한다. 그러나, 상기 대한민국 특허공개 제10-2005-0008692호 및 제10-2004-0101503호에서 개시한 용매화물을 모두 0.5 용매화물로 환산할 경우, 각각 약 8.77% (약 87700 ppm), 약 8.42% (약 84200 ppm)으로 기준을 초과하므로 의약품으로 직접 사용하는데 한계가 있을 수 있다.
대한민국 특허공개 제10-2006-0013376호는 비정질 형태의 클로피도그렐 벤젠술폰산염 및 이로부터 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 제조하는 방법을 개 시하고 있으며, 또한 비정질 형태를 경유하지 않고, 클로피도그렐 염기로부터 직접 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 즉, 대한민국 특허공개 제10-2006-0013376호는 디에틸 에테르 등의 에테르류를 용매로 사용하여 클로피도그렐 염기로부터 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 디에틸 에테르 등의 에테르류는 비등점이 매우 낮아(디에틸 에테르의 경우 약 34.6 ℃), 산업적 규모의 대량생산시 화재 및 폭발의 위험성을 가지고 있다. 특히, 반응물인 벤젠술폰산은 디에틸 에테르 등의 에테르류에 거의 용해되지 않을 뿐만 아니라 분산도 쉽게 이루어지지 않기 때문에 결정화가 곤란하며 엉기는 현상 및 반고체화와 같은 현상이 나타난다. 따라서, 다량의 용매 사용이 불가피하며, 격렬한 교반을 제공하는 환경하에서 반응을 수행하여야 하는 문제점이 있다. 따라서, 다량의 용매 사용으로 인한 환경오염 및 제조비용의 증가로 인하여, 산업적 규모의 대량생산에 적합하지 않다.
상기한 디에틸 에테르 등의 에테르류의 사용에 따른 문제점을 회피하기 위하여, 알콜성 용매를 사용하는 경우에는 벤젠술폰산 및 생성물인 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 용해도가 높아 결정 석출이 곤란하며, 헥산 등의 탄화수소류는 벤젠술폰산 및 생성물인 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 용해도가 낮아 디에틸 에테르 등의 에테르류와 마찬가지로 오일상으로 층 분리되는 현상이 나타나 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 얻기가 곤란하다.
본 발명자들은 상기한 종래기술의 문제점을 해결할 수 있는 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 용매로서 에틸 아세테이트를 단독으로 사용하거나 에틸 아세테이트와 소량의 이소프로판올 또는 아세톤과의 혼합용매를 사용할 경우, 용매의 사용량을 90% 이상 낮출 수 있으며, 생성물이 용매화물 형태가 아닌 순수한 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염 형태로 얻어진다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 에틸 아세테이트; 또는 에틸 아세테이트와 소량의 이소프로판올 또는 아세톤과의 혼합용매를 사용하는 결정형 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 에틸 아세테이트 중의 벤젠술폰산 용액을 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 가하고, 환류시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a') 클로피도그렐 염기 1 당량에 대하여 0.9∼0.95 당량의 벤젠술폰산을 에틸 아세테이트에 용해시켜 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 가하고, 45 ∼ 65 ℃에서 반응시키는 단계; (b') 단계(a')에서 얻어진 반응혼합물을 33∼37 ℃로 냉각하고, 0.05∼0.1 당량의 벤젠술폰산을 에틸 아세테이트에 용해시켜 얻어진 용액을 가하는 단계; 및 (c') 단 계(b')에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, (a") 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 에틸 아세테이트 중의 벤젠술폰산 용액을 가하고, 45 ∼ 65 ℃에서 반응시키는 단계; (b") 단계(a")에서 얻어진 반응혼합물에 이소프로판올 또는 아세톤을 가하고 45 ∼ 65 ℃에서 교반하는 단계; 및 (c") 단계(b")에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 제조방법은 폭발이나 화재의 위험성이 적고, 격렬한 교반이 요구되지 않아 생산현장에서 용이하게 적용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 제조방법은 디에틸 에테르 등의 에테르류 혹은 헥산 등의 탄화수소류를 용매로 사용하는 종래의 제조방법에 비해, 용매(즉, 에틸 아세테이트)의 사용량을 90% 이상으로 현저히 줄일 수 있으므로, 환경오염을 크게 줄일 수 있을 뿐만 아니라 생산비용을 크게 낮출 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 용매화물 형태가 아닌 순수한 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염이 얻어지므로, 안전성이 높아 임상에 용이하게 적용할 수 있다.
본 명세서에서, 벤젠술폰산은 벤젠술폰산 무수물뿐만 아니라, 벤젠술폰산 일수화물 등의 수화물을 모두 포함한다. 또한, 본 명세서에서 실온이라 함은 약 25 ℃ 정도를 의미한다. 또한, 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액은 에틸 아세테이트에 클로피도그렐 염기를 가하여 용해시킨 용액으로서, 필요할 경우 약 50 ℃ 정도로 가온하여 클로피도그렐 염기를 용해시킨 용액을 말한다.
본 발명은 단일 용매 시스템 즉, 에틸 아세테이트를 사용하여 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 제조하는 방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 (a) 에틸 아세테이트 중의 벤젠술폰산 용액을 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 가하고, 환류시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 벤젠술폰산의 에틸 아세테이트 용액을 특정 온도 조건하에서 2 단계로 나누어 반응시켜 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 제조하는 방법을 포함한다. 상기와 같이 벤젠술폰산의 에틸 아세테이트 용액을 2 단계로 나누어 반응시킬 경우, 환류 온도에 비해 상대적으로 낮은 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 즉, 1 당량 이상의 벤젠술폰산을 사용하여 반응을 수행할 경우, 벤젠술폰산 및 생성물인 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 완전용해 혹은 용액 중의 균일한 분배상태를 달성하기 위하여 높은 온도(즉, 환류 온도, 예를 들어 약 80 ℃)에서 반응을 수행하여야 하나, 1 당량 미만(예를 들어, 0.9∼0.95 당량)의 벤젠술폰산을 먼저 반응시킬 경우, 낮은 온도에서도 충분히 반응을 수행할 수 있다. 추가로 투입되는 0.05∼0.1 당량의 벤젠술폰산은 반응에 큰 영향을 미치지 않고 용액 중에 완전히 분산이 되며, 얻어지는 생성물이 오일상으로의 층분리 현상 및 엉김 현상 없 이 결정화를 진행시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 (a') 클로피도그렐 염기 1 당량에 대하여 0.9∼0.95 당량의 벤젠술폰산을 에틸 아세테이트에 용해시켜 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 가하고, 45 ∼ 65 ℃에서 반응시키는 단계; (b') 단계(a')에서 얻어진 반응혼합물을 33∼37 ℃, 바람직하게는 약 35 ℃로 냉각하고, 0.05∼0.1 당량의 벤젠술폰산을 에틸 아세테이트에 용해시켜 얻어진 용액을 가하는 단계; 및 (c') 단계(b')에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a), (a'), 및 (b')에서 상기 에틸 아세테이트이 총 사용량은 클로피도그렐 염기 1 g에 대하여 7∼15 ml, 바람직하게는 9∼10 ml의 범위일 수 있다. 이는 디에틸 에테르를 사용하는 종래의 제조방법(예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2006-0013376호)에서 생성물의 결정화를 위해서 클로피도그렐 염기 1 중량부에 대하여 적어도 150 중량부의 용매가 사용되어야 한다는 점을 감안할 때, 매우 놀라운 것이다.
상기 단계(b) 또는 단계(c')의 결정화 단계는 반응혼합물을 실온으로 냉각함으로써 수행될 수 있으며, 필요에 따라 실온으로 냉각한 후 시딩(seeding)하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 시딩 공정을 포함할 경우, 결정화 단계의 반응시간을 단축시킬 수 있으며, 결정 수율을 높일 수 있다. 상기 시딩은 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법으로 수행될 수 있으며, 예를 들어 출발물질로서 클로피도그렐 염기 10 g을 사용할 경우, 시딩에 사용되는 클로피도그렐 벤젠술폰산염은 약 50∼100 mg 정도를 가함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 에틸 아세테이트를 포함하는 혼합 용매 시스템, 즉 에틸 아세테이트와 이소프로판올 또는 아세톤과의 혼합용매를 사용하여 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 제조하는 방법을 포함한다. 상기와 같이 혼합 용매 시스템 하에서 반응을 수행할 경우, 환류 온도보다 낮은 온도에서 반응을 수행할 수 있는 장점이 있으며, 또한 용매의 총사용량도 줄일 수 있어 같은 용량의 반응기에서 더욱 많은 양의 반응을 진행시킬 수 있으므로, 산업적 대량생산에 적합하다.
즉, 본 발명은 (a") 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 에틸 아세테이트 중의 벤젠술폰산 용액을 가하고, 45 ∼ 65 ℃에서 반응시키는 단계; (b") 단계(a")에서 얻어진 반응혼합물에 이소프로판올 또는 아세톤을 가하고 45 ∼ 65 ℃에서 교반하는 단계; 및 (c") 단계(b")에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법을 포함한다.
단계(a")에서 상기 에틸 아세테이트은 클로피도그렐 염기 1 g에 대하여 7∼15 ml, 바람직하게는 9∼10 ml의 범위로 사용될 수 있다.
단계(b")에서 상기 이소프로판올 또는 아세톤은 상기 에틸 아세테이트의 총 사용량에 대하여 1∼3 중량%의 범위로 사용되는 것이 바람직하다. 이소프로판올 또는 아세톤의 사용량이 에틸 아세테이트의 총 사용량에 대하여 3 중량%를 초과할 경우, 결정 형성을 위해 더욱 낮은 온도로 냉각시키거나 많은 양의 시딩이 필요할 수도 있다.
단계(c")의 결정화 단계는 반응혼합물을 실온으로 냉각함으로써 수행될 수 있으며, 필요에 따라 실온으로 냉각한 후 시딩(seeding)하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 시딩 공정을 포함할 경우, 결정화 단계의 반응시간을 단축시킬 수 있으며, 결정 수율을 높일 수 있다. 상기 시딩은 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법으로 수행될 수 있으며, 예를 들어 예를 들어 출발물질로서 클로피도그렐 염기 10 g을 사용할 경우, 시딩에 사용되는 클로피도그렐 벤젠술폰산염은 약 50∼100 mg 정도를 가함으로써 수행될 수 있다.
또한, 단계(c")의 결정화 단계는 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 1차로 결정화한 후, 5∼20 ℃, 바람직하게는 10∼15 ℃로 반응혼합물을 냉각하여 3∼6 시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 교반함으로써 추가로 결정화(즉, 2차 결정화)하는 단계를 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
하기 참조예 및 실시예에서 X-선 분말 스펙트럼은 구리-Kα-방사선을 사용하는 PANalytical (X'pert-Pro)로 측정하였으며, NMR-측정은 Varian (400-MR) 장비를 사용하여 분석하였다.
참조예 1
대한민국 특허공개 제10-2006-0013376호(실시예 11)에 따라, 용매로서 디에 틸 에테르를 사용하여 반응을 수행하였다. 우선, 디에틸 에테르의 비등점이 34.6℃로 매우 낮기 때문에 가온이나 환류 등의 조건을 선택할 경우 폭발 및 화재의 위험성이 있어 실온에서 반응을 수행하였다. 또한, 상기 선행문헌에는 디에틸 에테르의 사용량을 개시하고 있지 않아, 대한민국 특허공고 제96-3615호에서 클로피도그렐 브롬산염 제조시 사용한 양을 환산하여 사용하였다. 즉, 클로피도그렐 염기 약 11.6g에 대하여 사용된 디에틸 에테르 용매량은 150 mL이었으므로, 클로피도그렐 염기 1g당 약 13배 mL을 사용하여 예비시험을 수행하였다. 그러나, 클로피도그렐 염기 용액에 벤젠술폰산 분산액 적하 시 엉김현상으로 인해 교반이 되지 않아, 용매의 총사용량을 150 mL의 2배인 300 mL로 정하고, 150 mL은 클로피도그렐 용액 제조시 사용하고, 나머지 150 mL은 벤젠술폰산 분산액 제조시 사용하여 아래와 같이 반응을 수행하였다.
클로피도그렐 염기 9.37g (29.12 mmole)을 디에틸 에테르 150 mL에 용해시켰다. 디에틸 에테르 150 mL에 벤젠술폰산(5.13g, 29.12mmole)을 분산시켜, 실온에서 상기 용액에 교반하면서 서서히 가하였다.
벤젠술폰산의 적가와 동시에 결정이 석출되면서 반고체화되어 뭉치는 현상이 발생하였으며, 벤젠술폰산을 모두 적가한 후에는 결정과 오일상(oil phase)이 공존하였다. 교반을 지속할수록 뭉치거나 오일상화 되는 현상이 더 뚜렷하였다. 적가 후 1시간 후에 반응혼합물을 감압여과하고, 결정화된 부분만을 취하여 건조하였다.
결정 수율: 21.46% (3.01 g)
참조예 2
결정 수율이 매우 낮아 산업적으로 이용하기가 곤란하여, 조건을 변경시키면서 상기 반응을 반복한 결과, 결정 수율은 디에틸 에테르의 사용량에 따라 변화되는 것으로 나타났으며, 적어도 70% 이상의 결정 수율을 얻기 위해서는 약 10배 이상(즉, 클로피도그렐 1g에 대하여 약 150배 이상)의 디에틸 에테르의 사용이 필요하였다. 또한, 벤젠술폰산의 적가와 동시에 결정이 석출되면서 뭉치는 현상이 발생하는 것을 방지하기 위하여 격렬한 교반이 요구되었다.
클로피도그렐 염기 10.0g (31.1 mmole)을 디에틸 에테르 1300 mL에 용해시켰다. 디에틸 에테르 200 mL에 벤젠술폰산(5.64g, 31.1mmole)을 분산시켜, 실온에서 상기 용액에 격렬히 교반하면서 서서히 가하였다.
벤젠술폰산을 모두 적가하였을 때 결정과 약간의 오일상(oil phase)이 공존하였으며, 교반을 지속할수록 뭉치거나 오일상화 되는 현상이 더 뚜렷하여 적가 후 1시간 이내에 반응혼합물을 감압여과하고, 결정화된 부분만을 취하여 건조하였다.
결정수율 : 75.03% (11.2 g)
실시예 1. 단일 용매 시스템을 사용한 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조
70 mL의 에틸 아세테이트에 10.0 g(31.1 mmole)의 클로피도그렐 염기를 가하여 50 ℃로 가온하여 용해시켰다. 30 mL의 에틸아세테이트에 5.64 g (31.1 mmole)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을 상기 용액에 교반하면서 가하였다. 반응혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하여 밤새 교반하여 결정화하였다. 반응 혼합물을 감압여과하여 얻은 결정을 50 ℃ 진공건조기에서 5 시간 동안 건조하였다.
수율 : 77.8% (11.6 g)
융점 : 133-135 ℃
NMR (CD3OD): 3.2-3.3(2H), 3.7-3.8(2H), 3.83(4H), 5.83(1H), 6.7-6.8(1H), 7.3-7.9(11H)
실시예 2. 단일 용매 시스템을 사용한 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조
70 mL의 에틸 아세테이트에 10.0 g(31.1 mmole)의 클로피도그렐 염기를 가하여 50 ℃로 가온하여 용해시켰다. 30 mL의 에틸아세테이트에 5.64 g (31.1 mmole)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을 상기 용액에 교반하면서 가하였다. 반응혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응혼합물에 80 mg의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 가하고, 5 시간 동안 교반하여 결정화하였다. 반응혼합물을 감압여과하여 얻은 결정을 50 ℃ 진공건조기에서 5 시간 동안 건조하였다. NMR 분석 결과는 실시예 1과 동일하였다.
수율 : 81.9% (12.21 g)
융점 : 133-135 ℃
실시예 3. 벤젠술폰산의 분할 투입하고, 단일 용매 시스템을 사용한 클로피 도그렐 벤젠술폰산염의 제조
150 mL의 에틸 아세테이트에 30.0 g(93.22 mmole)의 클로피도그렐 염기를 가하여 50 ℃로 가온하여 용해시켰다. 70 mL의 에틸아세테이트에 15.24 g (83.90 mmole, 0.9당량)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을 상기 용액에 교반하면서 가하였다. 반응혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 다음, 서서히 냉각하였다. 반응혼합물의 온도가 약 35 ℃가 되었을 때, 반응혼합물을 교반하면서 50 mL 에틸 아세테이트에 1.69g (9.32 mmole, 0.1당량)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을 적가한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하여 결정화하였다. 반응혼합물을 감압여과하여 얻은 결정을 50 ℃ 진공건조기에서 5 시간 동안 건조하였다. NMR 분석 결과는 실시예 1과 동일하였다.
수율 : 82.02% (36.7 g)
융점 : 133-135 ℃
실시예 4. 벤젠술폰산의 분할 투입하고, 단일 용매 시스템을 사용한 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조
150 mL의 에틸 아세테이트에 30.0 g(93.22 mmole)의 클로피도그렐 염기를 가하여 50 ℃로 가온하여 용해시켰다. 70 mL의 에틸아세테이트에 16.08 g (88.56 mmole, 0.95당량)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을 상기 용액에 교반하면서 가하였다. 반응혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 다음, 서서히 냉각하였다. 반응혼합물의 온도가 약 35 ℃가 되었을 때, 반응혼합물을 교반하면서 50 mL 에틸 아세 테이트에 0.85g (4.66 mmole, 0.05당량)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을 적가한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하여 결정화하였다. 반응혼합물을 감압여과하여 얻은 결정을 50 ℃ 진공건조기에서 5 시간 동안 건조하였다. NMR 분석 결과는 실시예 1과 동일하였다.
수율 : 81.35% (36.4 g)
융점 : 133-135 ℃
실시예 5. 혼합 용매 시스템을 사용한 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조
170 mL의 에틸 아세테이트에 30.0 g(93.22 mmole)의 클로피도그렐 염기를 가하여 50 ℃로 가온하여 용해시켰다. 100 mL의 에틸아세테이트에 16.93 g (93.22 mmole)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을, 반응혼합물의 온도를 50 ℃로 유지하면서, 상기 용액에 교반하면서 가하였다. 반응혼합물의 온도를 50 ℃로 유지하면서, 이소프로판올 8 mL를 반응혼합물에 교반하면서 가하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 80 mg 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 가한 후, 3 시간 동안 교반하여 결정화하였다. 반응혼합물을 15 ℃로 냉각하여 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물을 감압여과하여 얻은 결정을 50 ℃ 진공건조기에서 5 시간 동안 건조하였다. NMR 분석 결과는 실시예 1과 동일하였다.
수율 : 84.12% (37.64 g)
융점 : 133-135 ℃
실시예 6. 혼합 용매 시스템을 사용한 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조
150 mL의 에틸 아세테이트에 30.0 g(93.22 mmole)의 클로피도그렐 염기를 가하여 50 ℃로 가온하여 용해시켰다. 50 mL의 에틸아세테이트에 16.93 g (93.22 mmole)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을, 반응혼합물의 온도를 50 ℃로 유지하면서, 상기 용액에 교반하면서 가하였다. 반응혼합물의 온도를 50 ℃로 유지하면서, 이소프로판올 6 mL를 반응혼합물에 교반하면서 가하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 80 mg의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 가한 후, 3 시간 동안 교반하여 결정화하였다. 반응혼합물을 15 ℃로 냉각하여 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물을 감압여과하여 얻은 결정을 50 ℃ 진공건조기에서 5 시간 동안 건조하였다. NMR 분석 결과는 실시예 1과 동일하였다.
수율 : 85.39% (38.21 g)
융점 : 133-135 ℃
실시예 7. 혼합 용매 시스템을 사용한 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조
60 mL의 에틸 아세테이트에 10.0 g(31.1 mmole)의 클로피도그렐 염기를 가하여 50 ℃로 가온하여 용해시켰다. 30 mL의 에틸아세테이트에 5.64 g (31.1 mmole)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을, 반응혼합물의 온도를 50 ℃로 유지하면서, 상기 용액에 교반하면서 가하였다. 반응혼합물의 온도를 50 ℃로 유지하면서, 아세톤 3 mL를 반응혼합물에 교반하면서 가하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 80 mg의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 가한 후, 3 시간 동안 교반하여 결정화하였다. 반응혼합물을 15 ℃로 냉각하여 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물을 감압여과하여 얻은 결정을 50 ℃ 진공건조기에서 5 시간 동안 건조하였다. NMR 분석 결과는 실시예 1과 동일하였다.
수율 : 67.26% (10.04 g)
융점 : 133-135 ℃
실시예 8. 혼합 용매 시스템을 사용한 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조
50 mL의 에틸 아세테이트에 10.0 g(31.1 mmole)의 클로피도그렐 염기를 가하여 50 ℃로 가온하여 용해시켰다. 20 mL의 에틸아세테이트에 5.64 g (31.1 mmole)의 벤젠술폰산을 용해시킨 용액을, 반응혼합물의 온도를 50 ℃로 유지하면서, 상기 용액에 교반하면서 가하였다. 반응혼합물의 온도를 50 ℃로 유지하면서, 아세톤 2.1 mL를 반응혼합물에 교반하면서 가하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 80 mg의 클로피도그렐 벤젠술폰산염을 가한 후, 3 시간 동안 교반하여 결정화하였다. 반응혼합물을 15 ℃로 냉각하여 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물을 감압여과하여 얻은 결정을 50 ℃ 진공건조기에서 5 시간 동안 건조하였다. NMR 분석 결과는 실시예 1과 동일하였다.
수율 : 70.54% (10.53 g)
융점 : 133-135 ℃

Claims (14)

  1. (a) 에틸 아세테이트 중의 벤젠술폰산 용액을 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 가하고, 환류시키는 단계; 및
    (b) 단계(a)에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계
    를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법.
  2. (a') 클로피도그렐 염기 1 당량에 대하여 0.9∼0.95 당량의 벤젠술폰산을 에틸 아세테이트에 용해시켜 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 가하고, 45 ∼ 65 ℃에서 반응시키는 단계;
    (b') 단계(a')에서 얻어진 반응혼합물을 33∼37 ℃로 냉각하고, 0.05∼0.1 당량의 벤젠술폰산을 에틸 아세테이트에 용해시켜 얻어진 용액을 가하는 단계; 및
    (c') 단계(b')에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계
    를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 에틸 아세테이트의 총 사용량이 클로피도그렐 염기 1 g에 대하여 7∼15 ml인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 에틸 아세테이트의 총 사용량이 클로피도그렐 염기 1 g에 대하여 9∼10 ml인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 단계(b')이 단계(a')에서 얻어진 반응혼합물을 35 ℃로 냉각하고, 0.05∼0.1 당량의 벤젠술폰산을 에틸 아세테이트에 용해시켜 얻어진 용액을 가함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(b) 또는 단계(c')에서 실온으로 냉각한 후 시딩(seeding)하는 공정을 더 포함하여 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. (a") 에틸 아세테이트 중의 클로피도그렐 염기 용액에 에틸 아세테이트 중의 벤젠술폰산 용액을 가하고, 45 ∼ 65 ℃에서 반응시키는 단계;
    (b") 단계(a")에서 얻어진 반응혼합물에 이소프로판올 또는 아세톤을 가하고 45 ∼ 65 ℃에서 교반하는 단계; 및
    (c") 단계(b")에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화시키는 단계
    를 포함하는 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 에틸 아세테이트의 총 사용량이 클로피도그렐 1 g에 대하여 7∼15 ml인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 에틸 아세테이트의 총 사용량이 클로피도그렐 1 g에 대하여 9∼10 ml인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(b")에서 상기 이소프로판올 또는 아세톤의 사용량이 상기 에틸 아세테이트의 총 부피에 대하여 1∼3 부피%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(c")가 단계(b")에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 시딩(seeding)하는 공정을 더 포함하여 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 단계(c")가 단계(b")에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 시딩(seeding)하는 공정을 더 포함하여 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(c")가 단계(b")에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 결정화한 다음, 5∼20 ℃로 반응혼합물을 냉각하여 3∼6 시간 동안 교반함으로써 추가로 결정화시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 단계(c")가 단계(b")에서 얻어진 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후 시딩하는 공정을 포함하여 결정화시킨 후, 5∼20 ℃로 반응혼합물을 냉각하여 3∼6 시간 동안 교반함으로써 추가로 결정화시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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