KR20060013376A - 클로피도그렐 염과 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새로운 클로피도그렐 염, 즉 클로피도그렐 메실레이트, 클로피도그렐 베실레이트와 클로피도그렐 토실레이트 및 그 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 및 이들의 의약으로서의 사용을 개시한다.
Description
본 발명은 수화물 및 다른 용매화물을 포함하는 비정질 및 결정질 형태의 클로피도그렐 염, 그 제조 방법과 이를 포함하는 의약 조성물 및 이의 의약으로서의 사용에 관한 것이다. 클로피도그렐은 죽상경화증(atherosclerosis), 심근경색증, 뇌졸증 및 혈관질환 사망을 치료하는 항혈소판 약물로서 유용한 것으로서, 시장에서는 (S)-(+)-클로피도그렐 바이설페이트로 판매되고 있다. 또한, 본 발명은 본 발명에 의한 염 또는 그 혼합물을 사용하여 이러한 심혈관 질환을 치료하는 방법 및 클로피도그렐 염을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 개시된 클로피도그렐 염 및 클로피도그렐 염을 포함하는 의약 조성물의 심혈관 질환의 치료를 위한 사용에 관한 것이다.
여기에서 언급된 본 발명의 화합물은, 다음 구조식 (Ⅰ)을 가지는 일반명 클로피도그렐로 알려진 화합물의 의약적으로 허용가능한 염이다.
이는 시장에서 사노피-신테라보사에 의하여 다음 일반식 (Ⅱ)을 가지는 "플라빅스"라는 명칭으로 바이설페이트 염으로 판매되고 입수할 수 있다.
클로피도그렐은 혈소판 응집 억제제이고 협심증 치료제 및 항혈소판제로 시장에서 판매되고 있으며, 만성 죽상 경화성 심혈관질환 및 뇌혈관 질환을 앓고 있는 사람에게 발생할 수 있는 질병을 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다.
혈소판 응집 억제제 및 항혈전제로서의 클로피도그렐의 치료에의 응용과 그의 제조에 관하여 미국특허번호 4,529,596 에 개시되고 있고, 미국특허번호 4,847,265 에는 클로피도그렐의 황화수소 염의 제조 방법에 대하여 기술하고 있다.
클로피도그렐 바이설페이트의 동질이상체는 미국특허번호 6,504,040 및 6,429,210에 개시되어 있다. 본 발명자는 PCT 국제출원번호 PCT/IN03/00053에서 클로피도그렐 바이설페이트의 신규의 동질이상체에 대하여 개시하였다.
본 발명의 출원인은 클로피도그렐 염기의 신규 제조방법에 대해서도 미국특허번호 6,635,763에서 개시하였다.
미국특허번호 4,848,265에서는 클로피도그렐의 식(Ⅰ)의 우선성 거울상 이성질체(destrorotatory enantiomer)가 우수한 항응집 혈소판 작용을 가지는 반면에, 이에 대응하는 식(Ⅰ)의 좌선성(levorotatory) 거울상 이성질체는 두 이성질체 중에서 내성이 보다 약하며 활성도 약하다는 것을 개시하였다. 미국특허번호 4,848,265는 또한 염산염, 카르복시산 및 술폰산 염과 같은 식(Ⅰ)의 화합물의 다양한 다른 염을 개시하고 있다. 특히, 초산, 벤조산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 주석산, 젠티식산(gentisic acid), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 라우릴 술폰산의 염이 제공된다. 그러나, 이 특허에 따르면, 이들 염은 일반적으로 비정질 형태로 침전되고 그리고/또는 흡습성이 있어 산업적 규모로 다루기에 어려움이 있다. 또한, 이들 염에 해당하는 어떠한 데이터도 보고되지 않았다. 명세서에는 또한 도브실릭산(dobesilic acid, 융점 = 70℃) 및 융점 51℃의 파라톨루엔술폰산의 염 을 개시하고, 이들의 정제는 어려운 것으로 인정하였다.
따라서, 안정하고, 쉽게 다룰 수 있으며, 쉽게 정제되고 산업적 규모로 개발될 수 있는 클로피도그렐 염의 제조에 대한 요구는 남아있었다.
본 발명자는 여기에 의약적으로 허용되는 클로피도그렐 염, 특히 유동성 있고 쉽게 다룰 수 있으며 고순도의 특징을 가지는, 수화물 및 다른 용매화물을 포함하는 결정질 및 비정질의 양자의 형태를 갖는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 메탄술폰산 염에 대하여 개시한다.
본 발명의 목적은 의약적으로 허용되는 새로운 클로피도그렐 염을 제공하는 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 결정질 및 비정질 양자의 형태로 수화물 및 다른 용매화물을 포함하는 새로운 형태의 클로피도그렐 p-톨루엔술포네이트, 클로피도그렐 벤젠술포네이트 및 클로피도그렐 메탄술포네이트를 제공함에 그 목적이 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 기술된 새로운 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고순도이며, 다루기가 쉽고, 유동성이 있으며 안정한 형태의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 의약적으로 허용된 본 발명의 염을 산업적 규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 기술한 의약적으로 허용된 본 발명의 클로피도그렐 염의 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 의약적으로 허용된 본 발명의 염을 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물을, 예를 들어 경구 투여하는 것을 포함하는 심혈관질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 수화물 및 다른 용매화물을 포함하는 비정질 및 결정질 형태의 클로피도그렐의 의약적으로 허용되는 특정 염, 그 제조 방법과 이를 포함하는 의약 조성물 및 이의 의약으로서의 사용에 대하여 기술한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 새로운 형태의 클로피도그렐 p-톨루엔술포네이트(또는, 클로피도그렐 토실레이트, 클로피도그렐 벤젠술포네이트(또는, 클로피도그렐 베실레이트(besylate)) 및 클로피도그렐 메탄술포네이트(또는, 클로피도그렐 메실레이트(mesylate))에 대하여 기술한다. 또한, 상기 물질의 제조 방법 및 상기 물질을 포함하는 의약 조성물과 이의 의약으로서의 사용에 관하여도 기술하고 있다.
도 1은 비정질 클로피도그렐 베실레이트의 X선 회절 (X-Ray Diffraction; XRD)이다.
도 2는 결정질 클로피도그렐 베실레이트의 X선 회절이다.
도 3은 결정질 클로피도그렐 베실레이트의 시차주사열량 (differential scanning calorimetric; DSC) 열분석도 (thermogram)이다.
도 4는 비정질 클로피도그렐 메실레이트의 X선 회절이다.
도 5는 비정질 클로피도그렐 토실레이트의 X선 회절이다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅲ)을 갖는 의약적으로 허용된 클로피도그렐 특정 염을 제공한다.
여기서, R은 4-메틸페닐, 페닐 또는 메틸 그룹을 나타낸다.
보다 상세하게는, 본 발명은 안정한 형태의 클로피도그렐 p-톨루엔술포네이트, 클로피도그렐 벤젠술포네이트 및 클로피도그렐 메탄술포네이트를 기술한다. 본 발명은 이들 염의 수화된 형태나 기타 용해된 형태를 포함한다. 상기 염은 결정 형태이거나 비정질 형태일 수 있다.
상기 염은 클로피도그렐 염기와 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 메탄술폰산과 같은 대응하는 산과 적절한 용매에서 대략 -30℃에서 50℃의 온도 범위에서 반응시키고, 이어서 상기 용매를 제거하여 제조할 수 있다. 상기 적절한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 프로파놀, n-부타놀, n-펜타놀, n-헥사놀, n-헵타놀, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세타미드, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 헥산, 헵탄 및 아세트로니트릴 또는 이들의 혼합물이다. 용매의 제거는, 바람직하게는 감압하에서 진행될 수 있다.
바람직한 실시예에서는, 상기 클로피도그렐 염기는 미국특허번호 6,635,763에 개시된 바에 따라 제조된다.
상기 염은 용매가 없는 형태로 존재하거나, 수화물 또는 용매화물로 분리된다. 본 발명에 따른 상기 염의 수화물 및 용매화물은 본 발명의 다른 형태를 형성 한다.
상기 염은 당해 기술분야에서 알려진 적절한 기술에 의하여 특징될 수 있다.
본 발명의 비정질 클로피도그렐 p-톨루엔술포네이트(클로피도그렐 토실레이트)는 70℃ 내지 95℃ 까지의 융점을 가진다.
본 발명의 비정질 클로피도그렐 벤젠술포네이트(클로피도그렐 베실레이트)는 85℃ 내지 95℃ 까지의 융점을 가진다.
본 발명의 결정질 클로피도그렐 벤젠술포네이트(클로피도그렐 베실레이트)는 124℃ 내지 132℃ 까지의 융점을 가진다.
본 발명의 비정질 클로피도그렐 메탄술포네이트(클로피도그렐 메실레이트)는 60℃ 내지 70℃ 까지의 융점을 가진다.
본 발명의 제한 없는 다음 실시예는 본 발명에서 언급된 S(+)클로피도그렐의 다른 염을 제조하는 본 발명자의 바람직한 방법을 예시하고, 이는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
1
비정질형 클로피도그렐 토실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 아세톤에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 그리고 여기에실온에서 p-톨루엔술폰산이 첨가되었다. 반응 혼합물을 2∼10 시간 동안 환류온도로 가열하였다. 용매는 감압하에 증발되고 건조되어 비정질 클로피도그렐 토실레이트를 얻었다.
융점: 75∼93 ℃ (연화)
XRD: 비정질
DSC: 융점 피크 없음
물%: 0.5∼4 중량% (다른 배치에서 얻음)
실시예
2
비정질형 클로피도그렐 토실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 아세톤에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 그리고 여기에20 ℃에서 p-톨루엔술폰산이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2∼10 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 용매는 감압하에 증발되고 건조되어 분말을 얻었다.
융점: 73∼93 ℃ (연화)
XRD: 비정질
DSC: 융점 피크 없음
물%: 0.5∼4 중량% (다른 배치에서 얻음)
유사하게, THF, 아세토니트릴 및 기타 본 명세서의 다른 부분에서 언급된 용매들을 단독으로, 혹은 두 개 이상의 혼합물로 하여 용매로 사용하여 동일한 염을 제조하였다.
실시예
3
비정질형 클로피도그렐 토실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 메탄올에 용해시켰다. 그리고 20℃에서 p-톨루엔술폰산을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 상기 용액은 실온까지 냉각되고, 디에틸 에테르에 적하 부가되었다. 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. 고체는 진공 오븐에서 50℃ 정도에서 여과되고 건조되어 상기에서 얻어진 것과 유사한 클로피도그렐 토실레이트를 얻었다.
유사하게, 아세톤, 아세토니트릴 및 기타 본 명세서의 다른 부분에서 언급된용매들을 단독으로, 혹은 두 개 이상의 혼합물로 하여 용매로 사용하여 동일 염을 제조하였다.
실시예
4
비정질형 클로피도그렐 토실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 메탄올에 용해시켰다. 그리고 20℃에서 p-톨루엔술폰산을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 상기 용액은 실온까지 냉각되고, 그 메탄올성 용액을 뜨거운 톨루엔에 적하 부가하였다. 얻어진 용액을 20분간 추가적으로 환류하였다. 용액은 실온으로 냉각되고 24시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 감압하에 증발되고 건조되어 상기에서 얻어진 것과 유사한 클로피도그렐 토실레이트를 얻었다.
유사하게, 아세톤, 아세토니트릴 및 기타 본 명세서의 다른 부분에서 언급된 용매들을 단독으로, 혹은 두 개 이상의 혼합물로 하여 용매로 사용하여 동일 염을 제조하였다.
실시예
5
비정질형 클로피도그렐 베실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 아세톤에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 그리고 나서, 20 ℃에서, 벤젠술폰산을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2∼10 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 감압하에 용매가 증발되고 건조되어 분말로서 표제 염을 얻었다.
융점: 86∼95 ℃ (연화)
XRD: 비정질
DSC: 융점 피크 없음
물%: 0.5∼4 중량% (다른 배치에서 얻음)
실시예
6
비정질형 클로피도그렐 베실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 메탄올에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 20 ℃에서, 벤젠술폰산을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2∼10 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 감압하에 용매가 증발되고 건조되어 표제 화합물을 얻었다.
융점: 84∼93 ℃ (연화)
XRD: 비정질
DSC: 융점 피크 없음
물%: 0.5∼4 중량% (다른 배치에서 얻음)
유사하게, THF, 아세토니트릴 및 기타 본 명세서의 다른 부분에서 언급된 용매들을 단독으로, 혹은 두 개 이상의 혼합물로 하여 용매로 사용하여 동일 염을 제조하였다.
실시예
7
비정질형 클로피도그렐 베실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 메탄올에 용해시켰다. 그리고 20℃에서 벤젠술폰산을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각한 후 디에틸 에테르에 적하 부가하였다. 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. 고체는 진공 오분에서 여과되고 건조되어 상기에서 얻어진 것과 유사한 클로피도그렐 베실레이트를 얻었다.
유사하게, 아세톤, 아세토니트릴 및 기타 본 명세서의 다른 부분에서 언급된용매들을 단독으로, 혹은 두 개 이상의 혼합물로 하여 용매로 사용하여 동일 염을제조하였다.
실시예
8
비정질형 클로피도그렐 베실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 메탄올에 용해시켰다. 그리고 20℃에서 벤젠술폰산을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 상기 용액은 실온까지 냉각되고, 메탄올성 용액은 뜨거운 톨루엔에 적하 부가하였다. 얻어진 용액은 추가적으로 20분간 환류하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각하였고 이 온도에서 추가 시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 증발되고 건조되어 상기에서 얻어진 것과 유사한 클로피도그렐 베실레이트를 얻었다.
유사하게, 아세톤, 아세토니트릴 및 기타 본 명세서의 다른 부분에서 언급된용매들을 단독으로, 혹은 두 개 이상의 혼합물로 하여 용매로 사용하여 동일 염을 제조하였다.
실시예
9
결정질형 클로피도그렐 베실레이트의 제조
클로피도그렐 베실레이트 비정질을 20℃에서 디에틸 에테르에서 교반하였다. 얻어진 흰색 고체는 여과에 의하여 수집되고, 디에틸 에테르로 세척되고 진공 오븐에서 건조되어 결정형의 클로피도그렐 베실레이트를 얻었다.
융점: 126∼130 ℃ (다른 배치에서 얻어진 범위)
XRD: 결정질
DSC: 127.5∼132.9 ℃
물%: 0.1∼0.3 중량% (다른 배치에서 얻어진 범위)
상기와 같은 결정형 클로피도그렐 베실레이트를 제조하는 공정은, 에테르의 각각의 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸 또는 그 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 서로 다른 에테르를 사용하여 실행된다.
실시예
10
결정질형 클로피도그렐 베실레이트의 제조
클로피도그렐 베실레이트 비정질을 20℃에서 n-헵탄에서 교반하였다. 얻어진 흰색 고체는 여과에 의하여 수집되고, n-헵탄으로 세척되고, 진공 오븐에서 건조되어 결정형의 클로피도그렐 베실레이트를 얻었다.
융점: 125∼130 ℃ (다른 배치에서 얻어진 범위)
XRD: 결정질
DSC: 125.5∼130.9 ℃
물%: 0.1∼0.3 중량% (다른 배치에서 얻어진 범위)
유사하게, 클로피도그렐 베실레이트 결정 형태는 헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 석유 에테르와 이들의 혼합물을 용매로 하여 제조되었다.
실시예
11
결정질형 클로피도그렐 베실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 20℃∼25℃에서 디에틸 에테르에 용해하였다. 여기에 디에틸 에테르에 용해된 벤젠술폰산을 첨가하였다. 반응 용액을 25∼30℃에서 24∼30 시간 동안 교반하였다. 얻어진 흰색 고체는 여과에 의하여 수집되고, 디에틸 에테르로 세척되고, 50∼60℃에서 진공 오븐에서 건조되어 결정형의 클로피도그렐 베실레이트를 얻었다.
융점: 124∼130 ℃ (다른 배치에서 얻어진 범위)
XRD: 결정질
DSC: 128.9∼132.7 ℃
물%: 0.2 중량%
상기와 같은 결정형 클로피도그렐 베실레이트를 제조하는 공정은, 에테르의 각각의 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸 및 그 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 서로 다른 에테르를 사용하여 실행된다.
실시예
12
비정질형 클로피도그렐 메실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 아세톤에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 20 ℃에서, 메탄술폰산을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2∼10 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 감압하에 용매가 증발되고 건조되어 표제 화합물을 얻었다.
융점: 60∼70 ℃(연화)
XRD: 비정질
DSC: 융점 피크 없음
물%: 0.5∼4 중량% (다른 배치에서 얻음)
실시예
13
비정질형 클로피도그렐 메실레이트의 제조
클로피도그렐 염기를 메탄올에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 그리고 나서, 20 ℃에서 메탄술폰산을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2∼10 시간 동안 환류온도까지 가열하였다. 감압하에 용매가 증발되고 건조되어 표제 화합물을 얻었다.
융점: 60∼70 ℃(연화)
XRD: 비정질
DSC: 융점 피크 없음
물%: 0.5∼4 중량% (다른 배치에서 얻음)
유사하게, THF, 아세토니트릴 및 기타 본 명세서의 다른 부분에서 언급된 유사 용매들을 단독으로, 혹은 두 개 이상의 혼합물로 하여 용매로 사용하여 동일 염을 제조하였다.
이러한 모든 염은 유동성이 자유롭고, 다루기가 쉬우며 대규모로 제조할 수 있을 뿐만 아니라 적절한 의약 화합물 또는 제형의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 염은 그 제조과정에서 사용된 각기 다른 용매에 해당하는 각기 다른 용매화물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 분명한 용매화물 역시 본 발명의 범위내에 내포하고 있다.
상술한 공정 또는 그 외의 공정에 의하여 제조된 본 발명에 따른 클로피도그렐 의약 성분의 염은 다른 제제화 없이 또는 잘 알려진 바와 같은 적절한 제제 및 제형으로 제제화되어 이를 필요로 하는 사람에게 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 심혈관질환 치료 및 혈소판 응집을 억제하기 위한 본 발명에 기술된 의약적으로 허용된 클로피도그렐 염의 치료 및 사용 방법, 예를 들어, 본 발명의 신규 염을 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물을 경구 또는 다른 적당한 투여 형태로 투여하는 방법이 제공된다.
Claims (30)
- 비정질 클로피도그렐 베실레이트.
- 도 1에 도시된 바와 같은 실질적인 분말 X선 회전 패턴을 갖는 비정질 클로피도그렐 베실레이트.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 0.5∼4 중량%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 비정질 클로피도그렐 베실레이트.
- 클로피도그렐 염기를 적절한 용매에 용해/접촉시키는 제1 단계;상기 제1 단계의 생성물을 벤젠술폰산으로 처리하는 제2 단계; 및상기 용매를 제거하여 염을 얻는 제 3단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 비정질 클로피도그렐 베실레이트의 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 프로파놀, n-부타놀, n-펜타놀, n-헥사놀, n-헵타놀, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세타미드, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 헥산, 헵탄 및 아세토니트릴 또는 그 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법
- 결정질 클로피도그렐 베실레이트.
- 제6항에 있어서, 도 2에 도시된 바와 같은 실질적인 분말 X선 회전 패턴을 갖는 결정질 클로피도그렐 베실레이트.
- 제6항에 있어서, 약 124∼134℃ 에서의 흡열 피크를 갖는 시차주사열량 열분석도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 클로피도그렐 베실레이트.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1∼0.3 중량%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 결정질 클로피도그렐 베실레이트.
- 클로피도그렐 염기를 적절한 용매에 용해/접촉시키는 제1 단계;상기 제1 단계의 생성물을 벤젠술폰산으로 처리하는 제2 단계; 및상기 용매를 제거하여 염을 얻는 제 3단계를 포함하는, 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 결정질 클로피도그렐 베실레이트의 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 적절한 용매는 물, n-헵탄, 사이클로헥산, 석유 에테르 중에서 선택되고, 상기 에테르의 각각의 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸 또는 그 혼합물 중에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 비정질 클로피도그렐 베실레이트를 하나 이상의 용매에 용해/접촉시키는 단계; 및상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 제6항 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 결정질 클로피도그렐 베실레이트의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로파놀, n-부탄올로부터 선택된 적절한 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 석유 에테르를 포함하고, 상기 에테르의 각각의 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸 또는 그 혼합물 중에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 비정질 클로피도그렐 베실레이트는 도 1에 도시된 바와 같은 실질적인 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 비정질 클로피도그렐 베실레이트는 약 0.5∼4 중량%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 비정질 클로피도그렐 메실레이트.
- 제16항에 있어서, 도 4에 도시한 바와 같은 실질적인 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 비정질 클로비도그렐 메실레이트.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 약 0.5∼4 중량%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 비정질 클로피도그렐 메실레이트.
- 클로피도그렐 염기를 하나 이상의 용매에 용해/접촉시키는 제1 단계;상기 제1 단계의 생성물을 메탄술폰산으로 처리하는 제2 단계; 및상기 용매를 제거하여 염을 얻는 제 3단계를 포함하는, 제16항 내지 제18 중 어느 한 항에 따른 비정질 클로피도그렐 메실레이트의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 프로파놀, n-부타놀, n-펜타놀, n-헥사놀, n-헵타놀, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세타미드, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 헥산, 헵탄 및 아세토니트릴 또는 그 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 비정질 클로피도그렐 토실레이트.
- 제21항에 있어서, 도 5에 도시된 바와 같은 실질적인 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 비정질 클로피도그렐 토실레이트.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 약 0.5∼4 중량%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 비정질 클로피도그렐 토실레이트.
- 클로피도그렐 염기를 하나 이상의 용매에 용해/접촉시키는 제1 단계;상기 제1 단계의 생성물을 p-톨루엔술폰산으로 처리하는 제2 단계; 및상기 용매를 제거하여 염을 얻는 제 3단계를 포함하는, 제21 내지 제23 중 어느 한 항에 따른 비정질 클로피도그렐 토실레이트의 제조 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 프로파놀, n-부타놀, n-펜타놀, n-헥사놀, n-헵타놀, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세타미드, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 헥산, 헵탄 및 아세토니트릴 또는 그 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 비정질 또는 결정질 형태의 클로피도그렐 베실레이트 및 의약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물.
- 비정질 클로피도그렐 메실레이트 및 의약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물.
- 비정질 클로피도그렐 토실레이트 및 의약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물.
- 제1항 내지 제3항, 제6항 내지 제9항, 제1항 내지 제18항 또는 제21항 내지 제23항중 어느 한 항에 따른 클로피도그렐 염 또는 이를 포함하는 의약조성물을 필요한 환자에게 투약하는 것을 포함하는 혈소판 응집 억제 방법.
- 혈소판 응집과 관련된 질병 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제3항, 제6항 내지 제9항, 제1항 내지 제18항 또는 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 클로피도그렐 염의 용도.
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