JPS59141558A - ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 - Google Patents

２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物

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JPS59141558A
JPS59141558A JP59013207A JP1320784A JPS59141558A JP S59141558 A JPS59141558 A JP S59141558A JP 59013207 A JP59013207 A JP 59013207A JP 1320784 A JP1320784 A JP 1320784A JP S59141558 A JPS59141558 A JP S59141558A
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alkyl
phenyl
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methyl
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ジヤツク・ミラール
トリ・ボ・バン
ジヤキイ・ルジエ
マルクエリテイ・ベンアルカトウ
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RABORATOWAARU JIYATSUKU ROJIE
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LAB JIYATSUKU ROJIE
RABORATOWAARU JIYATSUKU ROJIE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心臓血管分野で治療上有用な２−イミノ−ピロ
リジン類に関する。
４−位が非置換である２−イミノ−ピロリジン類は既に
公知である。このようにしてＤＥ−Ａ−１７７０７５２
号明細書は特に１−メチル−２＝〔（ろ、４−ジメトキ
シ−フェニルエチル）イミノクーピロリジンを発表して
いる。この化合物（化合物Ａ）は心臓リズムに減少作用
を有すると起部、されている。その記載の薬理学的部分
に与えられた比較試験により示されるように、この化合
物は抗血小板凝集活性も抗不整脈活性も示さない。
本発明は芳香族型の基で４−位が置換された２−イミノ
−ピロリジン類に関するものである。
従って、本発明は 式： 〔式中 Ｒハ０１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、また
は０２〜４アルキニル基を表わし、 Ｒ′は塩素原子、フッ素原子、０１〜４アルキル基、Ｑ
１〜４アルコキシ基、ヒドロキ７基、ニトリル基、また
はメチレンジオキシ基から選ばれる１個以上の置換基で
任意に置換されたフェニル基；塩素原子、フッ素原子、
０１〜４アルキル基、ヒドロキ７基、シアノ基またはメ
チレンジオキシ基から選ばれる１個以上の置換基でフェ
ニル部分が任意に置換されたフェノキシメチル基または
２−ベンゾフリル基を表わし、 Ｒ“は０１〜４アルキル基、”２〜４アルケニル基、Ｃ
２〜４アルキニル基、０１〜４ヒドロキシアルキル基、
（０１〜４アルコキシ）　（０１〜４アルキル）基、フ
ｘニル（０１〜４アルキル）あるいはフェノキシ（０１
〜４アルキル）基（フェニル部分が塩素原子、フッ素原
子、０１〜４アルキル基、０１〜４アルコキシ基、ヒド
ロキシ基、シアノ基、またはメチレンジオキシ基から選
ばれる一つ以上の置換基で任意に置換される）を表わす
〕を有する化合物ならびにこれらの製薬」二容認しうる
酸付加塩に関する。
また本発明はその範囲内に、式（１）の化合物またはそ
の製薬上容認しつる酸付加塩を活性成分として含有する
治療用組成物も包含する。
−ヒ記の定義中、「製薬上容認しつる酸付加塩」とは遊
離塩基の生物学的特性を有する一方望ましくない効果を
有しない塩を意味する。前記塩類は無機酸、例えは塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酸性全属地、例え
ば正リン酸二ナトリウムおよび硫酸−カリウム、および
有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、シュウ酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、メタン
スルホン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸およびバモン酸で
形成されるものでよい。
式（１）の化合物の特に適当な一つの部類はＲ′が置換
または非置換フェニル（０１〜４アルキル）またはフェ
ノキシ（０１〜４アルキル９基、特にフェニル（０１〜
４アルキル）　、３　Ｊ　　４−ジメトキシ（０１〜４
アルキル）およびフェノキシ（０１〜４アルキル）基を
表わすものである。
式（１）の化合物は （イ）　　　式 （式中、Ｒ′は上で定義した意味をもつ）ヲ有スるピロ
リジン−２−オンをアルキル化して式： のピロリジン−２−オンを得、 （ロ）式（ＩＩＩ）のピロリジン−２−オンを式（式中
、ＲおよびＲ′は上で定義した意味を有し、Ｒ“はメチ
ルｆたはエチル基を表ゎｊ）の２−アルコキシ−／＼２
−ピロリンに変換し、（ハ）式（ＩＶ）の２−アルコキ
ン−／＼２−ビロリンを弐Ｆｌｈ−ＮＨ２のアミンと反
応させて式（１）の化合物を得、そして得られた式（Ｉ
）の化合物を製薬上容認しうる酸付加塩に任意に変換す
ることからなる方法により製造される。
式（ＩＩ）のピロリジン−２−オンは公知の化合物であ
り（特許％ｐ′Ｒ−Ａ−２１００９４６号ＥＪ１細書う
、あるいは公知の化合物と同様にして製造できる。
式（ＩＩ）のピロリジン−２−オンのアルキル化は通常
の方法で行なうことができる。従って、式叩のピロリジ
ン−２−オンＺハロゲン化物、サルフェートまたはトシ
レートといったアルキル化剤と反応させることができる
。その場合場合により、反応は簡単な加熱により行なう
こともできるし、あるいは水素化ナトリウムを用いてピ
ロリジノンをそのす）　ＩＪウム塩に変えた後に行なう
こともできる。−変法として、反応を通常の相移動法に
従い第四級塩の存在で行なってもよい。
基Ｒ′が置換または非置換フェノキシメチル基を表わす
場合には、式： を有するピロリジン−２−オン奢アルキル化し、その後
続いて典型的にはトシレートヲ経てプルカリ金属フェノ
キシトとの反応によりＯＨ基をフェノキシ基に変換する
のが有利である。
式（１）のピロリジン−２−オンから式（１ｖ）の２−
アルコキジー△２−ビロリンへの変換は硫酸ジメチルと
、次にナトリウムエトキシドまたはメトキシドと加熱す
ることにより行なうことができる。
この変換はまた室温でなるべ（は塩素化溶媒中でトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレート〔エル、エフ
、フィーず−＆Ｍ、フィーず−（Ｌ、Ｆ、　Ｆｉｅｓｅ
ｒ　＆　Ｍ、　Ｆｉｅｓｅｒ　）　、　　Ｒｅａｇｅｎ
ｔｓ　ｆｏｒＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、
　　ワイリイ−（Ｗｉｌｅｙ　）、　　１巻、１２１０
頁〕の作用によっても行なうことがテキる。後者の場合
、２−アルコキシ−△２−ｃロリンは一般に単離せず、
直接次の工程で処理する。式（■）の２−アルコキシ−
△２−ピロリンと第一アミンＲ”ＮＨ２との反応は一般
に室温で単に混合することにより行なうことができる。
下記の例は式（１）の化合物の製造を説明するものであ
るがこれら例に限定されない。
例　　１ １−メチル−４−フェニル−２−フェニルエチルイミノ
−ピロリジンおよびフマル酸水素塩（工：　Ｒ−ａＨ３
；　Ｒ’＝−０６Ｈ５；　Ｒ“＝−Ｃ！Ｈ２Ｃ！Ｈ２Ｏ
６Ｈ５）ａ）１−メチル−４−フェニル−ピロリジン−
２−オン ６０〜７０℃に加熱したベンセ゛ン４０７ｄ中４−フェ
ニル−ピロリジン−２−オン１６．１　、Ｖ　（０，１
モル）の溶液へ硫酸ジメチル１２．６　ｇ（０，１モル
）を加える。混合物を６時間還流する。アルカリ性にし
た後、有機相をデカンテーションし去り、水相をベンゼ
ンで抽出する。合わせたベンゼン相を水酸化ナトリウム
ペレット上で乾燥し、次に蒸発させる。残留物を減圧下
に蒸留する：沸点（１０１ｎ１ＬＨｇ）＝　１８０℃。
変法、相移動による： ４−フェニル−ピロリジン−２−オン（３２，１゜０．
２モル）、硫酸ジメチル（６７，８ｙ、、０．６モル）
、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３，４，９゜０
．０１モル）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１００
１１１Ａ）およびトルエフ　（２００ｗ　）ｙ６６°Ｃ
で５時間かきまぜる。冷却後、水相をデカ／チージョン
し、塩化メチレンで抽出し、トルエン相と合わせる。有
機相を水洗し、乾燥し、蒸発させる。
残留物を蒸留する：沸点（０−２朋Ｈｇ　）　＝　１２
０　’Ｃ。
収率ニア９％。
ｂ）　　１−メチル−４−フェニル−２−エトキシ−△
２−ビロリン （ａｔで得た生成物（２６ｇ、０．１５モル）と硫酸ジ
メチル（１６，６ｇ、０．１６モル）との混合物を８０
’Ｃで６時間かきまぜる。温度が５Ｕ〜６０℃に下がっ
た後、混合物を無水エタノール５５Ｎ中ナトリウム２．
９ｇから調製したナトリウムエトキシド溶液へ加える。
上記物質を５０〜６０℃で６時間かきまぜ、その後エタ
ノールを蒸発し去る。残留物を減圧下に蒸留する：沸点
（０，１朋Ｈｇ　）　＝　１０４〜１１４℃。
ｃ）１−１ｆルー４−フェニル−２−フェニルエチルイ
ミノ−ピロリジンおよびフマル酸水素塩 エタノール７Ｑｒｎｌ中に（ｂ＋で得た化合物１１１（
０，５４モル）およびフェニルエチルアミン５Ｎを含む
溶ｍＶ　２４時間還流する。溶媒蒸発後、残留物を蒸留
する：沸点（０，１龍Ｈｇ）＝１６６℃。
収率：６７％。
得られた塩基を還流条件下にエタノール中で等モル量の
フマル酸の添加により塩へ変える。アルコールン蒸発し
去り、残留物をエーテルの添加により結晶化させる。融
点＝１２４°Ｃ０定量的収量。
例　　２ １−メチル−４−フェニル−２−フェニルイソプロピル
イミノ−ピロリジンおよびフマル酸水素塩Ｈ３ （工：Ｒ＝＝−ＣＨ３；Ｒ′＝−Ｃ６Ｈ５；Ｒ“＝−０
）１−ＯＨ２０６Ｈ，）塩基は例１におけるようにして
１−メチル−４−フェニル−２−エトキシ−へ２−ピロ
リンおよびフェニルイソプロピルアミンからつ（られる
。
沸点（０，１ｍｍＨｇ）＝　１５０〜１５２℃。収率：
６１％。
塩基を例１に記載のようにフマル酸水素塩に変える。融
点＝１１０℃。収量は定量的である。
例　　６ １−メチル−４−フェニル−２−（２−フェノキシ−エ
チルイミノ）ピロリジンおよびフマル酸水素塩 （工：　Ｒ＝−ＯＨ３；　Ｒ’＝−０６Ｈ５；　Ｂｈ＝
−ＯＨ２０Ｈ２００６Ｈ５）塩基は例１におけるように
して１−メチル−４−フェニル−２−エトキシ−△２−
ビロリンオヨび２−フェノキシ−エチルアミンからつく
られる。
沸点（０，２龍Ｈｇ）＝１８８〜１９０’Ｃ０収率ニア
０％。
この塩基を例１に記載のようにフマル酸水素塩に変える
。融点−１０４°ｃｏ収量は定量的。
例　　４ １−メチル−４−フェニル−２−（３’、４’−ジメト
キシ−フェネチルイミノ）ピロリジンおよびフマル酸水
素塩 塩基は例１におけるようにして１−メチル−４−フェニ
ル−２−二トキシ−△２−ビロリンオヨヒ６′、４′−
ジメトキシ−７エネチルアミンからつくられる。沸点（
０，２龍Ｈｇ　）　＝　２１６℃。収率：５９％。
塩基７例１に記載のように７マル酸水素塩に変える。こ
の塩はインプロパツールとジイソプロピルエーテルとの
混合物から晶出する。融点−２１６℃。
収率ニア５％。
例　　５ １−エチル−４−フェニル−２−（３’、　４’−ジメ
トキシ−フェネチルイミノ）−ピロリジンおよびリン酸
塩 ａ）１−エチル−４−フェニル−ピロリジン−′２−オ
ン テトラヒドロフラン（１５０７ｉｉ中４−フェニル−ピ
ロリジン−２−オン（２４，２，９，０，１５モル）お
よび水素化す）　ＩＪウム（８０％油懸濁系ン（５，４
ｇ、０．１８モル）の混合物を２．５時間還流する。冷
却後、これへヨウ化エチル（２１／。
０．１８５モル）を加え、得られた物質を更に５時間還
流する。次に溶媒を蒸発し去り、残留物ンクロロホルム
中にとり、水洗し、乾燥し、蒸留する。
沸点（０−２℃ｍＨｇ）＝１２４〜１２６９Ｃ０収率：
５７％。
ｂ）およびＣ）　　１−エチル−４−フェニル−２−（
６′、４′−ジメトキシフェネチルイミノ）−ピロリジ
ンおよびリン酸塩 １−エチル−４−フェニル−ピロリジン−２−オン（７
，５５，９，０，０４モル）、トリエチルオキソニウム
テトラフルオロボレート（８，６，９，０，０４モル）
および塩化メチレン（１００ｍｌの混合物ケ室温に４日
間放置する。水／氷浴で冷却後、６′。
４′−ジメトキシ−フェネチルアミン（９，１ｇ、０．
０５モル）乞これに加え、その後生じた物質を６時間か
きまぜ、次に一晩放置する。次に混合物’Ｙ　２．５　
Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶＊　（４０ｍｌ　）の添加
により加水分解する。有機相をデカンテーションし去り
、水洗し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸留する。沸点（
０，６關Ｈｇ　）　＝　１９８℃。収率：５６％。
この塩基をエタノール中で等モル鈑のリン酸の添加によ
り一塩基性リン酸塩に変える。２時間かきまぜた後に塩
が晶出する。融点＝１２８℃。収率：９８％。
例　　６ １−ｎ、ゾロぎルー４−フェニル−２〜（フェノキシエ
チル−イミノ）ピロ゛リジンおよびフマル酸水素塩 （Ｉ　：　Ｒ＝　ｎ、０３Ｈ７＋、　Ｆ’＝　０６Ｈ５
；　Ｒ”−−ａＨ２ａＨ２ｏ−ｃ６）１５　）ａ）１−
ｎ、ｒロビル〜４−フェニル−ピロリジン−２−オン この化合物は、例５に記載のように、水素化ナトリウム
存在下で４−７エニルービロリジンー２−オンに対し臭
化ｎ、プロピルを作用させることによっつ（られる。
沸点（０，３ｍｍ）Ｉｇ　）　＝　１２８＝−１３０’
Ｃ０収率：６２％。
ｂ）およびｃ）　　１−ｎ、プロピル−４−フェニル−
２−（フェノキシエチルイミノ）−キロリジンおよびフ
マル酸水素塩 この塩基は、例５に記載のように、１−プロピル−４−
フェニル−ピロリジン−２−オンかラトリエチルオキソ
ニウムテトラフルオロボレートおよびフェノキジエチル
アミンをｊ−次作用させることによっつ（られる。沸点
（０，２ｍｍＨｇ　）　＝　１８６〜１８７℃。収率：
９８％。
この塩基を、例１に記載のように、フマル酸水素塩に俊
換する。融点＝１２６°Ｃ０収率：９８％。
例　　７ １−アリル−４−フェニル−２−（６′、４′−ジメト
キシ−フェネチル−イミノ）−ピロリジンおよびリン酸
塩 （工：　Ｉ（＝−ＯＨ２０Ｈ＝ＯＨ２；　Ｒ’＝−０６
Ｈ５；ａ）１−アリル−４−フェニル−ピロリジン−２
−オン この化合物は、例５に記載のように、水素化ナトリウム
の存在下、４−フェニル−ピロリジン−２−オンに対す
る臭化アリルの作用によっつ（られる。沸点（０，３ｍ
ｍＨｇ　）　＝　１２８°Ｃ０収率ニア５％。
ｂ）およびｃ）　　１−アリル−４−フェニル−２−（
６′、４′−ジメトキシ−フェネチル−イミノ）ピロリ
ジンおよびリン酸塩 塩基は例５に記載のように１−アリル−４−フェニル−
ピロリジン−２−オンに対しトリエチルオキソニウムテ
トラフルオロボレートおよび６′。
４′−ジメトキシ−フェネチルアミンを順次作用させる
ことによりつくられる。沸点（０，３ｍｍＨｇ）　＝２
２２〜２２４℃。収率ニア０％。
この塩基を例５におけるように一塙基性リン酸塩に変え
る。融点＝１０６℃。
例　　８ １−メチル−４−（２−ベンゾフリル）　−２−ｎ。
７’ｏビル−イミノ−ピロリジンおよびフマル酸水素塩 ａ）　　１−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−ピロ
リジン−２−オン この化合物は、例５に記載のように、４−（２−ペンツ
フリル）−ピロリジン−２−オン、水素化ナトリウム、
およびヨウ化メチルかもつ（もれる。沸点（０，３＋ｎ
ｍＨｇ）　−１７２℃。融点７６６Ｃ０収率：８１％。
ｂンおよびｃ）　　１−メチル−４−（２−ベンゾフリ
ル）　−２−ｎ、プロピル−イミノピロリジンおよびフ
マル酸水素塩 この塩基は、例５に記載のように、１−メチル−４−（
２−ベンゾフリル）−ざロワジン−２−オンからトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロ７１−”　ｖ　−トオ
ヨびｎ、ｒロビルアミンケ順次作用させることによっつ
（られる。沸点（０，２ｍｍＨｇ　）　−１５０〜１５
２°Ｃ０収率ニア８％。この塩基ケ？す１におけるよう
にフマル酸水素塩に変える。収率：８６％。
例　　９ １−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−２−アリルイ
ミノ−ピロリジンおよびフマル酸水素塩塩基は例５に記
載のように１−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−ピ
ロ１ノシンー２−オンカ・ら、トリエチルオキソニウム
テトラフルオロざレートおよびアリルアミンを順次作用
させることによりつ（られるＯＳ＃０．斡０．／−気１
ｑ）＝／！ｒＡ−／栄鷹率ｆ汀％。
この塩基を例１におけるようにフマル酸水素塩に変える
。融点１３６℃。収率：８９％。
例１０ １−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−２−フ０ロパ
ルギルイミノービロリジンおよびフマル酸水素塩 この塩基は、例５に記載のように、トリエチルオキソニ
ウムテトラフルオロボレートおよびプロパルギルアミン
を順次作用させることにより１−メチル−４−（２−ベ
ンゾフリル）ピロリジン−２−オンからつくられる。沸
点（０，３ｍｍＨｇ）　＝１６８〜１７０’Ｃ０収率ニ
ア２％。
この塩基を例１におけるようにフマル酸水素塩に変える
。融点＝１５２°Ｃ０収率＝７６％。
例１１ １−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−２−（２−ヒ
ドロキシ−エチルアミン）−ピロリジンおよびフマル酸
水素塩 この塩基は、例５に記載のように、１−メチル−４−（
，２−ベンゾフリル）ピロリジン−２−オンかう、トリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレートおよび２−
ヒドロキン−エチルアミンを順次作用させること−よっ
つ（られる。沸点（０，５關Ｈｇ　）　＝　１８４℃。
収率：５２％。
塩基ケフマル酸水素塩に変え、インプロパツールから再
結晶する。融点＝１２１°Ｃｏ収率：５６％。
例１２ １−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−２−（２−メ
トキシ−エチルイミノ）ピロリジンおよびフマル酸水素
塩 この塩基は、例５におけるように、１−メチル−４−（
２−ベンゾフリル）ピロリジン−２−オンから、トリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレートおよび２−メ
トキシ−エチルアミンを順次作用させることによりつく
られる。沸点（０，１＋ｕＨｇ）＝１６８〜１７０°Ｃ
０収率ニア８％。
この塩基を例１におけるようにしてフマル酸水素塩に変
える。融点＝１６６°Ｃ０収率：８７％。
例１３ １−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−２−フェネチ
ルイミノ−ピロリジンおよびメタンスルホン酸塩 この、塩基は、例５におけるように、１−メチル−４−
（２−ベンゾフリル）ピロリジン−２−オンからトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレートおよびフェネ
チルアミンを順次作用させることによっつ（られる。沸
点（０，１ｍｍＨｇ）＝　２００〜２０２℃。
この塩基を酢酸エチル中で幾分不足の酸を添加すること
によりメタンスルホン酸塩に変える。酢酸エチルから塩
が晶出する。収率：８６％。
例１４ １−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−２−フェニル
イソプロピル−イミノぎロリジンおよびメタンスルホン
酸塩 この塩基は、例５におけるように、１−メチル−４−（
２−ベンゾフリル）−ピロリジン−２−オンから、トリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレートおよびフェ
ニルイソプロピルアミンを順次作用させることによっつ
（られる。沸点（０−１ｍｍＨｇ）＝１８０〜１８５℃
。収率：６６％。
この塩基を例１６に記載のようにメタンスルホン酸塩に
変換する。融点＝１７２°Ｃ０例１５ １−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−２−（２−フ
ェノキシ−エチルイミノ）−ピロリジンおよびフマル酸
水素塩 この塩基は、例５におけるように、１−メチル−４−（
２−ベンゾフリル）−ぎコリジン−２−オンからトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレートおよび２−フ
ェノキシ−エチルアミンの連続的作用によりつくられる
。沸点（０，２ｚｍＨｇ）＝２１２〜２１８°Ｃ０収率
ニア６％。
この塩基を、例１におけるように、フマル酸水素塩に変
える。融点−１２９℃。収率：９０％。
例１６ １−メチル−４−（２−ベンゾフリル）−２−（６′、
４′−ジメトキシフェネチル−イミノ）ピロリジンおよ
びフマル酸水素塩 この塩基は、例５におけるように、１−メチル−４−（
２−ベンゾフリル）−ピロリジン−２−オンからトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレートおよび２−（
３’、４’−ジメトキンフェニル）−エチルアミンヶ順
次作用させることによりつくられる。沸点（０，１ｍｍ
Ｈｇ　）　−２’２６°Ｃ０収率：９６％。
この塩基を例１におけるようにフマル酸水素塩に変える
。融点−１０６°Ｃ０収率：９６％。
例１７ １−メチル−４−フェノキシメチル−２−（２−フェノ
キシ−エチルイミノ）−ピロリジンおよびフマル酸水素
塩 （工：　Ｒ＝−ＯＨ３；　Ｒ’＝−ＯＨ２−０−０６Ｈ
５；　Ｒ”＝−ＯＨ２０Ｈ２０−０６Ｈ５）ａ）１−メ
チル−４−フェノキシメチルピロリジン−２−オン 先ずピリジン（１７０ｍＡり中で塩化ｐ、トルエンスル
ホニル（１１０ｇ、０．５８モル）を１−メチル−４−
ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（６８ｇ、０
．５６モル）に１０℃に冷却しつつ作用させることによ
り１−メチル−４−トシルオキシメチル−ピロリジン−
２−オンヶ調製する。
室温で１０時間後、混合物を氷上で加水分解し、塩化メ
チレンで抽出する。溶媒を蒸発させ結晶性残留物を残す
。融点＝６６℃。収率ニア６％。
得られたトンレー）　（２１，５ｇ、０．０７５モル）
およびカリウムフェノキシト（１０，９，０，０７５モ
ル）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＡ）中の溶液を
２時間還流する。
真空で濃縮乾固後、残留物を塩化メチレン中にとり、水
洗し、乾燥しそして蒸留する。沸点（０，３ｉｉＨｇ）
　＝　１５４〜１５６℃。収率ニア９％。
ｂ）およびＣ）　　１−メチル−４−フェノキシメチル
−２−（２−フェノキシエチルイミノ）−ピロリジンお
よびフマル酸水素塩 この塩基は、例５に記載のようにして、工程（ａ）で得
たピロリジン−２−オンからトリエチルオキソニウムテ
トラフルオロボレートおよび２−フエノキシーエチルア
ミンケ順次作用させることによりつくられる。沸点（０
，３ｉｍＨｇ　）　＝　２１０°Ｃ０収率−５８％。
この塩基２例１に記載のようにしてフマル酸水素塩に変
える。融点＝１４４℃。収率：９４％。
例１８ １−メチル−４−フェノキシメチル−２−（３’。
４′−ジメトキシ−フェネチルイミノ）ピロリジンおよ
びリン酸塩 この塩基は、例５に記載のようにして、１−メチル−４
−フェノキシメチルピロリジン−２−オンからトリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレートおよび３’、　
４’−ジメトキシ−フェネチルアミンを順次作用させる
ことによっつ（られる。沸点（０，３ｉｍＨｇ）　＝　
２３０℃。収率：６２％。
この塩基を、例５に記載のようにして、−塩基性リン酸
塩に変える。融点−２６０℃（分解）；収率：６２％。
例１９ １−メチル−４−（３’、４’−メチレンジオキシ−フ
ェノキシメチル）−２−（２−フェノキシ−エチルイミ
ノ）−ピロリジンおよびフマル酸水素塩Ｒ“＝−ＯＨ２
０Ｈ２０−０６Ｈ５） ａ）　　１−メチル−４−（３’、　４’−メチレンジ
オキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−オン この化合物は、例１７に記載のようにして、例１７に記
載された１−メチル−４−トシルオキシメチル−ピロリ
ジン−２−オンおよびカリウム６゜４−メチレンジオキ
シ−フェノキシドからつ（もれる。沸点（０，２朋Ｈｇ
）、＝１９０℃。収率：６９％。
ｂ）およびＣ）　　１−メチル−４−（３’、４’−メ
チレンジオキシ−フェノキシメチル）−２−（２−フェ
ノキシ−エチルイミノ）ピロリジンおよびフマル酸水素
塩 この塩基は、例５に記載のようにして、工程（ａｌで得
られたピロリジノンからトリエチルオキソニウムテトラ
フルオロボレートおよび２−フェノキシ−エチルアミン
を順次作用させることによりつ（られる。沸点（００−
２ｉｉＨ）　＝　２００°ｃｏ収率ニア６％。
この塩基を例１に記載のようにフマル酸水素塩に変える
。融点−１４８°Ｃ０収率ニア８％０例２０ １−メチル−４−（３’、４’−メチレンジオキシ−フ
ェノキシメチル）−４−（３’、４’−ジメトキシ−フ
ェネチルイミノ）ピロリジンおよびリン酸塩この塩基は
例１９に記載のぎロリジノンから、例５に記載のように
して、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
および３’、　４’−ジメトキシ−７エネチルアミンを
順次作用させることによりつくられる。沸点（０，６闘
Ｈｇ　）　＝　２５６℃。
収率：６６％。
この塩基を例５におけるように一塩基性リン酸塩に変え
る。融点−２１１℃。収率：８０％。
例２１ １−メチル−４−（２’−エチル−フェノキシメチル）
−２−（１’、４’−ジメトキシフェネチルイミノ）ピ
ロリジンおよびリン酸塩 ａ）１−メチル−４−（２’−エチル−フェノキシメチ
ル）−ピロリジン−２−オン この化合物は例１７に記載の１−メチル−４−トシルオ
キシメチル−ピロリジン−２−オンおよびカリウム２−
エチル−フェノキシドから例１７に記載のようにしてつ
くられる。沸点（０，５ｗｉｎｇ　）＝１８６℃。
ｂ）およびＣ）１−メチル−４−（２’−エチル−フェ
ノキシメチル）−２−（３’、４’−ジメトキシ−フェ
ネチルイミノ）−ピロリジンおよびリン酸塩 この塩基は工程（ａｔで得られたピロリジノンから、例
５におけるようにトリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレートおよび３’、　４’−ジメトキシ−フェネチ
ルアミンを順次作用させることによりつくられる。沸点
（０，２龍Ｈｇ　）　＝　２２４℃。収率：４９％。
この塩基を例５におけるように一塩基性リン酸塩に変え
る。融点＝２０８℃。収率：９１％。
例２２ １−メチル−４−（２’−シアノ−フェノキシメチル）
−２−（２−フェノキシエチルイミノ）−ピロリジンお
よびフマル酸水素塩 ａ）　　１−メチル−４−（２’−シアノ−フェノキシ
メチル）ピロリジン−２−オン この化合物は例１７記載の４−トシルオキシメチル−ピ
ロリジン−２−オンおよびナトリウム２−シアノフェノ
キシドがら、例１７に記載のようにしてつくられる。沸
点（０，２ｍｉＨｇ　）　＝　１９６℃。
収率：６８％。
ｂ）およびｃ）１−メチル−４−Ｃ２’−シアノ−フェ
ノキシメチル）−２−（２−フェノキシ−エチルイミノ
）ピロリジンおよびフマル酸水素塩 この塩基は工程（ａｌで得たピロリジノンから、例５に
おけるようにして、トリエチルオキソニウムテトラフル
オロボレートおよび２−フェノキシ−エチルアミンを順
次作用させることによっつ（られる。
この塩基を例１に記載のようにフマル酸水素塩に変える
。融点＝１６ｏ０ｃ０全収率：５２％０例２６ １−メチル−４−（６−メドキシーフエニル）−２−（
２−フェノキシ−エチルイミノ）ピロリジンおよびフマ
ル酸水素塩 ００に１３ ａ）４−（１−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２
−オン コノ化合物＋−ｔｉｎ第Ｆ’Ｒ−Ａ　−２１０［１９４
６号明細書記載の式（Ｉｆ　）のピロリジン−２−オン
と同じ仕方でつ（られる。
ｂ）１−メチル−４−（６−メドキシーフエニル）ビ′
ロリジンー２−オン この化合物は例１記載の方法により前出のピロリジン°
−２−オンのメチル化によっつ（る。沸点（［１，４ｍ
ｍ、Ｈｇ）　＝　１５０’Ｃ０収率ニア６％。
ｃ＞１−ｉ−ｙ−ルー４−（ろ−メトキシーフェニル）
−２−（２−フェノキシ−エチルイミノ）ピロリジンお
よびフマル酸水素塩 この塩基は（ｂｌで得たピロリジノンから、例５に記載
のように、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレ
ートおよび２−フェノキシ−エチルアミンを順次作用さ
せることによっつ（られる。沸点（０・３朋Ｈｇ　）　
＝　２０９℃。収率：４６％。
この塩基を例１に記載のように７マル酸水素塩に変える
。融点＝１４２℃。収率：８９％。
例２４ １−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２
−フェノキシ−エテルイミノ）−ピロリジンおよびフマ
ル酸水素塩 ａ）４−（２−’７０ローフェニル）−ヒフリシン−２
−オン この化合物は第ＦＲ−Ａ−２１００　９４６号明細書に
記載された式（Ｉｆ）のピロリジン−２−オンと同様に
してつ（られる。
ｂ）　　１−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−
ピロリジン−２−オン この化合物は、例１に記載の方法に従い、前出のピロリ
ジン−２−オンのメチル化によりつくられる。沸点（０
，６ｍｘＨｇ　）　＝　１３２°Ｃ０収率ニア４％。
Ｃ）　　１−メチル−４−（２−クロロ−フェニル）−
２−（２−フェノキシ−エチルイミノ）−ピロリジンー
２−オンおよびフマル酸水素塩この塩基は（ｂ）で得た
ピロリジノンから、例５に記載のようにして、トリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレートおよび２−フエ
ノキシーエチルアミンケ順次作用させることによっつ（
られる。
沸点（０，１ｍｍＨｇ）　＝　１９２°Ｃ０収率：４２
％。
この塩基ケ例１に記載のようにフマル酸水素塩に変える
。融点−１７０℃。収率：９２％。
例２５ １−メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−（
２−フェノキシ−エチルイミノ）−ピロリジンおよびフ
マル酸水素塩 ａ）４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２
−オン この化合物は第ＦＲ−Ａ−２１００　９４６号明細書に
記載された式（Ｉｆ）のピロリジン−２−オンと同様に
してつ（られる。
ｂ）　　１−メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）
−ピロリジン−２−オン この化合物は例１記載の方法に従い前出のピロリジン−
２−オンのメチル化によりつくられる。
沸点（０，６關Ｈｇ）＝１２８℃。収率：８６％。
ｃ＞　　ｉ−メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）
−２−（２−フェノキシ−エチルイミノ）ピロリジンお
よびフマル酸水素塩 この塩基は（ｂｌで得たピロリジノンから、例５に記載
のようにしてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レートおよび２−フェノキシ−エチルアミンを順次作用
させることによりつくられる。
沸点（０，１ｍｍＨｇ）　＝　１８４℃。収率：２２％
。
この塩基を例１におけるようにフマル酸水素塩に変える
。融点＝１０７℃。収率：８６％。
式（１）の化合物およびそれらの製薬上容認しうる酸伺
加塩は心臓および血管に対して有用な特性を有する。
特に、これらは抗血小板凝集活性ヶ有する。更に、式（
１）を有する特に適当な化合物、即ちＲ“がフェニルア
ルキルまたはフェノキシアルキル基である化合物の場合
に、興味ある抗不整脈活性が認められている。
他方、前記化合物の前件は薬理学上活性な投薬量よりす
っと超えた投薬量においてのみ現われ、これにより特に
心臓−血管病の分野で治療上有用なものとなる。
前記特性を実証する毒物学的および薬理学上活性の結果
をドに示す。
化合物をスイス株雄マウス（体重２２〜２５．９へ生理
食塩水（Ｎａ１ｌ　　Ｏ，９％）中の溶液の形でね口約
にあるいは腹腔内に投与する。処置後９日に死亡率を記
録する。投与量はそれぞれ１０．３０．１００および２
００■／ゆである。得られた結果を表Ｉに示す。
表　　ｌ ） Ａ　比較化合物：１−メチル−２−（（３，４−ジメト
キシ−フェネチル）−イミノ〕ピロリジン 抗血小板凝集活性 コラーゲンで誘発した血小板凝集 家兎の頬動脈から凝固防止剤（３，８％のクエン酸ナト
リウム、血ｇ９容湧り１容）を用いて崩液試料を採る。
血小板に富む血漿（ＰＲＰ　）を遅い遠心（毎分１２０
０回転で１０分）により得、血小板の乏しい血漿（ＰＰ
Ｐ　）を早い遠心（毎分４５００回転で１５分）により
得る。ＰＲＰ試料をアブレボメーターのセルに入れ、６
７°Ｃでインキュベーションし、その後これへ試験化合
物を含むミカエリス緩衝液Ｃ０，０４ｍｌ　）を加え、
続いて凝集剤（コラーデン：前以て６６°Ｇで９０秒間
インキュベーションしたコラーデン懸濁液０．０８威−
）’Ｌ加える。
血小板凝集はＰＲＰの光学密度の減少により証明される
（　ＰＦＩＰの最初の光学密度＝１００％ｏＰＰＰの最
初の光学密度−０％） 得られた結果を表Ｈに示す。
表　　… 更にまた、幾つかの化合物がフィブリン溶解活性を有す
ることが判った。
下記の方法ケ用いた。
ガラス棒のかぎの周りに凝塊が形成するように再石灰化
（血漿Ｑ、５ｍｌ当りカルシウムトロンバーゼ２０単位
／　ｍｌ　１滴）によりヒト血漿凝塊をつ（る。次に、
凝塊を３７℃に保った緩衝溶液（ベロナール緩衝液ｐＨ
７，２〜７．４）中に浮遊させる。
２４時間および４８時間のインキュベーション後凝塊の
最終的溶解を記録する。
得られた結果を表■に示す。
表■ ラットにおけるアコニチン試験 動物乞ウレタン（１ｇ／ｋｌ？、腹腔内）で麻酔する。
アコニチン硫酸塩の注射＜　２７．５μ９／に９　）　
’ａｊ前以てカテーテルを挿入した頚静脈で行ない、投
与後３０分で同経路により試験化合物の−ＺＩケ投与Ｊ
−石。不整脈の最初の突発の現われる前の時間的遅れを
心電図上に記録しく　Ｄ　２１Ｊ−ド記録）、参照動物
と比軟する。得られた結果を表ＩＶに示す。
表　　１■ 例乙の化合物により示された高い有用性は上記結果から
特に明らかである。マウスにおいて最も毒性の少ないこ
の化合物は抗血小板凝集活性、抗不整脈活性、フィブリ
ン溶解活性、およびこれと共ニα−アドレノリチツク（
アドレナリンに対ｊる反応抑止の）活性（ツルーアドレ
ナリン注射後天で観察）ン有する。
この化合物は心筋梗塞の後に続く心臓血管問題の処置に
、あるいは危険の高い患者の心臓のリズムの不調の防止
に％に有用である。
式（１）の化合物およびそれらの製薬上容認しうる酸付
加塩は医薬品組成物の形で、非経口、経１０、直腸ある
いは経皮経路罠よりヒトに投与できる。
非経口経路による投与に対しては、治療用組成物はベン
ジルアル、コールまたはプロピレングリコールといった
可溶化助剤を任意に含む水溶液中、あるいは遅延吸収ケ
保証する賦形剤中の塩からなる。
他の投与経路に対して、これら組成物は典型的には、補
助剤としてこのような医薬品処方に常用される賦形薬を
任意に含む錠剤、カプセル、ミクロ顆粒、座剤、軟膏ま
たはクリームとして処方できる。
経口投与に対しては、組成物は可溶化用補助剤を任意に
含む水溶性塩類の水溶液から更になりうる。
各穐組成物は処方の型および投与経路に従って、単位用
量当り５〜５００ηの活性成分を含みうる。
１日の投薬量は投与経路および治療の指示により０．１
５から３１ｎ９／に９までを変化しうる。
代理人　　浅　杓　　　皓 第１頁の続き ２０７１００ ３１７１００　） ０発　明　者　トリ・ボ・パン フランス国イグニイ・リュ・ド ウ・サンドル５ビス ０発　明　者　ジャキイ・ルジエ フランス国パライソウ・ブール バール・ディドウ口３ ０発　明　者　マルクエリテイ・ベンアルカトウ フランス国ル・プルレイ・アン ・イブリヌ・レジダンス・ドウ ・ドロア・オルメ７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１１式： 〔式中、 ＲはＣ〕〜４アルキル基、０２〜４アルケニル基または
    Ｃ２〜４アルキニル基を表わし、 Ｒ′は塩素原子、フッ素原子、０１〜４アルキル基、０
    １〜４アルコキン基、ヒドロキシ基、ニトリル基、また
    はメチレンジオキシ基から選ばれる１個以上の置換基で
    任意に！換されたフェニル基；塩素原子、フッ素原子、
    Ｏ１〜４アルキル基、ヒドロキシ基、７７ノ基またはメ
    チレンジオキシ基から選はれる１個以上の置換基でフェ
    ニル部分が任意に置換されたフェノキシメチル基または
    ２−ベンゾフリル基を表わし、 Ｒ“はＣエル４アルキル基、０２〜４アルケニル基、０
    ２〜４アルキニル基、Ｃエル４ヒドロキシアルキル基、
    （０１〜４アルコキシ）　（０１〜４アルキル）基、フ
    ェニル（０１〜４アルキル）あるいはフェノキシ（０１
    〜４アルキル）基（フェニル部分が塩素原子、フッ素原
    子、０１〜４アルキル基、０１〜４アルコキシ基、ヒド
    ロキシ基、シアン基、またはメチレンジオキシ基から選
    ばれる一つ以上の置換基で任意に置換される）を表わす
    〕を有する化合物ならびにこれらの製薬上容認しうる酸
    付加塩。 （２）Ｒ”が置換または非置換フェニル（ＯＸ〜４アル
    キル）またはフェノキシ（０１〜４アルキル）基を表わ
    す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）Ｒ“がフェニル（０１〜４アルキル）、６，４−
    ジメトキシ−フェニル（０１〜４アルキル）またはフェ
    ノキシ（０１〜４アルキル）基ケ表わす特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。 （４）１−メチル−４−フェニル−２−（２−フエツキ
    シーエチルイミノ）ピロリジンおよびその製薬上容認し
    うる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物
    。 （５）１−メチル−４−フェニル−２−（ろ／、　４／
    −ジメトキシ−フェネチルイミノ）ピロリジンおよびそ
    の製薬上容認しうる酸付加塩である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 （６）活性成分として特許請求の範囲第１項から第５項
    までのいずれが１項に記載された化合物を含む治療用組
    成物。 （７）各単位用量が５〜ＳＯＯ？の活性成分ヶ含む単位
    投薬形にある特許請求の範囲第６項記載の組成物。 （８）　　特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法
    において、 げ）式 （式中、Ｒ′は特許請求の範囲第１項で定義した通りで
    ある）ケ有するピロリジン−２−オンをアルキル化して
    式： のピロリジン−２−オンを得、 （ロ）式（ＩＩＩ）のピロリジン−２−オンを式ｐ′ ■ （式中、ＲおよびＲパは特許請求の範囲第１項において
    定義した通りであり、Ｒ“はメチルまたはエチル基を表
    わす）の２−アルコキシ−△２−ビロリンに変換し、 （ハ）式（ＩＶ）　（７）　２−アルコキシ−／−＼２
    −ビロリンン式Ｒ“−ＮＨ２のアミンと反応させて式（
    １）の化合物を得、そして得られた式（１）の化合物ヲ
    製楽土容認しうる酸付加塩に任意に変換することからな
    る上記方法。
JP59013207A 1983-01-28 1984-01-27 ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 Pending JPS59141558A (ja)

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