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2-Imino-methylenimine Die Erfindung betrifft neue 1-(Niederalkyl)-2-aralkyliminopyrrolidine
der Formel
| W =N-CH (c6H5) 2 (I-a) |
| niederer Alkylrest |
und 1 -R1 -2-aralkylimino-methylenimine der Formel
worin Alk für einen Rest der Formel
oder einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R für einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest, R1 für einen niederen Alkylrest
oder einen Benzylrest steht und n eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist. Die Erfindung
umfasst ferner die therapeutisch wirksamen ungiftigen Säureadditionssalze der vorstehend
genannten Verbindungen sowie die Herstellung der neuen Verbindungen.
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Der niedere Alkylrest kann geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis
7 Kohlenstoffatome enthalten. Infrage kommen beispielsweise
Methyl-,
Xthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptylreste
u. dgl. Als "substituierte Phenylreste11 kommen Phenylreste infrage, an die mehrere
Substituenten gebunden sind, z.B. niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxygruppen,
Halogenatome, Methylendioxyreste u.dgl. Bevorzugt als Substituenten werden niedere
Alkylreste, niedere Alkoxyreste und Halogenatome, vorzugsweise Chlor. Wenn der Phenylrest
mehrere Substituenten enthält, können diese gleich oder verschieden sein.
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Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben mehrere wertvolle
pharmakologische Eigerschaften, durch die sie sich für pharmazeutische Anwendungen
eignen. Beispielsweise haben die Verbindungen der Formel (I-a) eine entzUndungshemmende
Wirkung. Ein Beispiel hierfür ist 1-Methyl-2-[(1,1-diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin,
bei dem eine 66%ige Hemmung bei dem nach dem Standartest durch Kaolin erzeugten
modem an der Rattenpfote nach einer oralen Dosis von 100 mg/kg festgestellt wurde.
Ferner haben die Verbindungen der Formel (I-a) eine depressorische Wirkung auf das
Zentralnervensystem. Bei den Verbindungen der Formel (I-b), in der R ein hydroxy-substituierter
Phenylrest ist, wird eine hypotensive und herzstimulierende Wirkung bei anästhesierten
Hunden bei Dosen von etwa 10 mg/kg i.v. festgestellt. Wenn R ein Phenylrest oder
halogen-substituierter Phenylrest ist, oder wenn -Alk-R ein Dialkoxybenzylrest ist,
bewirkt die Applikation von etwa 1 bis i6 mg/kg i.v. beim anSsthesierten Hund einen
Anstieg des Blutdruckes um etwa 30 bis 40 mm Hg, ein Zeichen für Pressorwirkung.
Außerdem wird eine ganglienblockierende Wirkung speziell bei zwei Typen von Verbindungen
der Formel (I-b) festgestellt, nämlich bei Verbindungen, in denen-Alk-R entweder
Dihalogenphenäthyl oder ß-Methyl-phenäthyl ist, und zwar bei Dosen von etwa 10 bis
20 mg/kg i.v. bei anästhesierten Hunden. Bei den Verbindungen der Formel (I-b),
in der R rest, einen niederen Alkylrest oder durch Methylendioxy
substituierter
Phenylrest ist, wurde bei anästhesierten Hunden bei intravenöser Verabfolgung von
etwa 2,5 bis 10,0 mg/kg eine Verringerung der Pulsgeschwindigkeit ohne Verminderung
der Herzleistung oder der mechanischen Arbeit des Herzens festgestellt. Beispielsweise
zeigten sich diese Wirkungen bei intravenöser Applikation von 1-Methyl-2-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin
in einer Dosis von 2,5 bis 5,0 mg/kg. In Anbetracht der genannten Wirkungen können
die Verbindungen gemäß der Erfindung zu pharmazeutischen Zubereitungen und Präparaten
nach üblicher Praxis u.a. für die orale und parenterale Applikation verarbeitet
werden.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können hergestellt werden durch
Umsetzung eines Fluoborats der Formel (11) mit einen' primären Amin (III) der Formel
NH2-Z, worin im Falle von Verbindungen der Formel (I-a) für -CH(C6H5)2 und im Falle
von Verbindungen der Formel (I-b) für -Alk-R steht. Vorzugsweise werden stöchiomatrische
Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet. Das Ausgangsmaterial (II) kann nach der
Methode hergestellt werden, die in Ber. 89, 2063 (1956) beschrieben ist. Als organische
Lösungsmittel für die Durchführung der Reaktion eignen sich niedere aliphatische
Alkohole, z.B. Methanol, Methanol, 2-Propanol, tert.-Butanol und dgl., äther, z.B,
Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere halogenierte Kohlenwasserstoffe,
z.B. Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, und aromatische Kohlenwasserstoffe,
z.B. Benzol, Toluol und Yjlol. Es ist zweckmäßig, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen
durchzuführen. Das erhaltene Produkt (1V) in Form des Fluoboratsalzes wird nach
üblichen Methoden in die entsprechende Base (i) umgewandelt, z.B. durch Behandlung
mit einem geeigneten Alkali, z,B. Alkali- oder Erdalkalihydrcxyden, -carbonaten
u.dgl.
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Die fleaktionen können wie folgt dargestellt werden:
Die bevorzugte Methode zur Herstellung der 1-R1-2-£(hydroxyphenyl-Alk)imin£7-methylenimine
der Formel (I-b) ist die übliche Hydrolyse der Alkoxyfunktion in den entsprechenden
1-R1-2-[(nieder-alkoxyphenyl-Alk)imino]-methyleniminen, beispielsweise mehrstündiges
Erhitzen der letzteren in Eisessig und Bromwasserstoffsäure am Rückfluß. Andererseits
werden durch übliche 0-Alkylierung der Hydroxyfunktion, beispielsweise durch Behandlung
mit einem geeigneten niederen Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel in Alkohol unter
RückfluB, die entsprechenden 1-R1-2-[nieder-alkoxyphenyl-Alk)iminoT-methylenimine
der Formel (I-b) erhalten.
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Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I-b) herzustellen durch Umsetzung eines
t-Methylenimin-2-on-niederalkyl-acetals
(bezüglich des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung dieses Ausgangsmaterials siehe
Annalen 641, 1 (1961)), eines 1-R1-2-nieder-alkylthiomethyleniminiumsalzes, z,B,
1-Niederalkyl-2-methylthiopyrrolidiniummethosulfat (bezüglich des allgemeinen Verfahrens
zur Herstellung des Ausgangsmaterials dieses Typs siehe Annalen 651, 89 (1962))
oder des aus einem 1 -R1 -methylenimin-2-ons hergestellten Phosphoroxychloridaddukts
oder -chlorids (bezüglich des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung dieser Typen
von Ausgangsmaterialien siehe Berichte 94, 2278 (1961) und Berichte 96, 2671 (1963))mit
dem primären Amin (III) der Formel NH2-Z.
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Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen
gemischt, und zwar ohne Lösungsmittel, wenn das Amin flüssig ist, oder mit einem
geeigneten organischen Lösungsmittel. Während dieser Reaktionen können vorteilhaft
erhöhte Temperaturen angewendet werden. Wenn die Produkte als Salze anfallen, können
sie in der oben beschriebenen Weise in die entsprechenden Basen (I) umgewandelt
werden.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können als freie Basen nach normalerweise
angewendeten Syntheseverfahren isoliert werden. In der Basenform können diese Verbindungen
in therapeutisch aktive ungiftige Säureadditionssalze umgewandelt werden, indem
sie mit entsprechenden Säuren behandelt werden, z.B. mit anorganischen Säuren, wie
Halogenwasserstoffsäuren, z .B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefel- oder Salpetersäure, Phosphorsäuren, mit organischen Säuren, wie Essigsäure,
Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure,
2-Phenoxybenzoesäure,
2-Acetoxybenzoesäure.
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Umgekehrt können die Salze in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt
werden, Beispiel 1 1-Methyl-2-[(1,1-diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin 21,5 g (0,1
Mol) 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluorborat werden zu 18,3 g (0,1 Mol Benzhydrylamin
gegeben (exotherme Reaktion). Das Gemisch wird weitere 15 Minuten auf einem Dampfkegel
erhitzt und dann gekühlt. Nach Zusatz von Xther wird das kristalline Salz abfiltriert.
Das Salz wird in Wasser suspendiert und das Gemisch mit einer Natriumhydroxydlösung
basisch gemacht. Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die
Extrakte werden einmal. mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe kristalline Produkt wird in Petroläther
aufgeschlämmt und durch Filtration abgetrennt. Schmelzpunkt 107-114°C.
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Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther wird die gewünschte
Verbindung in reiner Form erhalten.
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Schmelzpunkt 112-113°C.
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BeisPiel 2 Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird wiederholt
mit dem Unterschied, daß äquivalente Mengen der i-Xthyi- und 1-Butylderivate von
2-thoxypyrrolidiniumfluorborat anstelle von 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluorborat
verwendet werden, wobei als Produkte 1-Äthyl-2-[(1,1-diphenyl-methyl)-iminJö-pyrrolidin
bzw. 1-Butyl-2-[(1,1-diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin erhalten werden.
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Beispiel 3 lurch Behandlung der 1-Methyl-, 1-Xthyl- und l-Butylderivate
von 2-[(1,1-Diphenylmethyl)imino]-pyrrolidin, die gemäß den Beispielen 1 und 2 erhalten
wurden, mit Mineralsäuren, z.B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, werden die hat
sprechenden Salze dieser Säuren erhalten.
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Beispiel 4 1-Methyl-2-benzylimino-pyrrolidin 21,4 g (0,2 Mol) Benzylamin
werden zu etwa 0,15 Mol 1-Nethyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat gegeben (exotherme
Reaktion).
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Nach dem Abklingen der anfänglichen Reaktion wird das Gemisch 1,5
Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene ölige Fluoboratsalz wird gekühlt
und dreimal mit äther gewaschen, dann in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit lO%
igem Natriumhydroxyd extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand (32,5 g) aus
rohem l-Methyl-2-benzylirnino-pyrrolidin wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung
von 35 g (0,19 Mol) Cyclohexansulfaminsäure in Aceton behandelt. Eine erste Ausbeute
von Kristallen (13,9 g) wird durch Filtration gewonnen. Durch Verdünnen der Mutterlauge
zuerst mit ether und dann mit Petroläther werden zwei weitere Ausbeuten an Kristallen
erhalten (34,0 g). Durch Umkristallisation des Salzes aus Benzol wird 1-Methyl-2-benzylimino-pyrrolidin-cyclohexansulfamat
vomSchmelzpunkt 80-85°C erhalten.
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Beispiel 5 1-Methyl-2-phenäthyliminopyrrolidin 24,2 g (0,2 Mol) ß-Phenäthylamin
wird zu etwa 0,15 Mol 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat gegeben (exotherme
Reaktion). Nachdem das Reaktionsgeriisch weitere 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt
worden ist, kristallisiert es.
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Das Gemisch wird gekühlt, in äther aufgeschlämmt und filtriert, wobei
41>4 g des Fluoboratsalzes des Produkts erhalten werden. Das Salz wird in Methylenchlorid
gelöst und dreimal mit verdünntem Natriumhydroxyd und einmal mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt
wobei 31,0 g öliges Produkt, nämlich rohes 1-Methyl-2-phenäthyliminopyrrolidin erhalten
werden. Das ol wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 27,5 g CyclohexansulfaminsSure
in Aceton behandelt.
Nach der Abkühlung werden die Kristalle durch
Filtration abgetrennt. Schmelzpunkt 107-1100C. Durch Umkristallisation aus Aceton
wird 1-Methyl-2-phenäthyliminopyrrolidincyclohexansulfamat vom Schmelzpunkt 109
- 112,50C erhalten.
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Beispiel 6 1-Methyl-2-[(d-α-methylphenäthyl)imino]pyrrolidin
Zu 20 g (0,093 Mol) 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat werden 15 g (0,11 Mol)
d-Amphetamin gegeben. Innerhalb weniger Minuten beginnt Kristallisation, die man
bei Raumtemperatur weiter vonstatten gehen läßt. Nach Zusatz von ether wird die
Aufschlämmung in einem Eisbad gekühlt. Die Salzkristalle werden durch Filtration
abgetrennt. Das Salz wird in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit verdünntem Natriumhydroxyd
extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck eingeengt. Das restliche Öl aus rohem 1-Methyl-2-d--methylphenäthyl
) imino]pyrrolidin wird durch Säulenchromatographie an basischem Aluminiumoxyd (Woelm)
gereinigt und in 95%igem Äthanol in sein Perchlorat umgewandelt. Auf diese Weise
werden 17,1 g (49,5%) reines 1-Methyl-2-[d-α-methylphenäthyl) iminjopyrrolidinperchlorat
vom Schmelzpunkt 129,5 bis 130,5°C erhalten.
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Beispiel 7 l-Methyl-e-(p-chloroenzylimino)pyrrolidin Zu 20 g (0,09
Mol) 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoborat werden 14,2 g (0.1 Mol) p-Chlorbenzylamin
gegeben. Wenn die anfängliche Reaktion abklingt, wird das Gemisch 10 Minuten auf
einem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt. Das ölige Produkt wird dreimal mit Ather
gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, dreimal nut 10%igem Natriumhydroxyd gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt
(Ausbeute 21,6 g). Der ölige Rückstand aus rohem 1-Methyl-2-(p-chlorbenzylimino)
)pyrrolidin wird in Aceton gelöst und mit 18 g Cyclohexansulfaminsäure in Aceton
behandelt.
Das kristalline Produkt wird durch Filtration gewonnen und aus Aceton umkristallisiert,
wobei 30 g (73,5%) l-Methyl-2-(p-chiorbenzylimino)pyrrolidi vom Schmelzpunkt 142
- i430c erhalten werden.
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Beispiel 8 Der in Beispiel 7 beschriebene Versuch wird wiederholt,
jedoch mit einer äquivalenten Menge p-Methylbenzylamin anstelle von p-Chlorbenzylamin.
Als Produkte werden 1-Methy1-2-(p-methylbenzylimino)-pyrrolidin und das entsprechende
Cyclohexansulfamatsalz erhalten Beispiel 9 1-Methyl-2-[(3,4-dimethoxyphenäthyl)imino]pyrrolidin
Zu 20 g 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidiniumfluoroborat werden 18,1 g (0, 1 Mol) ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin
gegeben.
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Wenn die anfängliche Reaktion abklingt, wird das Gemisch 10 Minuten
auf einem Dampfkegel erhitzt. Es wird gekühlt, und die Kristalle werden in Ather
suspendiert und isoliert. Der Feststoff wird in Wasser aufgeschlämmt und das Gemisch
mit 10%igem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt,
wobei 30 g rohes öliges 1-Methyl-2-[(3,4-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin erhalten
werden. Durch Säulenchromatographie an basischem Aluminiumoxyd werden 20 g Material
aus den Athereluaten erhalten. Die Destillation dieses Materials ergibt 10 g 1-Methyl-2-L%),
4-dimethoxyphenäthyl) imin Spyrrolilin (Siedepunkt 161-169°C/0,35 mm Hg), das in
Aceton gelöst und mit 7,1 g g (0,04 Mol) Cyclohexansulfaminsäure in Aceton behandelt
wird. Nach vollständiger Kristallisation wird das Material filtriert, wobei 1-Methyl-2-[(3,4-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin-cyclohexansulfamat
vom Schmelzpunkt 128 bis 130,50c erhalten wird.
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Beispiel 10 1-Methyl-2-[ (trans-2-phenylcyclopropyl)imino pyrrolidin
Zu 20 g 1-Methyl-2-äthoxypyrrolidinium-fluoborat werden 13,3 g (0,1 Mol) trans-2-Phenylcyclopropylamin
gegeben (exotherme Reaktion). Das Gemisch wird 10 Minuten auf einem Dampfkegel erhitzt-und
nach Abkühlung dreimal mit Äther gewaschen. Es wird dann in Methylenchlorid gelöst,
zweimal mit 10 einem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Reaktionsprodukt wird
über basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Petroläther und
Ather ergibt 19>1 g Material aus den Eluaten, das dann destilliert wird, wobei
zur g 1-Methyl-2-[(trans-2-phenylcyclopropyl)imino]pyrrolidin (Siedepunkt 143 bis
145°C/0,7 mm Hg) erhalten werden.
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Die gereinigte Base wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von
13,2 g (0,07 Mol) Cyclohexansulfaminsäure in Aceton versetzt. Das Gemisch wird gekühlt,
und die Kristalle von 1-Methyl-2-[ (trans-2-phenylcyclopropyl )imino]pyrrolidincyclohexansulfamat
werden auf einem Filter aufgefangen.
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Schmelzpunkt 116,5 bis 118,5°C.
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Beispiel 11 2-[ (31,4 '-Dimethoxyphenäthyl) imino7- 1-äthyl-pyrrolidin
perchlorat Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluoridatherat
und 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin in Äther hergestellt. Das Salz wird mit Äther
durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 6,8 g (0,06 Mol) l-Athyl-2-pyrrolidon
in Äther behandelt. Das ölige Salz wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen, in Methylenchlorid
gelöst
und mit einer Lösung von 9,06 g (0,05 Mol) ß-(3, 5-Dimethoxyphenyl ) äthylamin behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und da mit verdünntem
Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtiert
und unter verniindertem Druck eingeengt, wo bei etwa 15 g rohes, öliges 2-, - (3'
,4'-Dimethoxyphenäthyl) imino]-1-äthylpyrrolidin erhalten werden, das destilliert
wird. Df e gewünschte Fra-ktion gelöst bei 140 bis 155 °C/0,2 5 mm Hg über. Das
so erhaltene 2-, @(3', 4' -Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-äthylpyrrolidin wird in Äthanol
gelöst und mit einer äthanolischen Lösung von 5,25 g Perchlorsäure in Äthanol behandelt.
Durch Verdünnung mit Äther werden Kristalle von 2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-äthyl-pyrrolidinperchlorat
gebildet, die abfiltriert, mit äther gewaschen und an der Luft getrocknet werden,
wobei das reine Perchlorat vom Schmelzpunkt 102 bis 104,5°C erhalten wird.
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Elementaranalyse: C H N Cl Form berechnet für C10H24N2O2#HclO4: 50,99
6,69 7,44 9,41 Form gefunden : 51,10 6,72 7,41 9,46 Beispiel 12 Der im Beispiel
11 beschriebene Versuch wird wiederholt mit der. Unterschied, dass eine äquivalente
Menge eines geeigneten Amins, d.h. "NH2Z", anstelle von ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthylamin
verwendet wird, wobei als Produkte die folgenden Iminopyrrolidine sowohl in Form
der Base, als auch des entsprechenden Perchlorats erhalten werden: 2-Benzylimino-1-äthyl-pyrrolidine;
2-Phenäthylimino-1-äthyl-pyrrolidin; 2- (p-Chlorbenzyl ) imino-1- äthyl- pyrrolidin;
2-(p-Methylbenzyl)imino-1-äthyl-pyrrolidin.
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Beispiel 13 2-[(2',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 9,45 g (o,o665 Mol) Bor-@trifluoridätherat und
4,6 g (0,0495 Mol) Epichlorhydrin hergestellt. Das Salz wird mit Äther durch Dekantieren
gewaschen und mit einer Lösung von 4, 12 g (0,0415 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in
Äther behandelt. Das ölige Salz wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
dann-mit Äther gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 7,5
g (0,0415 Mol) 2,4-Dimethoxyphenäthylamin in Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingeengt, wobei 2-[(2',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidin
erhalten wird, das in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,35 g Perchlorsäure
in äthanol behandelt wird. Durch Verdünnung mit Äther und Reiben am Behälter werden
Kristalle gebildet, die abfiltriert und an der Luft getrocknet werden, wobei das
Perohloratsalz von 2-[(2' , 4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-l-methyl-pyrrolidin vom
Schmelzpunkt 128,5 bis 131°C erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol hat
die Verbindung einen Schmelzpunkt von 129 bis 132 °C.
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Elementaranalyse: C H N Cl Form berechnet fUr C15H22N2O2#HClO4: 49,65
6,39 7,72 9,77 % Form gefunden: 49,66 6,41 7,85 9,64 % Beispiel 14 2-[(3',4'-Dimethoxy-α-methylphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 5,5 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin und 11,25 g (o,o8
Mol) Bortrifluoridätherat hergestellt.
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Das Salz wird mit Äther gewaschen und mit einer Lösung von 4,95 g
(0,05 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon in Äther versetzt. Das Salz wird drei Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und
mit einer Lösung von 9,75 g (0,05 Mol) 3,4-Dimethoxy-a-methylphenäthylamin versetzt,
Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit verdünntem Natriumhydroxyd
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei als öliger Rückstand rohres 2-[(3',4' Dimethoxy-a-methylphenathyl
) imino7-l-methylpyrrolidin erhalten wird, das in verdünntem Natriumhydroxyd suspendiert
und mit Benzol extrahiert wird. Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei
nochmals die ölige Base erhalten wird, die in Äthanol gelöst in üblicher Weise in
das Perchloratsalz vom Schmelzpunkt 141 bis 144 0C umgewandelt wird.
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Beispiel 15 2-', 4'-Dichlorphenäthyl) imino7-l-methyl-pyrrolidin cyclohexansul
famat Triäthyloxoniumfluoborat wird in Äther aus 5,55 g (o,o6 Mol) Epichlorhydrin
und 11>25 g (0,08 Mol)'Bortrifluoridätherat hergestellt. Das Salz wird mit Äther
durch Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 4,95 g (0,05 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon
in her behandelt. Das Salz wird mit Äther gewaschen und in Methylenchlorid gelöst.
11,3 g (0,05 Mol) ß- (5, 1C-Di.chlorphenyl )-äthylamin werden in Wasser gelöst,
mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mt Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte
werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert,
auf etwa 70 ml eingeengt und tropfenweise zu der vorher hergestellten Lösung des
Pyrrolidiniumfluoboratsalzes in Methylenchlorid
gegeben. Die Reaktionslösung
wird bei Raumtemperatur ueber Nacht gerührt, mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
eingeengt, wobei öliges 2-[(3',4'-Dichlorphenäthyl)imino]-methyl-pyrrolidin erhalten
wird, das in einem Gemisch aus Xther und verdünnter HC1 gelöst wird, wobei Schichtentrennung
eintritt. Die Ätherlösung wird mit verdünnter HCl gewaschen und die vereinigten
Säureextrakte werden mit Xther gewaschen, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und
mit Methylenchlorid extrahiert, Durch Trocknen und Eindampren zur Trockene werden
etwa 12 g öliges 2-[(3',4'-Dichlorphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin erhalten werden,
das in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8,1 g (0,045 Mol) Cyclohexylsulfaminsäure
in Aceton behandelt wird. Die Lösung wird @eingeengt und mit Äther verdünnt. Die
erhaltenen Kristalle von 2-[ (3',4'-Dichlorphenäthyl ) imin97-l-methyl-pyrrolidincyclohexansulfamat
werden gekühlt, abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aut Aceton-Äther
hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 136 bis l410C.
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Beispiel 16 1-Benzyl-2-[(3',4'-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidincyclohexansulfamat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin und 11,25 g (0,08
Mol) Bortrifluoridätherat hergestellt. Das Salz wird mit Äther gewaschen und mit
einer Ätherlösung von 10,5 g (0,06 Mol) l-Benzyl-2-pyrrolidon behandelt und drei
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Das Salz wird mit Äther gewaschen und in Methylenchlorid gelöst und
mit einer Lösung von 9,06 g (0,05 Mol) ß-(3,4-Dimethoxyphenyl) äthylamdn in Methylenchlorid
behandelt Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann
mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, getrocknet
und unter
vermindertem Druck eingeengt, wobei öliges l-Benzyl-/ (3, 4'-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin
erhalten wird. Nach einer Säure- Base- Trennung werden etwa 16 g ölige Base erhalten,
die unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei reines 1-Benzyl-2--(3',4-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin
vom Siedepunkt 180 bis 192°C/0,2 mm Hg erhalten wird, das in Aceton gelöst und durch
Zusatz von 5,1 g Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton in sein Cyclohexansulfaminsäuresalz
umgewandelt wird. Durch Verdünnen mit Äther werden Kristalle des Salzes erhalten,
die abfiltriert werden. Schmelzpunkt 103 bis 108°C.
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Beispiel 17 Auf die in Beispiels 16 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Aralkylamins, d.h. "H2N-Z",
anstelle von ß-(3,4-Dimethoxy phenyl)-äthylamin werden die folgenden Produkte sowohl
als freie Base als auch als entsprechendes Cyclohexansulfamatsalz erhalten: 1-Benzyl-2-(p-chlorbenzyl)imino-pyrrolidin
1-Benzyl-2-(p-methylbenzyl)imino-pyrrolidin l-Benzyl-2-benzylimino-pyrrolidin 1-Benzyl-2-[(3',4'-dichlorphenäthyl)imino]-pyrrolidin
1-Benzyl-2-[(3',4'-methylendioxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin.
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Beispiel 18 2-[(3',4'-Methylendioxyphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird in ether aus 5,55 g (o,o6 Mol) Epichlorhydrin und
11,25 g(0,08 Mol) Bortrifluoridätherat hergestellt. Das Salz wird mit ether durch
Dekantieren gewaschen und mit einer Lösung von 4,95 g (0,05 Mol) 1-Methyl-
2-pyrrolidon
in Äther versetzt. Das Salz wird zwei Stunden gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren
gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 8>25
g (0,05 Mol) 3,4-Methylendioxy-ß-phenäthylamin in Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die
Lösung wird dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei
öliges 2-,' (3 1-;4 '-Methylendioxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin erhalten
wird, das in Aceton gelöst und mit 6,75 g Perchlorsäure behandelt wird. Durch Verdünnung
mit Äther werden Kristalle des entsprechenden Perchloratsalzes vom Schmelzpunkt
133 bis 136°C erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton steigt der Schmelzpunkt
auf 136 bis l400C.
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Beispiel 19 2-[(p-Methoxyphenäthyl)imino]-1-methyl-pyrrolidin-cyclohexansulfamät
wird auf die in Beispiel 15 beschriebene Weise verhalten, wobei jedoch eine äquivalente
Menge ß-(p-Methoxyphenyl)-äthylamin anstelle des dort verwendeten Dichlorphenäthylamins
verwendet wird. Schmelzpunkt 107 bis 112°C.
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Beispiel 20 i2-[(m-Methoxyphenäthyl)imino]i-1-methyl-pyrrolidonperchlorat
wird auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise hergestellt, wobei jedoch eine äquivalente
Menge l-Methyl-2-pyrrolidon anstelle von l-Äthyl-2-pyrrolidon und eine äquivalente
Menge ß-m-Methoxyphenäthylamin anstelle des dort verwendeten Dimethoxyphenäthylamins
verwendet werden. Schmelzpunkt 101 bis
103°C(die freie Base destilliert
bei 130 bis 135°C/0,3 mm Hg).
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Beispiel 21 2- (3', 4'-Dimethoxybenzyl) imino7-l-methylpyrròlidinperchlorathemihydrat
Eine Lösung von 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin in Äther wird tropfenweise unter
Rühren zu einer Lösung von 11,25 g (0,08 Mol) Bortrifluoridätherat in Äther gegeben.
Das ölige Salz wird zwei Stunden gerührt und dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen,
in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 4,95 g (0,05 Mol) l-Methyl-2-pyrrolidon
in Methylenchlorid behandelt. Nach zweistündigem Rühren wird eine Lösung von 8,36
g (0,05 Mol) Veratrylamin in Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene
eingeengt, wobei die rohe, ölige Base 2-Dimethoxybenzyl) imlnof'-l-methylpyrrolidin
erhalten wird.
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Eine Säure-Base-Trennung ergibt die ölige Base, die bei 141 bis 145°C/0,1
bis 0,05 mm Hg destilliert wird. Eine Lösung dieser Base in Äthanol wird mit einer
Lösung von 3,86 g 70 %iger Perchlorsäure in Äthanol behandelt. Durch Abkühlen und
Reiben am Gefäss werden Kristalle von 4' -Dimethoxybenzyl ) imino7-l-methylpyrrolidinperchlorat
hemihydrat verhalten, die abfiltriert und aus Äthanol (mit Aktivkohlezusatz) umkristallisiert
werden. Schmelzpunkt 135 bis 138°C.
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Beispiel 22 2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-methylpiperidin
perchlorat Triäthyloxoniumfluoborat wird im Äther aus 11,25 g (0,8 Mol) Bortrifluoridätherat
und 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin
hergestellt. Das Salz wird
mit Äther durch Dekantieren gewaschen und mit einer Ätherlösung von 5,65 g (0,05
Mol) l-Methyl-2-piperidon im Äther behandelt. Daß Piperidiniumfluoborat wird drei
Stunden gerührt und dann mit Äther gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit
einer Lösung von 9,06 g (t, 05 Mol) ß-(3,4-Dimethoxyphenäthyl)amin in Methylenchlorid
behandelt. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann
mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei rohes, öliges 2-/17',4' -Dimethoxyphenäthyl
)imino7- l-methylpiperidin erhalten wird. Eine Säure-Base-Trennung ergibt das reine
ölige 2-,J (3' 4' @Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-methyl-piperidin.
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Eine Lösung von4,5 g (0,0445 Mol) 70 %iger Perchlorsäure in Äthanol
wird zur öligen Base in Äthanol gegeben. Durch Abkühlung und Reiben am Gefäss werden
Kristalle des entsprechenden Perchloratsalzes erhalten, das abSiltriert, mit Äthanol
und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird.Schmelzpunkt 135 bis 138°C.
Durch Umkristallisation aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 139 bis 1410C, Beispiel
23 Auf die in Beispiels 22 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung eines entsprechenden
Amins, d.h. "H2N-Z", anstele des Dimethoxyphenäthylamins und einer äquivalenten
Menge eines entsprechenden 1-Alkyl- oder 1-Benzylpiperidons anstelle von l-Methyl-2-piperidon
werden die folgenden Produkte in Form eines Perchloratsalzes erhalten: 2-Benzylimino-l-äthyl-piperidin
2-Phenäthylimino-1-äthyl-piperidin 2-(p-chlorbenzyl)imino-1-benzyl-piperidin 2-(p-Methylbenzyl)imino-1-äthyl-piperidin
2-@(3',4'-Dichlorphenäthyl)imino]-1-benzyl-piperidin.
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Beispiel 24 2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-hexahydro-1-methyl-2H-azipinperchlorat
Triäthyloxoniumfluoborat wird aus 5,55 g (o,o6 Mol) Epichlorhydrin und 11,25 g (0,08
Mol) Bortrifluoridätherat in Äther hergestellt. Das Salz wird mit Ether durch Dekantieren
gewaschen und mit einer Lösung von 7,65 g(0,06 Mol) N-Methylcaprolactam in Äther
behandelt. Das kristalline Salz wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
dann mit Äther durch Dekantieren gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und mit einer
Lösung von 9,06 g (0,05 Mol) ß- (3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin in Methylenchlorid
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann
mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt, wobei rohes, öliges 2i-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl) imino]-hexahydro-1-methyl-2H-azepin
erhalten wird. Eine Säure-Base-Trennung ergibt die Base, die warm destilliert wird.
(Siedepunkt 180 bis 185°C/0,5 mm Hg). Eine Lösung der Base in Aceton und eine Lösung
von cyclohexansulfaminsäure in Aceton werden gemischt. Das cyclohexansulfamatsalz
vom etwaigem restlichem Phenyläthylamin fällt aus und wird entfernt. Die Mutterlauge
wird eingeengt und mit so viel 50 % igem Natriumhydroxyd behandelt, dass das Cyclohexansulfamat
wieder in die freie Base umgewandelt wird, die in Methylenchlorid extrahiert wird.
Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
dann unter vemindertem Druck eingeengt. Die restliche ölige Base wird dann mit einer
äquivalenten Menge Perchlorsäure im Äthanol in üblicher Weise behandelt, wobei das
gewünschte 2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-hexahydro l-methyl-2H-azepinperchlorat
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 126 bis 1300C erhalten wird. Durch Umkristallisation
aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 130 bis 1350C.
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Beispiel 25 Auf die in Beispiel 24 beschriebene Weise, jedoch unter
Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Amins ("H2H-Z") und einer
äquivalenten Menge eines entsprechenden N-Alkyl- oder N-Benzylhexahydro-2H-azepin-2-ons
anstelle von N-Methylcaprolactam werden die folgenden Produkte in Form von Perchloratsalzen
erhalten: 2-(p-Fluorbenzyl) imino-l-äthyl-hexLahydro-2H-azepin 2-, (ß-4' -Bromphenäthyl
)imino7--l-benzyl-hexahydro-2Wazepin 2-[(ß-4-Methylphenäthyl)imino]-1-n-butyl-hexahydro-2H-azepin
2-[(ß-3',4'-Methylendioxy-phenäthyl)imino]-1-äthyl-hexahydro-2H- azepin.
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Beispiel 2G 2-, (3',4'-Dimethoxyphenäthyl)imino]-1-n-butyl-pyrrolidincyclohexansulfamat
l-n-Butyl-2-pyrrolidon (14,12 g, 0,1 Mol) wird in 25 ril Benzol gelöst und in einem
Wasserbad gekühlt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 15,2 g (0,1 Mol) Phosphoroxychlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 min. am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur
gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 18,12 g (0,1 Mol) ß-3,4-Dimethoxyphenäthylamin
in 25 ml Benzol tropfenweise unter Rühren gegeben (unter weiterem Kühlen im Wasserbad).
Eine Aufschlämmung bildet sich, jedoch findet bei ritzen Auflösung statt. Das Reaktionsgemisch
wird zwei Stunden am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf 100 ml
Wasser gegossen, das -4,0 g (0,1 Mol)NaOH enthält. Das erhaltene Gel wird viermal
mit je 100 ml Benzol extrahiert.
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Die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem MgSO4
getrocknet
und unter Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbleibt. Nach Säure-Base-Reinigung
wird das Produkt viermal mit je 100 ml Äther extrahiert Die vereinigten Extrakte
werden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei ein öliger Rückstand verbleibt, der in Aceton gelöst wird.
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Eine in Aceton gelöste äquivalente Menge Cyclohexylsulfaminsäure
wird zugesetzt. Durch Abkühlung und Reiben am Gefäss wird das rohe gewünschte Produkt
verhalten, das inen Schmelzpunkt von 92 bis 95,5 cc hat Durch Umkristallisation
aus Aceton wird das reine Produkt verhalten, das einen Schmelzpunkt von 95 bis 970C
hat.
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Beispiel 27 i2-[(3',4'-Diäthoxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidincyclohexansulfamat
Zu o>o6 Mol Triäthyloxoniumfluoborat (hergestellt nach der Methode von Meerwein
und Mitarbeitern, Ann., 641 1 (1961) ) . Im Äther werden 5,95 g (0,06 Mol) 1-Nethyl-2-pyrrolidon
in 30 ml trockenem Äther gegeben. Nachdem drei Stunden bei Raumtemperatur unter
trockenem Stickstoff gerührt worden iS, wird das erhaltene Ö1 durch Dekantieren
gewaschen (4 x 50#75 ml trockener Äther), in Methylenchlorid gelöst und mit 10,46
g (0,05 Mol) ß-3,4-Diäthoxyphenäthylamin in 30 ml Methylenchlorid behandelt. Das
Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff gerührt.
Es wird mit verdünnter NaOH (10 %ig) (2x75 ml) gewaschen.
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Das Produkt wird mit verdünnter HCl ( 10 %ig) extrahiert, mit überschüssigem
NaOH (50 ig) basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach der Trocknung über Magnesiumsulfat
und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden etwa 9>5 -g
öliges 2[(3',4'-Diäthoxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin erhalten ; Eine
Lösung
des Öls in Aceton wird mit 9,5 g (0,0327 Mol) Cyclohexansulfaminsäure im Aceton
behandelt. Durch Abkühlung und Reiben am Gefäss wird die gewünschte Verbindung als
rohes Salz erhalten. Durch Umkristallisation au Aceton-Äther und Aceton wird das
reine Salz verhalten, das einen Schmelzpunkt von 94,5 bis 96,5°C hat.
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Beispiel 28 2-[(3',4'-Diäthoxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin-cyclohexansulfamat
ebenfalls kann/hergestellt werden, indem 3,15 g (0,01 Mol) des gemäss Beispiel 29
erhaltenen Produkts mit 4>68 g (0,03 Mol) Äthyljodid am Rückfluss erhitzt werden,
während 6 mi (0,03 Mol) wässriges 5N NaOH zugetropft werden. Nach erfolgtem Zusatz
wird noch zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Durch die übliche Aufarbeitung und
Umwandlung in das Cyclohexansulfamat wird das gewünschte Produkt erhalten.
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Beispiel 29 2-[(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidinhydrobromid
5 Gramm (0,013 Mol) öliges 2-C-(3',4'-Dimethoxyphenäthl) imin27-l-methyl-2-pyrrolidin
wird in Methylenchlorid gelöst, auf minus 700C gekühlt und mit einer Lösung von
2,8 g (0,013 Mol) Bortribromid im Methylenchlorid behandelt.
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Man überlässt das Reaktionsgemisch dann der Erwärmung auf Raumtemperatur
und Rührt 4 Stunden (insgesamt). Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt
unter Rückstand in Methanol gelöst, unter vermindertem Druck eingeengt, in Wasser
gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zusatz von Methanol und Äther
werden Kristalle der gewünschten Verbindung erhalten. Durch Umkristallisation aus
Methanoläther
wird das Produkt als weisslicher Feststoff erhalten,
Beispiel 30 2-[(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin Eine Lösung von
34,35 g (0,09 Mol) 2-[(3',4'-Dimethoxyphenäthyl) imino - 1 -methylpyrrolidin wird
mit 68>7 ml 48 %igen HBr und 68,7 ml Eisessig, 22 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Durch Kühlung auf Raumtemperatur wird ein unreines Produkt erhalten, das abfiltriert
wird. Durch Kühlung der Mutterlauge in einem Eisbad wird die gewünschte Verbindung
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 215 bis 216,5°C erhalten.
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Beispiel 31 l-Methyl-2-, (3, 4-dimethoxyphenäthyl)imino]-pyrrolidin
kann ebenfalls hergestellt werden, indem eine Lösung von 2-[ (3' ,4'-Dihydroxyphenäthyl)imino]-1-methylpyrrolidin
in Äthanol mit zwei Äquivalenten Methyliodid am Rückfluss erhitzt wird, während
eine wässrige Lösung von Natriumhydroxyd (3 Äquivalente) zugetropft wird. Durch
übliche Säure-Base-Extraktion und Umwandlung in das Cyclohexansulfamat wird das
gewünschte Produkt erhalten.