FI77021C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-imino-pyrrolidiner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-imino-pyrrolidiner. Download PDF

Info

Publication number
FI77021C
FI77021C FI840322A FI840322A FI77021C FI 77021 C FI77021 C FI 77021C FI 840322 A FI840322 A FI 840322A FI 840322 A FI840322 A FI 840322A FI 77021 C FI77021 C FI 77021C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
group
pyrrolidin
phenyl
Prior art date
Application number
FI840322A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840322A (fi
FI77021B (fi
FI840322A0 (fi
Inventor
Jacques Maillard
Van Tri Vo
Jacky Legeai
Marguerite Benharkate
Original Assignee
Logeais Labor Jacques
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Logeais Labor Jacques filed Critical Logeais Labor Jacques
Publication of FI840322A0 publication Critical patent/FI840322A0/fi
Publication of FI840322A publication Critical patent/FI840322A/fi
Publication of FI77021B publication Critical patent/FI77021B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77021C publication Critical patent/FI77021C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

1 77021
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-imino-pyrro-lidiinien valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy 2-imino-pyrrolidiineihin, jot-5 ka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia sydänverisuoni- alueella. Ennestään tunnetaan asemassa 4 substituoimattomia 2-imino-pyrrolidiinit. Patenttijulkaisussa DE-A-1770 752 on esitetty erityisesti l-metyyli-2-£( 3,4-dimetoksifenyyli-etyyli)imino7-pyrrolidiini. Tällä yhdisteellä (yhdiste A) 10 on esitetty olevan sydämen lyöntitiheyttä alentava vaikutus. Kuten keksinnön farmakologisessa osassa vertailevissa kokeissa osoitetaan, ei tällä yhdisteellä ole veren verihiutaleiden aggregoitumista ehkäisevää vaikutusta eikä rytmihäiriöitä poistavaa vaikutusta.
15 FR-patentissa 2 227 002 on kuvattu mm. 2-iminopyrro- lidiinejä, jotka on substituoitu iminon typpiatomissa erilaisilla radikaaleilla kuten fenyylialkyylillä tai fenyy-lialkoksilla, mutta jotka ovat substituoimattomia pyrroli-diinirenkaassa.
20 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyt tökelpoisten 2-iminopyrrolidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) i
R
jossa R on C^_^-alkyyli-, C2_4~alkenyyli- tai C2_4~alkynyy-liryhmä, R' on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 30 kloori- tai fluoriatomilla tai Cj^-alkoksiryhmällä; 2-bentsofuryyliryhmä; tai fenoksimetyyliryhmä, joka voi fe-nyylirenkaassa olla substituoitu C^_4~alkyyli-, syano- tai metyleenidioksiryhmällä ja R" on Ci_4-alkyyli-, C2_4-alke-nyyli-, C2_4-alkynyyli-, C1_4-hydroksialkyyli- tai (Cj^-35 alkoksi) - (C2_4~alkyyliryhmä tai fenyyli (Cj^-alkyyli) ryhmä, joka fenyylirenkaassa voi olla substituoitu yhdellä tai 2 77021 kahdella Cj^-alkoksiryhmällä; tai fenoksi(C^.^-alkyyli)-ryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi.
Edellä esitetyssä tarkoitetaan "farmaseuttisesti hy-5 väksytyillä happoadditiosuoloilla" suoloja, joilla on vapaan emäksen biologiset ominaisuudet ja joilla ei ole mitään ei-toivottuja vaikutuksia. Kyseiset suolat saadaan epäorgaanisilla hapoilla kuten kloorivetyhappo, bromivety-happo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, happamilla 10 metallisuoloilla kuten dinatriumortofosfaatti ja monoka-liumsulfaatti ja orgaanisilla hapoilla kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, oksaalihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, omenahappo, metaanisulfoni-happo, maitohappo, meripihkahappo, viinihappo ja pamoiini-15 happo.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) pyrrolidin-2-oni, jonka kaava on (II) 20 (II)
H
jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä alkyloidaan pyrro-lidin-2-onin saamiseksi, jonka kaava on (III) 25 r« ζχ
R
30 b) näin saatu kaavan (III) mukainen pyrrolidin-2-oni muutetaan 2-alkoksi- A2-pyrrolidiiniksi, jonka kaava on (IV) 35 O— UV)
R
3 77021 jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja R"' on metyyli- tai etyyliryhmä, c) näin saatu kaavan (IV) mukainen 2-alkoksi- Δ2-pyrroliini saatetaan reagoimaan kaavan R"-NH2 mukaisen 5 amiinin kanssa, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksytyksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan (II) mukaiset pyrrolidin-2-onit ovat tunnettuja patenttijulkaisusta FR-A-2 100 946) tai ne voidaan 10 valmistaa samalla tavalla kuin tunnetut yhdisteet.
Kaavan (II) mukaisten pyrrolidin-2-onien alkylointi voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla. Siten kaavan (II) mukainen pyrrolidin-2-oni saatetaan reagoimaan alky-lointiaineen kanssa kuten halogenidin, sulfaatin tai tosy-15 laatin kanssa. Reaktio voidaan toteuttaa yksinkertaisesti kuumentamalla tai pyrrolidin-2-onin natriumsuolaksi muuttamisen jälkeen natriumhydridin avulla. Muunnelmana reaktio voidaan saada tapahtumaan kvaternäärisen emäksen läsnäollessa tavanomaisella faasinmuutosmenetelmällä.
20 Tapauksessa, jossa radikaali R' on substituoitu tai substituoimaton fenoksimetyyliryhmä, on edullista alkyloi-da pyrrolidin-2-oni, jonka kaava on
HO-CH9X
nN
H
ja sitten muuttaa OH ryhmä fenoksiryhmäksi, tavallisesti tosylaatin kautta ja reaktiolla alkalimetallifenoksidin 30 kanssa.
Kaavan (III) mukaisen pyrrolidin-2-onin muuttaminen kaavan (IV) mukaiseksi 2-alkoksi-A2-pyrroliniksi voidaan suorittaa kuumentamalla dimetyylisulfaatin kanssa ja sitten natriumetoksidin tai -metoksidin kanssa.
35 Muutos voidaan suorittaa myös trietyylioksoniumtetra- fluoriboraatin (L.F. Fieser & M. Fieser Reagents for 4 77021
Organic Synthesis Wiley, Voi. 1, p. 1210) avulla huoneen lämpötilassa edullisesti klooratussa liuottimessa. Jälkimäisessä tapauksessa 2-alkoksi- A2-pyrroliinia ei tavallisesti ole erotettu, vaan sitä on käsitelty suoraan seuraa-5 vassa vaiheessa.
Kaavan (IV) mukaisten 2-alkoksi- A2-pyrroliinien reaktio primääristen amiinien R"NH2 kanssa suoritetaan yksinkertaisesti sekoittamalla huoneen lämpötilassa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisten yh-10 disteiden valmistusta.
Esimerkki 1 l-metyyli-4-fenyyli-2-fenyylietyylimino-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti (I; R = -CH^; R' = “CgH^; R" = -ch2ch2c6h5) 15 a) l-metyyli-4-fenyyli-pyrrolidin-2-oni
Liuos, jossa on 16,1 g (0,1 mol) 4-fenyyli-pyrroli-din-2-onia 40 ml:ssa bentseenia, lämmitetään 60-70°C:seen ja siihen lisätään 12,6 g (0,1 mol) dimetyylisulfaattia. Seosta refluksoidaan 3 tuntia. Liuos tehdään emäksiseksi, 20 minkä jälkeen dekantoidaan erilleen orgaaninen faasi ja vesifaasi uutetaan bentseenillä. Yhdistetyt bentseenifaasit kuivataan natriumhydorksidirakeilla ja haihdutetaan. Jäännös tislataan alipaineessa: kiehumispiste mmHg = 180°C.
Muunnelma faasisiirroksen kautta: 25 Seosta, jossa on 4-fenyyli-pyrrolidin-2-onia (32,2 g; 0,2 mol) dimetyylisulfaattia (37,8 g; 0,3 mol), tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (3,4 g; 0,01 mol), 50 % natriumhydroksidin vesiliuosta (100 ml) ja tolueenia (200 ml), sekoitetaan 36°C:ssa 5 tuntia. Jäähdytetään ja 30 orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, uutetaan mety-leenikloridilla ja yhdistetään tolueenifaasiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan: kiehumispiste 0#2 ^g = 120°C 35 Saanto: 79 %.
5 77021 b) l-metyyli-4-fenyyli-2-etoksi- A2-pyrroliini
Seosta, jossa on a) kohdassa saatua tuotetta (23 g; 0,13 mol) ja dimetyylisulfaattia (16,6 g; 0,12 mol), sekoitetaan 80°C:ssa 3 tuntia. Kun lämpötila on laskenut 5 50-60°C:seen, seos lisätään natriummetoksidiliuokseen, joka on valmistettu 2,9 g:sta natriumia 55 ml:ssa absoluuttista etanolia.
Edellä saatua ainetta sekoitetaan 50-60°C:ssa 6 tuntia, jonka jälkeen etanoli haihdutetaan pois. Jäännös 10 tislataan alipaineessa: kiehumispiste (0,1 mmHg) = 104-114°C.
c) l-metyyli-4-fenyyli-2-fenyylietyylimino-pyrroli-diini ja vetyfumaraatti
Liuosta, jossa on 11 g (0,54 mol) kohdassa b) saatua 15 yhdistettä ja 5 ml fenyylietyyliamiinia 70 mlrssa etanolia, refluksoidaan 24 tuntia. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös tislataan: kp. (0,1 mmHg) = 166°C.
Saanto: 67 %.
Saatu emäs muutetaan suolaksi lisäämällä ekvimolaa-20 rinen määrä fumaarihappoa etanolissa samanaikaisesti re-fluksoiden. Alkoholi haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään lisäämällä eetteriä. Sulamispiste = 124°C. Kvantitatiivinen saanto.
Esimerkki 2 25 l-metyyli-4-fenyyli-2-fenyyli-isopropyylimino-pyrro- lidiini ja vetyfumaraatti
CHn l J
(I; R = -CH3; R' = -CgH5; R" = -CH-CH2C6H5
Emäs valmistetaan samoin kuin esimerkissä I 1-metyy-30 li-4-fenyyli-2-etoksi-A2-pyrroliinista ja fenyyli-isopro-pyyliamiinista. Kp. (0,1 mmHg) = 150-152°C.
Saanto: 61 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi samoin kuin esimerkissä 1. S.p. = 100°C. Saanto on kvantitatiivinen.
6 77021
Esimerkki 3 l-metyyli-4-fenyyli-2-(2-fenoksi-etyylimino)pyrro-lidiini ja vetyfumaraatti (I? R = -CH3; R' = -C6H5; R" -CH2CH2OC6H5).
5 Emäs valmistetaan samoin kuin esimerkissä 1 1-metyy- li-4-fenyyli-2-etoksi-A2-pyrroliinista ja 2-fenoksi-etyy-liamiinista. Kp. (0,2 mmHg) = 188-190°C.
Saanto: 70 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi samoin kuin esimer-10 kissä. Sp. = 104°C. Kvantitatiivinen saanto.
Esimerkki 4 l-metyyli-4-fenyyli-2-(3',4'-dimetoksi-fenetyyl-imino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti σΟ0Η3 OCH3)
Emäs valmistetaan samoin kuin esimerkissä 1 1-metyy-li-4-fenyyli-2-etoksi-A2-pyrroliinista ja 3',4'-dimetoksi-fenetyyliamiinista. Kp. (0,2 mmHg) = 216°C.
20 Saanto: 59 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi samoin kuin esimerkissä 1. Suola kiteytyy isopropanolin ja di-isopropyyli-eetterin seoksesta. Sp. = 216°C.
Saanto: 75 %.
25 Esimerkki 5 l-etyyli-4-fenyyli-2-(3',4'-dimetoksi-fenetyylimino)-pyrrolidiini ja fosfaatti y^CH3 (I; R = -C2H5; R' = -C6H5; R" = -CH2-CH2-^ NV-OCH3) 30 a) l-etyyli-4-fenyyli-pyrrolidin-2-oni Seosta, jossa on 4-fenyyli-pyrrolidin-2-onia (24,2 g; 0,15 mol) ja natriumhydridiä (80 % Ö1jysuspensio) (5,4 g; 0,18 mol) tetrahydrofuraanissa (150 ml), refluksoi-35 daan 2,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisätään etyylijodi-dia (29 g; 0,185 mol) ja saatua ainetta refluksoidaan viisi 77021 tuntia. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan pois; jäännös otetaan kloroformiin, pestään vedellä, kuivataan ja tislataan. Kp. (0,2 mmHg) = 124-126°C.
Saanto: 57 %.
5 b) ja c) l-etyyli-4-fenyyli-2-(3',4'-dimetoksi-fene- tyylimino)-pyrrolidiini ja fosfaatti
Seos, jossa on l-etyyli-4-fenyyli-pyrrolidin-2-onia (7,55 g; 0,04 mol), trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia (8,6 g; 0,04 mol) ja metyleenikloridia (100 ml), pidetään 10 huoneen lämpötilassa 4 vuorokautta. Seos jäähdytetään vesi/-jääkylvyssä ja lisätään 3',4'-dimetoksifenetyyliamiinoa (9,1 g; 0,05 mol), jonka jälkeen saatua seosta sekoitetaan 3 tuntia ja annetaan seisoa yön yli. Tämän jälkeen seos hydrolysoidaan lisäämällä 2,5 N natriumhydroksidia (40 ml). 15 Orgaaninen faasi dekantoidaan erilleen, pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja tislataan, Kp. (0,3 mmHg) = 198°C.
Saanto: 56 %.
Emäs muutetaan yksiemäksiseksi fosfaatiksi lisäämällä 20 ekvimolaarinen määrä fosforihappoa sekoitettuna etanoliin. Suola kiteytyy kahden tunnin sekoittamisen jälkeen.
Sp. = 128°C.
Saanto: 98 %.
Esimerkki 6 25 l-n.propyyli-4-fenyyli-2-(fenoksietyylimino)-pyrro lidiini ja vetyfumaraatti (I; R = n.C3H7; R' = -C6H5; R" = -CH2CH20-C6H5) a) l-n.propyyli-4-fenyyli-pyrrolidin-2-oni Yhdiste valmistetaan lisäämällä n.propyylibormidia 30 4-fenyyli-pyrrodin-2-oniin natriumhydridin läsnäollessa kuten on esitetty esimerkissä 5. Kp. (0,3 mmHg) = 128 -130°C.
Saanto: 62 %.
b) ja c) l-n.propyyli-4-fenyyli-2-(fenoksietyyl-35 imino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti 8 77021
Emäs valmistetaan l-propyyli-4-fenyyli-pyrrolidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyylioksonium-tetrafluoriboraatin ja fenoksietyyliamiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,2 mmHg) = 186-187°C.
5 Saanto: 98 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi samoin kuin esitetään esimerkissä 1. Sp. = 126°C.
Saanto: 98 %.
Esimerkki 7 10 l-allyyli-4-fenyyli-2-(3',4'-dimetoksi-fenetyyl- imino)pyrrolidiini ja fosfaatti _^och3 (I; R = -CH2CH=CH2; R’ = -C6H5; R" = -CH2CH2-^ OCH3) 15 a) l-allyyli-4-fenyyli-pyrrolidin-2-oni
Yhdiste valmistetaan allyylibromidin ja 4-fenyyli-pyrrolidin-2-onin välisellä reaktiolla natriumhydridin läsnäollessa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,3 mmHg) = 128°C.
20 Saanto: 75 %.
b) ja c) l-allyyli-4-fenyyli-2-(3',4'-dimetoksi-fenetyylimino)-pyrrolidiini ja fosfaatti
Emäs valmistetaan l-allyyli-4-fenyyli-pyrrolidin-2-onin reagoida peräkkäin trietyylioksoniumtetrafluoriboraa-25 tin ja 31,41-dimetoksifenetyyliamiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,3 mmHg) = 222-224°C.
Saanto: 70 %.
Emäs muutetaan monoemäksiseksi fosfaatiksi kuten esitetään esimerkissä 5. Sp. = 106°C.
30 Esimerkki 8 l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-n.propyylimino-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti (I; R = -CH3; R' = R" = "C3H7) 35 9 77021 a) l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyrrolidin-2-oni Yhdiste valmistetaan 4-(2-bentsofuryyli)pyrrolidin- 2-onista, natriumhydridistä ja metyylijodidista kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,3 mmHg) = 172°C. Sp. = 73°C.
5 Saanto: 81 %.
b) ja c) l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-n.propyyl-imino-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti
Emäs valmistetaan l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyr-rolidin-2-onista antamalla sen peräkkäin reagoida trietyy-10 lioksoniumtetrafluoriboraatin ja n.propyyliamiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,2 mmHg) = 150-152°C. Saanto: 78 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esimerkissä 1. Saanto: 86 %.
15 Esimerkki 9 l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-allyylimino-pyrroli-diini ja vetyfumaraatti (I; R = -CH3? R' = R" = "CH2CH=CH2> 20
Emäs valmistetaan l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyr-rolidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyy-lioksoniumtetrafluoriboraatin ja allyyliamiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,1 mmHg) = 156-158°C.
25 Saanto: 85 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esimerkissä 1. Sp. - 136°C.
Saanto: 89 %.
Esimerkki 10 30 l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-propargyylimino- pyrrolidiini ja vetyfumaraatti (I, R = -CH3; R· = CO”’ R" = 'CH2<^CH) 35 Emäs valmistetaan l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyr- rolidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyy- 10 77021 lioksoniumtetrafluoriboraatin ja propargyyliamiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,3 mmHg) = 168-170°C. Saanto: 72 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esimerkissä 1.
5 Sp. = 152°C.
Saanto = 76 %.
Esimerkki 11 l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-(2-hydroksi-etyyli-amino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti (I; R = -CH3; R' = kT /“ ? R" = -CH2CH2OH>
Emäs valmistetaan l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyr-rolidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyy-15 lioksoniumtetrafluoriboraatin ja 2-hydroksi-etyyliamiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,5 mmHg) = 184°C.
Saanto: 52 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi ja uudelleen kiteyte-20 tään isopropanolista.
Sp. = 121°C.
Saanto: 56 %.
Esimerkki 12 l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-(2-metoksietyylimino)-25 pyrrolidiini ja vetyfumaraatti (I; R = -CH3; R' = ; R" = -CH2CH2OCH3)
Emäs valmistetaan l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyr-30 rolidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyy-lioksoniumtetrafluoriboraatin ja 2-metoksi-etyyliamiinin kanssa kuten esimerkissä 5. Kp. (0,1 mmHg) = 168-170°C. Saanto: 78 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esimerkissä 1.
35 Sp. = 136°C.
Saanto: 87 %.
U 77021
Esimerkki 13 l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-fenetyylimino-pyrro-lidiini ja metaanisulfonaatti 5 (I; R = -CH3; R' = —; R" = -CH2CH2C6H5)
Emäs valmistetaan l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyr-rolidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyy-lioksoniumtetrafluoriboraatin ja fenetyyliamiinin kanssa 10 kuten esimerkissä 5. Kp. (0,1 mmHg) = 200-202°C.
Emäs muutetaan metaanisulfonaatiksi lisäämällä vähän alimäärin happoa etyyliasetaatissa, josta suola kiteytyy. Saanto: 86 %.
Esimerkki 14 15 l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-fenyylisopropyyli- imino-pyrrolidiini ja metaanisulfonaatti ch3 (I, R = -CH3; R' = Qj^V» R" " '™'CH2C6H5) 20 Emäs valmistetaan l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyr- rolidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyy-lioksoniumtetrafluoriboraatin ja fenyylisopropyyliamiinin kanssa kuten esimerkissä 5. Kp. (0,1 mmHg) = 180-185°C. Saanto: 66 %.
25 Emäs muutetaan metaanisulfonaatiksi kuten esimerkis sä 13. Sp. = 172°C.
Esimerkki 15 l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-(2-fenoksi-etyylimi-no)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti 30 (I; R = -CH3; R' = K ; R" = "CH2CH20_C6H5)
Emäs valmistetaan l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyr-rolidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyy-35 lioksoniumtetrafluoriboraatin ja 2-fenoksi-etyyliamiinin kanssa kuten esimerkissä 5. Kp. (0,2 mmHg) = 212-218°C.
12 77021
Saanto: 73 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esimerkissä 1. Sp. = 129°C.
Saanto: 90 %.
5 Esimerkki 16 l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-2-(3',4'-dimetoksi-fenetyyli-imino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti (I; R = -CH3; R' = ; R" = -CH2CH2~^ N^-OCH3)
Emäs valmistetaan l-metyyli-4-(2-bentsofuryyli)-pyr-rolidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyy-lioksoniumtetrafluoriboraatin ja 2-(31,41)-dimetoksifenyy-li)-etyyliamiinin kanssa kuten esimerkissä 5.
15 Kp. (0,1 mmHg) = 226°C.
Saanto: 93 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatti kuten esimerkissä 1.
Sp. = 106°C.
Saanto: 93 %.
20 Esimerkki 17 l-metyyli-4-fenoksimetyyli-2-(2-fenoksi-etyylimino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti (I; R = -CH3; R’ = -CH2-0-C6H5; R" = -CH2CH20-C6H5) a) l-metyyli-4-fenoksimetyyli-pyrrolidin-2-oni val-25 mistetaan ensin p.tolueenisulfonyylikloridin (110 g; 0,58 mol) reaktiolla l-metyyli-4-hydroksimetyyli-pyrroli-din-2-onin (68 g; 0,53 mol) kanssa pyridiinissä (170 ml), samanaikaisesti jäähdyttäen 10°C:een. Seosta seisotetaan 10 tuntia huoneen lämpötilassa, seos hydrolysoidaan jäällä 30 ja uutetaan metyleenikloridilla. Haihduttamalla liuotin saadaan kiteinen jäännös. Sp. = 66°C.
Saanto: 76 %.
Liuosta, jossa on edellä saatu tosylaattia (21,5 g; 0,075 mol) ja kaliumfenoksidia (10 g; 0,075 mol) dimetyyli-35 formamidissa (150 ml), refluksoidaan kaksi tuntia.
13 77021 Jäännös haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan ja tislataan. Kp. (0,3 mmHg) = 154-156°C.
Saanto: 79 %.
5 b) ja c) l-metyyli-4-fenoksimetyyli-2-(2-fenoksi- etyylimino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti
Emäs valmistetaan kohdassa a) saadusta pyrorlidin-2-onista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyylioksonium-tetrafluoriboraatin ja 2-fenoksi-etyyliamiinin kanssa kuten 10 esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,3 mmHg) = 210°C.
Saanto = 58 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esimerkissä 1. Sp. = 144°C.
Saanto: 94 %.
15 Esimerkki 18 l-metyyli-4-fenoksimetyyli-2-(3',41-dimetoksi-fene-tyylimino)pyrrolidiini ja fosfaatti /r-^r0CH3 (I; R = -CH3; R' = -CH2-0-C6H5; R" = -CH2CH-//_^V-och3) 20 '-'
Emäs valmistetaan l-metyyli-4-fenoksimetyylipyrroli-din-2-onista antamalla sen peräkkäin reagoida trietyyli-oksoniumtetrafluoriboraatin ja 31,4'-dimetoksi-fenetyyli-amiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,3 25 mmHg) = 230°C.
Saanto: 62 %.
Emäs muutetaan yksiemäksiseksi fosfaatiksi kuten esitetään esimerkissä 5.
Sp. = 230°C (haj.); 30 Saanto: 62 %.
Esimerkki 19 l-metyyli-4-(3',4'-metyleenidioksi-fenoksimetyyli)-2-(2-fenoksi-etyylimino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti 35 (I; R = -CH3; R1 = 2 ; R" = -CH2CH20-C6H5) 14 77021 a) l-metyyli-4-(3', 4'-ine tyleenidioksi-f enoks ime tyyli) -pyrrolidin-2-oni
Yhdiste valmistetaan l-metyyli-4-tosyloksimetyyli-pyrrolidin-2-onista, joka on esitetty esimerkissä 17, ja 5 kalium-3,4-metyleenidioksi-fenoksidista samoin kuin esitetään esimerkissä 17.
Kp. (0,2 mmHg) = 190°C.
Saanto: 69 %.
b) ja c) l-metyyli-4-(3',4'-metyleenidioksi-fenoksi-10 metyyli)-2-(2-fenoksi-etyylimino)-pyrrolidiini ja vetyfu- maraatti
Emäs valmistetaan a) kohdassa saadusta pyrrolidinosta antamlla sen peräkkäin reagoida trietyylioksoniumtetra-fluoriboraatin ja 2-fenoksietyyliamiinin kanssa kuten esi-15 tetään esimerkissä 5.
Kp. (0,2 mmHg) = 200°C.
Saanto: 73 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esimerkissä 1. Sp. = 148°C.
20 Saanto: 78 %.
Esimerkki 20 l-metyyli-4-(3',4'-metyleenidioksi-fenoksimetyyli)- 4-(3',4'-dimetoksi-fenetyylimino)-pyrrolidiini ja fosfaatti /°^ΐ^7t^°CH2" /r^0CE3 25 (I; R = -CH3; R' = ^ IM ' R" = -CH2CH27-OCH3)
Emäs valmistetaan pyrrolidinonista, joka on esitetty esimerkissä 19, antamalla sen reagoida peräkkäin trietyyli-oksoniumtetrafluoriboraatin ja 3',4'-dimetoksi-fenetyyli-30 amiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,3 mmHg) = 256°C.
Saanto: 66 %.
Emäs muutetaan yksiemäksiseksi fosfaatiksi kuten esimerkissä 5.
35 Sp. = 211°C.
Saanto: 80 %.
15 77021
Esimerkki 21 l-metyyli-4-(2'-etyylifenoksimetyyli)—2—(3 *,4'-di-metoksi-fenetyyliamino)-pyrrolidiini ja fosfaatti aOCH,- ; R" = -CH2CH2- C2H5 a) l-metyyli-4-(2'-etyyli-fenoksimetyyli)-pyrrolidin- 2-oni
Yhdiste valmistetaan l-metyyli-4-tosyloksimetyyli-10 pyrrolidin-2-onista, joka on esitetty esimerkissä 17, ja kalium-2-etyyli-fenoksidista kuten esitetään esimerkissä 17. Kp. (0,3 mmHg) = 186°C.
b) ja c) l-metyyli-4-(2,-etyyli-fenoksimetyyli)-2-(3',4'-dimetoksifenetyylimino)-pyrrolidiini ja fosfaatti 15 Emäs valmistetaan kohdassa a) saadusta pyrrolidinonis- ta antamalla sen peräkkäin reagoida trietyylioksoniumtet-rafluoriboraatin ja 3',4'-dimetoksi-fenetyyliamiinin kanssa kuten esimerkissä 5. Kp. (0,2 mmHg) = 224°C.
Saanto: 49 %.
20 Emäs muutetaan yksiemäksiseksi fosfaatiksi kuten esimerkissä 5.
Sp. = 208°C.
Saanto: 91 %.
• Esimerkki 22 25 l-metyyli-4-(2'-syano-fenoksimetyyli)-2-(2-fenoksi- etyylimino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti aOCH2- ; R" = -CH2CH20-C6H5) :n 30 a) l-metyyli-4-(2'-syano-fenoksimetyyli)-pyrrolidin- 2-oni
Yhdistevalmistetaan esimerkissä 17 esitetystä 4-to-syloksimetyylipyrrolidin-2-onista ja natrium-2-syanofenok-sidista kuten esitetään esimerkissä 17. Kp. (0,2 mmHg) = 35 196°C.
Saanto: 68 %.
16 77021 b) ja c) l-metyyli-4-(2'-syano-fenoksimetyyli)-2-(2-fenoksi-etyyliamino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti
Emäs valmistetaan a) kohdassa saadusta pyrrolidino-nista antamalla sen peräkkäin reagoida tretyylioksonium-5 tetrafluoriboraatin ja 2-fenoksietyyliamiinin kanssa kuten esimerkissä 5.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esitetään esimerkissä 1.
Sp. = 160°C.
10 Kokonaissaanto: 52 %.
Esimerkki 23 l-metyyli-4-(3-metoksi-fenyyli)-2-(2-fenoksietyyli-mino)pyrrolidiini ja vetyfumaraatti nr 15 (I; R = -CH3; R' = ; R" = -CH2CH20-C6H5) bCH3 a) 4-(3-metoksi-fenyyli)-pyrrolidin-2-oni Yhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin kaavan (II) pyrrolidin-2-onit, jotka on esitetty ranskalaisessa 20 patenttijulkaisussa FR-A-2 100 946.
b) l-metyyli-4-(3-metoksi-fenyyli)-pyrrolidin-2-oni Yhdiste valmistetaan metyloimalla edeltävä pyrroli- din-2-oni esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.
Kp. (0,4 mmHg) « 150°C.
25 Saanto: 73 %.
c) l-metyyli-4-(3-metoksi-fenyyli)-2-(2-fenoksi-etyylimino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti
Emäs valmistetaan b) kohdassa saadusta pyrrolidino-nista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyylioksonium-30 tetrafluoriboraatin ja 2-fenoksi-etyyliamiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,3 mmHg) = 209°C.
Saanto: 46 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esitetään esimerkissä 1.
35 Sp. = 142°C.
Saanto: 89 %.
17 77021
Esimerkki 24 l-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-(2-fenoksi-etyylimi-no)pyrrolidiini ja vetyfumaraatti 5 (I; R = CH3; R' = C jT ; R" = -CH2CH20-C6H5) a) 4-(2-kloorifenyyli)pyrrolidin
Yhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin kaavan (II) pyrrolidin-2-onit, jotka on esitetty ranskalaisessa 10 patenttijulkaisussa FR-A-2 100 946.
b) l-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-pyrrolidin-2-oni Yhdiste valmistetaan metyloimalla edeltävä pyrroli- din-2-oni esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Kp. (0,3 mmHg) = 132°C.
15 Saanto: 74 %.
c) l-metyyli-4-(2-kloorifenyyli)-2-(2-fenoksietyyli-mino)pyrrolidin-2-oni ja vetyfumaraatti
Emäs valmistetaan b) kohdassa saadusta pyrrolidino-nista antamalla sen peräkkäin reagoida trietyylioksonium-20 tetrafluoriboraatin ja 2-fenoksi-etyyliamiinin kanssa kuten on esitetty esimerkissä 5. Kp. (0,1 mmHg) = 192°C. Saanto: 42 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten on esitetty esimerkissä 1.
25 Sp. = 170°C.
Saanto: 92 %.
Esimerkki 25 l-metyyli-4-(4-fluorifenyyli)-2-(2-fenoksietyylimi-no)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti
30 f^V
(I; R = CH3; R' = ’> R" = -CH2CH2OC6H5) a) 4-(4-fluorifenyyli)-pyrrolidin-2-oni Yhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin kaavan II 35 pyrrolidin-2-onit, jotka on esitetty ranskalaisessa patenttijulkaisussa FR-A-2 100 946.
ie 77021 b) l-metyyli-4-(fluorifenyyli)-pyrrolidin-2-oni
Yhdiste valmistetaan metyloimalla edeltävä pyrroli- din-2-oni esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. Kp. (0,3 itimHg) = 128°C.
5 Saanto: 83 %.
c) l-metyyli-4-(4-fluorifenyyli)-2-(2-fenoksietyyli-mino)-pyrrolidiini ja vetyfumaraatti
Emäs valmistetaan b) kohdassa saadusta pyrrolidino-nista antamalla sen reagoida peräkkäin trietyylioksonium- 10 tetrafluoriboraatin ja 2-fenoksi-etyyliamiinin kanssa kuten esitetään esimerkissä 5. Kp. (0,1 mmHg) = 184°C.
Saanto: 22 %.
Emäs muutetaan vetyfumaraatiksi kuten esimerkissä 1. Sp. = 107°C.
15 Saanto: 83 %.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on käyttökelpoisia, sydämeen ja verisuonistoon vaikuttavia ominaisuuksia.
20 Erityisesti niillä on verihiutaleitten aggregoitu- mista estävä vaikutus. Lisäksi edullisissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa R" on fenyylialkyyli- tai fenoksialkyyliryhmä, on havaittu mielenkiintoinen rytmihäiriöitä estävä vaikutus.
25 Toisaalta kyseisten yhdisteiden toksisuus ilmenee vain annoksissa, jotka ovat huomattavasti suurempia kuin farmakologisesti aktiiviset annokset, ja siksi ne ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia erityisesti sydänverisuoni-tautien alueella.
30 Toksikologisten ja farmakologisten kokeiden tulokset, jotka kuvaavat kyseisiä ominaisuuksia, on annettu seuraa-vana.
Akuutti toksisuus hiireille
Yhdisteet annettiin suun kautta tai vatsaontelon- 35 sisäisesti liuoksena fysiologisessa suolaliuoksessa (0,9 % 19 77021
NaCl) urospuolisille Swiss-rodun hiirille (paino: 22-25 g). Kuolleisuus kirjattiin 9 päivän kuluttua käsittelystä. Annetut annokset olivat 10, 30, 100 ja 200 mg/kg, vastaavasti. Saadut tulokset esitetään taulukossa I.
20 77021
dP
0) Ή - r-l tO O 3 3 3 _
AC t/> o o OOOOOOOOOOOOO0 O O
to 00 OOTODOOCN^O
^ '—i '—i
3 I to 3 »“I »—I
W QJ -H
a: -P C
° to . . ·Η ccl io ^0^0 0.0 0,0 0,0 0.0 4^ ά o *h 4j Jjj Jj -1-1¾ η&,τ|(1ι·η(1|·τ|(1ι·η0ι·γ|Ο,·Ί& q, 'q P i“l s _ &
a: tj» C
< W A Q
0 \ oo OOOOOOOOOOOOSS O O -H
CD> oo oooooooooomo^S tvi Jm p cg. r-l CN H(N t—I (N rH(N r-l (N rH <N fN ^ ’ .¾
« — I
•H
r—i . !
(0 <U :itJ O
rH g -P O V
O -H CO P *3· U"> VO 00 σ, O r-l ^ .li 3 ΙΟ -Η β Ή Ή >-1 Ή f—I ΓΜ tN tN x 3 H ω φ a: < a
0 B
A jU
A §
1 .i *> V
3 3 .
* Ί m μ tn 0 3 0 0 ^ 3 3 3 00 000000000000°0 00 r\i 3 ^ It OOO O IN VD 00 ° 0^1
Ο) -· ^ 1-4 3 -H
-H I ^ w 3 ft A A ft O Q) m P -P 2 « Λ •worn 1-1 -P G C, ' .........
3 5 ί a ό άο duo άο άο άο ao 9* n *: S . , .·*···♦*·· ·*···
j£ ^ -r4 -CL, -H a -H Cu -H CL, -Η Οι -Η Λ -H Cu ->-» a Qt -P
< 7r “
tO A A
0 \ 2 5 5 ° 00000000000000 00 >1
GE O 0 00000000000000 o O I
(O'-' iH O r-ICN CN CN <N CM rH CN Hr( CN(N rH (N ftj 1
" A
•H
Π3
-P
1 ^ P ® (0 0) :(0 ? Γ—( g -p O -H to o W 2 A C ^ ^ CNoo^in^^CNrt ^ 2i 77021
Verihiutaleitten aggregoitumista ehkäisevä vaikutus
Kollageenilla indusoitu verihiutaleitten aggregoi-tuminen
Verikokeet otettiin kaniineista yhteisestä päävalti-5 mosta käyttämällä antikoagulanttia (3,8 % natriumsitraat-tia, 1 tilavuusosa 9 veritilavuusosaa kohti). Paljon hiukkasia sisältävä plasma (PRP) saatiin hitaasti sentrifugoi-malla (1200 kierrosta 10 mn kohti) ja vähän hiukkasia sisältävä plasma (PPP) saatiin nopealla sentrifugoinnilla 10 (4500 kierrosta 15 nm kohti). PRP-näytteet pantiin aggre- gometrin kennoon, inkuboitiin 37°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin Michaelin puskuria, joka sisältää koeyhdistettä (0,04 ml), ja aggregoivaa ainetta (kollageenia: 0,08 ml kollageeniliuosta, jota on aikaisemmin inkuboitu 33°C:ssa 15 90 sekuntia). Verihiutaleitten aggregoituminen tulee esil le PRP:n optisen tiheyden pienenemisenä (PRP:n alkuperäinen optinen tiheys: 100 %. PPP:n alkuperäinen optinen tiheys: 0 %) .
Saadut tulokset esitetään taulukossa II.
77021
Taulukko II
Kollageenilla aiheutettu verihiutaleitten aggregoitu-Esi- minen merkki Rajakonsentraatiot fyug/ml) Voimakkaasti ehkäisevät nro (aggregoitumisen esto konsentraatiot tyug/ml) < 50 %) (aggregoitumisen esto < 50 %) 1 100 2 10 30 - 100 3 1-3 10-100 4 10-30 100 5 3-10 30-100 6 1-3 10-100 7 10 30 - 100 8 10-30 100 •9 3 - 10 30 - 100 10 100 11 10 - 100 12 3-30 100 13 3-30 100 14 3-10 30 - 100 16 10 - 30 100 17 3 10 - 100 18 10 - 30 100 19 3-10 30 - 100 20 10 - 30 100 21 3 10 - 100 22 30 100 A ei aktiivinen 23 7 7 0 21
Lisäksi useilla yhdisteillä havaittiin olevan fibri-nolyyttistä aktiivisuutta. Käytettiin seuraavaa menetelmää.
Ihmisen plasmahyytymät valmistettiin uudelleen kal-sinoimalla (yksi pisara kalsiumtrombaasia 20 U/ml/0,5 ml 5 plasma), siten että hyytymä muodostui lasisauvan koukun ympärille. Hyytymät suspendoitiin sitten puskuroituihin liuoksiin (veronaalinen puskuri pH 7,2-7,4) 37°C:ssa. Hyytymän varsinainen liukeneminen kirjataan 24 tunnin ja 48 tunnin inkuboinnin jälkeen. Saadut tulokset esitetään tau-10 lukossa III.
Taulukko III
Suola Konsentraatio (mmoles/ml), joka aiheuttaa esimerkistä hyytymän liukenemisen 15 nro 24 tunnissa 48 tunnissa 1 10-20 2 20 3 10-20 6 5-10 20 7 10-20 8 20 13 10 2,5-5 18 20 21 10-20 25 22 20 5-10 -
Rytmihäiriöiden vastainen aktiivisuus
Akonitiinikoe rotille
Eläimet nukutetaan uretaanilla (lg/kg vatsaontelon 30 sisäisesti i.p.); akonitiinisulfaattipistos (27,5 yug/kg) tehdään etukäteen kateroituun kaulavaltimoon 30 minuuttia sen jälkeen, kun samaa kautta on annettu yhtä tutkittavaa yhdistettä. Aika, joka kuluu ennen ensimmäistä rytmihäiriöitä, mitataan elektrokardiogrammista (D2 lyijytaltioin-35 ti) ja verrataan kontrollieläimillä saatuihin arvoihin. Saadut tulokset annetaan taulukossa IV.
24 77021 3 -μ -μ 0) 3 :« μ <D!j ο o o m o o o
3 -o .ra oo O O (N o O
S> Ή H H H
x :o -με H -r-t μ df> ra m ra c -1-4 ·η-Η ra :ra o :ra
H Xi 3 H
rH ·Η tO (1)
H g -P -P
H >i ra tn ro o m m o in in μ μ 0.^4 r-π -* i—i ^ 3 3 >» <N p* 0 3 Cn * rae < :ra -μ ra •μ VO CO CV O H < .Λ! I—li—I t—I *—I 04 04 t> u H ra ra 0 1-1 β ,¾ O-HO 2 3 u>Sh μ w (D3 t--:--- 3«
<u -H
xi μ 3 :ra H -H 0) μ ra :ra ·ι—ι :ra .3· 3 :<β ιΰ·μ -με inr^rooooo
He 4-» cn vo oo cn m o oo
H 4-> ra 3 <#> H
Η >η -η-μ μ μ 0 :ra •μ 3 Η •μ 3 Μ ,<ϋ 3 -μ ο -μ X 0) < μ m tn O J* m :ra S''- h i—i o «. m tn m +J G tn h i ra rae -μ λ: μ ra ra H β O-μ O H(N n «f i*Mf
3 ra μ H H H
en ra G._ _______— 25 77021
Esimerkin 3 yhdisteen hyvä käyttökelpoisuus on erityisen selvä edellä esitettyjen tulosten perusteella. Tällä yhdisteellä, joka on vähiten toksinen hiireille, on ve-rihiutaleitten aggregoitumista ehkäisevä vaikutus, rytmi-5 häiriöitä ehkäisevä vaikutus ja samalla öf-adrenolyytti-nen vaikutus (havaittu koiralla nor-adrenaliinin injektoin-nin jälkeen.
Tämä yhdiste on erityisen käyttökelpoinen hoidettaessa sydänverisuoniongelmia, jotka seuraavat sydänlihaksen 10 infarktia, tai estettäessä sydämen rytmihäiriöitä suuren riskin omaavilla potilailla.
Seuraavassa taulukossa V on verrattu uusien yhdisteiden verenpaineeseen kohdistuvaa vaikutusta DE-hakemus-julkaisusta 2 231 950 ja EP-hakemusjulkaisusta 7 824 tun-15 nettujen yhdisteiden vastaavaan vaikutukseen. Viimeksi mainitussa julkaisussa kuvatut yhdisteet ovat ΔΙ-pyrroliine-ja, ts. niissä on tyydyttämätön rengas; lisäksi niiden pyr-roliinirenkaan typpiatomi on substituoimaton.
26 77021 ti > I ti
ti +1 I
ti P G
GO 0 •H JZ ti H ti
ti O O' -H ti -H
cu m m p σ* ti p c ^ -p m ti c O' p O' ti ti O' ti P ti Λί ti Λ< ρ p g αι O' +> w ^ ti -P -P fi ti Λί O' -P O' > ti1-· -H ti CO 6 -H ti g
C ti > G,m -HC >C
tn -PC -H ti ti G m -H ti m G titi P “ a ti PO)
P C4tfl M M G MM
G CM ti O titi tiO
Λί G ti O g P > C
H ti PC -H C titi -PC
titi tiC titi > P titi >oi > ti in x vo m O = i *e m cm υ se m x · vo »y1 u ni v 5* '« 5 cm T x l 33 (M U n* !> υ x 1
> I g X O
n cm ^ 2 1 U 3Ξ 1 / 2 Ϊ j ί rt rts" ; - 5 rt ris |=c =8 ä # <öT 8 8 O T* 1 ' m cm <n ti oo ti
P P
m oi oi
m -H o -H
dl cm Ό o n Ό pm hX r- r-4 Λ . . oi cm >t o >1 H · I · · I ·
Ό g < g -H g < g -H
- JC -H | -H 01 -Hl -H 01
>h oiw oiG n P* oiG
WQ W G WW WC
rt: __I_1_1_I_ 77021 27
Taulukosta V ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet eivät vaikuta verenpaineeseen, kun taas DE-hakemusjulkaisusta 2 231 950 esimerkistä 3 tunnetulla yhdisteellä on verenpainetta kohottava aktivi-5 teetti ja EP-hakemusjulkaisusta 7 824 esimerkistä 7 tunnetulla yhdisteellä on verenpainetta alentava vaikutus.
EP-hakemusjulkaisusta 7 824 esimerkistä 7 tunnettu yhdiste ei estä verihiutaleitten aggregaatiota kollageeni-kokeessa annoksena 100 ^ug/ml. Keksinnön mukaisesti esimer-10 kissä 13 valmistettu uusi yhdiste, joka on lähinnä EP-ha-kemusjulkaisusta tunnettua yhdistettä, estää verihiutaleitten aggregaation annoksena 1 yug/ml mainitussa kollageeni-kokeessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-15 tisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja voidaan annostella ihmiselle farmaseuttisten valmisteiden muodossa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, suun kautta, peräsuolen kautta tai ihon kautta.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista annostelua varten 20 terapeuttiset yhdisteet voivat koostua suoloista vesiliuoksissa valinnaisesti sisältäen apuainetta liukenemista varten kuten bentsyylialkoholia tai propyleeniglykolia, tai ne ovat täyteaineessa, joka takaa viivästetyn imeytymisen.
Muita annostelutapoja varten yhdisteet voidaan muo-25 töillä tableteiksi, kapseleiksi, peräpuikoiksi, voiteiksi tai ihovoiteiksi ja ne voivat valinnaisesti sisältää tavallisia tällaisten farmaseuttisten valmisteiden täyteaineita.
Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten, yhdisteet 30 voivat lisäksi sisältää vesiliukoisten suolojen vesiliuoksia ja valinnaisesti liukenemista edistävää ainetta.
Erilaiset seokset voivat sisältää 5-500 mg aktiivista aineosaa yksittäisannosta kohti valmistetyypin ja annostelutavan mukaisesti. Päivittäinen annos vaihtelee 35 0,15-3 mg/kg annostelutavasta ja terapeuttisista indikaa tioista riippuen.

Claims (2)

  1. 28 7 7 0 21 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-imino-pyrrolidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 5 U-, (I) R 10 jossa R on C^_4-alkyyli-, C2_4-alkenyyli- tai C2_4~alky-nyyliryhmä, R' on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kloori- tai fluoriatomilla tai C^_4-alkoksiryhmällä; 2-bentsofuryyliryhmä; tai fenoksimetyyliryhmä, joka voi fe-nyylirenkaassa olla substituoitu Cj^-alkyyli-, syano- tai 15 metyleenidioksiryhmällä ja R" on Cj^-alkyyli-, C2«4-alke-nyyli-, C2_4-alkynyyli-, Ci_4-hydroksialkyyli- tai (C^_4~ alkoksi)-(C1_4-alkyyli)ryhmä tai fenyyli(C1_4-alkyyli)ryhmä, joka fenyylirenkaassa voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella C-j^-alkoksiryhmällä; tai fenoksi (Cj^-alkyyli) -20 ryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pyrrolidin-2-oni, jonka kaava on (II) H jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä alkyloidaan pyrroli-30 din-2-onin saamiseksi, jonka kaava on (III) Rh
  2. 35 R 29 77021 b) näin saatu kaavan (III) mukainen pyrrolidin-2-oni muutetaan 2-alkoksi-d2-pyrrolidiiniksi, jonka kaava on (IV) l \—OR"' (IV) R jossa R ja R' tarkoittavat sama kuin edellä ja R'" on melo tyyli- tai etyyliryhmä, c) näin saatu kaavan (IV) mukainen 2-alkoksi-42-pyr-roliini saatetaan reagoimaan kaavan R"-NH2 mukaisen amiinin kanssa, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksytyksi happo- 15 additiosuolaksi. 3o 7 70 21 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 2-iminopyrrolidiner med formeln (I) XN ^N-R" R 10 väri R är en C-j^-alkyl-, C2_4*-alkenyl- eller C2_4~alky-nylgrupp, R' är en fenylgrupp, vilken kan vara substitue-rad med en klor- eller fluoratom eller en C^^-alkoxigrupp; en 2-bensofurylgrupp; eller en fenoximetylgrupp, vilken i fenylcykeln kan vara substituerad med en Cj^-alkyl-, 15 cyano- eller metylendioxogrupp, och R" är en C^_4-alkyl-, C2_4-alkenyl-, C2_4-alkynyl-, Cj^-hydroxialkyl- eller (C2_4_alkoxi)-(C1_4-alkyl)grupp eller en fenyl(Cj^-alkyl)-grupp, vilken i fenylcykeln kan vara substituerad med en eller tvä C^^-alkoxigrupper; eller en fenoxi(Ci_4-alkyl)-20 grupp, och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditions-salter, kännetecknat därav, att a) en pyrrolidin-2-on med formeln (III) R1 ΐλ (II) H väri R' har ovan angivna betydelse alkyleras för erhällan-de av en pyrrolidin-2-on med formlen (III) 30 R 35
FI840322A 1983-01-28 1984-01-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-imino-pyrrolidiner. FI77021C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301360 1983-01-28
FR8301360A FR2540109B1 (fr) 1983-01-28 1983-01-28 Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840322A0 FI840322A0 (fi) 1984-01-26
FI840322A FI840322A (fi) 1984-07-29
FI77021B FI77021B (fi) 1988-09-30
FI77021C true FI77021C (fi) 1989-01-10

Family

ID=9285402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840322A FI77021C (fi) 1983-01-28 1984-01-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-imino-pyrrolidiner.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4556674A (fi)
EP (1) EP0117771B1 (fi)
JP (1) JPS59141558A (fi)
AT (1) ATE30719T1 (fi)
AU (1) AU562183B2 (fi)
CA (1) CA1223597A (fi)
DE (1) DE3467346D1 (fi)
DK (1) DK39084A (fi)
ES (1) ES529223A0 (fi)
FI (1) FI77021C (fi)
FR (1) FR2540109B1 (fi)
HU (1) HU189402B (fi)
IE (1) IE56547B1 (fi)
OA (1) OA07642A (fi)
ZA (1) ZA84562B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2540109B1 (fr) * 1983-01-28 1985-08-30 Logeais Labor Jacques Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
RU2136661C1 (ru) * 1993-10-21 1999-09-10 Джи Ди Сирл энд Ко. Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция
WO1996033175A1 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 G.D. Searle & Co. Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
US6489323B1 (en) 1998-06-10 2002-12-03 G.D. Searle & Co. Heterobicyclic and tricyclic nitric oxide synthase inhibitors
US6344473B1 (en) 2000-08-07 2002-02-05 G.D. Searle & Co. Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
DE10214832A1 (de) * 2002-04-04 2003-10-16 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 4
EP2077262A4 (en) * 2006-10-23 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical IMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE
US8481569B2 (en) * 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
NZ588909A (en) * 2008-04-23 2012-08-31 Takeda Pharmaceutical Iminopyridine derivatives and use thereof
US20110039892A1 (en) * 2008-04-23 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
US11465988B2 (en) 2018-12-15 2022-10-11 Natco Pharma Limited Process for the preparation of Tipiracil hydrochloride and intermediates thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516776A (fr) * 1966-07-21 1968-03-15 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du pyrrole et leur préparation
DE1770752A1 (de) * 1968-06-29 1971-11-25 Mcneilab Inc 2-Imino-methylenimine
GB1210848A (en) * 1968-07-01 1970-11-04 Mcneilab Inc 2-imino-methyleneimines
US3632604A (en) * 1970-04-09 1972-01-04 Sandoz Ag 2-substituted-4-phenyl and substituted phenyl-1-pyrrolines
US3887569A (en) * 1970-10-30 1975-06-03 Mcneilab Inc 2-Imino-piperidines
US3725435A (en) * 1970-11-05 1973-04-03 Mc Neil Labor Inc 2-imino-pyrrolidines
FR2186236B1 (fi) * 1972-05-03 1975-08-01 Logeais Labor Jacques
US4055561A (en) * 1973-04-25 1977-10-25 Richardson-Merrell Inc. α-Alkylbenzyl lactamimides
NZ179580A (en) * 1974-12-30 1978-04-03 Mcneilab Inc 2-or 3-(w-tertiaryaminoalkyl)-thioindoles and the corresponding sulfinyl and sulfonyl analogs
FR2431494A1 (fr) * 1978-07-17 1980-02-15 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2540109B1 (fr) * 1983-01-28 1985-08-30 Logeais Labor Jacques Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FI840322A (fi) 1984-07-29
ES8500226A1 (es) 1984-10-01
FI77021B (fi) 1988-09-30
EP0117771A1 (fr) 1984-09-05
ES529223A0 (es) 1984-10-01
US4699918A (en) 1987-10-13
AU562183B2 (en) 1987-06-04
US4556674A (en) 1985-12-03
ZA84562B (en) 1984-09-26
DE3467346D1 (en) 1987-12-17
IE840085L (en) 1984-07-28
FR2540109A1 (fr) 1984-08-03
HU189402B (en) 1986-07-28
JPS59141558A (ja) 1984-08-14
EP0117771B1 (fr) 1987-11-11
CA1223597A (en) 1987-06-30
AU2371184A (en) 1984-08-02
FI840322A0 (fi) 1984-01-26
DK39084D0 (da) 1984-01-27
FR2540109B1 (fr) 1985-08-30
OA07642A (fr) 1985-05-23
ATE30719T1 (de) 1987-11-15
DK39084A (da) 1984-07-29
IE56547B1 (en) 1991-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3108483B2 (ja) インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
FI77021C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-imino-pyrrolidiner.
JP4145955B2 (ja) ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用
US6025367A (en) Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
RU2270194C2 (ru) Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP3238397B2 (ja) 新規のスルホニル化合物
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
IE52788B1 (en) Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants
PL131190B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
US7732608B2 (en) Salts of clopidogrel and process for preparation
US4631281A (en) Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
ES2276281T3 (es) Compuestos con actividad en el receptor 5ht2c t sus usos.
JP2004307487A (ja) インドリルマレイミド類
JP2669468B2 (ja) ベンゾ―及びチエノ―３，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
NZ204369A (en) Piperazine derivatives,their production,and pharmaceutical compositions which contain them
CZ289799B6 (cs) Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru
JPS59216877A (ja) 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン
US4652584A (en) Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension
US4330546A (en) 3-Aryl-3-aryloxypropylamines
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
US4234589A (en) Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines
US4758566A (en) 2-(1-piperazinyl)-4-substituted phenylquinoline derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US4607040A (en) Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists
AU6973598A (en) Methods for synthesizing 2-substituted imidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: LABORATOIRES JACQUES LOGEAIS