JPH04226992A - 4−アルキルアミノ−6−(C3〜5−ヒドロカルビル)チエノ〔2,3−b〕チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド類 - Google Patents
4−アルキルアミノ−6−(C3〜5−ヒドロカルビル)チエノ〔2,3−b〕チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】本発明は眼高血圧症及びこれに関連する緑
内障の治療に有用である構造式
内障の治療に有用である構造式
【化3】
(式中Rはエチル又はプロピルであり、R1 はC3−
5 ヒドロカルビル基である)で表わされる化合物又は
その眼科的に使用し得る塩に関する。本発明はまた特に
緑内障として知られる疾病のように病的な損傷に伴う眼
内圧上昇の治療に有効成分として本発明の新規な化合物
を全身的に及び眼に使用する医薬組成物及びその用途に
関する。
5 ヒドロカルビル基である)で表わされる化合物又は
その眼科的に使用し得る塩に関する。本発明はまた特に
緑内障として知られる疾病のように病的な損傷に伴う眼
内圧上昇の治療に有効成分として本発明の新規な化合物
を全身的に及び眼に使用する医薬組成物及びその用途に
関する。
【0002】緑内障は正常機能にとっては高すぎる上昇
した眼内圧に関連する眼病で、不可逆的な視覚喪失をも
たらすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障
により最終的に盲目となる。眼高血圧症即ち、視神経端
損傷又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上
昇は緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えてい
る。
した眼内圧に関連する眼病で、不可逆的な視覚喪失をも
たらすことがある。これを治療せずに放置すると緑内障
により最終的に盲目となる。眼高血圧症即ち、視神経端
損傷又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧上
昇は緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えてい
る。
【0003】従来、緑内障の治療に用いられている多く
の薬は完全に満足のいくものではなかった。事実、ピロ
カルピン及びフィゾスチグミンが出現して以来緑内障の
治療にいくらかの進歩が見られた。最近になって医師達
は、多くのβ−アドレナリン作動性遮断薬が眼内圧を降
下させるのに有効であることに注目した。これらの薬の
多くは眼内圧降下に降下があるが、慢性の眼には使用し
得えない他の特性、例えば膜安定性をも有している。β
−アドレナリン作働性遮断薬である(S)−1−ter
t−ブチルアミノ−[(4−モルホリノ−1,2,5−
チアジアゾール−3−イル)オキシ]−2−プロパノー
ルは、眼内圧を降下させ且つピロカルピンに関連した副
作用が無く、更に多くの他のβ−アドレナリン作働性遮
断薬より利点を有し、例えば局所麻酔性が無い、活性が
長期に持続する、薬物耐性が最少であることが判明した
。 ピロカルピン、フィゾスチグミン及び前記のβ−遮断薬
は眼内圧を降下させるが、これらのどの薬もカルボニッ
クアンヒドラーゼ酵素を阻害し、カルボニックアンヒド
ラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作用を示さない
。
の薬は完全に満足のいくものではなかった。事実、ピロ
カルピン及びフィゾスチグミンが出現して以来緑内障の
治療にいくらかの進歩が見られた。最近になって医師達
は、多くのβ−アドレナリン作動性遮断薬が眼内圧を降
下させるのに有効であることに注目した。これらの薬の
多くは眼内圧降下に降下があるが、慢性の眼には使用し
得えない他の特性、例えば膜安定性をも有している。β
−アドレナリン作働性遮断薬である(S)−1−ter
t−ブチルアミノ−[(4−モルホリノ−1,2,5−
チアジアゾール−3−イル)オキシ]−2−プロパノー
ルは、眼内圧を降下させ且つピロカルピンに関連した副
作用が無く、更に多くの他のβ−アドレナリン作働性遮
断薬より利点を有し、例えば局所麻酔性が無い、活性が
長期に持続する、薬物耐性が最少であることが判明した
。 ピロカルピン、フィゾスチグミン及び前記のβ−遮断薬
は眼内圧を降下させるが、これらのどの薬もカルボニッ
クアンヒドラーゼ酵素を阻害し、カルボニックアンヒド
ラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作用を示さない
。
【0004】カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤と呼ば
れる薬剤は、カルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害す
ることによりこの眼房水流入経路を遮断又は阻害する。 このようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は現在経
口、静脈内又は他の全身的投与経路により眼内圧治療に
用いられているが、それにより全身のカルボニックアン
ヒドラーゼを阻害するという明白な欠点を有している。 このような基本的酵素系の全体的な崩壊は切迫した急性
眼内圧上昇時又は他の薬が効かない場合にのみ正当づけ
られる。所望の標的眼組織に対してのみカルボニックア
ンヒドラーゼ阻 害剤を向けることが望ましいが、局所に作用するカルボ
ニックアンヒドラーゼ阻害剤は臨床的には入手できない
。
れる薬剤は、カルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害す
ることによりこの眼房水流入経路を遮断又は阻害する。 このようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は現在経
口、静脈内又は他の全身的投与経路により眼内圧治療に
用いられているが、それにより全身のカルボニックアン
ヒドラーゼを阻害するという明白な欠点を有している。 このような基本的酵素系の全体的な崩壊は切迫した急性
眼内圧上昇時又は他の薬が効かない場合にのみ正当づけ
られる。所望の標的眼組織に対してのみカルボニックア
ンヒドラーゼ阻 害剤を向けることが望ましいが、局所に作用するカルボ
ニックアンヒドラーゼ阻害剤は臨床的には入手できない
。
【0005】しかしながら、局所に作用するカルボニッ
クアンヒドラーゼ阻害剤が米国特許第4,386,09
8号、同第4,416,890号及び同第4,426,
388号に報告されている。米国特許第4,668,6
97号は眼高血圧症の治療に有用なカルボニックアンヒ
ドラーゼ阻害剤として置換ベンゾ[b]チオフェン−2
−スルホンアミド類を開示している。また米国特許第4
,797,413号及び同第4,677,115号はあ
る種チエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンア
ミド類が問題の効用があることを開示している。特に米
国特許第4,797,413号は本発明の新規な化合物
のいくつかを包括的に開示し、特許を請求している。
クアンヒドラーゼ阻害剤が米国特許第4,386,09
8号、同第4,416,890号及び同第4,426,
388号に報告されている。米国特許第4,668,6
97号は眼高血圧症の治療に有用なカルボニックアンヒ
ドラーゼ阻害剤として置換ベンゾ[b]チオフェン−2
−スルホンアミド類を開示している。また米国特許第4
,797,413号及び同第4,677,115号はあ
る種チエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンア
ミド類が問題の効用があることを開示している。特に米
国特許第4,797,413号は本発明の新規な化合物
のいくつかを包括的に開示し、特許を請求している。
【0006】本発明の新規な化合物は構造式I
【化4】
(式中、Rはエチル、n−プロピル又はイソプロピルで
あり、R1 はa)直鎖又は分枝鎖C3−5 アルキル
、特にn−プロピル又はイソブチル、b)C3−5 ア
ルケニル、特にアリル又はc)C3−5アルキニル、特
にプロパルギルである)又はその眼科的に使用し得る塩
を有する。また個々のジアステレオマー、個々の鏡像異
性体及びその混合物も本発明の範囲内に包含される。眼
科的に使用し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、マ
レイン酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩
等がある。
あり、R1 はa)直鎖又は分枝鎖C3−5 アルキル
、特にn−プロピル又はイソブチル、b)C3−5 ア
ルケニル、特にアリル又はc)C3−5アルキニル、特
にプロパルギルである)又はその眼科的に使用し得る塩
を有する。また個々のジアステレオマー、個々の鏡像異
性体及びその混合物も本発明の範囲内に包含される。眼
科的に使用し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、マ
レイン酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩
等がある。
【0007】式Iの化合物の最も好適な化合物は4−エ
チルアミノ−6−n−プロピルチエノ[2,3−b]−
チオフェン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
及び6−アリル類縁体特にそのトランス(−)(S,S
)−及びシス(+)(S,R)−異性体である。
チルアミノ−6−n−プロピルチエノ[2,3−b]−
チオフェン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
及び6−アリル類縁体特にそのトランス(−)(S,S
)−及びシス(+)(S,R)−異性体である。
【0008】本発明の特に好適な化合物である5,6−
ジヒドロ−4−エチルアミノ−6−(n−プロピル)−
4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホン
アミド−7,7−ジオキシド及び6−アリル類縁体の(
S,R)−及び(S,S)−鏡像異性体は米国特許第4
,863,922号に開示される近似の構造関連化合物
に対して予想外の有利な特性を有する。これらの特性は
ポンチセロ(Ponticello)等、 J. Me
d. Chem.第30巻,第591頁(1987年)
に記載される方法で測定した固有のカルボニックアンヒ
ドラーゼ阻害活性(I50)及びKiであり、次の表に
示される。
ジヒドロ−4−エチルアミノ−6−(n−プロピル)−
4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホン
アミド−7,7−ジオキシド及び6−アリル類縁体の(
S,R)−及び(S,S)−鏡像異性体は米国特許第4
,863,922号に開示される近似の構造関連化合物
に対して予想外の有利な特性を有する。これらの特性は
ポンチセロ(Ponticello)等、 J. Me
d. Chem.第30巻,第591頁(1987年)
に記載される方法で測定した固有のカルボニックアンヒ
ドラーゼ阻害活性(I50)及びKiであり、次の表に
示される。
【化5】
眼高血圧症のサルに於て対応する先行技術の6−メ
チル類縁体、化合物8(リー(Lee)等の Curr
. Eye Res.,第4巻,第775〜781頁(
1985年))に対して前の表の化合物1及び13もま
た予想外に活性である。 治療16時間後、化合物1及び13は各々IOP11.
3及び9.8mmHg降下したが化合物8はIOP5.
6mmHgしか降下しなかった。* hi =ラセミ混
合物の活性の大きい方の成分
チル類縁体、化合物8(リー(Lee)等の Curr
. Eye Res.,第4巻,第775〜781頁(
1985年))に対して前の表の化合物1及び13もま
た予想外に活性である。 治療16時間後、化合物1及び13は各々IOP11.
3及び9.8mmHg降下したが化合物8はIOP5.
6mmHgしか降下しなかった。* hi =ラセミ混
合物の活性の大きい方の成分
【0009】本発明の新規な化合物は適当な4−N−ア
シル類縁体をTHF、ジエチルエーテル又は1,2−ジ
メトキシエタンのようなエーテル溶媒中約55〜75℃
に於てボラン−ジメチルスルフィド複合体を滴下して還
元し次いで添加が完了した約1〜2時間後に生成物を分
離して製造することができる。アルキルアミノ基はまた
対応する4−ヒドロキシ化合物から4−ヒドロキシを塩
化トルエンスルホニルでピリジン中約−20〜5℃に於
て約3〜10時間処理し、次いでアルキルアミンを約1
5℃以下の温度で加え次いで約30〜60℃に約5〜1
6時間温めて得ることができる。4−アルキルアミンは
また4−オキソ化合物から四塩化チタンと適当なアミン
で処理し次いで複合金属水素化物で還元して製造される
。この方法では約−20〜0℃に於けるジエチルエーテ
ル、THF、1,2−ジメトキシ−エタン、ベンゼン、
トルエン又はその混合液のような溶媒中ケト化合物の溶
液を式 RNH2 のアミンの約1モル過剰量で急速に
処理し、次いで四塩化チタンを滴下する。約1〜5時間
後この混合液を濾過し、蒸発させる。残留物を過剰量の
水素化ホウ素ナトリウムのような複合金属水素化物でC
1−3 アルカノール、好ましくはメタノール中ほぼ室
温に於て24時間以内に処理する。過剰の水素化物を水
性酸で破壊し、生成物を標準手法で分離する。
シル類縁体をTHF、ジエチルエーテル又は1,2−ジ
メトキシエタンのようなエーテル溶媒中約55〜75℃
に於てボラン−ジメチルスルフィド複合体を滴下して還
元し次いで添加が完了した約1〜2時間後に生成物を分
離して製造することができる。アルキルアミノ基はまた
対応する4−ヒドロキシ化合物から4−ヒドロキシを塩
化トルエンスルホニルでピリジン中約−20〜5℃に於
て約3〜10時間処理し、次いでアルキルアミンを約1
5℃以下の温度で加え次いで約30〜60℃に約5〜1
6時間温めて得ることができる。4−アルキルアミンは
また4−オキソ化合物から四塩化チタンと適当なアミン
で処理し次いで複合金属水素化物で還元して製造される
。この方法では約−20〜0℃に於けるジエチルエーテ
ル、THF、1,2−ジメトキシ−エタン、ベンゼン、
トルエン又はその混合液のような溶媒中ケト化合物の溶
液を式 RNH2 のアミンの約1モル過剰量で急速に
処理し、次いで四塩化チタンを滴下する。約1〜5時間
後この混合液を濾過し、蒸発させる。残留物を過剰量の
水素化ホウ素ナトリウムのような複合金属水素化物でC
1−3 アルカノール、好ましくはメタノール中ほぼ室
温に於て24時間以内に処理する。過剰の水素化物を水
性酸で破壊し、生成物を標準手法で分離する。
【0010】本発明の新規な化合物の合成に於て6−置
換基を導入する別法は次の通り示される。
換基を導入する別法は次の通り示される。
【化6】
この方法は4−オキソ化合物をエチレングリコールでト
ルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ピリジニウム−p−トルエンスルホン酸のよう
な酸触媒の存在下、トルエン、ベンゼン等の非プロトン
性溶媒中約80〜120℃で便利には還流温度でディー
ン−スタークトラップのような脱水条件下反応が完結す
る約2〜10時間処理することを包含している。生成し
たエチレンジオキシ化合物は種々のR1 基を有する化
合物の合成に於て重要な中間体であり、本発明のもう一
つの実施態様である。R1 基の導入はエチレンジオキ
シ化合物をTHF、ジエチルエーテル又は1,2−ジメ
トキシエタンのような乾燥エーテル溶媒中約−78〜−
50℃に於てリチウムビス(トリメチルシリル)アミド
(TMS)2NLiのようなリチウム化試薬で約0.2
5〜1時間処理し、次いで R1−Br試薬で約0.2
5〜1時間処理し、約−10〜+10℃に温め、水又は
他のプロトン性溶媒で急冷することを包含している。2
−スルホンアミド基を導入し、4−オキソ基を再生した
後、構造 RNH2 のアミンで処理し、次いで複合金
属水素化物で還元すると所望化合物のシス−ジアステレ
オマーを生成する。実際には4−オキソ化合物をTHF
、ジエチルエーテル又は1,2−ジメトキシエタンのよ
うなエーテル溶媒に溶解し、過剰量の適当なアミン、
R−NH2で3Å分子篩又は他の水捕集剤の存在下で処
理する。1〜4時間後、イミン生成が完了した時、これ
をエタノール又はメタノール中水素化ホウ素ナトリウム
のような複合金属水素化物の溶液で約−10〜+10℃
に於て約10分から1時間処理する。 この反応物は水性酸で急冷することができる。トランス
−ジアステレオマーは5,6−ジヒドロ−4H−4−オ
キソ−6−R1 −チエノ[2,3−b]チオピラン−
2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドを水素化ホウ
素ナトリウムで対応するシス−4−ヒドロキシ化合物に
還元し、N,N−ジメチルホルムアミジン誘導体を生成
してスルホンアミドを保護し、シス−4−メタンスルホ
ニルエステルを生成し、トランス−4−アジドを生成し
、トランス−4−アミノを生成し、スルホンアミド基を
脱保護し、トランス−4−アミノ化合物をアルキル化し
て製造することができる。アルキル化はRがエチルであ
る化合物を製造するためにアセトアルデヒドのような適
当なアルデヒドをTHF、ジエチルエーテル又は1,2
−ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒中トランス−
4−アミノ−6−R1 −化合物の溶液にほぼ室温(1
5〜25℃)で加え約1/2 〜2時間通常約1時間撹
拌して達成される。次いでこの溶液をエタノール又はメ
タノールのような低級アルカノール中水素化ホウ素ナト
リウムのような複合金属水素化物の溶液に約−10〜+
10℃で加え、約1/4 〜1時間撹拌し、次いで希酸
で急冷する。
ルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ピリジニウム−p−トルエンスルホン酸のよう
な酸触媒の存在下、トルエン、ベンゼン等の非プロトン
性溶媒中約80〜120℃で便利には還流温度でディー
ン−スタークトラップのような脱水条件下反応が完結す
る約2〜10時間処理することを包含している。生成し
たエチレンジオキシ化合物は種々のR1 基を有する化
合物の合成に於て重要な中間体であり、本発明のもう一
つの実施態様である。R1 基の導入はエチレンジオキ
シ化合物をTHF、ジエチルエーテル又は1,2−ジメ
トキシエタンのような乾燥エーテル溶媒中約−78〜−
50℃に於てリチウムビス(トリメチルシリル)アミド
(TMS)2NLiのようなリチウム化試薬で約0.2
5〜1時間処理し、次いで R1−Br試薬で約0.2
5〜1時間処理し、約−10〜+10℃に温め、水又は
他のプロトン性溶媒で急冷することを包含している。2
−スルホンアミド基を導入し、4−オキソ基を再生した
後、構造 RNH2 のアミンで処理し、次いで複合金
属水素化物で還元すると所望化合物のシス−ジアステレ
オマーを生成する。実際には4−オキソ化合物をTHF
、ジエチルエーテル又は1,2−ジメトキシエタンのよ
うなエーテル溶媒に溶解し、過剰量の適当なアミン、
R−NH2で3Å分子篩又は他の水捕集剤の存在下で処
理する。1〜4時間後、イミン生成が完了した時、これ
をエタノール又はメタノール中水素化ホウ素ナトリウム
のような複合金属水素化物の溶液で約−10〜+10℃
に於て約10分から1時間処理する。 この反応物は水性酸で急冷することができる。トランス
−ジアステレオマーは5,6−ジヒドロ−4H−4−オ
キソ−6−R1 −チエノ[2,3−b]チオピラン−
2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドを水素化ホウ
素ナトリウムで対応するシス−4−ヒドロキシ化合物に
還元し、N,N−ジメチルホルムアミジン誘導体を生成
してスルホンアミドを保護し、シス−4−メタンスルホ
ニルエステルを生成し、トランス−4−アジドを生成し
、トランス−4−アミノを生成し、スルホンアミド基を
脱保護し、トランス−4−アミノ化合物をアルキル化し
て製造することができる。アルキル化はRがエチルであ
る化合物を製造するためにアセトアルデヒドのような適
当なアルデヒドをTHF、ジエチルエーテル又は1,2
−ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒中トランス−
4−アミノ−6−R1 −化合物の溶液にほぼ室温(1
5〜25℃)で加え約1/2 〜2時間通常約1時間撹
拌して達成される。次いでこの溶液をエタノール又はメ
タノールのような低級アルカノール中水素化ホウ素ナト
リウムのような複合金属水素化物の溶液に約−10〜+
10℃で加え、約1/4 〜1時間撹拌し、次いで希酸
で急冷する。
【0011】本発明の新規な医薬製剤は錠剤、カプセル
剤等の経口投与に、特に噴霧剤の形として経鼻投与に、
滅菌注射用液体の形として注射に、又は液剤、軟膏、水
溶性固形重合体挿入剤又はゲル剤の形として局所眼投与
に適応することができる。本発明は特に緑内障及び他の
段階の眼内圧上昇の治療のために局所眼投与に適した製
剤に関し、薬剤約0.1〜15重量%、特に薬剤約0.
5〜2重量%を含み、残りは当業界でよく知られている
担体及び他の賦形剤を含んでいる。
剤等の経口投与に、特に噴霧剤の形として経鼻投与に、
滅菌注射用液体の形として注射に、又は液剤、軟膏、水
溶性固形重合体挿入剤又はゲル剤の形として局所眼投与
に適応することができる。本発明は特に緑内障及び他の
段階の眼内圧上昇の治療のために局所眼投与に適した製
剤に関し、薬剤約0.1〜15重量%、特に薬剤約0.
5〜2重量%を含み、残りは当業界でよく知られている
担体及び他の賦形剤を含んでいる。
【0012】新規な局所眼製剤に於ける薬剤は本発明の
新規な化合物の1種を単独で又はチモロールマレイン酸
塩のようなβ−アドレナリン作働性遮断薬、ピロカルピ
ンのような副交感神経刺激興奮剤、アンギオテンシン変
換酵素阻害剤、レニン阻害剤又はカリウム経路アゴニス
トと併用して包含する。このような併用剤の場合2つの
有効薬剤はほぼ薬理的等価量で存在させる。
新規な化合物の1種を単独で又はチモロールマレイン酸
塩のようなβ−アドレナリン作働性遮断薬、ピロカルピ
ンのような副交感神経刺激興奮剤、アンギオテンシン変
換酵素阻害剤、レニン阻害剤又はカリウム経路アゴニス
トと併用して包含する。このような併用剤の場合2つの
有効薬剤はほぼ薬理的等価量で存在させる。
【0013】本発明の新規な治療方法は本発明の新規な
化合物又はその医薬製剤を投与して上昇した眼内圧を治
療することを包含する。このような化合物を1日約0.
1〜25mg、特に0.2〜10mgを1日1回又は2
〜4回の用法で局所眼投与して治療することが主として
重要である。
化合物又はその医薬製剤を投与して上昇した眼内圧を治
療することを包含する。このような化合物を1日約0.
1〜25mg、特に0.2〜10mgを1日1回又は2
〜4回の用法で局所眼投与して治療することが主として
重要である。
【0014】実施例1
(S,S)(−)5,6−ジヒドロ−4−エチルアミノ
−6−(n−プロピル)−4H−チエノ[2,3−b]
チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
塩酸塩(トランス−異性体)
工程A:3−(2−チエニルチオ)ヘキサン酸(2)の
製造 テトラヒドロフラン(490ml)中2−メルカプトチ
オフェン(51.1g,0.44モル)、トランス−2
−ヘキセン酸(1)(49.1g,0.43モル)、ト
リエチルアミン(29.3g,0.29モル)の溶液を
撹拌し、窒素下で21時間還流した。この混合液を真空
中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(500ml)と3N
塩酸(200ml)に分配し、水層を分離し、酢酸エチ
ル(200ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液
を3N塩酸、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空中で蒸発させて薄黄色油状生成物99g
(100%)を得、これはHPLCにより純度>96%
であった。
−6−(n−プロピル)−4H−チエノ[2,3−b]
チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド
塩酸塩(トランス−異性体)
工程A:3−(2−チエニルチオ)ヘキサン酸(2)の
製造 テトラヒドロフラン(490ml)中2−メルカプトチ
オフェン(51.1g,0.44モル)、トランス−2
−ヘキセン酸(1)(49.1g,0.43モル)、ト
リエチルアミン(29.3g,0.29モル)の溶液を
撹拌し、窒素下で21時間還流した。この混合液を真空
中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(500ml)と3N
塩酸(200ml)に分配し、水層を分離し、酢酸エチ
ル(200ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液
を3N塩酸、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空中で蒸発させて薄黄色油状生成物99g
(100%)を得、これはHPLCにより純度>96%
であった。
【0015】工程B:5,6−ジヒドロ−6−(n−プ
ロピル)−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−4
−オン(3)の製造
塩化オキサリル(59.7g,0.47モル)
を30分かけて加えながら、ジメチルホルムアミド(2
.0ml)を含む乾燥塩化メチレン(415ml)中2
(99.0g、0.43モル)の溶液を撹拌した。この
溶液を室温で2時間撹拌し、−10℃に冷却し、塩化メ
チレン(85ml)中塩化第二スズ(59.9g,0.
23モル)の溶液を0℃以下の温度を維持しながら30
分かけて加えた。0℃で30分間撹拌した後、水(21
0ml)を滴下して10℃以下の温度を保持した。有機
層を分離し、5%水酸化ナトリウム溶液、水で2回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して薄褐色
油状生成物3、89.8g(98%)を得た。HPLC
はこの物質が均一であることを示した。
ロピル)−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−4
−オン(3)の製造
塩化オキサリル(59.7g,0.47モル)
を30分かけて加えながら、ジメチルホルムアミド(2
.0ml)を含む乾燥塩化メチレン(415ml)中2
(99.0g、0.43モル)の溶液を撹拌した。この
溶液を室温で2時間撹拌し、−10℃に冷却し、塩化メ
チレン(85ml)中塩化第二スズ(59.9g,0.
23モル)の溶液を0℃以下の温度を維持しながら30
分かけて加えた。0℃で30分間撹拌した後、水(21
0ml)を滴下して10℃以下の温度を保持した。有機
層を分離し、5%水酸化ナトリウム溶液、水で2回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して薄褐色
油状生成物3、89.8g(98%)を得た。HPLC
はこの物質が均一であることを示した。
【0016】工程C:5,6−ジヒドロ−6−(n−プ
ロピル)−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−4
−オン−2−スルホンアミド(4)の製造乾燥塩化メチ
レン(685ml)中3(89.8g,0.42モル)
の溶液を−10℃に冷却し、酢酸無水物(128.6g
,1.26モル)を撹拌しながら1度に加えた。冷却を
続けることにより温度を−5℃に維持しながら濃硫酸(
45.1g,0.46モル)を15分かけて滴下した。 この混合液を室温で2時間撹拌し、次に固形物を集め塩
化メチレンで洗浄し、真空下50℃で乾燥して6−スル
ホン酸81.8g(67%)を得た。この生成物をアセ
トニトリル(135ml)とスルホラン(テトラメチレ
ンスルホン,135ml)の混合液に懸濁させ、温度を
30℃以下に維持するように時々冷却してトリエチルア
ミン(28.4g,0.28モル)を滴下しながら窒素
下で撹拌した。この薄黄色均一溶液にN,N−ジメチル
アセトアミド(9.6g,0.11モル)を1度に加え
、この混合物を室温で30分間撹拌した。次にオキシ塩
化リン(49.1g,0.32モル)を30℃以下の温
度に維持しながら20分かけて加えた。室温で22時間
撹拌した後、この混合液を10℃に冷却し、温度が25
℃を超えないような速度で水(270ml)を加えた。 2時間撹拌した後、固形物を集め水洗し、真空下50℃
で乾燥して中間体塩化スルホニル64.47gを得た。 この物質をテトラヒドロフラン(575ml)に溶解し
、予め−15℃に冷却した濃水酸化アンモニウム(29
0ml)の撹拌溶液に温度を−5℃に維持する速度で3
0分かけて加えた。室温で2時間撹拌した後、この混合
液を約250ml容量に濃縮し、水(175ml)を加
え、この混合液を30分間撹拌した。薄橙色固形物を集
め、真空下60℃で乾燥した均一生成物56.02g(
46%)を得た。ニトロメタンから再結晶後、分析用試
料は147.5〜148.5℃で溶融した。 分析,C10H13NO3S3 に対する計算値:C,
41.22; H,4.50; N,4.81 実測値:C,41.24; H,4.55; N,
4.81
ロピル)−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−4
−オン−2−スルホンアミド(4)の製造乾燥塩化メチ
レン(685ml)中3(89.8g,0.42モル)
の溶液を−10℃に冷却し、酢酸無水物(128.6g
,1.26モル)を撹拌しながら1度に加えた。冷却を
続けることにより温度を−5℃に維持しながら濃硫酸(
45.1g,0.46モル)を15分かけて滴下した。 この混合液を室温で2時間撹拌し、次に固形物を集め塩
化メチレンで洗浄し、真空下50℃で乾燥して6−スル
ホン酸81.8g(67%)を得た。この生成物をアセ
トニトリル(135ml)とスルホラン(テトラメチレ
ンスルホン,135ml)の混合液に懸濁させ、温度を
30℃以下に維持するように時々冷却してトリエチルア
ミン(28.4g,0.28モル)を滴下しながら窒素
下で撹拌した。この薄黄色均一溶液にN,N−ジメチル
アセトアミド(9.6g,0.11モル)を1度に加え
、この混合物を室温で30分間撹拌した。次にオキシ塩
化リン(49.1g,0.32モル)を30℃以下の温
度に維持しながら20分かけて加えた。室温で22時間
撹拌した後、この混合液を10℃に冷却し、温度が25
℃を超えないような速度で水(270ml)を加えた。 2時間撹拌した後、固形物を集め水洗し、真空下50℃
で乾燥して中間体塩化スルホニル64.47gを得た。 この物質をテトラヒドロフラン(575ml)に溶解し
、予め−15℃に冷却した濃水酸化アンモニウム(29
0ml)の撹拌溶液に温度を−5℃に維持する速度で3
0分かけて加えた。室温で2時間撹拌した後、この混合
液を約250ml容量に濃縮し、水(175ml)を加
え、この混合液を30分間撹拌した。薄橙色固形物を集
め、真空下60℃で乾燥した均一生成物56.02g(
46%)を得た。ニトロメタンから再結晶後、分析用試
料は147.5〜148.5℃で溶融した。 分析,C10H13NO3S3 に対する計算値:C,
41.22; H,4.50; N,4.81 実測値:C,41.24; H,4.55; N,
4.81
【0017】工程D:5,6−ジヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−(n−プロピル)−4H−チエノ[2
,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド(5)の製
造 水素化ホウ素ナトリウム(9.46g,0.
25モル)を無水エタノール(1900ml)中4(5
6.0g,0.19モル)の撹拌懸濁液に窒素下で10
分かけて加えた。この混合液を2時間還流し、室温で2
0時間撹拌した。1N塩酸(270ml)で酸性にした
後、重炭酸ナトリウム飽和溶液(200ml)を加えこ
の混合液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(1
000ml)と水(600ml)に分配し、水層を分離
し、酢酸エチル(600mlずつ2回)で抽出し、合わ
せた酢酸エチル抽出液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中
で蒸発させて均一生成物55.73g(99%)を得た
。ニトロメタンから再結晶後、分析用試料は156〜1
57℃で溶融した。 分析,C10H15NO3S3 に対する計算値:C,
40.93; H,5.15; N,4.77 実測値:C,40.83; H,5.29; N,
4.81
ヒドロキシ−6−(n−プロピル)−4H−チエノ[2
,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド(5)の製
造 水素化ホウ素ナトリウム(9.46g,0.
25モル)を無水エタノール(1900ml)中4(5
6.0g,0.19モル)の撹拌懸濁液に窒素下で10
分かけて加えた。この混合液を2時間還流し、室温で2
0時間撹拌した。1N塩酸(270ml)で酸性にした
後、重炭酸ナトリウム飽和溶液(200ml)を加えこ
の混合液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(1
000ml)と水(600ml)に分配し、水層を分離
し、酢酸エチル(600mlずつ2回)で抽出し、合わ
せた酢酸エチル抽出液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中
で蒸発させて均一生成物55.73g(99%)を得た
。ニトロメタンから再結晶後、分析用試料は156〜1
57℃で溶融した。 分析,C10H15NO3S3 に対する計算値:C,
40.93; H,5.15; N,4.77 実測値:C,40.83; H,5.29; N,
4.81
【0018】工程E:5,6−ジヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−(n−プロピル)−4H−チエノ[2
,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−
ジオキシド(6)の製造
水(870ml)中“オキソン”TM(196.7g,
0.32モル)の溶液をメタノール(870ml)中5
(56.6g,0.19モル)の撹拌溶液に45分かけ
て加えた。室温で20時間撹拌した後この混合液を濾過
し固形物をメタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗液
を真空中50℃以下で濃縮してメタノールを除去した。 この水性懸濁液を酢酸エチル(1000ml1回と60
0mlずつ2回)で抽出し、合わせた抽出液を水で2回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて
6を47.37g得た。上で得た濾過固形物をメタノー
ル(1000ml)で2時間撹拌し、濾過し、濾液を真
空中で蒸発させて6を13.85g得た。2つの生成物
の物質を合わせ、ノリットで処理した後ニトロメタンか
ら結晶化して209.5〜212℃で溶融する生成物5
5.88g(90%)を得た。 分析,C10H15NO5S3 に対する計算値:C,
36.91; H,4.65; N,4.31 実測値:C,36.85; H,4.48; N,
4.42
ヒドロキシ−6−(n−プロピル)−4H−チエノ[2
,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−
ジオキシド(6)の製造
水(870ml)中“オキソン”TM(196.7g,
0.32モル)の溶液をメタノール(870ml)中5
(56.6g,0.19モル)の撹拌溶液に45分かけ
て加えた。室温で20時間撹拌した後この混合液を濾過
し固形物をメタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗液
を真空中50℃以下で濃縮してメタノールを除去した。 この水性懸濁液を酢酸エチル(1000ml1回と60
0mlずつ2回)で抽出し、合わせた抽出液を水で2回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて
6を47.37g得た。上で得た濾過固形物をメタノー
ル(1000ml)で2時間撹拌し、濾過し、濾液を真
空中で蒸発させて6を13.85g得た。2つの生成物
の物質を合わせ、ノリットで処理した後ニトロメタンか
ら結晶化して209.5〜212℃で溶融する生成物5
5.88g(90%)を得た。 分析,C10H15NO5S3 に対する計算値:C,
36.91; H,4.65; N,4.31 実測値:C,36.85; H,4.48; N,
4.42
【0019】工程F:5,6−ジヒドロ−4−
アセトアミド−6−(n−プロピル)−4H−チエノ[
2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−7,7
−ジオキシド(7)の製造
アセトニトリル(500ml)中6(47.41g,0
.146モル)の懸濁液を−10℃に冷却した。この冷
却撹拌懸濁液を95% H2SO4(165.5ml,
3.11モル)と0℃以下の温度を十分維持する速度で
処理した。一晩室温とした後、得られた溶液を氷に注ぎ
、4.0時間撹拌した。得られた水性懸濁液を酢酸エチ
ルの1000mlと250mlに分配した。水相を集め
、pH8に緩衝し、別の酢酸エチル50mlで分配した
。有機相を全部合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム25
0mlで洗浄し、次に飽和水性塩化ナトリウム250m
lで洗浄した。乾燥(Na2SO4)有機相を濾過し濃
縮して7を55.27g(量的)の橙色泡状物として得
た。
アセトアミド−6−(n−プロピル)−4H−チエノ[
2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−7,7
−ジオキシド(7)の製造
アセトニトリル(500ml)中6(47.41g,0
.146モル)の懸濁液を−10℃に冷却した。この冷
却撹拌懸濁液を95% H2SO4(165.5ml,
3.11モル)と0℃以下の温度を十分維持する速度で
処理した。一晩室温とした後、得られた溶液を氷に注ぎ
、4.0時間撹拌した。得られた水性懸濁液を酢酸エチ
ルの1000mlと250mlに分配した。水相を集め
、pH8に緩衝し、別の酢酸エチル50mlで分配した
。有機相を全部合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム25
0mlで洗浄し、次に飽和水性塩化ナトリウム250m
lで洗浄した。乾燥(Na2SO4)有機相を濾過し濃
縮して7を55.27g(量的)の橙色泡状物として得
た。
【0020】工程G:トランス−5,6−ジヒドロ−4
−エチルアミノ−6−(n−プロピル)−4H−チエノ
[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−7,
7−ジオキシド(8)の製造
短路蒸留頭を備えたフラスコにテトラヒドロフラン10
00ml中7(53.3g,0.145モル)の溶液を
充填した。系をアルゴンで覆った後、この溶液を10.
0M BH3 ・(CH3)2S (51ml,0.5
モル)で適度の気体発生を十分維持する速度で処理した
。添加の際、フラスコを穏やかに温めて(CH3)2S
を集めた。一晩室温とした後この溶液を0℃に冷却し、
次に無水エタノール80mlで処理して次に室温とした
。得られた黄色溶液を濃縮して溶媒を除去した。乾燥固
形分をテトラヒドロフラン500mlに可溶化し、6N
水性塩酸60ml(0.36モル)で処理した。この混
合液を1時間還流し、次に室温で1時間撹拌した。この
溶液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、得られた
油状物を酢酸エチル500mlと水200mlで処理し
た。水相をpH8まで緩衝し更に酢酸エチル50mlで
洗浄した。次に全ての有機抽出液を飽和水性塩化ナトリ
ウム100mlで洗浄した。乾燥(Na2SO4)有機
相を濾過し、濃縮して8及び9を45.12g(0.1
28モル、88.3%)のシス/トランス異性体混合物
として得た。この混合物を酢酸エチル1500mlに溶
解し、熱酢酸エチル400ml中マレイン酸5.6g(
0.134モル)の溶液で処理した。全固形分を可溶化
するために十分量の熱メタノールを加え、この溶液を7
2時間放置した。 得られた白色固形物を集め乾燥してマレイン酸塩12.
50gを得た。第2収量2.26gを得た。残液を濃縮
し、油状物を酢酸エチルに可溶化しジエチルエーテルで
徐々に摩砕してトランス異性体を選択的に得た。沈殿を
数回繰り返して白色固形物合計12.88gを得た。純
粋なトランスマレイン酸塩の全量は27.64g(8の
46.1%)であった。残りのシス異性体に富む油状物
をクロマトグラフィー処理(シリカゲル、95:5:0
.5の CHCl3/MeOH/NH4OH次いで90
:10:1.0の CHCl3/MeOH/NH4OH
)して8を0.9g得た。8の全収量21.70g(
収率48.4%)* を得た。
−エチルアミノ−6−(n−プロピル)−4H−チエノ
[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−7,
7−ジオキシド(8)の製造
短路蒸留頭を備えたフラスコにテトラヒドロフラン10
00ml中7(53.3g,0.145モル)の溶液を
充填した。系をアルゴンで覆った後、この溶液を10.
0M BH3 ・(CH3)2S (51ml,0.5
モル)で適度の気体発生を十分維持する速度で処理した
。添加の際、フラスコを穏やかに温めて(CH3)2S
を集めた。一晩室温とした後この溶液を0℃に冷却し、
次に無水エタノール80mlで処理して次に室温とした
。得られた黄色溶液を濃縮して溶媒を除去した。乾燥固
形分をテトラヒドロフラン500mlに可溶化し、6N
水性塩酸60ml(0.36モル)で処理した。この混
合液を1時間還流し、次に室温で1時間撹拌した。この
溶液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、得られた
油状物を酢酸エチル500mlと水200mlで処理し
た。水相をpH8まで緩衝し更に酢酸エチル50mlで
洗浄した。次に全ての有機抽出液を飽和水性塩化ナトリ
ウム100mlで洗浄した。乾燥(Na2SO4)有機
相を濾過し、濃縮して8及び9を45.12g(0.1
28モル、88.3%)のシス/トランス異性体混合物
として得た。この混合物を酢酸エチル1500mlに溶
解し、熱酢酸エチル400ml中マレイン酸5.6g(
0.134モル)の溶液で処理した。全固形分を可溶化
するために十分量の熱メタノールを加え、この溶液を7
2時間放置した。 得られた白色固形物を集め乾燥してマレイン酸塩12.
50gを得た。第2収量2.26gを得た。残液を濃縮
し、油状物を酢酸エチルに可溶化しジエチルエーテルで
徐々に摩砕してトランス異性体を選択的に得た。沈殿を
数回繰り返して白色固形物合計12.88gを得た。純
粋なトランスマレイン酸塩の全量は27.64g(8の
46.1%)であった。残りのシス異性体に富む油状物
をクロマトグラフィー処理(シリカゲル、95:5:0
.5の CHCl3/MeOH/NH4OH次いで90
:10:1.0の CHCl3/MeOH/NH4OH
)して8を0.9g得た。8の全収量21.70g(
収率48.4%)* を得た。
【0021】工程H:(S,S)(−)5,6−ジヒド
ロ−4−エチルアミノ−6−(n−プロピル)−4H−
チエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド
−7,7−ジオキシド塩酸塩トランス異性体(10)の
製造 無水エタノール(260ml)中8(14.4g,0.
041モル)の沸騰溶液をジ−p−トルオイル−L−酒
石酸1水和物(4.04g,0.010モル)で処理し
た。室温で一晩放置した後、塩を集め乾燥、脱色炭で処
理した後無水エタノール(125〜170ml)から2
回以上再結晶させて153〜154℃(分解)で溶融す
る塩4.60gを得た。この塩を酢酸エチル(150m
l)と重炭酸ナトリウム飽和溶液(75ml)に分配し
て遊離塩基を製造した。水層を分離し酢酸エチル(10
0mlずつで2回)で抽出し、合わせた抽出液を水で2
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ
て白色固形物2.89gを得た。この遊離塩基(2.8
9g,0.0082モル)を沸騰無水エタノール(10
0ml)に溶解し、7.1NエタールHCl 2.0m
lを加え、白色固形物を室温で結晶化させて塩酸塩を製
造した。生成物は3.04gの重量であり274.5〜
275℃で溶融した。[α]D 25−15.37℃(
CH3OH)。 分析,C12H20N2O4S3・HCl に対する計
算値:C,37.05; H,5.44; N,7
.20実測値:C,37.31; H,5.54;
N,7.24
ロ−4−エチルアミノ−6−(n−プロピル)−4H−
チエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド
−7,7−ジオキシド塩酸塩トランス異性体(10)の
製造 無水エタノール(260ml)中8(14.4g,0.
041モル)の沸騰溶液をジ−p−トルオイル−L−酒
石酸1水和物(4.04g,0.010モル)で処理し
た。室温で一晩放置した後、塩を集め乾燥、脱色炭で処
理した後無水エタノール(125〜170ml)から2
回以上再結晶させて153〜154℃(分解)で溶融す
る塩4.60gを得た。この塩を酢酸エチル(150m
l)と重炭酸ナトリウム飽和溶液(75ml)に分配し
て遊離塩基を製造した。水層を分離し酢酸エチル(10
0mlずつで2回)で抽出し、合わせた抽出液を水で2
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ
て白色固形物2.89gを得た。この遊離塩基(2.8
9g,0.0082モル)を沸騰無水エタノール(10
0ml)に溶解し、7.1NエタールHCl 2.0m
lを加え、白色固形物を室温で結晶化させて塩酸塩を製
造した。生成物は3.04gの重量であり274.5〜
275℃で溶融した。[α]D 25−15.37℃(
CH3OH)。 分析,C12H20N2O4S3・HCl に対する計
算値:C,37.05; H,5.44; N,7
.20実測値:C,37.31; H,5.54;
N,7.24
【0022】ここで用いた出発物質を構
造
造
【化7】
で表わされる適当なカルボン酸工程A及び構造 CH3
CN又は C2H5CN の適当なニトリルに置き換え
たほかは実質的に実施例1で記載した操作を行なうと、
次の表Iに記載される化合物を製造する。
CN又は C2H5CN の適当なニトリルに置き換え
たほかは実質的に実施例1で記載した操作を行なうと、
次の表Iに記載される化合物を製造する。
【表1】
【0023】実施例2
シス−6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−4−エチ
ルアミノチエノ[2,3−b]−チオピラン−2−スル
ホンアミド−7,7−ジオキシド塩酸塩 工
程A:3−(2−チエニルチオ)プロパン酸の製造温度
計、窒素導入口、機械的撹拌機と添加漏斗を備えた2リ
ットルの三首丸底フラスコにチオフェン(64ml,7
99ミリモル)と篩乾燥THF(400ml,残留水≦
120μg /ml)を入れた。この溶液を0〜5℃に
冷却し、1.6Mn−ブチルリチウム(470ml,7
51ミリモル)を<20℃の温度を維持するような速度
で加えた。この反応液を0〜5℃で1時間撹拌し、直ち
に次の工程で使用した。この冷却反応混合液(0〜5℃
)にイオウ(24g,750ミリモル)を<20℃の温
度を維持しながら滴下した。この反応液を0〜5℃で更
に2時間撹拌し、その後窒素パージ水(300ml)を
<18℃の温度を維持するような速度で加えた。イオウ
を加えると非常に発熱した(注,2−メルカプトチオフ
ェンとそのアニオンは対応するジスルフィドに空気酸化
する。従って2−メルカプトチオフェンの溶液を脱酸素
し、窒素雰囲気下で貯蔵しなければならない)。水を2
−メルカプトチオフェンの溶液に加えると最初に固形物
が生成するがついには溶解する。添加漏斗、温度計、窒
素掃引と塔頂機械的撹拌機を備えた1リットルの3首丸
底フラスコで窒素パージ水(85ml)中炭酸カリウム
(46.5g,337ミリモル)の溶液を製造した。こ
の溶液に固形3−ブロモプロピオン酸(116g,73
6ミリモル)を泡立ち(CO2 発生)を抑制するよう
な速度で加えた。この混合液を澄明な溶液が得られるま
で撹拌した。 炭酸カリウムの溶解中温度が23〜50℃に上昇した(
注:3−ブロモプロピオン酸を炭酸カリウムに添加中二
酸化炭素の発生により泡立ちが起こる)。この溶液を1
0℃に冷却し、3−ブロモプロピオン酸カリウムの水溶
液を0〜5℃の温度を維持するような速度で加えた。 この反応液を室温で24時間撹拌した。層を分離し、水
層をトルエン(100mlずつ)で2回洗浄して中性の
有機不純物を除去した。次に水層を10℃に冷却し、水
性 HCl(125ml,6N)を加えながら温度を<
14℃(pH<1)に維持してトルエン(300ml)
と撹拌した。有機層を分離し水層を更にトルエン(30
0ml)で抽出した。有機層を合わせ、真空下容量50
0mlと残留水<2.5mg/mlに共沸乾燥した。こ
の溶液を0〜5℃で一晩貯蔵した。少量のカルボン酸を
分離し、そのtert−ブチルアンモニウム塩として確
認した。 m.p. 110〜112℃。 分析,C11H19NO2S2 に対する計算値:C,
50.54; H,7.33; N,5.36 実測値:C,50.53; H,7.12; N,
5.27
ルアミノチエノ[2,3−b]−チオピラン−2−スル
ホンアミド−7,7−ジオキシド塩酸塩 工
程A:3−(2−チエニルチオ)プロパン酸の製造温度
計、窒素導入口、機械的撹拌機と添加漏斗を備えた2リ
ットルの三首丸底フラスコにチオフェン(64ml,7
99ミリモル)と篩乾燥THF(400ml,残留水≦
120μg /ml)を入れた。この溶液を0〜5℃に
冷却し、1.6Mn−ブチルリチウム(470ml,7
51ミリモル)を<20℃の温度を維持するような速度
で加えた。この反応液を0〜5℃で1時間撹拌し、直ち
に次の工程で使用した。この冷却反応混合液(0〜5℃
)にイオウ(24g,750ミリモル)を<20℃の温
度を維持しながら滴下した。この反応液を0〜5℃で更
に2時間撹拌し、その後窒素パージ水(300ml)を
<18℃の温度を維持するような速度で加えた。イオウ
を加えると非常に発熱した(注,2−メルカプトチオフ
ェンとそのアニオンは対応するジスルフィドに空気酸化
する。従って2−メルカプトチオフェンの溶液を脱酸素
し、窒素雰囲気下で貯蔵しなければならない)。水を2
−メルカプトチオフェンの溶液に加えると最初に固形物
が生成するがついには溶解する。添加漏斗、温度計、窒
素掃引と塔頂機械的撹拌機を備えた1リットルの3首丸
底フラスコで窒素パージ水(85ml)中炭酸カリウム
(46.5g,337ミリモル)の溶液を製造した。こ
の溶液に固形3−ブロモプロピオン酸(116g,73
6ミリモル)を泡立ち(CO2 発生)を抑制するよう
な速度で加えた。この混合液を澄明な溶液が得られるま
で撹拌した。 炭酸カリウムの溶解中温度が23〜50℃に上昇した(
注:3−ブロモプロピオン酸を炭酸カリウムに添加中二
酸化炭素の発生により泡立ちが起こる)。この溶液を1
0℃に冷却し、3−ブロモプロピオン酸カリウムの水溶
液を0〜5℃の温度を維持するような速度で加えた。 この反応液を室温で24時間撹拌した。層を分離し、水
層をトルエン(100mlずつ)で2回洗浄して中性の
有機不純物を除去した。次に水層を10℃に冷却し、水
性 HCl(125ml,6N)を加えながら温度を<
14℃(pH<1)に維持してトルエン(300ml)
と撹拌した。有機層を分離し水層を更にトルエン(30
0ml)で抽出した。有機層を合わせ、真空下容量50
0mlと残留水<2.5mg/mlに共沸乾燥した。こ
の溶液を0〜5℃で一晩貯蔵した。少量のカルボン酸を
分離し、そのtert−ブチルアンモニウム塩として確
認した。 m.p. 110〜112℃。 分析,C11H19NO2S2 に対する計算値:C,
50.54; H,7.33; N,5.36 実測値:C,50.53; H,7.12; N,
5.27
【0024】工程B:5,6−ジヒドロ−4H
−チエノ[2,3−b]チオピラン−4−オンの製造
塔頂機
械的撹拌機、温度計、添加漏斗、還流コンデンサーと酸
−ベーパースクラッバーにより通気した窒素泡立て器を
備えた2リットル反応器に工程Aで得た生成物(130
.7g,695ミリモル)のトルエン溶液を入れた。こ
の反応混合液を開始温度20℃にし、この撹拌溶液にト
リフルオロ酢酸無水物(161g,765ミリモル)を
5分かけて加えた。次にこの反応液を35〜38℃に加
熱し、約1.5時間撹拌した。次にこの反応混合液を<
25℃の温度に維持して水(500ml)に徐々に加え
た。容器にpHプローブを入れ混合液を50%水酸化ナ
トリウム(123g,1.53モル)でpH7.0まで
滴定した。層を分離し水相をトルエン(200ml)で
1回抽出し、次に合わせた有機抽出液を真空(43ミリ
バール)下容量200mlに濃縮し、次の工程(酸化)
のために酢酸エチルで1.2リットルに希釈した。少量
の試料をクロマトグラフィー処理して次のデータを得た
。Rf =0.29(85:15のヘキサン:酢酸エチ
ル)。 m.p. 61〜62℃。1H NMR:δ
7.42 (d, J=5.4, H2); 6.98
(d, J=5.4 H3) ; 3.33 (m,
C5H2) ;2.82 (m, C6H2).
13C NMR; δc 188.9 (C4),
150.9, 135.0 (C3a , C7a )
,126.1, 121.8 (C2, C3), 3
8.1 (C6), 30.0 (C5)。 分析,C7H6OS2 に対する計算値:C,49.3
9; H,3.55; S,37.66 実測値:C,49.56; H,3.58; S,
37.68
−チエノ[2,3−b]チオピラン−4−オンの製造
塔頂機
械的撹拌機、温度計、添加漏斗、還流コンデンサーと酸
−ベーパースクラッバーにより通気した窒素泡立て器を
備えた2リットル反応器に工程Aで得た生成物(130
.7g,695ミリモル)のトルエン溶液を入れた。こ
の反応混合液を開始温度20℃にし、この撹拌溶液にト
リフルオロ酢酸無水物(161g,765ミリモル)を
5分かけて加えた。次にこの反応液を35〜38℃に加
熱し、約1.5時間撹拌した。次にこの反応混合液を<
25℃の温度に維持して水(500ml)に徐々に加え
た。容器にpHプローブを入れ混合液を50%水酸化ナ
トリウム(123g,1.53モル)でpH7.0まで
滴定した。層を分離し水相をトルエン(200ml)で
1回抽出し、次に合わせた有機抽出液を真空(43ミリ
バール)下容量200mlに濃縮し、次の工程(酸化)
のために酢酸エチルで1.2リットルに希釈した。少量
の試料をクロマトグラフィー処理して次のデータを得た
。Rf =0.29(85:15のヘキサン:酢酸エチ
ル)。 m.p. 61〜62℃。1H NMR:δ
7.42 (d, J=5.4, H2); 6.98
(d, J=5.4 H3) ; 3.33 (m,
C5H2) ;2.82 (m, C6H2).
13C NMR; δc 188.9 (C4),
150.9, 135.0 (C3a , C7a )
,126.1, 121.8 (C2, C3), 3
8.1 (C6), 30.0 (C5)。 分析,C7H6OS2 に対する計算値:C,49.3
9; H,3.55; S,37.66 実測値:C,49.56; H,3.58; S,
37.68
【0025】工程C:5,6−ジヒドロ−4
H−チエノ[2,3−b]チオピラン−4−オン−7,
7−ジオキシドの製造
工程Bで得たケトン(11
8g,5:1v:vの酢酸エチル/トルエン中765ミ
リモル)の酢酸エチル/トルエン溶液を塔頂機械的撹拌
機、250mlの均圧滴下漏斗と熱電対温度プローブを
備えた5リットルの三首丸底フラスコに充填した。この
混合液を撹拌し水(35ml)を加えて有機相を飽和し
た。次に水(35ml)に溶解したタングステン酸ナト
リウム2水和物(11.7g,77ミリモル)の溶液を
加えた(注意:発熱前に数分の誘導期がある)。この混
合液を35℃に加熱し、過酸化水素(30%、250m
l、2.43モル)を45分かけて加えた。反応温度を
HPLCにより完結と判定されるまで55〜58℃に上
げた:4.1×254mmアルテックスC−8、5μ超
小球カラム、45℃(2ml/分、20分にわたる65
:35〜20:80の H2O中0.1% H3PO4
: CH3CNの勾配、次に5分間の均一勾配、230
nm)R1 (スルホキシド)6.9分、(スルホン)
10.6分、(スルフィド)15.8分。完結により混
合液を0〜5℃に冷却し水性亜硫酸ナトリウム(205
g,1.63モル、水700mlに溶解)を徐々に加え
て過剰の過酸化水素を分解した。反応混合液の温度を<
20℃に維持した。反応混合液を酸性デンプン−ヨウ素
紙で試験して過酸化物が陰性になった時、層を分離した
。有機上層を真空下浴温45℃で濃縮して容量400m
lまで濃縮した。次にヘキサン(400ml)を約10
分かけて加え、バッチを1時間熟成した。生成物を濾過
し、ヘキサンで洗浄し、真空下60℃で窒素掃引により
恒量まで乾燥した。粗ケトスルホンの収量は113gで
あった(3−ブロモプロピオン酸から76%)。次に粗
ケトスルホンを次の方法でメタノールから再結晶した。 粗ケトスルホン113g量を無水メタノール3リットル
に55〜60℃で溶解した。この溶液を40℃に冷却し
、カルゴンADPTM炭素10gを加えた。この混合液
を40℃で最低4時間熟成した。 次のバッチを十分洗浄したスーパーセルTMパッドによ
り40℃で加温濾過した。廃ケークを40℃に於てメタ
ノール500mlずつで2回洗浄し、濾液を合わせた。 次にバッチを真空下500ml容量まで濃縮し、0〜5
℃で4時間熟成した。濃縮中結晶化が起こった。バッチ
を濾過し、冷メタノール75mlで洗浄し、窒素下で乾
燥吸引し、真空(25″Hg) 下80℃で窒素掃引に
より12時間乾燥した。回収収量は100g(89%)
であり、内部標準に対してHPLCにより@99.6重
量%が定量された。Rf =0.30(ジクロロメタン
)。 m.p. 121〜121.5℃。1H NMR
:δ 7.60 (d, J=5.1, H2); 7
.50 (d, J=5.1, H3); 3.76
(m, C5H2) ;3.36 (m, C6H2)
. 13C NMR; δc 186.3 (C4
), 147.2(C3a ), 139.3(C7a
), 130.2 (C2), 126.3 (C3)
, 52.8 (C6), 37.0(C5). MS
(EI, 70 eV): 202 (M+, 35
), 174(38), 138 (15), 110
(100), 84 (30),82 (25) 。 分析,C7H6O3S2に対する計算値:C,41.5
7; H,2.99; S,31.70 実測値:C,41.49; H,3.02; S,
31.60
H−チエノ[2,3−b]チオピラン−4−オン−7,
7−ジオキシドの製造
工程Bで得たケトン(11
8g,5:1v:vの酢酸エチル/トルエン中765ミ
リモル)の酢酸エチル/トルエン溶液を塔頂機械的撹拌
機、250mlの均圧滴下漏斗と熱電対温度プローブを
備えた5リットルの三首丸底フラスコに充填した。この
混合液を撹拌し水(35ml)を加えて有機相を飽和し
た。次に水(35ml)に溶解したタングステン酸ナト
リウム2水和物(11.7g,77ミリモル)の溶液を
加えた(注意:発熱前に数分の誘導期がある)。この混
合液を35℃に加熱し、過酸化水素(30%、250m
l、2.43モル)を45分かけて加えた。反応温度を
HPLCにより完結と判定されるまで55〜58℃に上
げた:4.1×254mmアルテックスC−8、5μ超
小球カラム、45℃(2ml/分、20分にわたる65
:35〜20:80の H2O中0.1% H3PO4
: CH3CNの勾配、次に5分間の均一勾配、230
nm)R1 (スルホキシド)6.9分、(スルホン)
10.6分、(スルフィド)15.8分。完結により混
合液を0〜5℃に冷却し水性亜硫酸ナトリウム(205
g,1.63モル、水700mlに溶解)を徐々に加え
て過剰の過酸化水素を分解した。反応混合液の温度を<
20℃に維持した。反応混合液を酸性デンプン−ヨウ素
紙で試験して過酸化物が陰性になった時、層を分離した
。有機上層を真空下浴温45℃で濃縮して容量400m
lまで濃縮した。次にヘキサン(400ml)を約10
分かけて加え、バッチを1時間熟成した。生成物を濾過
し、ヘキサンで洗浄し、真空下60℃で窒素掃引により
恒量まで乾燥した。粗ケトスルホンの収量は113gで
あった(3−ブロモプロピオン酸から76%)。次に粗
ケトスルホンを次の方法でメタノールから再結晶した。 粗ケトスルホン113g量を無水メタノール3リットル
に55〜60℃で溶解した。この溶液を40℃に冷却し
、カルゴンADPTM炭素10gを加えた。この混合液
を40℃で最低4時間熟成した。 次のバッチを十分洗浄したスーパーセルTMパッドによ
り40℃で加温濾過した。廃ケークを40℃に於てメタ
ノール500mlずつで2回洗浄し、濾液を合わせた。 次にバッチを真空下500ml容量まで濃縮し、0〜5
℃で4時間熟成した。濃縮中結晶化が起こった。バッチ
を濾過し、冷メタノール75mlで洗浄し、窒素下で乾
燥吸引し、真空(25″Hg) 下80℃で窒素掃引に
より12時間乾燥した。回収収量は100g(89%)
であり、内部標準に対してHPLCにより@99.6重
量%が定量された。Rf =0.30(ジクロロメタン
)。 m.p. 121〜121.5℃。1H NMR
:δ 7.60 (d, J=5.1, H2); 7
.50 (d, J=5.1, H3); 3.76
(m, C5H2) ;3.36 (m, C6H2)
. 13C NMR; δc 186.3 (C4
), 147.2(C3a ), 139.3(C7a
), 130.2 (C2), 126.3 (C3)
, 52.8 (C6), 37.0(C5). MS
(EI, 70 eV): 202 (M+, 35
), 174(38), 138 (15), 110
(100), 84 (30),82 (25) 。 分析,C7H6O3S2に対する計算値:C,41.5
7; H,2.99; S,31.70 実測値:C,41.49; H,3.02; S,
31.60
【0026】工程D:5,6−ジヒドロ−4
H−4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チエ
ノ[2,3−b]チオピラン−7,7−ジオキシドの製
造 コンデンサー、ディーン−スタークトラ
ップ、N2 導入口と機械的撹拌機を備えた5リットル
の4首丸底フラスコにトルエン(2.8リットル)中5
,6−ジヒドロ−4H−4−オキソチエノ[2,3−b
]チオピラン−7,7−ジオキシド(100g,0.4
95モル)、トルエンスルホン酸(2.8g)、エチレ
ングリコール(276ml、4.95モル)の混合液を
還流した。水を5時間かけてトラップに集め、この時
TLCは反応が完結したことを示した。反応液を室温に
冷却し、トルエンを真空中で除去した。残留物をクロロ
ホルム(3リットル)と5%NaOH(200ml)に
分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒を真空中で除
去して粗生成物112gを得た。 この物質を塩化n−ブチル(2.3リットル)から再結
晶し、真空中で乾燥して薄褐色結晶(89g)を得た。 第2収量は更に生成物(9.5g)を生じた。合わせた
収量は98.5g、収率81%である。
H−4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チエ
ノ[2,3−b]チオピラン−7,7−ジオキシドの製
造 コンデンサー、ディーン−スタークトラ
ップ、N2 導入口と機械的撹拌機を備えた5リットル
の4首丸底フラスコにトルエン(2.8リットル)中5
,6−ジヒドロ−4H−4−オキソチエノ[2,3−b
]チオピラン−7,7−ジオキシド(100g,0.4
95モル)、トルエンスルホン酸(2.8g)、エチレ
ングリコール(276ml、4.95モル)の混合液を
還流した。水を5時間かけてトラップに集め、この時
TLCは反応が完結したことを示した。反応液を室温に
冷却し、トルエンを真空中で除去した。残留物をクロロ
ホルム(3リットル)と5%NaOH(200ml)に
分配した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒を真空中で除
去して粗生成物112gを得た。 この物質を塩化n−ブチル(2.3リットル)から再結
晶し、真空中で乾燥して薄褐色結晶(89g)を得た。 第2収量は更に生成物(9.5g)を生じた。合わせた
収量は98.5g、収率81%である。
【化8】
【0027】工程E:6−アリル−5,6−ジヒドロ−
4H−4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チ
エノ[2,3−b]チオピラン−7,7−ジオキシドの
製造
乾燥THF(250ml)中5,6−ジヒドロ−4H−
4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チエノ[
2,3−b]チオピラン−7,7−ジオキシド(10.
00g,0.0406モル)の磁気撹拌溶液を窒素雰囲
気下−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド(42.6ml,THF中1M)を注射器
により加えた。0.5時間撹拌した後臭化アリル(4.
5ml,0.052モル)を加えた。更に0.5時間後
反応液を0℃に温め、水約10mlを加えた。THFを
真空中で除去し残留物を酢酸エチルと水に分配した。酢
酸エチル液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して
赤色油状物を得、放置時に固化した。この物質を溶離液
として働くヘキサン中20%酢酸エチルと共にシリカゲ
ルによる中圧クロマトグラフィーを用いてクロマトグラ
フィ処理した。標記化合物を白色ろう状固形物として得
た。m.p.= 75〜76℃(9.93g,収率85
%)。 分析,C12H14O4S2に対する計算値:C,50
.33; H,4.92, 実測値:C,50.09; H,4.72
4H−4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チ
エノ[2,3−b]チオピラン−7,7−ジオキシドの
製造
乾燥THF(250ml)中5,6−ジヒドロ−4H−
4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チエノ[
2,3−b]チオピラン−7,7−ジオキシド(10.
00g,0.0406モル)の磁気撹拌溶液を窒素雰囲
気下−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド(42.6ml,THF中1M)を注射器
により加えた。0.5時間撹拌した後臭化アリル(4.
5ml,0.052モル)を加えた。更に0.5時間後
反応液を0℃に温め、水約10mlを加えた。THFを
真空中で除去し残留物を酢酸エチルと水に分配した。酢
酸エチル液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して
赤色油状物を得、放置時に固化した。この物質を溶離液
として働くヘキサン中20%酢酸エチルと共にシリカゲ
ルによる中圧クロマトグラフィーを用いてクロマトグラ
フィ処理した。標記化合物を白色ろう状固形物として得
た。m.p.= 75〜76℃(9.93g,収率85
%)。 分析,C12H14O4S2に対する計算値:C,50
.33; H,4.92, 実測値:C,50.09; H,4.72
【化9】
【0028】工程F:6−アリル−5,6−ジヒドロ−
4H−4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チ
エノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−
7,7−ジオキシドの製造
N2 下−78℃に於て乾燥THF(200ml)中ジ
イソプロピルアミン(9.28ml)にn−ブチルリチ
ウム(25.8ml,ヘキサン中2.5M)を加えてL
DAの溶液を生成した。この澄明溶液を40分間撹拌し
た。別のフラスコで6−アリル−5,6−ジヒドロ−4
H−4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チエ
ノ[2,3−b]チオピラン−7,7−ジオキシド(1
8.06g,0.0631モル)を乾燥THF(200
ml)に溶解し、N2 下で−78℃に冷却した。LD
A溶液をこのフラスコにカニューレにより5〜10分か
けて移した。前の澄明溶液は脱プロトンが進むにつれて
橙−赤色になる。この反応液を−78℃で0.5時間撹
拌し、カニューレによりTHF中過剰量の二酸化イオウ
に−78℃で20分かけて加えた。赤色は急冷により直
ちに消えた。反応液を0℃に温めTHFを真空中で除去
した。得られた泡状物を水中10%酢酸ナトリウム(2
00ml)に溶解してpH7を有する溶液を得た。この
水溶液を酢酸エチル(200mlで1回)で抽出して未
反応出発物質を除去した。水相を氷酢酸(2ml)の添
加によりpH6に調整した。スルフィン酸塩の溶液にヒ
ドロキシルアミン−O−スルホン酸(10.7g,0.
094モル)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。生
成した白色沈殿を反応混合液から濾過し、水洗し、真空
中60℃で乾燥して粗生成物を白色顆粒固形物(16.
1g)として得た。この物質を1,2−ジクロロエタン
から再結晶して標記化合物を薄褐色粉末として得た。m
.p. =188.0〜190.5℃(12.5g,5
4%)。 分析,C12H15NO6S3 に対する計算値:C,
38.44; H,4.13; N,3.83実測
値:C,38.83; H,3.97; N,3.
81
4H−4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チ
エノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−
7,7−ジオキシドの製造
N2 下−78℃に於て乾燥THF(200ml)中ジ
イソプロピルアミン(9.28ml)にn−ブチルリチ
ウム(25.8ml,ヘキサン中2.5M)を加えてL
DAの溶液を生成した。この澄明溶液を40分間撹拌し
た。別のフラスコで6−アリル−5,6−ジヒドロ−4
H−4−(スピロ−2′,5′−ジオキソラニル)チエ
ノ[2,3−b]チオピラン−7,7−ジオキシド(1
8.06g,0.0631モル)を乾燥THF(200
ml)に溶解し、N2 下で−78℃に冷却した。LD
A溶液をこのフラスコにカニューレにより5〜10分か
けて移した。前の澄明溶液は脱プロトンが進むにつれて
橙−赤色になる。この反応液を−78℃で0.5時間撹
拌し、カニューレによりTHF中過剰量の二酸化イオウ
に−78℃で20分かけて加えた。赤色は急冷により直
ちに消えた。反応液を0℃に温めTHFを真空中で除去
した。得られた泡状物を水中10%酢酸ナトリウム(2
00ml)に溶解してpH7を有する溶液を得た。この
水溶液を酢酸エチル(200mlで1回)で抽出して未
反応出発物質を除去した。水相を氷酢酸(2ml)の添
加によりpH6に調整した。スルフィン酸塩の溶液にヒ
ドロキシルアミン−O−スルホン酸(10.7g,0.
094モル)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。生
成した白色沈殿を反応混合液から濾過し、水洗し、真空
中60℃で乾燥して粗生成物を白色顆粒固形物(16.
1g)として得た。この物質を1,2−ジクロロエタン
から再結晶して標記化合物を薄褐色粉末として得た。m
.p. =188.0〜190.5℃(12.5g,5
4%)。 分析,C12H15NO6S3 に対する計算値:C,
38.44; H,4.13; N,3.83実測
値:C,38.83; H,3.97; N,3.
81
【化10】
【0029】工程G:6−アリル−5,6−ジヒドロ−
4H−4−オキソチエノ[2,3−b]チオピラン−2
−スルホンアミド−7,7−ジオキシドの製造
6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−4−(スピ
ロ−2′,5′−ジオキソラニル)チエノ[2,3−b
]チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシ
ド(5.70g,0.015モル)を1:1のTHFと
5N HCl (200ml)に溶解した。この澄明溶
液を加熱還流し、この時TLCは反応が完結したことを
示した(1:1の酢酸エチル/ヘキサンRf ケタール
−0.39、Rf ケトン−0.52)。この反応液を
室温に冷却し、THFを真空中で除去し、水性酸を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、
得られた油状物を塩化n−ブチルで摩砕して標記化合物
を白色固形物として得た(4.6g,収率91%)。
4H−4−オキソチエノ[2,3−b]チオピラン−2
−スルホンアミド−7,7−ジオキシドの製造
6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−4−(スピ
ロ−2′,5′−ジオキソラニル)チエノ[2,3−b
]チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシ
ド(5.70g,0.015モル)を1:1のTHFと
5N HCl (200ml)に溶解した。この澄明溶
液を加熱還流し、この時TLCは反応が完結したことを
示した(1:1の酢酸エチル/ヘキサンRf ケタール
−0.39、Rf ケトン−0.52)。この反応液を
室温に冷却し、THFを真空中で除去し、水性酸を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、
得られた油状物を塩化n−ブチルで摩砕して標記化合物
を白色固形物として得た(4.6g,収率91%)。
【化11】
【0030】工程H:シス−6−アリル−5,6−ジヒ
ドロ−4H−4−エチルアミノチエノ[2,3−b]チ
オピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド塩
酸塩の製造
6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−4−オキソチエ
ノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−7
,7−ジオキシド(2.0g,6.1ミリモル)を乾燥
THF(80ml)に溶解し、3Å分子篩を反応混合液
に加えた。過剰量のエチルアミンを加え、この反応液を
N2 下で2時間撹拌した。無水エタノール中水素化ホ
ウ素ナトリウム(1.2g,30ミリモル)をイミンの
撹拌溶液に0℃で加えた。15分後この反応液を10%
水性 HClでpH=1まで急冷した。エタノールを真
空中で除去し、水溶液を酸塩エチルで抽出した。相を分
離し、水相を水酸化ナトリウムでpH8に調整した。水
相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶
媒を蒸発させて粗生成物を得、メタノール中5%クロロ
ホルムを用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処
理して標記化合物を白色固形物として得た(1.5g,
収率70%)。この化合物を(+)ジ−p−トルオイル
−D−酒石酸で分割し、前述の通りHCl塩に転化して
標記化合物の(+)異性体を得た。m.p.=242〜
245℃:[α]D =+83.8 分析,C12H18N2O4S3・ HCl・H2O
に対する計算値:C,35.59; H,5.22;
N,6.91実測値:C,35.46; H,5
.07; N,6.81
ドロ−4H−4−エチルアミノチエノ[2,3−b]チ
オピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド塩
酸塩の製造
6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−4−オキソチエ
ノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド−7
,7−ジオキシド(2.0g,6.1ミリモル)を乾燥
THF(80ml)に溶解し、3Å分子篩を反応混合液
に加えた。過剰量のエチルアミンを加え、この反応液を
N2 下で2時間撹拌した。無水エタノール中水素化ホ
ウ素ナトリウム(1.2g,30ミリモル)をイミンの
撹拌溶液に0℃で加えた。15分後この反応液を10%
水性 HClでpH=1まで急冷した。エタノールを真
空中で除去し、水溶液を酸塩エチルで抽出した。相を分
離し、水相を水酸化ナトリウムでpH8に調整した。水
相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶
媒を蒸発させて粗生成物を得、メタノール中5%クロロ
ホルムを用いてシリカゲルによりクロマトグラフィー処
理して標記化合物を白色固形物として得た(1.5g,
収率70%)。この化合物を(+)ジ−p−トルオイル
−D−酒石酸で分割し、前述の通りHCl塩に転化して
標記化合物の(+)異性体を得た。m.p.=242〜
245℃:[α]D =+83.8 分析,C12H18N2O4S3・ HCl・H2O
に対する計算値:C,35.59; H,5.22;
N,6.91実測値:C,35.46; H,5
.07; N,6.81
【0031】実施例2の工程
Eで使用した臭化アリルと工程Hで使用したエチルアミ
ンを各々表IIで示した構造 R1−BrのC3−5
臭化ヒドロカルビルと構造 RNH2 のアミンの等価
量に置き換えたほかは実質的に実施例2、工程A〜Hで
記載した操作を使用すると表IIに記載される化合物を
生成する。
Eで使用した臭化アリルと工程Hで使用したエチルアミ
ンを各々表IIで示した構造 R1−BrのC3−5
臭化ヒドロカルビルと構造 RNH2 のアミンの等価
量に置き換えたほかは実質的に実施例2、工程A〜Hで
記載した操作を使用すると表IIに記載される化合物を
生成する。
【表2】
【0032】実施例3
トランス−6−アリル−5,6−ジヒドロ−4−エチル
アミノ−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−2−
スルホンアミド−7,7−ジオキシド
アミノ−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−2−
スルホンアミド−7,7−ジオキシド
【化12】
工程A:シス−6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−
4−ヒドロキシチエノ[2,3−b]チオピラン−2−
スルホンアミド−7,7−ジオキシドの製造
メタノール中6−アリル−5,6−ジヒドロ
−4H−4−オキソチエノ[2,3−b]チオピラン−
2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド(4.6g,
0.014モル)の溶液を撹拌しながら0℃に冷却し、
水素化ホウ素ナトリウム(0.54g,0.014モル
)を滴下した。15分後水を添加して反応液を急冷した
。急冷した反応液を0℃で0.5時間撹拌し、メタノー
ルを真空中で除去した。水溶液を10%水性 HClで
酸性にし、酢酸エチルで抽出し、相を分離し水相を水酸
化ナトリウムでpH8に調整した。弱塩基性水相を酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル液を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒
を真空中で蒸発させて標記化合物を白色粉末として得た
(4.24g,収率93%)。
4−ヒドロキシチエノ[2,3−b]チオピラン−2−
スルホンアミド−7,7−ジオキシドの製造
メタノール中6−アリル−5,6−ジヒドロ
−4H−4−オキソチエノ[2,3−b]チオピラン−
2−スルホンアミド−7,7−ジオキシド(4.6g,
0.014モル)の溶液を撹拌しながら0℃に冷却し、
水素化ホウ素ナトリウム(0.54g,0.014モル
)を滴下した。15分後水を添加して反応液を急冷した
。急冷した反応液を0℃で0.5時間撹拌し、メタノー
ルを真空中で除去した。水溶液を10%水性 HClで
酸性にし、酢酸エチルで抽出し、相を分離し水相を水酸
化ナトリウムでpH8に調整した。弱塩基性水相を酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル液を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒
を真空中で蒸発させて標記化合物を白色粉末として得た
(4.24g,収率93%)。
【化13】
【0033】工程B:N′−(シス−6−アリル−5,
6−ジヒドロ−4H−4−ヒドロキシチエノ[2,3−
b]チオピラン−2−スルホニル)N,N−ジメチルホ
ルムアミジン−7,7−ジオキシドの製造
シス−6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−4−ヒド
ロキシチエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホニ
ルアミド−7,7−ジオキシド(4.24g,13.1
1ミリモル)をアセトニトリル(100ml)に溶解し
、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(
2.44ml,18.3ミリモル)を撹拌しながら加え
た。15分後溶媒を真空中で除去し残留物を1N HC
l と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を飽
和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物を褐色固形
物として得た(5.06g,100%)。
6−ジヒドロ−4H−4−ヒドロキシチエノ[2,3−
b]チオピラン−2−スルホニル)N,N−ジメチルホ
ルムアミジン−7,7−ジオキシドの製造
シス−6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−4−ヒド
ロキシチエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホニ
ルアミド−7,7−ジオキシド(4.24g,13.1
1ミリモル)をアセトニトリル(100ml)に溶解し
、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(
2.44ml,18.3ミリモル)を撹拌しながら加え
た。15分後溶媒を真空中で除去し残留物を1N HC
l と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を飽
和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物を褐色固形
物として得た(5.06g,100%)。
【化14】
【0034】工程C:N′−(シス−6−アリル−5,
6−ジヒドロ−4H−4−メタンスルホニルオキシチエ
ノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホニル)N,N
−ジメチルホルムアミジン−7,7−ジオキシドの製造
N′−(シス−6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−
4−ヒドロキシチエノ[2,3−b]チオピラン−2−
スルホニル)N,N−ジメチルホルムアミジン−7,7
−ジオキシド(5.06g,13.3ミリモル)を乾燥
THF(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(5
.61ml,40.1ミリモル)を加えた。撹拌溶液を
N2 下で冷却しメタンスルホン酸無水物(2.79g
,16.0ミリモル)を加えた。懸濁液を室温で撹拌し
、5分後完全に溶解した。1時間後、溶媒を真空中で除
去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル
液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させて標記化合物を白色固形物として得た
(6.06g,収率99%)。
6−ジヒドロ−4H−4−メタンスルホニルオキシチエ
ノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホニル)N,N
−ジメチルホルムアミジン−7,7−ジオキシドの製造
N′−(シス−6−アリル−5,6−ジヒドロ−4H−
4−ヒドロキシチエノ[2,3−b]チオピラン−2−
スルホニル)N,N−ジメチルホルムアミジン−7,7
−ジオキシド(5.06g,13.3ミリモル)を乾燥
THF(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(5
.61ml,40.1ミリモル)を加えた。撹拌溶液を
N2 下で冷却しメタンスルホン酸無水物(2.79g
,16.0ミリモル)を加えた。懸濁液を室温で撹拌し
、5分後完全に溶解した。1時間後、溶媒を真空中で除
去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル
液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させて標記化合物を白色固形物として得た
(6.06g,収率99%)。
【化15】
【0035】工程D:N′−(トランス−6−アリル−
4−アジド−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3
−b]チオピラン−2−スルホニル)N,N−ジメチル
ホルムアミジン−7,7−ジオキシド
アジドナトリウム(1.02g,15.8ミリモル)を
DMSO(150ml)中N′−(シス−6−アリル−
5,6−ジヒドロ−4H−4−メタンスルホニルオキシ
チエノ[2,3−b]チオピラン−2−(スルホニル)
N,N−ジメチルホルムアミジン−7,7−ジオキシド
(6.0g,13.1ミリモル)の溶液に加えた。この
反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を水(200
ml)で希釈し、酢酸エチル(400ml)で抽出した
。この酢酸エチル溶液を更に水(150mlずつ4回)
、飽和食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
、蒸発させて標記化合物を泡状物として得た(5.21
g,収率98%)。
4−アジド−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3
−b]チオピラン−2−スルホニル)N,N−ジメチル
ホルムアミジン−7,7−ジオキシド
アジドナトリウム(1.02g,15.8ミリモル)を
DMSO(150ml)中N′−(シス−6−アリル−
5,6−ジヒドロ−4H−4−メタンスルホニルオキシ
チエノ[2,3−b]チオピラン−2−(スルホニル)
N,N−ジメチルホルムアミジン−7,7−ジオキシド
(6.0g,13.1ミリモル)の溶液に加えた。この
反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を水(200
ml)で希釈し、酢酸エチル(400ml)で抽出した
。この酢酸エチル溶液を更に水(150mlずつ4回)
、飽和食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
、蒸発させて標記化合物を泡状物として得た(5.21
g,収率98%)。
【化16】
【0036】工程E:N′−(トランス−6−アリル−
4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3
−b]チオピラン−2−スルホニル)N,N−ジメチル
ホルムアミジン−7,7−ジオキシド
トリフェニルホスフィン(3.41g,13.0ミリモ
ル)をTHF(100ml)中N′−(トランス−6−
アリル−4−アジド−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ
[2,3−b]チオピラン−2−スルホニル)N,N−
ジメチルホルムアミジン−7,7−ジオキシド(5.2
1g,12.9ミリモル)の溶液に加えた。この反応液
を3時間撹拌し、次に水(20ml)を加え、この反応
液を4時間還流した。この反応液を室温に冷却しTHF
を真空中で蒸発させた。水性分を酢酸エチルで抽出した
。この酢酸エチル液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物を泡状
物として得た(3.5g,収率72%)。
4−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3
−b]チオピラン−2−スルホニル)N,N−ジメチル
ホルムアミジン−7,7−ジオキシド
トリフェニルホスフィン(3.41g,13.0ミリモ
ル)をTHF(100ml)中N′−(トランス−6−
アリル−4−アジド−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ
[2,3−b]チオピラン−2−スルホニル)N,N−
ジメチルホルムアミジン−7,7−ジオキシド(5.2
1g,12.9ミリモル)の溶液に加えた。この反応液
を3時間撹拌し、次に水(20ml)を加え、この反応
液を4時間還流した。この反応液を室温に冷却しTHF
を真空中で蒸発させた。水性分を酢酸エチルで抽出した
。この酢酸エチル液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標記化合物を泡状
物として得た(3.5g,収率72%)。
【化17】
【0037】工程F:トランス−6−アリル−5,6−
ジヒドロ−4−エチルエミノ−4H−チエノ[2,3−
b]チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキ
シド塩酸塩の製造
アセトアルデヒド(0.5ml)をTHF(50ml)
中N′−(トランス−6−アリル−4−アミノ−5,6
−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−
2−スルホニル)N,N−ジメチルホルムアミジン−7
,7−ジオキシド(3.5g,9.3ミリモル)に加え
、この反応液をN2 下室温で45分間撹拌した。この
溶液を0℃に於てエタノール(50ml)中水素化ホウ
素ナトリウム(1.8g,45ミリモル)に加えた。1
5分後、この反応液を10%水性 HClを徐々に加え
ることにより急冷した。気体発生が止んだときメタノー
ルを真空中で除去し、残りの酸性水溶液を酢酸エチルで
抽出した。水相をpH 8 に調整し、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。 これをメタノール中5%クロロホルムを用いてシリカゲ
ルによりクロマトグラフィー処理して標記化合物を白色
固形物として得た(2.0g,収率61%)。これを(
−)ジ−p−トルオイル−L−酒石酸で分割し、前述の
通り HCl塩に転化して標記化合物の(−)異性体を
得た。 m.p. =269〜271℃:[α]D =
−30.3、 分析,C12H18N2O4S3・ HClに対する計
算値:C,37.24; H,4.95; N,7
.24実測値:C,37.35; H,5.04;
N,7.18
ジヒドロ−4−エチルエミノ−4H−チエノ[2,3−
b]チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキ
シド塩酸塩の製造
アセトアルデヒド(0.5ml)をTHF(50ml)
中N′−(トランス−6−アリル−4−アミノ−5,6
−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−
2−スルホニル)N,N−ジメチルホルムアミジン−7
,7−ジオキシド(3.5g,9.3ミリモル)に加え
、この反応液をN2 下室温で45分間撹拌した。この
溶液を0℃に於てエタノール(50ml)中水素化ホウ
素ナトリウム(1.8g,45ミリモル)に加えた。1
5分後、この反応液を10%水性 HClを徐々に加え
ることにより急冷した。気体発生が止んだときメタノー
ルを真空中で除去し、残りの酸性水溶液を酢酸エチルで
抽出した。水相をpH 8 に調整し、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。 これをメタノール中5%クロロホルムを用いてシリカゲ
ルによりクロマトグラフィー処理して標記化合物を白色
固形物として得た(2.0g,収率61%)。これを(
−)ジ−p−トルオイル−L−酒石酸で分割し、前述の
通り HCl塩に転化して標記化合物の(−)異性体を
得た。 m.p. =269〜271℃:[α]D =
−30.3、 分析,C12H18N2O4S3・ HClに対する計
算値:C,37.24; H,4.95; N,7
.24実測値:C,37.35; H,5.04;
N,7.18
【0038】実施例3の工程Fで使用し
たアセトアルデヒドを表III に示される各々アセト
アルデヒド、プロピオンアルデヒド又はアセトンの等価
量に置き換えたほかは実質的に実施例3、工程A〜Fで
記載した操作を用いると表III に記載される化合物
を生成する。
たアセトアルデヒドを表III に示される各々アセト
アルデヒド、プロピオンアルデヒド又はアセトンの等価
量に置き換えたほかは実質的に実施例3、工程A〜Fで
記載した操作を用いると表III に記載される化合物
を生成する。
【表3】
【0039】実施例4
点眼液
(S,S)(−)5,6−ジヒドロ−4H−4−エチル
アミノ6−(n−プロピル)−チエノ[2,3−b]チ
オピラン−2−スルホンアミド −7,7−ジオキシド・ HCl
1mg
15mg第一リン酸ナトリウム・2 H2O
9.38mg
6.10mg第二リン酸ナトリウム・12 H
2O 28.4
8mg 16.80mg塩化ベンザルコニウム
0.10mg 0.10mg水(
注射用)適量
1.0 ml
1.0 ml 新規な化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウム
を水に加えて溶解する。この組成物をpH6.8に調整
し、容量まで希釈する。この組成物をイオン化放射線で
殺菌する。
アミノ6−(n−プロピル)−チエノ[2,3−b]チ
オピラン−2−スルホンアミド −7,7−ジオキシド・ HCl
1mg
15mg第一リン酸ナトリウム・2 H2O
9.38mg
6.10mg第二リン酸ナトリウム・12 H
2O 28.4
8mg 16.80mg塩化ベンザルコニウム
0.10mg 0.10mg水(
注射用)適量
1.0 ml
1.0 ml 新規な化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウム
を水に加えて溶解する。この組成物をpH6.8に調整
し、容量まで希釈する。この組成物をイオン化放射線で
殺菌する。
Claims (10)
- 【請求項1】 構造式 【化1】 (式中、Rはエチル、n−プロピル又はイソプロピルで
あり、R1 はa)C3−5 アルキル、b)C3−5
アルケニル又はc)C3−5 アルキニルである)で
表わされる化合物又はジアステレオマー又は鏡像異性体
又はその混合物又はその眼科的に使用し得る塩。 - 【請求項2】 Rがエチルであり、R1 がn−プロ
ピルである請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 Rがエチルであり、R1 がアリルで
ある請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 トランス(S,S)ジアステレオマー
又はシス(S,R)ジアステレオマーである請求項2記
載の化合物。 - 【請求項5】 トランス(S,S)ジアステレオマー
又はシス(S,R)ジアステレオマーである請求項3記
載の化合物。 - 【請求項6】 トランス(S,S)(−)−鏡像異性
体又はシス(S,R)(+)−鏡像異性体である請求項
4記載の化合物。 - 【請求項7】 トランス(S,S)(−)−鏡像異性
体又はシス(S,R)(+)−鏡像異性体である請求項
5記載の化合物。 - 【請求項8】 構造式 【化2】 で表わされる化合物。
- 【請求項9】 眼科的に使用し得る担体及び請求項1
記載の化合物を包含している眼高血圧症及び緑内障の治
療のための眼科用製剤。 - 【請求項10】 請求項1記載の化合物の有効量を治
療を必要としている患者に眼局所投与することを特徴と
する眼高血圧症及び緑内障の治療方法。
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