JPH06122688A - 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 上昇した眼内圧の治療に有用な芳香族スルホ
ンアミド類の提供。 【構成】 構造式２を有する化合物又はその医薬的に使
用し得る塩、ならびに当該化合物又はその塩の有効量を
含有する眼高血圧症治療用眼科用製剤。 〔式中、ＱはＣＨ_２等；ＺはＨ，−ＯＨ，＝Ｏ，−ＮＨ
_２等；Ｘは−Ｓ−，−Ｏ−；Ｒ^２はＨ，Ｃ_１−５アルキ
ル；Ｒ^３は−ＯＨ，−ＮＨＲ^９（Ｒ^９はＣ_１−３アルコ
キシ−Ｃ_１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ_１−３アルキル）、
（置換）フェニル等であり；あるいはＲ^２とＲ^３は一緒
になって５〜７員のスピロ複素環を形成する。ｍ＝１，
２；ｎ＝０，１，２〕 【効果】 式２の化合物は緑内症ならびに乾癬の治療に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は上昇した眼内圧の治療に有用であ
る新規な芳香族スルホンアミド類に関する。更に詳細に
は本発明は構造式：

【化２】 を有する化合物並びにその医薬的及び眼科的に使用し得
る塩に関する。本発明はまた上昇した眼内圧の治療、特
に緑内障として知られる疾病に於けるような病的な損傷
に伴う眼内圧上昇の治療に有効成分として本発明の新規
な化合物を全身的に、及び眼に使用するための医薬組成
物及びその用途に関する。

【０００２】緑内障は正常機能にとっては高すぎる上昇
した眼内圧に関連する眼病で、不可逆的な視覚喪失をも
たらすことがある。これを治療せずに放置すると、緑内
障により最終的に盲目となる。眼高血圧症、即ち視神経
端損傷又は特徴的な緑内障性視野欠損によらない眼内圧
上昇は緑内障の初期症状であると多くの眼科医は考えて
いる。

【０００３】従来、緑内障の治療に用いられている多く
の薬は完全に満足のいくものではなかった。事実ピロカ
ルピン及びフィゾスチグミンが出現して以来、緑内障の
治療にいくらかの進歩が見られた。最近になって医師達
は、多くのβ−アドレナリン作動性遮断薬が眼内圧を降
下させるのに有効であることに注目し始めた。これらの
薬の多くは眼内圧降下に効果があるが、慢性の眼には使
用し得ない他の特性、例えば膜安定化作用をも有してい
る。β−アドレナリン作動性遮断薬である（Ｓ）−１−
tert−ブチルアミノ−［（４−モルホリノ−１，２，５
−チアジアゾール−３−イル）オキシ］−２−プロパノ
ールは眼内圧を降下させ、且つピロカルピンに関連した
副作用が無く、更に多くの他のβ−アドレナリン作動性
遮断薬より局所麻酔性が無く、活性が長期に持続し、薬
物耐性が少ないという利点を有していることが判明し
た。

【０００４】ピロカルピン、フィゾスチグミン及び前記
のβ−遮断剤は眼内圧を降下させるが、これらのどの薬
もカルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害し、カルボニ
ックアンヒドラーゼ経路による眼房水形成を阻害する作
用を示さない。

【０００５】カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤と呼ば
れる薬剤は、カルボニックアンヒドラーゼ酵素を阻害す
ることにより、この眼房水流入経路を遮断又は阻害す
る。このようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、
現在経口、静脈内又は他の全身的投与経路により眼内圧
治療に用いられているが、それにより全身のカルボニッ
クアンヒドラーゼを阻害するという明白な欠点を有して
いる。このような基本的酵素の全体的な崩壊は、切迫し
た急性眼内圧上昇時又は他の薬剤が効かない場合にのみ
正当づけられる。所望の標的眼組織に対してのみカルボ
ニックアンヒドラーゼ阻害剤を向けることが望ましい
が、局所的に有効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤
は臨床的には入手できない。

【０００６】しかしながら、局所的に有効なカルボニッ
クアンヒドラーゼ阻害剤は、米国特許第４，３８６，０
９８号、同第４，４１６，８９０号及び同第４，４２
６，３８８号に報告されている。ここに報告されている
化合物は、５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチア
ゾールスルホンアミド類及びそのアシルエステルであ
る。

【０００７】更に最近では米国特許第４，６７７，１１
５号及び同第４，７９７，４１３号に、イオウ原子に隣
接したチオピラン部分の置換基の種類として本出願の化
合物と異なるチエノチオピラン−２スルホンアミド類で
ある局所的に有効なカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤
が記載されている。

【０００８】本発明の新規な化合物は構造式：

【化３】 を有する化合物又はその医薬的に使用し得る塩である。
〔式中、Ｘは−Ｓ−又は−Ｏ−であり;ｍは１又は２で
あり；ｎは０、１又は２であり； Ｚは１）水素、 ２）−ＯＲ⁴ ｛Ｒ⁴ は、 ａ）水素、又は ｂ）置換されないか又は ｉ）−ＯＨ、又は ii）-NR⁶R⁷（Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は独立して水素、Ｃ_1-3 アル
キル、−ＣＯ−Ｃ_1-3 アルキルであるか、又はＲ⁶ とＲ
⁷ はこれらが結合している窒素と一緒にＯ，Ｓ，ＳＯ又
はＳＯ₂ から選択される第２ヘテロ基を含むことができ
る５〜７員環の飽和複素環を表わす）で置換されたＣ
_1-5 アルキルである｝、 ３）＝Ｏ、又は ４）−ＮＲＲであり；Ｒは水素又はＲ¹ であり； Ｒ¹ は１）Ｃ_2-7 アルケニル、 ２）Ｃ_2-7 アルキニル、又は ３）置換されないか又は１，２又は３個の置換基で置換
された直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ_1-6 アルキル（置換基は
独立して、 ａ）ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ又はブロモ； ｂ）ヒドロキシ； ｃ）Ｃ_1-3 アルコキシ； ｄ）-NR⁶R⁷； ｆ）−ＣＮである）であるか又はＲとＲ¹ はこれらが結
合している窒素と一緒にＯ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂ から選
択される第２ヘテロ基を含むことができる５〜７員環の
飽和複素環、例えばピロール−１−イル、ピペリジン−
１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−１
−イル及びそのオキシド及びジオキシドを表わし；Ｒ²
は水素又はＣ_1-5 アルキルであり； Ｒ³ は１）ａ）ヒドロキシ、 ｂ）−NR⁸R⁹ （Ｒ⁸ は、 ｉ）水素、又は ii）Ｃ_1-3 アルキルであり； Ｒ⁹ は、 ｉ）Ｃ_1-3 アルコキシ−Ｃ_1-3 アルキル、 ii）ヒドロキシ−Ｃ_1-3 アルキル、 iii)置換されないか又はフェニル基に３個までのハロ、
ヒドロキシ、Ｃ_1-3 アルキル、Ｃ_1-3 アルコキシ、-CH₂
NR¹⁰R¹¹ 又は-NR¹⁰R¹¹で置換されたベンジル（Ｒ¹⁰及び
Ｒ¹¹は独立して水素、Ｃ_1-3 アルキル又はＣ_1-3 アルコ
キシ−Ｃ_1-3 アルキルである）、 iv）−ＣＯ−Ｃ_1-6 アルキル、 ｖ）-(CH₂)_n - 複素環（複素環はＮ，Ｓ及びＯから選択
される１個のヘテロ原子を含む５〜６員環、特にフラン
であり、複素環は置換されないか又は-CH₂NR¹⁰R¹¹ で置
換されることができる）であるか、又はＲ⁸ とＲ⁹ はこ
れらが結合している窒素と一緒にＯ，Ｎ，Ｓ，ＳＯ又は
ＳＯ₂ から選択される第２ヘテロ基を含むことができる
５〜７員環の飽和又は不飽和複素環を表わし、 ｃ）置換されないか又は ｉ）ヒドロキシ、 ii）Ｃ_1-3 アルコキシ、 iii)ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 iv）−ＣＮ、 ｖ）置換されないか又は Ａ）ヒドロキシ、 Ｂ）Ｃ_1-3 アルコキシ、 Ｃ）Ｃ_1-5 アルキル-NR¹⁰R¹¹、 Ｄ）ハロ例えばクロロ、フルオロ又はブロモの１個以上
で置換されたフェニル、 vi）置換されないか又は-CH₂NR¹⁰R¹¹ で置換されたＯ，
Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む飽和又
は不飽和の５〜６員環の複素環、特にフラン、 viii) −ＳＨ の１個以上で置換されたＣ_1-5 アルコキシ、 ｄ）置換されないか又はＮ，Ｓ及びＯから選択される１
個のヘテロ ｅ）−ＳＨ、 ｆ）−ＣＮ、 ｈ）置換されないか又は３個までの ｉ）ヒドロキシ、 ii）Ｃ_1-3 アルコキシ、 iii)Ｃ_1-5 アルキル−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ で置換されたフェニル、 ｉ）Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂ から選択される第２ヘテロ
基を含むことができる５〜７員環の飽和複素環、 ｊ）ＣＯＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は ｉ）ヒドロキシ、 ii）−ＮＨ₂ 、 iii)Ｃ_1-5 アルコキシ、又は iv）−ＮＲ¹²Ｒ¹³である）又は ｋ）Ｃ_2-5 アルケニルオキシ の１個以上で置換された−Ｃ_1-5 アルキルであるか又は
Ｒ² とＲ³ は一緒に結合してヘテロ原子が窒素、酸素又
はイオウである５〜７員環のスピロ複素環、例えばピペ
リジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラ
ン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ヘキサヒドロア
ゼピン、チエパン又はオキセパンを形成し、ヘテロ原子
が窒素であるとき、ヘテロ原子は ｉ）−Ｃ_1-3 アルキル又は ii）−Ｃ_1-3 アルコキシ−Ｃ_1-3 アルキルで置換される
ことができる。ＱはＲ¹²Ｒ¹³Ｃ（Ｒ¹²及びＲ¹³は独立し
て水素又はＣ_1-4 アルキルである）である。〕。

【０００９】ジヒドロチオピラン環に置換基を存在させ
ると不斉炭素を含む化合物を生じる。本発明は鏡像異性
体及びジアステレオマー及びその混合物の全てを含んで
いる。

【００１０】本明細書に於て化合物の絶対配置がシス
（Ｓ，Ｒ）−として示される場合、（Ｓ）は４位に於け
る配置を表わし、（Ｒ）は６位であるチオピラン環の -
S(O)_n- に隣接した炭素に於ける配置を意味する。新規
な化合物の好ましい実施態様としては、ＸはＳであり、
ｍは１であり、ｎは２であり、Ｚは−ＮＲＲ¹ であり、
Ｒ¹²とＲ¹³は水素である。

【００１１】Ｒが水素であり、Ｒ¹ がＣ_1-6 アルキル、
特にＣ_2-4 アルキルであることが好ましい。更にＲ² が
水素又はＣ_1-3 アルキルであり、Ｒ³ が（i）Ｃ_1-5 ア
ルコキシ−Ｃ_1-5 アルキル特にエトキシエチル又はメト
キシプロピル又は（ii）ヒドロキシ−Ｃ_1-5 アルコキシ
−Ｃ_1-5 アルキル、特にヒドロキシエトキシエチル又は
（iii)Ｃ_2-5 アルケニルオキシ−Ｃ_1-5 アルキル、特に
アリルオキシメチル又はアリルオキシプロピル、又は
（iv）Ｃ_1-3 アルコキシ−Ｃ_1-5 アルコキシ−Ｃ_1-5 ア
ルキル特にメトキシエトキシプロピル、エトキシエトキ
シプロピル又はメトキシプロポキシプロピルであること
が好ましい。本発明の範囲内に含まれる眼科的に使用さ
れる塩としては眼科的に使用し得る酸付加塩がある。こ
れらの酸付加塩を製造するのに有用な酸としては、特に
ハロゲン酸（例えば塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸
及びリン酸のような無機酸及びマレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、２−アセトキシ安
息香酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−アミノ安息香酸、
イセチオン酸、乳酸、ｐ−アセトミド安息香酸、メタン
スルホン酸又はエタンジスルホン酸のような有機酸があ
る。

【００１２】本発明の新規な化合物を製造する新規な方
法は、一般に最終工程として−ＮＲＲ¹ 置換基の生成を
包含している。ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１，２−
ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒中Ｎ−アシル基
を、ボラン−ジメチルスルフィド複合体で還元すると以
下で例示される通り、アセタミドのエチルアミドへの還
元によりアルキルアミノを生ずる。アミド出発物質は４
−アミノ化合物のアシル化によって製造することができ
る。

【化４】

【００１３】アルキルアミノ基は対応する４−ヒドロキ
シ化合物から４−ヒドロキシをトルエンスルホニルクロ
リドでピリジン中約−２０〜５℃に於て約３〜１０時間
処理し次いでアルキルアミンを約１５℃以下の温度で加
え、次いで約３０〜６０℃で約５〜１６時間温めること
により得られる。

【化５】 ４−アルキルアミンはまた４−オキソ化合物から次の図
式により製造される。

【化６】 この工程では約−２０〜０℃に於けるジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、ト
ルエン又はその混合液のような溶媒中ケト化合物の溶液
を約１モル過剰量の式 R¹NH₂のアミンで速かに処理し、
次いで四塩化チタニウムを滴下する。約１〜５時間後こ
の混合液を濾過し、蒸発させる。残留物を過剰量の水素
化ホウ素ナトリウムのような複合金属水素化物でＣ_1-3
アルカノール、好ましくはメタノール中ほぼ室温で２４
時間までの時間処理する。過剰の水素化物は水性酸で破
壊し、生成物を標準手法で分離する。

【００１４】本発明は特に緑内障及び他の段階の上昇し
た眼内圧を治療するために液剤、軟膏、固形の水溶性挿
入剤またはゲル剤の形で眼局所投与するのに適合する製
剤に関し、約０．１〜１５重量％、特に約０．５〜２重
量％の薬剤を含有し、残部は当業界でよく知られている
担体及び他の賦形剤からなる。本発明の化合物はまた乾
癬を治療するのに有用であり、従って本発明はまた乾癬
を治療するための上記製剤の局所用途に関する。

【００１５】緑内障及び他の段階の上昇した眼内圧を治
療するために使用する新規な眼局所製剤に於ける薬剤
は、本発明の新規な化合物の１種を単独で又はチモロー
ルマレイン酸塩のようなβ−アドレナリン遮断剤、ピロ
カルピンのような副交感神経刺激興奮剤あるいはエナラ
プリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
害剤と併用して包含する。薬剤併用はまた眼内圧を降下
させる他の薬剤、例えばクロモカリンのようなカリウム
チャンネルアゴニスト、テトラヒドロカンナビノイド又
はＷＩＮ５５２１２−２、２−エチル−２，３−ジヒド
ロ−５−メチルピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベ
ンゾキサジン−６−エタンアミンのようなカンナビノイ
ド受容体に於けるアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、
ＡＮＦ又はプロストグランジンを含有させることができ
る。このような併用剤では２つの有効薬剤をほぼ同量で
存在させる。

【００１６】乾癬を治療するのに用いる新規な局所製剤
中の薬剤は、本発明の新規な化合物の１種を遊離塩基形
として包含している。本発明の化合物はまた錠剤、カプ
セル剤及びエリキシル剤のような典型的な医薬製剤とし
て乾癬の治療を必要としている患者に経口投与すること
ができる。投与量は病気の種類及び程度、患者の体重及
び当業者が認める他の要因により全ての患者で異なる
が、投薬量範囲は一般に患者１人当り１日約１〜５００
mgであり、１日1 〜３回に分けて投与することができ
る。好適な投薬量は患者１人当り１日約２〜１００mgで
ある。

【００１７】本発明の新規な１治療方法は、本発明の新
規な化合物又はその医薬製剤を投与することによって、
上昇した眼内圧を治療することを包含している。主とし
てこのような化合物を１日当り約０．１〜２５mg、特に
０．１〜１０mgを１日１回あるいは２〜４回の用法で眼
局所投与することにより治療する。

【００１８】本発明の新規な別の治療方法は、本発明の
新規な化合物又はその医薬製剤を経口又は局所投与する
ことによって乾癬を治療することを包含している。

【００１９】本明細書で使用されるα符号はトランス配
置を意味し、β符号はシス配置を意味する。但し実施例
４２の場合のα符号はクロマトグラフィーカラムから溶
離する最初の化合物を意味する。

【００２０】〔実施例１〕 ５，６−ジヒドロ−４−Ｎ−エチルアミノ−スピロ［テ
トラヒドロピラン−４′，６（６′Ｈ）−チエノ［２，
３−ｂ］チオピラン］−２−スルホンアミド−７，７−
ジオキシド塩酸塩 工程Ａ

【化７】 Ｎ₂ 下鉱油中２５％ＫＨ（５．４ｇ、０．１４モル）を
ＴＨＦ（１５０ml）に加えた。この懸濁液を氷浴（０．
４℃）で冷却し、ＴＨＦ（４５ml）中トリメチルホスホ
ンアセテート（２５．２ｇ、０．１４モル）の溶液を機
械的に攪拌しながら滴下した。１５分後ＴＨＦ（５０m
l）中テトラヒドロピラン−４−オン（４．５ｇ、０．
０４５モル）を濃厚懸濁液に滴下した。次に反応混合液
を室温で攪拌した。一晩攪拌した後水を加え、この混合
液を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機抽出液を H₂O
（２回）、飽和NaClで洗浄し、乾燥、濾過、濃縮乾固し
て量的収量のエステル１を得た。

【００２１】工程Ｂ

【化８】 無水エタノール（１５０ml）と３０％ＮａＯＨ（７０m
l）中１（１９．８ｇ、０．１３モル）の溶液を２時間
加熱還流した。室温で一晩攪拌した後、この溶液を６Ｎ
HClで酸性にし、水相を酢酸エチルで抽出した（３
回）。有機抽出液を飽和NaClで逆洗浄し、乾燥、濾過、
濃縮乾固した。残留物をヘキサンで摩砕して２（１８
ｇ、１００％）を得た。分析用試料をCH₂Cl₂−ヘキサン
から結晶化して物質を得ることにより調製し、C₇H₁₀O₃
に対して分析した。mp９５〜９７℃。 計算値 Ｃ，５９．１４； Ｈ，７．０９ 実測値 Ｃ，５９．３２； Ｈ，６．８１

【００２２】工程Ｃ

【化９】 ＴＨＦ（２００ml）、２−メルカプトチオフェン（１
５．０ｇ、０．１３モル）と（C₂H₅)₃N(８ml）中２（１
８ｇ、０．１３モル）の混合液を加熱還流した。２０時
間後、反応液を室温まで冷却し、酸性にした。水層を酢
酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾
過、濃縮乾固して量的収量の３を得た。

【００２３】工程Ｄ

【化１０】 ３（３２．７ｇ、０．１３モル）、CH₂Cl₂（２００ml）
及びＤＭＦ（１ml）の混合液にCH₂Cl₂（２０ml）中で塩
化オキサリル（１２ml、１７．４ｇ、０．１４モル）を
Ｎ₂ 下で滴下した。室温で１時間攪拌した後、この溶液
を−２５℃に冷却し、CH₂Cl₂（２５ml）中 SnCl₄（７．
５ml、１２．９ｇ、０．０６８モル）の溶液を滴下し
た。この溶液を室温で攪拌し、２．５時間後水を加え、
分離した。水相をCH₂Cl₂で洗浄した（２回）。有機抽出
液を H₂O、飽和NaHCO₃で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮乾固
した。残留物をスチルカラムでシリカゲルによりクロマ
トグラフィー処理し、生成物を１５％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離して４を１１．６ｇ（３８％）を得た。

【００２４】工程Ｅ

【化１１】 ４（２．４ｇ、０．０１モル）、CH₂Cl₂（２０ml）と酢
酸無水物（２．８ml、３．０ｇ、０．０３モル）の混合
液を氷浴中で冷却し、H₂SO₄(０．６ml、１．１ｇ、０．
０１モル）を滴下した。０〜４℃で０．５時間後、この
混合液を室温で攪拌した。２時間後、固形物を濾別して
５の２．７９ｇ（８５％）を得た。

【００２５】工程Ｆ

【化１２】 CH₂Cl₂（５５ml）中５（１３．５ｇ、０．０４２モル）
の冷却溶液（−２０℃）に、CH₂Cl₂（２７５ml）中 PCl
₅(１３．８ｇ、０．０６６モル）の溶液をＮ₂下で滴下
した。−２０℃で０．５時間後、この混合液を室温で１
時間攪拌した。次に反応液を H₂O（０〜４℃）に注ぎ入
れ分離し、水層を更にCH₂Cl₂で抽出した（２回）。有機
抽出液を乾燥し、濾過、濃縮乾固した。残留物をアセト
ンに溶解し、濃縮アンモニア水溶液に加えた。１時間後
アセトンを減圧下で除去し、残っている水相を酸性に
し、酸性エチルで抽出した（５回）。有機抽出液を乾
燥、濾過、濃縮乾固した。残留物をスチルカラムでシリ
カゲルによりクロマトグラフィー処理し、生成物を５０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して６の５．６ｇ（４２
％）を得た。

【００２６】工程Ｇ

【化１３】 無水エタノール（２００ml）中６（５．６ｇ、０．０１
８モル）と NaBH₄（１ｇ、０．０２６モル）の混合液を
１時間加熱還流した。室温で一晩攪拌した後、エタノー
ルを減圧下で除去した。残留物を H₂Oで処理し、この溶
液をpH８．５に調整した。水相を酢酸エチル（３回）で
抽し、有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した。残留物
を CH₃OH（１００ml）で処理し、H₂O(１００ml）中オキ
ソン（１９ｇ、０．０３１モル）の溶液を滴下した。室
温で一晩攪拌した後、CH₃OH を減圧下で除去した。得ら
れた水相を酢酸エチル（４回）で抽出し、有機抽出液を
乾燥、濾過、濃縮乾固した。残留物をｎ−C₄H₉Cl−CHCl
₃ から結晶化して７の４．８ｇ（７８％）を得た。mp１
８０〜２℃。 C₁₁H₁₅NO₆S₃ に対する分析 計算値 Ｎ，３．９６； Ｃ，３７．３８； Ｈ，４．
２８ 実測値 Ｎ，３．９４； Ｃ，３７．６０； Ｈ，４．
６１

【００２７】工程Ｈ

【化１４】 Ｎ₂ 下 CH₃CN（５０ml）中７（４．５ｇ、０．０１３モ
ル）の溶液を、濃 H₂SO₄（７．７ml、１４．２ｇ、０．
１９モル）を滴下しながら−２０℃に冷却した。添加
後、この溶液を室温まで攪拌した。１８時間後、この反
応液を氷に注ぎ入れ、１５分後、pH８．５に調整した。
水相を酢酸エチル（４回）で抽出し、有機抽出液を乾
燥、濾過、濃縮乾固して８の１．２ｇ（２５％）を得
た。

【００２８】工程Ｉ

【化１５】 Ｎ₂ 下ＴＨＦ（５０ml）中８（１．２ｇ、０．００３モ
ル）の懸濁液をボランジメチルスルフィド（１０Ｍ、１
０５ml、０．０１５モル）で滴下処理した。添加後この
混合液を短路蒸留ヘッドにより６０℃に加熱してジメチ
ルスルフィドを集めた。１．５時間後、この混合液を濃
縮乾固した。残留物を１２Ｎ HCl（４０ml）で注意して
処理し、次に加熱還流した。１．５時間後、この溶液を
室温で一晩攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物をスチル
カラム（６０mm）でシリカゲルによりクロマトグラフィ
ー処理し、生成物を１０％ CH₃OH-CHCl₃−１％水性ＮＨ
₃で溶離して粗生成物０．９ｇを得た。この物質を CH₃O
H-i-C₃H₇OH から塩酸塩として結晶化して９の０．７ｇ
（５６％）を得た。mp２８０〜２８２℃。 C₁₃H₁₂N₂O₅S₃・HCl に対する分析 計算値 Ｎ，６．７２； Ｃ，３７．４４； Ｈ，５．
０８ 実測値 Ｎ，６．４２； Ｃ，３７．８０； Ｈ，４．
９１

【００２９】実施例２ ５，６−ジヒドロ−６−（２−エトキシエチル）−４−
エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ ：３−（２−チエニルチオ）グルタル酸の製造

【化１６】

【００３０】窒素下乾燥テトラヒドロフラン（５００m
l）中グルタコン酸（５０．０ｇ、０．４３mol)の攪拌
溶液にトリエチルアミン（１３０ml、０．９０mol)しか
る後２−チオフェネチオール（５０．０ｇ、０．４３mo
l)を加えた。混合物を室温で週末にわたり攪拌した。混
合物を減圧濃縮し、残留油を冷６Ｎ HCl（６００ml）に
注いだ。これを酢酸エチル（２００及び４×１００ml）
で抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗
浄して強酸除去し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生
成物１０はmp１１９−１２３℃のベージュ色固体物（１
０３．４ｇ）であった。収率は９８％であった。

【００３１】工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−オ
キソチエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−酢酸塩酸塩
の製造

【化１７】

【００３２】乾燥塩化メチレン（４００ml）中３−（２
−チエニルチオ）グルタル酸（１０３．４ｇ、０．４２
mol)の攪拌懸濁液にジメチルホルムアミド（３ml）を加
え、しかる後塩化オキサリル（８７ml、１．０mol)を
１．２５時間かけて滴下した。得られた溶液を室温で
２．５時間攪拌し、しかる後減圧濃縮した。残留油状物
を乾燥塩化メチレン（３５０ml）に溶解し、溶液を−７
８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（７
４．３ml、０．８４mol)を０．５時間かけて滴下し、攪
拌を−７８℃で０．２５時間続けた。次いで温度を１．
２５時間かけて１５℃に高め、混合物を氷水（１５００
ml）に注いだ。この混合物をオープンビーカー中窒素下
で一夜攪拌した。生成した半固体物は水溶液をデカント
することで分離した。残留固体物をエーテル（８００m
l）中で攪拌したところ、黄褐色固体物が生成した。固
体物を酢酸エチルに溶解し、合わせたエーテル−酢酸エ
チル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄して強酸除去し、
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物１１はmp１１２
−１１７℃の黄褐色固体物（９３．８ｇ）であった。収
率は９８％であった。

【００３３】工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−４−オキソ−
４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−酢酸エチ
ルの製造

【化１８】

【００３４】５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−チ
エノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−酢酸（７８．０
ｇ、０．３４mol)をジメチルホルムアミド（０．５ml）
含有乾燥塩化メチレン（４５０ml）中で攪拌し、塩化オ
キサリル（４５ml、０．５１mol)を２０分間かけて滴下
した。混合物を室温で３時間攪拌し、しかる後減圧濃縮
した。残留油状物を氷冷エタノール（２００ml）に溶解
した。溶液を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留
油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、減
圧濃縮して、液体エステル７２．２ｇを得た。粗収率は
８３％であった。

【００３５】工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−酢酸
エチルの製造

【化１９】

【００３６】窒素下０℃に冷却されたエタノール（３０
０ml）中５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−６−酢酸エチル（７２．２
ｇ、０．２８ml）の攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム
（２．６５ｇ、０．０７mol)を加えた。混合物を０℃で
１．５時間攪拌し、しかる後水素化ホウ素ナトリウム
（１．３２ｇ、０．０３５mol)を追加した。攪拌を室温
で２時間続けた。アセトン（２５ml）を加え、混合物を
減圧濃縮した。残留油状物を酢酸エチル（３５０ml）に
溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。残留油状物をシリカゲル（３００
ｇ）クロマトグラフィーにより７０：３０ヘキサン：酢
酸エチルで精製した。アルコールを黄色固体物（４８
ｇ）として回収した。収率は６６％であった。

【００３７】工程Ｅ：５，６−ジヒドロ−４−メトキシ
エトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピ
ラン−６−酢酸エチルの製造

【化２０】

【００３８】５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｈ
−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−酢酸エチル
（３８．６ｇ、０．１５mol)を乾燥塩化メチレン（２０
０ml）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２１．
３ｇ、０．１６５mol)しかる後塩化ＭＥＭ（２０．６
ｇ、０．１６５mol)を冷却下で加えた。混合物を室温で
一夜攪拌した。次いで水（３００ml）を加えた。水層を
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を合わせ、
飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。ＭＥＭエーテルを液体（４８．６
ｇ）として得た。収率は９３％であった。

【００３９】工程Ｆ：５，６−ジヒドロ−６−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−メトキシエトキシメトキシ−４
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピランの製造

【化２１】

【００４０】窒素下０℃に冷却された無水エーテル（３
００ml）中水素化リチウムアルミニウム（７．９ｇ、
０．２１mol)の攪拌懸濁液に乾燥テトラヒドロフラン
（１５０ml）中５，６−ジヒドロ−４−メトキシエトキ
シメトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−
６−酢酸エチル（４８．６ｇ、０．１４mol)を０．７５
時間かけて滴下した。混合物を０℃で１時間及び室温で
２時間攪拌した。次いでそれを０℃に冷却し、水（６m
l）、１０％水酸化ナトリウム（８ml）及び水（１６m
l）を慎重に滴下することで分解した。混合物を濾過
し、固体物をエーテル及びテトラヒドロフランで洗浄し
た。濾液及び洗液を合わせ、乾燥し、濾過し、減圧濃縮
した。生成物は黄色液体（４０．３ｇ）であった。収率
は９５％であった。

【００４１】工程Ｇ：５，６−ジヒドロ−６−（２−エ
トキシエチル）−４−メトキシエトキキシメトキシ−４
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピランの製造

【化２２】

【００４２】水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散物
７．８ｇ、０．１６３mol)を窒素下石油エーテルで洗浄
して鉱油を除去し、乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）
に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながら、乾
燥テトラヒドロフラン（１５０ml）に溶解された５，６
−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−４−メト
キシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チ
オピラン（４０．０ｇ、０．１３mol)を０．５時間かけ
て加えた。混合物を０℃で更に０．５時間しかる後３５
℃で０．７５時間攪拌した。ヨウ化エチル（２０．８m
l、０．２６mol)を加え、混合物を６５℃で一夜攪拌し
た。更にヨウ化エチル（２０ml及び１０ml）を１２時間
の還流期間中に加えて、反応を終了させた。混合物を減
圧濃縮した。油−固体残渣をエーテル（２００ml）に溶
解し、水洗し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、コハク
色油状物（４０．０ｇ）を得た。粗収率９３％

【００４３】工程Ｈ：５，６−ジヒドロ−６−（２−エ
トキシエチル）−４−メトキシエトキキシメトキシ−４
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンア
ミドの製造

【化２３】

【００４４】５，６−ジヒドロ−６−（２−エトキシエ
チル）−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン（１３．９ｇ、０．０４２mo
l)を乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）に溶解し、溶
液を窒素下−７８℃に冷却した。次いでｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中２．５Ｍ２０ml、０．０５mol)を０．
５時間かけて滴下した。溶液を−７８℃で更に１時間攪
拌した。次いで無水ＳＯ₂ を混合物が酸性になるまで−
７８〜−４０℃で表面上に通した。攪拌を−４０〜−７
８℃で２．２５時間しかる後室温になるまで０．５時間
にわたり続けた。次いで溶液を減圧濃縮した。残留リチ
ウム塩を酢酸ナトリウム（９．８ｇ、０．１２mol)含有
水（７５ml）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１１．３ｇ、０．１０
mol)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ml）及び酢酸エチル
（２００ml）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、水洗し、乾燥し、
濾過し、減圧濃縮して、淡黄褐色固体物（１５．８ｇ）
を得た。収率９１％。エタノールからの再結晶化でmp９
９−１０１℃の物質を得た。

【００４５】工程Ｉ：５，６−ジヒドロ−６−（２−エ
トキシエチル）−４−メトキシエトキキシメトキシ−４
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシドの製造

【化２４】

【００４６】５，６−ジヒドロ−６−（２−エトキシエ
チル）−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド（２
８．３ｇ、０．０６９mol)を加温しながらエタノール
（３００ml）に溶解し、水（１５０ml）を加えた。“オ
キソン”（oxone)（商標）（６．７９ｇ、０．１１mol)
を加え、混合物を室温で４．７５時間攪拌した。次いで
混合物を氷冷し、炭酸水素ナトリウムを混合物が塩基性
になるまで少しずつ加えた。混合物を濾過し、固体物を
エタノール及び酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及
び洗液を減圧濃縮した。酢酸エチル（４００ml）を最少
量の水と共に残渣に加えて、残留塩を溶解させた。酢酸
エチルを分離し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、淡黄
色油状物（２８．５ｇ）を得た。収率は９３％であっ
た。

【００４７】工程Ｊ：５，６−ジヒドロ−６−（２−エ
トキシエチル）−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシドの製造

【化２５】

【００４８】５，６−ジヒドロ−６−（２−エトキシエ
チル）−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド（２８．４ｇ、０．０６４mol)をテトラ
ヒドロフラン（５０ml）に溶解し、硫酸／水の５０／５
０（容量／容量）溶液（１００ml）を加えた。溶液を室
温で２．５時間攪拌した。次いで溶液を炭酸水素ナトリ
ウム（２００ｇ）、氷水（１００ml）に慎重に注いだ。
次いで酢酸エチル（３００ml）を加え、混合物を濾過し
た。固体物を酢酸エチルで洗浄した。水層を分離し酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合わせ、飽和塩化
ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、
コハク色油状物（２３．０ｇ）を得た。この物質は純粋
でないが、更に精製することなく用いられた。

【００４９】工程Ｋ：４−アセトアミド−５，６−ジヒ
ドロ−６−（２−エトキシエチル）−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシドの製造

【化２６】

【００５０】窒素下−１０℃に冷却された乾燥アセトニ
トリル（１００ml）中５，６−ジヒドロ−６−（２−エ
トキシエチル）−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］チオピラン−７，７−ジオキシド（１２．３
ｇ、０．０３５mol)の攪拌溶液に濃硫酸（９．３ml、
０．１７５mol)を０．２５時間かけて滴下した。溶液を
−１０℃で３時間しかる後−１０℃〜室温で一夜攪拌し
た。混合物を−１０℃に冷却し、硫酸９．３mlを追加
し、攪拌を室温で一夜続けて反応を終了させた。次いで
溶液を氷水（２００ml）に注ぎ、酢酸エチル（１５０及
び２×５０ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液
を飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム及び再
度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して、黄褐色泡状物（６．８ｇ）を得た。収率は４
９％であった。

【００５１】工程Ｌ：５，６−ジヒドロ−６−（２−エ
トキシエチル）−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシドの製造

【化２７】

【００５２】窒素下で加熱還流されたテトラヒドロフラ
ン（２０ml）中４−アセトアミド−５，６−ジヒドロ−
６−（２−エトキシエチル）−４Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド（６．８ｇ、０．０１７mol)の攪拌溶液にボラン−
メチルスルフィド（１７ml、０．１７０mol)を０．５時
間かけて滴下した。反応液を還流下で２時間加熱しなが
ら、メチルスルフィドを留去した。次いで混合物を減圧
濃縮して黄色ゴム状物を得た。次いで６Ｎ HCl(30ml）
しかる後水（３０ml）を加え、混合物をスチーム浴で
０．２５時間加熱した。溶液を過剰の炭酸水素ナトリウ
ムで塩基性化し、酢酸エチル（３００ml）で抽出した。
水溶液を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた抽出液を
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して、シス及びトランス異性体の白色泡状混合物
（５．３ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに
よりα−異性体２．２８ｇ及びβ異性体０．１７ｇを得
た。α−異性体 （トランス） α−異性体の塩酸塩はα−異性体０．１９ｇをエタノー
ル（３ml）に溶解して６Ｎエタノール性 HCl（０．１m
l）を加えることにより製造した。mp１３５−１３８℃
の白色 HCl塩（０．２１ｇ）を濾取した。β−異性体 （シス） β−異性体の塩酸塩はβ−異性体２．４４ｇをエタノー
ル（１５ml）に溶解して６Ｎエタノール性 HCl（１．２
ml）を加えることにより製造した。mp１２８℃以上（分
解）の白色固体物（２．０ｇ）を濾取した。

【００５３】実施例３ ５，６−ジヒドロ−６−（２−エトキシエチル）−４−
エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのエナンチ
オマー 工程Ａ ：トランス（−）回転性エナンチオマー

【化２８】

【００５４】トランス異性体ラセミ体（３．３７ｇ、
０．００９mol)を還流下でアセトニトリル（５０ml）に
溶解し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸−水和物
（０．８８ｇ、０．００２mol)を加えた。溶液を一夜放
置した。次いでそれを冷却し、濾過して、１．４ｇを得
た。この物質をアセトニトリルから再結晶化し、mp１７
９−１８１℃（分解）の純粋な塩１．１６ｇを回収し
た。［α］_D ²⁵＝（＋）３４．８（CH₃OH) 遊離塩基はその塩を酢酸エチル（２５ml）及び飽和炭酸
水素ナトリウム（１０ml）と共に振盪することにより製
造した。酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮して無色油状物０．７８
ｇを得、これを固化させてmp１２３−１２５℃の白色固
体物を得た。［α］_D ²⁵＝（−）２３．４（CH₃OH) 塩酸塩は遊離塩基０．７４ｇを加温エタノール（１０m
l）に溶解して６Ｎエタノール性HCl ０．３３mlを加え
ることにより製造した。次いで溶液を等容量のエーテル
で希釈した。冷却後混合物を濾過して、mp１８５−１８
７．５℃（分解）の白色固体物０．７４ｇを得た。
［α］_D ²⁵＝（−）５．５（CH₃OH)

【００５５】工程Ｂ：トランス（＋）回転性エナンチオ
マーの製造

【化２９】

【００５６】（＋）回転性エナンチオマーに富むトラン
ス異性体（１．０ｇ、０．００２６mol)を熱アセトニト
リル（１０ml）に溶解し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒
石酸−水和物（０．４８ｇ、０．００１２mol)を加え
た。溶液を室温で一夜放置した。次いで混合物を冷却
し、濾過して、mp１７５−１７７℃の塩０．８ｇを得、
これをアセトニトリルからの再結晶化で０．５７ｇ得
た。mp１７８−１８０℃。［α］_D ²⁵＝（−）３４．８
（CH₃OH) 遊離塩基はこの物質を酢酸エチル（２５ml）及び飽和炭
酸水素ナトリウムと共に振盪することにより製造した。
酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して粘稠油状物を得、これを固化
させてmp１２３−１２５℃の白色固体物（０．４２ｇ）
を得た。［α］_D ²⁵＝（＋）２３．４（CH₃OH) 塩酸塩は遊離塩基０．３５ｇをエタノール（７ml）に溶
解して６Ｎエタノール性 HCl（０．１６ml）を加えるこ
とにより製造した。等容量のエーテルによる希釈及び冷
蔵でmp１８５−１８８℃（分解）の白色固体物（０．３
９ｇ）を得た。［α］_D ²⁵＝（＋）５．２（CH₃OH)

【００５７】工程Ｃ：シス（＋）回転性エナンチオマー
の製造

【化３０】

【００５８】シス異性ラセミ体（１．３ｇ、０．００３
４mol)をアセトニトリル（１０ml）に溶解し、ジ−ｐ−
トルオイル−Ｄ−酒石酸（０．３４ｇ、０．０００８４
mol)を加えた。固体物が直ちに沈殿した。塩をアセトニ
トリル４０ml及びエタノール１０mlと共に還流すること
で再溶解させ、一夜放置して徐々に結晶化させた。濾過
により塩０．６ｇを得た。アセトニトリルからの再結晶
化でmp２０９−２０９．５℃（分解）の純粋な塩０．４
６ｇを得た。遊離塩基はその塩０．８７ｇ（０．６６７
mmol）を飽和炭酸水素ナトリウム１０mlと共に振盪して
酢酸エチル２５及び２×１５mlで抽出することにより製
造した。合わせた酢酸エチル抽出液を飽和NaCl溶液で洗
浄し、乾燥し、濾過し、室温で減圧濃縮した。無色油状
物として遊離塩基０．５２ｇを回収した。塩酸塩はエタ
ノール（７ml）中エタノール性塩化水素を用いて製造
し、mp１９８−２０２℃の白色固体物０．４４ｇを得
た。［α］_D ²⁵＝（＋）５７．６４（CH₃OH)

【００５９】工程Ｄ：シス（−）回転性エナンチオマー
の製造

【化３１】

【００６０】（−）回転性エナンチオマーに富むシス異
性体（０．８２ｇ；（−）回転性エナンチオマー０．０
０１７mol 含有）をアセトニトリル（１０ml）に溶解
し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．３４ｇ、
０．０００８５mol)を加えた。直ちに沈殿が生じた。混
合物をアセトニトリル４０ml及びメタノール１５mlと共
に加熱し、溶液を一夜放置して徐々に結晶化させた。混
合物を濾過し、mp２１４−２１５．５℃（分解）の白色
固体物０．４７ｇを回収した。２回目の回収で０．３８
ｇを得、これをアセトニトリル−H₂O(１：１）１０mlか
ら再結晶させて、０．２４ｇを得た。mp２１２−２１３
℃ 遊離塩基はジアステレオマー塩０．７１ｇを飽和炭酸水
素ナトリウム１５ml及び酢酸エチル１５mlに溶解するこ
とにより製造した。酢酸エチルを分離し、水相を酢酸エ
チル２×１５mlで再抽出した。酢酸エチル抽出液を合わ
せ、飽和NaClで洗浄し、乾燥し、濾過し、室温で減圧濃
縮した。遊離塩基０．４５ｇを白色固体物として得た。
塩酸塩は遊離塩基０．４５ｇを熱エタノール７mlに溶解
してやや過剰のエタノール性塩化水素／エーテル（１０
ml）を加えることにより製造し、mp１９８−２０２℃の
白色固体物０．３９ｇを得た。［α］_D ²⁵＝（−）５
８．３（CH₃OH)

【００６１】実施例４ トランス及びシス５，６−ジヒドロ−６−エトキシメチ
ル−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チ
オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 工程Ａ ：２−（２−チエニルチオ）コハク酸の製造

【化３２】

【００６２】窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（５０
ml）中マレイン酸（６．３８ｇ、０．０５５mol)の攪拌
溶液に２−チオフェネチオール（５．０ml、０．０５５
mol)及びトリエチルアミン（１４．２ｇ、０．１４mol)
を加えた。混合物を一夜１６時間にわたり穏やかな還流
下で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留油状物を３ＮHC
l（２００ml）に注いだ。生成物を３回に分けて酢酸エ
チル（１２５ml）で抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na
₂SO₄で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣ
による純度９５％でmp１３６−１３８．５℃の淡ベージ
ュ色固体物として生成物１１．９ｇを得た。収率は９３
％であった。

【００６３】工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−４−オキソ−
４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−６−カルボン
酸の製造

【化３３】

【００６４】窒素雰囲気下で塩化メチレン（５００ml）
中２−（２−チエニルチオ）コハク酸（７５．５ｇ、
０．３２５mol)の攪拌懸濁液にジメチルホルムアミド
（３ml）を加え、しかる後塩化オキサリル（７０．７m
l、０．８１mol)を０．５時間かけて滴下した。混合物
を環境温度で２．５時間攪拌し、得られた溶液を減圧濃
縮して褐色油状物を得た。次いでこの油状物の１／２を
塩化メチレン（２００ml）に溶解し、約−７８℃に冷却
し、攪拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸（５０
ｇ、０．３３mol)を５分間かけて滴下した。−７８℃で
０．２５時間後、冷却浴を取除き、温度を室温まで高め
た。４．７５時間後、混合物を氷水に注いだ。塩化メチ
レン（４００ml）を加え、濾過し、淡灰色固体物として
生成物（４．１ｇ）を得た。塩化メチレン層を分離し、
水洗し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黒色ゴ
ム状物を得た。ゴム状物を酢酸エチル（１５０ml）に溶
解した。この溶液を０．２５Ｎ ＫＯＨ １０×５０ml
で抽出した。各抽出液を酸性化し、固体物を濾過し、乾
燥した。得られた全生成物は１９ｇ、即ち収率５５％で
あった。純粋生成物は１８２．５−１８４℃で溶融し
た。

【００６５】工程Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−
４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−カルボキ
サミドの製造

【化３４】

【００６６】反応を窒素雰囲気下で行った。テトラヒド
ロフラン（５０ml）中４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］チオピラン−６−カルボン酸（１０．７ｇ、
０．０５mol)の攪拌溶液にカルボニルジイミダゾール
（８．９ｇ、０．０５５mol)を加えた。混合物を環境温
度で０．７５時間攪拌した。無水ジメチルアミンを過剰
に存在するまで０℃で濃厚懸濁液に吹込んだ。得られた
溶液を０℃で０．７５時間攪拌し、溶媒を減圧除去し
た。残留油状物を H₂O（５０ml）で希釈し、分離した固
体物を濾過し、乾燥して、ＨＰＬＣによる純度９７％で
mp１２６．５−１２８℃の生成物７．１４ｇを得た。水
性濾液を減圧濃縮し、残留ゴム状物をクロロホルム中１
０％メタノールでシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラ
フィーに付した。不純生成物３．１５ｇを更に回収し
た。収率は約８０％であった。

【００６７】工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チ
オピラン−６−カルボキサミドの製造

【化３５】

【００６８】５，６−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４
−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−６
−カルボキサミド（２６．２ｇ、０．１０９mol)を窒素
下室温にてテトラヒドロフラン（２５０ml）中で攪拌
し、水素化ホウ素ナトリウム（８．２５ｇ、０．２１８
mol)を加えた。混合物を環境温度で４時間攪拌した。次
いでそれを氷冷し、酢酸エチル（１００ml）を加え、し
かる後３Ｎ HCl（１００ml）を滴下した。水層を分離
し、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。合わせた有機溶
液を飽和塩化ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、室温で減圧濃縮し
た。生成物２５はＴＬＣによると本質的に純粋であっ
た。収率は定量的であった。

【００６９】工程Ｅ：５，６−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−６−カルボキサミドの製造

【化３６】

【００７０】塩化メチレン（５００ml）中５，６−ジヒ
ドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｂ］チオピラン−６−カルボキサミド２５
（６３．４ｇ、０．２６mol)の攪拌溶液にジイソプロピ
ルエチルアミン（４０．３ｇ、０．３１２mol)しかる後
塩化ＭＥＭ（３８．９ｇ、０．３１２mol)を加えた。混
合物を環境温度で一夜攪拌した。暗色溶液を氷水（５０
０ml）に注いだ。水層を分離し、塩化メチレン（１００
ml）で抽出した。塩化メチレン溶液を合わせ、冷１．５
Ｎ HCl、飽和NaHCO₃及び水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
室温で減圧濃縮した。暗コハク色油状物を得、これを放
置して固化させ、褐色固体物を得た。２６の粗収量は７
９．７ｇ（９２％）であった。

【００７１】工程Ｆ：５，６−ジヒドロ−６−ジメチル
アミノメチル−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］チオピランの製造

【化３７】

【００７２】窒素下で氷冷された無水エーテル（２００
ml）中水素化リチウムアルミニウム（１１．４ｇ、０．
２０mol)の攪拌懸濁液に乾燥テトラヒドロフラン（１５
０ml）中５，６−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メ
トキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
チオピラン−６−カルボキサミド（８０ｇ、０．２８mo
l)２６の溶液を１．５時間かけて滴下した。攪拌を氷浴
温度で一夜続けた。懸濁液を氷冷し、窒素下で水（１２
ml）、２０％水酸化ナトリウム（９ml）及び水（４２m
l）を滴下することにより反応停止させた。次いでエー
テル（１００ml）を追加し、混合物を濾過した。固体物
をエーテル及び酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗液を
飽和塩化ナトリウム（３×５０ml）で洗浄し、Na₂SO₄で
乾燥し、濾過し、室温で減圧濃縮した。粘稠油状物（６
６．９ｇ）を得た。２７の粗収率は８８％であった。

【００７３】工程Ｇ：５，６−ジヒドロ−６−ジメチル
アミノメチル−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド
の製造

【化３８】

【００７４】５，６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメ
チル−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン２７（６６．９ｇ、０．２１
mol)を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（４００ml）に
溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。次いでｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中２．５Ｍの１００．８ml、０．２
５２mol)を攪拌下で１．５時間かけ滴下した。攪拌を−
７８℃で更に１．５時間続け、しかる後無水ＳＯ₂ を混
合物が酸性になるまで（約１時間）溶液の表面上に吹込
んだ。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、しかる後０．
５時間かけて室温まで加温した。得られた溶液を減圧濃
縮して、過剰のＳＯ₂ 及びテトラヒドロフランを除去し
た。得られたリチウム塩を酢酸ナトリウム（５８．４
ｇ、０．５９mol)含有水（３００ml）に溶解した。ヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（５９．４ｇ、０．５
２５mol)を加え、しかる後酢酸ナトリウム（１６ｇ、
０．２mol)を追加してpH５．０に調整した。混合物を室
温で一夜攪拌し、しかる後氷冷し、炭酸水素ナトリウム
で塩基性化し、濾過した。濾液を２０％メタノール−ク
ロロホルム（５００及び２×２００ml）で抽出し、固体
物を２０％メタノール−クロロホルムで洗浄して生成物
を除去した。これらの溶液を合わせ、飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生成物を
油状物（７０．９ｇ）として得た。２８の収率は８５％
であった。エタノールからの再結晶化でmp１３２−１３
４℃の物質を得た。

【００７５】工程Ｈ：５，６−ジヒドロ−６−メチレン
−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
オキシドの製造

【化３９】

【００７６】５，６−ジヒドロ−６−ジメチルアミノメ
チル−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド（３
９．７ｇ、０．１０mol)を加温しながらエタノール（３
００ml）に溶解した。溶液を水（１５０ml）で希釈し、
２０℃に冷却し、オキソン（９２．２ｇ、０．１５mol)
を加えた。混合物を環境温度で３時間攪拌した。更にオ
キソン（２５ｇ、０．０４mol)を加え、攪拌を１．５時
間続けた。次いで混合物を酢酸エチル（３００ml）及び
炭酸水素ナトリウム（８２ｇ、１．０mol)に注いで中和
した。混合物を濾過し、固体物を酢酸エチルで洗浄し
た。濾液及び洗液を室温で減圧濃縮した。油状残渣を酢
酸エチルに溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム及び
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、室温で
減圧濃縮した。生成物は粘稠なコハク色油状物（３１．
４ｇ）であった。３０の収率は８２％であった。

【００７７】工程Ｉ：５，６−ジヒドロ−６−エトキシ
メチル−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシドの製造

【化４０】

【００７８】ナトリウム球（２．０ｇ、０．０８８mol)
を窒素下で乾燥エタノール（１００ml）に加えた。混合
物をナトリウムが完全に反応するまで（０．５時間）攪
拌した。このナトリウムエトキシド溶液をテトラヒドロ
フラン（５０ml）中５，６−ジヒドロ−６−メチレン−
４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド３０（１５．３
ｇ、０．０４mol)の冷溶液に数分間かけて加えた。得ら
れた溶液を環境温度で１時間攪拌した。次いで混合物を
６Ｎ HCl（１５ml、０．０９mol)で酸性化し、飽和炭酸
水素ナトリウム（２５ml）を慎重に加えた。塩基性溶液
を減圧濃縮し、油状残渣をクロロホルム（１５０ml）及
び水（５０ml）に溶解した。水層を分離し、クロロホル
ム（２×４０ml）で抽出した。合わせたクロロホルム溶
液を水洗し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。コハク色
ゴム状物（１５．５ｇ）を得た。３１の収率は８９％で
あった。

【００７９】工程Ｊ：５，６−ジヒドロ−６−エトキシ
メチル−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
の製造

【化４１】

【００８０】５，６−ジヒドロ−６−エトキシメチル−
４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
キシド３１（１５．５ｇ、０．０３６mol)をテトラヒド
ロフラン（１００ml）に溶解し、溶液を０℃で攪拌しな
がら、硫酸−水（１／１容量／容量２００ml）を０．７
５時間かけて滴下した。混合物を環境温度で２．７５時
間攪拌した。次いでそれを攪拌しながら酢酸エチル（３
００ml）、氷及び炭酸水素ナトリウム（３３６ｇ、４．
０mol)に注いだ。中和混合物を濾過し、固体物を酢酸エ
チル（５００ml）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチ
ル（２×７５ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液
を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧
濃縮した。生成物は淡黄褐色固体泡状物（１０．９ｇ）
であった。３２の収率は８９％であった。

【００８１】工程Ｋ：５，６−ジヒドロ−６−エトキシ
メチル−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シド（シス及びトランス異性体）の製造

【化４２】

【００８２】５，６−ジヒドロ−６−エトキシメチル−
４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（４．２
５ｇ、０．０１２３mol)を乾燥ピリジン（２５ml）に溶
解し、溶液を−１０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（５．１４ｇ、０．０２７mol)を加え、混
合物を−１０℃で５時間攪拌した。無水エチルアミン
（２６ml、０．４mol)を加え、混合物を室温で２時間攪
拌した。最後に７０％エチルアミン（３２ml、０．４０
mol)を加え、混合物を５０℃で一夜加熱した。暗色混合
物を減圧濃縮し、残留油状物を酢酸エチル（１００ml）
及び飽和炭酸水素ナトリウム（１００ml）に溶解した。
水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エ
チル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。得られた油状物はシス及びトランス
異性体の２：１混合物であったが、これをシリカゲルク
ロマトグラフィーにより７．５％メタノール−クロロホ
ルムで分離した。全収量は２．４３ｇであった。３３の
収率は５４％であった。α−異性体 低極性側のトランス異性体はロウ様固体物であった。HC
l 塩は１４５−１４８℃（分解）で溶融した。β−異性体 高極性側のシス異性体はmp１５４−１５７℃の白色固体
物であった。HCl 塩は２２９−２３１℃（分解）で溶融
した。

【００８３】実施例５ ５，６−ジヒドロ−６−エトキシメチル−４−エチルア
ミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシドのエナンチオマー 工程Ａ ：トランス（−）回転性エナンチオマーの製造

【化４３】

【００８４】ラセミトランス（α−異性体）−５，６−
ジヒドロ−６−エトキシメチル−４−エチルアミノ−４
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシド（１．１５ｇ、３．１２mmo
l) を熱アセトニトリル（１０ml）に溶解し、ジ−ｐ−
トルオイル−Ｌ−酒石酸−水和物（０．３２５ｇ、０．
７８mmol) を加えた。溶液を室温で一夜放置した。濾過
で白色固体物塩（０．８３ｇ）を得た。アセトニトリル
から３回の再結晶化で純粋な塩０．３２ｇを得た。
［α］_D ²⁵＝（−）５７．５（CH₃OH) 遊離塩基はその塩０．７６ｇを酢酸エチル（２５ml）及
び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ml）と共に振盪するこ
とにより製造した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、無色油状物
（０．５ｇ）を得た。［α］_D ²⁵＝（−）２５．２（CH
₃OH) 油状物はエタノール（５ml）に溶解して６Ｎエタノール
性ＨＣｌ（０．２２ml）を加えることで塩酸塩に変換し
た。混合物を冷却し、濾過し、mp２０２．５−２０４℃
の白色固体物（０．４３ｇ）として塩酸塩を得た。
［α］_D ²⁵＝（−）１．７（CH₃OH)

【００８５】工程Ｂ：トランス（＋）回転性エナンチオ
マーの製造

【化４４】

【００８６】（＋）回転性エナンチオマーに富む５，６
−ジヒドロ−６−エトキシメチル−４−エチルアミノ−
４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシドのトランス異性体（０．８
７ｇ、２４mmol）を熱アセトニトリル（１０ml）に溶解
し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（０．４８ｇ、
１．２mmol）を加えた。溶液を室温で一夜放置した。濾
過で白色固体物塩（０．６５ｇ）を得た。アセトニトリ
ルからの再結晶化で純粋な塩０．５６ｇを得た。［α］
_D ²⁵＝（＋）５８．５（CH₃OH) 遊離塩基はその塩を酢酸エチル（２５ml）及び飽和炭酸
水素ナトリウム（１０ml）と共に振盪することにより製
造した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して、無色油状物（０．４２ｇ）
を得た。油状物はエタノール（７ml）に溶解して６Ｎエ
タノール性 HCl（０．２０ml）を加えることで塩酸塩に
変換した。混合物を冷却し、エーテル（４０ml）で希釈
し、濾過し、mp２０２−２０４℃の白色固体物（０．３
６ｇ）として塩酸塩を得た。［α］_D ²⁵＝（＋）１．２
（CH₃OH)

【００８７】実施例６ ５，６−ジヒドロ−６−メトキシメチル−４−（ｎ−プ
ロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド ７，７−ジオキシド（トラン
ス異性体とシス異性体） 工程Ａ： ５，６−ジヒドロ−４−メトキシエトキシメ
トキシ−６−メトキシメチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ７，７−ジオキ
シドの製造

【化４５】 窒素下かきまぜて無水メタノール（１５０ml）にナトリ
ウム（１．７ｇ、０．０７５mol ）を少量ずつ加えた。
溶液となった後、この溶液を、メタノール（５５ml）に
溶かした５，６−ジヒドロ−４−メトキシエトキシメト
キシ−６−メチレン−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド ７，７−ジオキシド（１
２．４３ｇ、０．０３２mol ）に窒素下かきまぜて加え
た。２０時間後、反応混合物を氷で冷し、６Ｎ塩酸（１
９ml）で酸性にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性
にした。混合物を減圧で濃縮しメタノールを除き、水性
油懸濁液を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出した。飽
和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を減圧で蒸発し、粘
稠油状生成物１２．４０ｇ（９３％）を得、これを精製
することなく次の工程に使った。

【００８８】工程Ｂ： ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−メトキシメチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ７，７−ジオキ
シドの製造

【化４６】 テトラヒドロフラン（９０ml）中の５，６−ジヒドロ−
４−メトキシエトキシメトキシ−６−メトキシメチル−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド ７，７−ジオキシド（１２．４ｇ、０．０３０
mol ）の溶液を−５℃に冷し、かきまぜ、温度を５℃以
下に保ちながら水（９０ml）中の濃硫酸（９０ml）の溶
液を滴下した。−５℃で１時間、常温で３時間かくはん
後、混合物を酢酸エチル（３６０ml）中の重炭酸ナトリ
ウム（３００ｇ）と氷のかくはん懸濁液に加えた。混合
物を塩基性にするため飽和重炭酸ナトリウム溶液を定期
的に加え、３０分後、濾過し、固体を酢酸エチルで３回
洗った。集めた濾液と洗液を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧で蒸発し、無定形生成物７．７９ｇ（７９
％）を得、これを精製することなく次の工程に使った。 工程Ｃ： trans −および cis−５，６−ジヒドロ−６
−メトキシメチル−４−（ｎ−プロピルアミノ）−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド ７，７−ジオキシド（α−異性体とβ−異性体）の
製造

【化４７】 乾燥ピリジン（２５ml）中の５，６−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−６−メトキシメチル−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ７，７−ジオ
キシド（３．５０ｇ、０．０１１mol ）のかくはん溶液
を窒素下−１０℃に冷し、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド（４．７７ｇ、０．０２５mol ）を一度に加えた。
−１０℃で５時間かくはん後、混合物をさらに−２０℃
に冷し、温度を０℃以下に保ちながらｎ−プロピルアミ
ン（１８．３ｇ、０．３１mol ）を滴下した。混合物を
常温で１．５時間、５０℃で１９時間かきまぜた。反応
混合物を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００m
l）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ml）間に分配
した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽
出した。集めた酢酸エチル抽出液を水で２回洗い、減圧
で約７５mlに濃縮した。この溶液を３Ｎ塩酸（２×５０
ml）で抽出し、水（５０ml）で洗った。集めた酸抽出液
と水洗液を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル
（３×２５０ml）で抽出した。集めた抽出液を３回水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発し、異性体混
合物の黄かっ色固体残留物２．２０ｇ（５４％）を得
た。この残留物を１００mm径のスチルカラムでシリカゲ
ルでクロマトグラフを行い、まずクロロホルム／メタノ
ール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．５）２９０
０mlで溶出し、ついでクロロホルム／メタノール／水酸
化アンモニウム（９０：１０：１）で溶出しα−異性体
（trans)０．３９ｇ、β−異性体 (cis)１．００ｇを得
た。トランス異性体（０．３９ｇ、０．００１１mol ）
を無水エタノール（１０ml）に溶かし、４．８Ｎエタノ
ール性塩酸（０．３ml）を加え、溶液を無水エーテルで
濁りはじめるまで希釈し、塩酸塩０．２６ｇを得た。融
点約１５０℃（分解）。 分析 C₁₂H₂₀N₂O₅S₃・ HClに対する計算値： C, 35.39 ； H, 5.23 ； N, 6.92 . 実測値： C, 35.70 ； H, 5.28 ； N, 6.64 。 シス異性体（１．００ｇ、０．００２７mol ）を無水エ
タノール（２５ml）と無水メタノール（１０ml）に加温
して溶かし、溶液を約１５mlに濃縮し、４．８Ｎエタノ
ール性塩酸（０．８ml）を加え、溶液を無水エーテルで
濁りはじめるまで希釈し塩酸塩０．８１ｇを得た。融点
２１８〜２２１℃。 分析 C₁₂H₂₀N₂O₅S₃・ HClに対する計算値： C, 35.39 ； H, 5.23 ； N, 6.92 実測値： C, 35.25 ； H, 5.26 ； N, 6.90 . ＰＭＲにより、α−異性体は trans−配置で、β−異性
体は cis−配置であることがわかった。

【００８９】実施例７ ５，６−ジヒドロ−６−エトキシメチル−４−（ｎ−プ
ロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド ７，７−ジオキシド（トラン
ス異性体とシス異性体）

【化４８】 乾燥ピリジン（２５ml）中の、相当する６−メトキシメ
チル類似体の製造のため実施例６に記載した通りで製造
した５，６−ジヒドロ−６−エトキシメチル−４−ヒド
ロキシ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド７，７−ジオキシド（４．００ｇ、０．
００１７mol ）のかくはん溶液を窒素下−１０℃に冷
し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９６ｇ、
０．０２６mol ）を一度に加えた。−１０℃で５時間か
くはん後、混合物を−２０℃に冷し、温度を０℃以下に
保ちながらｎ−プロピルアミン（１９．６ｇ、０．３３
mol）を滴下した。混合物を常温で１時間、５０℃で１
８時間かきまぜた。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物
を酢酸エチル（２００ml）と飽和重炭酸ナトリウム溶液
（１００ml）間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル
（２×１００ml）で抽出した。集めた酢酸エチル抽出液
を水洗し、約７５mlに減圧で濃縮した。この溶液を３Ｎ
塩酸（２×５０ml）で抽出し、１回水洗した。集めた酸
抽出液と水洗液を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸
エチル（３×２５０ml）で抽出した。３回水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶剤を減圧で蒸発し、異性体混合
物の赤色油状残留物３．１８ｇ（７１％）を得た。この
油状残留物を１００mm径のスチルカラムでシリカゲルで
クロマトグラフを行い、まずクロロホルム／メタノール
／水酸化アンモニウム（９５：５：０．５）２６００ml
で溶出し、ついでクロロホルム／メタノール／水酸化ア
ンモニウム（９０：１０：１）で溶出した。異性体混合
物を含む画分を８０mm径のスチルカラムで再びクロマト
グラフを行い、クロロホルム／メタノール／水酸化アン
モニウム（９５：５：０．５）で溶出し、最終的にα−
異性体０．６９ｇとβ−異性体１．５３ｇを得た。α−
異性体（０．６９ｇ、０．００１８mol ）を無水エタノ
ール（５ml）に溶かし、４．８Ｎエタノール性塩酸
（０．５ml）を加え、溶液を無水エーテルで濁りはじめ
るまで希釈し、塩酸塩０．３２ｇを得た。融点１２３℃
（分解）。 分析 C₁₃H₂₂N₂O₅S₃・ HClに対する計算値： C, 37.27 ； H, 5.53 ； N, 6.69 . 実測値 C, 37.19 ； H, 5.68 ； N, 6.57 。 β−異性体（１．５３ｇ、０．００４０mol ）を無水エ
タノール（１０ml）に溶かし、４．８Ｎエタノール性塩
酸（１．３ml）を加え、溶液を無水エーテルで濁りはじ
めるまで希釈し、塩酸塩１．５２ｇを得た。融点１１０
℃（分解）。 C₁₃H₂₂N₂O₅S₃・ HClに対する計算値： C, 37.27 ； H, 5.53 ； N, 6.69 実測値 C, 36.95 ； H, 5.63 ； N, 6.59 。 ＰＭＲで調べるとα−異性体はtrans 立体配置を有しそ
してβ−異性体はcisであることが解った。表１に示し
た実施例に記載のものと本質的に同一操作を使い、表１
の次の化合物を製造した。表１

【化４９】

【表１】

【表２】

【表３】 また、前記の操作により次の化合物も製造できる。 Ｒ³ Ｒ¹ CH₃CH₂O(CH₂)₂- -(CH₂)₂-S-CH₂CH₃ (CH₃)₂N(CH₂)₂-O-(CH₂)₂- -(CH₂)₂OCH₃ C₆H₅-CH₂OCH₂- -(CH₂)₂-N(CH₃)₂ (HO-C₆H₄)CH₂OCH₂- -(CH₂)₂-CN [3-(CH₃)₂NCH₂-4-OH-C₆H₃]CH₂OCH₂- -CH₂CH₃ [3-(CH₃)₂NCH₂-4-OH-C₆H₃]CH₂O(CH₂)₂- -CH₂CH₃ NC-(CH₂)₂O(CH₂)₂- -(CH₂)₂OCH₃ CH₃SCH₂- -(CH₂)₂N(CH₃)₂ F(CH₂)₂NHCH₂- -(CH₂)₂OCH₃ HO-C₆H₄CH₂NHCH₂- -(CH₂)₃OCH₃ NCCH₂- -(CH₂)₃OH HOC₆H₄- -(CH₂)₂OH フリル -(CH₂)₃OCH₃ [3-(CH₃)₂NCH₂-4-OH-C₆H₃]CH₂- -(CH₂)₃OH CH₃O(CH₂)₄OCH₂- -(CH₂)₃F CH₃CH₂OCH₂- -(CH₂)₄OCH₃ HO(CH₂)₂O(CH₂)₅ -CH₂CH₂CH₃ HOCH₂CH₂OCH₂- -CH₂CH₂CH₃ CH₃CH₂CH₂NHCH₂- -CH₂CH₃ CH₃OCH₂CH₂NHCH₂ -CH₂CH₂CH₃ CH₃S-CH₂- ⁽¹⁾ -CH₂CH₃ HOCH₂CH₂S-CH₂- -CH₂CH₃ CH₃OCH₂CH₂S-CH₂- -CH₂CH₂CH₃ [4-HO-3-(CH₃)₂NCH₂-C₆H₃]-CH₂OCH₂- -CH₂CH₂CH₃ [5-(CH₃)₂NCH₂-furyl-2]-CH₂-O-CH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₃ CH₃CH₂CH₂OCH₂CH₂- -CH₂CH₃ HOCH₂CH₂OCH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₃ [4-HO-3-(CH₃)₂NCH₂-C₆H₃]-CH₂OCH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₃ ────────────────────────────────── (1) この化合物を、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよびオ
キソン（登録商標名）で酸化すると、夫々相当するスル
ホキシドとスルホンを与える。

【００９０】実施例８ cis−５，６−ジヒドロ−６−エトキシメチル−４−
（ｎ−プロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド ７，７−ジオキシド
の鏡像体 工程Ａ： cis（＋）−鏡像体の製造 アセトニトリル（６０ml）中の５，６−ジヒドロ−６−
エトキシメチル−４−（ｎ−プロピルアミノ）−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
７，７−ジオキシド（ cis、β−異性体）（３．５
ｇ、０．００９２mol ）の溶液にジ−ｐ−トルオイル−
Ｄ−酒石酸−水和物（０．９３ｇ、０．００２３mol ）
を加えた。常温で一夜放置後、白色固体生成物を集め、
乾燥し、アセトニトリル／メタノールからさらに２回再
結晶し、分割した塩２．１ｇを得た。この生成物を飽和
重炭酸塩溶液で処理し遊離塩基に変え、酢酸エチルで４
回抽出した。集めた酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、
塩基１．８ｇを得た。エタノール性塩化水素を使い塩酸
塩に変えると、結晶性分析試料を得た。融点１６０−１
６１℃（分解）。 C₁₃H₂₂N₂O₅S₃・ HClに対する計算値： C, 37.27 ； H, 5.53 ； N, 6.69 実測値 C, 37.48 ； H, 5.60 ； N, 6.71 メタノール中塩酸塩の〔α〕_D ²⁵＝＋ 59.24°。

【００９１】工程Ｂ： cis（−）−鏡像体の製造 右旋性鏡像体分離からの集めた母液を減圧で濃縮した。
残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチ
ルで５回抽出した。集めた抽出液を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧で蒸発し、遊離塩基１．９ｇを得
た。アセトニトリル（６０ml）中の上記塩基の溶液をジ
−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（０．９３ｇ、０．００
２４mol ）で処理した。常温で一夜放置後、白色固体生
成物を集め、乾燥し、アセトニトリル／メタノールから
更に２回再結晶し、分割した塩２．０ｇを得た。この塩
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し遊離塩基に変え、
酢酸エチルで４回抽出した。水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶液を減圧で蒸発し、塩基１．２ｇを得た。エ
タノール性塩化水素を使い結晶性塩酸塩に変え、分析試
料を得た。融点１５７−９０℃（分解）。 C₁₃H₂₂N₂O₅S₃・ HClに対する計算値： C, 37.27 ； H, 5.53 ； N, 6.69 実測値 C, 37.41 ； H, 5.86 ； N, 6.34 。 メタノール中塩酸塩として〔α〕_D ²⁵＝− 65.23°。

【００９２】実施例９ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−（２−メト
キシエチル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド ７，７−ジオキシド 工程Ａ： ５，６−ジヒドロ−４−（メトキシエトキシ
メトキシ）−６−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピランの製造

【化５０】 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％ディスパージョン、
２．４ｇ、０．０５mol ）を窒素下石油エーテルを使い
洗い鉱油をなくし、乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）
に懸濁した。この懸濁液を０℃に冷し、かきまぜ乾燥テ
トラヒドロフラン（２５ml）に溶かした５，６−ジヒド
ロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（メトキシエ
トキシメトキシ）−４Ｈ−チエノ（２，３−ｂ）チオピ
ラン１１．２ｇ（０．０３７mol ）を迅速に加えた。最
後に、ヨウ化メチル１４．２ｇ（０．１０mol ）を加
え、混合物を常温で一夜かきまぜた。生成白色懸濁液を
室温で減圧で濃縮し、テトラヒドロフランを除いた。淡
黄色残留物を酢酸エチル（１５０ml）と水（５０ml）に
入れた。酢酸エチル溶液を分離し、飽和 NaCl で洗い、
乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、淡黄色油として生成物
を得た（１１．２ｇ、９５％収率）。

【００９３】工程Ｂ： ５，６−ジヒドロ−４−（メト
キシエトキシメトキシ）−６−（２−メトキシエチル）
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミドの製造

【化５１】 ５，６−ジヒドロ−４−（メトキシエトキシメトキシ）
−６−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン（１１．２ｇ、０．０３５mol ）を乾
燥テトラヒドロフラン（１００ml）に溶かし、溶液を窒
素下−７８℃に冷した。ついでｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中２．５Ｍ溶液１６．８ｇ、０．０４２mol ）を
０．５時間で滴下した。溶液を−７８℃でさらに１時間
かきまぜた。混合物が酸性となるまで、−７８〜−４０
℃で溶液の表面に無水二酸化硫黄をバブルした。−４０
〜−７８℃で 2 1/4 時間かくはんを続け、ついで０．
５時間で室温にした。溶液を減圧で濃縮した。残存リチ
オ塩を酢酸ナトリウム（８．２ｇ、０．１０mol ）を含
む水（７５ml）に溶かし、溶液を０℃に冷した。ヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸（９．５ｇ、０．０８４
mol ）を加え、混合物を室温で一夜かきまぜた。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ml）、酢酸エチル
（２００ml）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル溶液を集め、水洗し、乾燥し、濾
過し、減圧で濃縮し、こはく色液（１３．１ｇ、９４
％）を得た。 工程Ｃ： ５，６−ジヒドロ−４−（メトキシエトキシ
メトキシ）−６−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
７，７−ジオキシドの製造

【化５２】 ５，６−ジヒドロ−４−（メトキシエトキシメトキシ）
−６−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド（１３．１ｇ、
０．０３３mol ）をエタノール（１５０ml）に溶かし、
水（７５ml）を加えた。このかきまぜた濁った溶液にオ
キソン（３０．７ｇ、０．０５mol ）を加えた。常温で
３時間かくはん後、さらにオキソン７．７ｇを加えた。
さらに１．５時間かくはんを続け、ついで過剰の重炭酸
ナトリウムを少しずつ加えて混合物を塩基性にした。混
合物を濾過し、固体を酢酸エチルとエタノールで洗っ
た。濾液と洗液を室温で減圧で濃縮した。残存黄色ガム
を酢酸エチル（２５０ml）と水（５０ml）に入れた。酢
酸エチル溶液を分離し、飽和 NaCl で洗い、乾燥し、濾
過し、室温で減圧で濃縮し、淡黄色油１２．３ｇ（８６
％）を得た。

【００９４】工程Ｄ： ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−６−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ７，
７−ジオキシドの製造

【化５３】 ５，６−ジヒドロ−４−（メトキシエトキシメトキシ）
−６−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ７，７−ジオ
キシド（１２．０ｇ、０．０２８mol ）をテトラヒドロ
フラン２５mlに溶かし、硫酸／水（５０：５０ vol／vo
l ）５０mlを加えた。溶液を常温で４時間かきまぜた。
ついで、溶液を酢酸エチル（３００ml）中の重炭酸ナト
リウム（２００ｇ）の懸濁液にあけた。混合物を中和
後、濾過した。固体を酢酸エチルとテトラヒドロフラン
で洗い、濾液と洗液を室温で減圧で濃縮した。残存油を
酢酸エチル（１５０ml）に溶かし、飽和 NaCl で洗い、
乾燥し、濾過し、室温で減圧で濃縮し、白色固体フォー
ム９．１６ｇ（９５％）を得た。

【００９５】工程Ｅ： ４−アセトアミド−５，６−ジ
ヒドロ−６−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ７，
７−ジオキシドの製造

【化５４】 ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メトキ
シエチル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド ７，７−ジオキシド（８．８６
ｇ、０．０２６mol ）を乾燥アセトニトリル（８５ml）
および塩化メチレン（４０ml）に溶かした。濃硫酸（２
４ml、０．４５mol ）を−５〜−１０℃で１時間で滴下
した。冷却浴中で氷がとけ、温度が室温に上ったら、溶
液を一夜かきまぜた。２４時間後反応溶液を氷と水３０
０mlにあけた。混合物がわずかに塩基性となるまで、固
体重炭酸ナトリウムを加えた。ついで水３００mlを加え
塩を溶かし、酢酸エチル１５０mlおよび３×１００mlで
抽出した。集めた抽出液を飽和 NaCl 溶液で洗い、乾燥
し、濾過し、室温で減圧で濃縮し、淡黄色固体４．４ｇ
（４４％）を得た。

【００９６】工程Ｆ： ５，６−ジヒドロ−４−エチル
アミノ−６−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ７，
７−ジオキシド（シスおよびトランス異性体）

【化５５】 テトラヒドロフラン（４５ml）中の４−アセトアミド−
５，６−ジヒドロ−６−（２−メトキシエチル）−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド ７，７−ジオキシド（４．４ｇ、０．０１１５mol
）のかくはん溶液を窒素下還流まで加熱し、これにボ
ラン／ジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ錯体５ml、０．
０５mol ）を約２０分で加えた。かくはんを還流下３時
間、室温で一夜とさらに５時間続け、室温で減圧で濃縮
した。白色残留物にメタノール（５０ml）を注意して加
えた。生成溶液を無水HCl ガスで飽和し、還流下１時間
かきまぜた。溶液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル
（５０ml）と飽和重炭酸ナトリウム（２０ml）に入れ
た。酢酸エチル溶液を分離し、飽和 NaCl で洗い、乾燥
し、濾過し、減圧で濃縮した。この操作で白色ガム状フ
ォームとしてシスおよびトランス異性体混合物（３．２
ｇ）を得た。これを７．５％メタノール／クロロホルム
を使いシリカゲル（３００ｇ）でクロマトグラフを行っ
た。混合画分（０．８７ｇ）を５％メタノール／エーテ
ルを使い再びクロマトグラフを行った。α−異性体（mp
１３２−１３４℃）１．６２ｇとβ−異性体（mp １
６７−１６９℃）０．３５ｇを得た。エタノール性HCl
を使い、エーテルで希釈し、α（trans)−およびβ−異
性体 (cis)ラセミ化合物の塩酸塩をつくった。夫々、融
点は１７３〜１７５℃、２６４．５〜２６６℃であっ
た。

【００９７】実施例１０ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−（３−メト
キシプロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド ７，７−ジオキシド 工程Ａ： ５−カルボメトキシ−３−チエニルチオペン
タン酸の製造

【化５６】 乾燥ＴＨＦ（４３０ml）中の２−メルカプトチオフェン
（２９ｇ、０．２５mol ）、５−カルボメトキシ−２−
ペンテン酸（４０ｇ、０．２５mol ）、トリエチルアミ
ン（１８．６ml、０．１３４mol ）の溶液を３時間還流
加熱した。ＴＨＦを減圧で蒸発し、残留物を酢酸エチル
に溶かし、冷２ N HCl、 H₂O、食塩水で洗い、 Na₂SO₄
で乾燥し、減圧で蒸発し、表題の化合物６３ｇを得、精
製することなく工程Ｂで使った。 工程Ｂ： ６−（２−カルボメトキシエチル）−５，６
−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピランの製造

【化５７】 CH₂Cl₂（６００ml）およびジメチルホルムアミド（１m
l）中の工程Ａからの化合物（６３ｇ、０．２５２mol
）の溶液を N₂ 雰囲気中でCH₂Cl₂（５０ml）中の塩化
オキサリル（２２．４ml、０．２６mol ）で２０分で処
理した。反応混合物を２５℃で２時間かきまぜ、−１０
℃に冷し、CH₂Cl₂（５０ml）中のSnCl₄ （１４．５ml、
０．１２５mol ）で２０分で処理した。反応混合物を０
℃で１時間かきまぜ、激しくかきまぜた氷と水３００ml
にあけた。CH₂Cl₂層を飽和 NaHCO₃ 、食塩水で洗い、 N
a₂SO₄ で乾燥し、減圧で蒸発させた。 SiO₂ でフラッシ
ュクロマトグラフを行い、酢酸エチル／ヘキサン（１：
３ vol／vol ）で溶出し、精製した。

【００９８】工程Ｃ： ６−（２−カルボエトキシエチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピランの製造

【化５８】 エタノール（４６０ml）中の工程Ｂからの化合物（４
０．０ｇ、０．１５６mol ）の溶液を N₂ 雰囲気中０℃
に冷し、ホウ水素化ナトリウム（１．９０ｇ、０．０５
mol ）で処理した。反応混合物を２５℃で１８時間かき
まぜ、ついでエタノールを減圧で蒸発した。残留物を酢
酸エチルに溶かし、氷／水、飽和 NaHCO₃、食塩水で洗
い、 Na₂SO₄ で乾燥した。酢酸エチルを蒸発させ、油と
して表題の化合物４２ｇを得た。

【００９９】工程Ｄ： ６−（２−カルボエトキシエチ
ル）−５，６−ジヒドロ−４−（メトキシエトキシメト
キシ）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピランの製造

【化５９】 CH₂Cl₂（３５０ml）中の工程Ｃからの生成物（４６．８
ｇ、０．１７２mol ）のかくはん溶液を氷浴で冷し、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７．４ml、
０．２７２mol ）とメトキシエトキシメチルクロリド
（３１．２ml、０．２７３mol ）で処理した。反応混合
物を２５℃で１８時間かきまぜ、氷／水、飽和NaHC
O₃ 、食塩水で洗い、 Na₂SO₄ で乾燥した。CH₂Cl₂を蒸
発し、黄色油状物として表題の化合物５８．６ｇを得
た。

【０１００】工程Ｅ： ５，６−ジヒドロ−６−（３−
ヒドロキシプロピル）−４−（メトキシエトキシメトキ
シ）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピランの製造

【化６０】 ジエチルエーテル（５５ml）を N₂ 雰囲気中氷浴で冷し
た。水素化アルミニウムリチウム（３．９３ｇ、０．１
０４mol ）をかきまぜで懸濁し、ＴＨＦ（７８ml）中の
工程Ｄからの生成物（２９．３ｇ、０．０８１４mol ）
の溶液を０〜３℃で１．５時間で加えた。反応混合物を
２５℃で１８時間かきまぜ、氷中で冷し、水（４．１５
ml）を０．５時間で注意して滴加し、ついで２０％ NaO
H （３．１ml）を、最後に水（１４．５ml）を滴下し
た。かくはんを０．５時間続け、析出塩を濾過し、エー
テルでゆすいだ。集めた有機相を Na₂SO₄ で乾燥し、減
圧で蒸発し、黄色油として生成物２５ｇを得た。

【０１０１】工程Ｆ： ５，６−ジヒドロ−４−（メト
キシエトキシメトキシ）−６−（３−メトキシプロピ
ル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピランの製造

【化６１】 水素化ナトリウム（鉱油中５０％、４．８ｇ、０．１０
mol ）を石油エーテルでゆすぎ、 N₂ 下にＴＨＦを含む
５００mlフラスコに移した。懸濁液をかきまぜ氷中で冷
し、ＴＨＦ（８０ml）中の工程Ｅからの化合物（２５
ｇ、０．０７９mol ）を２０分で加えた。反応混合物を
０．５時間かきまぜ、ついでヨウ化メチル（３０．２
ｇ、０．２１mol ）を加え、２５℃で１８時間かきまぜ
た。大部分のＴＨＦを蒸発させた。残留物を酢酸エチル
に溶かし、水、食塩水で洗い、 Na₂SO₄ で乾燥し、減圧
で溶剤を蒸発し、黄色油として生成物２５ｇを得た。

【０１０２】工程Ｇ： ５，６−ジヒドロ−４−（メト
キシエトキシメトキシ）−６−（３−メトキシプロピ
ル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミドの製造

【化６２】 N₂ 下ＴＨＦ（２２０ml）中の工程Ｅからの化合物（２
５ｇ、０．０７５mol）の溶液をかきまぜて−７８℃に
冷した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３９m
l、０．０９８mol ）を１５分で加え、−７８℃で１時
間かきまぜた。窒素入口を SO₂ガス入口に代え、 SO₂ガ
スを反応混合物表面に１５分導入した。その間温度は−
５５℃に上り、ついで−７８℃に戻った。−７８℃で２
時間、ついで２０℃で０．５時間かきまぜた。減圧で溶
剤を蒸発し、残留物を氷中がかきまぜ、水（１７５ml）
中の酢酸ナトリウム（１９．２ｇ、０．２３４mol ）の
溶液を加え、ついでヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン
酸（２２．２ｇ、０．１９７mol ）を加えた。反応混合
物を２５℃で１時間かきまぜ、ついでわずかに塩基性と
なるまで飽和 NaHCO₃ で処理し、酢酸エチルで抽出し、
食塩水で洗い、 Na₂SO₄ で乾燥し、減圧で蒸発し生成物
２８ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサンで結晶化後、融点
は１１４℃であった。 分析 C₁₆H₂₅NO₆S₃ に対する計算値： C, 43.78 ； H, 6.12 ； N, 3.40 実測値 C, 43.35 ； H, 5.88 ； N, 3.45

【０１０３】工程Ｈ： ４−アセトアミド−５，６−ジ
ヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミドの製造

【化６３】 アセトニトリル（１２５ml）中の工程Ｇからの生成物
（１４．０ｇ、０．０３４mol ）のかくはん懸濁液を１
５℃に冷し、濃硫酸（１８．１ml）で１５分で処理し
た。反応混合物を２５℃で４時間かきまぜ、ついで氷／
水（５００ml）にあけ、固体 NaHCO₃ を加え塩基性にし
た。酢酸エチル（７００ml）を加え、析出塩を濾過で除
き、酢酸エチル溶液を食塩水で洗い、 Na₂SO₄ で乾燥
し、減圧で蒸発し、帯赤かっ色ガムとして生成物１３ｇ
を得た。

【０１０４】工程Ｉ： ４−アセトアミド−５，６−ジ
ヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ７，
７−ジオキシドの製造

【化６４】 温エタノール（１３０ml）中の工程Ｈからの生成物（１
３ｇ、０．０３５mol）の溶液に水（６６ml）を加え
た。オキソン（３２．８ｇ、０．０５３mol ）を加え、
混合物を２５℃で１８時間かきまぜた。固体 NaHCO₃ を
加え中和し、塩を濾過し、エタノールで洗い、溶剤を減
圧で蒸発した。残留物を酢酸エチル（１５０ml）に溶か
し、飽和 NaHCO₃ 、食塩水で洗い、 Na₂SO₄ で乾燥し、
減圧で蒸発した。 SiO₂ でクロマトグラフを行い、 CHC
l₃／CH₃OH （１０：１）で溶出し、生成物８．７ｇを得
た。

【０１０５】工程Ｊ： ５，６−ジヒドロ−４−エチル
アミノ−６−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド ７，
７−ジオキシドの製造

【化６５】 ＴＨＦ（４５ml）中の工程Ｉからの生成物（８．７ｇ、
０．０２２mol ）のかくはん溶液を N₂ 雰囲気中還流ま
で加熱した。ボラン／ジメチルスルフィド錯体（２２m
l、０．２２mol ）を１５分で加え、反応混合物を４時
間還流し、ついで氷浴中で冷した。メタノール（２２m
l）を０．５時間で滴下し、減圧で溶剤を蒸発した。フ
ラスコを再び氷で冷し、６ N HCl（８２ml）を徐々に加
えた。酸性溶液を水蒸気浴上で０．５時間加熱し、蒸発
乾固し、酢酸エチル（７００ml）に溶かし、食塩水で洗
い、 Na₂SO₄ で乾燥し、減圧で蒸発し、シスおよびトラ
ンス生成物の混合物８ｇを得た。これを CHCl₃／CH₃OH
（１０：１）で溶出しクロマトグラフィーで分離した。
各異性体をエタノール性 HClでその塩酸塩に変えた。 mp（trans 体・HCl ）：２１２−２１４℃ mp（cis 体・HCl ）：２５１−２５２℃ 分析 C₁₃H₂₂N₂O₅S₃・HCl に対する計算値： C, 37.27 ； H, 5.53 ； N, 6.69 実測値 (trans) C, 37.49 ； H, 5.63 ； N, 6.7
4 実測値 ( cis ) C, 37.58 ； H, 5.45 ； N, 6.6
8 。

【０１０６】工程Ｋ： trans−ジアステレオマーの分
割 アセトニトリル（４０ml）中の工程Ｊからの trans−生
成物（３．６７ｇ、９．６mmol）のかくはん温溶液に、
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸水和物（９６０mg、
２．４mmol）を加えた。混合物を冷し、塩を濾過し、新
しい温アセトニトリル（４０ml）中でスラリーにし、冷
し、濾過した。得られた塩を飽和 NaHCO₃および酢酸エ
チルで処理した。酢酸エチル溶液を水、食塩水で洗い、
Na₂SO₄ で乾燥し、減圧で蒸発した。残存塩基を熱エタ
ノール（５０ml）に溶かし、過剰のエタノール性HCl で
処理した。溶液を冷し、濾過し、 trans（＋）−生成物
塩酸塩半水和物１．３ｇを得た。mp２３３−２３５℃。 分析 C₁₃H₂₂N₂O₅S₃・HCl ・1/2 H₂O として計算値： C, 36.48 ； H, 5.65 ； N, 6.35 実測値 C, 36.67 ； H, 5.56 ； N, 6.56 。 〔α〕_D ²⁵ ＝ ＋12.1°（CH₃OH) trans （＋）−異性体の分割からのアセトニトリル濾液
を蒸発乾固し、酢酸エチルと飽和 NaHCO₃ 間に分配し
た。酢酸エチル層を食塩水で洗い、 Na₂SO₄ で乾燥し、
減圧で蒸発し、遊離塩基２．３ｇ（６mmol）を得た。こ
れを熱アセトニトリル５０mlに溶かし、ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｌ−酒石酸水和物（１．２１ｇ、３mmol）で処理
し、ついで一夜冷凍した。塩を濾過し、温アセトニトリ
ル（３０ml）中にスラリーにし、冷し、濾過し、乾燥し
た。生成塩を酢酸エチルと飽和 NaHCO₃ 間に分配した。
酢酸エチル溶液を食塩水で洗い、 Na₂SO₄ で乾燥し、減
圧で蒸発した。生成塩基をエタノール（５０ml）に溶か
し、過剰のエタノール性塩酸で処理し、濾過し、 trans
（−）−鏡像体塩酸塩半エタノラート１．６ｇを得た。 分析 C₁₃H₂₂N₂O₅S₃・HCl ・1/2 EtOHとして計算値： C, 38.04 ； H, 5.93 ； N, 6.34 実測値 C, 38.26 ； H, 6.11 ； N, 6.15 。 〔α〕_D ²⁵ ＝ −12.2°（CH₃OH) trans（−）−塩基１９０mgをエタノール（５ml）に溶
かし、わずかに過剰のイセチオン酸を加えた。エーテル
で処理し trans（−）−鏡像体イセチオン酸塩を得た。 分析 C₁₃H₂₂N₂O₅S₃・C₂H₆O₄S に対する計算値： C, 35.42 ； H, 5.55 ； N, 5.51 実測値： C, 35.51 ； H, 5.47 ； N, 5.28 。

【０１０７】実施例１１ ５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４
−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド 段階Ａ： ５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４
−プロピオンアミド−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕−チ
オピラン−２−スルホンアミドの製造

【化６６】 プロピオニトリル（１２５ml）中５，６−ジヒドロ−４
−メトキシエトキシメトキシ）−６−（３−メトキシプ
ロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド（１２．６ｇ、０．３０７モル）の攪
拌懸濁物を１５℃へ冷却し、５分間にわたって濃 H₂SO₄
（１６．３ml）で処理した。反応混合物を２５℃で３時
間攪拌し、氷 H₂Oへ注いだ。これを、固体 NaHCO₃ で塩
基性とし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、 N
a₂SO₄ 上で乾燥させ、真空下蒸発させて、生成物１２．
４ｇを得た。段階Ｂ： ５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４
−プロピオンアミド−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド

【化６７】 ホットエタノール（１２０ml）中段階Ａからの生成物の
攪拌溶液へ、水（６０ml）を加え、オキソン（Oxone)
（登録商標）（３０ｇ、０．０４９モル）を５分間にわ
たって加えた。反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、固
体 NaHCO₃ で中性化した。塩をロ過し、エタノール及び
酢酸エチルでリンスし、有機溶媒を減圧下蒸発させた。
残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和 NaHCO₃ 、ブラインで
洗浄し、 Na₂SO₄ 上で乾燥させた。酢酸エチルを真空下
蒸発させ、残渣を、CHCl₃-CH₃OH （１０：１）で溶出す
る SiO₂ 上でのクロマトグラフィーにかけ、生成物９ｇ
を得た。段階Ｃ： ５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４
−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕−チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの製
造

【化６８】 N₂ 下、段階Ｂからの化合物（９．０ｇ、０．０２２モ
ル）をＴＨＦ（４５ml）に溶解し、還流下加熱し、ブラ
イン−メチルスルフィド複合体（２２ml、０．２２モ
ル）で１５分間にわたって処理した。反応混合物を４時
間還流下で加熱し、氷浴にて冷却し、５０分にわたっ
て、CH₃OH （２７ml）でゆっくり処理した。１時間後、
溶媒を真空下蒸発させ、残渣を氷中で冷却し、６ N HCl
（８２ml）でゆっくり処理した。HCl 溶液を蒸気浴上で
1/2時間加熱し、次いで、減圧下蒸発乾固させた。残渣
を飽和 NaHCO₃ で塩基性とし、酢酸エチルへ抽出し、ブ
ラインで洗浄し、 Na₂SO₄ 上で乾燥させ、真空下蒸発さ
せた。シス−，トランス−異性体を、 CHCl₃−CH₃OH
（１０：１）で溶出する SiO₂ 上でのクロマトグラフィ
ーにより分離し、エタノール性HCl 及びエーテルで処理
することにより、それらの塩酸塩へ転化させた。m.p.ト
ランス：２３１〜２３２℃ シス＝２７４〜２７５℃ 分析： C₁₄H₂₄N₂O₅S₃・HCl に対する計算値 C 38.83 ； H, 5.82 ； N, 6.47 実測値：トランス C 38.73 ； H 5.67 ； N
6.38 シス C 38.92 ； H 5.79 ； N 6.38段階Ｄ： トランス５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピ
ル）−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
キシドの分割 ２−プロパノール（２０ml）中段階Ｃからのトランス生
成物（１．４ｇ、３．５４ミリモル）の加温溶液へ、ジ
−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸ヒドレート（０．７１
ｇ、１．７６ミリモル）を加えた。溶液を冷凍し、得ら
れた塩を２−プロパノールで３度（３×３０ml）再結晶
化した。得られた塩を、飽和 NaHCO₃ で処理し、酢酸エ
チルで抽出し、ブラインで洗浄し、 Na₂SO₄ 上で乾燥さ
せ、真空下蒸発させた。得られた塩基をエタノール性HC
l 及びエーテルで処理し、トランス（＋）生成物ヒドロ
クロリド５２０mgを得た。 m.p.＝２１５〜２１７℃ 分析：C₁₄H₂₄N₂O₅S ・ HClに対する計算値． C 38.83 , H 5.82 , N 6.47 実測値 C 38.99 , H 5.71 , N 6.44 〔α〕_D ²⁵ ＝ ＋12.2°（CH₃OH) ２−プロパノールロ液を合体し、蒸発乾固させた。残渣
を飽和 NaHCO₃ と酢酸エチル間に分配した。後者をブラ
インで洗浄し、 Na₂SO₄ 上で乾燥させ、真空下蒸発させ
た。塩基（３．８ｇ、７．１ミリモル）をホット２−プ
ロパノールに溶解し、ジ−ｐ−トリオイル−２−酒石酸
（１．４３ｇ、３．５５ミリモル）で処理し、冷却し
た。得られた塩を２−プロパノールから３度再結晶化し
（３×４０ml）、前記のごとく、塩基へ、次いでヒドロ
クロリドへ転化し、トランス（−）エナンチオマーヒド
ロクロリド３２０mgを得た。m.p.＝２１８〜２２０℃ 分析：C₁₄H₂₄N₂O₅S₃・ HClに対する計算値． C 38.83 , H 5.82 , N 6.47 実測値（トランス（−）） C 38.56 , H 5.71 ,
N 6.41 〔α〕_D ²⁵ ＝ −12.3°（CH₃OH)

【０１０８】実施例１２ トランス−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−
〔３−（２−メトキシエトキシ）プロピル〕−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕−チオピラン−２−スルホンアミド
−７，７−ジオキシドのエナンチオマー 段階Ａ： トランス，（＋）回転エナンチオマーヒドロクロリドの
製造

【化６９】 標題化合物のサンプル（２．８ｇ、６．６mM）を、ジ−
ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１．２７ｇ、３．３mM）
を含むホット酢酸エチル（１２０ml）に溶解した。７日
間放置の後、白色結晶塩をロ過し、酢酸エチル（１００
ml）から再結晶化し、塩９６０mgを得た。これを水性 N
aHCO₃ と酢酸エチル間に分配し、後者をブラインで洗浄
し、 Na₂SO₄ 上で乾燥させ、真空下蒸発させた。残渣を
エタノール（８ml）に溶解し、わずかに過剰の６Ｎエタ
ノール性HCl 、次いでエーテルで、濁りが出るまで処理
し、一晩冷凍した。白色結晶をロ過し、エーテルでリン
スし、乾燥させて、（＋）標題化合物５３０mgを得た。
融点は１７７〜９℃であった。 分析：C₁₅H₂₆N₂O₆S₃・ HClに対する計算値． C 38.91 , H 5.88 , N 6.05 実測値 C 38.90 , H 5.96 , N 6.39段階Ｂ： トランス（−）回転エナンチオマーヒドロクロリドの製造 ６２ → ６２ （トランス異性体） （トランス異性体） （−）回転エナンチオマー （＋）塩からの酢酸エチルロ液を合体し、水性 NaHCO₃
及びブラインで洗浄し、 Na₂SO₄ 上で乾燥させ、真空下
蒸発させて、（−）濃化フリー塩基２．０ｇを得た。こ
れを、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（９５３mg）を
含むホット酢酸エチルに溶解した。冷却後、結晶を、ロ
過し、次いで、 EtOAc（７０ml）から再結晶化した。塩
を水性炭酸水素ナトリウムと EtOAc間に分配し、後者を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
下蒸発させた。残渣をエタノール（５ml）に溶解し、わ
ずかに過剰の６Ｎエタノール性HCl 、次いでエーテル
で、濁りが出るまで処理し、次いで冷凍した。白色結晶
をロ過し、エーテルでリンスし、乾燥させて、（−）標
題化合物３８０mgを得た。融点は１７７〜９℃であっ
た。 分析： C₁₅H₂₆N₂O₆S₃・HCl に対する計算値 C 38.91 , H 5.88 , N 6.05 実測値 C 38.83 , H 5.94 , N 5.93

【０１０９】実施例１３ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−メチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シドヒドロクロリドトランス異性体

【化７０】 窒素下、CH₂Cl₂（５０ml）中１８−クラウン６（７．９
２ｇ、０．０３モル）及び NaI（５ｇ、０．０３３モ
ル）を室温で攪拌した。５分後、反応物を０〜４℃へ冷
却し、トランス−５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ
−６−（２−メトキシエトキシ）メチル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド（２．１ｇ、０．００５モル）のエーテ
ル溶液を加えた。加えた後、反応物を室温で０．５時間
攪拌し、−７８℃へ冷却し、CH₂Cl₂（１Ｍ、２５ml、
０．０２５モル）中ＢＢr₃を加えた。加えた後、反応物
を３時間かけて０℃まで加温した。次いで、混合物を濃
縮乾固し、残渣を６ N HCl（４０ml）で処理した。蒸気
浴中で５分加熱した後、反応物を冷却し、 NaHCO₃ で p
H ８．５まで中和した。得られた混合物を、 EtOAc（３
ｘ）で抽出し、有機抽出物を乾燥させ、ロ過し、濃縮乾
固させた。残渣をスティル（still)シリカゲルカラムで
のクロマトグラフィーにより、２．５〜５．０％水性 N
H₃とともに２５〜５０％メタノール−クロロホルムで溶
出することにより、精生成物を得た。材料を、 EtOH か
らHCl 塩として結晶化して、標題化合物２８０mg（１３
％）を得た。m.p.１５７〜９℃ 分析： C₁₂H₂₀N₂O₆S₃・HCl に対する計算値． C 34.24 , H 5.03 , Ｎ ６．６６ 実測値 C 34.57 , H 5.25 , N 6.49

【０１１０】実施例１４ （−）５，６−ジヒドロ−６−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シドヒドロクロリド，トランス異性体

【化７１】 （−）５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピ
ル）−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シドヒドロクロリド，トランス異性体（２．６ｇ、６．
０mM）（実施例１に記載のごとく製造された）を、酢酸
エチルと水性炭酸水素ナトリウム間に分配することによ
りフリー塩基に転化した。酢酸エチルをブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下蒸発させた。
窒素下、１８−クラウン６（１１．７ｇ、４２mM）を塩
化メチレン（３０ml）に溶解した。ヨウ化ナトリウム
（７．０５ｇ、４７mM）を攪拌しながら加え、次いで、
塩化メチレン（６０ml）中フリー塩基の溶液を加えた。
反応混合物を−５０℃へ冷却し、次いで、塩化メチレン
（３５ml）中１Ｍボロントリブロミドで、１５分間処理
した。反応混合物を３時間かけて、＋５℃まで加温し、
次いで溶媒を真空下蒸発させた。残渣を、６ N HCl（３
０ml）で処理し、次いで、蒸気浴上で５分間加熱した。
反応混合物を氷中で冷却し、 H₂O（３０ml）で処理し、
固体炭酸水素ナトリウムで中和し、次いで、酢酸エチル
で抽出した（２×１００ml）。酢酸エチルをブラインで
洗浄し、 Na₂SO₄ 上で乾燥させ、真空下蒸発させた。残
渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた（CH
Cl₃-CH₃OH - １０：１）。該当する分画を真空下蒸発さ
せ、残渣をエタノール（２０ml）に溶解し、６Ｎエタノ
ール性HCl で酸性化し、濁りが出るまでエーテルで処理
し、次いで、一晩冷凍した。白色固体をロ過し、エーテ
ルでリンスし、乾燥させた。これにより、標題化合物８
００mg、３３％を得た。融点は２５７〜９℃であった。 分析： C₁₃H₂₂N₂O₅S₃・HCl に対する計算値． C 37.26 , H 5.53 , N 6.69 実測値 C 37.03 , H 5.40 , N 6.63

【０１１１】実施例１５ （＋）５，６−ジヒドロ−６−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド
ヒドロクロリド，トランス異性体

【化７２】 出発材料として、トランス（＋）−５，６−ジヒドロ−
４−エチルアミノ−６−（３−メトキシプロピル）−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシドヒドロクロリド（実施例１０
で製造）０．５６ｇ（１．３mM）を用いること以外実施
例１４に説明されたものと実質的に同一な方法により、
標題化合物製造した。これにより、標題化合物２６３mg
（４８％）を得、融点は２６３〜４℃であった。 分析： C₁₂H₂₀N₂O₅S₃・HCl に対する計算値． C 35.59 , H 5.23 , N 6.92 実測値 C 35.56 , H 4.97 , N 6.83

【０１１２】実施例１６ （−）−５，６−ジヒドロ−６−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シドヒドロクロリド，トランス異性体 出発材料として、トランス（−）−５，６−ジヒドロ−
４−エチルアミノ−６−（３−メトキシプロピル）−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシドヒドロクロリド（実施例１０
において製造）０．８５ｇ（２．０mM）を用いること以
外実施例１４に説明されたものと実質的に同一な方法に
より、標題化合物を製造した。これにより標題化合物２
４０mg（２９％）を得、融点は、２６３℃であった。 分析： C₁₂H₂₀N₂O₅S₃・HCl ・0.5 H₂Oに対する計算値． C 34.82 , H 5.36 , N 6.76 実測値 C 34.59 , H 5.36 , N 6.37

【０１１３】実施例１７ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−（２−フル
フリルチオエチル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドヒド
ロクロリド，トランス異性体 段階Ａ： ６−ブロモエチル−５，６−ジヒドロ−４−エ
チルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドヒドロブロミ
ド，トランス異性体

【化７３】 ５，６−ジヒドロ−６−（２−エトキシエチル）−４−
エチルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのトランス
異性体（５．９ｇ、０．０１５４モル）（実施例２にて
製造）を、中間体化合物６−（２−ヒドロキシエチル）
が、薄層クロマトグラフィーにより示されるごとく、６
−（２−ブロモエチル）生成物へ完全に転化されるまで
（３〜５日）、４８％臭化水素酸（１００ml）とともに
蒸気浴温度で攪拌した。反応混合物を６０℃浴温度で真
空下濃縮した。淡黄褐色の定量可能量の標題化合物７．
７ｇを得た。段階Ｂ： ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−
（２−フルフリルチオエチル）−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
キシドヒドロクロリド，トランス異性体

【化７４】 反応を窒素雰囲気下で行った。水素化ナトリウム（０．
４８ｇ、鉱油中５０％分散液０．０１モル）を、乾燥石
油エーテルで洗浄した。次いで、ジメチルホルムアミド
（１０ml）を加え、懸濁物を、フルフリルメルカプタン
（１．０ml、０．０１モル）を加えつつ、室温で攪拌し
た。即時の反応により、ブラウン溶液を生じた。溶液を
室温で半時間攪拌し、６−（２−ブロモエチル）−５，
６−ジヒドロ−４−エチルアミノ）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシドヒドロブロミド、トランス異性体（１．
０ｇ、０．００２モル）を加え、室温で４５分攪拌し
た。次いで、反応混合物を、６ NHCl（２ml）で酸性化
し、過剰の炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。混合物
を高真空下５０℃浴温度で蒸発乾固させた。残渣のガム
を酢酸エチル（２５ml）とともにシェイクした。混合物
をロ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。合体した酢酸
エチル溶液を水で洗浄し、乾燥させ、ロ過し、真空下濃
縮して、粘性こはく油（１．０ｇ）を得た。シリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより、油状物としての純粋
生成物（７００mg）を得た。ヒドロクロリド塩を、エタ
ノール性塩化水素を用いて製造し、白色固体５７０mgを
得た。メタノール−エーテルからの再結晶により４２４
mgを得た。m.p.＝１９６〜１９８．５℃ 分析： C₁₆H₂₂N₂O₅S₄・HCl に対する計算値． C 39.45 , H 4.76 , N 5.75 実測値 C 39.45 , H 4.70 , N 5.77 。

【０１１４】実施例１８ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−（２−ヒド
ロキシエチルチオエチル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シドヒドロクロリド，トランス異性体

【化７５】 メルカプトエタノール（０．８４ml、０．０１２モル）
がフルフリルメルカプタンに代えて用いられる以外、実
施例１７の段階Ｂのものと実質的に同一な方法により標
題化合物を製造した。シリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにより、油状物の純粋生成物４００mgを得、これを
白色固体へ、固形化した。融点は、１４０〜１４２℃で
あった。ヒドロクロリド塩を、エタノール性塩化水素を
用いて製造し、メタノール−エーテルから再結晶化し
た。m.p.＝１３０〜１４０℃（分解） 分析： C₁₃H₂₂N₂O₅S₄・HCl に対する計算値 C 34.62 , H 5.14 , N 6.21 実測値 C 35.04 , H 5.44 , N 6.00

【０１１５】実施例１９ ５，６−ジヒドロ−４−プロピルアミノ−６−（３−ブ
ロモプロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドヒドロブ
ロミド，トランス異性体

【化７６】 出発材料として、５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキ
シプロピル）−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシドを用いる以外、実施例１７の段階Ａのも
のと実質的に同一な方法により、標題化合物を定量可能
収量で製造した。融点＝２２３〜２２５℃ 分析： C₁₃H₂₁N₂BrO₄S₄・HBr に対する計算値． C 32.40 , H 4.60 , N 5.81 実測値 C 32.50 , H 3.73 , N 5.71

【０１１６】実施例２０ 使用された６−ブロモエチル化合物に代えて、トランス
（Ｓ，Ｓ）５，６−ジヒドロ−４−プロピルアミノ−６
−（３−ブロモプロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
シドヒドロブロミド（実施例１９で製造）を用い、使用
されたフルフリルメルカプタンに代えて、表IIに記載の
化合物を用いること以外、実施例１７の段階Ｂのものと
実質的に同一な方法により、表IIにも記載されるよう
な、対応する（Ｓ，Ｓ）６−（３−置換−プロピル）化
合物を生成した。

【化７７】

【０１１７】実施例２１ ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−プロピルアミノ−
（Ｓ）−６−（３−メタンスルフィニルプロピル）−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕−チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキシドヒドロクロリド，トランス
異性体

【化７８】 メタノール５０ml中５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−プ
ロピルアミノ−（Ｓ）−６−（３−チオメトキシプロピ
ル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシドヒドロクロリド
（１．１９ｇ、２．６５ミリモル）の溶液を、水５０ml
中 NaIO₄（０．４９ｇ、２．３２ミリモル）の溶液で滴
下処理した。溶液を５分攪拌し、次いで、真空下濃縮し
てメタノールを除去した。得られた水溶液を、二酸化硫
黄ガスで４分バブルすることにより処理した。溶液の容
量を、ロータリーエバポレーションにより真空下半分に
減少させ、残留混合物の pH を、 NaHCO₃ で８とした。
混合物を全量１２５mlの酢酸エチルで抽出し、飽和水性
NaCl で洗浄した。有機相を乾燥させ (MgSO₄)、ロ過
し、真空下濃縮乾固した。薄層分析（シリカ、クロロホ
ルム中１５％メタノール）により、混合物であることを
示した。次いで、これを、フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、クロロホルム中１５％メタノール）を用い
て分離した。所望の生成物をエタノール中でヒドロクロ
リドへ転化し、溶媒を真空下除去して、安定な白色あわ
状物０．５５ｇ（４８％）を得た。 m.p.＝１１０℃（分解） 〔α〕_D ²⁵＝−13.7°（CH₃OH) 分析： C₁₄H₂₄N₂O₅S₄・HCl ・ H₂O・C₂H₅OH に対する計算値． C 36.39 , H 6.11 , N 5.30 実測値 C 36.17 , H 5.84 , Ｎ ５．３
１

【０１１８】実施例２２ ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−プロピルアミノ−
（Ｓ）−６−（３−メタンスルフォニルプロピル）−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキシドヒドロクロリド，トランス異
性体

【化７９】 ２５ｍｌメタノール中５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−
プロピルアミノ−（Ｓ）−６−（３−チオメトキシプロ
ピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホンアミド−７，７−ジオキシドヒドロクロリド
（１．１７ｇ、２．６１mmol）の溶液を１．０ml水中Na
₂WO₄（０．０８６ｇ、０．２６mmol）の溶液で処理し、
続いて３０％H₂O₂８００μｌを加えた。得られた混合物
を４５℃２．５時間攪拌した。生成混合物を２５℃に冷
却し、次に過剰のNaHSO₃で処理し、１５分間攪拌した。
二酸化イオウガスを溶液に２分間泡立て、NaHCO₃を使用
して溶液のpHをpH８に調整した。溶液を酢酸エチル全量
７５ｍｌを用いて抽出した。有機相を乾燥し（Na₂S
O₄）、濾過し、真空乾固した。薄層分析（シリカ、クロ
ロホルム中１０％メタノール）は一成分を示めした。生
成物をエタノール中塩酸塩に変換し、溶媒を真空中除去
し、安定な白色泡状物０．７０ｇ（５６％）を得、融点
は１４０℃（分解）であった。 〔α〕_D ²⁵＝−１４．３°（CH₃OH ） Ｃ₁₄Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₆ Ｓ₄ ・ＨＣｌ・２／３Ｃ₂ Ｈ₅ ＯＨに
関する分析： 計算値：Ｃ，３５．９９，Ｈ，５．７１，Ｎ，５．４
８、 実測値：Ｃ，３６．３６，Ｈ，５．５６，Ｎ，５．３
９。

【０１１９】実施例２３ ５，６−ジヒドロ−４−プロピルアミノ−６−（３−
（４−（１−オキソ）−チオモルホリニル）プロピル）
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシドジヒドロクロリド，トラ
ンス（−）異性体

【化８０】 実施例２１に記載された操作を実質的に使用して、ただ
し、出発材料としてトランス（Ｓ，Ｓ）５，６−ジヒド
ロ−４−プロピルアミノ−６−（３−（４−チオモルホ
リニル）プロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドに置
き換えて、標記化合物を得た。融点＝２２７℃。

【０１２０】実施例２４ ５，６−ジヒドロ−４−プロピルアミノ−６−（３−
（４−（１−ジオキソ）−チオモルホリニル）プロピ
ル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシドジヒドロクロリド

【化８１】 実施例２２に記載された操作を実質的に使用して、ただ
し、出発材料としてトランス（Ｓ，Ｓ）５，６−ジヒド
ロ−４−プロピルアミノ−６−（３−（４−チオモルホ
リニル）プロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）チオ
ピラン−２−スルフォンアミド−７，７−ジオキシドに
置き換えて標記化合物を製造した。融点＝２００℃。

【０１２１】実施例２５ ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−プロピルアミノ−
（Ｓ）−６−（３−（２−ヒドロキシ−エチルスルフィ
ニル）プロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドヒドロ
クロリド，トランス異性体

【化８２】 実施例２１に記載された操作を実質的に使用して、ただ
し、出発材料としてトランス（Ｓ，Ｓ）５，６−ジヒド
ロ−４−プロピルアミノ−６−（３−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）プロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）
チオピラン−２−スルフォンアミド−７，７−ジオキシ
ドに置き換えて標記化合物を製造した。融点＝１２０
℃。

【０１２２】実施例２６ ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−プロピルアミノ−
（Ｓ）−６−（４−ブチルアミド）−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルフォンアミド−
７，７−ジオキシドヒドロクロリド，トランス異性体

【化８３】 ４０ml１：１ＴＨＦ／MeOH中トランス（Ｓ，Ｓ）５，６
−ジヒドロ──４−プロピルアミノ−６−（４−ブチロ
ニトリル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）チオピラン−
２−スルフォンアミド−７，７−ジオキシド（１．４
ｇ、３．５mmol）の溶液を６Ｎ NaOH ２mlおよび３０％
H₂O₂ ４００μｌで処理した。室温で１時間後、別の６
Ｎ NaOH ２mlを別の３０％ H₂O₂ ４００μｌと共に加え
た。混合物を室温で一夜中攪拌した。反応液を飽和重炭
酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル（３×１００ml）で抽
出した。酢酸エチル層を合わせ、MgSO₄ で乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮した。残留物は１０％MeOH／CHCl₃ を
使用したシリカゲルによるクロマトグラフィー処理し、
４８０mg遊離塩基を得た。塩酸塩をEtOH中で発生させ、
そして固体物を集め、真空中で乾燥した。融点＝２４６
〜２５０℃。 Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₅ Ｓ₃ ・ＨＣｌに関する分析計算値： 計算値：Ｃ，３７．７０，Ｈ，５．４２，Ｎ，９．４３ 実測値：Ｃ，３７．６６，Ｈ，５．３５，Ｎ，９．０９

【０１２３】実施例２７ １−（２−メトキシエチル）−スピロピペリジン−４，
６′−（６′Ｈ）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
４′−（５′Ｈ）−ヒドロキシ−７′，７′−ジオキシ
ド−２′−スルフォンアミド 工程Ａ ：Ｎ−ベンゾイル−４−カルボキシメチル−４−
（２−チエノチオ）ピペリジンの製造

【化８４】 ＴＨＦ（４００ml）中２１．２ｇ（１８２mmol）２−メ
ルカプトチオフェンおよび４０ｇ（１６３mmol）Ｎ−ベ
ンゾイル−４−（カルボキシメチリデン）ピペリジンの
溶液を８．４ｇ（１１．６ml、８３mmol）トリエチルア
ミンで処理し、５時間還流加熱した。反応混合物を乾固
し、酢酸エチルおよび０．５Ｎ HClで分配した。次に水
性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をMgSO₄ で
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルから結晶化し、５５ｇ（９３％）の生成物を得、融点
は１８５〜１８７℃であった。¹ H NMR (CDCl₃)δ 7.4 (d,1H), 7.38 (S,5H), 7.25 (m,
1H), 7.05 (m, 1H), 4.45 (m,1H), 3.6 (m,3H), 2.6
(S,2H), 1.8 (m,4H)。 Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ₃ Ｓ₂ に関する元素分析： 計算値：Ｎ，３．８７；Ｃ，５９．８０；Ｈ，５．２
９、 実測値：Ｎ，３．８４；Ｃ，６０．０７；Ｈ，５．１
７。

【０１２４】工程Ｂ：１−（ベンゾイル）−スピロ（ピ
ペリジン−４，６′（６′Ｈ）チエノ〔２，３−ｂ〕−
チオピラン）−４′（５′Ｈ）−オンの製造

【化８５】 ８００ml CH₂Cl₂ 中４２ｇ（１１０mmol）Ｎ−ベンゾイ
ル−４−（酢酸）−４−（２−メルカプトチオフェン）
の攪拌懸濁液を２mlジメチルホルムアミド、次に１６．
６ｇ（１２７mmol）塩化オキサリルで１０℃において処
理した。次に得られた溶液を５２．２ｇ（３４８mmol）
トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、室温までゆっ
くり加温した。反応液は異質になり、そして７００ml C
H₂Cl₂ で希釈し、攪拌を容易にした。反応液を３時間室
温で攪拌し、次に２ＬH₂O に注いだ。層を分離し、水性
相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO₄ で
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルから結晶化し、３８．４ｇの生成物を得た。融点＝１
４５〜１４７℃。¹ H NMR (CDCl₃)δ 7.45 (d,1H), 7.40 (S, 5H), 7.05
(d, 1H), 4.6-4.4 (m, 1H), 3.7-3.65 (m, 1H), 3.5-3.
25 (m, 2H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.3-1.6 (m, 4H)。

【０１２５】工程Ｃ：１−ベンゾイル−スピロ（ピペリ
ジン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ−〔２，３−ｂ〕
−チオピラン）−４′−（５′Ｈ）−オン−７′，７′
−ジオキシドの製造

【化８６】 ５０mlＴＨＦ中４ｇ（１１．７mmol）１−ベンゾイル−
スピロ（ピペリジン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン）−４′−（５′Ｈ）−オン
の溶液をH₂O 中オキソン^TM（ＯＸＯＮＥ^TM）の溶液（５
０ml H₂O中１０．８２ｇ、１７．６mmol）で１０℃にお
いて処理し、室温までゆっくりと加温した。室温で４時
間後、反応混合物を２００ml飽和 NaHCO₃ に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機物を無水MgSO₄ で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル（１：１酢
酸エチル／ヘキサン）による残留物のクロマトグラフィ
ーにより２．２ｇの生成物を得、融点は１７０〜１７２
℃であった。¹ H NMR (CDCl₃)δ 7.60 (d, J=5 Hz, 1H), 7.50 (S, J=
5 Hz, 1H), 7.41 (m, 5H), 4.45-4.2 (m, 1H), 4.10-3.
80 (m,1H), 3.6-3.35 (m,2H), 3.34 (s, 2H), 2.50-2.2
0 (m, 2H), 2.0-1.65 (m, 2H) 。

【０１２６】工程Ｄ：スピロ−（ピペリジン−４，６′
−（６Ｈ′）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン）−
４′−（５′Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシドヒド
ロクロリドの製造

【化８７】 エタノール（２００ml）中１−ベンゾイル−スピロ（ピ
ペリジン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン）−４′（５Ｈ）−オン−７′，７′−
ジオキシド（１０ｇ、２６．６mol ）の溶液を１００ml
６Ｎ HClで処理し、２４時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却し、固体物を集め、４．４ｇの標記化合物を
得、融点は１１０℃であった。¹ H NMR (DMSO) δ 9.4 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.18
(d, J=5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5 Hz, 1H), 3.70-3.6
(m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.4-3.0 (m, 4H), 2.40-2.25
(m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H)。

【０１２７】工程Ｅ：１−（２−メトキシエチル）−ス
ピロ−ピペリジン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′−（５′Ｈ）−オン−
７′，７′−ジオキシドの製造

【化８８】 アセトニトリル（１００ml）中スピロピペリジン−４，
６′−（６′Ｈ）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
４′−（５′Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシドヒド
ロクリロド（３００ｇ、９．７５mmol）の混合物に重炭
酸ナトリウム（１．０ｇ，１２mmol）および２−ブロモ
エチルメチルエーテル（１．６ｇ、１５mmol）を加え、
得られた混合物を４０時間６５℃に加熱した。反応混合
物を水および希釈HCl で中性になるまで希釈した。水性
相を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し、合わせた抽
出物を水性塩化アンモニウムで洗浄し、MgSO₄ ／NaHCO₃
で乾燥した。溶媒を真空中蒸留により除去し、オレンジ
色油状物としての生成物２．２ｇ（６８％）を得た。¹ H NMR (CDCl₃)δ 7.81 (d, J=5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=
5 Hz,1H), 3.52 (t, J=6Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30
(s, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.65 (t, J=6 Hz, 2H),
2.50-2.30 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 2H) 。

【０１２８】工程Ｆ：１−（２−メトキシエチル）−ス
ピロ−ピペリジン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′−（５′Ｈ）−ヒドロ
キシ−７′，７′−オキシドの製造

【化８９】 絶対エタノール（５０ml）およびテトラヒドロフラン
（３０ml）中１−（２−メトキシ）−スピロピペリジン
−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−４′−（５′Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシ
ド（２．２ｇ、６．７mmol）の溶液にホウ化水素ナトリ
ウム（０．４２ｇ、１１mmol）をゆっくりと室温で加
え、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応混
合物を氷および希釈HCl で冷却した。水性相を１０Ｎ N
aOH および水性NaHCO₃で中性にし、酢酸エチル（５×３
０ml）で抽出した。合わせた抽出物をMgSO₄ ／NaHCO₃で
乾燥した。溶媒を真空中蒸留により除去し、黄色泡状物
として生成物２．０ｇ（９０％）を得た（融点＝１１４
〜１１７℃）。¹ H NMR (DMSO中TMS からのδ): 7.98 (d, 1H, J=5.1H),
7.20 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.86 (d, 1H, J=6.6 Hz ),
4.79-4.76 (m, 1H), 3.43 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.23
(s, 3H), 2.88-2.82 (bm, 2H), 2.68-2.50 (m, 4H), 2.
36-2.28 (m, 4H), 1.98 (bt, 2H, J=13 Hz) 1.72 (bt,
2H, J=13 Hz)。

【０１２９】工程Ｇ：１−（２−メトキシエチル）−ス
ピロ−ピペリジン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ
〔２，３−ｂ）チオピラン−４′−（５′Ｈ）−ヒドロ
キシ−７′，７′−ジオキシド−２′−スルホンアミド
の製造

【化９０】 テトラヒドロフラン（５０ml）中１−（２−メトキシエ
チル）−スピロ−ピペリジン−４，６′−（６′Ｈ）−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′−（５′Ｈ）−
ヒドロキシ−７′，７′−ジオキシド（１．６１ｇ、
４．８５mmol）の溶液にヘキサン中１．５Ｍ溶液として
ｎ−ブチルリチウム（７．０ml、１０．０mmol）を−７
８℃で加え、得られた溶液を−７８℃で１０分間攪拌し
た。無水SO₂ ガスを液体表面へ吹くことにより、反応混
合物がpH＝１になるまで、この溶液に無水SO₂ ガスを加
えた。次に溶液を室温まで加温し、溶媒を真空中蒸留に
より除去し、オレンジ色の半固体物を得た。残留物を水
に溶解し、この溶液にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホ
ン酸（２．８４ｇ、２５．１mmol）および酢酸ナトリウ
ム（３．６０ｇ、２６．５mmol）を加え、混合物を室温
で３時間攪拌した。反応混合物を水性飽和 NaHCO₃ で希
釈し、酢酸エチル（４×５０ml）で抽出した。合わせた
抽出物をMgSO₄ で乾燥し、溶媒を真空中蒸留により除去
した。生成物をシリカゲル（０．０４０〜０．０６３m
m）および溶離剤として１０％メタノール／塩化メチレ
ンを使用して精製し、融点＝１８１〜１８４℃（分解）
を有する灰色がかった白色の固体物１．４２ｇ（８８
％）を得た。¹ H NMR (DMSO中TMS からのδ): 8.07 (s, 2H), 7.59
(s, 1H), 6.05 (d, 1H, J=6.6 Hz ), 4.80 (m, 1H), 3.
43 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.84-2.70(m, 2
H), 2.65 (m, 1H), 2.52 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.42-2.2
4 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H)。 Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｓ₃ Ｏ₆ に関する分析計算値： Ｃ，４０．９６；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．８３。 実測値：Ｃ，４０．８６；Ｈ，５．３０；Ｎ，６．７
５。

【０１３０】実施例２８ １−プロピル−スピロピペリジン−４，６′−（６′
Ｈ）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′−（５′
Ｈ）−ヒドロキシ−７′，７′−ジオキシド−２′−ス
ルホンアミド 工程Ａ ：１−プロピル−スピロピペリジン−４，６′−
（６′Ｈ）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′−
（５′Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシドの調製

【化９１】 スピロピペリジン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′−（５′Ｈ）−オン−
７′，７′−ジオキシド塩酸塩（３．００ｇ，９．７５
mmol）（実施例２７、工程Ａ−Ｄ記載の方法により調
製）と NaHCO₃ （２．４６ｇ，２９．２mmol）を１２５
mlのアセトンに懸濁し、アルゴン雰囲気下で１−ブロモ
プロパン（１．４ml，１４．６２mmol）で処理した。反
応混液を５０℃に加熱し２４時間攪拌した。反応混液は
２５℃まで冷却した後、減圧乾固した。残渣は２００ml
の酢酸エチルと１００mlの水で分配した。有機層を５０
mlの飽和塩水で洗い、MgSO₄ で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して黄色の油状物質２．４３ｇ（７９．５％）が
得られた。¹ H NMR (CDCl₃)δ: 7.60 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.48 (1
H, d, J=5.1 Hz), 3.33 (2H, s ), 2.86-2.93 (2H, m),
2.22-2.47 (6H, m), 1.85 (2H, d, J=13.5 Hz),1.46-
1.54 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.32 Hz)。

【０１３１】工程Ｂ：１−プロピル−スピロピペリジン
−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−４′−（５′Ｈ）−ヒドロキシ−７′，７′−ジ
オキシド−２′−スルホンアミドの調製

【化９２】 化合物９０の単離を単離しないことを除けば実施例２
７、工程ＦおよびＧに記載の方法と実質的に同一の方法
により、標題化合物が得られた。ｍ．ｐ．＝１８４℃
（塩酸塩として）。

【０１３２】実施例２９ １−（２−メトキシエチル）−スピロピペリジン−４，
６′−（６′Ｈ）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
４′−（５′Ｈ）−プロピルアミノ−７′，７′−ジオ
キシド−２′−スルホンアミド２塩酸塩 工程Ａ ：１−（２−メトキシエチル）−スピロピペリジ
ン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−４′−（５′Ｈ）−メタンスルホニルオキシ−
７′，７′−ジオキシド−２−スルホンアミドの調製

【化９３】 １−（２−メトキシエチル）−スピロピペリジン−４，
６′−（６′Ｈ）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
４′−（５′Ｈ）−ヒドロキシ−７′，７′−ジオキシ
ド−２′−スルホンアミド（０．１５８ｇ，０．３８５
mmol）を無水テトラヒドロフラン（３．５ml）に溶解
し、トリエチルアミン（０．１２ml，０．０８７ｇ，
０．８６mmol）および無水メタンスルホン酸（０．１４
ｇ，０．７８mmol）を何回かに分けて加え、できた溶液
を室温で２４時間攪拌した。反応混液は飽和 NaHCO₃ 水
溶液で希釈し、酢酸エチル（４×２５ml）で抽出した。
抽出液を合し、MgSO₄ ／ NaHCO₃ で乾燥したのち溶媒を
減圧留去した。生成物はシリカゲル（０．０４０−０．
０６３mm）のフラッシュクロマトグラフィ（溶出液４−
２０％メタノール／塩化メチレン）で精製し、黄色の油
状物質として８０．３mg（４３％）が得られた。¹ H NMR (δ from TMS in DMSO): 8.17 (s, 2H), 7.62
(s, 1H), 6.05 (t, 1H, J=5.7 Hz), 3.47(s, 3H), 3.43
(t, 2H, J=5.6 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.94-2.72 (m, 4
H), 2.55 (bm, 2H), 2.36 (bm, 2H), 2.03 (bm, 2H), b
m, (2H) 。

【０１３３】工程Ｂ：１−（２−メトキシエチル）−ス
ピロピペリジン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−４′−（５′Ｈ）−プロピルアミ
ノ−７′，７′−ジオキシド−２′−スルホンアミド２
塩酸塩の調製

【化９４】 アセトニトリル４．０mlに１−（２−メトキシエチル）
−スピロピペリジン−４，６′−（６′Ｈ）−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′−（５′Ｈ）−メタン
スルホニルオキシ−７′，７′−ジオキシド−２′−ス
ルフォンアミド（０．２１３ｇ，０．４３６mmol）を溶
解し、これにプロピルアミン（１．５ml，１．１ｇ，１
８mmol）を加え、得られた溶液を６５℃で２４時間加熱
した。反応混液を飽和 NaHCO₃ 水溶液で希釈し、酢酸エ
チル（４×３０ml）で抽出した。抽出液を合し、MgSO₄
／ NaHCO₃ で乾燥したのち溶媒を減圧留圧するとオレン
ジ色のオイルが得られた。生成物はシリカゲル（０．０
４０−０．０６３mm）のフラッシュクロマトグラフィ
（溶出液８−１０％メタノール／塩化メチレン）で精製
し、オフホワイトの泡状物質として０．１０１ｇ（０．
２２３mmol，５１％）が得られた。エタノール／エチル
エーテルから塩酸塩として結晶化させると、白色固体と
して８９mgが得られた。ｍｐ＝２６５−２６８℃（分
解）。¹ H NMR (δ from TMS in DMSO): 10.56 (bs, 1H), 10.1
7 (bs, 1H), 9.80 (bs,1H), 8.44(s, 1H), 8.26 (s, 2
H), 4.89 (bm, 1H), 3.76-3.73 (bm, 2H), 3.68(m, 1
H), 3.50-3.30 (m, 8H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.75-2.3
0 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H),
0.96 (t, 3H, J=7.4 Hz)。 実験式 Ｃ₁₇Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₅ Ｓ₃ ・２ＨＣｌ・０．１Ｃ₂
Ｈ₆ Ｏ・０．６Ｈ₂ Ｏ 計算値 Ｃ，３８．２６；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．７８ 測定値 Ｃ，３８．２８；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．７
７。

【０１３４】実施例３０ ４−エチルアミノ−６−（４−メトキシベンジル）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド塩酸塩、トランス異性体 工程Ａ ：チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−
７，７−ジオキシド−エチレン−ケタルの調製

【化９５】 チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン（５０
ｇ），エチレングリコール（１００ml）、ｐ−トルエン
スルホン酸（１ｇ）、トルエン（１．５Ｌ）の混合物を
ディーンスタークの装置で常に水を除きながら６時間還
流した。反応混液を冷却したのち、飽和 NaHCO₃ 水溶液
を加え、相を分離させた。有機相を NaHCO₃溶液（５０
０ml）で２回抽出し、水層をEtOAc で逆抽出した（２×
５００ml）。有機層を合し、飽和 NaCl 溶液で洗浄し
（３×３００ml）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過して溶媒を留去し、ついで残渣を１−クロロブタンか
ら再結晶化し４６ｇのオフホワイトの固体が得られた。
ｍｐ＝１３４−１３７℃。

【０１３５】工程Ｂ：６−（４−メトキシベンジル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン−７，７−ジ
オキシド−エチレン−ケタルの調製

【化９６】 リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液
（１Ｍ，２２０ml，０．２２mol ）を、工程Ａの生成物
（５０ｇ，０．２０mol ）をＴＨＦ（７５０ml）に溶解
して−６０℃に冷却した液に加えた。溶液はこの温度で
１時間攪拌した後、４−メトキシベンジルクロリド（２
９．８ml，０．２２mol ）をＴＨＦ（２５０，ml）に溶
解した液を滴下して加えた。反応混液をさらに２時間−
６０℃で攪拌し、液温を２５℃に戻し、H₂O （６５ml）
を加えた。減圧下でＴＨＦを留去し、ヘキサンを残渣に
加えて生じた白色固体を濾過で集め真空下、４０℃で乾
燥して６２．７ｇを得た。１−クロロブタンから再結晶
化させた標品はｍｐ１６０℃であった。実験式Ｃ₁₇Ｈ₁₈
Ｏ₅ Ｓ₂ （３６６．４４）に対する 計算値 Ｃ，５５．７２；Ｈ，４．９５。 実測値 Ｃ，５５．８３；Ｈ，４．９１。

【０１３６】工程Ｃ：６−（４−メトキシベンジル）−
２−スルファモイル−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン
−４−オン−７，７−ジオキシド−エチレン−ケタルの
調製

【化９７】 工程Ｂの生成物（６２．７ｇ，０．１７mol ）を乾燥Ｔ
ＨＦ（１５００ml）に溶解した液を−７８℃に保ち攪拌
しながらブチルリチウム（６９．２ml，ヘキサン中２．
５Ｍ 溶液、０．１７３mol ）溶液を加えた。この反応
混液を−７８℃でさらに１時間攪拌した。ついで亜硫酸
ガスを反応混液の表面に１５分間導入した。室温まで温
度を戻した後ＴＨＦを真空下で除き残渣を１０％酢酸ナ
トリウム水溶液２５０mlに溶解した。ヒドロキシルアミ
ン−Ｏ−スルホン酸（２８．８ｇ）を加え溶液を１晩攪
拌した。析出した固体を濾過して集め１−クロロブタン
中で摩砕し空気乾燥することにより１９．２ｇのオフホ
ワイトの固体が得られた。生成物はフラッシュクロマト
グラフィ（シリカゲル、EtOAc ／ヘキサン１：１）で精
製し、ジクロロエタンから再結晶させてｍｐ２２０−２
２２℃の標品が得られた。 実験式 Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯ₇ Ｓ₃ （４４５．５２８）にたい
する 計算値 Ｃ，４５．８３；Ｈ，４．３０；Ｎ，３．１４ 実測値 Ｃ，４５．８７；Ｈ，４．１９；Ｎ，３．１２

【０１３７】工程Ｄ：６−（４−メトキシベンジル）−
４−オキソ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシドの調製

【化９８】 工程Ｃの産物（１１．６ｇ，０．０２６mol ）、６Ｎ塩
酸２００ml、ＴＨＦ２００mlを混合し、２時間還流し
た。ＴＨＦを真空下で留去し、残った水性の混合物をH₂
O ２００mlで希釈してEtOAc で抽出した（３×３００m
l）。有機層を合し、H₂O と塩水で洗浄し、無水 MgSO₄
で乾燥し、濾過し、溶媒を除いた後、粗精製物を１−ク
ロロブタンで処理し、ジクロロエタン中で摩砕して９．
０ｇのオフホワイトの固体が得られた。９５％エタノー
ルから再結晶させた標品はｍｐ２１６−２１８℃であっ
た。 実験式 Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₆ Ｓ₃ （４０１．４８）に対する 計算値 Ｃ，４４．８７；Ｈ，３．７７；Ｎ，３．４
９。 実測値 Ｃ，４４．８１；Ｈ，３．６５；Ｎ，３．４
７。

【０１３８】工程Ｅ：cis −４−ヒドロキシ−６−（４
−メトキシベンジル）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドの調製

【化９９】 工程Ｄの産物（８．８５ｇ，０．０２２mol ）をCH₃OH
（５００ml）に溶解した液を攪拌しながらボロヒドリド
ナトリウム（０．８３ｇ，０．０２２mol ）を何回かに
分けて加えた。加え終った後、反応混液はさらに４５分
間攪拌し、H₂O５０mlで処理した。真空下でCH₃OH を除
き、残渣を３Ｎ塩酸１５０mlとEtOAc ２００mlで処理し
た。有機層を３Ｎ塩酸と塩水で洗浄し、無水 MgSO₄で乾
燥した。濾過して真空下で溶媒を除くと、ベージュ色の
固体９．２ｇが得られた。ジクロロエタンから再結晶さ
せた標品のｍｐは１７５−１７７℃であった。 実験式 Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₆ Ｓ₃ （４０３．４９８）に対す
る 計算値 Ｃ，４４．６５；Ｈ，４．２５；Ｎ，３．４
７。 実測値 Ｃ，４４．５１；Ｈ，３．９４；Ｎ，３．４
４。

【０１３９】工程Ｆ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔cis
−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシベンジル）−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニル〕−ホ
ルムアミジンの調製

【化１００】 工程Ｅの産物（９．０ｇ，０．０２２mol ）とジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール（４．１ml，０．０３
１mol ）をCH₃CN （２００ml）に溶解し、室温で１時間
攪拌した。溶媒を留去し、残渣を１Ｈ塩酸とEtOAc で分
配した。EtOAc層をH₂O と塩水で洗浄し、無水 MgSO₄で
乾燥した。濾過して溶媒を留去すると黄色の泡状物質が
得られ、これを１−クロロブタン中で摩砕した。得られ
た淡黄色の固体を５０℃で乾燥すると９．０ｇが得ら
れ、ｍｐは１７０−１７２℃であった。 実験式 Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₆ Ｓ₃ （４５８．５８）に対す
る 計算値 Ｃ，４７．１４；Ｈ，４．８４；Ｎ，６．１
１。 実測値 Ｃ，４７．１２；Ｈ，４．８２；Ｎ，６．０
３。

【０１４０】工程Ｇ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔cis
−４−メタンスルホニルオキシ−６−（４−メトキシベ
ンジル）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スル
ホニル〕−ホルムアミジンの調製

【化１０１】 工程Ｆの産物（８．６ｇ，０．０１９mol ）とEt₃N
（３．３ml、０．０２４mol ）をＴＨＦ１５０mlに溶解
し、攪拌しながら無水メタンスルホン酸（３．９７ｇ，
０．０２３mol ）を何回かにわけて加えた。６時間後、
さらにEt₃N（１ml）と無水メタンスルホン酸２ｇを加
え、混液を１晩攪拌した。反応混液にさらにEt₃N（２m
l）を加えて２４時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をH
₂O （３００ml）とEtOAc （３５０ml）で分配した。EtO
Ac 層をH₂O と塩水で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥した。濾
過して溶媒を留去するとベージュ色の泡状物質１０．７
ｇが得られた。ジクロロエタンから再結晶させた標品の
ｍｐは１５５−１５６℃であった。 実験式 Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₈ Ｓ₄ に対する 計算値 Ｃ，４２．５２；Ｈ，４．５１；Ｎ，５．２
２。 実測値 Ｃ，４２．５１；Ｈ，４．４６；Ｎ，５．１
４。

【０１４１】工程Ｈ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔tran
s −４−アジド−６−（４−メトキシベンジル）−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニル〕−ホル
ムアミジンの調製

【化１０２】 工程Ｇの産物（１０．６ｇ，０．０１９mol ）とアジ化
ナトリウム（１，７２ｇ、０．０２６mol ）をＤＭＳＯ
（２５０ml）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混
液をH₂O （２００ml）で希釈し、EtOAc で抽出した（２
×４００ml）。EtOAc 層をH₂O と塩水で洗浄し、無水Mg
SO₄ で乾燥した。濾過して溶媒を留去するとベージュ色
の泡状物質９．１ｇが得られた。ｍｐ．２５２℃。

【０１４２】工程Ｉ：trans ４−エチルアミノ−６−
（４−メトキシベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルフォンアミド−７，７−ジオキシド塩酸
塩の調製

【化１０３】 工程Ｈの産物（８．９ｇ，０．０１８mol ）をＴＨＦ
（６５０ml）に溶解し、攪拌しながらトリフェニルホス
フィン（４．８ｇ，０．０１８mol ）を何回かに分けて
加えた。添加終了後、反応混液を室温でさらに４時間攪
拌した。アセトアルデヒド（２０ml，０．３６mol ）を
加え１晩攪拌を続けた。NaBH₄ （１３．６ｇ，０．３６
mol ）とEtOH（１５０ml）の混液を攪拌しながら、上記
の反応液を加えさらに１時間攪拌した。過剰のNaBH₄ は
５mlの３Ｎ塩酸を加えて破壊し、ＴＨＦとEtOHは留去し
た。得られた水溶液をEtOAc で抽出した。EtOAc 層をH₂
O と塩水で洗浄し、無水MgSO₄ で乾燥した。濾過し、溶
媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル、CHCl₃ ／MeOH, ９５：５）で精製すると１．０３ｇ
のオフホワイトの固体が得られた。この標品をメタノー
ル性塩化水素で塩酸塩に変換した。ｍｐ２５２℃。 実験式 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₅ Ｓ₃ ＋ＨＣｌ（４６７．０２
７） 計算値 Ｃ，４３．７２；Ｈ，４．９６；Ｎ，５．９
９。 実測値 Ｃ，４３．３７；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．８
５。

【０１４３】実施例３１ トランス−４−エチルアミノ−６−（４−メトキシベン
ジル）−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホ
ンアミド−７，７−ジオキシド

【化１０４】 表記化合物（２２．２ｇ、０．０５１mol ）のアセトン
４００ml中の溶液を、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−（＋）
−酒石酸（１９．７ｇ、０．０５１mol ）のアセトン４
００ml中の温溶液に添加した。得られた温溶液を濾過
し、室温にまで徐冷した。得られた固体を集め、アセト
ンから２回再結晶して、融点１９９℃の白色固体８．０
９ｇを得た。ＨＰＬＣ分析は、１つの対掌体塩を示し
た。アセトン濾液を再処理して、対掌体的にかなり純粋
なものをさらに５．４２ｇ得た。これらの固体をまとめ
て、NaHCO₃溶液とEtOAc との間に分配した。EtOAc 層を
水洗し、食塩水で洗い、Na₂SO₄上で乾燥した。乾燥後、
濾液を減圧下で蒸発乾固して、融点１６１〜１６３℃、
〔α〕＝−３０．３゜の固体６．６５ｇを得た。

【０１４４】実施例３２ ４−エチルアミノ−６−（４−ヒドロキシベンジル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド塩酸塩、トランス、（−）異性体

【化１０５】 BBr₃のCH₂Cl₂中の溶液（４５ml、１Ｍ、０．０４５mol
）を、（−）トランス−４−エチルアミノ−６−（４
−メトキシベンジル）−チエノ（２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（６．６
５ｇ、０．０１５mol ）のCH₂Cl₂（２００ml）中の溶液
へ、０℃において撹拌しながら滴下した。１時間後に、
室温においてCH₂Cl₂中のＢBr₃ （１Ｍ）の５mlをさらに
加え、さらに１時間撹拌を続けた。水１００mlを滴下
し、NaOHの１０％水溶液で水層のpHを７．５に調節し
た。得られた混合物をEtOAc で抽出し（３×４００m
l）、有機層をまとめ、水洗し、食塩水で洗い、Na₂SO₄
上で乾燥した。乾燥した濾液を真空下で蒸発乾固して、
オフ・ホワイトの固体６．６ｇを得た。これをメタノー
ル性塩化水素で処理し、EtOH−エーテルから再結晶して
融点１８５〜１９０℃の塩酸塩を得た。 元素分析、C₁₆H₂₀N₂O₅S₃＋HCl(４５３．００１）として 計算値─Ｃ、４２．４２；Ｈ、４．６７；Ｎ、６．１８ 分析値─Ｃ、４２．４９；Ｈ、４．９０；Ｎ、６．１３ 〔α〕_D ²⁵＝−１１．７゜（Ｃ＝１．０７５、CH₃OH)

【０１４５】実施例３３ ４−エチルアミノ−６−（４−ヒドロキシベンジル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド塩酸塩、トランス異性体

【化１０６】 実施例３２において述べたと実質的に同じ手順によっ
て、ただしトランス（−）の代りにトランス異性体の対
掌ラセミ体を出発物質として用いて、表記の化合物を得
た。融点＞２６５℃ 元素分析、C₁₆H₂₀N₂O₅S₃＋HCl(４５３．００１）として 計算値─Ｃ、４２．４２；Ｈ、４．６７；Ｎ、６．１８ 分析値─Ｃ、４２．０８；Ｈ、４．５９；Ｎ、５．８６

【０１４６】実施例３４ ６−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシベン
ジル）−４−エチルアミノ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミドジ塩酸塩、トランス、
（−）異性体

【化１０７】 （−）トランス４−エチルアミノ−６−（４−ヒドロキ
シベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキシド（６．６３ｇ、０．
０１６mol ）、ホルムアルデヒド（０．６ml、０．００
８mol ）およびジメチルアミンの４０％水溶液（２．７
ml、０．０２４mol ）のEtOH（５０ml）中の混合物を一
晩還流下に加熱した。揮発成分を真空下で除去し、残渣
を水（２００ml）で希釈した。得られた水溶液（pH８）
をEtOAc （５×２００ml）で抽出した。抽出物を集め、
食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。濾過し乾燥して真空
下において溶剤を除去し、６．９ｇの残渣を得た。これ
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl₃
／MeOH／H₂O ：９０：９：１）にかけて、表記の化合物
を遊離塩基として３．６９ｇ｛〔α〕_D ²⁵＝−２１．８
゜（Ｃ＝０．８４；MeOH）｝と回収出発物質３．３８ｇ
とを得た。メタノール性塩酸を用いて遊離塩基をジ塩酸
塩に変換し、EtOHから再結晶して融点１８８〜１９３℃
の物質を得た。 元素分析、C₁₉H₂₇N₃O₅S₃＋２HCl ＋H₂O(５６４．４７）
として 計算値─Ｃ、４０．４２；Ｈ、５．５４；Ｎ、７．４４ 分析値─Ｃ、４０．１３；Ｈ、５．２０；Ｎ、７．４６ 〔α〕_D ²⁵＝＋１．３２゜（Ｃ＝１．３５、MeOH)

【０１４７】実施例３５ ６−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシベン
ジル）−４−エチルアミノ−チエノ（２，３−ｂ）チオ
ピラン−２−スルホンアミドジ塩酸塩、トランス異性体

【化１０８】 実施例３４において述べたと実質的に同じ手順によっ
て、ただしトランス（−）の代りにトランス異性体の対
掌ラセミ体を出発物質として用いて、表記の化合物を得
た。融点：２７５℃ 元素分析、C₁₉H₂₇N₃O₅S₃＋２HCl(５４６．５５）として 計算値─Ｃ、４１．７５；Ｈ、５．３５；Ｎ、７．６９ 分析値─Ｃ、４１．７３；Ｈ、５．５７；Ｎ、７．３１

【０１４８】実施例３６ ４−エチルアミノ−６−テトラヒドロフルフリル−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕−チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシド水素マレイン酸塩、トランス異性体 実施例３０において述べたと実質的に同じ手順によっ
て、ただし工程Ｂにおいて用いた４−メトキシベンジル
クロリドの代りにテトラヒドロフルフリル・トリフルオ
ロメタンスルホナートを用い、工程Ｈにおいて最終製品
を塩酸塩に変換する代りにマレイン酸塩に変換して、融
点が１９８〜１９９℃の表記の化合物を得た。 元素分析、C₁₄H₂₂N₂O₅S₃・C₄H₄O₄として 計算値─Ｃ、４２．３４；Ｈ、５．１３；Ｎ、５．４９ 分析値─Ｃ、４２．３２；Ｈ、５．１１；Ｎ、５．３４

【０１４９】実施例３７ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−〔３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピル〕−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシドジ塩酸塩、トランス異性体 工程Ａ ：５，６−ジヒドロ−４−プロピルアミノ−６−
（３−ブロモプロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕
チオピラン−２−スルホンアミド７，７−ジオキシド臭
化水素酸塩、トランス異性体

【化１０９】 実施例１７の工程Ａにおいて述べたと実質的に同じ手順
によって、ただし出発物質として５，６−ジヒドロ−６
−メトキシプロピル−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシドを用いて表記の化合物を得た。工程Ｂ ：５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−
〔３−（イミダゾール−１−イル）プロピル−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−
７，７−ジオキシドジ塩酸塩、トランス異性体

【化１１０】 実施１７の工程Ｂにおいて述べたと実質的に同じ手順に
よって、ただしそこにおける６−ブロモエチル化合物の
代りに前記の工程Ａの生成物を使用し、またフルフリル
メルカプタンの代りにイミダゾールを用いて、表記の化
合物を得た。融点＞２００℃（分解を伴なう） 元素分析、C₁₅H₂₂N₄O₄S₃・２HCl ・０．５H₂O として 計算値─Ｃ、３５．９９；Ｈ、５．０３；Ｎ、１１．２
０ 分析値─Ｃ、３５．７４；Ｈ、４．８１；Ｎ、１０．９
２

【０１５０】実施例３８ ５，６−ジヒドロ−（Ｓ）−４−エチルアミノ−（Ｓ）
−６−（３−シアノプロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
キシド塩酸塩、トランス異性体

【化１１１】 実施例３７の工程Ｂにおいて述べたと実質的に同じ手順
によって、ただしそこにおいて使用されている６−ブロ
モプロピル化合物のトランス・ラセミ化合物の代りにト
ランス（Ｓ，Ｓ）異性体を、またそこにおいて使用され
ているイミダゾールの代りにシアン化ナトリウムを用い
て、表記の化合物を得た。融点：２１３〜２１５℃ 元素分析、C₁₃H₁₉N₃O₄S₃・HCl として 計算値─Ｃ、３７．７２；Ｈ、４．６３；Ｎ、１０．１
５ 分析値─Ｃ、３７．４５；Ｈ、４．７７；Ｎ、９．９２

【０１５１】実施例３９ ５，６−ジヒドロ−６−アリルオキシメチル−４−エチ
ルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２
−スルホンアミド−７，７−ジオキサイドハイドロクマ
ロライド 工程Ａ： ５，６−ジヒドロ−６−アリルオキシメチル
ツホウホメトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキサイド

【化１１２】 ナトリウム（４．６ｇ，０．２０ｍ）を窒素下で撹拌し
ながらアリルアルコール１１０mlに少しずつ加えた。溶
液の変化後その溶液を５，６−ジシヒドロ−４−メトキ
シエトキシメトキシ−６−メチレン−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキサイド（３２．５ｇ，０．０８５ｍ）に加
え、テトラヒドロフラン７５mlに溶解させた。外界温度
で２１ｈ撹拌の後、反応混合物を氷中で冷却し、６Ｎ塩
酸（９０ml，０．２４ｍ）で酸性化しそれから飽和重炭
酸ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物を真空下で濃
縮し残渣を酢酸エチル６００mlとH₂O ２５０ml間に分配
した。水性層を分離し酢酸エチルで抽出した（２５０ml
×２回）。合わせた酢酸エチル層を塩水で２回洗浄し硫
酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮して粘性の油状生成
物３３．１ｇ（８８％）を得た。

【０１５２】工程Ｂ： ５，６−ジヒドロ−６−アリル
オキシメチル−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン−スルホンアミド−７，７−ジオキサ
イド

【化１１３】 テトラヒドロフラン２３０ml中５，６−ジヒドロ−６−
アリルオキシメチル−４−メトキシエトキシメトキシ−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホン
アミド−７，７−ジオキサイド（３３．０ｇ，０．０７
５ｍ）の溶液を−５℃に冷却し、撹拌しているところに
温度を５℃以下に維持しながら水２３０ml中濃硫酸２３
０mlの溶液を４５min かけて滴下で加えた。−５℃で１
ｈそれから外界温度で３ｈ撹拌した後、混合物を氷と酢
酸エチル９００ml中重炭酸ナトリウム７５０ｇの撹拌さ
れている懸濁液にゆっくりと加えた。３０min 後、飽和
硫酸ナトリウムの間欠的な添加により混合物を塩基性に
し、濾過し固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液
と洗液をＨ２０で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下で濃縮して不定形の生成物２５．９ｇ（９８
％）を得た。

【０１５３】工程Ｃ： ５，６−ジヒドロ−６−アリル
オキシメチル−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−スルホンアミド−７，７−ジオキ
サイド

【化１１４】 乾燥ピリジン６５ml中５，６−ジヒドロ−６−アリルオ
キシメチル−４−ヒドロキシ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジキサ
イド（１２．５ｇ，０．０３５ｍ）を窒素下で−１０℃
に冷却しｐ−トルエンスルホニルクロライド（１４．７
ｇ，０．０７７ｍ）を一度に加えた。−１０℃で５ｈ撹
拌の後、混合物をさらに−２０℃に冷却し、温度を−２
０℃と−１０℃間に維持しながら７０％水性エチルアミ
ン１５０mlを４５mim かけて加えた。混合物を外界温度
で１５ｈそれから５０℃で１６．５ｈ撹拌してから、真
空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル６００mlと飽和重炭
酸ナトリウム溶液３００ml間に分配し、水性層を分離し
酢酸エチルで抽出した（３００ml×２回）。合わせた酢
酸エチル抽出物をH₂O で２回洗浄し真空下で約２５０ml
に濃縮した。溶液を３Ｎ塩酸で抽出し（１５０ml×２
回）、H₂O １５０mlで洗浄した。合わせた酸抽出物とH₂
O 洗液を硫酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽
出した（３５０ml×３回）。合わせた抽出物をH₂O で２
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮して生
成物６．３ｇ（４７％）を異性体混合物として得た。
５，６−ジヒドロ−６−アリルオイキシメチル−４−エ
チルアミノ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−
２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド６．２ｇの
異性体混合物を直径１００mmのスティルカラム上のシリ
カゲルクロマトグラフィに付し、クロロホルム／メタン
／水酸化アンミニウム９５：５：０．５で溶出した。異
性体の混合物を含む画分を再クロマトグラフ処理した
後、純粋なβ−異性体１．６ｇに伴って純粋なα−異性
体の１．２ｇの総量を得た。α−異性体（１．２ｇ，
０．００３２ｍ）を無水エタノーメ１０mlに溶解させ、
エタノール性塩化水素（１．０ml，０．００６０ｍ）を
加え、溶液を無水エーテルで初期懸濁にまで希釈した。
得られた塩化水素塩を無水エタノール１０ml−無水エー
テル８mlから再結晶させ、融点１４８−１５０℃のα−
異性体の分析のサンプル０．８８１ｇを得た。 分析：C₁₃H₂₀N₂O₅S₃・HCl としての計算値： Ｃ ３７．４５； Ｈ ５．０８； Ｎ ６．７２ 測定値： Ｃ ３７．２１； Ｈ ５．０４； Ｎ ６．６９ β−異性体（１．６ｇ，０．００４２ｍ）を無水エタノ
ール１０mlに溶解させ、Ｎエタノール性塩化水素（１．
２ml，０．００７１ｍ）を加え溶液を無水エーテルで初
期曇り液にまで希釈した。生成物を無水エタノール１０
ml−無水エーテル１２mlから再結晶させβ−異性体の分
析的に純粋な塩化水素塩１．１３ｇを得た。融点２０４
−２０５．５℃。 分析：C₁₃H₂₀N₂O₅S₃・HCl としての計算値： Ｃ ３７．４５； Ｈ ５．０８； Ｎ ６．７２ 測定値： Ｃ ３７．７５； Ｈ ４．７２； Ｎ ６．８９

【０１５４】実施例４０ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−（３−ヒド
ロキシプロポキシ）メチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
サイド ハイドロクロライド（α−異性体） 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−６−アリルオキシメチル−
４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チエノ〔２，３
−ｂ〕チオピラン

【化１１５】 鉱油中５０％の懸濁液（７．２ｇ，０．１５ｍ）の水素
化ナトリウムをヘキサンで洗浄し鉱油を除去した。洗浄
された固体を乾燥ジメチルホルムアミド１００mlに懸濁
させ、窒素雰囲気中で外界温度で撹拌し、乾燥ジメチル
ホルムアミド１００ml中５，６−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシメチル−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン３５．０ｇ（０．１２
ｍ）を１０min かけて加えた。外界温度で１．５ｈの撹
拌の後、アリルブロマイド２９．０ｇ（０．２４ｍ）を
１５min かけて加え、混合物を外界温度で１６ｈ撹拌し
た。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を６Ｎ塩化水素
３０mlを含むH₂O ２５０mlに懸濁させた。混合物を酢酸
エチルで抽出し（３００ml、及び２５０ml×２回）、合
わせた抽出物を塩水、飽和重炭酸ナトリウム、１０％重
亜硫酸ナトリウム、塩水で連続的に洗浄し、そして硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を真空下で濃縮
し、生成物３６．９４ｇ（９３％）を褐色の流動性油と
して得た。

【０１５５】工程Ｂ： ５，６−ジヒドロ−６−アリル
オキシメチル−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド

【化１１６】 乾燥テトラヒドロフラン７５ml中５，６−ジヒドロ−６
−アリルオキシメチル−４−メトキシエトキシメトキシ
−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン１３．２ｇ
（０．０４０ｍ）を窒素下で撹拌しながら−７８℃に冷
却し、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム３０ml（０．０４８
ｍ）を温度を−６０℃以下に維持しながら３０min かけ
て加えた。−７８℃で１ｈ撹拌した後、二酸化硫黄を温
度を−４５℃以下に維持しながら反応混合物の表面上を
１ｈにわたって間欠的に通過させた。混合物を−７８℃
で１ｈ撹拌しそれから３０min かけて外界温度にまで暖
まるに任せた。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸ナ
トリウム９．０ｇ（０．１１ｍ）を含むH₂O で処理し、
氷浴で撹拌し冷却しながらヒドロキシアミン−Ｏ−流酸
１１．３ｇ（０．１０ｍ）を１０min かけて加えた。追
加の酢酸ナトリウム３．１ｇ（０．０３８ｍ）を加え、
混合物を外界温度で１７ｈ撹拌した。飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液８０mlを加え、混合物をクロロホルムで抽出し
た（２００ml及び１５０ml×２回）。合わせた抽出物を
塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で
濃縮して粘性の褐色油状生成物１５．４３ｇ（９４％）
を得た。これをさらに精製することなしに次の反応に利
用した。

【０１５６】工程Ｃ： ５，６−ジヒドロ−４−アセト
アミド−６−アリルオキシメチル−４Ｈ−チエノ〔２，
３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド

【化１１７】 アセトニトリル１０５ml中５，６−ジヒドロ−６−アリ
ルオキシメチル−４−メトキシエトキシメトキシ−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド１２．６ｇを窒素下で撹拌しながら０℃に冷却し、３
０．４ｇ（０．３１ml）を３０min かけて滴下して加え
た。混合物を０℃で３０min それから外界温度で２２ｈ
撹拌した。混合物を氷水２２５ml中に注ぎ、重炭酸ナト
リウム１３５ｇのゆっくりとした添加によって塩基性に
し、酢酸エチルによって抽出した（３００ml及び１５０
ml×２回）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し真空下で濃縮して重量８．５９ｇ（７０
％）の黄褐色固体生成物を得た。

【０１５７】工程Ｄ： ５，６−ジヒドロ−４−アセト
アミド−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）メチル−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド

【化１１８】 乾燥テトラヒドロフラン１２５ml中５，６−ジヒドロ−
４−アセトアミド−６−アリルオキシメチル−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド
２．５ｇ（０．００６９ｍ）を０℃に冷却し窒素下で撹
拌しながら１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体３
０ml（０．０３０ｍ）を５min かけて添加した。外界温
度で３０min 撹拌した後、追加の１．０Ｍボラン−テト
ラヒドロフラン錯体６mlを一度に加え、外界温度での反
応を３０min さらに続けた。反応混合物を−５℃に冷却
し、５Ｎ水酸化ナトリウム１４ml（０．０７ｍ）を滴下
で加えた。さらに１０％過酸化水素３．９７ｇ（０．０
３５ｍ）をゆっくりと加えた。外界温度で１６ｈ撹拌し
た後、１０％硫酸ナトリウム１５mlを加えた。混合物を
６Ｎ塩酸１２mlで酸性化し、それから飽和重炭酸ナトリ
ウムで塩基性化した。真空下で濃縮し３０℃以下でテト
ラヒドロフランを除去し、水性懸濁液を酢酸エチルで抽
出した（７５ml×３回）。合わせた抽出物を塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空で蒸発させて生成物
１．７４ｇ（６６％）を得た。

【０１５８】工程Ｅ： ５，６−ジヒドロ−４−アセト
アミド−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）メチル−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキサイド

【化１１９】 エタノール１５ml及びH₂O ６ml中５，６−ジヒドロ−４
−アセトアミド−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）メ
チル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド１．６０ｇ（０．００４２ｍ）をＯＸＯＮ
Ｅ（商標）３．０７ｇ（０．００５０ｍ）で外界温度で
３ｈ撹拌した。追加のＯＸＯＮＥ（商標）０．６５ｇを
加え、さらに１．５ｈ撹拌を続けた。混合物を重炭酸ナ
トリウムで塩基性にし、濾過した。濾液を真空かで濃縮
しエタノールを除去し、水性懸濁液が残った。濾過され
た固体は酢酸エチル１００mlで洗浄され、洗液は上述の
水性懸濁液の抽出に用いた。水性層は分離され酢酸エチ
ルで抽出された（７５ml×２回）。合わせた抽出物は塩
水で洗浄し硫酸ナトウムで乾燥した。真空下で蒸発させ
生成物０．７７ｇ（４５％）を得た。

【０１５９】工程Ｆ： ５，６−ジヒドロ−４−エチル
アミノ−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）メチル−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンア
ミド−７，７−ジオキサイド（α−異性体）

【化１２０】 乾燥テトラヒドロフラン１０ml中５，６−ジヒドロ−４
−アセトアミド−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）メ
チル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−ス
ルホンアミド−７，７−ジオキサイド０．７５ｇ（０．
００１８ｍ）の溶液を窒素下で外界温度で撹拌し２０mi
n かけて１０Ｍボラン−メチルサルファイド錯体１．８
ml（０．０１８ｍ）を加えた。混合物を２ｈ環流し、そ
れからさらに２ｈの連続的な加熱でジメチルサルファイ
ドをVigreauxカラムを通して留出させた。氷−アセトン
浴で冷却しながら、無水メタノール２mlの滴下による添
加によって過剰のボラン−メチルサルファイドを分解
し、６Ｎ塩酸９mlを加えた。混合物を３０min 撹拌しな
がら蒸気浴で加熱しそれから真空下で濃縮しテトラヒド
ロフランとメタノールを除去した。水性懸濁液に酢酸エ
チル１５mlを加え、重炭酸ナトリウムで塩基性化した。
水性層を酢酸エチルで再抽出し（２５ml×２回）、合わ
せた抽出物を飽和重炭酸ナトリウムと塩水とで連続的に
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮して油
状生成物０．５６ｇ（７８％）を得た。４０mm径スティ
ルカラム上のシリカゲルクロマトグラフィで、クロロホ
ルム／メタノール／水酸化アンモニウム９０：１０：１
で溶出してα−異性体０．１８ｇを得、無水エタノール
３mlに溶解させ、５．９５Ｎエタノール性塩化水素０．
１mlで処理した。そして無水エーテルで初期懸濁にまで
希釈した。得られた結晶性塩酸塩は０．１４ｇであっ
た。約１２０℃で融解した（分解をともなって）。 分析：C₁₃H₂₂N₂O₆S₃・HCl としての計算値： Ｃ ３５．８９； Ｈ ５．３３； Ｎ ６．４４ 測定値： Ｃ ３５．６３； Ｈ ５．４０； Ｎ ６．２６

【０１６０】実施例４１ （−）−４−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−（３−メ
トキシプロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸
塩、トランス異性体

【化１２１】 ４−アセトアミド−５，６−ジヒドロ−６−（３−メト
キシプロピル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（７．３
ｇ）（実施例１０、工程Ａ乃至Ｉ記載の手順と実質的に
同じ手順を使用して合成した）、メタノール（７０ml）
及び６Ｎ・HCl （７０ml）の溶液を１８時間沸点に加熱
し、その後減圧下で２０mlになるまで濃縮した。反応液
をＮａＨＣＯ_３水溶液でアルカリ性として酢酸エチル
（２×８０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、
Na₂SO₄で乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をエタノール
（２０ml）から再結晶してシス異性体を除去した。得ら
れた製品を熱エタノールに再溶解し、過剰のエタノール
性HCl とエーテルで処理して、融点２６２℃の標記化合
物１．０ｇを得た。 元素分析（C₁₁H₁₈N₂O₅S₃・HCl として） 計算値 Ｃ：３３．７９；Ｈ：４．９０；Ｎ：７．１７ 測定値 Ｃ：３４．１１；Ｈ：４．８５；Ｎ：７．０
６。

【０１６１】実施例４２ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシメ
チル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸
塩

【化１２２】 工程Ａ：５，６−ジヒドロ−７，７−ジオキソ−６−エ
トキシカルボニル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−４−オン・エチレンケタール ５，６−ジヒドロ−７，７−ジオキソ−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン・エチレンケター
ル（１２．３ｇ、５０mmol）の乾燥ＴＨＦ（２５０ml）
溶液に撹拌しながら、窒素雰囲気下、−３０℃でリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドのヘキサン溶液（１
Ｍ、１１０ml、１１０mmol）を５〜１０分間に加えた。
−３０℃で０．５時間後、炭酸ジエチル（９．８ｇ、８
３mmol）のＴＨＦ（２５ml）溶液を加え、反応液を１０
℃に温まるまで放置した。反応液を１０％NH₄Cl 溶液
（５００ml）と混合し、ＴＨＦを減圧で除去した。得ら
れた水溶液をEtOAc （３×３００ml）で抽出した。抽出
した有機層を集めてH₂O （２×１００ml）、塩水（２×
１５０ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄) した。溶媒を除去
して、１−クロロブタンから残渣（１１．３ｇ）を再結
晶して精製標記化合物（mp１３１℃）を得た。 元素分析（C₁₂H₁₄O₆S₂として) 計算値 Ｃ：４５．２７； Ｈ：４．４３ 測定値 Ｃ：４４．９１； Ｈ：４．３２。

【０１６２】工程Ｂ：５，６−ジヒドロ−７，７−ジオ
キソ−６−エトキシカルボニル−６−プロピル−４Ｈ−
チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン・エチレン
ケタール

【化１２３】 工程Ａの製品（３．１８ｇ、１０mmol）のＤＭＦ（１０
ml）溶液をＤＭＦ（３０ml）中の水素化ナトリウム
（０．５０ｇ、６０％分散体、１２．５mmol）に撹拌下
に加えた。添加完了後反応液を０．５時間撹拌し、臭化
プロピル（１．３５ｇ、１１mmol）をピペットで加え
た。更に２時間周囲温度で撹拌し、臭化プロピル（１．
３５ｇ、１１mmol）を追加した。更に１８時間撹拌し、
反応液をH₂O （１．５０ml）で希釈し、エーテル（３×
７５ml）で抽出した。抽出液を集めて、H₂O （２×１０
０ml）、塩水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄)
した。溶媒を減圧で除去し、不透明白色ガム状物を得
た。ヘキサンで摩砕して２．６ｇの標記化合物を白色固
体として取出し、直ちに次の工程に使用した。

【０１６３】工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−７，７−ジオ
キソ−６−ヒドロキシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン・エチレンケ
タール

【化１２４】 水素化リチウムアルミニウム（３５６mg）のエーテル
（１５ml）の撹拌冷却懸濁液に、工程Ｂの製品（２．６
ｇ）のＤＭＦ（１５ml）溶液を４５分間に加えた。反応
液を２５℃で一夜撹拌し、氷中で冷却した。その後、ゆ
っくりとH₂O （０．３５７ml）、６Ｎ・NaOH（０．４４
６ml）、さらにH₂O （１．２５ml）で処理した。塩を濾
別し、溶液をNa₂SO₄で乾燥し、減圧で濃縮して１．２ｇ
の標記化合物を黄色油状物として得た。

【０１６４】工程Ｄ：５，６−ジヒドロ−７，７−ジオ
キソ−６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン・エチレンケタ
ール

【化１２５】 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（油中５０％、２３０
mg）を撹拌下に冷却したＴＨＦ（８ml）に懸濁した。
５，６−ジヒドロ−７，７−ジオキソ−６−ヒドロキシ
メチル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−４−オン・エチレンケタール（１．３ｇ）の
ＴＨＦ（５ml）溶液を０．５時間に加えた。反応混合物
を２５℃で０．５時間撹拌し、沃化メチル（１．２ｇ）
を加えた。１時間後、反応混合物を氷中で冷却し、メタ
ノール（１ml）を５分間に加えた。溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチルに溶解し、H₂O 、塩水で洗浄し、乾燥（Na
₂SO₄) し、真空中で濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して１．２ｇの精製標記化合物（mp９０〜９２
℃）を得た。

【０１６５】工程Ｅ：５，６−ジヒドロ−７，７−ジオ
キソ−６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−４
−オン・エチレンケタール

【化１２６】 窒素雰囲気下、５，６−ジヒドロ−７，７−ジオキソ−
６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４−オン・エチレンケター
ル（１０．３ｇ）のＴＨＦ（９０ml）溶液を撹拌し−７
８℃に冷却した。ＴＨＦ（１６．２ml）中２．５Ｎ・ブ
チルリチウムを２０分間に加えた。撹拌を２０分間続
け、窒素導入をSO₂ 導入に換え、SO₂ を温度が−５７℃
に上昇しそれからから−７８℃に戻る様な速度で加え
た。冷却浴を取り除き撹拌を１時間続けた。溶媒を真空
中で留去し、残渣を氷浴中で撹拌し、H₂O （７２ml）中
酢酸ナトリウム（７．９ｇ）の溶液、ついでヒドロキシ
アミン−Ｏ−スルホン酸（９．２ｇ）で処理した。撹拌
を４５分間続け、溶液をNaHCO₃水溶液でアルカリ性とし
て、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を塩水で洗浄し
て、乾燥（Na₂SO₄）した。濃縮して１１ｇの標記化合物
を得た。精製することなしに次の工程に使用した。

【０１６６】工程Ｆ：５，６−ジヒドロ−７，７−ジオ
キソ−６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−４
−オン

【化１２７】 ５，６−ジヒドロ−７，７−ジオキソ−６−メトキシメ
チル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド−４−オン・エチレンケタ
ール（１１ｇ）、ＴＨＦ（１５０ml）と６Ｎ・HCl （１
５０ml）の溶液を４５分間沸点に加熱した。ＴＨＦを真
空中で留去した。酸性水溶液を酢酸エチルで抽出した。
有機層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で濃縮
した。残渣を塩化ブチルで摩砕して８ｇの標記化合物を
白色固体（mp１９７℃）として得た。

【０１６７】工程Ｇ：５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド

【化１２８】 メタノール（４００ml）中の５，６−ジヒドロ−７，７
−ジオキソ−６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミ
ド−４−オン（８ｇ）の懸濁液に、撹拌しながら硼水素
化ナトリウム（０．８３ｇ）を５分間に加えた。０．５
時間後、メタノールを留去した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、２Ｎ・HCl 、H₂O 、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
した。真空中で濃縮して、８．６ｇの標記化合物を泡状
物として得た。

【０１６８】工程Ｈ：Ｎ′−（５，６−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ
−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニル）
−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン−７，７−ジオキシ
ド

【化１２９】 ５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシメチ
ル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（８．
６ｇ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（４．３ml）のアセトニトリル（４００ml）溶液を１．
５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、１Ｎ・HCl 、H₂O 及び塩水で洗浄し、Na₂SO₄で
乾燥して、９．６ｇの標記化合物を油状物として得た。

【０１６９】工程Ｉ：Ｎ′−（５，６−ジヒドロ−４−
メタンスルホニルオキシ−６−メトキシメチル−６−プ
ロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−
スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン−７，
７−ジオキシド

【化１３０】 Ｎ′−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メト
キシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−２−スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミジン−７，７−ジオキシド（９．６ｇ）のＴ
ＨＦ（１７５ml）溶液にトリエチルアミン（３．９ml）
及び無水メタンスルホン酸を加えた。３時間後ＴＨＦを
留去し、残渣をH₂O （１００ml）で処理し、酢酸エチル
で抽出した（２×１００ml）。有機層を塩水で洗浄し、
Na₂SO₄上で乾燥した。真空中で濃縮して、９ｇの標記化
合物を油状物として得た。

【０１７０】工程Ｊ：Ｎ′−（４−アジド−５，６−ジ
ヒドロ−６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン−７，７−ジオキシド

【化１３１】 窒素雰囲気下Ｎ′−（５，６−ジヒドロ−４−メタンス
ルホニルオキシ−６−メトキシメチル−６−プロピル−
４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン−７，７−ジオ
キシド（９ｇ）のＤＭＳＯ（２３０ml）溶液をナトリウ
ムアジド（１．６２ｇ）で処理し、そして２５℃で３時
間撹拌した。更にナトリウムアジド（０．６ｇ）を加
え、２時間撹拌を継続した。反応混合物を氷水（３００
ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×１５０m
l）。抽出液をH₂O 、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し
た。真空中で濃縮して、７．７ｇの標記化合物を泡状物
として得た。

【０１７１】工程Ｋ：Ｎ′−（４−アミノ−５，６−ジ
ヒドロ−６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホニル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン−７，７−ジオキシド

【化１３２】 Ｎ′−（４−アジド−５，６−ジヒドロ−６−メトキシ
メチル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミジン−７，７−ジオキシド（７．７ｇ）及びトリフ
ェニルフォスフィン（４．７ｇ）のＴＨＦ（２３０ml）
溶液を２５℃で２０時間撹拌した。水（７０ml）を加
え、そして反応混合物を５時間沸点に加熱した。ＴＨＦ
を真空中で留去し、水層を酢酸エチルで抽出した。その
抽出液を塩水で洗浄し、乾燥した（Na₂SO₄）。真空中で
濃縮して、７．４ｇのα及びβ異性体の混合物を得た。
このα及びβ異性体はCHCl₃ −CH₃OH(２２：１）で溶離
するシリカゲル・クロマトグラフィーによって分離され
た。

【０１７２】工程Ｌ：４−アミノ−５，６−ジヒドロ−
６−メトキシメチル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，
７−ジオキシド塩酸塩

【化１３３】 Ｎ′−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−メトキシ
メチル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チ
オピラン−２−スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミジン−７，７−ジオキシド（３００mg）のＴＨＦ
（２５ml）及び６Ｎ・HCl （１０ml）溶液を沸点で５時
間加熱した。ＴＨＦを真空中で留去し、残渣をNaHCO₃で
アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩水
で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空中で濃縮した。残渣
をエタノール（３ml）に溶解し、やや過剰のエタノール
性HCl 、次にエーテルで処理し、一晩冷蔵して標記化合
物を得た。 元素分析（C₁₂H₂₀N₂O₅S₃・HCl ・１／４ C₂H₅OH とし
て） 計算値Ｃ：３６．０５；Ｈ；５．４４；Ｎ；６．７３ 測定値（α異性体）Ｃ：３６．１５；Ｈ；５．１０；
Ｎ；６．７６。 元素分析（C₁₂H₂₀N₂O₅S₃・HCl として） 計算値Ｃ：３５．５９；Ｈ；５．２３；Ｎ；６．９２ 測定値（β異性体）Ｃ：３５．６１；Ｈ；５．１２；
Ｎ；６．９４。

【０１７３】実施例４３ ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メトキシメ
チル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド塩酸
塩

【化１３４】 アセトアルデヒド（０．４２ml）を窒素雰囲気下でＮ′
−（４−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−メトキシメチ
ル−６−プロピル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピ
ラン−２−スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ジン−７，７−ジオキシド（２．３ｇ）のＴＨＦ（２８
ml）溶液に添加した。４５分後にこの反応混合物を０℃
に冷却した水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ）のエ
タノール（２８ml）の撹拌懸濁液へ滴下した。３０分後
にこの反応を３規定HCl で停止させ、ＴＨＦとエタノー
ルを真空下蒸発させた。残留物をNaHCO₃で塩基性にし、
酢酸エチルで抽出した。食塩水洗浄、Na₂SO₄乾燥、真空
下蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（CHCl₃ −CH₃OH １８：１）により精製した。適切な分
画を蒸発し、残留物をエタノール（８ml）に溶解し、次
に微かに過剰のエタノール性HCl 次いでエーテルで処理
することにより標記化合物１．２ｇを得た。 C₁₄H₂₄N₂O₅S₃・HCl ・¹/₂ C₂H₅OHとしての元素分析： 計算値 Ｃ，３９．５０；Ｈ，６．１８；
Ｎ，６．１４ 実測値（α−異性体）Ｃ，３９．８３；Ｈ，５．８１；
Ｎ，６．４３ 実測値（β−異性体）Ｃ，３９．４１；Ｈ，５．８０；
Ｎ，６．４２

【０１７４】実施例４４ ６−（３−（ジ−２−メトキシエチル）アミノメチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４−エチルアミノチエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド二塩酸
塩、トランス異性体 実質的に、実施例３５に記載した方法と同一の手順を用
いて、但し、ジメチルアミンの代わりにジ−（２−メト
キシエチル）アミンを使用して標記化合物を製造した。
融点１５０〜１６５℃。 C₂₃H₃₅N₃O₇S₃・２HCl ・H₂O としての元素分析： 計算値 Ｃ，４３．３５；Ｈ，６．１７；Ｎ，６．６０ 実測値 Ｃ，４３．０９；Ｈ，５．８５；Ｎ，６．５３

【０１７５】実施例４５ 医薬組成物 活性化合物 １mg １５mg 一塩基性リン酸ナトリウム２H₂O ９．３８mg ６．１０mg 二塩基性リン酸ナトリウム１２H₂O ２８．４８mg １６．８０mg 塩化ベンザルコニウム ０．１０mg ０．１０mg 注射水 １．０mg １．０mg 活性化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを
水に添加して溶解させる。この混合物のpHを６．８に調
整し、希釈する。この混合物を電離放射線により殺菌す
る。 活性化合物 ５mg 軟性パラフィン １ｇ 活性化合物と軟性パラフィンを無菌的に混合する。

【０１７６】活性化合物 １mg ヒドロキシプロピルセルロース １２ｍｇ 眼の挿入剤は、上記活性成分の粉末混合物を１４９℃
（３００゜Ｆ）、８４３kg／cm² （１２，０００ lbs)
の圧力で１〜４分間圧縮せしめることによりカルバープ
レス上で調製される圧縮加工フィルムから製造する。こ
のフィルムは圧力下で圧盤中に冷却水を循環させること
により冷却される。次に、眼の挿入剤は棒状パンチを使
用してこのフィルムから個別に切り出される。個々の挿
入剤をバイアル中に入れ、次にこのバイアルを湿性キャ
ビネット中に２〜４日間保つ（相対湿度８８％、３０
℃）。湿性ギャビネットから取り出した後、このバイア
ルに栓をしてキャップを付ける。次に水和挿入剤を含む
バイアルを１２１℃（２５０゜F)で０．５時間オートク
レーブで処理する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 495/20 311:00 7252−4Ｃ 333:00 7252−4Ｃ 335:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 495/20 221:00 7431−4Ｃ 333:00 7252−4Ｃ 335:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 495/04 333:00 7252−4Ｃ 335:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 495/04 333:00 7252−4Ｃ 337:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 495/04 307:00 7252−4Ｃ 335:00） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 495/04 337:00） 7252−4Ｃ (72)発明者 ジェラルド エス．ポンティセロ アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，スプリング ヴァレー ロード 2045 (72)発明者 チャールズ エヌ．ハベッカー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，オークエンド アヴェ ニュー 361 (72)発明者 ハロルド ジー．セルニク アメリカ合衆国，19002 ペンシルヴァニ ア，アムブラー，ロイス ロード 1232

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩。
   〔式中、 Ｘは−Ｓ−又は−Ｏ−であり;ｍは１又は２であり；ｎ
   は０、１又は２であり； Ｚは１）水素、 ２）−ＯＲ⁴ ｛Ｒ⁴ は、 ａ）水素、又は ｂ）置換されないか又は ｉ）−ＯＨ、又は ii）-NR⁶R⁷（Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は独立して水素、Ｃ_1-3 アル
   キル、−ＣＯ−Ｃ_1-3 アルキルであるか、又はＲ⁶ とＲ
   ⁷ はこれらが結合している窒素と一緒にＯ，Ｓ，ＳＯ又
   はＳＯ₂ から選択される第２ヘテロ基を含むことができ
   る５〜７員環の飽和複素環を表わす）で置換されたＣ
   _1-5 アルキルである｝、 ３）＝Ｏ、又は ４）−ＮＲＲであり； Ｒは水素又はＲ¹ であり； Ｒ¹ は１）Ｃ_2-7 アルケニル、 ２）Ｃ_2-7 アルキニル、又は ３）置換されないか又は１、２又は３個の置換基で置換
   された直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ_1-6 アルキル（置換基は
   独立して、 ａ）ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ又はブロモ； ｂ）ヒドロキシ； ｃ）Ｃ_1-3 アルコキシ； ｄ）-NR⁶R⁷； ｆ）−ＣＮである）であるか、又はＲとＲ¹ はこれらが
   結合している窒素と一緒にＯ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂ から
   選択される第２ヘテロ基を含むことができる５〜７員環
   の飽和複素環を表わし；Ｒ² は水素又はＣ_1-5 アルキル
   であり； Ｒ³ は１）ａ）ヒドロキシ、 ｂ）−NR⁸R⁹ （Ｒ⁸ は、 ｉ）水素、又は ii）Ｃ_1-3 アルキルであり； Ｒ⁹ は、 ｉ）Ｃ_1-3 アルコキシ−Ｃ_1-3 アルキル、 ii）ヒドロキシ−Ｃ_1-3 アルキル、 iii)置換されないか又はフェニル基に３個までのハロ、
   ヒドロキシ、Ｃ_1-3 アルキル、Ｃ_1-3 アルコキシ、-CH₂
   NR¹⁰R¹¹ 又は-NR¹⁰R¹¹で置換されたベンジル（Ｒ¹⁰及び
   Ｒ¹¹は独立して水素、Ｃ_1-3 アルキル又はＣ_1-3 アルコ
   キシ−Ｃ_1-3 アルキルである）、 iv）−ＣＯ−Ｃ_1-6 アルキル、又は ｖ）-(CH₂)_n - 複素環（複素環はＮ，Ｓ及びＯから選択
   される１個のヘテロ原子を含む５〜６員環、特にフラン
   であり、複素環は置換されないか又は-CH₂NR¹⁰R¹¹ で置
   換されることができる）であるか、又はＲ⁸ とＲ⁹ はこ
   れらが結合している窒素と一緒にＯ，Ｎ，Ｓ，ＳＯ又は
   ＳＯ₂ から選択される第２ヘテロ基を含むことができる
   ５〜７員環の飽和又は不飽和複素環を表わし、 ｃ）置換されないか又は ｉ）ヒドロキシ、 ii）Ｃ_1-3 アルコキシ、 iii)ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 iv）−ＣＮ、 ｖ）置換されないか又は Ａ）ヒドロキシ、 Ｂ）Ｃ_1-3 アルコキシ、 Ｃ）Ｃ_1-5 アルキル-NR¹⁰R¹¹、又は Ｄ）ハロ の１個以上で置換されたフェニル、 vi）置換されないか又は-CH₂NR¹⁰R¹¹ で置換されたＯ，
   Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む飽和又
   は不飽和の５〜６員環の複素環、 viii) −ＳＨ の１個以上で置換されたＣ_1-5 アルコキシ、 ｄ）置換されないか又はＮ，Ｓ及びＯから選択される１
   個のヘテロ ｅ）−ＳＨ、 ｆ）−ＣＮ、 ｈ）置換されないか又は３個までの ｉ）ヒドロキシ、 ii）Ｃ_1-3 アルコキシ、又は iii)Ｃ_1-5 アルキル−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ で置換されたフェニル、 ｉ）Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ₂ から選択される第２ヘテロ
   基を含むことができる５〜７員環の飽和複素環、 ｊ）ＣＯＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は ｉ）ヒドロキシ、 ii）−ＮＨ₂ 、又は iii)Ｃ_1-5 アルコキシ、又は iv）−ＮＲ¹²Ｒ¹³である）、又は ｋ）Ｃ_2-5 アルケニルオキシの１個以上で置換された−
   Ｃ_1-5 アルキルであるか；又はＲ² とＲ³ は一緒に結合
   してヘテロ原子が窒素、酸素又はイオウである５〜７員
   環のスピロ複素環を形成し、ヘテロ原子が窒素であると
   き、ヘテロ原子は、 ｉ）−Ｃ_1-3 アルキル、又は ii）−Ｃ_1-3 アルコキシ−Ｃ_1-3 アルキルで置換される
   ことができ；ＱはＲ¹²Ｒ¹³Ｃ（Ｒ¹²及びＲ¹³は独立して
   水素又はＣ_1-4 アルキルである）である。〕
2. 【請求項２】 ＸがＳであり、Ｚは -NRR¹であり、Ｑは
   -CH₂-である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ｍが１である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 ｎが２である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒが水素であり、Ｒ¹ がＣ_1-6 アルキル
   である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ² が水素又はＣ_1-3 アルキルであり、
   Ｒ³ がＣ_1-5 アルコキシ−Ｃ_1-5 アルキル又はヒドロキ
   シ−Ｃ_1-5 アルコキシ−Ｃ_1-5 アルキル、Ｃ_1-5 アルコ
   キシ−Ｃ_1-5 アルコキシ−Ｃ_1-5 アルキル、ヒドロキシ
   −Ｃ_1-5 アルキルアミノ−Ｃ_1-5 アルキル、ヒドロキシ
   −Ｃ_1-5 アルキルチオ−Ｃ_1-5 アルキル又はＣ_2-5 アル
   ケニルオキシ−Ｃ_1-5 アルキルである請求項５記載の化
   合物。
7. 【請求項７】 ａ）５，６−ジヒドロ−６−（２−エト
   キシエチル）−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，
   ３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
   オキシド； ｂ）５，６−ジヒドロ−６−エトキシメチル−４−エチ
   ルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２
   −スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ｃ）５，６−ジヒドロ−６−メトキシメチル−４−（ｎ
   −プロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオ
   ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ｄ）５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）
   −４−（メチルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
   チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ
   ド； ｅ）５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）
   −４−（ｎ−プロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ［２，３
   −ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
   キシド； ｆ）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ−６−
   （３−メトキシプロピル）−チエノ［２，３−ｂ］チオ
   ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ｇ）５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）
   −４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チ
   オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ｈ）５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−４Ｈ−６−
   （２−ヒドロキシエチルアミノ）メチルチエノ［２，３
   −ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
   キシド； ｉ）５，６−ジヒドロ−６−アリルオキシメチル−４−
   エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン
   −２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ｊ）５，６−ジヒドロ−６−（３−アリルオキシ）プロ
   ピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−
   ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
   シド； ｋ）５，６−ジヒドロ−６−［３−（２−メトキシ）エ
   トキシ］プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ
   ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
   ７−ジオキシド； ｌ）５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−［３−
   （２−メトキシ）エトキシ］プロピル−４Ｈ−チエノ
   ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
   ７−ジオキシド； ｍ）５，６−ジヒドロ−６−［３−（２−エトキシ）エ
   トキシ］プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ
   ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
   ７−ジオキシド； ｎ）５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−［２−
   （２−ヒドロキシエチルチオ）エチル］−４Ｈ−チエノ
   ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
   ７−ジオキシド； ｏ）５，６−ジヒドロ−４−プロピルアミノ−６−（２
   −メトキシエトキシ）メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−
   ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
   シド； ｐ）５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−４Ｈ−６−
   （２−ヒドロキシエチル）アミノメチルチエノ［２，３
   −ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
   キシド； ｑ）５，６−ジヒドロ−６−（３−ヒドロキシプロピ
   ル）−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−
   ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
   シド； ｒ）４−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキ
   シプロピル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン
   −２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド； ｓ）５，６−ジヒドロ−６−［２−（２−メトキシ）エ
   トキシ］エチル−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ
   ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
   ７−ジオキシド； ｔ）５，６−ジヒドロ−６−［３−（３−メトキシ）プ
   ロポキシ］プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエ
   ノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−
   ７，７−ジオキシド；又は ｕ）５，６−ジヒドロ−４−プロピルアミノ−６−［３
   −（２−ヒドロキシエチルチオ）プロピル］−４Ｈ−チ
   エノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−
   ７，７−ジオキシド；又はその医薬的に使用し得る塩で
   ある請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】５，６−ジヒドロ−６−（２−エトキシエ
   チル）−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−
   ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
   シド；５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ−６
   −（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｂ］チオ
   ピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；
   ５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４
   −プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピ
   ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；５，
   ６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−４Ｈ−６−（２−ヒ
   ドロキシエチル）アミノメチルチエノ［２，３−ｂ］チ
   オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；
   ５，６−ジヒドロ−６−アリルオキシメチル−４−エチ
   ルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２
   −スルホンアミド−７，７−ジオキシド；５，６−ジヒ
   ドロ−６−（３−アリルオキシ）プロピル−４−プロピ
   ルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２
   −スルホンアミド−７，７−ジオキシド；５，６−ジヒ
   ドロ−６−［３−（２−メトキシ）エトキシ］プロピル
   −４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チ
   オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；
   ５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−［３−（２
   −メトキシ）エトキシ］プロピル−４Ｈ−チエノ［２，
   ３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジ
   オキシド；５，６−ジヒドロ−６−［３−（２−エトキ
   シ）エトキシ］プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−
   チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド
   −７，７−ジオキシド；５，６−ジヒドロ−４−エチル
   アミノ−６−［２−（２−ヒドロキシエチルチオ）エチ
   ル］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−ス
   ルホンアミド−７，７−ジオキシド又は５，６−ジヒド
   ロ−４−プロピルアミノ−６−（２−メトキシエトキ
   シ）メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−
   ２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのトランスジ
   オステレオマーである請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 ５，６−ジヒドロ−６−（２−エトキシ
   エチル）−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−
   ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
   シド；５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ−６
   −（３−メトキシプロピル）−チエノ［２，３−ｂ］チ
   オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；
   ５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４
   −プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピ
   ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；５，
   ６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−４Ｈ−６−（２−ヒ
   ドロキシエチルアミノ）−メチルチエノ−［２，３−
   ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
   シド；５，６−ジヒドロ−６−（３−アリルオキシ）プ
   ロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−
   ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
   シド；５，６−ジヒドロ−６−［３−（２−メトキシ）
   エトキシ］プロピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエ
   ノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−
   ７，７−ジオキシド；５，６−ジヒドロ−６−［３−
   （２−エトキシ）エトキシ］プロピル−４−プロピルア
   ミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−ス
   ルホンアミド−７，７−ジオキシド；５，６−ジヒドロ
   −６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−プロピルアミ
   ノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スル
   ホンアミド−７，７−ジオキシド；４−アミノ−５，６
   −ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−チ
   エノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−
   ７，７−ジオキシド；５，６−ジヒドロ−６−［２−
   （２−メトキシ）エトキシ］エチル−４−エチルアミノ
   −４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホ
   ンアミド−７，７−ジオキシド；５，６−ジヒドロ−６
   −［３−（２−メトキシ）エトキシ］プロピル−４−エ
   チルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−
   ２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；５，６−ジ
   ヒドロ−６−［３−（３−メトキシ）プロポキシ］プロ
   ピル−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−
   ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキ
   シド又は５，６−ジヒドロ−４−プロピルアミノ−６−
   ［３−（２−ヒドロキシエチルチオ）プロピル］−４Ｈ
   −チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミ
   ド−７，７−ジオキシドのトランス−（Ｓ，Ｓ）−鏡像
   異性体である請求項７記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ５，６−ジヒドロ−６−（２−エトキ
    シエチル）−４−エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３
    −ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオ
    キシド；５，６−ジヒドロ−４Ｈ−４−エチルアミノ−
    ６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｂ］チ
    オピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；
    ５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキシプロピル）−４
    −プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピ
    ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；５，
    ６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−４Ｈ−６−（２−ヒ
    ドロキシエチルアミノ）メチルチエノ−［２，３−ｂ］
    チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシ
    ド；５，６−ジヒドロ−６−アリルオキシメチル−４−
    エチルアミノ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン
    −２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド又は５，６
    −ジヒドロ−４−プロピルアミノ−６−（２−メトキシ
    エトキシ）メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピ
    ラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドのシス
    −ジアステレオマーである請求項７記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ５，６−ジヒドロ−６−（３−メトキ
    シプロピル）−４−プロピルアミノ−４Ｈ−チエノ
    ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，
    ７−ジオキシドである請求項９記載の化合物。
12. 【請求項１２】 眼科的に使用し得る担体と請求項１記
    載の化合物の抗眼高血圧有効量を包含している眼高血圧
    症の治療のための眼科用製剤。
13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物の抗眼高血圧有
    効量を治療を必要としている患者に眼局所投与すること
    を特徴とする眼高血圧症の治療方法。
14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物の有効量を治療
    を必要としている患者に局所投与することを特徴とする
    乾癬の治療方法。
15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物の有効量を治療
    を必要としている患者に経口投与することを特徴とする
    乾癬の治療方法。