LT5504B - Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti - Google Patents

Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti Download PDF

Info

Publication number
LT5504B
LT5504B LT2006066A LT2006066A LT5504B LT 5504 B LT5504 B LT 5504B LT 2006066 A LT2006066 A LT 2006066A LT 2006066 A LT2006066 A LT 2006066A LT 5504 B LT5504 B LT 5504B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
thiadiazole
sulfonamide
sulfonamides
compound
preparation
Prior art date
Application number
LT2006066A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2006066A (lt
Inventor
Daumantas Matulis
Virginija DUDUTIEN�
Jurgita MATULIEN�
Lina MI�TINAIT�
Original Assignee
Biotechnologijos Institutas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biotechnologijos Institutas filed Critical Biotechnologijos Institutas
Priority to LT2006066A priority Critical patent/LT5504B/lt
Priority to EP07793796A priority patent/EP2054420B1/en
Priority to PCT/LT2007/000005 priority patent/WO2008016288A1/en
Priority to AT07793796T priority patent/ATE513836T1/de
Publication of LT2006066A publication Critical patent/LT2006066A/lt
Publication of LT5504B publication Critical patent/LT5504B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Abstract

Išradimas yra susijęs su naujais junginiais - benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidais. Šie junginiai gali būti naudojami biomedicinoje kaipvaistinių preparatų veikliosios medžiagos, nes pasižymi ligos progresavime dalyvaujančių fermentų slopinimu. Taip pat išradimas susijes su naujais tarpiniais junginiais, kurie gali būti panaudoti tikslinių sulfonamidų sintezėje.

Description

Išradimas yra susijęs su naujais aromatiniais ir heterocikliniais junginiais 5 sulfonamidų dariniais, kurie gali būti naudojami biomedicinoje kaip vaistinių preparatų veikliosios medžiagos, nes pasižymi ligos progresavime dalyvaujančių fermentų slopinimu. Taip pat išradimas susijęs su naujais tarpiniais junginiais, reikalingais tikslinių sulfonamidų sintezėje.
Šio išradimo aprašyme fermentai apima įvairius metalo (dažniausiai cinko) joną 10 turinčius baltymus, tokius kaip karboanhidrazės bei metaloproteinazės.
Karboanhidrazės (CA) yra cinką savo struktūroje turintys fermentai, katalizuoj antys grįžtamą anglies dioksido hidratacijos reakciją. Jie dalyvauja esminiuose fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su kvėpavimu, CCh/bikarbonato pernaša tarp plaučių ir metabolizuojančių audinių, pH ir CO2 homeostazėje, elektrolitų sekrecijoje daugelyje audinių/organų ir kt. Iki šiol žmogaus organizme identifikuota 15 karboanhidrazės ižo formų, kurioms būdinga skirtinga ląstelinė lokalizacija - 8 citozolinės formos, 4 susijusios su membraną 2 mitochondrinės ir 1 sekretuojama. Žinomos dvi pagrindinės karboanhidrazių slopiklių klasės: 1) metalą kompleksuojantys anijonai ir 2) sulfonamido grupę turintys aromatiniai ir heterocikliniai slopikliai. Sulfonamidų klasės C A slopikliai plačiai naudojami kaip terapeutiniai preparatai, gydant įvairias ligas. Taip yra todėl, kad 15 karboanhidrazės izoformų apstu daugelyje ląstelių, audinių ir organą kur jos atlieka svarbias fiziologines funkcijas. Kita panaši baltymų klasė, metaloproteinazės, yra proteolitiniai fermentai, kurie panašiai kaip ir karboanhidrazės pasižymi per didele ekspresija įvairiose vėžio vystymosi stadijose. Sulfonamidiniai slopikliai turi didelį potencialą taip pat ir slopinant šias metaloproteinazės.
Kadangi karboanhidrazės dalyvauja daugelyje esminių fiziologinių procesą nereguliuojama CA izoformų ekspresija sukelia svarbias patologines pasekmes. Todėl CA aktyvumo reguliavimas, slopinant arba aktyvuojant, siūlo įdomias terapeutines perspektyvas.
Nustatyta keletas ligą kurioms būdingas anglies dioksido ir bikarbonato mainų proceso sutrikimas, lemiantis pH pokyčius, sutrikdantis jonų transportą skysčių sekreciją ir kt. Klasikinis tokios ligos pavyzdys būtų glaukoma. Ir nors CA slopikliai yra dažniausiai naudojami glaukomai gydyti, jų veikimo diapazonas yra kur kas platesnis. Jie gali būti naudojami edemai, vandenligei, aukštumų ligai, viršutinio viškinamojo trakto opoms.
chroniškam inkstų nepakankamumui, Parkinsono ligai, epilepsijos priepuoliams, kurių neveikia kiti vaistai, gydyti. Be to buvo pastebėta, kad CA slopikliai yra efektyvūs, gydant kai kurias vėžio rūšis. Pavyzdžiui buvo ištirta, kad CA slopikliai slopina leukemijos, melanomos, plaučių, kiaušidžių, gaubtinės žarnos, inkstų, prostatos, krūties, CNS vėžio ląstelių augimą (C. Supuran et ai. (2000), Eur. J. Med. Chem. 35, 867-874). Būtent karboanhidrazės IX ir XII tiesiogiai siejamos su vėžio vystymusi; rinkinių CA IX specifinių slopiklių pagrindu panaudojimas yra paminėtas priešvėžinių ir neoplastinių būsenų gydimui ir nustatymui (WO 2004/048544). Taip pat buvo surasta, kad CA inhibitoriai yra naudingi diuretikai, gydant pacientus, kenčiančius nuo edemos ir širdies nepakankamumo. Manoma, kad būtent CA II aktyvumo slopinimas galėtų būti naudingas, mažinant kaulų rezorbciją. Be to parodytą kad prokariotuose karboanhidrazės yra svarbios kvėpavimui, anglies dioksido pernašai ir fotosintezei. Todėl iškelta idėja, kad karboanhidrazių slopikliai galėtų būti naudojami kaip antibiotikai; etoksazolamidas (etoxazolamide) netgi buvo naudojamas meningito gydymui. Taip pat pastebėta, kad karboanhidrazių slopikliai pasižymi antimaliariniu efektu (Merlin, C. Master, M. et ai. (2003), J. Bacteriol. 185(21). 6415-24; Pastorekovą S. Parkkila, S. et ai. (2004), J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 19(3), 199-229; WO 2005/107470).
Patententinėje literatūroje yra skirta daug dėmesio įvairiems heterocikliniams sulfonamidų dariniams, kurie yra C A slopikliai ir kurių pagrindu gauti vaistiniai preparatai. Iš jų bene daugiausia dėmesio skiriama tiofeno sulfonamido dariniams. Nagrinėjami tiofeno dariniai, kondensuoti su kitais žiedais: pavyzdžiui, tienotiopirano dariniai ( US 7030250, US 5157129, US 5120757, US 5091409 ir kt.). Vienas iš tienotiopirano darinių yra žinomas vaistas dorzolamidas (dorzolamide), naudojamas vienas ar su kitais junginiais glaukomai gydyti (US 6316443, 6248735, LT 3368, kt.). Tienotiazino sulfonamidai - kita tiofeno sulfonamido darinių klasė (pavyzdžiui, US 5646142, US 5424448, US 5093332, US 5538966, kt.), iš kurių vienas yra vaistas gliaukomai gydyti (brinzolamidas, brinzolamide). Kiti žinomi kondensuoti tiofeno sulfonamido dariniai - tienotiadiazino dariniai (US 5510347, US 5464831), tienotiofeno dariniai (US 4929549, US 4894390 ir kt.), benzentiofeno dariniai (US 4788192, US 4668697), tienopiridino dariniai (US 4731368), tienofurano dariniai (US 4798831), tienopirolo dariniai (US 4751231). Taip pat nemažai yra užpatentuota, ypač iki 1990 metų, nekondensuotų su kitais žiedais tiofeno sulfonamido darinių ( US 5378703, US 5240923, US 4847289, US 4929637 ir kt.). Be tiofeno darinių nemažai yra užpatentuota tiazolosulfonamidų (pavyzdžiui, US 5519040). Daugiausia buvo tyrinėjami benzotiazolsulfonamido dariniai (US 5059613, US 4975447 ir kt.), iš kurių vienas junginys (etoksazolamidas, ethoxazolamide) yra vaistas glaukomai gydyti. Iš tiadiazolsulfonamidų yra susintetinti du vaistiniai preparatai - acetazolamidas (acetazolamide) ir metazolamidas (methazolamide), šios klasės sulfonamidai yra gan plačiai ir toliau tyrinėjami patentinėje literatūroje (US 2004/0146955, US 5242937, US 5225424, US 5055480, US 5010204 ir kt).
Kitų klasių junginiai nėra taip plačiai tyrinėjami.
Įvairūs pakeisti nekondensuoti benzensulfonamidai yra žinomi ir plačiai nagrinėti kaip
CA slopikliai, nors patentuotų duomenų nėra daug (US 2004/0146955; Mincione, F. Stamotti, M. et ai. (2005), Biorg. Med. Chem. Lett. 15, 3821-3827; Poulsen, S.-A. Bomaghi, L. F. Healy, P. C. (2005), Biorg. Med. Chem. Lett. 15, 5429-33; US 4687855). Iš šių junginių tarpo yra kilę keletas vaistinių preparatą pavyzdžiui, dichlorfenamidas (dichlorophenamide) ir indizulamas (indisulam), kuris yra klinikinių tyrimų antroje fazėje kaip priešvėžinis preparatas.
Pastaraisiais metais susidomėta benzensulfonamidais, kurie yra CA ir COX-2 (ciklooksigenazės 2) slopikliai (pavyzdžiui, US 2005/0222251, WO 2004/014352, WO
03/013655 ir kt.). Šiems benzensulfonamidams priklauso ir COX-2 slopikliai, naudojami kaip vaistinių preparatų veikliosios medžiagos - celekoksibas (celecoxib), valdekoksibas (valdecoxib), derakoksibas (deracoxib). Šie preparatai priklauso nesteroidinių priešuždegiminių vaistų grupei ir naudojami artritams gydyti ir skausmui slopinti. Celekoksibo tipo pakeistų pirazolilbenzensulfonamidų yra gan plačiai tyrinėtas priešuždegiminis poveikis (WO 95/15316).
Heterociklinės sistemos - benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo sulfonamidiniai dariniai yra naujos klasės sulfonamidai, kur sulfonamidinė grupė yra prijungta prie šios kondensuotos trižiedės sitemos benzeno žiedo. Kiek yra žinoma šio išradimo autoriams, trižiedžių kondensuotų heterociklinių sistemą kuriose sulfonamidinė grupė būtų prijungta prie benzeno žiedo, ir tokie junginiai pasižymėtų CA slopinimu, literatūroje nėra paminėta.
Literatūroje yra aprašytos kondensuotos heterociklinės trižiedės sistemos, turinčios sulfonamidinę grupę ir pasižyminčios CA slopinimu, tačiau sulfonamidinė grupė jose yra prijungta prie heterociklinio žiedo (US 5681834, US 5334591, US 5308842, US 5235059, US 5175284 ir kt.).
Nežiūrint to, kad buvo susintetinta daug įvairių sulfonamidą esami farmaciniai preparatai jų pagrindu turi daug trūkumų. Vienas iš svarbiausių trūkumų yra tai, kad slopinamos karboanhidrazės visame organizme ir, naudojant sulfonamidinius slopiklius, pasireiškia įvairūs nelaukti pašaliniai poveikiai, dažniausiai dėl to, kad jie veikia nespeciftškai visas CA izoformas, bei yra toksiški.
Šiuo metu klinikiniams tikslams naudojami CA slopikliai, veikdami nespecifiškai, sukelia įvairius pašalinius poveikius. Ypač toksiniu poveikiu pasižymi sisteminiai slopikliai. Jie sukelia elektrolitų išsibalansavimą mieguistumą galvos skausmą depresiją apatiją nerimą irzlumą nervingumą nuovargį, galvos svaigimą virškinamojo trakto dirglumą anareksiją pykinimą troškulį, vidurių užkietėjimą raumenų silpnumą tremorą hiper- ir hipoglikemiją inkstų skausmus, dizuriją kaulų čiulpų išretėjimą metabolinę acidozę ir t.t.
Todėl skirtingoms izoformoms specifinių arba atskiriems organams selektyvių sulfonamidinių slopiklių sukūrimas vis dar lieka labai aktualia ir svarbia užduotimi.
Šiame išradime aprašomi nauji sulfonamidai, kurių bendroji struktūrinė formulė (I)
kur R yra H, Cl, SCH3, SO2CH3, morfolinas, tiofenilas, N(CH3)2, piperidinas, N-metil15 piperazinas, pirolidinas ir kur sulfonamidinė grupė H2NO2S- yra 7 padėtyje arba 5, 6, 8 padėtyse.
Išradimo objektas yra taip pat sulfonamidų, kurių bendroji formulė (I) netoksiškos, farmaciniu požiūriu priimtinos druskos. Tai yra visos druskos, kurios nepraranda aktyvumo lyginant su pagrindiniais junginiais ir neįgauna žalingų ir nepageidaujamų poveikių. Tokios druskos gaunamos iš junginių, turinčių bendrą struktūrinę formulę I ir bazinį azotą sumaišius jų tirpalą su farmakologiškai priimtinomis netoksinėmis organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip vandenilio chloridas, butano dirūgštis, citrinų rūgštis, vyno rūgštis, fosforo rūgštis, sieros rūgštis ir kt.
Išradimo įgyvendinimo pavyzdys yra minėti sulfonamidai, kuriuose grupė H2NO2S- yra
7 padėtyje.
Konkrečių išradimo junginių pavyzdžiais yra junginai, pasirinkti iš grupės, apimančios: 3-chlorbenzimidazo[ 1,2-c] [ 1,2,3]tiadiazol-7-suIfonamidą 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą 3-fenilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą
3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą benzimidazoįl,2-c][ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą ir 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą pasižymintys karboanhidrazių slopinimu.
Išradimo objektu taip pat yra žemiau aprašyti nauji tarpiniai junginiai, kurie gali būti naudojami bendrosios formulės (I) sulfonamidams gauti.
Nauji išradimo junginiai yra gaunami pagal žemiau atvaizduotas bendras sintezės schemas A-G:
A) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 3) gavimo schema.
Pradinės medžiagos (junginio 1) sintezė aprašyta: Tumkevicius, S. Labanauskas, L.
Bucinskaite, V. Brukstus, A. Urbelis, G. (2003), Tetrahedron Lett. 44, 6635-38. Kadangi elektrofilinis pakeitimas tiadiazole 1, vyksta į 7 padėtį, tai veikiant tiadiazolą 1 chlorsulfonine rūgštimi, gaunamas sulfonchloridas 2. Junginio 2 sulfonchloridinės grupės chloro atomas lengvai keičiamas amino grupe, veikiant amoniaku tetrahidrofurane, ir gaunamas tikslinis sulfonamidas 3, atitinkantis bendrąją formulę (I).
B) 3-morfolin- ir 3-fenilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidų (junginiai 4,5) gavimo schema.
Sulfonamidai 4 ir 5 gaunami iš junginio 3, veikiant jį su morfolinu ir tiofenoliu etanolyje. Tokiu pat būdu gali būti gauti junginiai, kurių bendroji formulė yra (I), turintys pakaitu R N(CH3)2, piperidino, N-metilpiperazino, pirolidino grupes.
C) 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 9) gavimo schema.
Pirmiausia tiadiazolą (junginį 1) tiokarbamido poveikyje paverčia tionu 6. Tiono 6 5 sintezė aprašyta - Tumkevicius, S. Labanauskas, L. Bucinskaite, V. Brukstus, A. Urbelis, G. (2003), Tetrahedron Lett. 44, 6635-38, tačiau jungino 6 gavimas panaudojant tiokarbamidą yra neaprašytas šiame straipsnyje. Gautas tionas 6 reaguoja su metiljodidu ir gaunamas metilintas darinys 7. Veikiant tiadiazolą 7 chlorsulfonine rūgštimi, gaunamas sulfonchloridas
8. Junginio 8 sulfonchloridinės grupės chloro atomas lengvai keičiamas amino grupe, veikiant amoniaku tetrahidrofurane, ir gaunamas sulfonamidas 9, atitinkantis bendrąją formulę (I).
D) Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 12) gavimo schema.
Pirmiausia tiadiazolas 1 veikiamas vandeniniu natrio jodidu ir acto rūgštimi 2-butanone.
Reakcijos metu gaunamas tiadiazolas 10, kuris reaguoja su chlorsulfonine rūgštimi, sudarydamas sulfonchloridą 11. Junginio 11 sulfonchloridinės grupės chloro atomas lengvai keičiamas amino grupe, veikiant amoniaku tetrahidrofurane, ir gaunamas sulfonamidas 12.
atitinkantis bendrąją formulę (I).
Ί
E) 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 15) gavimo schema.
Pirmiausia tiadiazolas 7 oksiduojamas acto perrūgštimi ir gaunamas junginių 10 ir 13 mišinys. Junginių 10 ir 13 mišinys atskiriamas chromotografiniu būdu. Tiadiazolas 13 reaguoja su chlorsulfonine rūgštimi, sudarydamas sulfonchloridą 14. Junginio 14 sulfonchloridinės grupės chloro atomas lengvai keičiamas amino grupe, veikiant amoniaku dioksane, ir gaunamas sulfonamidas 15, atitinkantis bendrąją formulę (I).
F) 3-dimetilaminobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-6-sulfonamido (junginys 22) gavimo schema.
(5(6)-Brom-lH-benzimidazol-2-il)metanolis (16a, b) susintetintas pagal literatūroje aprašytas metodiką: Khan, M. K. Mohammady, A. Fauzia, A. Y. (1972), J. Sci. and Ind. Res.
15, 11-12. (5(6)-Brom-l//-benzimidazol-2-il)metanolis (16a, b) buvo aminintas 0hidroksilaminsulfonrūgštimi pagal vandenyje tirpiems benzimidazolams taikomą metodiką:
rio)KapcKHH, A. Φ. Ky3tMeHK0, B. B.; ByMŪep, A. A. ΠετροΒ, 3. C. TepexoBa, M. H. Hmama, H. JI. HaHaBHH, I. M. (1989),XTC, 2,221. Amininimo metu susidarė dviejųbrompakeistų izomerų 17, 18 mišinys. Junginių 17, 18 nepavyko atskirti, kadangi jų tirpumai bei Rf yra vienodi. Veikiant sulfinilchloridu (l-amino-5-brom- ir l-amino-6-brom-l//5 benzimidazol-2-il)metanolių (17, 18) mišinį, buvo gautas brompakeistų tiadiazolo darinių 19, 20 mišinys, kuris buvo atskirtas chromotografiniu būdu. Tiadiazolas 22 gali būti gautas iš junginio 21 pagal metodikas, aprašančias aromatinių sulfonilo chloridų ir sulfonamidų gavimą iš jų halidų (Pandya, R.Murashima, T.Tedeschi, L.Barrett, A.G.M. (2003),
J.Org.Chem., 68,8274-8276; Graham, S.L.Scholz, T.H. (1986), Synthesis, 1031-1032;
Hamada, T.Yonemitsu, 0.(1986), Synthesis, 852-854).
G) 3-dimetilaminobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-5- ir 8-sulfonamidų (junginiai 30,32) gavimo schema.
Analogišku 3-dimetilaminobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-6-sulfonamido (22) gavimui būdu gali būti gaunami tiadiazolo dariniai, turintys sulfonamidinę grupę 5 bei 8 padėtyse. Šiuo atveju pradiniu junginiu naudojamas 3-brombenzen-1.2-diaminas (23).
gaunamas pagal literatūroje aprašytą metodiką: Sunder, S. Peet, N.P. (1979), J.Heterocycl.
Chem., |6, 33-37. 3-Brombenzen-l,2-diaminas (23) gali būti kondensuojamas su glikolio rūgštimi, susidarant 4(7)-brom-lH-benzimidazol-2-il)metanoliui (24a, b) analogiškomis 4(7)-brom-2-metil-l//-benzimidazolo gavimui sąlygomis (Dandegaonker, Recanker, (1961),
J. Karnatak. Univ. 6, 25, 29, 30). Sekančios stadijos atliekamos taip pat kaip ir gaunant 35 dimetilaminobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-6-sulfonamidą (22) ir gali būti gaunami sulfonamidai 30 ir 32, atitinkantys bendrąją formulę (I).
Gautų junginių savybių iliustravimui šiame aprašyme pateikiamos :
Fig. 1, kurioje pavaizduoti jaučio II karboanhidrazės jungimosi su pentafluorbenzensulfonamidu (A) ir išradimo junginiu (B) tyrimo izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu būdingi rezultatai;
Fig. 2, vaizduojanti jaučio II karboanhidrazės (b-CAII) stabilizavimą esant skirtingoms išradimo junginio koncentracijoms, tiriant fluorescenciniu metodu;
Fig. 3, kurioje parodytas jaučio II karboanhidrazės (b-CAII) lydimosi temperatūros (Tm) kitimas priklausomai nuo išradimo junginio koncentracijos (Lt), tiriant fluorescenciniu metodu.
Žemiau pateikiami konkretūs išradimo junginių gavimo pavyzdžiai, tarp jų ir reikalingų išradimo junginiams susintetinti tarpinių junginių (kurių aprašymas literatūroje nerastas), konkretūs gavimo pavyzdžiai. Šie pavyzdžiai pateikti išradimo esmės iliustravimui, neapribojant išradimo apimties.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonchlorido (junginys 2) gavimas.
Į atšaldytus iki -5°C 3ml CISO3H, maišant, dalimis sudeda 0,3g (1,43mmol) 3chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (1), gauto pagal žinomą metodiką. Tuomet reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 24h ir išpila ant ledų. Ekstrahuoja chloroformu, chloroformo sluoksnį plauna H2O ir džiovina Na2SO4. Chloroformą nugarina rotaciniu garintuvu. Gautas junginys yra kristalinis, ryškiai geltonos spalvos.
Išeiga: 0,38g (86%), lyd. t. 184-185°C.
‘H BMR spektras (300 MHz, CDCI3): 8,1 (1H, d, J= 9Hz, 5-H), 8,23 (1H, dd, J= 2 ir 9
Hz, 6-H), 8,94 (1H, d, J= 2Hz, 8-H).
Gauta medžiaga negryninta naudojama sekančioje stadijoje.
pavyzdys. 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 3) gavimas.
Į 0,04g (0,13mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchlorido (junginys 2 pagal ankstesnį pavyzdį) ir 2ml tetrahidrofurano tirpalą maišant, sulašina 0,lml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 15min, susidariusius kristalus filtruoja, plauna NaHCCh vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,03g (80%), lyd. t. 242-243°C.
’H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,49 (2H, s, NH2), 8,01 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,62 (1H, s, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, CDC13): 112,00, 121,59, 125,77, 127,34, 127,37, 136,18, 154,13,154,83.
Masių spektras (m/z, %): M+ 288,100 %, M+ 290,50 %.
C8H5C1N4O2S2. Apskaičiuota: C 33,28%, H 1,75%, N 19,40%. Rasta: C 33,39%, H 1,8%, N 19,63%.
pavyzdys. 3-morfolinobenzimidazo[l,2-cJ[l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 4) gavimas.
0,02 g (0,069 mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 3 pagal ankstesnį pavyzdį), 0,012g (0,14mmol) morfolino ir 20 ml etanolio mišinį virina 1,5 h, po to ataušina iki kambario temperatūros. Susidariusius kristalus filtruoja, plauna šaltu H2O ir kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,02g (85%), lyd.t. 253-254°C.
‘H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 3,9 (8H, s, (CH2)4), 7,41 (2H, s, NH2), 7,88 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,44 (1H, s, 8-H).
I3C BMR spektras (75 MHz, CDCI3): 50,38, 65,79, 111,6, 121,27, 124, 126,4, 135,15, 146,94, 151,7, 154,23.
C,2H|4N5O3S2. Apskaičiuota: C 42,47%, H 3,86%, N 20,63%. Rasta: C 42,56%, H 3,94%, N 20,47%.
pavyzdys. 3-fenilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazoI-7-sulfonamido (junginys 5) gavimas.
0,lg (0,35mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 3 pagal 2 pavyzdį), 0,039 g (0,35 mmol) tiofenolio ir 50 ml etanolio mišinį virina 1,5h, po to ataušina. Etanolį nugarina rotaciniu garintuvu, gautus kristalus plauna NaHCC>3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,02g (85%), lyd.t. 225-226°C.
Ή BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,3-7,6 (5H, m, SC6H5), 7,65 (2H, s, NH2), 7,96 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,59 (1H, s, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, CDC13): 112, 121,54, 125,43, 127,13, 129,9, 130,9, 131,39,131,97,132,51, 136,15, 154,76,155,7.
Ci4HioN402S3. Apskaičiuota: C 46,39%, H 2,78%, N 15,46%. Rasta: C 46,26%, H
2,87%, N 15,37%.
pavyzdys. Tarpinio junginio benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-3-tiono (junginys 6) gavimas.
0,5g (2,38mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (1), gauto pagal žinomą metodiką 0,4g (5,26mmol) tiokarbamido ir 20ml metanolio mišinį virina 0,5h. Po to reakcijos mišinį ataušina iki kambario temperatūros, susidariusius kristalus filtruoja, plauna šaltu metanoliu. Gautus kristalus ištirpina 0,2M NaOH, tirpalą nufiltruoja ir parūgština acto rūgštimi iki ~pH 5; susidariusius kristalus filtruoja ir kristalina iš dioksano. Gautas junginys yra kristalinis, ryškiai oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,34g (69%), lyd. t. 236-237°C.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 7) gavimas
0,2g (0,96mmol) benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-3-tiono (junginys 6 pagal ankstesnį pavyzdį), 40ml metanolio ir 0,2g (l,4mmol) jodmetano mišinį virina 0,5h. Tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu, susidariusius kristalus plauna NaHCC>3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš H2O/etanolio (2:1) mišinio. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,18g (86%), lyd. t. 120-121°C.
’H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6/CC14): 2,97 (3H, s, SCH3), 7,26 (1H, t, J=
8Hz, 7-H). 7,51 (1H, t, J= 8Hz, 6-H), 7,77 (1H, d, J= 8Hz, 5-H), 8,09 (1H, d, J= 8Hz, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO-D6/CC14): 18,49, 113,25, 120,33, 121,18, 127,66,
128,21, 134,79, 153,04, 153,63.
C9H7N3S2. Apskaičiuota: C 48,85%, H 3,19%, N 18,99%. Rasta: C 48,93%, H 2,96%, N 18,89%.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-75 sulfonchlorido (junginys 8) gavimas.
Į atšaldytą iki -5°C Imi C1SO3H, maišant, dalimis sudeda 0,lg (0,45mmol) 3metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 7 pagal ankstesnį pavyzdį). Tuomet reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 24h ir išpila ant ledų. Ekstrahuoja chloroformu, chloroformo sluoksnį plauna H2O ir džiovina Na2SO4. Chloroformą nugarina rotaciniu garintuvu. Gautas junginys yra kristalinis, ryškiai geltonos spalvos.
Išeiga: 0,12g (86%), skyla nuo 190°C.
*H BMR spektras (300 MHz, CDC13): 2,99 (1H, s, SCH3), 8,05 (1H, dd, J= 0,6 ir 9Hz, 5-H), 8,17 (1H, dd, J= 2 ir 9 Hz, 6-H), 8,90 (1H, dd, J= 0,6 ir 2Hz, 8-H).
Gauta medžiaga negryninta naudojama sekančioje stadijoje.
pavyzdys. 3-metilsulfanilbenzimidazo[ 1,2-c] [ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 9) gavimas.
Į 0,04g (0,125mmol) 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonchlorido (junginys 8 pagal ankstesnį pavyzdį) ir 2ml tetrahidrofurano tirpalą maišant, sulašina 0,lml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 15min, susidariusius kristalus filtruoja, plauna NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,02g (53%), lyd. t. 260-261°C.
*H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 2,99 (1H, s, SCH3), 7,47 (2H, s, NH2), 8,00 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,58 (1H, s, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO): 18,58, 112,00, 121,47, 125,04, 126,69, 135,95,
138,72,154,00,154,98.
C9H8N4O2S3. Apskaičiuota: C 35,99%, H 2,68%, N 18,65%. Rasta: C 36,16%, H 2,62%, N 18,80%.
pavyzdys. Tarpinio junginio benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 10) gavimas
0,2g (0,95mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (1), gauto pagal žinomą metodiką 0,9g (4,7mmol) NaI'2H2O, lOml acto rūgšties ir 50ml 2-butanono mišinį virina 5h.
Tuomet tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu, gautą masę supila į Na2S2O3 vandeninį tirpalą ir gerai išmaišo. Gautus kristalus perkristalina iš H2O ir etanolio (10:1) mišinio. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,06g (38%), lyd. t. 158-160°C.
*H BMR spektras (300 MHz, CDCI3): 7,34 (1H, t, J= 8Hz, 7-H), 7,6 (1H, t, J= 8Hz, 6H), 7,94 (1H, d, J= 8Hz, 5-H), 8,2 (1H, d, J= 8Hz, 8-H), 8,47 (1H, s, 3-H).
13C BMR spektras (75 MHz, CDC13): 113,29,116,76, 120,47, 121,15,127,71,128,28, 154,98,155,38.
Masių spektras (m/z, %): M+ 175, 93%, M+-S 146, 77%, M+-S, CH, N 120, 57%.
CgHsNsS. Apskaičiuota: C 54,84%, H 2,88%, N 23,98%. Rasta: C 54,65%, H 2,37%,
N 23,60%.
pavyzdys. Tarpinio junginio benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchlorido (junginys 11) gavimas.
Į atšaldytus iki -5°C 0,6ml CISO3H, maišant, dalimis sudeda 0,06g (0,34mmol) benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 10 pagal ankstesnį pavyzdį). Tuomet reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 24h ir išpila ant ledų. Ekstrahuoja chloroformu, chloroformo sluoksnį plauna H2O ir džiovina NaaSCU, po to chloroformą nugarina rotaciniu garintuvu. Gautas junginys yra kristalinis, ryškiai geltonos spalvos.
Išeiga: 0,06g (64%), lyd. t. 188-189°C.
‘H BMR spektras (300 MHz, CDC13): 8,1 (1H, dd, J= 0,6 ir 9Hz, 5-H), 8,24 (1H, dd,
J= 2 ir 9 Hz, 6-H), 8,74 (1H, s, 3-H), 9 (1H, dd, J= 0,6 ir 2Hz, 8-H).
Gauta medžiaga negryninta naudojama sekančioje stadijoje.
11 pavyzdys. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (junginys 12) gavimas.
Į 0,06g (0,22mmol) benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchlorido (junginys 11 pagal ankstesnį pasvyzdį) ir 2ml tetrahidrofurano tirpalą, maišant, sulašina 0,15ml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 15min, susidariusius kristalus filtruoja, plauna
NaHCCb vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, geltonos spalvos.
Išeiga: 0,039g (70%), lyd. t. 245-246°C.
'H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,46 (2H, s, NH2), 7,98 (2H, s, 5-H ir 6-H),
8,63 (1H, s, 8-H), 9,3 (1H, s, 3-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO): 112,08, 121,22, 122,69, 125,18, 125,94, 135,37, 155,3, 157,75.
C8H6N4O2S2. Apskaičiuota: C 37,79 %, H 2,38%, N 22,03 %. Rasta: C 37,86 %, H 2,41 %, N 22,18%.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (13) gavimas.
Į 0,3g (l,36mmol) 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 7 pagal 6 pavyzdį) ir 7ml acto rūgšties tirpalą supila 0,65g H2O2 35% ir išlaiko penkias paras kambario temperatūroje. Tuomet tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu, gautą masę supila į NaHCO3 vandeninį tirpalą ir gerai išmaišo. Gauna junginių 10 ir 13 mišinį santykiu 1:3. Produktų mišinį skirsto „flash“ chromotografijos būdu, naudojant 15cm aukščio ir lcm skersmens kolonėlę. Naudoja silikagelį Silica gel 60 (0,04-0,063mm), Merck. Eliuentu naudoja etilacetatą. Gautas junginys 13 yra kristalinis, tamsiai raudonos spalvos.
Junginys 10: Išeiga: 0,03g (1%), lyd. 1 158-160°C.
Rf= 0,13 (etilacetatas).
3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 13) išeiga: 0,19g (56%), lyd. t. 186-187°C.
Rf= 0,73 (etilacetatas).
*H BMR spektras (300 MHz, CDCI3): 3,64 (3H, s, SO2CH3), 7,47 (1H, t, J= 8Hz, 7-H),
7,71 (1H, t, J= 8Hz, 6-H), 8,03 (1H, d, J= 8Hz, 5-H), 8,24 (1H, d, J= 8Hz, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, CDC13): 44,82,113,39,121,68,122,2, 128,35,129,86, 141,86,149,59,155,6.
C9H7N3O2S2. Apskaičiuota: C 42,67%, H 2,79%, N 16,59%. Rasta: C 42,86%, H
2,75%, N 16,48%.
pavyzdys. Tarpinio junginio 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonchlorido (junginys 14) gavimas.
Į atšaldytus iki -5°C 0,6ml CISO3H, maišant, dalimis sudeda 0,05g (0,2mmol) 330 metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 13 pagal ankstesnį pavyzdį).
Tuomet reakcijos mišinį maišo kambario temperatūroje 24h ir išpila ant ledų. Susidariusius kristalus nufiltruoja. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,05g (72%), skyla nuo 210°C.
‘H BMR spektras (300 MHz, DMSO): 3,73(3H, s, SO2CH3), 8,1 (1H, d, 9Hz, 5-H), 8 (1H, dd, J= 2 ir 9 Hz, 6-H), 8,42 (1H, s, 8-H).
Gauta medžiaga negryninta naudojama sekančioje stadijoje.
14 pavyzdys. 3-Metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamido (15) gavimas.
Į 0,032g (0,09mmol) 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonchlorido (junginys 14 pagal ankstesnį pavyzdį) ir 20ml dioksano tirpalą maišant, sulašina 0,lml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 0,5h, susidariusius kristalus nufiltruoja, plauna NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: 0,018g (60%), lyd. t. 249-250°C.
’H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 3,69 (3H, s, SO2CH3), 7,56 (2H, s, NH2),
8,1 (2H, s, 5-H ir 6-H), 8,7 (1H, s, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO): 44,96, 112,13, 121,7, 126,44, 126,95, 132,96,
137,24,152,79,155,73.
C9HgN4O4S3. Apskaičiuota: C 32,52%, H 2,43%, N 16,86%. Rasta: C 32,61%, H 2,44%, N 16,75%.
15 pavyzdys. Tarpinių junginių (l-amino-5-brom-l//-benzimidazol-2-il)metanolio (junginys 17) ir (l-amino-6-brom-l//-benzimidazol-2-il)metanolio (junginys 18) gavimas
Į pašildytą iki 40°C temperatūros 5,2g (22,7mmol) (5(6)-brom-17¥-benzimidazol-2il)metanolio (junginys 16a,b), gauto pagal žinomą metodiką 4,8g (72,8mmol) KOH tirpalą
40ml H2O maišant supila 6g (50mmol) NH2OSO3H tirpalą 15ml H2O, neutralizuotą NaHCO3, neleidžiant temperatūrai pakilti virš 40°C. Pasibaigus egzoterminei reakcijai, mišinį dar šildo 40-50°C temperatūroje 0,5h ir ataušina iki kambario temperatūros. Gautus kristalus filtruoja ir kristalina iš H2O. Gauna 17 ir 18 junginių mišinį santykiu 1:1 (iš *H BMR spektro). Gautas junginių mišinys yra kristalinis, baltos spalvos.
Bendra išeiga: 3,7g (67%).
'H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 4,73 (4H, s, 2CH2), 5,43 (1H, s, OH), 5,45 (1H, s, OH), 6,01 (2H, s, NH2), 6,03 (2H, s, NH2), 7,31 (1H, d, J= 9Hz, ArH), 7,39 (1H, d,
J= 9Hz, ArH), 7,46 (1H, d, J= 9Hz, ArH), 7,53 (1H, d, J= 9Hz, ArH), 7,67 (1H, s, ArH).
7,73 (1H, s, ArH).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO-D6): 55,81, 55,81, 112,48, 113,46, 114,15,
114,98,121,46,122,01, 124,93, 125,36, 135,73,137,78,139,62, 141,88, 156,17, 156,48.
IR spektras (v, cm·*): 3350, 3313, 3184,3120 NH2.
C8H8BrN3O. Apskaičiuota: C 39,67%, H 3,31 %, N 17,36%. Rasta: C 39,88%, H
3,52%, N 17,46%.
pavyzdys. Tarpinių junginių 3-chlor-6-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 19) ir 3-chlor-7-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 20) gavimas
Mišinį iš 0,5g (2,lmmol) (l-amino-5-brom-177-benzimidazol-2-il)metanolio (junginys pagal ankstesnį pavyzdį) ir (l-amino-6-brom-l//-benzimidazol-2-il)metanolio (junginys pagal ankstesnį pavyzdį) virina su 5ml SOC12 0,5h. Tuomet SOC12 perteklių nugarina rotaciniu garintuvu, gautus kristalus plauna NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir H2O. Gauna 19 ir 20 junginių mišinį santykiu 1:1. Produktų mišinį skirstyto vakuuminės chromotografijos būdu. 7cm aukščio ir 2,5cm skersmens filtrą vakuumuojant ir suslegiant užpildo 5cm aukščio silikagelio sluoksniu. Atskirinėjamą medžiagą ištirpina lakiame tirpiklyje, prideda silikagelio tiek pat, kiek chromatografijoj amos medžiagos, ir tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu. Sausą silikagelį su medžiaga lygiu sluoksniu paskirsto ant paruoštos kolonėlės ir suslegia, prijungus vakuumą. Tada, prijungus vakuumą, pila eliuento ir renka frakcijos po lOml. Frakcijų grynumą tikrina plonasluoksne chromatografija. Tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu. Naudoja silikagelį Silica gel 60, Fluka. Eliuentu naudoja benzeno ir etilacetato mišinį, laipsniškai didindami etilacetato kiekį. Iš pradžių naudoja benzeną, o vėliau prideda po 2% etilacetato.
Bendra išeiga: 0,36 g (60%) (kristalina iš metanolio).
20: Išeiga: 0,15g (25%), lyd. t. 193-194°C.
Rf= 0,47 (etilacetatas: benzenas= 1:1).
*H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,7 (1H, dd, J= 2 ir 9Hz, 6-H), 7,79 (1H, dd, J= 0,5Hz ir 9Hz, 5-H), 8,46 (1H, dd, J= 0,5 ir 2Hz, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO-D6): 112,76, 116,24, 123,03, 126,61, 129,36,
131,66,151,72,152,49.
C8H3BrCIN3S. Apskaičiuota: C 33,30%, H 1,05 %, N 14,56%. Rasta: C 33,56%, H 1,15%, N 14,63%.
3-chlor-6-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 19) išeiga: 0,15g (25%), lyd. t. 153-154°C.
Rf= 0,52 (etilacetatas: benzenas= 1:1).
*H BMR spektras (300 MHz, DMSO-D6): 7,45 (1H, dd, J= 2 ir 9Hz, 7-H), 8,07 (1H, d,
J= 2Hz, 5-H), 8,19 (1H, d, J= 9Hz, 8-H).
13C BMR spektras (75 MHz, DMSO-D6): 115,36, 121,57, 123,38, 123,77, 127,76,
129,38,152,77,154,55.
C8H3BrClN3S. Apskaičiuota: C 33,30 %, H 1,05 %, N 14,56 %. Rasta: C 33,01 %, H 1,33 %, N 14,36 %).
pavyzdys. 6-brom-3-dimetilaminbenzimidazo[l,2-c][l,2,31tiadiazolo (junginys 21) gavimas.
2g (6,9mmol) 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 19 pagal ankstesnį pavyzdį), 0,94g 33 % vandeninio dimetilamino lOOml etanolio mišinį virina 3h, po to tirpiklį nugarina rotaciniu garintuvu. Gautus kristalus filtruoja, plauna šaltu H2O ir kristalina iš metanolio. Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga: l,6g (78%).
pavyzdys. 3-dimetilaminbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-6-sulfonamido ( junginys 22) gavimas.
Į atšaldytą -70°C 2g (6,7mmol) 6-brom-3-dimetilaminbenzimidazo[l,220 c][l,2,3]tiadiazolo (junginys 21 pagal ankstesnį pavyzdį) ir lOml tetrahidrofurano tirpalą supila 3ml (7,37mmol) 2,5M n-butilličio tirpalą heksane. Mišinį maišo 6h -70°C, tuomet SO2 dujas leidžia į mišinį tol, kol tirpalas rodo bazinę terpę. Tuomet tirpalą lh maišo kambario temperatūroje, įpila heksano lOml ir gauna ličio sulfinatą, kurį nufiltruoja. Į negrynintos lg (3,5mmol) druskos suspenziją 15ml bevandenio heksano 0°C dalimis supila
0,47g (3,5mmol) sulfonilchlorido tirpalą 7ml bevandenio heksano, gautus kristalus nufiltruoja. Gautus kristalus plauna NaHCO3 tirpalu ir ekstrahuoja chloroformu. Chloroforminį sluoksnį džiovina Na3SO4 ir chloroformą nugarina rotaciniu garintuvu. Negrynintą sulfonilchloridą tirpina nedideliame kiekyje tetrahidrofurano ir į jį maišant, sulašina 0,2ml 25% NH3 vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinį maišo 15min, susidariusius kristalus filtruoja, plauna NaHCO3 vandeniniu tirpalu ir H2O, kristalina iš acto rūgšties.
Gautas junginys yra kristalinis, oranžinės spalvos.
Išeiga; 0,6g (30%).
Karboanhidrazių (taip pat kaip ir visų fermentų) aktyvumo slopinimas yra matuojamas, stebint jų katalizuojamos reakcijos sulėtėjimą. Karboanhidrazės yra cinko metalofermentai, katalizuojantys grįžtamą anglies dioksido hidratacijos reakciją:
CO2 + H2O θ HCOj + H*
Šios reakcijos slopinimas gali būti stebimas matuojant anglies dioksido suvartojimą hidrokarbonato susidarymą ir pH kitimus terpėje (Krebs, J.F. and C.A. Fierke, (1993), J. Biol. Chem. 268(2), 948-54). Slopikliai, prisijungiantys prie karboanhidrazės aktyvaus centro, konkuruoja su fermento substratu ir slopina katalizuoj amą reakciją. Visi sulfonamidai jungiasi aktyviame centre ir slopina šią reakciją. Jų atveju slopinimas yra ekvivalentus jungimuisi (Chakravarty, S. and K.K. Kannan, (1994), J. Mol. Biol. 243(2), 298-309; Lindskog, S. (1997), Pharmacol. Ther. 74(1), 1-20; Baird, T.T.Jr. et ai. (1997), Biochemistry, 36(9), 2669-78). Tačiau labai skiriasi jų jungimosi, o tuo pačiu ir slopinimo stiprumas. Taip pat labai skiriasi įvairių sulfonamidų specifiškumas, t.y., kiek skirtingai tas pats sulfonamidas slopina įvairias karboanhidrazės (Di Fiore, A. et ai. (2005), Bioorg. Med.
Chem. Lett. 15(7), 1937-42; Lee, D.A. and E.J. Higginbotham, (2005), Am. J. Health Syst. Pharm. 62(7), 691-9; Matulis, D. et ai. Biochemistry, (2005), 44(13), 5258-66; Ozensoy, O. et ai. (2005), Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(21), 4862-6; Shank, R.P. et ai. (2005), Epilepsy Res. 63(2-3), 103-12; Simone, G.D. et ai. (2005), Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(9), 2315-20). Sulfonamidų jungimasis su karboanhidraze matuojamas daugeliu standartinių būdų.
Dažniausiai naudojami yra izoterminio titravimo kalorimetrijos, paviršiaus plazmono rezonanso, ultracentrifugavimo metodais (Myszka, D.G. et ai. (2003), J. Biomol. Tech. 14(4), 247-69). Specifiškumas nustatomas matuojant jungimąsi su įvairiomis karboanhidrazėmis, bei matuojant „tikrąsias“ jungimosi konstantas (Matulis, D. and M.J. Todd, (2004), Trends in Biocalorimetry).
pavyzdys. CA slopinimo ir jungimosi specifiškumo įvertinimas izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu.
Izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu išmatuota karboanhidrazės formų jaučio II (bCA II) ir žmogaus I (hCA I) jungimosi su išradimo sulfonamidiniais slopikliais 330 chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (junginys 3), 3-morfolinobenzimidazo-[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (junginys 4), 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]-tiadiazol-7-sulfonamidu (junginys 9) metu išskiriama šiluma ir palyginta su žinomų karboanhidrazių inhibitorių trifluormetansulfonamido (TFMSA), acetazolamido (AZM), etoksazolamido (EZA), pentafluorbenzensulfonamido (PFS) jungimusi prie tų pačių baltymų.
Rezultatų iliustravimui Fig. 1 pateikti jaučio II karboanhidrazės jungimosi su pentafluorbenzensulfonamidu (A) ir 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-75 sulfonamido (4) (B) tyrimo izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu būdingi rezultatai.
Karboanhidrazės - sulfonamidinio ligando jungimosi metu išmatuotos stebimosios jungimosi konstantos visų tirtų junginių atveju gautos gana panašios, (106 -107 M'1) eilės. Pagal gautus rezultatus apskaičiuotos „tikrosios“ jungimosi konstantos, nepriklausančios nuo jungimosi metu vykstančių protonizacijos - deprotonizacijos reakcijų šiluminių efektų. Šie rezultatai rodo, kad tirti Ugandai savitai atpažįsta karboanhidrazės aktyvą į centrą. Pagal „tikrąsias“ karboanhidrazių - sulfonamidinių ligandų jungimosi konstantas, efektyviausiai su karboanhidrazėmis jungiasi aukščiau aprašyti 3, 4, 9 junginiai (7xl08 - 6* 109 M'1). Tirtų sulfonamidinių karboanhidrazės slopiklių savitumas (specifiškumas) baltymo aktyviajam centrui išsidėsto žemiau išrikiuota tvarka. Skaičiai virš ženklo > rodo kiek kartų didesnis specifiškumas yra kairiau einančio slopiklio:
l-2x l-2x 4-10x 3-5x 2x l-2x > 3 > 9 > EZA > PFS > AZM > TFMSA
Kaip matyti iš gautų rezultatų išradimo junginiai, būtent junginiai 3, 4, 9, galėtų būti geri pradiniai junginiai tam tikrų karboanhidrazių izofermentų sulfonamidinių slopiklių kūrimui - jie jungiasi prie karboanhidrazių pakankamai stipriai (Kb.steb ~106 M'1) ir savitai atpažįsta baltymo aktyviojo centro kišenę („tikroji“ Kb ~109 M'1).
pavyzdys. C A slopinimo ir jungimosi konstantų įvertinimas fluorescenciniu metodu.
Be izoterminės titravimo kalorimetrijos, slopiklių sąveika su karboanhidrazėmis tirta fluorescenciniu metodu, naudojant fluorescencine žyme l-anilino-8-naftaleno sulfonatą (ANS), stebint baltymo lydymosi temperatūros padidėjimą esant prie baltymo besijungiančiam ligandui. Buvo ištitra jaučio karbooanhidrazės II (bCAII) sąveika su sulfonamidiniais slopikliais pagal išradimą būtent, 3-chlorbenzimidazo[l,230 c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (3), 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonamidu (4), 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (9).
Iliustravimui Fig. 2 ir 3 pateikti būdingi rezultatai - b-CA II lydymasis su 3morfolino-benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidu (4) ir jungimosi konstantos nustatymas. Fig. 2 atvaizduoja jaučio II karboanhidrazės (b-CAII) stabilizavimą esant skirtingoms išradimo junginio 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7sulfonamido (4) koncentracijoms (0 μΜ, 3,125 μΜ, 6,25 μΜ, 12,5 μΜ, 25 μΜ 50 μΜ). Fig.
parodytas jaučio II karboanhidrazės (b-CAH) lydimosi temperatūros (Tm) kitimas priklausomai nuo išradimo junginio 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-75 sulfonamido koncentracijos (Lt). Taškai žymi eksperimentinius duomenis per kuriuos nubrėžta teorinė kreivė. 3-morfolinobenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-suIfonamido (4) jungimosi konstanta Kb= 4,5 χ 105 M'1, disociacijos konstanta K<j = 2,2 μΜ, denatūravimo entalpija AuH-rr = 150 kcal/mol, baltymo koncentracija Pt = 3.4 μΜ.
Gauti duomenys leidžia daryti išvadą, kad karboanhidrazės - sulfonamidinio ligando jungimosi metu išmatuotos jungimosi konstantos visų tirtų išradimo junginių atveju buvo gana panašios (105-106M'1).
Naujai susintetinti sulfonamidai, turintys bendrą struktūrinę formulę (I)
pasižymi ne mažesniu už egzistuojančius karboanhidrazių slopiklius, naudojamus kaip vaistai, efektyvumu, tačiau pasižymi žymiai didesniu specifiškumu, kuris gali padėti išspręsti dabar egzistuojančią nespecifinio inhibavimo problemą.
1. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo sulfonamidai, kurių bendroji formulė (I)
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims (14)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS kurioje R žymi H, Cl, SCH3, SO2CH3, morfoliną tiofenilą N(CH3)2, piperidiną N metilpiperaziną ir kur sulfonamidinė grupė H2NO2S- yra 7 padėtyje arba 5,6, 8 padėtyje,
    10 ir jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos.
  2. 2. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolo sulfonamidai, kurių bendroji formulė (I) pagal 1 punktą kur R žymi H, Cl, SCH3, SO2CH3, morfoliną arba tiofenilą ir kur sulfonamidinė grupė H2NO2S- yra 7 padėtyje, ir jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos.
  3. 3. Junginys pagal 2 punktą pasirinktas iš grupės, apimančios
    3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą 3 -morfolinobenzimidazoĮ 1,2-c] [ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą 3-fenilsulfanilbenzimidazo[ 1,2-c] [ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą
    20 3-metilsulfanilbenzimidazo[l ,2-c][l ,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą benzimidazoĮ 1,2-c][ 1,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą ir 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonamidą pasižymintis karboanhidrazių slopinimu.
    25
  4. 4. 3-chlorbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchloridas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
  5. 5. 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
  6. 6. 3-metilsulfanilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchloridas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
  7. 7. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
    5
  8. 8. Benzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchloridas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
  9. 9. 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
  10. 10. 3-metilsulfonilbenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazol-7-sulfonchloridas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
  11. 11. (l-amino-5-brom-17/-benzimidazol-2-il)metanolis arba (l-amino-6-brom-lif15 benzimidazol-2-il)metanolis - tarpiniai junginiai, naudingi sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
  12. 12. 3-chlor-6-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
  13. 13. 3-chlor-7-brombenzimidazo[l,2-c][l,2,3]tiadiazolas - tarpinis junginys, naudingas sulfonamidams, kurių bendroji formulė (I), gauti.
  14. 14. Kompozicija, skirta būklėms, kuriose reikalingas karboanhidrazės slopinimas,
    25 kontroliuoti, besiskirianti tuo, kad turi sulfonamido pagal vieną iš 1 -3 punktų veiksmingą kiekį.
LT2006066A 2006-08-02 2006-08-02 Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti LT5504B (lt)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT2006066A LT5504B (lt) 2006-08-02 2006-08-02 Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
EP07793796A EP2054420B1 (en) 2006-08-02 2007-08-01 Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]thiadiazol-7-sulfonamides as inhibitors of carbonic anhydrase and the intermediates for production thereof
PCT/LT2007/000005 WO2008016288A1 (en) 2006-08-02 2007-08-01 Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]thiadiazol-7-sulfonamides as inhibitors of carbonic anhydrase and the intermediates for production thereof
AT07793796T ATE513836T1 (de) 2006-08-02 2007-08-01 Benzimidazoä1,2-cüä1,2,3üthiadiazol-7- sulfonsäureamide als carboanhydraseinhibitoren und zwischenprodukte zu deren herstellung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT2006066A LT5504B (lt) 2006-08-02 2006-08-02 Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2006066A LT2006066A (lt) 2008-02-25
LT5504B true LT5504B (lt) 2008-06-25

Family

ID=38616554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2006066A LT5504B (lt) 2006-08-02 2006-08-02 Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP2054420B1 (lt)
AT (1) ATE513836T1 (lt)
LT (1) LT5504B (lt)
WO (1) WO2008016288A1 (lt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201106548D0 (en) * 2011-04-18 2011-06-01 Evitraproteoma Ab A method for determining ligand binding to a target protein using a thermal shift assahy
CN105362890A (zh) * 2015-12-18 2016-03-02 杜小卫 一种治疗女性肾虚症的中药药酒

Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668697A (en) 1983-10-31 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor
US4731368A (en) 1986-12-08 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Thienopyridine sulfonamides and their ophthalmological formulation
US4751231A (en) 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4788192A (en) 1983-06-20 1988-11-29 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives pharmaceutical compositions and use
US4798831A (en) 1987-09-16 1989-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-B]furan-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4847289A (en) 1987-06-08 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
US4894390A (en) 1987-08-03 1990-01-16 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4929637A (en) 1985-12-24 1990-05-29 Merck & Co., Inc. Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
US4929549A (en) 1989-02-08 1990-05-29 Merck & Co., Inc. 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors
US4975447A (en) 1983-02-04 1990-12-04 University Of Iowa Research Foundation 6-hydroxyethoxy-2-benzothiazolesulfonamide and topical treatment compositions and method for glaucoma
US5059613A (en) 1990-03-19 1991-10-22 Research Corporation Technologies, Inc. Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors
US5091409A (en) 1990-05-17 1992-02-25 Merck & Co., Inc. 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides
US5093332A (en) 1990-10-01 1992-03-03 Merck & Co., Inc. Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents
US5120757A (en) 1989-07-31 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US5157129A (en) 1990-04-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide
US5240923A (en) 1990-04-09 1993-08-31 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5378703A (en) 1990-04-09 1995-01-03 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5424448A (en) 1993-02-18 1995-06-13 Alcon Laboratories, Inc. Preparation of carbonic anhydrase inhibitors
LT3368B (en) 1991-04-17 1995-08-25 Merck & Co Inc Ophtalmic combinations of carbonic anhydrase inhibitors and b-blockers
US5464831A (en) 1994-09-09 1995-11-07 Alcon Laboratories, Inc. Thienothiadiazine sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5510347A (en) 1994-09-09 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Thienothiadiazine sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5519040A (en) 1994-04-29 1996-05-21 Allergan Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents
US5538966A (en) 1994-01-21 1996-07-23 Alcon Laboratories, Inc. Carbonic anhydrase inhibitors
US5646142A (en) 1994-07-08 1997-07-08 Alcon Laboratories, Inc. Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US6316443B1 (en) 1994-08-04 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist
WO2004048544A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Bayer Healthcare Ca ix-specific inhibitors
WO2005107470A2 (en) 2004-04-29 2005-11-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Use of carbonic anhydrase inhibitors for insect control and malaria treatment
US7030250B2 (en) 2000-09-04 2006-04-18 Ragatives, S.L. Process for obtaining 4-(N-alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides and intermediates

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5235059A (en) * 1991-10-15 1993-08-10 Merck & Co., Inc. Tricyclic thienothiopyran carbonic anhydrase inhibitors
US5681834A (en) * 1995-12-04 1997-10-28 Alcon Laboratories, Inc. Heterocyclic sulfonamides
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤

Patent Citations (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4975447A (en) 1983-02-04 1990-12-04 University Of Iowa Research Foundation 6-hydroxyethoxy-2-benzothiazolesulfonamide and topical treatment compositions and method for glaucoma
US4788192A (en) 1983-06-20 1988-11-29 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives pharmaceutical compositions and use
US4668697A (en) 1983-10-31 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor
US4929637A (en) 1985-12-24 1990-05-29 Merck & Co., Inc. Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
US4731368A (en) 1986-12-08 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Thienopyridine sulfonamides and their ophthalmological formulation
US4847289A (en) 1987-06-08 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
US4894390A (en) 1987-08-03 1990-01-16 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4751231A (en) 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4798831A (en) 1987-09-16 1989-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-B]furan-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4929549A (en) 1989-02-08 1990-05-29 Merck & Co., Inc. 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors
US5120757A (en) 1989-07-31 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US5059613A (en) 1990-03-19 1991-10-22 Research Corporation Technologies, Inc. Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors
US5378703A (en) 1990-04-09 1995-01-03 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5240923A (en) 1990-04-09 1993-08-31 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5157129A (en) 1990-04-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide
US5091409A (en) 1990-05-17 1992-02-25 Merck & Co., Inc. 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides
US5093332A (en) 1990-10-01 1992-03-03 Merck & Co., Inc. Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents
US6248735B1 (en) 1991-04-17 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist
LT3368B (en) 1991-04-17 1995-08-25 Merck & Co Inc Ophtalmic combinations of carbonic anhydrase inhibitors and b-blockers
US5424448A (en) 1993-02-18 1995-06-13 Alcon Laboratories, Inc. Preparation of carbonic anhydrase inhibitors
US5538966A (en) 1994-01-21 1996-07-23 Alcon Laboratories, Inc. Carbonic anhydrase inhibitors
US5519040A (en) 1994-04-29 1996-05-21 Allergan Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents
US5646142A (en) 1994-07-08 1997-07-08 Alcon Laboratories, Inc. Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US6316443B1 (en) 1994-08-04 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist
US5464831A (en) 1994-09-09 1995-11-07 Alcon Laboratories, Inc. Thienothiadiazine sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5510347A (en) 1994-09-09 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Thienothiadiazine sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US7030250B2 (en) 2000-09-04 2006-04-18 Ragatives, S.L. Process for obtaining 4-(N-alkylamino)-5,6-dihydro-4H-thien-(2,3-b)-thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides and intermediates
WO2004048544A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Bayer Healthcare Ca ix-specific inhibitors
US20040146955A1 (en) 2002-11-26 2004-07-29 Claudiu Supuran CA IX-specific inhibitors
WO2005107470A2 (en) 2004-04-29 2005-11-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Use of carbonic anhydrase inhibitors for insect control and malaria treatment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUPURAN CT, SCOZZAFAVA A.: "Carbonic anhydrase inhibitors--Part 94. 1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamidederivatives as antitumor agents?", EUR J MED CHEM., 2000, pages 867 - 874

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008016288A1 (en) 2008-02-07
LT2006066A (lt) 2008-02-25
ATE513836T1 (de) 2011-07-15
EP2054420A1 (en) 2009-05-06
EP2054420B1 (en) 2011-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lolak et al. Design and synthesis of novel 1, 3-diaryltriazene-substituted sulfonamides as potent and selective carbonic anhydrase II inhibitors
EP2183254B1 (en) Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
RU2126798C1 (ru) Производное сахарина или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция для ингибирования протеолитических ферментов при лечении дегенеративных заболеваний
US8383839B2 (en) Heterocyclidene acetamide derivative
CN1807413B (zh) 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法
CA3027840A1 (en) Method for producing substituted polycyclic pyridone derivative and crystal of same
US9585892B2 (en) Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith
ES2803028T3 (es) Partículas de n-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2h)-carboxamida
Bozdag et al. Coumarins and other fused bicyclic heterocycles with selective tumor-associated carbonic anhydrase isoforms inhibitory activity
CN110012667B (zh) 一种结晶水合物
JP2005516023A (ja) プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのチエノピリミジン化合物
Chegaev et al. Furazan and furoxan sulfonamides are strong α-carbonic anhydrase inhibitors and potential antiglaucoma agents
CN102977014A (zh) 新的喹啉类化合物及其用途
KR20150132483A (ko) 쿠마린 유도체 및 과증식성 질환의 치료에서의 사용 방법
Cornelio et al. 5-Arylisothiazol-3 (2H)-one-1,(1)-(di) oxides: A new class of selective tumor-associated carbonic anhydrases (hCA IX and XII) inhibitors
WO2010038803A1 (ja) ２－インドールアクリルアミド類縁体
CN110078663B (zh) 一种母核为四氢喹啉的磺酰胺类化合物及其制备方法和应用
LT5504B (lt) Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
JP2000309534A (ja) 血管新生阻害剤
CN101898985B (zh) Bcl-2蛋白的N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类小分子抑制剂及其应用
HU222274B1 (hu) Leukotrién antagonista hatású diaril-5,6-(kondenzált heterociklusos savak), eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CN102807574B (zh) 新型吡啶并硫氮七元环衍生物作为抗肿瘤药物、及其制备方法和应用
WO2014066506A2 (en) Compositions and methods for jamm protein inhibition
JP2007537978A (ja) アリール基で置換されたベンゾ［ｄ」イソチアゾール−３−イルアミン類縁体
CN105130995B (zh) 吡咯酮类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20140802