JPH02212493A - 局所的活性炭酸アンヒドラーゼ阻害剤としての新規置換チエノ（３，２―ｂ）チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法 - Google Patents
局所的活性炭酸アンヒドラーゼ阻害剤としての新規置換チエノ（３，２―ｂ）チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
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- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規置換基を有するチェノ 〔３，２−ｂ）
チオフェン−２−スルホンアミド類に関する。これらの
化合物は、高眼内圧の低下にとって有用である。更に詳
しくは、本発明は下記構造式を有する化合物： （上記式中Ａ、Ｒ，Ｒ’及びＲ３は後記と同義である）
並びにその薬学上及び眼科上許容される塩に関する０本
発明は、緑内障として知られる疾患のように特に病的障
害を伴う場合における高眼内圧治療用活性成分として本
発明の新規化合物を用いた全身及び眼用の医薬組成物に
も関する。本発明は、チェノ ［３，２−ｂ）チオフェ
ン−２−スルホンアミド類の新規製造方法にも関する。
チオフェン−２−スルホンアミド類に関する。これらの
化合物は、高眼内圧の低下にとって有用である。更に詳
しくは、本発明は下記構造式を有する化合物： （上記式中Ａ、Ｒ，Ｒ’及びＲ３は後記と同義である）
並びにその薬学上及び眼科上許容される塩に関する０本
発明は、緑内障として知られる疾患のように特に病的障
害を伴う場合における高眼内圧治療用活性成分として本
発明の新規化合物を用いた全身及び眼用の医薬組成物に
も関する。本発明は、チェノ ［３，２−ｂ）チオフェ
ン−２−スルホンアミド類の新規製造方法にも関する。
緑内障は正常機能にとって高すぎる高眼内圧を伴う眼障
害であって、視覚機能の不可逆的喪失を招くことがある
。未治療のままだと、緑内障は最終的に失明を引き起こ
すこともある。高眼圧、即ち視神経頭部障害又は特徴的
緑内障性視野狭窄のない高眼内圧状態は、緑内障の初期
相を示すと現在多数の眼科医によって考えられている。
害であって、視覚機能の不可逆的喪失を招くことがある
。未治療のままだと、緑内障は最終的に失明を引き起こ
すこともある。高眼圧、即ち視神経頭部障害又は特徴的
緑内障性視野狭窄のない高眼内圧状態は、緑内障の初期
相を示すと現在多数の眼科医によって考えられている。
緑内障を治療するため以前用いられた薬物の多くは、完
全に満足しうるちのではないと実証された。実際に、ピ
ロカルビン及びフィゾスチグミンが導入されて以来、緑
内障の治療に関する進歩はほとんどなかった。唯一最近
になって臨床医は、多数のβ−アドレナリン作動性遮断
剤が眼内圧低下にとり有効であることに着目した。これ
ら薬剤の多くば眼内圧低下に有効であるが、それらは長
期内眼使用にとって許容されない膜安定化活性のような
他の特徴も有している。β−アドレナリン作動性遮断剤
の（Ｓ） １−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（（
４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル）オキシ〕−２−プロパツールは、眼内圧を低下させ
、ピロカルビンに伴う多数の望ましくない副作用を回避
し、更には多数の他のβ−アドレナリン作動性遮断剤以
上の利点を有し、例えば局所麻酔作用を回避し、長期活
性を有し、かつ最小耐性を示すことが判明した。
全に満足しうるちのではないと実証された。実際に、ピ
ロカルビン及びフィゾスチグミンが導入されて以来、緑
内障の治療に関する進歩はほとんどなかった。唯一最近
になって臨床医は、多数のβ−アドレナリン作動性遮断
剤が眼内圧低下にとり有効であることに着目した。これ
ら薬剤の多くば眼内圧低下に有効であるが、それらは長
期内眼使用にとって許容されない膜安定化活性のような
他の特徴も有している。β−アドレナリン作動性遮断剤
の（Ｓ） １−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（（
４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル）オキシ〕−２−プロパツールは、眼内圧を低下させ
、ピロカルビンに伴う多数の望ましくない副作用を回避
し、更には多数の他のβ−アドレナリン作動性遮断剤以
上の利点を有し、例えば局所麻酔作用を回避し、長期活
性を有し、かつ最小耐性を示すことが判明した。
前記ピロカルビン、フィゾスチグミン及びβ−遮断剤は
眼内圧を低下させるが、これらいずれの薬剤も、炭酸デ
ヒドラターゼ酵素を阻害し、ひいては炭酸デヒドラター
ゼ経路による眼房水形成への関与を妨げることによりそ
の作用を発現しているのではない。
眼内圧を低下させるが、これらいずれの薬剤も、炭酸デ
ヒドラターゼ酵素を阻害し、ひいては炭酸デヒドラター
ゼ経路による眼房水形成への関与を妨げることによりそ
の作用を発現しているのではない。
炭酸アンヒドラーゼ阻害剤と呼ばれる薬剤は、炭酸アン
ヒドラーゼ酵素を阻害することによりこの流入経路を遮
断又は妨害する。このような炭酸アンヒドラーゼ阻害剤
は経口、静脈内又は他の全身的経路により眼内圧を治療
するため現在用いられているが、それはそのことによっ
て全身の炭酸アンヒドラーゼを阻害してしまう明確な欠
点を有している。基礎酵素系のこのような全体的崩壊は
、著しい高眼内圧の急性的発症中か又は他の薬剤が無効
である場合にのみ正当化される。所望の眼標的組織にの
み炭酸アンヒドラーゼ阻害剤を向かわせたいという望み
にもかかわらず、局所的に有効な炭酸アンヒドラーゼ阻
害剤は臨床用として市販されていない。
ヒドラーゼ酵素を阻害することによりこの流入経路を遮
断又は妨害する。このような炭酸アンヒドラーゼ阻害剤
は経口、静脈内又は他の全身的経路により眼内圧を治療
するため現在用いられているが、それはそのことによっ
て全身の炭酸アンヒドラーゼを阻害してしまう明確な欠
点を有している。基礎酵素系のこのような全体的崩壊は
、著しい高眼内圧の急性的発症中か又は他の薬剤が無効
である場合にのみ正当化される。所望の眼標的組織にの
み炭酸アンヒドラーゼ阻害剤を向かわせたいという望み
にもかかわらず、局所的に有効な炭酸アンヒドラーゼ阻
害剤は臨床用として市販されていない。
しかしながら、局所的に有効な炭酸アンヒドラーゼ阻害
剤は米国特許第４，３８６．０９８号、第４．４１６．
８９０号、第４．４２６．３８８号及び第４．６６８．
６９７号明細書で報告されており、そこで報告された化
合物は５ （及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾ
ールスルホンアミド類及びそのアシルエステル並びに５
（及び６）−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ
チオフェン類及びそのエステルであって、米国特許第４
，６７７．１１５号明細書における化合物は５．６−ジ
ヒドロチエノチオフェンスルホンアミド類として報告さ
れている。
剤は米国特許第４，３８６．０９８号、第４．４１６．
８９０号、第４．４２６．３８８号及び第４．６６８．
６９７号明細書で報告されており、そこで報告された化
合物は５ （及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾ
ールスルホンアミド類及びそのアシルエステル並びに５
（及び６）−ヒドロキシ−２−スルファモイルベンゾ
チオフェン類及びそのエステルであって、米国特許第４
，６７７．１１５号明細書における化合物は５．６−ジ
ヒドロチエノチオフェンスルホンアミド類として報告さ
れている。
本発明の新規化合物は下記構造式を有する化合物：
又はその眼科掌上もしくは薬学上許容される塩である。
上記式中、
Ａは直鎖又は分岐鎖であって非置換であるか又はＣｌ−
３アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−８
アルキレンである； Ｒ１及びＲ２は各々独立して １）水素； ２）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたＣｌ
−６アルキル ａ ） Ｃｌ−３アルコキシ ｂ）ＣＩ−ａシクロアルキル Ｃ）ヒドロキシ ｄ）ハロ ｅ）Ｃ，−３アルカノール ｆ）ＣＩ−ｓアルコキシ−０１−３アル力ノールｇ）Ｃ
Ｉ−ｓアルコキシ−（ＣＩ、アルコキシ）７（ｎ＝１〜
６） ｈ ）−Ｓ（０）−−ＣＩ−ｓアルキル（ｎ ＝ ０〜
２ ）又は １）−ＮＲりＲ’ （Ｒ’及びＲ４は各々独立してｉ）
水素 １１）非置換であるか又はｃｔ”’ｓアルコキシ、ヒド
ロキシもしくはフェニルの１以上で置換されたＣＩ”６
アルキル １ｉｉ）ＣＩ−ｚアルコキシ−０１−、アルキル又は１
ｖ）ＣＩ−ｚアルカノール から選択される）； ３） −Ｃ−Ｒ’（Ｒ５は直鎖又は分岐鎖であって非置
換であるか又はＣ６−、アルコキシもしくはヒドロキシ
の１以上で置換されたＣ４−４アルキルである）； ４）それらが結合する窒素原子と一緒になって、構成原
子の１以上としてＯ，Ｎ又は５（０）。
３アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−８
アルキレンである； Ｒ１及びＲ２は各々独立して １）水素； ２）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたＣｌ
−６アルキル ａ ） Ｃｌ−３アルコキシ ｂ）ＣＩ−ａシクロアルキル Ｃ）ヒドロキシ ｄ）ハロ ｅ）Ｃ，−３アルカノール ｆ）ＣＩ−ｓアルコキシ−０１−３アル力ノールｇ）Ｃ
Ｉ−ｓアルコキシ−（ＣＩ、アルコキシ）７（ｎ＝１〜
６） ｈ ）−Ｓ（０）−−ＣＩ−ｓアルキル（ｎ ＝ ０〜
２ ）又は １）−ＮＲりＲ’ （Ｒ’及びＲ４は各々独立してｉ）
水素 １１）非置換であるか又はｃｔ”’ｓアルコキシ、ヒド
ロキシもしくはフェニルの１以上で置換されたＣＩ”６
アルキル １ｉｉ）ＣＩ−ｚアルコキシ−０１−、アルキル又は１
ｖ）ＣＩ−ｚアルカノール から選択される）； ３） −Ｃ−Ｒ’（Ｒ５は直鎖又は分岐鎖であって非置
換であるか又はＣ６−、アルコキシもしくはヒドロキシ
の１以上で置換されたＣ４−４アルキルである）； ４）それらが結合する窒素原子と一緒になって、構成原
子の１以上としてＯ，Ｎ又は５（０）。
（ｎ−０〜２）を含んでいてもよいピペリジノ、モルホ
リノ、ピペラジノ、Ｎ Ｇ＋−ｓアルキルピペラジノ
、チオモルホリノ、チオモルホリン−８−オキシド又は
チオモルホリン−８，Ｓ−ジオキシドのような五−上置
ヘテロ環を形成している； から選択される。
リノ、ピペラジノ、Ｎ Ｇ＋−ｓアルキルピペラジノ
、チオモルホリノ、チオモルホリン−８−オキシド又は
チオモルホリン−８，Ｓ−ジオキシドのような五−上置
ヘテロ環を形成している； から選択される。
新規化合物の好ましい態様は、Ａがチェノ 〔３゜２−
ｂ〕チオフェン環系の５位に結合されている場合である
。Ａは−（ＣＨｚ）−＋−ｚ、特に−Ｃ１１！−である
場合が、更に一層好ましい Ｒ１及びＲ１がＣ１−３ア
ルコキシエチル及び／又はＣ１−３アルコキシ−Ｃｔ−
４アルコキシエチルである場合も好ましい。
ｂ〕チオフェン環系の５位に結合されている場合である
。Ａは−（ＣＨｚ）−＋−ｚ、特に−Ｃ１１！−である
場合が、更に一層好ましい Ｒ１及びＲ１がＣ１−３ア
ルコキシエチル及び／又はＣ１−３アルコキシ−Ｃｔ−
４アルコキシエチルである場合も好ましい。
本発明の好ましい化合物は：
５−イソブチルアミノメチルチエノ （３，２−ｂ〕チ
オフェン−２−スルホンアミド；５−メチルアミノメチ
ルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンア
ミド； ５−（２−メトキシ）エチルアミノメチルチエノ〔３，
２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド； ５− 〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノメ
チル〕チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホ
ンアミド； である。
オフェン−２−スルホンアミド；５−メチルアミノメチ
ルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンア
ミド； ５−（２−メトキシ）エチルアミノメチルチエノ〔３，
２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド； ５− 〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノメ
チル〕チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホ
ンアミド； である。
いくつかの方法のうちいずれかがこれらの化合物を製造
し又は様々な中間体を製造するために用いられるが、本
発明の新規化合物の好ましい製造方法は、下記経路によ
って示される： 合成経路 前記のように、本発明の新規置換チェノ 〔３゜２−ｂ
）チオフェン−２−スルホンアミド類は下記のような一
連の新規反応によって製造される：２．３−ジブロモチ
オフェン（１）は、２−リチオ−３−ブロモチオフェン
を得るｎ−ブチルリチウムとのしかる後Ｎ−ホルミルピ
ペリジン及び３ＮＨ（Ｊとの一連の反応によって３−ブ
ロモチオフェン−２−カルバルデヒド（２）に変換され
る。
し又は様々な中間体を製造するために用いられるが、本
発明の新規化合物の好ましい製造方法は、下記経路によ
って示される： 合成経路 前記のように、本発明の新規置換チェノ 〔３゜２−ｂ
）チオフェン−２−スルホンアミド類は下記のような一
連の新規反応によって製造される：２．３−ジブロモチ
オフェン（１）は、２−リチオ−３−ブロモチオフェン
を得るｎ−ブチルリチウムとのしかる後Ｎ−ホルミルピ
ペリジン及び３ＮＨ（Ｊとの一連の反応によって３−ブ
ロモチオフェン−２−カルバルデヒド（２）に変換され
る。
次いで、この３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒ
ｙ （２）はエチレングリコール含有トルエン溶液に入
れられ、これにピリジニウムトシレートが加えられて、
３−ブロモ−２−（２−ジオキオラニル）チオフェン（
３）を得る。次いで、この３−ブロモ−２−（２−ジオ
キソラニル）チオフェン（３）はｎ−ブチルリチウムし
かる後イオウ次いでブロモ酢酸メチルと反応せしめられ
、３− （２−（２−ジオキソラニル）チオフェン−３
−イルゴー３−チアプロピオン酸メチル（４）を得る１
次いで、この３− （２−（２−ジオキソラニル）チオ
フェン−３−イルゴー３−チアプロピオン酸メチル（４
）はアセトンに溶解され、ｐ−トルエンスルホン酸−水
和物が触媒量で加えられ、３−（２−ポルミルチオフェ
ン−３−イル）−３−チアプロピオン酸メチル（５）を
得る。次いで、３−（２−ホルミルチオフェン−３−イ
ル）−３−チアプロピオン酸メチル（５）は溶液中酢酸
ヒベリジニウムで処理され、チェノ （３，２−ｂ）チ
オフェン−２−カルボン酸メチル（６）を得る。
ｙ （２）はエチレングリコール含有トルエン溶液に入
れられ、これにピリジニウムトシレートが加えられて、
３−ブロモ−２−（２−ジオキオラニル）チオフェン（
３）を得る。次いで、この３−ブロモ−２−（２−ジオ
キソラニル）チオフェン（３）はｎ−ブチルリチウムし
かる後イオウ次いでブロモ酢酸メチルと反応せしめられ
、３− （２−（２−ジオキソラニル）チオフェン−３
−イルゴー３−チアプロピオン酸メチル（４）を得る１
次いで、この３− （２−（２−ジオキソラニル）チオ
フェン−３−イルゴー３−チアプロピオン酸メチル（４
）はアセトンに溶解され、ｐ−トルエンスルホン酸−水
和物が触媒量で加えられ、３−（２−ポルミルチオフェ
ン−３−イル）−３−チアプロピオン酸メチル（５）を
得る。次いで、３−（２−ホルミルチオフェン−３−イ
ル）−３−チアプロピオン酸メチル（５）は溶液中酢酸
ヒベリジニウムで処理され、チェノ （３，２−ｂ）チ
オフェン−２−カルボン酸メチル（６）を得る。
次いで、このチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−
カルボン酸メチル（６）は水素化アルミニウムリチウム
含有溶液に入れられ、２−ヒドロキシメチルチェノ （
３，２−ｂ）チオフェン（７）を得る。次いで、この２
−ヒドロキシメチルチエノ〔３，２−ｂ）チオフェン（
７）は塩化メチレン中クロロクロム酸ピリジニウムの懸
濁液に加えられ、チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−
２−カルバルデヒド（８）を生じる。次いで、このチエ
ノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−カルバルデヒド（８
）はエチレングリコール、ピリジニウムトシレート及び
ベンゼンと混合され、２−（２−ジオキソラニル）チェ
ノ （３，２−ｂ）チオフェン（９）を得る０次いで、
この２−（２−ジオキソラニル）チェノ （３，２−ｂ
）チオフェン（９）はＳＯ２が表面上に吹込まれた後ｎ
−ブチルリチウムと反応せしめられ、Ｎ−クロロスクシ
ンイミド及びＮＨ，ＯＨが適切な時間に別々に加えられ
る。この一連の工程で５−（２−ジオキソラニル）チェ
ノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド（
１０）を得る。次いで、この５−（２−ジオキソラニル
）チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンア
ミド（１０）はアセトン中ｐ−）ルエンスルホン酸−水
和物と反応せしめられ、５−ホルミルチエノ〔３，２−
ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド（１１）を得る０
次いで５−ホルミルチエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−
２−スルホンアミド（１１）は適切なアミンと反応せし
められて中間イミニウム塩（１２）を生じ、しかる後こ
れはＮａＢＨ４又はＮａＣＮＢＨ＝で還元され、所望の
５−置換チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スル
ホンアミドを得る。
カルボン酸メチル（６）は水素化アルミニウムリチウム
含有溶液に入れられ、２−ヒドロキシメチルチェノ （
３，２−ｂ）チオフェン（７）を得る。次いで、この２
−ヒドロキシメチルチエノ〔３，２−ｂ）チオフェン（
７）は塩化メチレン中クロロクロム酸ピリジニウムの懸
濁液に加えられ、チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−
２−カルバルデヒド（８）を生じる。次いで、このチエ
ノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−カルバルデヒド（８
）はエチレングリコール、ピリジニウムトシレート及び
ベンゼンと混合され、２−（２−ジオキソラニル）チェ
ノ （３，２−ｂ）チオフェン（９）を得る０次いで、
この２−（２−ジオキソラニル）チェノ （３，２−ｂ
）チオフェン（９）はＳＯ２が表面上に吹込まれた後ｎ
−ブチルリチウムと反応せしめられ、Ｎ−クロロスクシ
ンイミド及びＮＨ，ＯＨが適切な時間に別々に加えられ
る。この一連の工程で５−（２−ジオキソラニル）チェ
ノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド（
１０）を得る。次いで、この５−（２−ジオキソラニル
）チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンア
ミド（１０）はアセトン中ｐ−）ルエンスルホン酸−水
和物と反応せしめられ、５−ホルミルチエノ〔３，２−
ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド（１１）を得る０
次いで５−ホルミルチエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−
２−スルホンアミド（１１）は適切なアミンと反応せし
められて中間イミニウム塩（１２）を生じ、しかる後こ
れはＮａＢＨ４又はＮａＣＮＢＨ＝で還元され、所望の
５−置換チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スル
ホンアミドを得る。
本発明の塩酸塩は、熱エタノール含有溶液中に４又は５
−置換アルキルアミノアルキル（又はアルコキシアルキ
ルアミノアルキル）チェノ 〔３゜２−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミドを入れ、エタノール性ＨＣｌ１を
加えることにより製造される。
−置換アルキルアミノアルキル（又はアルコキシアルキ
ルアミノアルキル）チェノ 〔３゜２−ｂ〕チオフェン
−２−スルホンアミドを入れ、エタノール性ＨＣｌ１を
加えることにより製造される。
冷却及び必要であればエーテル処理の後、塩酸塩結晶が
回収される。
回収される。
炭酸デヒドラターゼ阻害で軽減される症状の治療で用い
る場合、活性化合物は全身的に、又は目の治療で局所的
に投与される。投与される用量は１日当たり０．１■は
どの少量から２５■以上まで１日当たり１回又は好まし
くは２〜４回であるが、１日に１回で十分である。
る場合、活性化合物は全身的に、又は目の治療で局所的
に投与される。投与される用量は１日当たり０．１■は
どの少量から２５■以上まで１日当たり１回又は好まし
くは２〜４回であるが、１日に１回で十分である。
高眼内圧又は緑内障の治療用に投与される場合、活性化
合物は最も望ましくは目に局所投与されるが、必要であ
れば全身的治療も可能である。
合物は最も望ましくは目に局所投与されるが、必要であ
れば全身的治療も可能である。
全身的に投与される場合、薬物はいかなる経路でも投与
されるが、経口投与が好ましい、経口投与の場合、薬物
は同時デリバリ−（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）又は徐放形のい
ずれかの錠剤又はカプセルのように通常の投薬形のいず
れかで用いることができる。
されるが、経口投与が好ましい、経口投与の場合、薬物
は同時デリバリ−（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）又は徐放形のい
ずれかの錠剤又はカプセルのように通常の投薬形のいず
れかで用いることができる。
非常に多数の通常の賦形剤又は錠剤形成助剤も同様に含
有させることができる。
有させることができる。
局所的経路で投与される場合、活性薬物又は塩酸塩のよ
うなその眼科上許容される塩が眼用製剤中に配合される
。このような処方において、０．１〜１５重量％が用い
ることができる。目標は０．１〜１．０■／目７日の用
量を患者に投与することであって、治療は症状が続く限
りｗＩ続される。
うなその眼科上許容される塩が眼用製剤中に配合される
。このような処方において、０．１〜１５重量％が用い
ることができる。目標は０．１〜１．０■／目７日の用
量を患者に投与することであって、治療は症状が続く限
りｗＩ続される。
新規局所眼処方剤中の医薬は、マレイン酸チモロールの
ようなβ−アドレナリン作働性遮断剤又はピロカルビン
のような副交換神経興奮剤と組合せて又は又は単独で本
発明の新規化合物の１種を含む、このような組合せにお
いて、各々の活性剤はその単一の単位処方剤中に存在す
る場合とほぼ同量で存在する。
ようなβ−アドレナリン作働性遮断剤又はピロカルビン
のような副交換神経興奮剤と組合せて又は又は単独で本
発明の新規化合物の１種を含む、このような組合せにお
いて、各々の活性剤はその単一の単位処方剤中に存在す
る場合とほぼ同量で存在する。
本発明の活性剤は、懸濁液、軟膏又は固体インサートの
ような局所的眼投与向に適合した眼用医薬組成物の形で
投与されることが最も適している。
ような局所的眼投与向に適合した眼用医薬組成物の形で
投与されることが最も適している。
これら化合物の処方剋は、０．０１〜１５％、特に０．
５〜２％の医薬を含有している０例えば約ｌＯ％のよう
な高用量でも又は更に低い用量でも使用可能であるが、
但し用量は高眼内圧を低下又は制御する上で有効である
べきである。単位用量として０．００１〜１０．０■、
好ましくはｏ、 ｏ ｏ ｓ〜２．０■、特に０．１〜
１．０■の化合物が、治療すべき症状が続く限り、１回
で又は分割して通常１日当たりでヒトの目に通常適用さ
れる。
５〜２％の医薬を含有している０例えば約ｌＯ％のよう
な高用量でも又は更に低い用量でも使用可能であるが、
但し用量は高眼内圧を低下又は制御する上で有効である
べきである。単位用量として０．００１〜１０．０■、
好ましくはｏ、 ｏ ｏ ｓ〜２．０■、特に０．１〜
１．０■の化合物が、治療すべき症状が続く限り、１回
で又は分割して通常１日当たりでヒトの目に通常適用さ
れる。
これらの前記用量値はヒト患者において正確と考えられ
ており、化合物の既知の及び現在理解されている薬理並
びにヒトの目における他の類似物質の作用に基づいてい
る。それらは知られているベストモードである。すべて
の投薬の場合と同様に、用量要求は様々であって、患者
の疾患及び応答性に基づき個別処理されねばならない。
ており、化合物の既知の及び現在理解されている薬理並
びにヒトの目における他の類似物質の作用に基づいてい
る。それらは知られているベストモードである。すべて
の投薬の場合と同様に、用量要求は様々であって、患者
の疾患及び応答性に基づき個別処理されねばならない。
活性化合物を含有した医薬製剤は、無毒性の薬学的有機
担体又は無毒性の薬学的無機担体と混合させることが都
合よい、典型的な薬学上許容される担体は、例えば水、
水と低級アルカノールもしくは了り−ルアルカノールの
ような水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、石油基質ゼリー、エチルセルロース、オ
レイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の慣
用的な許容される担体である。医薬製剤は、無毒性の補
助物質、例えば乳化剤、保存剤、保湿剤、増粘剤等、例
えばポリエチレングリコール２００．３００．４００及
び６００、カーボワックス１０００．１５００．４００
０．６０００及び１００００．抗菌成分、例えば四級ア
ンモニウム化合物、冷温滅菌性を有することが知られか
つ使用しても無害であるフェニル水銀塩、チメロサール
、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、
フェニルエタノール、緩衝成分、例えば塩化ナトリウム
、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝
液；並びに他の慣用成分、例えばソルビタンモノラウレ
ート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノバルミチレート、ジオクチルナ
トリウムスルホサクシネート、モノチオグリセロール、
チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等を含有し
ていてもよい、更に、慣用的なリン酸緩衝ビヒクル系、
等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等
張ホウ酸ナトリウムビヒクル等を含めた適切な眼用ビヒ
クルも本目的にあう担体媒体として使用可能である。
担体又は無毒性の薬学的無機担体と混合させることが都
合よい、典型的な薬学上許容される担体は、例えば水、
水と低級アルカノールもしくは了り−ルアルカノールの
ような水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、石油基質ゼリー、エチルセルロース、オ
レイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の慣
用的な許容される担体である。医薬製剤は、無毒性の補
助物質、例えば乳化剤、保存剤、保湿剤、増粘剤等、例
えばポリエチレングリコール２００．３００．４００及
び６００、カーボワックス１０００．１５００．４００
０．６０００及び１００００．抗菌成分、例えば四級ア
ンモニウム化合物、冷温滅菌性を有することが知られか
つ使用しても無害であるフェニル水銀塩、チメロサール
、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、
フェニルエタノール、緩衝成分、例えば塩化ナトリウム
、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝
液；並びに他の慣用成分、例えばソルビタンモノラウレ
ート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノバルミチレート、ジオクチルナ
トリウムスルホサクシネート、モノチオグリセロール、
チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等を含有し
ていてもよい、更に、慣用的なリン酸緩衝ビヒクル系、
等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等
張ホウ酸ナトリウムビヒクル等を含めた適切な眼用ビヒ
クルも本目的にあう担体媒体として使用可能である。
医薬製剤は、薬物放出後本質的に完全なままであるよう
な固体インサート又は涙液に可溶性であるかもしくはそ
うでなければ崩壊する生物学的侵食性インサートの形で
あってもよい。
な固体インサート又は涙液に可溶性であるかもしくはそ
うでなければ崩壊する生物学的侵食性インサートの形で
あってもよい。
下記実施例は、本発明の新規化合物の適切な製造方法を
実例で示している０代わりのプロセス及びプロセス工程
は、当業者であればこの記載から明らかとなるであろう
。
実例で示している０代わりのプロセス及びプロセス工程
は、当業者であればこの記載から明らかとなるであろう
。
尖施■上
工程Ａｌ−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド ２
） ヘキサンに溶解されたｎ−ブチルリチウム（２，３Ｍ、
、 ４４．３ ａｉｌ 、 ０．１０２＋＊ｏｌ）を内
部温度−７０〜−６４℃に維持された無水エーテル（１
００＋１１）中２，３−ジブロモチオフェン（１）（２
４，２ｇ。
） ヘキサンに溶解されたｎ−ブチルリチウム（２，３Ｍ、
、 ４４．３ ａｉｌ 、 ０．１０２＋＊ｏｌ）を内
部温度−７０〜−６４℃に維持された無水エーテル（１
００＋１１）中２，３−ジブロモチオフェン（１）（２
４，２ｇ。
０、１ ｍｏｌ）の溶液にシリンジから徐々に滴下した
。
。
混合物をこの温度で１５分間攪拌し、しかる後反応温度
−７０℃に保ちながら約２０分間かけてＮ−ホルミルピ
リジン（１１，７ｓ１１．１１．９５ｇ。
−７０℃に保ちながら約２０分間かけてＮ−ホルミルピ
リジン（１１，７ｓ１１．１１．９５ｇ。
０、１０５ ｓ＋ｏｌ）を徐々に滴下した。ａ拌を一７
０℃で３０分間続けた。冷浴を取除き、内部温度が０℃
に上がるまで攪拌を環境温度で続けた。内部温度を０℃
に保ちながら３Ｎ ＩＩｃｊ＋ （５０ｍｌ）を加えた
０次いで混合物を分液漏斗中に注ぎ、その中に３ＮＨＣ
ｊｌ約５０Ｉ１１を加え、激しく振盪した。
０℃で３０分間続けた。冷浴を取除き、内部温度が０℃
に上がるまで攪拌を環境温度で続けた。内部温度を０℃
に保ちながら３Ｎ ＩＩｃｊ＋ （５０ｍｌ）を加えた
０次いで混合物を分液漏斗中に注ぎ、その中に３ＮＨＣ
ｊｌ約５０Ｉ１１を加え、激しく振盪した。
合わせたエーテル抽出液を最初に水でしかる後飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で抽出し、（ＭｇＳＯ，）乾燥した
。エーテル溶液を濾過し、減圧蒸発させて、粗製３−ブ
ロモチオフェン−２−カルバルデヒド（２）１８．７３
ｇを得、これを精製せずに次の工程で用いた。
水素ナトリウム溶液で抽出し、（ＭｇＳＯ，）乾燥した
。エーテル溶液を濾過し、減圧蒸発させて、粗製３−ブ
ロモチオフェン−２−カルバルデヒド（２）１８．７３
ｇを得、これを精製せずに次の工程で用いた。
工程Ｂｌ−ブロモ−２
チオフェン ３
（２−ジオキソラニル）
ピリジニウムトシレート（Ｉｇ、４ ｍｍｏｌ）を３−
プロモチオフエン−２−カルバルデヒド（２）（１８，
７ｇ、９７．９１１１１０１） 、エチレングリコール
（２２ｍｌ、 ２４．８ ｇ、 ４００ａ＋ｍｏｌ）及
び乾燥トルエン（１００ｍｌ）の混合物に加えた。混合
物を還流し、水をジーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋ＞トラップで除去した。１時間後、ＴＬＣ（１０％
１１！ｔＯＡｃ ／ヘキサン）では反応終了を示した。
プロモチオフエン−２−カルバルデヒド（２）（１８，
７ｇ、９７．９１１１１０１） 、エチレングリコール
（２２ｍｌ、 ２４．８ ｇ、 ４００ａ＋ｍｏｌ）及
び乾燥トルエン（１００ｍｌ）の混合物に加えた。混合
物を還流し、水をジーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋ＞トラップで除去した。１時間後、ＴＬＣ（１０％
１１！ｔＯＡｃ ／ヘキサン）では反応終了を示した。
混合物を室温まで冷却し、エーテル（１００＋＋＋ｊり
及び水（１００ｍＪり成分に分配した。有機層を分離し
、水（３Ｘ５０ ■１）しかる後炭酸水素ナトリウム飽
和溶液（２５１１１１）で抽出した。得られた抽出液を
（ＭｇＳＯａ）乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗生
成物２１．５ｇを得た。この生成物を蒸留して、ｂｐ８
６−８７℃／ ０．５ ｔａの３−ブロモ−２−（２−
ジオキソラニル）チオフェン（３）１７、６ ｇを得た
。
及び水（１００ｍＪり成分に分配した。有機層を分離し
、水（３Ｘ５０ ■１）しかる後炭酸水素ナトリウム飽
和溶液（２５１１１１）で抽出した。得られた抽出液を
（ＭｇＳＯａ）乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗生
成物２１．５ｇを得た。この生成物を蒸留して、ｂｐ８
６−８７℃／ ０．５ ｔａの３−ブロモ−２−（２−
ジオキソラニル）チオフェン（３）１７、６ ｇを得た
。
計算値（ＣＪＪｒＯｚＳ） ： Ｃ１３５，７６ｉ
Ｈ，３，００実測値： Ｃ，３６，０１
ｉ Ｈ，２，８７エ程Ｃ： ３− （２−（２−ジオキ
ソラニル）チオフェン−３−イルツー３−チアプロピオ
ン メチル（４ ３−ブロモ−２−（２−ジオキソラニル）チオフェン（
３）（４７，０２ｇ −０，２ｍｏｌ）をＮＺ下で乾燥
ＴＨＦ （６００ｍｊりに溶解し、内部温度−１０５℃
に冷却した（冷却浴は等量のメタノール及びエーテルか
らなり、液体Ｎ２で半凍結された）。
Ｈ，３，００実測値： Ｃ，３６，０１
ｉ Ｈ，２，８７エ程Ｃ： ３− （２−（２−ジオキ
ソラニル）チオフェン−３−イルツー３−チアプロピオ
ン メチル（４ ３−ブロモ−２−（２−ジオキソラニル）チオフェン（
３）（４７，０２ｇ −０，２ｍｏｌ）をＮＺ下で乾燥
ＴＨＦ （６００ｍｊりに溶解し、内部温度−１０５℃
に冷却した（冷却浴は等量のメタノール及びエーテルか
らなり、液体Ｎ２で半凍結された）。
ｎ−ブチルリチウム（２，４Ｍヘキサン溶液８３ｒａｌ
、０．２ ｏ＋ｏｌ）を内部温度−９６〜−１０５℃に
保ちながら５分間かけて速やかに滴下した。次いで、イ
オウ（６，５７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）をすべて−度に加
えた。冷却浴を取除き、過剰分を除きすべてのイオウが
消費されるまで（１５分間以下）混合物を一７８℃に加
温した。混合物を一９０℃に冷却し、ブロモ酢酸メチル
（１９ｙａｌ、 ３１ ｇ−２０４ｍｍｏｌ）を速やか
に滴下した。混合物を一７８℃に加温し、１５分間それ
で保った。冷却浴を取除き、内部温度が０℃に上がるま
で混合物を環境温度下で攪拌した。次いで、温浴を用い
て、内部温度を室温まで加温する。Ｔ ＨＦを減圧蒸発
し、残渣をエーテルに溶解し、水で４回抽出し、（Ｍｇ
ＳＯＪ乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、粗製３
− （２−（２−ジオキソラニル）チオフェン−３−イ
ルツー３−チアプロピオン酸メチル（４）５３．７３ｇ
を得た。
、０．２ ｏ＋ｏｌ）を内部温度−９６〜−１０５℃に
保ちながら５分間かけて速やかに滴下した。次いで、イ
オウ（６，５７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）をすべて−度に加
えた。冷却浴を取除き、過剰分を除きすべてのイオウが
消費されるまで（１５分間以下）混合物を一７８℃に加
温した。混合物を一９０℃に冷却し、ブロモ酢酸メチル
（１９ｙａｌ、 ３１ ｇ−２０４ｍｍｏｌ）を速やか
に滴下した。混合物を一７８℃に加温し、１５分間それ
で保った。冷却浴を取除き、内部温度が０℃に上がるま
で混合物を環境温度下で攪拌した。次いで、温浴を用い
て、内部温度を室温まで加温する。Ｔ ＨＦを減圧蒸発
し、残渣をエーテルに溶解し、水で４回抽出し、（Ｍｇ
ＳＯＪ乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、粗製３
− （２−（２−ジオキソラニル）チオフェン−３−イ
ルツー３−チアプロピオン酸メチル（４）５３．７３ｇ
を得た。
工程Ｄ：３−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−
３−チアプロピオン メチル（５）３− （２−（２−
ジオキソラニル）チオフェン−３−イルツー３−チアプ
ロピオン酸メチル（４）（１１７，６３ｇ、 ０．５１
５ｍｏｌ）をアセトン（５００ｍｌ）に溶解し、ｐ−）
ルエンスルホン酸永和物（１，３０ｇ、６．８３ ｍｍ
ｏｌ）を加え、１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽
和溶液（２０ｍｆ） シかる汲水（２５０ａ＋４２）を
加えた。アセトンを蒸発させて、水中に粘稠な固体物を
得た。この粘稠固体物をエーテルに熔解し、水で４回洗
浄し、（ＭｇＳＯｎ）乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発
させて、粗製３−（２−ホルミルチオフェン−３−イル
）−３−チアプロピオン酸メチル（５）９６．９１ｇを
得、これを精製せずに次の工程で用いた。
３−チアプロピオン メチル（５）３− （２−（２−
ジオキソラニル）チオフェン−３−イルツー３−チアプ
ロピオン酸メチル（４）（１１７，６３ｇ、 ０．５１
５ｍｏｌ）をアセトン（５００ｍｌ）に溶解し、ｐ−）
ルエンスルホン酸永和物（１，３０ｇ、６．８３ ｍｍ
ｏｌ）を加え、１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽
和溶液（２０ｍｆ） シかる汲水（２５０ａ＋４２）を
加えた。アセトンを蒸発させて、水中に粘稠な固体物を
得た。この粘稠固体物をエーテルに熔解し、水で４回洗
浄し、（ＭｇＳＯｎ）乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発
させて、粗製３−（２−ホルミルチオフェン−３−イル
）−３−チアプロピオン酸メチル（５）９６．９１ｇを
得、これを精製せずに次の工程で用いた。
工程Ｅ：チエノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−カル
ボン メチル ６） ピペリジン（３７，９ｇ、４４５ｓ＋ｍｏｌ）をベンゼ
ン（１１）中酢酸（２６，７ｇ、 ４４５ｍ５ｏｌ）の
溶液に加え、５分間攪拌した。２−ホルミルチオフェン
−３−イル−３−チアプロピオン酸メチル（９６，９１
ｇ、 ４４８＋ｍｍｏｌ）をベンゼン中で全容量のベン
ゼン（２，２１）に加えた。溶液を攪拌下で還流し、水
をジーン・スタークトラップで回収した。５時間の還流
後、水７．８ｍｌを回収した。
ボン メチル ６） ピペリジン（３７，９ｇ、４４５ｓ＋ｍｏｌ）をベンゼ
ン（１１）中酢酸（２６，７ｇ、 ４４５ｍ５ｏｌ）の
溶液に加え、５分間攪拌した。２−ホルミルチオフェン
−３−イル−３−チアプロピオン酸メチル（９６，９１
ｇ、 ４４８＋ｍｍｏｌ）をベンゼン中で全容量のベン
ゼン（２，２１）に加えた。溶液を攪拌下で還流し、水
をジーン・スタークトラップで回収した。５時間の還流
後、水７．８ｍｌを回収した。
混合物を室温まで冷却し、水で２回、次いでＩＮＩＩ（
Ｊしかる汲水、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２
回抽出した。得られたベンゼン溶液を（ＭｇＳＯ４）乾
燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物８８ｇを得た。こ
れを室温エーテルでしかる後煮沸エーテルで３回抽出し
、タールゴム状物を得た。シリカゲル（ＩＱＯｇ）を生
成物のエーテル溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、塊状物
を粉砕して、シリカゲルに吸着された易流動性生成物を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ト
ルエン中５０％へキサンで溶離させた。溶媒を生成物含
有分画から蒸発させ、ヘキサンで摩砕後ｍｐ９６−９７
℃のチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−カルボン
酸メチル（６）３６．９３ｇを単離した。
Ｊしかる汲水、次いで炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２
回抽出した。得られたベンゼン溶液を（ＭｇＳＯ４）乾
燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物８８ｇを得た。こ
れを室温エーテルでしかる後煮沸エーテルで３回抽出し
、タールゴム状物を得た。シリカゲル（ＩＱＯｇ）を生
成物のエーテル溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、塊状物
を粉砕して、シリカゲルに吸着された易流動性生成物を
得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ト
ルエン中５０％へキサンで溶離させた。溶媒を生成物含
有分画から蒸発させ、ヘキサンで摩砕後ｍｐ９６−９７
℃のチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−カルボン
酸メチル（６）３６．９３ｇを単離した。
計算値（ＣｓＨｈｌｈＳｔ） ： Ｃ，４８，４７
； ＩＩ、３．０５実測値： Ｃ１４８
，８５； １１．３．１４工程Ｆ：２−ヒドロキシメ
チルチェノ （３，２−ｂ〕チオフェン（７） エーテル（８５０ｍｊり中チェノ （３，２−ｂ）チオ
フェン−２−カルボン酸メチル（６”） （３７，０４
ｇ、１８６．９ ＋＋ｖ＋ｏｌ）の溶液を氷水浴で冷却
されたエーテル（５００ｍｌ）中水素化アルミニウムリ
チウム（１４，１８ｇ、 ３７３．７ａ＋ａ＋ｏｌ）の
懸濁液に速やかに（１時間４５分かけて）滴下した。添
加終了後、混合物を室温で３時間攪拌した。氷水浴で冷
却し、激しい攪拌下で水（１４ｍｌ１） 、水酸化ナト
リウム１５％水溶液（１４ｎ＋１）及び水（４２ｍｊり
を連続滴下することにより、反応液を後処理した。塩が
十分に粒状化するまで、激しい攪拌を続けた。生成物の
エーテル溶液をデカントし、塩をニー゛チルで更に洗浄
した。合わせたエーテル溶液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、
濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、２−ヒドロキシメチル
チェノ 〔３゜２−ｂ〕チオフェン（７）（＋＋＋ｐ９
１−９３℃）３１．４ｇを得、これを精製せずに次の工
程で用いた。少量のサンプルを分析用にヘキサンから再
結晶化させた（ａ＋ｐ９３−９４℃）。
； ＩＩ、３．０５実測値： Ｃ１４８
，８５； １１．３．１４工程Ｆ：２−ヒドロキシメ
チルチェノ （３，２−ｂ〕チオフェン（７） エーテル（８５０ｍｊり中チェノ （３，２−ｂ）チオ
フェン−２−カルボン酸メチル（６”） （３７，０４
ｇ、１８６．９ ＋＋ｖ＋ｏｌ）の溶液を氷水浴で冷却
されたエーテル（５００ｍｌ）中水素化アルミニウムリ
チウム（１４，１８ｇ、 ３７３．７ａ＋ａ＋ｏｌ）の
懸濁液に速やかに（１時間４５分かけて）滴下した。添
加終了後、混合物を室温で３時間攪拌した。氷水浴で冷
却し、激しい攪拌下で水（１４ｍｌ１） 、水酸化ナト
リウム１５％水溶液（１４ｎ＋１）及び水（４２ｍｊり
を連続滴下することにより、反応液を後処理した。塩が
十分に粒状化するまで、激しい攪拌を続けた。生成物の
エーテル溶液をデカントし、塩をニー゛チルで更に洗浄
した。合わせたエーテル溶液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、
濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、２−ヒドロキシメチル
チェノ 〔３゜２−ｂ〕チオフェン（７）（＋＋＋ｐ９
１−９３℃）３１．４ｇを得、これを精製せずに次の工
程で用いた。少量のサンプルを分析用にヘキサンから再
結晶化させた（ａ＋ｐ９３−９４℃）。
計算値（ＣＪａＯＳｚ） ： Ｃ，４９，３８； Ｈ
，３，５５実測値： Ｃ，４９，２４；
Ｈ，３，４７エ程Ｇ：チェノ （３，２−ｂ）チオフェ
ン−２−カルバルデヒド（８） 塩化メチレン（４３０ｍｊり中２−ヒドロキシメチルチ
ェノ （３，２−ｂ）チオフェン（７）（３１，４ｇ、
１８４＋ｕ＋ｏｌ）の溶液を乳鉢及び乳棒で粉砕され
たクロロクロム酸ピリジニウム（５９，５ｇ、２７６１
１０１０１）の攪拌懸濁液にすべて一度で加え、激しい
攪拌下で部分的に塩化メチレンに溶解した。攪拌を２時
間続けたが、その時点でＴＬＣ（シリカゲル上ヘキサン
中３０％酢酸エチル）では約６０％の反応終了を示した
。クロロクロム酸ピリジニウム（１５，８６ｇ、 ７３
．６＋ｓｍｏｌ）を加え、混合物を激しく３０分間攪拌
した。エーテル（２１）を加え、しかる後８０ ｘ ３
００ ｍｍシリカゲルカラムで濾過することにより、溶
液を後処理した。
，３，５５実測値： Ｃ，４９，２４；
Ｈ，３，４７エ程Ｇ：チェノ （３，２−ｂ）チオフェ
ン−２−カルバルデヒド（８） 塩化メチレン（４３０ｍｊり中２−ヒドロキシメチルチ
ェノ （３，２−ｂ）チオフェン（７）（３１，４ｇ、
１８４＋ｕ＋ｏｌ）の溶液を乳鉢及び乳棒で粉砕され
たクロロクロム酸ピリジニウム（５９，５ｇ、２７６１
１０１０１）の攪拌懸濁液にすべて一度で加え、激しい
攪拌下で部分的に塩化メチレンに溶解した。攪拌を２時
間続けたが、その時点でＴＬＣ（シリカゲル上ヘキサン
中３０％酢酸エチル）では約６０％の反応終了を示した
。クロロクロム酸ピリジニウム（１５，８６ｇ、 ７３
．６＋ｓｍｏｌ）を加え、混合物を激しく３０分間攪拌
した。エーテル（２１）を加え、しかる後８０ ｘ ３
００ ｍｍシリカゲルカラムで濾過することにより、溶
液を後処理した。
フラスコ中のゴム状物をエーテル（３Ｘ３００−１）で
洗浄し、これらの洗液をカラムに通した。
洗浄し、これらの洗液をカラムに通した。
合わせたエーテル及び塩化メチレン溶媒を減圧蒸発させ
て、粗暗紫色生成物２４．７９ ｇを得、これを０．１
ｗ圧下１００〜１０７℃の浴温で昇華させ、ｎ＋ｐ５
３−５４℃の白色結晶チエノ〔３，２−ｂ）チオフェン
−２−カルバルデヒド（８）２３．３０ｇを得た。
て、粗暗紫色生成物２４．７９ ｇを得、これを０．１
ｗ圧下１００〜１０７℃の浴温で昇華させ、ｎ＋ｐ５
３−５４℃の白色結晶チエノ〔３，２−ｂ）チオフェン
−２−カルバルデヒド（８）２３．３０ｇを得た。
計算値（ＣｖＨａＯＳｇ） ： Ｃ，４９，９８； Ｎ
１２．４０実測イ直 ： Ｃ，４
９，９５； Ｎ１２．３３工程Ｈ： ２−（２−ジオ
キソラニル）チェノ 〔３゜２−ｂ チオフェン（９
） チエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−カルバルデヒド
（８） （２３，３０ｇ、 １３８．５ｍ讃ｏ１）、
エチレングリコール（３１ｍｊｌ、３４．３９ｇ。
１２．４０実測イ直 ： Ｃ，４
９，９５； Ｎ１２．３３工程Ｈ： ２−（２−ジオ
キソラニル）チェノ 〔３゜２−ｂ チオフェン（９
） チエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−カルバルデヒド
（８） （２３，３０ｇ、 １３８．５ｍ讃ｏ１）、
エチレングリコール（３１ｍｊｌ、３４．３９ｇ。
５５４、０ ＋ｕ＋ｏｌ） 、ピリジニウムトシレート
（２，５ｇ、１０ｍ＋＋＋ｏｌ）及びベンゼン（２００
ｍＩｌ）の混合物を攪拌し、還流し、水（３，２ｍｊり
をジーン・スタークトラップで除去した（４時間以下）
。
（２，５ｇ、１０ｍ＋＋＋ｏｌ）及びベンゼン（２００
ｍＩｌ）の混合物を攪拌し、還流し、水（３，２ｍｊり
をジーン・スタークトラップで除去した（４時間以下）
。
反応液を室温まで冷却し、水で３回しかる後炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ＊）
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、結晶物を得た。少
量のエーテルによる摩砕で着色物を除去し、ｍｐ８Ｂ−
９０℃の白色結晶生成物２４．７２ｇを得た。更に１．
４３ ｇの生成物−ρ８８−８９℃をエーテル洗液から
回収し、全量２６．１５ｇの２−（２−ジオキソラニル
）チェノ 〔３，２−ｂ）チオフェン（９）を得た。こ
の生成物を更に精製せず次の工程で用いた。
トリウム飽和溶液で抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ＊）
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、結晶物を得た。少
量のエーテルによる摩砕で着色物を除去し、ｍｐ８Ｂ−
９０℃の白色結晶生成物２４．７２ｇを得た。更に１．
４３ ｇの生成物−ρ８８−８９℃をエーテル洗液から
回収し、全量２６．１５ｇの２−（２−ジオキソラニル
）チェノ 〔３，２−ｂ）チオフェン（９）を得た。こ
の生成物を更に精製せず次の工程で用いた。
工程１：５−（２−ジオキソラニル）チェノ 〔３゜２
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド １ Ｏ Ｎ２下で一７８℃に冷却されたＴＨＦ１０ｍＪ中の２−
（２−ジオキソラニル）チェノ （３，２−ｂ〕チオフ
ェン（９） １．０ ｇ （４，７２ｓｕｅｏｌ）に−
７０℃以下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン）４、７２
ｓｍｏｌを滴下し、澄明コハク色溶液を一７８℃で４
５分間攪拌したところ、反応混合物は黄褐色懸濁液とな
った。次いで二酸化イオウガスをこの懸濁液の表面上に
吹込み、温度を一６５℃で０．５時間保った０次いで温
度を０．５時間かけて一１０℃まで徐々に上げ、Ｓ０８
を停止した０次いで溶媒を減圧下３０℃以下で除去して
褐色固体物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ＊ １０ ｍｌ
に溶解した。これを０Ｎ１０℃に冷却し、Ｎ−クロロス
クシンイミド０．８６ ｇ （６，５ｍｍｏｌ）を少し
ずつ加え、攪拌を１．５時間続けた。次いで反応混合物
を酢酸エチル２Ｘ４０ａｉｊ！で抽出した。合わせた有
機物を水、塩水で洗浄し、しかる後乾燥し、除去し、黄
褐色固体物として塩化スルホニルを得た。これをアセト
ン２０１１１に溶解し、０〜１０℃に冷却し、濃ＮｌＦ
、０）１を一度に加えて処理した。これを４５分間攪拌
し、大半のアセトンを減圧除去した後、Ｆｉ、０１０ｓ
＋ｊ！を加え、黄褐色固体物を得た。この固体物を回収
し、冷水でよく洗浄し、乾燥して、５−（２−ジオキソ
ラニル）チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スル
ホンアミド（１０）を得た。
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド １ Ｏ Ｎ２下で一７８℃に冷却されたＴＨＦ１０ｍＪ中の２−
（２−ジオキソラニル）チェノ （３，２−ｂ〕チオフ
ェン（９） １．０ ｇ （４，７２ｓｕｅｏｌ）に−
７０℃以下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン）４、７２
ｓｍｏｌを滴下し、澄明コハク色溶液を一７８℃で４
５分間攪拌したところ、反応混合物は黄褐色懸濁液とな
った。次いで二酸化イオウガスをこの懸濁液の表面上に
吹込み、温度を一６５℃で０．５時間保った０次いで温
度を０．５時間かけて一１０℃まで徐々に上げ、Ｓ０８
を停止した０次いで溶媒を減圧下３０℃以下で除去して
褐色固体物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ＊ １０ ｍｌ
に溶解した。これを０Ｎ１０℃に冷却し、Ｎ−クロロス
クシンイミド０．８６ ｇ （６，５ｍｍｏｌ）を少し
ずつ加え、攪拌を１．５時間続けた。次いで反応混合物
を酢酸エチル２Ｘ４０ａｉｊ！で抽出した。合わせた有
機物を水、塩水で洗浄し、しかる後乾燥し、除去し、黄
褐色固体物として塩化スルホニルを得た。これをアセト
ン２０１１１に溶解し、０〜１０℃に冷却し、濃ＮｌＦ
、０）１を一度に加えて処理した。これを４５分間攪拌
し、大半のアセトンを減圧除去した後、Ｆｉ、０１０ｓ
＋ｊ！を加え、黄褐色固体物を得た。この固体物を回収
し、冷水でよく洗浄し、乾燥して、５−（２−ジオキソ
ラニル）チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スル
ホンアミド（１０）を得た。
’ＨＮ？ＩＲ（ＤＭＳＯ）６４．００（４Ｈ、ｄｄ）
、６．１３（ＩＩＩ 、Ｓ）、７．６２（ＩＨ、Ｓ）、
７．７９（２８、ｂｓ） 、７．９２（１１１ＳＳ）。
、６．１３（ＩＩＩ 、Ｓ）、７．６２（ＩＨ、Ｓ）、
７．７９（２８、ｂｓ） 、７．９２（１１１ＳＳ）。
工程Ｊ：５−ホルミルチエノ〔３，２−ｂ）チ第５−（
２−ジオキソラニル）チェノ ［３，２−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド（１０）８、５０ ｇ （０，
０２９ｇｍｏｌ）を室温でアセトン５００Ｉｌｌに溶解
し、ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物０．９ｇを一度に
加えた。室温で５時間後、すべての出発物質が消費され
た９反応を飽和ＮａＨＣＯ＋溶液１２５ｍｊ！で停止し
、アセトンをロータリーエバポレーターで除去した。得
られた粘稠物を酢酸エチル３×３００１１１で抽出し、
これらの合わせた抽出液を乾燥し、除去し、黄褐色固体
物としてｍｐ２０３−２０４℃の５−ホルミルチェノ
〔３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド（１１
）６．５５ｇ（９１％）を得た。
２−ジオキソラニル）チェノ ［３，２−ｂ〕チオフェ
ン−２−スルホンアミド（１０）８、５０ ｇ （０，
０２９ｇｍｏｌ）を室温でアセトン５００Ｉｌｌに溶解
し、ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物０．９ｇを一度に
加えた。室温で５時間後、すべての出発物質が消費され
た９反応を飽和ＮａＨＣＯ＋溶液１２５ｍｊ！で停止し
、アセトンをロータリーエバポレーターで除去した。得
られた粘稠物を酢酸エチル３×３００１１１で抽出し、
これらの合わせた抽出液を乾燥し、除去し、黄褐色固体
物としてｍｐ２０３−２０４℃の５−ホルミルチェノ
〔３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド（１１
）６．５５ｇ（９１％）を得た。
工程に：５−イソブチルアミノメチルチエノ 〔３゜２
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド（１３） イソブチルアミン（１，４ｓｊ！、 １．０ ｇ、 １
４１１Ｍ０Ｉ）をメタノール（５ｎ＋１）中５−ホルミ
ルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンア
ミド（工１）の攪拌懸濁液に加えた。攪拌を続け、溶液
が得られたら、メタノール中５．７５Ｍ ＋１（Ｊ溶液
０．７ｍｌを加えた。イミンが結晶化し始めたら、フラ
スコに堅く栓を付し、振盪し、ヒートガンでほぼ還流す
るまで加熱した０次いで混合物を撹拌し、徐々に冷却し
た。３０分間後、イオンの形成が完了した。混合物を氷
水浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０，３０ｇ、
８ｍｍｏｌ）を−度に加え、混合物を室温で１．５時
間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、水（１０ｍｊりと混
合物を強酸性にするために十分な濃ＨＣ１（２ｍｌ）と
を加えることにより、反応液を後処理した。混合物を１
０分間隔で時々攪拌した。ｐ）Ｉが約９に達するまで、
濃ＮＨＪＨ（２ｔａ Ｉｌ ）を加えた。溶液を約１０
分間攪拌して、塩を遊離塩基に変換した。結晶を回収し
、水洗し、乾燥して、５−イソブチルアミノメチルチエ
ノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド（１
３）０．５７ｇを得、これを次の工程で直接用いた。
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド（１３） イソブチルアミン（１，４ｓｊ！、 １．０ ｇ、 １
４１１Ｍ０Ｉ）をメタノール（５ｎ＋１）中５−ホルミ
ルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンア
ミド（工１）の攪拌懸濁液に加えた。攪拌を続け、溶液
が得られたら、メタノール中５．７５Ｍ ＋１（Ｊ溶液
０．７ｍｌを加えた。イミンが結晶化し始めたら、フラ
スコに堅く栓を付し、振盪し、ヒートガンでほぼ還流す
るまで加熱した０次いで混合物を撹拌し、徐々に冷却し
た。３０分間後、イオンの形成が完了した。混合物を氷
水浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０，３０ｇ、
８ｍｍｏｌ）を−度に加え、混合物を室温で１．５時
間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、水（１０ｍｊりと混
合物を強酸性にするために十分な濃ＨＣ１（２ｍｌ）と
を加えることにより、反応液を後処理した。混合物を１
０分間隔で時々攪拌した。ｐ）Ｉが約９に達するまで、
濃ＮＨＪＨ（２ｔａ Ｉｌ ）を加えた。溶液を約１０
分間攪拌して、塩を遊離塩基に変換した。結晶を回収し
、水洗し、乾燥して、５−イソブチルアミノメチルチエ
ノ（３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド（１
３）０．５７ｇを得、これを次の工程で直接用いた。
工程Ｌ：５−イソブチルアミノメチルチエノ 〔３゜２
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ５−イソブチルア
ミノメチルチエノ （３，２−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド（０，５７ｇ、１．０８７ ｍｍｏｌ）を
煮沸エタノール（３０＋＋ｊりに溶解し、濾過し、冷却
した。エタノールＨＣＩ（５，１０Ｍ） （０，６ｃ
ａｌ、 ３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を攪拌して
微結晶を形成させた。フリーザーで１時間冷却後、結晶
を回収し、エタノールしかる後エーテルで洗浄し、５−
イソブチルアミノメチルチエノ （３，２−ｂ）チオフ
ェン−２−スルホンアミド塩酸塩（ｍｐ２５７−２５９
℃） （Ｄ）０．５４ｇを得た。
−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミ５−イソブチルア
ミノメチルチエノ （３，２−ｂ〕チオフェン−２−ス
ルホンアミド（０，５７ｇ、１．０８７ ｍｍｏｌ）を
煮沸エタノール（３０＋＋ｊりに溶解し、濾過し、冷却
した。エタノールＨＣＩ（５，１０Ｍ） （０，６ｃ
ａｌ、 ３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を攪拌して
微結晶を形成させた。フリーザーで１時間冷却後、結晶
を回収し、エタノールしかる後エーテルで洗浄し、５−
イソブチルアミノメチルチエノ （３，２−ｂ）チオフ
ェン−２−スルホンアミド塩酸塩（ｍｐ２５７−２５９
℃） （Ｄ）０．５４ｇを得た。
計算値（ＣｚＨ＋ｔＣＩＮｚＯｚＳｓ）二Ｃ，３８，７
５、１＋、５．０３ ； Ｎ、 ８．２２実測値：
Ｃ，３８，５８； １１．４．８９ ； Ｎ、
８．２２尖施皿ｌ 工程Ａ：５−メチルアミノメチルチェノ 〔３，２−ｂ
）チオフェン−２−スルホンアミド実施例１の操作に従
い、但し工程Ｋにおいてメタノール性メチルアミン（３
，６０Ｍ、 ３．９ ｔａｌ、１４＋ｕ＋ｏｌ）をイソ
ブチルアミンに及びメタノール（２，５ＩＩ１１）をメ
タノール（５ｓ＋ｊりに代用して、５−メチルアミノメ
チルチエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンア
ミド０．５３ ｇを得た。
５、１＋、５．０３ ； Ｎ、 ８．２２実測値：
Ｃ，３８，５８； １１．４．８９ ； Ｎ、
８．２２尖施皿ｌ 工程Ａ：５−メチルアミノメチルチェノ 〔３，２−ｂ
）チオフェン−２−スルホンアミド実施例１の操作に従
い、但し工程Ｋにおいてメタノール性メチルアミン（３
，６０Ｍ、 ３．９ ｔａｌ、１４＋ｕ＋ｏｌ）をイソ
ブチルアミンに及びメタノール（２，５ＩＩ１１）をメ
タノール（５ｓ＋ｊりに代用して、５−メチルアミノメ
チルチエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンア
ミド０．５３ ｇを得た。
工程Ｂ：５−メチルアミノメチルチェノ 〔３，２−ｂ
）チオフェン−２−スルホンアミド５−メチルアミノメ
チルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホン
アミド（０，５３ｇ。
）チオフェン−２−スルホンアミド５−メチルアミノメ
チルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホン
アミド（０，５３ｇ。
２．０ｍ＋ｍｏｌ）を煮沸エタノール（７５＋ｎｊりに
溶解、し、濾過し、エタノール溶液を５Ｏｎ７！に濃縮
した。エタノールＨＣｊ！ （５，１０Ｍ、 ０．４
３ ｔａｔｌ。
溶解、し、濾過し、エタノール溶液を５Ｏｎ７！に濃縮
した。エタノールＨＣｊ！ （５，１０Ｍ、 ０．４
３ ｔａｔｌ。
２、２ ｍｍｏｌ ）を加温溶液に加え、フラスコを攪
拌して、微結晶を形成させた。フラスコをフリーザーで
１．５時間冷却した。結晶を回収し、冷エタノールしか
る後エーテルで洗浄し、ｍｐ２４５ ２５０℃の５−メ
チルアミノメチルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−
２−スルホンアミド塩酸塩（Ｄ）０．５０ｇを得た。
拌して、微結晶を形成させた。フラスコをフリーザーで
１．５時間冷却した。結晶を回収し、冷エタノールしか
る後エーテルで洗浄し、ｍｐ２４５ ２５０℃の５−メ
チルアミノメチルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−
２−スルホンアミド塩酸塩（Ｄ）０．５０ｇを得た。
計算値（ＣｓＨ＋ ＋ＣｌＮｚ０□Ｓ、）：Ｃ，３２，
Ｌ５ 、 Ｈ，３，３７、Ｎ、９．３７実測値：
Ｃ，３２，０８； Ｈ１３，６９； Ｎ、 ９
．４４スｍ 工程Ａ：５−（（２−メトキシエチル）アミノメチル〕
チェノ （３，２−ｂｌチオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例１の操作に従い、但し工程Ｋにおいて２−メトキ
シエチルアミンをイソブチルアミンに代用して、５−（
（２−メトキシ）エチルアミノメチル〕チェノ （３，
２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド０．５０ ｇ
を得た。
Ｌ５ 、 Ｈ，３，３７、Ｎ、９．３７実測値：
Ｃ，３２，０８； Ｈ１３，６９； Ｎ、 ９
．４４スｍ 工程Ａ：５−（（２−メトキシエチル）アミノメチル〕
チェノ （３，２−ｂｌチオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例１の操作に従い、但し工程Ｋにおいて２−メトキ
シエチルアミンをイソブチルアミンに代用して、５−（
（２−メトキシ）エチルアミノメチル〕チェノ （３，
２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド０．５０ ｇ
を得た。
工程Ｂ：５−（（２−メトキシエチル）アミノメチル〕
チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例１の操作に従い、但し工程りにおいて５−〔（２
−メトキシ）エチルアミノメチル〕チェノ （３，２−
ｂ）チオフェン−２−スルホンアミドを５−イソブチル
アミノメチルチエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−ス
ルホンアミドに代用して、端ｐ２２４−２２５℃の５−
（（２−メトキシ）エチルアミノメチル〕チェノ （３
，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩０．
４６ ｇを得た。
チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミ
ド 実施例１の操作に従い、但し工程りにおいて５−〔（２
−メトキシ）エチルアミノメチル〕チェノ （３，２−
ｂ）チオフェン−２−スルホンアミドを５−イソブチル
アミノメチルチエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−ス
ルホンアミドに代用して、端ｐ２２４−２２５℃の５−
（（２−メトキシ）エチルアミノメチル〕チェノ （３
，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩０．
４６ ｇを得た。
計算値（Ｃ，。Ｈ＋５ＣＩＮｚ（ｈｓ＋） ：Ｃ，３５
，０３； Ｈ，４，４１； Ｎ、 ８．１７実測値
： Ｃ，３５，０５ｉ Ｈ，４，７１； Ｎ
、 ８．１７次ｍ 工程Ａ：５−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノメチル〕チエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−ス
ルホンアミド メタノールＩＩ（Ｊ （５，１０Ｍ溶液２．７ｍｔ！、
１４＋＋＋ｓ＋ｏ Ｉ ）をＮ、Ｎ−ビス（２−メトキ
シエチル）アミンの溶液に加えた。溶液を１５分間攪拌
し、５−ホルミルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−
２−スルホンアミド（１１） （０，７４２ｇ、 ３
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した
。水素化シアノホウ素ナトリウム（０，１９ｇ 、 ３
ｍ＋ｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。混合
物を氷水浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０，３
８ｇ、１ （１＋ｍｏｌ）を少しずつ加え、しかる後２
時間攪拌した。水（２０Ｉｌｌ）を加え、メタノールを
減圧蒸発させることにより反応液を後処理し、粗生成物
１ｇを得た。混合物を４０Ｘ１５０ｍｍシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中７％メタ
ノールで溶離させて、５−（Ｎ。
，０３； Ｈ，４，４１； Ｎ、 ８．１７実測値
： Ｃ，３５，０５ｉ Ｈ，４，７１； Ｎ
、 ８．１７次ｍ 工程Ａ：５−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノメチル〕チエノ〔３，２−ｂ）チオフェン−２−ス
ルホンアミド メタノールＩＩ（Ｊ （５，１０Ｍ溶液２．７ｍｔ！、
１４＋＋＋ｓ＋ｏ Ｉ ）をＮ、Ｎ−ビス（２−メトキ
シエチル）アミンの溶液に加えた。溶液を１５分間攪拌
し、５−ホルミルチェノ （３，２−ｂ）チオフェン−
２−スルホンアミド（１１） （０，７４２ｇ、 ３
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した
。水素化シアノホウ素ナトリウム（０，１９ｇ 、 ３
ｍ＋ｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。混合
物を氷水浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０，３
８ｇ、１ （１＋ｍｏｌ）を少しずつ加え、しかる後２
時間攪拌した。水（２０Ｉｌｌ）を加え、メタノールを
減圧蒸発させることにより反応液を後処理し、粗生成物
１ｇを得た。混合物を４０Ｘ１５０ｍｍシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中７％メタ
ノールで溶離させて、５−（Ｎ。
Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチル〕チェノ
（３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド０．
６６ ｇを得た。
（３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド０．
６６ ｇを得た。
工程Ｂ：５−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノメチル〕チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−
スルホンアミド エタノール（７５ａ＋ｊり中５− 〔Ｎ，Ｎ−ビス（２
−メトキシエチル）アミノメチル）チエノ〔３，２−ｂ
）チオフェン−２−スルホンアミド（０，６６ｇ、１．
８１ ｍｍｏｌ）の溶液を濾過し、これにエタノールＩ
ＩＣｊ！ （５，１０Ｍ溶液０．７１ｍ１１３、６２
ｍｏｌ）を加え、攪拌し、２分間放置した。溶液を容量
２５ｇ＋１まで煮沸濃縮し、温溶液まで冷却した。塩酸
塩が全容盟約７５１１１１の溶液から出現するまで、濾
過されたエーテルを攪拌下で加えた。結晶を回収し、エ
ーテルで洗浄し、ｍｐ１３８−１４０℃の５−〔Ｎ，Ｎ
−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチル〕チェノ
（３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
（Ｄ） ０．４８ｇを得た。
ミノメチル〕チェノ （３，２−ｂ）チオフェン−２−
スルホンアミド エタノール（７５ａ＋ｊり中５− 〔Ｎ，Ｎ−ビス（２
−メトキシエチル）アミノメチル）チエノ〔３，２−ｂ
）チオフェン−２−スルホンアミド（０，６６ｇ、１．
８１ ｍｍｏｌ）の溶液を濾過し、これにエタノールＩ
ＩＣｊ！ （５，１０Ｍ溶液０．７１ｍ１１３、６２
ｍｏｌ）を加え、攪拌し、２分間放置した。溶液を容量
２５ｇ＋１まで煮沸濃縮し、温溶液まで冷却した。塩酸
塩が全容盟約７５１１１１の溶液から出現するまで、濾
過されたエーテルを攪拌下で加えた。結晶を回収し、エ
ーテルで洗浄し、ｍｐ１３８−１４０℃の５−〔Ｎ，Ｎ
−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチル〕チェノ
（３，２−ｂ）チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
（Ｄ） ０．４８ｇを得た。
計算値（Ｃ＋５ＨｘＣＩＮｔ０４Ｓｚ） ：Ｃ，３８
，９４； ）Ｉ、５．２８； Ｎ、６．９９実測値
： Ｃ，３８，９７、１１，４，９３； Ｎ、 ６
．９７塩化ベンザルコニウム ０．１０■ ０
．１０■注射用水 適量 全量 １．０ｍ １
１．０ｍ ｌ新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベン
ザルコニウムを水に加えて溶解させる０組成物のｐｌＴ
を５．４〜７．４に調整し、所定容量まで希釈する。組
成物をｔＭ線で滅菌する。
，９４； ）Ｉ、５．２８； Ｎ、６．９９実測値
： Ｃ，３８，９７、１１，４，９３； Ｎ、 ６
．９７塩化ベンザルコニウム ０．１０■ ０
．１０■注射用水 適量 全量 １．０ｍ １
１．０ｍ ｌ新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベン
ザルコニウムを水に加えて溶解させる０組成物のｐｌＴ
を５．４〜７．４に調整し、所定容量まで希釈する。組
成物をｔＭ線で滅菌する。
で１〜４分間１２０００ ｌｂ （約５４４０ｋｇ、
ゲージ）圧縮力を加えることにより調製された圧縮成型
フィルムから眼用インサートを製造する。熱盤で冷水を
循環させることにより、圧力下でフィルムを冷却する。
ゲージ）圧縮力を加えることにより調製された圧縮成型
フィルムから眼用インサートを製造する。熱盤で冷水を
循環させることにより、圧力下でフィルムを冷却する。
次いで、眼用インサートをロンド型パンチでフィルムか
ら個々に裁断する。各インサートをバイアル中に入れ、
しかる後温室（３０℃で相対湿度８８％）に２〜４日問
おく。温室から取出した後、バイアルに栓を付し、しか
る後キャップを付す。次いで、水和インサート含有バイ
アルを２５０＠Ｆ （約１２１℃）で０．５時間オー
トクレーブ処理する。
ら個々に裁断する。各インサートをバイアル中に入れ、
しかる後温室（３０℃で相対湿度８８％）に２〜４日問
おく。温室から取出した後、バイアルに栓を付し、しか
る後キャップを付す。次いで、水和インサート含有バイ
アルを２５０＠Ｆ （約１２１℃）で０．５時間オー
トクレーブ処理する。
前記方法及び当業者に共通の知識に従い、下記置換基を
有する化合物が製造される； ヒドロキシプロピルセルロース 適量 １２■カーバー
プレス（Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ ）において前記成
分の粉末混合物に３００°Ｆ （約１５０℃）ｍ置 Ｒ１ ｇ トブロピル ｎ−ブチル −ＣＨ＊ＣＨＯＨＣＨｘＯＨ −ＣＨ＊ＣＨＯＨＣＨｘＯｆｌ −Ｃ）ＩｔＣＨｚＣＨ＊０ＣＩＩｔＣＦＩｚＣＨｓ−（
ＣＩり２０（ＣＩＩ）ｚｃｌｂ −ＣＨｇＣＨＯＨＣＨｓ −Ｃ）ＩｚＣＨｚＯＣＨｓ ＣＴｏＣｔｌｘＯＣ）Ｉｓ ＣＨｆｆｉＣＨ，Ｆ ｃｔ＋、ｃｔｈｃ＋１ｚＦ −ＣＩＩｔＣＨ，Ｆ −ＣＨ＊ＣＨＯＨＣＨｚ −ＣＨｚＣＨｔＳＣＨｉ −ＣＨｘＣＨｔＦ −１ｊｌｔｃｌ’１ｚＯｃＨ３ −ＣＨｘＣＨｔＳＣＬ −ＣＩＩＣＩＩＯＦＩＣＬＣＬＳＣＨ。
有する化合物が製造される； ヒドロキシプロピルセルロース 適量 １２■カーバー
プレス（Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ ）において前記成
分の粉末混合物に３００°Ｆ （約１５０℃）ｍ置 Ｒ１ ｇ トブロピル ｎ−ブチル −ＣＨ＊ＣＨＯＨＣＨｘＯＨ −ＣＨ＊ＣＨＯＨＣＨｘＯｆｌ −Ｃ）ＩｔＣＨｚＣＨ＊０ＣＩＩｔＣＦＩｚＣＨｓ−（
ＣＩり２０（ＣＩＩ）ｚｃｌｂ −ＣＨｇＣＨＯＨＣＨｓ −Ｃ）ＩｚＣＨｚＯＣＨｓ ＣＴｏＣｔｌｘＯＣ）Ｉｓ ＣＨｆｆｉＣＨ，Ｆ ｃｔ＋、ｃｔｈｃ＋１ｚＦ −ＣＩＩｔＣＨ，Ｆ −ＣＨ＊ＣＨＯＨＣＨｚ −ＣＨｚＣＨｔＳＣＨｉ −ＣＨｘＣＨｔＦ −１ｊｌｔｃｌ’１ｚＯｃＨ３ −ＣＨｘＣＨｔＳＣＬ −ＣＩＩＣＩＩＯＦＩＣＬＣＬＳＣＨ。
−ＣＨｚＣＨＯＨＣＨｉＣＨｚＳＣＨｓ−ＣＨｚＣＨｔ
ＯＣ）ｂ −Ｃ）ｌＩＣＨ！Ｆ −ＣＨＩＣＨ！Ｆ −ＣＨｚＣＨＯＣＨｓＣＨｚＯＨ −ＣＨｔＧＨｚＮ（ＣＨｚＣＨｚＯＣＨ：＋）（Ｊｈ−
ＣＨｚＣ［１Ｊ（ＣＨｚＣＨｚＯＣＨｓ） Ｃｔｌ：＋
−ＣＨ１ＣＩｂＦ −Ｃ）ＩｚＣＩｈＦ ＯＣＲｓ ＯＣＩ（ｓ
ＯＣ）ｂ −Ｃ）ｌＩＣＨ！Ｆ −ＣＨＩＣＨ！Ｆ −ＣＨｚＣＨＯＣＨｓＣＨｚＯＨ −ＣＨｔＧＨｚＮ（ＣＨｚＣＨｚＯＣＨ：＋）（Ｊｈ−
ＣＨｚＣ［１Ｊ（ＣＨｚＣＨｚＯＣＨｓ） Ｃｔｌ：＋
−ＣＨ１ＣＩｂＦ −Ｃ）ＩｚＣＩｈＦ ＯＣＲｓ ＯＣＩ（ｓ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその眼科学上もしくは薬学上許容され る塩 〔上記式中、 Ａは直鎖又は分岐鎖であって非置換であるか又はＣ＿１
＿−＿３アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ
＿１＿−＿３アルキレンである；Ｒ＾１及びＲ＾２は各
々独立して １）水素； ２）非置換であるか又は下記の１以上で置 換されたＣ＿１＿−＿６アルキル ａ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ ｂ）Ｃ＿３＿−＿６シクロアルキル ｃ）ヒドロキシ ｄ）ハロ ｅ）Ｃ＿１＿−＿３アルカノール ｆ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿３アルカ
ノールｇ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ−（Ｃ＿２＿−＿
４アルコキシ）＿ｎ（ｎ＝１〜６） ｈ）−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−Ｃ＿１＿−＿３アルキル（ｎ＝０
〜２）又は ｉ）−ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立し
てｉ）水素 ｉｉ）非置換であるか又はＣ＿１＿−＿３アルコキシも
しくはヒドロキシの１以上で置 換されたＣ＿１＿−＿３アルキル ｉｉｉ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿３ア
ルキル又は ｉｖ）Ｃ＿１＿−＿３アルカノール から選択される）； ３）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５は直鎖
又は分岐鎖であって非置換であるか又はＣ＿１＿−＿３
アルコキシもしくはヒドロキシの１以上で置換されたＣ
＿１＿−＿４アルキルである）； ４）それらが結合する窒素原子と一緒にな って五−七員ヘテロ環を形成しているが、 構成原子の１以上としてＯ、Ｎ又はＳ（Ｏ）＿ｎ（ｎ＝
０〜２）を含んでいてもよい； から選択される〕。 ２、Ｒ＾１が水素で、Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿４アルキル
である、請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が水素で、Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿３アルコキ
シ−Ｃ＿２＿−＿４アルキルである、請求項１記載の化
合物。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾２が各々独立してＣ＿１＿−＿３ア
ルコキシアルキル及びＣ＿１＿−＿３アルコキシ−Ｃ＿
２＿−＿４アルコキシエチルから選択される、請求項１
記載の化合物。 ５、Ｒ＾１及びＲ＾２が請求項１記載のように結合して
、基ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ＿１
＿−＿３アルキルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモ
ルホリン−Ｓ−オキシド及びチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−
ジオキシドから選択される五−七員ヘテロ環を形成して
いる、請求項１記載の化合物。 ６、５−イソブチルアミノメチルチエノ〔３，２−ｂ〕
チオフェン−２−スルホンアミド；５−メチルアミノメ
チルチエノ〔３，２− ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（２−メトキシ）エチルアミノメチル チエノ〔３，２−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
； ５−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチ
ル〕チエノ〔３，２−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド； 及びそれらの薬学上許容される塩である、 請求項１記載の化合物。 ７、緑内障及び高眼内圧の局所的治療用眼用組成物であ
って、 眼科上許容される担体及び有効な眼内圧低 下量の下記構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中Ａ、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１の場合
と同義である）又はその眼科上許容される塩を含むこと
を特徴とする組成物。 ８、化合物が： ５−イソブチルアミノメチルチエノ〔３， ２−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド；５−メチル
アミノメチルチエノ〔３，２− ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（２−メトキシ）エチルアミノメチル チエノ〔３，２−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
； ５−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチ
ル〕チエノ〔３，２−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド； 及びそれらの薬学上許容される塩である、 請求項７記載の組成物。 ９、緑内障及び高眼内圧の治療方法であって、かかる治
療の必要な患者に有効な眼内圧低下量の下記構造式の化
合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中Ａ、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１の場合
と同義である）又はその眼科上許容される塩を局所的眼
適用することを特徴とする方法。 １０、化合物が： ５−イソブチルアミノメチルチエノ〔３， ２−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド；５−メチル
アミノメチルチエノ〔３，２− ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド； ５−（２−メトキシ）エチルアミノメチル チエノ〔３，２−ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミド
； ５−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチ
ル〕チエノ〔３，２−ｂ〕チオフェン−２−スルホンア
ミド； 及びそれらの薬学上許容される塩である、 請求項９記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US286,822 | 1988-12-20 | ||
| US07/286,822 US4876271A (en) | 1988-12-20 | 1988-12-20 | Substituted thieno[3,2-b]thiophene-2-sulfonamides as topically active carbonic anhydrase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02212493A true JPH02212493A (ja) | 1990-08-23 |
| JPH07623B2 JPH07623B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=23100311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1328573A Expired - Lifetime JPH07623B2 (ja) | 1988-12-20 | 1989-12-20 | 局所的活性炭酸アンヒドラーゼ阻害剤としての新規置換チエノ（３，２―ｂ）チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4876271A (ja) |
| EP (1) | EP0375320B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07623B2 (ja) |
| CA (1) | CA2005761A1 (ja) |
| DE (1) | DE68910950T2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216020A (en) * | 1990-10-12 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted 4,5-dihydrothieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides and 6,6-dioxides thereof |
| EP0513792B1 (en) * | 1991-05-15 | 2003-08-20 | Sharp Kabushiki Kaisha | Display-integrated type tablet device |
| DE4234230C2 (de) * | 1992-10-10 | 2003-08-14 | Covion Organic Semiconductors | Substituierte Thieno[3,2-b]thiophene und ihre Verwendung |
| FR2754712B1 (fr) | 1996-10-17 | 1999-09-03 | Merck Sharp Dohme Chibret Lab | Compositions ophtalmiques |
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