ES2558155T3 - Compuestos que muestran actividad antagonista de glucacón y agonista de GLP-1 - Google Patents
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Abstract
Antagonista de glucagón/agonista de GLP-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el antagonista de glucagón/agonista de GLP-1 comprende la secuencia de SEQ ID NO: 51, en el que los aminoácidos en las posiciones 4 y 7, o las posiciones 7 y 11, o las posiciones 11 y 15, o las posiciones 15 y 19, o las posiciones 19 y 23 de la SEQ ID NO: 51 están unidos a través de un puente de lactama; en el que el aminoácido C-terminal del antagonista de glucagón/agonista de GLP-1 comprende un grupo amida en lugar del grupo ácido carboxílico del aminoácido nativo.
Description
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homoglutámico, ácido β-homoglutámico, un derivado con ácido sulfónico de cisteína, o un derivado con alquilcarboxilato de cisteína que tiene la estructura de:
en el que X5 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, y la estructura de hélice alfa en la parte C-terminal de glucagón (alrededor de los aminoácidos 12-29 según la numeración de aminoácidos de glucagón de tipo natural) se estabiliza, por ejemplo, a través de la formación de un puente de lactama entre las cadenas laterales de los aminoácidos 12 y 16 o entre los aminoácidos 16 y 20, en relación con el péptido glucagón natural.
[0079] En una realización, el péptido glucagón comprende un péptido de SEQ ID NO: 47 o SEQ ID NO: 48, y en una realización adicional, el péptido glucagón comprende un péptido de SEQ ID NO: 47 o SEQ ID NO: 48 en el que el aminoácido en la posición 4 de esas secuencias es ácido glutámico y un grupo amida está sustituido por el grupo ácido carboxílico C-terminal presente en el aminoácido nativo. En una realización adicional, el péptido de SEQ ID NO: 47 o SEQ ID NO: 48 se modifica adicionalmente por la adición de la secuencia de SEQ ID NO: 21 al extremo carboxi terminal del péptido.
[0080] En una realización adicional, se han desarrollado análogos de glucagón en los que se han eliminado los cinco primeros aminoácidos del glucagón natural, el grupo amino del aminoácido N-terminal (fenilalanina) ha sido sustituido por un grupo hidroxilo (es decir, el primer aminoácido es ácido fenil láctico) y las cadenas laterales de uno
o más pares de aminoácidos seleccionados entre las posiciones 12 y 16, 16 y 20, 20 y 24, y 24 y 28 están unidos entre sí, estabilizando así la hélice alfa del análogo de glucagón.
[0081] Según una realización, se proporciona un antagonista de glucagón/agonista de GLP-1 que comprende la secuencia de SEQ ID NO: 2 que se modifica mediante una sustitución del residuo serina en la posición 11 de la SEQ ID NO: 2 (posición 16 según la numeración de aminoácidos de glucagón natural) por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido glutámico, glutamina, ácido homoglutámico, ácido homocisteico, treonina o glicina. Según una realización, el residuo de serina en la posición 11 de la SEQ ID NO: 2 está sustituido por un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en ácido glutámico, glutamina, ácido homoglutámico y ácido homocisteico, y en una realización el residuo de serina está sustituido por ácido glutamico. Según una realización el antagonista de glucagón/agonista de GLP-1 comprende la secuencia de SEQ ID NO: 38.
[0082] En una realización, se proporciona un antagonista de glucagón/agonista de GLP-1 en el que se forma un puente intramolecular entre dos cadenas laterales de aminoácidos para estabilizar la estructura tridimensional del extremo carboxi terminal del péptido de SEQ ID NO: 2. Más particularmente, las cadenas laterales de uno o más aminoácidos seleccionados de los pares de aminoácidos 7 y 11, 11 y 15, 15 y 19 o 19 y 23 de la SEQ ID NO: 2 están unidos entre sí, estabilizando así la hélice alfa del análogo de glucagón. Las dos cadenas laterales pueden estar unidas entre sí a través de enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas (tales como la formación de puentes salinos), o por enlaces covalentes. Según una realización, el tamaño del enlazador es de 7-9 átomos, y en una realización, el tamaño del enlazador es de 8 átomos. En una realización, el antagonista de glucagón/agonista de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 y SEQ ID NO: 8. En una realización, el aminoácido C-terminal del antagonista/agonistas de GLP-1 tiene un grupo amida que sustituye el grupo ácido carboxílico que está presente en el aminoácido natural.
[0083] Ejemplos de emparejamientos de aminoácidos que son capaces de unirse covalentemente para formar un puente de unión que tiene siete átomos incluyen Orn-Glu (lactama); Lys-Asp (lactama); o Homoser-Homoglu (lactona). Ejemplos de emparejamientos de aminoácidos que pueden formar un enlazador de ocho átomos incluyen Lys-Glu (lactama); Homolys-Asp (lactama); Orn-Homoglu (lactama); 4-aminoPhe-Asp (lactama); o Tyr-Asp (lactona). Ejemplos de emparejamientos de aminoácidos que pueden formar un enlazador de nueve átomos incluyen Homolys-Glu (lactama); Lys-Homoglu (lactama); 4-aminoPhe-Glu (lactama); o Tyr-Glu (lactona). Cualquiera de las cadenas laterales de estos aminoácidos puede estar sustituida con grupos químicos adicionales, siempre y cuando la estructura tridimensional de la hélice alfa no se interrumpa. Un experto en la técnica puede imaginar emparejamientos alternativos o análogos o derivados de aminoácidos alternativos que crearían una estructura estabilizadora de tamaño similar y efecto deseado. Por ejemplo, un puente disulfuro homocisteína-homocisteína tiene 6 átomos de longitud y puede ser modificado adicionalmente para proporcionar el efecto deseado. Incluso sin enlace covalente, los emparejamientos de aminoácidos descritos anteriormente o emparejamientos similares que un experto en la técnica puede imaginar también pueden proporcionar estabilidad añadida a la hélice alfa a través de
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en el que X es Met, Leu, o Nle; Y es Asn o un aminoácido cargado; Z es Thr, Gly, Cys, Lys, ornitina (Orn), homocisteína, acetil fenilalanina (Ac-Phe), o un aminoácido cargado; en el que R10 se selecciona de un grupo que consiste en SEQ ID NO: 21, 26, 27 y 50.
[0115] En un aspecto específico, el antagonista de glucagón comprende un derivado oxi de PLA. Tal como se usa aquí, "derivado oxi de PLA" se refiere a un compuesto que comprende una estructura modificada de PLA en la que el grupo hidroxilo ha sido reemplazado por O-R11, en el que R11 es un grupo químico. En este sentido, el derivado oxi de PLA puede ser, por ejemplo, un éster de PLA o un éter de PLA.
[0116] Los métodos de fabricación de derivados oxi de PLA son conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando el derivado oxi es un éster de PLA, el éster puede formarse por reacción del hidroxilo de PLA con un carbonilo que lleva un nucleófilo. El nucleófilo puede ser cualquier nucleófilo adecuado, incluyendo, pero sin limitación, una amina
o hidroxilo. Por consiguiente, el éster de PLA puede comprender la estructura de fórmula IV:
en la que R7 es un éster formado por reacción del hidroxilo de PLA con un carbonilo que lleva un nucleófilo.
[0117] El carbonilo que lleva un nucleófilo (que reacciona con el hidroxilo de PLA para formar un éster) puede ser, por ejemplo, un ácido carboxílico, un derivado de ácido carboxílico, o un éster activado de un ácido carboxílico. El derivado de ácido carboxílico puede ser, pero sin limitación, un cloruro de acilo, un anhídrido de ácido, una amida, un éster, o un nitrilo. El éster activado de un ácido carboxílico puede ser, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida (NHS), tosilato (Tos), una carbodiimida, o un hexafluorofosfato. En algunas realizaciones, la carbodiimida es 1,3diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), o 1,3-diisopropilcarbodiimida (DICD). En algunas realizaciones, el hexafluorofosfato se selecciona de un grupo que consiste en hexafluorofosfato de benzotriazol 1-il-oxitris(dimetilamino) fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol 1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio (HATU), y hexafluorofosfato de obenzotriazol-N,N,N’,N'-tetrametil-uronio (HBTU).
[0118] Los métodos de fabricación de éteres a partir de la reacción con un grupo hidroxilo (por ejemplo, el hidroxilo de PLA) también se conocen en la técnica. Por ejemplo, el grupo hidroxilo de PLA puede hacerse reaccionar con un alquilo halogenado o alcohol alquílico tosilado para formar un enlace éter.
[0119] Generalmente, el grupo químico de R11 es aquel que no disminuye la actividad del péptido. En algunas realizaciones, el grupo químico aumenta la actividad, estabilidad y/o solubilidad del péptido.
[0120] En una realización específica, el grupo químico unido a PLA a través de un enlace que contiene oxígeno (por ejemplo, a través de un enlace éster o éter) es un polímero (por ejemplo, un polialquilenglicol), un carbohidrato, un aminoácido, un péptido, o un lípido, por ejemplo, un ácido graso o un esteroide.
[0121] En una realización específica, el grupo químico es un aminoácido, que, opcionalmente, es una parte de un péptido, de manera que la fórmula IV es un depsipéptido. En este sentido, PLA puede estar en una posición distinta al residuo de aminoácido N-terminal del péptido, de manera que el péptido comprende uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o más) aminoácidos N-terminales al residuo PLA. Por ejemplo, el péptido puede comprender PLA en la posición n, en el que n es 2, 3, 4, 5, o 6 del péptido.
[0122] Los aminoácidos N-terminales al residuo PLA pueden ser sintéticos o naturales. En una realización específica, los aminoácidos que son N-terminales a PLA son aminoácidos naturales. En una realización, los aminoácidos que son N-terminal a PLA son los aminoácidos N-terminales de glucagón nativo. Por ejemplo, el péptido puede comprender en el extremo N-terminal la secuencia de aminoácidos de cualquiera de SEQ ID NOs: 52
20
- E16K20(lactama), D28] G (6-39)
[0323] Tal como se muestra en la Tabla 17, los péptidos antagonistas de glucagón/agonistas de GLP-1 que comprenden un puente de lactama entre los aminoácidos 16 y 20 (según la numeración de glucagón natural) exhibió la mayor actividad de GLP-1. Un puente de lactama entre los residuos 12 y 16 también permitió que el péptido
5 mostrara una potente actividad de GLP-1.
[0324] Los péptidos antagonistas de glucagón/GLP-1 modificados para reemplazar la secuencia de aminoácidos de glucagón natural por la secuencia nativa de GLP-1 fueron sintetizados y comparados con los correspondientes péptidos que carecen de la sustitución de la secuencia de GLP-1. Los resultados combinados de tres ensayos
10 separados se muestran en la Tabla 18.
TABLA 18
- Péptido
- SEQ ID NO: Antagonismo de glucagón Agonismo de GLP-1
- IC50 (nM, inhibir glucagón 0,2-0,8 nM)
- EC50 (nM)
- Glucagón
- 1 0,19 ± 0,015 (EC50)a
- GLP-1
- 0,014 ± 0,003
- [PLA6, K12E16 (lactama), D28] G (629)
- 75 58,3 ± 3,3 38,5 ± 7,6
- [PLA6, K12E16 (lactama), GLP(23-32)] G (6-29)
- 79 Sin agonismo
- [PLA6, E16K20 (lactama), D28] G (629)
- 76 11,7 ± 2,8 a 5,5 ± 0,2 6,9 ± 4,6 (ensayo 1), 4,2 ± 1,6 (ensayo 2)
- [PLA6, E16K20 (lactama), GLP(23-32)] G (6-29)
- 80 11,7 ± 0,5b, 73,5 ± 51,2 ± 11,2
- [PLA6, E16, GLP(2332)] G (6-29)
- 104 64,5 ± 11,4b 85,6 ± 12,7b
- [A2E3, E9, E16K20(lactama), D28] G (2-29)
- 81 63,2 ± 2,3 175,2 ± 15,7
- [A2E3, E9, E16K20(lactama), GL(23-32)] G (2-29)
- 82 423±--antagonista parcial* 9,8 ± 4,2*
- [H1A2E3, E9, E16K20(lactama), D28] G (1-29)
- 83 129 ± 106 antagonista parcial 0,11±-
- [H1A2E3, E9, E16K20(lactama), GLP(23-32)] G (1-29)
- 84 2148± --antagonista parcial* 0,017±-
15 [0325] Tal como se muestra en la Tabla 18, el efecto de sustituir la secuencia de glucagón natural por la secuencia de GLP-1 alrededor de las posiciones 16-25 de (según la secuencia de glucagón natural) aumentó la actividad agonista de GLP-1 en la mayoría de los casos. Sin embargo, para los péptidos que comprenden adicionalmente la secuencia de GLP-1 en las posiciones 2 y 3 (según la secuencia de glucagón natural) y carecen de PLA, la sustitución por la secuencia de GLP-1 alrededor de las posiciones 16-25 disminuyó la actividad antagonista del
20 glucagón.
[0326] Se produjeron y analizaron péptidos antagonista de glucagón/GLP-1 que carecen de PLA con diversos truncamientos N-terminales. Algunos de los péptidos también tenían la secuencia N-terminal de GLP-1. Los resultados combinados de dos ensayos separados se muestran en la Tabla 19.
- Péptido
- SEQ ID NO: Antagonismo de glucagón Agonismo de GLP-1
- IC50 (nM, inhibir glucagón 0,8 nM)
- EC50 (nM)
- Glucagón
- 1 0,55 (EC50)
- GLP-1
- 0,021, 0,0086*
58
- [PLA6, E16K20 (lactama), D28] G (629)
- 76 13,7 ± 1,2 10,6 ± 0,97
- [G4T5, E9, E16K20 (lactama), D28] G (429)
- 85 12,7 ± 1,1 151,4 ± 8,8
- [S2Q3, E9, E16K20 (lactama), D28] G (229)
- 86 48,6 ± 22,3 antagonista parcial 203,2 ± 4,2
- [A2E3, E9, E16K20 (lactama), D28] G (229)
- 81 63,2 ± 2,3 175,2 ± 15,7
- [H1A2E3, E9, E16K20 (lactama), D28] G (129)
- 83 129 ± 106 antagonista parcial 0,11 ± --
- ANK2 (péptido de Bayer)
- * Agonista débil 0,28 ±-
- * ANK2 se describe en Pan et al, J Biol Chem 281 (18): 12506-12515 (2006).
[0327] Tal como se muestra en la Tabla 19, el péptido antagonista de glucagón/GLP-1 que comprende PLA es un antagonista de glucagón/agonista de GLP-1 más potente.
5 [0328] Se produjeron y analizó la actividad de depsipéptidos de antagonista de glucagón/agonista de GLP-1 (que comprenden PLA en la posición n (n = 5 o 6) unido a Thr en la posición n-1 a través de un enlace éster). Su potencia como antagonistas de glucagón/agonistas de GLP-1 se comparó con un péptido que comprende PLA como el aminoácido N-terminal y los péptidos que carecen de PLA todos juntos. Los resultados combinados de dos ensayos separados se muestran en la Tabla 20.
10 TABLA 20
- Péptido
- SEQ ID NO: Antagonismo de glucagón Agonismo de GLP-1
- IC50 (nM, inhibir glucagón 0,8 nM)
- EC50 (nM)
- Glucagón
- 1 0,55 (EC50)
- GLP-1
- 0,021, 0,0086*
- [PLA6, E16K20(lactama), D28] G(6-29)
- 76 13,7 ± 1,2 10,6 ± 0,97
- [S2Q3, E9, E16K20(Lactama), D28] G(2-29)
- 86 48,6 ± 22,3 antagonista parcial 203,2 ± 4,2
- [A2E3, E9, E16K20(Lactama), D28] G(2-29)
- 81 63,2 ± 2,3 175,2 ± 15,7
- [H1A2E3, E9, E16K20(Lactama), D28] G(1-29)
- 83 129 ± 106 antagonista parcial 0,11 ± -6
- [S2Q3 -O-PLA6, D9, E16K20(Lactama), D28] G(2-29)
- 66 3,14 ± 1,89 45,70 ± 12,34
- [A2E3 -O-PLA6, D9, E16K20(Lactama), D28] G(2-29)
- 64 4,68 ± 0,44 13,98 ± 1,02
- [H1A2E3 -O-PLA6, D9, E16K20(Lactama), D28] G(1-29)
- 87 9,65 ± 0,57 6,20 ± 0,91
[0329] Tal como se muestra en la Tabla 20, la modificación de péptidos a depsipéptidos provocó un aumento tanto 15 de la actividad agonista de GLP-1 como la actividad antagonista de glucagón.
[0330] El efecto de PEGilación de péptidos antagonistas de glucagón/agonista de GLP-1 se exploró mediante la
síntesis de péptidos antagonistas de glucagón/agonistas de GLP-1 con grupos PEG de 20.000 Dalton unidos al
aminoácido en la posición 24 (según la numeración de glucagón natural) o unidos al residuo C-terminal de péptidos 20 que comprenden una extensión C-terminal. Para el péptido "[PLA6, E16K20 (lactama), K24 (COCH2CH2S-20 kDa)]
G (6-29)," se acopoló ácido 3-mercaptopropiónico a la amina de cadena lateral de Lys en la posición 24 (según la
59
numeración de glucagón natural) para la pegilación. Para el péptido "[PLA6, E16K20 (lactama), K24 (rígido-S-20 kDa)] G (6-29)," se acopló primero ácido 3-aminoprop-1-inil-benzoico a la amina de cadena lateral de Lys en la posición 24 y a continuación se acopló ácido 3-mercaptopropiónico a la parte rígida unida para la pegilación. El enlazador resultante tenía la siguiente estructura:
Los péptidos se ensayaron a continuación para la actividad agonista en el receptor de GLP-1 y la actividad 20 antagonista en el receptor de glucagón tal como esencialmente se describe en el presente documento. Los resultados se muestran en la Tabla 21.
TABLA 21
25
- Péptido
- SEQ ID NO: Antagonismo de glucagón Agonismo de GLP-1
- IC50 (nM, inhibir glucagón 0,2-0,8 nM)
- EC50 (nM)
- Glucagón
- 1 0,1-0,5 (EC50)
- GLP-1
- 0,01-0,05
- [PLA6, K12E16(lactama), D28]G(6-29)
- 75 58,3 ± 3,3a 38,5 ± 7,6 a
- [PLA6, K12E16(lactama), C24(20 kDa), D28]G(6-29)
- 88 628 ± 120 (n =1) 550-753 (n = 3)
- [PLA6, K12E16(Lactama), D28,CEX-C40(20 kDa) ]G(6-40)
- 89 No antagonista (n = 1) 657 ± 28 (n = 1)
- [PLA6, E16K20(lactama), D28]G(6-29)
- 76 5-27 (n = 10) 5-28 (n = 10)
- [PLA6, E16K20(Lactama), C24(20 kDa), D28]G(6-29)
- 90 374-1462 (n = 3) 450-1842 (n = 4)
- [PLA6, E9,E16K20(Lactama), C24(20 kDa)]G(6-29)
- 114 No detectado 825 (n = 1)
- [PLA6, E 16K20(Lactama), D28,CEX-C40(20 kDa)]G(6-40)
- 91 350-500 (n = 5) 75-100 (n = 5)
- [PLA6, E16K20(Lactama), K24(COCH2CH2S-20 kDa)] G(6-29)
- 115 300-400 (n = 3) 16-20 (n = 2)
- [PLA6,E16K20(Lactama), K24(rígido-S-20 kDa)]G(6-29)
- 116 393-620 (n = 2) 1362-2675 (n = 2)
- [PLA6, E16K20(Lactama),D28,GPC40(20 kDa)]G(6-40)
- 117 423 ± 133 (n =1) 43,6 ± 32 (n = 1)
- [PLA6, E16K20(Lactama),D28,G29, CEX-C40(20 kDa)]G(6-40)
- 118 335 ± 86 (n =1) 180,2 ± 64 (n = 1)
[0331] Tal como se muestra en la Tabla 21, la pegilación generalmente aumentó la IC50 en el receptor de glucagón 60
y aumentó la EC50 en el receptor de GLP-1.
[0332] El efecto de la acilación de ácidos grasos de péptidos antagonistas de glucagón/agonistas de GLP-1 se exploró mediante la producción y análisis del péptido antagonista de glucagón/agonista de GLP-1 [PLA6, E16K20
5 (lactama), D28] G (6-29) que comprende un ácido graso C16 unido a un residuo de Lys del péptido a través de un espaciador de residuo de ácido glutámico, en el que el residuo de Lys varió en la posición de aminoácido dentro de la secuencia del péptido antagonista de glucagón/agonista de GLP-1. Los resultados se muestran en la Tabla 22.
TABLA 22 10
- Péptido
- SEQ ID NO: Antagonismo de glucagón Agonismo de GLP-1
- IC50 (nM, inhibir glucagón 0,4 nM)
- EC50 (nM)
- Glucagón
- 1 0,14 (EC50)
- GLP-1
- 0,06
- [PLA6, E16K20(lactama),D28]G(629)
- 76 5-7 (n = 10) 20,73 ± -
- [C16FA-O-PLA6, E16K20(lactama),D28]G(629)
- 92 337,8 ± 79,7 45,7 ± 13,8
- [PLA6, K10(EC16FA), E16K20(lactama),D28]G(629)
- 93 31,1 ± 4,1 128,8 ± 38,7
- [PLA6, E16, K20(EC16FA), D28]G(629)
- 94 576,5 ± 20,7 1290 ± 331
- [PLA6, E16K20(lactama), K24(EC16FA), D28]G(6-29)
- 95 371,9 ± 40,0 292,7 ± 40,4
- [PLA6, E16K20(lactama), D28, K29(EC16FA)]G(6-29)
- 96 386,4 ± 26,2 1412 ± 407
- [PLA6, K10(EC16FA), E16, K20,D28]G(6-29)
- 106 221,9 ± 41,7 105,0 ± 30,3
EJEMPLO 21
[0333] Todos los péptidos descritos en el presente documento comprenden una amida C-terminal en lugar del 15 carboxilato C-terminal, a menos que se indique lo contrario. Las posiciones de los aminoácidos designados en el nombre del péptido están en conformidad con la numeración de glucagón natural.
[0334] Se prepararon péptidos modificados con colesterol mediante la conjugación de péptidos lactamizados con un derivado de colesterol bromoacetilado en solución. Los péptidos se ensamblaron utilizando la síntesis convencional 20 de péptidos en fase sólida (SPPS). La cadena de péptido derivada con PLA se cicló a través de un puente de lactama. El procedimiento de escisión y purificación estándar se aplicaron para obtener el depsipéptido deseado.
Ejemplo
25 Síntesis de péptido con puente lactama [PLA6, K10 (COCH2CH2S-Chol), E16K20 (lactama), D28] G (6-29) amida conjugado con colesterol
[0335] Se sintetizó una resina de peptidilo con secuencia de HO-PLA-TSDKSKYLDERRAKDFVQWLMDT [PLA6, Klo, E16, K20, D28] glucagón (6-29) mediante química Boc en fase sólida utilizando un sintetizador de péptidos 30 automático ABI 430A con 0,2 mmo de resina de amida MBHA y DEPBT como reactivo de acoplamiento. Se utilizaron los siguientes aminoácidos Boc: Ala, Arg (Tos), Asp (OcHx), Asn (Xan), Glu (OcHx), Gln (Xan), Leu, Lys (2-Cl-Z), Met, PLA, Ser (OBzl), Thr (OBzl), Trp (CHO), Tyr (2,6-di-Cl-Bzl) y VaI, excepto que el ácido glutámico en la posición 16 fue incorporado con Boc-Glu(OFm) -OH, la lisina en la posición 20 se incorporó con Boc-Lys-(Fmoc)-OH y la lisina en la posición 10 se incorporó con Boc-Lys(Alloc)-OH. Después de la eliminación de los grupos protectores Fm 35 y Fmoc en las posiciones 16 y 20 con piperidina al 20% en DMF, la resina de peptidilo se trató con 300 mg (1 mmol) de DEPBT en DIEA al 10%/DMF durante aproximadamente 4 h para formar el puente de lactama. Esta resina de peptidilo con puentes de lactama se trató con una solución compuesta de 100 mg (0,4 equiv.) de Pd (PPh3)4, 120 uL de PhSiH3, 0,25 ml de N-metilmorfolina y 0,5 ml de ácido acético en 10 ml de CHCl3 en atmósfera de N2 durante aproximadamente 3 h para eliminar el grupo Alloc. El ácido 3-tritiltiopropiónico se acopló a continuación mediante 40 DEPBT para obtener la resina de peptidilo con una secuencia de: HO-PLA-Thr-Ser-Asp-Lys(COCH2CH2SH)-Ser
61
29 de glucagón modificado para comprender PLA en lugar de la Phe en la posición 6 y AIB en la posición 16 (según la numeración de glucagón natural) y que comprende una amida C-terminal (SEQ ID NO: 97) y se analizó la actividad antagonista del glucagón y la actividad agonista de GLP-1. La IC50 en el receptor de glucagón en respuesta a 0,2 nM de glucagón era 7,04 (0,69) en un ensayo y 22,0 (2,84) en otro (SD proporcionado en
5 paréntesis). La EC50 en el receptor de GLP-1 fue 795 (31,2)
EJEMPLO 23
[0342] Todos los péptidos descritos en el presente documento comprenden una amida C-terminal en lugar del
10 carboxilato C-terminal, a menos que se indique lo contrario. Las posiciones de los aminoácidos designados en el nombre del péptido están en conformidad con la numeración de glucagón natural.
[0343] Se modificaron péptidos antagonistas de glucagón/agonistas de GLP-1 a depsipéptidos que contienen PLA y/o para comprender los aminoácidos nativos de GLP-1 en las posiciones 2 y 3 en lugar de los aminoácidos nativos
15 del glucagón en estas posiciones (numeración según GLP-1 y glucagón nativos). Los péptidos se ensayaron a continuación para las actividades de antagonista de glucagón y GLP-1. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 24.
TABLA 24 20
- Péptido
- SEQ ID NO: Antagonismo de glucagón Agonismo de GLP-1
- IC50 (nM, inhibir glucagón 0,4 nM)
- EC50 (nM)
- Glucagón
- 1 0,323 (EC50)
- GLP-1
- 0,057
- [PLA6, E16K20(lactama), D28] G(6-29)
- 60 20,34 ± 1,8 18,22 ± 0,56
- [PLA6, E9] G(6-29)
- 61 94,65 ± 17,95 900,72 ± 818,56
- [PLA6, E9K12(Lactama)] G(6-29)
- 62 72,47 ± 7,04 143,95 ± 21,62
- [A2E3, E9, E16K20(Lactama), D28] G(2-29)
- 63 151,46* 298,56*
- [A2E3 -O-PLA6, D9, E16K20(Lactama), D28] G(2-29)
- 64 21,80 ± 6,45 18,01 ± 2,14
- [S2Q3, E9, E16K20(Lactama), D28] G(2-29)
- 65 23,37* 283,43*
- [S2Q3 -O-PLA6, D9, E16K20(Lactama), D28] G(2-29)
- 66 20,85 ± 3,09 112,21 ± 11,12
EJEMPLO 24
[0344] Todos los péptidos descritos en el presente documento comprenden una amida C-terminal en lugar del 25 carboxilato C-terminal, a menos que se indique lo contrario. Las posiciones de los aminoácidos designados en el nombre del péptido están en conformidad con la numeración de glucagón natural.
[0345] Los siguientes péptidos fueron sintetizados como se describe en general anteriormente y posteriormente se analizó la capacidad de estimular el receptor de GLP-1 mediante el ensayo de liberación de AMPc de células que 30 expresan el receptor de GLP-1 humano y la capacidad de estimular el receptor de glucagón mediante el ensayo de liberación de AMPc de células que expresan el receptor de glucagón humano y estimuladas con 0,5 nM de glucagón, tal como se describe en general en el Ejemplo 13. Los resultados de los ensayos se muestran en la Tabla
25.
35 TABLA 25
- Péptido
- Antagonismo de glucagón Agonismo de GLP-1
- IC50 (nM, inhibir glucagón 0,5 nM G)
- EC50 (nM)
- Glucagón
- 0,005 ± 0,008
- GLP-1
- 0,005 ± 0,002
- [PLA6, E9]Glucagon(6-29) PLA
- 23,75 ± 4,16 Sin agonismo
63
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AU2009210570B2 (en) * | 2008-01-30 | 2014-11-20 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based insulin prodrugs |
TWI541023B (zh) * | 2008-06-17 | 2016-07-11 | 印第安納大學科技研究公司 | 在生理ph緩衝液中呈現增強之溶解度及穩定性之升糖激素類似物 |
AR072160A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-08-11 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
PE20100056A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-01-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Analogos de glucagon como agonistas gip |
JP2012512903A (ja) | 2008-12-19 | 2012-06-07 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | アミド系グルカゴンスーパーファミリーペプチドプロドラッグ |
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GB0917072D0 (en) * | 2009-09-29 | 2009-11-11 | Univ Ulster | Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy |
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US8703701B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-04-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
WO2011094337A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonist - gip agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
MX2012013005A (es) * | 2010-05-13 | 2013-02-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Peptidos de la superfamilia de glucagon que presentan actividad del receptor acoplado a proteinas g. |
JP6121323B2 (ja) | 2010-05-13 | 2017-05-10 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | 核内ホルモン受容体の活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
JP2013540102A (ja) | 2010-06-24 | 2013-10-31 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | アミド結合を介して修飾されたグルカゴンスーパーファミリーのペプチドプロドラッグ |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2012059764A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Arecor Limited | Novel composition comprising glucagon |
WO2012088116A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity |
EP2694095B1 (en) | 2011-04-05 | 2018-03-07 | Longevity Biotech, Inc. | Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same |
RU2739209C2 (ru) | 2011-06-10 | 2020-12-21 | Ханми Сайенс Ко., Лтд. | Новые производные оксинтомодулина и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения ожирения |
DK2721062T3 (en) | 2011-06-17 | 2019-02-25 | Hanmi Science Co Ltd | Conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment as well as its use |
RU2014101697A (ru) | 2011-06-22 | 2015-07-27 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Коагонисты рецепторов глюкагона/glp-1 |
PE20140724A1 (es) | 2011-06-22 | 2014-07-10 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Coagonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
WO2013004983A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Imperial Innovations Limited | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
CA2847246A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity |
US9452225B2 (en) | 2012-03-01 | 2016-09-27 | Novo Nordisk A/S | GLP-1 prodrugs |
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JP6311708B2 (ja) | 2012-06-21 | 2018-04-18 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | Gip受容体活性を示すグルカゴンアナローグ |
KR101968344B1 (ko) | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
WO2014049610A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Peptides as gip, glp-1 and glucagon receptors triple-agonist |
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CA2890324C (en) | 2012-11-06 | 2021-02-23 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment |
KR101993393B1 (ko) | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
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TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
TWI802396B (zh) | 2014-09-16 | 2023-05-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
US10232020B2 (en) | 2014-09-24 | 2019-03-19 | Indiana University Research And Technology Corporation | Incretin-insulin conjugates |
US10413593B2 (en) | 2014-10-24 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors |
KR102418477B1 (ko) | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
CN110204617B (zh) * | 2014-12-31 | 2023-06-16 | 天境生物科技(上海)有限公司 | 含胰高血糖素样肽-1和免疫球蛋白杂合Fc的融合多肽及其用途 |
US10426818B2 (en) | 2015-03-24 | 2019-10-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
US10800826B2 (en) | 2015-10-05 | 2020-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors |
US11510993B2 (en) | 2015-10-06 | 2022-11-29 | Merck Sharp & Dohme Llc | Antibody drug conjugate for anti-inflammatory applications |
US10869929B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphonate linkers and their use to facilitate cellular retention of compounds |
WO2017210168A1 (en) * | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Aqueously soluble and chemically stable depsi glucagon agonists |
WO2017210100A1 (en) * | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon-like peptide-1-t3 conjugates |
GB201611077D0 (en) | 2016-06-24 | 2016-08-10 | Arecor Ltd | Novel composition |
CN110799521A (zh) * | 2017-02-15 | 2020-02-14 | 拜奥普罗塞亚科技有限责任公司 | 具有温和洗脱pH的亲和色谱配体 |
WO2018213151A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical formulation comprising incretin-insulin conjugates |
CN116143939A (zh) * | 2017-11-24 | 2023-05-23 | 浙江道尔生物科技有限公司 | 一种治疗代谢疾病的多重活性蛋白 |
EP4364751A2 (en) | 2018-04-05 | 2024-05-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel glp-1 analogues |
CN111269321B (zh) * | 2018-12-04 | 2023-05-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种glp-1类似物融合蛋白质 |
US20230390250A1 (en) * | 2020-10-30 | 2023-12-07 | Robin Elaine DUNCAN | Modulation of glucagon-like peptide 1 and uses thereof |
Family Cites Families (125)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4275152A (en) * | 1977-02-03 | 1981-06-23 | Eastman Kodak Company | Hydrolysis of protein-bound cholesterol esters |
PT83613B (en) | 1985-10-28 | 1988-11-21 | Lilly Co Eli | Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue |
WO1987005330A1 (en) | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Michel Louis Eugene Bergh | Method for enhancing glycoprotein stability |
DK0458841T3 (da) * | 1989-02-17 | 1995-11-20 | Chiron Mimotopes Pty Ltd | Fremgangsmåde til anvendelse og fremstilling af peptider |
US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
EP0512042B1 (en) | 1990-01-24 | 1998-04-08 | BUCKLEY, Douglas I. | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
CA2024855C (en) | 1990-09-07 | 1997-12-09 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee | Process and intermediates for producing glucagon |
JPH04145099A (ja) | 1990-10-05 | 1992-05-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | Gip様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途 |
US5510459A (en) * | 1991-01-17 | 1996-04-23 | Zymogenetics, Inc. | Glucagon antagonists |
US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
US5480867A (en) * | 1993-12-29 | 1996-01-02 | The Rockefeller University | Glucagon analogs with serine replacements |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5691309A (en) | 1995-01-31 | 1997-11-25 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
US5869602A (en) * | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
DE19530865A1 (de) | 1995-08-22 | 1997-02-27 | Michael Dr Med Nauck | Wirkstoff sowie Mittel zur parenteralen Ernährung |
JPH10508322A (ja) | 1995-10-12 | 1998-08-18 | スーパーゲン,インコーポレイティド | 5βステロイドのリポソーム配合物 |
CA2243718A1 (en) | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Eli Lilly And Company | Diabetes therapy |
DK0915910T3 (da) | 1996-06-05 | 2006-05-22 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin-analoger, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemidlter der indeholder disse |
JP2001505872A (ja) | 1996-09-09 | 2001-05-08 | ジーランド ファーマシューティカルズ アクティーゼルスカブ | α―ヒドロキシ酸リンカーを含むペプチドプロドラッグ |
UA65549C2 (uk) * | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
WO1998024464A1 (en) | 1996-12-03 | 1998-06-11 | Trustees Of Boston University | Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) |
CA2321026A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
DE19828113A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
US20030236190A1 (en) * | 1998-09-02 | 2003-12-25 | Renuka Pillutla | Isulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists |
JP2002526554A (ja) | 1998-10-07 | 2002-08-20 | メディカル カレッジ オブ ジョージア リサーチ インスティチュート,インコーポレイテッド | 骨親和性ホルモンとして用いられるグルコース依存性インスリン親和性ペプチド |
CA2353574C (en) | 1998-12-07 | 2012-05-08 | Zheng Xin Dong | Analogues of glp-1 |
EP1147094A1 (en) | 1999-01-15 | 2001-10-24 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
GB0404124D0 (en) | 2004-02-25 | 2004-03-31 | Univ Ulster | Antagonists of GIP |
WO2000058360A2 (en) | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Uutech Limited | Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes |
US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
CA2405900A1 (en) | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Bionebraska, Inc. | Gastric inhibitory polypeptide diagnostic test for detecting susceptibility to type-2 diabetes, impaired glucose tolerance, or impaired fasting glucose |
US6677136B2 (en) * | 2000-05-03 | 2004-01-13 | Amgen Inc. | Glucagon antagonists |
AU2001269833A1 (en) * | 2000-06-14 | 2001-12-24 | Cytovax Biotechnologies, Inc. | Use of coiled-coil structural scaffold to generate structure-specific peptides |
DZ3388A1 (fr) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Lilly Co Eli | Analogues de peptide 1 du type glucagon |
BR0113178A (pt) * | 2000-08-02 | 2004-04-06 | Theratechnologies Inc | Peptìdeos biológicos modificados com potência aumentada |
US6846831B2 (en) | 2000-08-15 | 2005-01-25 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of lipodystrophy |
US20020045572A1 (en) | 2000-08-15 | 2002-04-18 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of type 2 diabetes in humans |
US6528520B2 (en) | 2000-08-15 | 2003-03-04 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
US6262062B1 (en) | 2000-08-15 | 2001-07-17 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
US7052686B2 (en) * | 2000-09-29 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Pegylated interleukin-10 |
US7199217B2 (en) | 2000-12-13 | 2007-04-03 | Eli Lilly And Company | Amidated glucagon-like peptide-1 |
EP1411968B1 (en) | 2001-07-31 | 2008-09-17 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
WO2003014318A2 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Genzyme Corporation | Methods for treating diabetes and other blood sugar disorders |
US7238663B2 (en) * | 2001-08-28 | 2007-07-03 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
US7041646B2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-05-09 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists |
AR036711A1 (es) * | 2001-10-05 | 2004-09-29 | Bayer Corp | Peptidos que actuan como agonistas del receptor del glp-1 y como antagonistas del receptor del glucagon y sus metodos de uso farmacologico |
MXPA04003553A (es) * | 2001-10-18 | 2004-07-22 | Bristol Myers Squibb Co | Mimeticos del peptido-1 similares aglucagon humano y su uso en tratamiento de diabetes y condiciones relacionadas. |
MXPA04003569A (es) | 2001-10-19 | 2004-07-23 | Lilly Co Eli | Mezclas bifasicas de glp-1 e insulina. |
JP2005518408A (ja) * | 2001-12-29 | 2005-06-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 異常脂肪血症を治療するための、glp−1化合物と他の薬物との組み合わせ使用 |
AR038102A1 (es) | 2002-01-08 | 2004-12-29 | Lilly Co Eli | Analogos extendidos de peptido 1 de tipo glucagon |
US20030232761A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
US20060252916A1 (en) * | 2002-06-04 | 2006-11-09 | Eli Lilly And Company | Modified glucagon-like peptide-1 analogs |
AU2003237933A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Cellartis Ab | Use of compounds having gip activity for the treatment of disorders associated with abnormal loss of cells and/or for the treatment of obesity |
EP1526864A4 (en) | 2002-06-15 | 2006-11-08 | Enteromed Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FAT TREATMENT DISEASE (NAFLD) BY ANTAGONISM OF THE RECEPTOR OF GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPE POLYPEPTIDE (GIP) |
EP1539210A4 (en) | 2002-09-06 | 2006-06-07 | Bayer Pharmaceuticals Corp | GLP-1 RECEPTOR MODIFIED AGONISTS AND THEIR PHARMACOLOGICAL METHODS OF USE |
US7192922B2 (en) * | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
US7355008B2 (en) | 2003-01-09 | 2008-04-08 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
WO2004067548A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Theratechnologies Inc. | Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same |
WO2004078777A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Dipeptidyl-peptidase protected proteins |
SI1605897T1 (sl) * | 2003-03-19 | 2012-11-30 | Lilly Co Eli | Polietilen glikol povezane GLP spojine |
WO2004089280A2 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Reversible pegylated drugs |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
ATE549028T1 (de) | 2003-05-15 | 2012-03-15 | Tufts College | Stabile analoga von glp-1 |
MXPA05013048A (es) | 2003-06-03 | 2006-03-02 | Novo Nordisk As | Composiciones peptodicas farmaceuticas estabilizadas. |
WO2004105790A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
NZ543292A (en) * | 2003-06-12 | 2008-04-30 | Lilly Co Eli | GLP-1 analog fusion proteins |
US20050124550A1 (en) * | 2003-06-18 | 2005-06-09 | Peri Krishna G. | Compounds that modulate the glucagon response and uses thereof |
BRPI0414539B8 (pt) * | 2003-09-19 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
US7364875B2 (en) * | 2003-10-30 | 2008-04-29 | Cresent Innovations, Inc. | Method for producing medical and commercial grade poly-gamma-glutamic acid of high molecular weight |
CA2549582A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Novo Nordisk A/S | Novel glp-1 compounds |
US20060286129A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
US20080318837A1 (en) * | 2003-12-26 | 2008-12-25 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pharmaceutical Formation For Increased Epithelial Permeability of Glucose-Regulating Peptide |
US7442682B2 (en) * | 2004-10-19 | 2008-10-28 | Nitto Denko Corporation | Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities |
NZ561361A (en) | 2005-02-11 | 2010-02-26 | Amylin Pharmaceuticals Inc | GIP hybrid polypeptides with at least two hormonal activities |
US8263545B2 (en) * | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
US20090062192A1 (en) * | 2005-03-18 | 2009-03-05 | Novo Nordisk A/S | Dimeric Peptide Agonists of the Glp-1 Receptor |
WO2006121904A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) receptor agonists and their pharmacological methods of use |
EP1881850B1 (en) | 2005-05-13 | 2010-09-29 | Eli Lilly And Company | Glp-1 pegylated compounds |
PT1891105E (pt) | 2005-06-13 | 2012-06-27 | Imp Innovations Ltd | Análogos de oxintomodulina e seus efeitos sobre o comportamento da alimentação |
EP1922336B1 (en) | 2005-08-11 | 2012-11-21 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
US20090170762A1 (en) | 2005-09-08 | 2009-07-02 | Uutech Limited | Treatment of Diabetes Related Obesity |
CA2623412A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Uutech Limited | Analogs of gastric inhibitory polypeptide as a treatment for age related decreased pancreatic beta cell function |
CA2628241C (en) * | 2005-11-07 | 2016-02-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
US7928058B2 (en) | 2006-02-22 | 2011-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical composition comprising oxyntomodulin derivatives and a method for reducing body weight using the composition |
CA2638733A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Eli Lilly And Company | Selective vpac2 receptor peptide agonists |
JP5312054B2 (ja) * | 2006-03-15 | 2013-10-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | アミリンとインスリンの混合物 |
CA2646598C (en) | 2006-03-21 | 2014-08-19 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same |
JP2009534423A (ja) | 2006-04-20 | 2009-09-24 | アムジェン インコーポレイテッド | Glp−1化合物 |
WO2008022015A2 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Trustees Of Tufts College | Retro-inverso incretin analogues, and methods of use thereof |
AU2007284365A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties |
US20090318353A1 (en) | 2006-08-25 | 2009-12-24 | Novo Nordisk A/S | Acylated Exendin-4 Compounds |
MX2009002523A (es) * | 2006-09-08 | 2009-03-20 | Ambrx Inc | Polipeptido de plasma humano modificado o andamios fc y sus usos. |
EP2102355B1 (en) | 2006-12-14 | 2016-03-02 | Bolder Biotechnology, Inc. | Long acting proteins and peptides and methods of making and using the same |
SG177953A1 (en) * | 2007-01-05 | 2012-02-28 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
NZ578948A (en) * | 2007-02-15 | 2012-03-30 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
DK2158214T3 (da) * | 2007-06-15 | 2011-12-05 | Zealand Pharma As | Glukagonanaloger |
US7859468B2 (en) * | 2007-08-30 | 2010-12-28 | Research In Motion Limited | Mobile wireless communications device including a folded monopole multi-band antenna and related methods |
US20100292133A1 (en) | 2007-09-05 | 2010-11-18 | Novo Nordisk A/S | Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use |
EP2190872B1 (en) | 2007-09-05 | 2018-03-14 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
EP2650006A1 (en) | 2007-09-07 | 2013-10-16 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of exendin-4 and exendin-3 |
EP2036923A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-18 | Novo Nordisk A/S | Improved derivates of amylin |
US20100222251A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-09-02 | Novo Nordisk A/S | Mixture comprising an amylin peptide and a protracted insulin |
EP2036539A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-18 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of amylin and its analogues |
US8981047B2 (en) | 2007-10-30 | 2015-03-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonists |
JP5771005B2 (ja) | 2007-10-30 | 2015-08-26 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | グルカゴンアンタゴニスト及びglp−1アゴニスト活性を示す化合物 |
EP2214700A4 (en) | 2007-11-02 | 2012-08-22 | Janssen Biotech Inc | HALF-SYNTHETIC GLP-1 PEPTIDE FUSION CONSTRUCTS, METHOD AND USES |
AU2009210570B2 (en) | 2008-01-30 | 2014-11-20 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based insulin prodrugs |
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AR079344A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad |
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AR080592A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
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