JPH04145099A - Gip様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途 - Google Patents
Gip様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途Info
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- JPH04145099A JPH04145099A JP2266438A JP26643890A JPH04145099A JP H04145099 A JPH04145099 A JP H04145099A JP 2266438 A JP2266438 A JP 2266438A JP 26643890 A JP26643890 A JP 26643890A JP H04145099 A JPH04145099 A JP H04145099A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、GTP様活性を有する新規なポリペプチド誘
導体及びその用途に係る。
導体及びその用途に係る。
本発明によるポリペプチド誘導体は医薬品成分として、
殊に糖尿病治療薬の荷動成分として用いることができる
。
殊に糖尿病治療薬の荷動成分として用いることができる
。
(従来の技術)
GIP((iastr+c 1nhibltory
Po1ypeptide) は、 ブラウン等により
ブタ十二指腸から初めて単離された物質であり [”J
、 Physiol、 Pharmacol、”第47
巻第113頁(1969年)コ、胃・腸・膵臓等に存在
するペプチドホルモンの一種である。
Po1ypeptide) は、 ブラウン等により
ブタ十二指腸から初めて単離された物質であり [”J
、 Physiol、 Pharmacol、”第47
巻第113頁(1969年)コ、胃・腸・膵臓等に存在
するペプチドホルモンの一種である。
ヒト由来のGIPはパルベルデル等により単離精製され
、その構造決定がなされている[”FEBS”第172
巻第142−148頁(1984年)コ。これによれば
、ヒトGIPは42個のアミノ酸からなり、分子量は約
5000である。GIPのアミノ酸配列はセクレチン、
vlPl グルカゴン等と類似しているのでセクレチ
ン属に分類されている。
、その構造決定がなされている[”FEBS”第172
巻第142−148頁(1984年)コ。これによれば
、ヒトGIPは42個のアミノ酸からなり、分子量は約
5000である。GIPのアミノ酸配列はセクレチン、
vlPl グルカゴン等と類似しているのでセクレチ
ン属に分類されている。
これらの・GIPは何れも抽出により得られたものであ
り、その生理作用は胃酸分泌促進作用と、インスリン分
泌作用とに大別され、この内でインスリン分泌作用は、
血糖値が上昇するほど、顕著に増進することが知られて
いる。このインスリン分泌作用に鑑みて、GIPはある
種の糖尿病疾患の治療に有効なものと期待されてきた。
り、その生理作用は胃酸分泌促進作用と、インスリン分
泌作用とに大別され、この内でインスリン分泌作用は、
血糖値が上昇するほど、顕著に増進することが知られて
いる。このインスリン分泌作用に鑑みて、GIPはある
種の糖尿病疾患の治療に有効なものと期待されてきた。
即ち、糖尿病患者の内でB細胞機能の残存するインスリ
ン非存在性の患者においては血糖値の高い時にインスリ
ン分泌が殊に促進されるような生理状態におかれること
が望ましいからである。
ン非存在性の患者においては血糖値の高い時にインスリ
ン分泌が殊に促進されるような生理状態におかれること
が望ましいからである。
(発明が解決しようとする課題及び発明の目的)慣用技
術によれば、GIPを得るにはブタ由来のもの、ヒト由
来のものを問わず、合成法または生物試料からの抽出に
依らざるを得ず、従って大量生産が極めて困難である点
に課題があった。即ち、GIPは糖尿病治療薬としての
有効性が期待されるにも拘らず、その生産がネックとな
って臨床治療に応用されるに至っていないのである。
術によれば、GIPを得るにはブタ由来のもの、ヒト由
来のものを問わず、合成法または生物試料からの抽出に
依らざるを得ず、従って大量生産が極めて困難である点
に課題があった。即ち、GIPは糖尿病治療薬としての
有効性が期待されるにも拘らず、その生産がネックとな
って臨床治療に応用されるに至っていないのである。
本発明はこのような困難を踏まえてなされたものであり
、ブロムシアンによる切断によってC末端にホモセリン
を有するGIP様ポリペプチドとなすことにより、GI
Pと同等又はそれ以上の活性を有するポリペプチドを提
供することにある。
、ブロムシアンによる切断によってC末端にホモセリン
を有するGIP様ポリペプチドとなすことにより、GI
Pと同等又はそれ以上の活性を有するポリペプチドを提
供することにある。
本発明者等は、ヒト GIPをバイオテクノロジーの利
用により大量生産することを可能にするためにヒト G
IPのDNAをクローン化し、これを組み込んだプラス
ミドを既に提案している (特願昭Fil −2828
12)。この技術と本発明に係る技術とを組み合わせる
ことにより C末端にホモセリンを有するGIP様ポリ
ペプチドを効率的に製造し、斯くて当該製品を医薬品と
して廉価に提供することが本発明の最終的な目的である
。
用により大量生産することを可能にするためにヒト G
IPのDNAをクローン化し、これを組み込んだプラス
ミドを既に提案している (特願昭Fil −2828
12)。この技術と本発明に係る技術とを組み合わせる
ことにより C末端にホモセリンを有するGIP様ポリ
ペプチドを効率的に製造し、斯くて当該製品を医薬品と
して廉価に提供することが本発明の最終的な目的である
。
(課題を解決し、目的を達成する手段及び作用)本発明
者等は鋭意検討を重ねた結果、発酵法又は合成法により
得られ、且つ14位がメチオニン(Met)以外のアミ
ノ酸残基であるポリペプチドに関して、ブロムシアンに
より切断した後に、得られるポリペプチドはC末端がホ
モセリン (ホモセリンラクトンをも含む)になってい
ることを先ず見い出した。次いで、この様にして得たポ
リペプチドは、元のGIPと同等又はそれ以上の活性を
有することを見い出し、これによって本発明を基本的に
は完成するに至った。
者等は鋭意検討を重ねた結果、発酵法又は合成法により
得られ、且つ14位がメチオニン(Met)以外のアミ
ノ酸残基であるポリペプチドに関して、ブロムシアンに
より切断した後に、得られるポリペプチドはC末端がホ
モセリン (ホモセリンラクトンをも含む)になってい
ることを先ず見い出した。次いで、この様にして得たポ
リペプチドは、元のGIPと同等又はそれ以上の活性を
有することを見い出し、これによって本発明を基本的に
は完成するに至った。
従って、従来技術における既述の課題は、−数式(1)
%式%
[式中XはMet以外のアミノ酸残基を意味し、Yは
a)ホモセリン (ホモセリンラクトンも含み、Hse
で表す)、 b)ホモセリンアミド、 c) Gly−Lys−Lys−Asn−Asp−Tr
p−Lys−His−Asn−11e−Thr−Gln
=)lse又はd)上記のC)項におけるC末端のHs
eをアミド化したもの を意味するコ にて示される、GIP様活性を宵するポリペプチド誘導
体により解決されると共に、上述の本発明の目的が達成
される。
で表す)、 b)ホモセリンアミド、 c) Gly−Lys−Lys−Asn−Asp−Tr
p−Lys−His−Asn−11e−Thr−Gln
=)lse又はd)上記のC)項におけるC末端のHs
eをアミド化したもの を意味するコ にて示される、GIP様活性を宵するポリペプチド誘導
体により解決されると共に、上述の本発明の目的が達成
される。
(実施例等)
次に、製造例及び薬理活性試験例に関して本発明を更に
詳細に且つ具体的に説明する。尚、以下においてはGI
Pの14位かロイシンに変換された式(1)のポリペプ
チドに関する合成法について説明するが醗酵法を用いた
場合、14位がロイシンでなくともメチオニン以外のア
ミノ酸残基であれば、同様にしてGIP様活性を有する
他のポリペプチドを製造し得ることに留意されたい。
詳細に且つ具体的に説明する。尚、以下においてはGI
Pの14位かロイシンに変換された式(1)のポリペプ
チドに関する合成法について説明するが醗酵法を用いた
場合、14位がロイシンでなくともメチオニン以外のア
ミノ酸残基であれば、同様にしてGIP様活性を有する
他のポリペプチドを製造し得ることに留意されたい。
製1」引」
ペプチドの合成はアプライド嗜バイオシステムズ社のペ
プチド/ンセサイサー430Aにて行った。
プチド/ンセサイサー430Aにて行った。
先ず、以下に示すアミノ酸配列を有するペプチドを合成
した。
した。
Tyr−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−1
1e−3er−Asp−Tyr−3er−+ 1e−A
1a−Leu−Asp−Lys−11e−111s−
G In−G ln−&5p−Phe−Val−ASn
−Trp−Leu−Leu−Ala−[1+In−Ly
S−Met−Ala−Ser 合成したサンプルはウォーターズ社製のマイクロボンダ
スフェアのC−18カラム (+9mm x 15cm
)を用いI(PLOにて精製した。
1e−3er−Asp−Tyr−3er−+ 1e−A
1a−Leu−Asp−Lys−11e−111s−
G In−G ln−&5p−Phe−Val−ASn
−Trp−Leu−Leu−Ala−[1+In−Ly
S−Met−Ala−Ser 合成したサンプルはウォーターズ社製のマイクロボンダ
スフェアのC−18カラム (+9mm x 15cm
)を用いI(PLOにて精製した。
サンプル10mgを秤取し、70%蟻酸溶液30m1に
溶解させ、ブロムシアン50mgを添加シ、37°Cで
24時間反応させた。その後、蒸溜水200m1を添加
して凍結乾燥することにより蟻酸及びブロムシアンを除
去した。これを再度ウォーターズ社製のマイクロボンダ
スフェアのC−1llカラム (19mlIlx 15
cm)を用いHPLCにて以下の条件下で精製した。
溶解させ、ブロムシアン50mgを添加シ、37°Cで
24時間反応させた。その後、蒸溜水200m1を添加
して凍結乾燥することにより蟻酸及びブロムシアンを除
去した。これを再度ウォーターズ社製のマイクロボンダ
スフェアのC−1llカラム (19mlIlx 15
cm)を用いHPLCにて以下の条件下で精製した。
溶出液:0.1% トリフルオロ酢酸中30%から80
%のアセトニトリルの直線勾配、30分間、 流速 : 7.Oml/min。
%のアセトニトリルの直線勾配、30分間、 流速 : 7.Oml/min。
tlPLcによるメインピーク部分を回収して凍結乾燥
する。以上の操作により式<1 )−aにより示される
GIP様活性を有するポリペプチドが得られる。
する。以上の操作により式<1 )−aにより示される
GIP様活性を有するポリペプチドが得られる。
更に、酸処理(例えば、0.lN llCl中30’C
。
。
3hr )を施し、次いで凍結乾燥することにより、C
末端の70%以上をラクトン型に変換することができる
。
末端の70%以上をラクトン型に変換することができる
。
このラクトン型のポリペプチドを)IPLcで分取し、
凍乾末をジメチルホルムアミド中10%のアンモニアを
含む溶液により室温下で24hr処理をすることにより
式(1)−bにより示されるGIP様活性を有するポリ
ペプチドになすことができる。
凍乾末をジメチルホルムアミド中10%のアンモニアを
含む溶液により室温下で24hr処理をすることにより
式(1)−bにより示されるGIP様活性を有するポリ
ペプチドになすことができる。
製】巨1」
ペプチドの合成はアプライド・バイ万ンステムズ社のベ
プチドノンセサイザ−43OAにて行った。
プチドノンセサイザ−43OAにて行った。
先ず、以下に示すアミノ酸配列を有するペプチドを合成
した。
した。
Tyr−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−1
1e−5er−Asp−TyrSer−Ile−Ala
−Leu−Asp−Lys−11e−His−Gin−
GlnAsp−Phe−Va l −Asn−Trp−
Leu−Leu−A 1a−G In−LysG 1y
−Lys−Lys−Asn−Asp−Trp−Lys−
IT 1s−Asn−1le−Thr−Gln−Met
−Ala−5er合成したサンプルはウォーターズ社製
のマイクロボンダスフェアのC−18カラム (19m
m x 15cm)を用いHPLCにて精製した。
1e−5er−Asp−TyrSer−Ile−Ala
−Leu−Asp−Lys−11e−His−Gin−
GlnAsp−Phe−Va l −Asn−Trp−
Leu−Leu−A 1a−G In−LysG 1y
−Lys−Lys−Asn−Asp−Trp−Lys−
IT 1s−Asn−1le−Thr−Gln−Met
−Ala−5er合成したサンプルはウォーターズ社製
のマイクロボンダスフェアのC−18カラム (19m
m x 15cm)を用いHPLCにて精製した。
サンプルl0mgを秤取し、70%蟻酸溶液30m1に
溶解させ、ブロムシアン50mgを添加し、37℃で2
4時間反応させた。その後、蒸溜水200m1を添加し
て凍結乾燥することによって蟻酸及びブロムシアンを除
去した。これを再度ウォーターズ社製のマイクロボンダ
スフェアのC−18カラム(19mm x 15cm)
を用いHPLCにて上記製造例1と同様の条件で精製し
た。
溶解させ、ブロムシアン50mgを添加し、37℃で2
4時間反応させた。その後、蒸溜水200m1を添加し
て凍結乾燥することによって蟻酸及びブロムシアンを除
去した。これを再度ウォーターズ社製のマイクロボンダ
スフェアのC−18カラム(19mm x 15cm)
を用いHPLCにて上記製造例1と同様の条件で精製し
た。
その後、製造例1に示す方法と同様にブロムシアン処理
をしてC末端がHse型であってGIP様活性を有する
ポリペプチドをHPLCにより精製した。
をしてC末端がHse型であってGIP様活性を有する
ポリペプチドをHPLCにより精製した。
上記の操作により式(1)−cにより示されるGIP様
活性を有するポリペプチドが得られる。このサンプルの
一部を採取してアプライド・バイオシステムズ社のペプ
チドノークエンサーにてチエツクした処、サンプルはメ
チオニン (Net )の位置で正しく切断されており
、C末端はホモセリンであることか確認された。
活性を有するポリペプチドが得られる。このサンプルの
一部を採取してアプライド・バイオシステムズ社のペプ
チドノークエンサーにてチエツクした処、サンプルはメ
チオニン (Net )の位置で正しく切断されており
、C末端はホモセリンであることか確認された。
更に、これを上記の製造例1と同様にジメチルホルムア
ミド中でアンモニア処理を行なうことにより式(+ )
−dにより示され且つC末端がホモセリンアミド型のし
一ロイシンー17−GIPを得ることができる。
ミド中でアンモニア処理を行なうことにより式(+ )
−dにより示され且つC末端がホモセリンアミド型のし
一ロイシンー17−GIPを得ることができる。
二11は■【1L
(ラット単離肺細胞を用いるグルコース依存インスリン
分泌活性の測定) 上記の両製造例で得られたポリペプチドを被験物質とし
、化学合成法により得られたCIP C純GIP)を対
照物質として、ラット単離肺細胞を用(る実験法[”E
ndocrinology″第99巻第780頁(19
78年)コに従いグルコース依存インスリン分泌活性を
測定した結果は第1及び2図に示される通りであった。
分泌活性の測定) 上記の両製造例で得られたポリペプチドを被験物質とし
、化学合成法により得られたCIP C純GIP)を対
照物質として、ラット単離肺細胞を用(る実験法[”E
ndocrinology″第99巻第780頁(19
78年)コに従いグルコース依存インスリン分泌活性を
測定した結果は第1及び2図に示される通りであった。
これらの図から明らかなように、本発明によるポリペプ
チド誘導体は、何れもGIPと同等又はそれ以上のイン
スリン分泌活性を育していることが確認された。
チド誘導体は、何れもGIPと同等又はそれ以上のイン
スリン分泌活性を育していることが確認された。
(発明の効果)
本発明によるポリペプチド誘導体は、純GIPと同程度
又はそれ以上の生理活性を示す。
又はそれ以上の生理活性を示す。
本発明によるポリペプチド誘導体(GIPアナログ)は
、本発明者等がモチリンアナログに関して開発した方法
(特願昭84−28B)を応用すれば大腸菌等を宿主と
して容易に且つ極めて廉価に得ることができる。
、本発明者等がモチリンアナログに関して開発した方法
(特願昭84−28B)を応用すれば大腸菌等を宿主と
して容易に且つ極めて廉価に得ることができる。
第1図は本発明によるポリペプチド誘導体であって製造
例1により得られ、C末端がホモセリン型及びホモセリ
ンアミド型のポリペプチドを被験物質とし、化学合成法
により得られたGIPを対照物質として、ラット単離肺
細胞を用いる実験法に従いグルコース依存インスリン分
泌活性を測定した結果を示すグラフであり、第2図は第
1図と同様の、但し被験物質として製造例2により得ら
れたポリペプチド誘導体を用いた実験結果を示すグラフ
である。
例1により得られ、C末端がホモセリン型及びホモセリ
ンアミド型のポリペプチドを被験物質とし、化学合成法
により得られたGIPを対照物質として、ラット単離肺
細胞を用いる実験法に従いグルコース依存インスリン分
泌活性を測定した結果を示すグラフであり、第2図は第
1図と同様の、但し被験物質として製造例2により得ら
れたポリペプチド誘導体を用いた実験結果を示すグラフ
である。
Claims (2)
- (1)式(1) 【遺伝子配列があります】 [式中XはMet以外のアミノ酸残基を意味し、Yは a)ホモセリン(ホモセリンラクトンも含み、Hseで
表す)、 b)ホモセリンアミド、 c)【遺伝子配列があります】又は d)上記のc)項におけるC末端のHseをアミド化し
たもの を意味する] にて示される、GIP様活性を有するポリペプチド誘導
体。 - (2)請求項(1)に記載のポリペプチド誘導体をを主
成分としていることを特徴とする、糖尿病治療薬。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2266438A JPH04145099A (ja) | 1990-10-05 | 1990-10-05 | Gip様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途 |
EP91116704A EP0479210B1 (en) | 1990-10-05 | 1991-09-30 | GIP analogues and use thereof |
DK91116704.7T DK0479210T3 (da) | 1990-10-05 | 1991-09-30 | GIP-analoger og deres anvendelse |
DE69110101T DE69110101T2 (de) | 1990-10-05 | 1991-09-30 | GIP-Analoge und deren Verwendung. |
ES91116704T ES2076437T3 (es) | 1990-10-05 | 1991-09-30 | Analogos de pig y su uso. |
AT91116704T ATE123296T1 (de) | 1990-10-05 | 1991-09-30 | Gip-analoge und deren verwendung. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2266438A JPH04145099A (ja) | 1990-10-05 | 1990-10-05 | Gip様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04145099A true JPH04145099A (ja) | 1992-05-19 |
Family
ID=17430941
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2266438A Pending JPH04145099A (ja) | 1990-10-05 | 1990-10-05 | Gip様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0479210B1 (ja) |
JP (1) | JPH04145099A (ja) |
AT (1) | ATE123296T1 (ja) |
DE (1) | DE69110101T2 (ja) |
DK (1) | DK0479210T3 (ja) |
ES (1) | ES2076437T3 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7309596B2 (en) | 1992-12-16 | 2007-12-18 | Hexima Limited | Isolated monomers of a type II serine proteinase inhibitor |
JP2014516994A (ja) * | 2011-06-10 | 2014-07-17 | ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドのアナログ、医薬組成物及びその使用 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002526554A (ja) | 1998-10-07 | 2002-08-20 | メディカル カレッジ オブ ジョージア リサーチ インスティチュート,インコーポレイテッド | 骨親和性ホルモンとして用いられるグルコース依存性インスリン親和性ペプチド |
US20050272652A1 (en) | 1999-03-29 | 2005-12-08 | Gault Victor A | Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity |
CA2405900A1 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Bionebraska, Inc. | Gastric inhibitory polypeptide diagnostic test for detecting susceptibility to type-2 diabetes, impaired glucose tolerance, or impaired fasting glucose |
AU2003237933A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Cellartis Ab | Use of compounds having gip activity for the treatment of disorders associated with abnormal loss of cells and/or for the treatment of obesity |
CA2580919A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Cytos Biotechnology Ag | Gastric inhibitory polypeptide (gip) antigen arrays and uses thereof |
NZ561361A (en) | 2005-02-11 | 2010-02-26 | Amylin Pharmaceuticals Inc | GIP hybrid polypeptides with at least two hormonal activities |
US8263545B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
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SG177953A1 (en) | 2007-01-05 | 2012-02-28 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
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AR072160A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-08-11 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
TWI541023B (zh) | 2008-06-17 | 2016-07-11 | 印第安納大學科技研究公司 | 在生理ph緩衝液中呈現增強之溶解度及穩定性之升糖激素類似物 |
PE20100056A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-01-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Analogos de glucagon como agonistas gip |
CN103641906A (zh) * | 2008-08-07 | 2014-03-19 | 益普生制药股份有限公司 | 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽类似物 |
EA020019B1 (ru) | 2008-08-07 | 2014-08-29 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида |
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US8703701B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-04-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
WO2011094337A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonist - gip agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity |
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JP2013540102A (ja) | 2010-06-24 | 2013-10-31 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | アミド結合を介して修飾されたグルカゴンスーパーファミリーのペプチドプロドラッグ |
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RU2014101697A (ru) | 2011-06-22 | 2015-07-27 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Коагонисты рецепторов глюкагона/glp-1 |
PE20140724A1 (es) | 2011-06-22 | 2014-07-10 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Coagonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
CA2847246A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity |
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JOP20180028A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركب ببتيد |
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-
1990
- 1990-10-05 JP JP2266438A patent/JPH04145099A/ja active Pending
-
1991
- 1991-09-30 EP EP91116704A patent/EP0479210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-30 DK DK91116704.7T patent/DK0479210T3/da active
- 1991-09-30 DE DE69110101T patent/DE69110101T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-30 AT AT91116704T patent/ATE123296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-30 ES ES91116704T patent/ES2076437T3/es not_active Expired - Lifetime
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ES2076437T3 (es) | 1995-11-01 |
EP0479210A3 (en) | 1992-09-02 |
ATE123296T1 (de) | 1995-06-15 |
EP0479210A2 (en) | 1992-04-08 |
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DK0479210T3 (da) | 1995-07-31 |
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