ES2247271T3 - Nuevos benzotriazoles como compuestos antiinflamatorios. - Google Patents
Nuevos benzotriazoles como compuestos antiinflamatorios.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la que Het es un heteroarilo de 5-miembros opcionalmente sustituido, que tomado junto con (R3-)s fenilo se selecciona entre el grupo que consiste en: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10) y heterociclo (C1-C10); en el que cada uno de los mencionados sustituyentes de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10) y heterociclo (C1- C10)puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados.
Description
Nuevos benzotriazoles como compuestos
antiinflamatorios.
La presente invención se refiere a nuevos
benzotriazoles, a intermedios para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos
de la presente invención son inhibidores potentes de MAP cinasas,
preferiblemente p38 cinasa. Son útiles en el tratamiento de la
inflamación, artrosis, artritis reumatoide, cáncer, reperfusión o
isquemia en apoplejías o infarto de miocardio, enfermedades
autoinmunes y otras enfermedades.
La transducción de señal intracelular es el medio
mediante el cual las células responden a los estímulos
extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de
la superficie celular (p. ej., la proteína tirosina cinasa o la
proteína G de siete transmembranas acoplada), las proteínas cinasa y
fosfatasa junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial
mediante la cual la señal se sigue transmitiendo dentro de la célula
[Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las
proteínas cinasa se pueden categorizar en cinco clases, siendo las
dos clases principales tirosina cinasa y serina/treonina cinasa,
dependiendo de si la enzima fosforila su sustrato(s) en
residuos específicos de tirosina(s) o
serina/treonina(s) [Hunter, T. Methods in Enzymology (Protein
Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol.
200, Academic Press; San Diego, 1991].
Para la mayoría de las respuestas biológicas,
están implicadas las cinasas intracelulares múltiples y puede estar
implicada una cinasa individual en más de una vía de señal. Estas
cinasas son a menudo citosólicas y pueden translocarse al núcleo o
los ribosomas, en donde pueden afectar los eventos de transcripción
y traducción respectivamente. La implicancia de las cinasas en el
control transcripcional es actualmente mucho mejor comprendida que
su efecto sobre la traducción, según lo ilustran los estudios sobre
la traducción de señal inducida por el factor de crecimiento que
implica la MAP/ERK cinasa [Marshall, CJ. Cell, 80,179 (1995);
Herskowitz, I. Cell. 80,187 (1995); Hunter, T. Cell,
80,225 (1995); Seger, R., and Krebs, E.G. FASEB J.,
726-735 (1995)].
Si bien muchas vías de señalización son parte de
la homeostasis celular normal, numerosas citocinas (p. ej.,
IL-1 y TNF) y ciertos otros mediadores de
inflamación (p. ej., COX-2 e iNOS) se producen
solamente como respuesta a señales de agresión tales como
lipopolisacárido bacteriano (LPS). La evidencia temprana que sugería
que la vía de transducción de señal que conduce a la biosíntesis de
citocina inducida por LPS implicaba las proteínas cinasas provino de
los estudios de Weinstein [Weinstein, et al., J.
Immunol 151, 3829(1993)] pero no se identificaron las
proteínas cinasa específicas implicadas. Trabajando a partir de una
perspectiva similar, Han [Han, et al., Science 265,
808(1994)] identificó la murina p38 como una cinasa que es
fosforilada por tirosina en respuesta a los LPS. La prueba adicional
de la implicancia de la cinasa p38 en la vía de transducción de
señal estimulada por LPS que conduce a la iniciación de biosíntesis
de citocina proinflamatoria fue provista por el descubrimiento de la
cinasa p38 (CSBP 1 y 2) por parte de Lee [Lee; et al,.
Nature,. 372, 739(1994)] como la diana molecular para
una nueva clase de agentes antiinflamatorios. Por lo tanto, los
compuestos que inhiben la p38 inhibirán la síntesis de
IL-1 y TNF en monocitos humanos. Dichos resultados
han sido informados por [Lee, et al., Int. J.
Immunopharmac. 10(7), 835(1988)] y [Lee; et
al., Annals N.Y. Acad. Sci 696, 149(1993)].
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Figura
1
Está ahora aceptado que la CSBP/p38 es una de las
distintas cinasas implicadas en una vía de transducción de señal con
respuesta a la agresión que es paralela y ampliamente independiente
de la cascada de proteína cinasa análoga activada por mitógenos
(MAP) (Figura 1). Las señales de agresión, incluyendo LPS, citocinas
proinflamatorias, oxidantes, agresión de la luz UV y agresión
osmótica, activan las cinasas situadas más arriba de la CSBP/p38,
que a su vez fosforilan la CSBP/p38 en la treonina 180 y en la
tirosina 182, produciendo la activación de CSBP/p38. La MAPKAP
cinasa-2 y la MAPKAP cinasa-3 han
sido identificadas como sustratos situados más abajo de la CSBP/p38,
que a su vez fosforilan la proteína de choque de calor Hsp 27. Se
sabe que la MAPKAP-2 es esencial para la biosíntesis
de TNFa inducida por LPS [Kotlyarov et al. Nature Cell
Biol., 1, 94 (1999), véase también Cohen, P. Trends Cell
Biol 353-361(1997)].
Además de inhibir la IL-1 y el
TNF, los inhibidores de CSBP/p38 cinasa también disminuyen la
síntesis de una gran variedad de proteínas proinflamatorias que
incluyen IL-6, IL-8,
GM-CSF y COX-2. También se ha
demostrado que los inhibidores de CSBP/p38 cinasa suprimen la
expresión inducida por el TNF de VCAM-1 en células
endoteliales, la fosforilación y activación inducida por TNF de PLA2
cistólica y la síntesis estimulada por IL-1 de
colagenasa y estromelisina. Éstos y otros datos demuestran que la
CSBP/p38 está implicada no solamente en la síntesis de citocina,
sino también en la señalización de citocina [CSBP/p38 kinase
reviewed in Cohen, P. Trends Cell Biol.,
353-361 (1997)].
La interleucina 1 (IL-1) y el
Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son sustancias biológicas
producidas por una variedad de células, tales como monocitos o
macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 media una
variedad de actividades biológicas que se cree son importantes en la
inmunorregulación y otras condiciones fisiológicas tales como la
inflamación [Véase, p. ej., Dinarello et al., Rev. Infect.
Disease. 6, 51 (1984)]. Las innumerables actividades biológicas
de la IL-1 incluyen la activación de linfocitos T
cooperadores, inducción de fiebre, estimulación de prostaglandina o
producción de colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de
proteínas de fase aguda y supresión de niveles de hierro en
plasma.
Existen muchos estados patológicos en los que la
producción excesiva o desregulada de IL-1 está
implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estos estados
patológicos incluyen artritis reumatoide, artrosis, endotoxemia y/o
síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria
aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por
endotoxina o enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis,
aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica
y síndrome de Reiter; gota, artritis traumática, artritis rubeólica
y sinovitis aguda. La evidencia reciente también relaciona la
actividad de la IL-1 con la diabetes y la disfunción
pancreática y celular, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5
(5), 287-297 (1985).
La producción excesiva o desregulada de TNF ha
estado implicada en la mediación o exacerbación de una cantidad de
enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades
reumáticas; septicemia, choque septicémico, choque endotóxico,
septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, síndrome
disneico agudo del adulto, paludismo cerebral/enfermedad pulmonar
inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades
de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción injerto contra
huésped, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a
infección, como gripe, caquexia secundaria a infección o malignidad,
caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(sida), sida o complejo relacionado con el sida (ARC), formación de
queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa o
piresis.
piresis.
La interleucina 8 (IL-8) es un
factor quimiotáctico producido por varios tipos celulares incluyendo
células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y
queratinocitos. Su producción por parte de las células endoteliales
es inducida por IL-1, TNF o lipopolisacárido (LPS).
La IL-8 estimula una cantidad de funciones in
vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades quimioatrayentes
para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además induce la
liberación de histamina de los basófilos tanto de individuos
normales como atópicos, como así también la liberación lisosómica y
la explosión respiratoria de los neutrófilos. También se ha
demostrado que la IL-8 aumenta la expresión de
superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos sin
síntesis de proteína de novo; esto puede contribuir a una
mayor adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales
vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por una infiltración
masiva de neutrófilos. Los cuadros asociados con un aumento en la
producción de IL-8 (responsable de la quimiotaxis de
neutrófilos en el sitio inflamatorio) se beneficiarían con los
compuestos que suprimen la producción
de IL-8.
de IL-8.
La IL-1 y el TNF afectan una gran
variedad de células y tejidos y estas citocinas, como así también
otras citocinas derivadas de leucocitos, son mediadores
inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de
estados y cuadros patológicos. La inhibición de estas citocinas es
beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos
estados patológicos.
Se espera que la inhibición de la transducción de
señal vía CSBP/p38, que además de la IL-1, el TNF y
la IL-8 descritos anteriormente también se requiere
para la síntesis y/o acción de varias proteínas proinflamatorias
adicionales (es decir, IL-6, GM-CSF,
COX-2, colagenasa y estromelisina), sea un mecanismo
de gran eficacia para regular la activación excesiva y destructiva
del sistema inmunológico. Esta expectativa está soportada por las
potentes y diversas actividades antiinflamatorias descritas para los
inhibidores de las cinasas CSBP/p38 [Badger, et al. J.
Pharm. Exp. Thera. 279 (3); 1453-1461. (1996);
Griswold, et al., Pharmacol. Comm. 7,
323-229 (1996)].
Permanece la necesidad de un tratamiento, en este
campo, para los compuestos que son fármacos antiinflamatorios
supresores de citocinas, es decir, compuestos que son capaces de
inhibir la CSBP/p38/RK cinasa.
Las personas con experiencia en la técnica
conocen los inhibidores de CSBP/p38/RK cinasa. La publicación de
patente internacional WO 00/40243, publicada el 13 de julio de 2000,
se refiere a compuestos de piridina sustituidos con piridina y
manifiesta que estos compuestos son inhibidores de p38. La
publicación de patente internacional WO 00/63204, publicada el 26 de
octubre de 2000, se refiere a compuestos de azol sustituido y
expresa que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación
de patente internacional WO 00/31065, publicada el 2 de junio de
2000, se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos y establece que
estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patentes
internacional WO 00/06563, publicada el 10 de febrero de 2000, se
refiere a compuestos de imidazol sustituido y expresa que estos
compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente
internacional WO 00/41698, publicada el 20 de julio de 2000, se
refiere a ciertos compuestos de difenil urea sustituida con
\omega-carboxiarilo y establece que estos
compuestos son inhibidores de p38. La patente estadounidense
5.716.955 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituido y
establece que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente
estadounidense 5.716.972 se refiere a ciertos compuestos de imidazol
sustituidos con piridinilo e indica que estos compuestos son
inhibidores de p38. La patente estadounidense 5.717.100 se refiere a
ciertos compuestos de imidazol sustituidos con piridinilo e indica
que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente
estadounidense 5.756.499 se refiere a ciertos compuestos de imidazol
sustituido e indica que estos compuestos son inhibidores de p38. Las
solicitudes estadounidenses provisionales 60/274791 y 60/274840,
ambas presentadas el 9 de marzo de 2001, se refieren a inhibidores
de p 38 de bencimidazolona y triazolopiridina, respectivamente.
\newpage
La presente invención se refiere a un compuesto
de la fórmula
en la que Het es un heteroarilo de
5 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, en los
que por lo menos uno de dichos átomos de heteroátomos debe ser
nitrógeno;
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1-}C_{6}) u otros sustituyentes
adecuados;
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1-}C_{6}) u otros sustituyentes
adecuados; y
s es un entero entre cero y cinco;
y sus sales y profármacos farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar
las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de base anteriormente mencionados de la presente
invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no
tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente
aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro,
nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato,
lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato,
maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato,
etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y
pamoato [es decir, sales de
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de
adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden
utilizar como reactivos para preparar sales de base
farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que
son ácidas por naturaleza son aquellas que forman sales de base no
tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas
incluyen, aunque sin limitarse a ello, aquellas derivadas de dichos
cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metal
alcalino (p. ej., potasio y sodio) y cationes de metal alcalino
térreo (p. ej., calcio y magnesio), sales de adición de amina
solubles en agua o amonio tales como
N-metilglucamina-(meglumina) y alcanolamonio
inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la presente invención incluyen
todos los estereoisómeros (p. ej., isómeros cis y trans) y todos los
isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I (p. ej.,
enantiómeros R y S), como así también racémicos, distereoméricos y
otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos, sales y profármacos de la
presente invención pueden existir en distintas formas tautoméricas,
incluyendo la forma de enol e imina y la forma ceto, y enamina e
isómeros geométricos y sus mezclas. Todas estas formas tautoméricas
están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los
tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en
disolución. En forma sólida, predomina usualmente un tautómero. Si
bien se puede describir un tautómero, la presente invención incluye
todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención también incluye
atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se
refieren a los compuestos de la fórmula I que se pueden separar en
isómeros restringidos rotacionalmente.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener dobleces enlaces del tipo olefina. Cuando están presentes
dichos enlaces, los compuestos de la invención existen como
configuraciones cis y trans, y como sus mezclas.
Un "sustituyente adecuado" tiene como fin
significar un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable,
es decir, un resto que no niega la actividad inhibidora de los
compuestos de la invención. Las personas con experiencia en la
técnica pueden seleccionar rutinariamente dichos sustituyentes
adecuados. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados
incluyen, aunque sin limitarse a ello, grupos halo, grupos
perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos
alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos
mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi o grupos arilo o
heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o
heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=O)-,
grupos amino, grupos alquilo y dialquilamino, grupos carbamoilo,
grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos
alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos
arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo,
grupos arilsulfonilo y similares. Aquellos con experiencia en la
técnica apreciarán que muchos sustituyentes se pueden sustituir con
sustituyentes adicionales.
Más específicamente, la presente invención
también se refiere a un compuesto de la fórmula
en la que Het es un heteroarilo de
5 miembros opcionalmente sustituido que tomado junto con
(R^{3}-)_{3}, fenilo se selecciona entre el grupo que consiste
en
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R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}) y heterociclo
(C_{1}-C_{10}); en los que cada uno de los
sustituyentes mencionados alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo,
heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclo
(C_{1}-C_{10}) puede opcionalmente estar
independientemente sustituido con uno a cuatro restos
independientemente seleccionados entre el grupoque consiste en
halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{8}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-,
fenil-[((C_{1}-C_{6})alquil)-N](C=O)-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-,
[alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}
N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N], (fenil-)_{2}N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), -(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [(alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil-)_{2}N-(C=O)-O-; en los que dos sustituyentes de R^{2} adyacentes en dichos cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterociclo (C_{1}-C_{10}) se pueden tomar junto con el carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, en el que dichos restos que contienen una alternativa fenilo pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhaloalcoxi (C_{1}-C_{6});
N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N], (fenil-)_{2}N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), -(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [(alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- y (fenil-)_{2}N-(C=O)-O-; en los que dos sustituyentes de R^{2} adyacentes en dichos cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterociclo (C_{1}-C_{10}) se pueden tomar junto con el carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, en el que dichos restos que contienen una alternativa fenilo pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) y perhaloalcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{3} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2},
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-;
en los que dos sustituyentes de R^{3} adyacentes pueden
opcionalmente tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o
heterocíclico de tres a seis miembros;
s es un entero entre cero y cinco;
R^{4} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y
R^{9}-B-
(CH_{2})_{n}-;
(CH_{2})_{n}-;
n es un entero entre cero y seis;
cada B es independientemente un enlace,
-(CHR^{10})-, -O-, -S-, -(SO_{2)}-(C=O)-, -O(C=O)-,
-(C=O)-O-, -(C=O)-NR^{10}-,
-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-SO_{2},
-(R^{10}-N)(C=O)-, -SO_{2}(NR^{10})-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-,
-(O)-(C=O)-(NR^{10})- o
-(R^{10}-N(-(C=O)-O-;
R^{5} y R^{7} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
R^{14}-(CR^{15}H)_{P}-, fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-, fenil-(SO_{2})-,
H_{2}N-(SO_{2})-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(SO_{2}),
[alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(SO_{2})-,
fenil-NH-(SO_{2})-, (fenil-)_{2}N-(SO_{2})-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{10}))-N]-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=
O)-, en los que cada una de las alternativas de R^{5} y R^{7} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-[((C_{1}-C_{6})alquil)-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N], fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de resto fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre halo, alquil (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
[alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{10}))-N]-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=
O)-, en los que cada una de las alternativas de R^{5} y R^{7} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-[((C_{1}-C_{6})alquil)-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N], fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de resto fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre halo, alquil (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
p es un entero entre uno y seis;
R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste
en hidrógeno, -CF_{3}, -C\equivN,
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-, fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los
sustituyentes de R^{9} anteriormente mencionados fenilo,
heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-; fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O=-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en los que dos restos adyacentes en dichos sustituyentes R^{9} de fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) se pueden tomar junto con el carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo de cinco a seis miembros heterocíclico o carbocíclico;
heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en los que dos restos adyacentes en dichos sustituyentes R^{9} de fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) se pueden tomar junto con el carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo de cinco a seis miembros heterocíclico o carbocíclico;
m es un entero entre uno y seis;
R^{10} es hidrógeno, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o
alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
cada R^{12} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{13} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2},
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
fenil-SO_{2}NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil(C=O)-O-;
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil(C=O)-O-;
R^{14} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), fenil-(S=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2},
fenil-SO_{2}, H_{2}N-SO_{2}-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-fenil-NH-SO_{2}-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})-]_{2}-N-SO_{2}-,
(fenil-)_{2}N-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, R^{15}
alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)- ,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), alquil [(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16} alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas para R^{14} anteriormente mencionadas de fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[((C_{1}-C_{6})alquil)-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), alquil [(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16} alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas para R^{14} anteriormente mencionadas de fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[((C_{1}-C_{6})alquil)-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{15} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, amino,
alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{z}-amino,
formamidilo y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-;
cada R^{16} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{2})]_{2}-amino,
formamidilo y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los
que dicho heterociclo (C_{1}-C_{10}) puede estar
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}) y [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino;
o R^{4} y R^{6} o R^{4} y R^{7} o R^{5}
y R^{6} se pueden tomar junto con los átomos a los que están
unidos para formar un anillo aromático opcionalmente sustituido de
cinco a diez miembros saturado, insaturado o aromático que
opcionalmente contiene dos a tres heteroátomos independientemente
seleccionados entre NH, N, O, S, SO o SO_{2}; en los que dicho
anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en oxo, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
fenilo, heteroarilo (C_{1-}C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
fenil-S-, fenil-(S=O)-,
fenil-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-SO_{2}-,
fenil-NH-SO_{2}-,
(fenil)_{2}N-SO_{2}-, fenil-[N alquil
(C_{1}-C_{6})]-SO_{2}-,
formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O=-,
fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, (alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, amino,
alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2} amino,
alquil-SO_{2}-NH-,
fenil-SO_{2}NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)- [(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)- [(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-[(alquil
(C_{1-}C_{6}))-N]-,
H_{2}N(C=O)-NH-,
alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-HN-(C=O)-NH-,
fenil-HN-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
(fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-,
(fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril
(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril
(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo
(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo
(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
[cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)
-O-, fenil-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-NH-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-O-;
[cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)
-O-, fenil-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-NH-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-O-;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"alquilo", como así también los restos alquilo de otros grupos
a los que se hace referencia en la presente (p. ej., alcoxi), pueden
ser lineales o ramificados (como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo); opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se definió
anteriormente, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi
(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi
o alquilo (C_{1}-C_{6}). La frase "cada uno
de dichos alquilos", tal como se emplea en la presente, se
refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes dentro de un
grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos
preferidos incluyen alquilo (C_{1}-C_{6}), más
preferentemente metilo y etilo.
Tal como se usa en la presente, el término
"cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o
bicíclico (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo y
biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que opcionalmente
contiene 1 ó 2 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con 1
a 3 sustituyentes adecuados como se definió anteriormente, tales
como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi
(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi
o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
(C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, el término
"halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro,
cloruro, bromuro o yoduro.
Tal como se usa en la presente, la expresión
"alquilo sustituido con halo" se refiere a un radical alquilo
tal como se describió anteriormente sustituido con uno o más
halógenos que incluyen, aunque sin limitarse a ello, clorometilo,
diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-tricloroetilo y similares; opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados tal como se definió
anteriormente, como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi
(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi
o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, el término
"alquenilo" significa radicales insaturados de cadena recta o
ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, aunque sin
limitarse a ello, etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo (alilo), iso-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y similares;
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se
definió anteriormente tales como fluoro, cloro, trifluorometilo,
alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-
C_{10}),trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, la expresión
"alquinilo (C_{1}-C_{6})" se emplea aquí
para significar radicales hidrocarbonados de cadena recta o
ramificada que tienen un triple enlace, incluyendo, aunque sin
limitarse a ello, etinilo, propinilo, butinilo y similares;
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se
definió anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo,
alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi
(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi
o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, el término
"carbonilo" o "(C=O)" (como se emplea en frases tales como
alquilcarbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la
unión del resto >C=O a un segundo resto tal como un grupo alquilo
o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir,
alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquil
carbamato. El grupo carbonil se define también de modo equivalente
en la presente como (C=O).
Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales
como acetamida.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"fenil-[(C_{1}-C_{6})alquil)-N]C=O)-",
tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo amida disustituido de
la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en la presente, el término
"arilo" significa radicales aromáticos tales como fenilo,
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se definió
anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), ariloxi
(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi
o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en la presente, el término
"heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático
usualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el
anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede
opcionalmente tener hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por
ejemplo, grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo,
oxazolilo (p. ej., 1,3-oxazolilo,
1,2-oxazolilo), tiazolilo (p. ej.,
1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo),
pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p. ej.,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo),
oxadiazolilo (p. ej., 1,2,3-oxadiazolilo),
tiadiazolilo (p. ej., 1,3,4-tiadiazolilo),
quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y
similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
adecuados como se definió anteriormente, tales como fluoro, cloro,
trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi
(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi
o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos heteroarilo
particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo,
piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos
heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7}).
El término "heterocíclico", tal como se usa
en la presente, se refiere a un grupo cíclico que contiene
1-9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre N, O, S o NR'. Los ejemplos de dichos anillos
incluyen azetidinilo, tetrahirofuranilo, imidazolidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo,
tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo,
tetrahidro-tiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo,
tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatizinilo, indolinilo,
isoindolinilo, quincuclidinilo, cromanilo, isocromanilo,
benzoxazinilo y similares. Los ejemplos de dichos sistemas de anillo
monocíclicos saturados o parcialmente saturados son
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
imidazolidin-1-ilo,
imidazolidin-2-ilo,
imidazolidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperazin-1-ilo,
piperazin-2-ilo,
piperazin-3-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidina,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
tiomorfolin-ilo,
1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazin-ilo,
morfolin-ilo,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
1,4-oxazin-2-ilo,
1,2,5-oxatiazin-4-ilo
y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
adecuados, como se definió anteriormente, tales como fluoro, cloro,
trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi
(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi
o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos
heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Alternativo/a, tal como se emplea en la presente,
se refiere a un sustituyente, grupo o resto que contiene como
cualquier componente del sustituyente, grupo o resto la
funcionalidad designada. Por lo tanto, la frase ``cada una de las
alternativas de R^{5} y R^{7} anteriormente mencionadas de
fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo se refiere a los
sustituyentes de R^{5} y R^{7} que contienen una funcionalidad
de fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo. En el presente
ejemplo, los sustituyentes identificados R^{5} y R^{7} de
fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo son
R^{14}-(CR^{15}H)_{p}-, fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenil-(SO_{2})-,
fenil-NH-(SO_{2})-,
(fenil-)_{2}N-(SO_{2})-,
R^{16}-(C_{1}-C_{6})alquil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-.
R^{16}-(C_{1}-C_{6})alquil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-.
Realización, tal como se emplea en la presente,
se refiere a agrupaciones específicas de compuestos o usos en
subgéneros discretos. Dichos subgéneros pueden ser reconocibles de
acuerdo con un sustituyente particular tal como un grupo R^{2}
específico. Otros subgéneros son reconocibles de acuerdo con
combinaciones de distintos sustituyentes, como todos los compuestos
en los que R^{2} es metilo y R^{4} es un grupo de la fórmula
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero. La
frase "en combinación con cada una de las realizaciones
previamente mencionadas" se refiere a combinaciones de la
realización identificada con cada realización previamente
identificada en la memoria. Por lo tanto, una realización de los
compuestos en la que R^{2} es metilo "en combinación con cada
una de las realizaciones previamente mencionadas" se refiere a
realizaciones adicionales que comprenden combinaciones de la
realización metilo de R^{2} con cada realización previamente
identificada en la memoria.
Una realización preferida de la presente
invención consiste en aquel grupo de compuestos de fórmula I en el
que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), más
preferentemente alquilo (C_{1}-C_{5}), más
preferentemente alquilo (C_{1}-C_{4}), más
preferentemente metilo, etilo o isopropilo.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I, en el que R^{2} es
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente
sustituido, más preferentemente ciclobutilo o ciclopentilo
opcionalmente sustituido; más preferentemente opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, trifluorometoxi y alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I en el que R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido; más preferentemente, opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, trifluorometoxi y alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I en el que R^{2} es
heterociclo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente
sustituido, más preferentemente tetrahidrofuranilo opcionalmente
sustituido, más preferentemente opcionalmente sustituido con 1 a 2
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, trifluorometoxi y alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención incluye
aquel grupo de compuestos de fórmula I en el que R^{2} es
heteroarilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente
sustituido, más preferentemente tiofenilo y piridinilo opcionalmente
sustituidos, más preferentemente opcionalmente sustituidos con 1 a 2
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, trifluorometoxi y alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I, en el que R^{2} es
hidrógeno.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, denominados
fenil-pirolil-benzotriazoles, en la
que el compuesto posee la fórmula
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I(a) en combinación
con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de
R^{2}.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, denominados
fenil-imidazolil-benzotriazol, en la
que el compuesto posee la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I(b) en combinación
con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de
R^{2}.
Otra realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, denominados
fenil-pirazolil-benzotriazol, en la
que el compuesto posee la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I(c) en combinación
con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de
R^{2}.
Otra realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, denominados
fenil-oxazolil-benzotriazol, en la
que el compuesto posee la fórmula
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I(d) en combinación
con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de
R^{2}.
Otra realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, denominados
fenil-isoxazolil-benzotriazol, en la
que el compuesto posee la fórmula
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I(e) en combinación
con cada una de las realización previamente mencionadas de
R^{2}.
Otra realización de la presente invención,
denominada
fenil-pirazolil-benzotriazol,
consiste en aquellos grupos de compuestos de fórmula I en los que el
compuesto posee la fórmula
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I(f) en combinación
con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de
R^{2}.
Otra realización de la presente invención,
denominada
fenil-tiazolil-benzotriazol,
consiste en aquellos grupos de compuestos de fórmula I en la que el
compuesto posee la fórmula
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I(g) en combinación
con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de
R^{2}.
Otra realización de la presente invención,
denominada
fenil-isotiazolil-benzotriazol,
consiste en aquellos grupos de compuestos de fórmula I en los que el
compuesto posee la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I(h) en combinación
con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de
R^{2}.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a),
I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que
R^{4} es hidrógeno. Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que
R^{4} es hidrógeno en combinación con las realizaciones
previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c),
I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos
compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e),
I(f), y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero en
combinación con las realizaciones previamente mencionadas de
R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c),
I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco. Otras
realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos
de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f),
y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es uno a
seis, preferentemente uno a cinco, en combinación con las
realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a),
I(c), I(e), I(f), y I(h)) en los que
R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es
cero; B es un enlace y R^{9} es
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-. Otras realizaciones de la
presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y
I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h))
en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-, n es cero y
R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m},- en combinación con
las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}. Las
realizaciones más preferidas de la invención de fórmula 1 (y
I(c), I(e) y I(f)) son aquellos compuestos en
los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-, n es cero,
R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-, m es uno a seis, y
R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c),
I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es
-(C=O)-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-,
-SO_{2}-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o
-(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; más preferentemente en el que
R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6;
R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona
independientemente entre los grupos que consiste en hidrógeno o
metilo; y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2},
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
fenil-SO_{2}-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO2-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; más preferentemente en los que R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)-_{m}; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; más preferentemente en los que R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)-_{m}; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
Otra realización más preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a),
I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que
R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es
cero; B es -(R^{10}-N)-; R^{9} es hidrógeno o
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es
hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2} amino, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}). Otras realizaciones de la
presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y
I(a), I(c), I(e), I(f), y I(h))
en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es
-(R^{10}-N)-; R^{9} es hidrógeno o
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a -6; R^{10} es
hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2} amino, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), en combinación con las
realizaciones anteriormente mencionadas de R^{1} y R^{2}. Las
realizaciones más preferidas de la invención consisten en aquel
grupo de compuestos de fórmula I (y I(c), I(e) y
I(f)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-, n es cero, B es
-(R^{10}-N)-, R^{9} es
R^{13}-R^{12}(CH_{2})_{m}-, m
es 1 a 6, y R^{10}, R^{12} y R^{13} son cada uno
hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c),
I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es
un enlace y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}); en los que cada sustituyente de
R^{9} anteriormente mencionado fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2},
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)- alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)- y
fenil-(C=O)-O. Otras realizaciones de la presente
invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que
R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es
cero; B es un enlace y R^{9} es tal como se describió
anteriormente, en combinación con las realizaciones anteriormente
mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c),
I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es
-(C=O)-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-,
-SO_{2}-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o
-(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} se
selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente
sustituido, heterociclo (C_{1}-C_{10}),
heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los
sustituyentes anteriormente mencionados de R^{9} fenilo,
heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)- alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
(C_{3}-C_{10})cicloalquil-NH-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y
fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente
invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que
R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- n es
cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-,
-SO_{2}(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o
-(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es
tal como se describió anteriormente, en combinación con las
realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c),
I(e), I(f), y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más
preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} se
selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente
sustituido, heterociclo (C_{1}-C_{10}),
heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los
sustituyentes de R^{9} anteriormente mencionados fenilo,
heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y
fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente
invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que
R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es
un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco,
más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace, y R^{9} es
tal como se describió anteriormente, en combinación con las
realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c),
I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más
preferentemente entre uno y tres; B es
-(C=O)-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-,
-SO_{2}-(R^{10}-N)-,
-(R^{1O}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o
-(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} se
selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente
sustituido, heterociclo (C_{1}-C_{10}),
heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los
mencionados sustituyentes de R^{9}, fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10})y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}- C_{6})-NH-SO_{2},
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[((alquil
C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)- alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y
fenil-(C=O)-O. Otras realizaciones de la presente
invenciónincluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que
R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es
un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco,
más preferentemente entre uno y tres; B es
-(C=O)-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-,
-SO_{2}-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o
-(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{e} es
tal como se describió anteriormente, en combinación con las
realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c),
I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más
preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} es
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es
hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente
entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2},
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
fenil-SO_{2}-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O),
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y
fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente
invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que
R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es
un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco,
más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} es
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es
hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente
entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es
tal como se describió anteriormente, en combinación con las
realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c),
I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; -n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más
preferentemente entre uno y tres; B es
-(C=O)-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-,
-SO_{2}-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o
-(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es
hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente
entre los grupos que consiste en hidrógeno o metilo; y R^{13} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
fenil-SO_{2}-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1-}C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{r}(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1-}C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{r}(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f))
en los que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}),
heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)- y
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-; en los
que cada uno de las alternativas anteriormente mencionadas de
R^{7},fenilo, heterociclo, heteroarilo cicloalquilo puede
opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro
restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste
en halo, R^{16}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-,
fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-,
fenil-(C=O)-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
formamidilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C-O)-NH-,
fenil-(C=O)-NH-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-,
fenil-SO_{2}NH-, heterociclo
(C_{1}-C_{l0})-SO_{2}NH- y
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en
los que cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}) y [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos
compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)), en los que
R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con
cada una de las realizaciones previamente mencionadas I(c) y
I(f) de R^{4} y con cada una de las realizaciones
previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f))
en los que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O) heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-; en los que dichas alternativas de R^{7} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo pueden opcionalmente estar independientemente sustituidas con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}),alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas mencionadas de restos de fenilo y heteroarilo puede opcionalmente estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones l(c) y l(f) previamente mencionadas de R^{4} y con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O) heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-; en los que dichas alternativas de R^{7} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo pueden opcionalmente estar independientemente sustituidas con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}),alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{6})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas mencionadas de restos de fenilo y heteroarilo puede opcionalmente estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones l(c) y l(f) previamente mencionadas de R^{4} y con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y
I(f)) en los que R^{7} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, y fenilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}). Otras realizaciones de la
presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y
I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal como se definió
anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones
previamente mencionadas de I(c) y I(f) de R^{4} y
con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de
R^{2}. Una realización más preferida de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I(c) en los que R^{7}
es hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f))
en los que R^{7} es R^{14}-(CR^{15}H)_{P}-; p es uno
a seis, preferentemente uno a cuatro; y R^{14} se selecciona entre
el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-
(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-,
fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
hidroxi, R^{16}-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-,
heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-,
fenil-(C=O)-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, amino,
R^{16}-alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
formamidilo, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{6})-(C-O)-NH-,
fenil-(C=O)-NH-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-[alquil
(C_{1}-C_{6})-N]-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-,
fenil-SO_{2}NH-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en
los que cada una de las alternativas de R^{14} mencionadas fenilo,
heterociclo, heteroarilo cicloalquilo, puede opcionalmente estar
independientemente sustituida con uno a cuatro restos
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
halo, R^{16}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
formilo, -CN, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{3}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede opcionalmente estar sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino; cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C-O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; y cada R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O=-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{4}, I(c) y I(f), y con cada una de las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{3}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede opcionalmente estar sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) o [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino; cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C-O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; y cada R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O=-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{4}, I(c) y I(f), y con cada una de las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y
I(f)) en los que R^{7} es
R^{14}-(CR^{15}H)_{P}-; p es uno a cuatro; R^{14} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2-}C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-[N-(alquil (C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-,
hidroxi, R^{16}-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, amino,
R^{16}-alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino y
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los
que cada una de las alternativas anteriormente mencionadas de
R^{14}, fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede
opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro
restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste
en halo, R^{16}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2-}C_{6}),
perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
formilo, -CN, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N(C=O)-,
hidroxi, R^{16}-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, amino,
R^{16}-alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1-}C_{6})]_{2}-amino, formamidilo,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]- y
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-; cada
R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
formamidilo y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los
que no más de dos de dichos grupos R^{15} pueden no ser hidrógeno;
y cada R^{16} se selecciona independientemente entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)- alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
formamidilo y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-. Otras
realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos
de fórmula I (y I(c) y I(f)) en los que R^{7} es tal
como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las
realizaciones previamente mencionadas de R^{4}, I(c) y
I(f), y con cada una de las realizaciones de R^{2}
previamente mencionadas.
Una realización más preferida de la presente
invención son aquellos grupos de compuestos de fórmula I(c)
en los que R^{7} es R^{14}-(CR^{15}H)_{p}-; p es uno
a cuatro, R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno, alquenilo (C_{2}-C_{4}), HO-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{3})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{3})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{2})]_{2}-N-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-amino y alquil (C_{1}-C_{3})-(C=O)-NH-; y cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi y amino. Los compuestos más preferidos de fórmula I(c) son aquellos compuestos en los que el peso molecular combinado de los sustituyentes de R^{4} y R^{7} es inferior a 200 AMU. Más preferentemente, el peso molecular combinado de los sustituyentes de R^{4} y R^{7} es inferior a 100 AMU.
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), [alquil (C_{1}-C_{4})]_{2}-amino y alquil (C_{1}-C_{3})-(C=O)-NH-; y cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi y amino. Los compuestos más preferidos de fórmula I(c) son aquellos compuestos en los que el peso molecular combinado de los sustituyentes de R^{4} y R^{7} es inferior a 200 AMU. Más preferentemente, el peso molecular combinado de los sustituyentes de R^{4} y R^{7} es inferior a 100 AMU.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que
R^{5} es hidrógeno. Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que
R^{5} es hidrógeno, en combinación con cada una de las
realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b))
en los que R^{5} es heterociclo (C_{1}-C_{10})
o heteroarilo (C_{1}-C_{10}); en los que cada
uno de los sustituyentes anteriormente mencionados de heterociclo y
heteroarilo puede opcionalmente estar sustituido con uno a cuatro
restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste
en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos
compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es dicho
heterociclo (C_{1}-C_{10}) o heteroarilo
(C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido, en
combinación con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente
mencionadas. Los grupos heterocíclicos más preferidos son
pirrolidinilo, piperidinilo y azetidinilo.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b))
en los que R^{5} es R^{14}-(CHR^{15})_{P}-, p es 1 a
6; y R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), fenil-(S=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2},fenil-SO_{2}-,
H_{2}N-SO_{2}- alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
fenil-NH-SO_{2}-, [alquil
(C_{1}-C_{6})-]_{2}N-SO_{2}-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil
[(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
hidroxi, R^{16}-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-,
fenil-(C=O)-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-,
-NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
formamidilo, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-,
fenil-SO_{2}NH-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en
los que cada una de las alternativas de R^{14} previamente
mencionadas, fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede
opcionalmente estar independientemente sustituida con uno a cuatro
restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste
en halo, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2},formilo,
-CN, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C =O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10}))-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=
O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, (C_{1}-C_{10}) heterociclo-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R_{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=0)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2-} amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N], R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; y en los que cada alternativa de dicho resto de fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C_{1-}C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es dicho R^{16}-(CHR^{15})_{P}-, P es 1 a 6; y R^{14} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10}))-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=
O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, (C_{1}-C_{10}) heterociclo-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R_{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=0)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2-} amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N], R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; y en los que cada alternativa de dicho resto de fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C_{1-}C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}) y [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(b)) en los que R^{5} es dicho R^{16}-(CHR^{15})_{P}-, P es 1 a 6; y R^{14} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b))
en los que R^{6} es R^{14}-(CHR^{15})_{p}-, p es 1 a
6; y R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{9}), cicloalquilo (C_{3}C_{10}),
fenilo, heterociclo (C,-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(OO)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-(C=O)-,
fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
hidroxi, R^{16}-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, amino,
R^{16}-alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los
que cada uno de los sustituyentes de R^{14} anteriormente
mencionados, fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo, puede
opcionalmente estar independientemente sustituido con uno a cuatro
restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste
en halo, R^{16}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
formilo, -CN, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
hidroxi, R^{16}-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), R^{16} alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -amino,
R^{16}-alquilamino (C_{1-}C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
formamidilo, R^{16-} alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))N]- y
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH;
cada R^{16} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2-}C_{6}),
perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, hidroxi,
alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
formamidilo y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los
que no más de dos de dichos grupos R^{15} pueden no ser hidrógeno;
y
cada R^{16} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1-}C_{6}),
alquinilo (C_{1-}C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2-}N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil (C_{1-}C_{6})]_{2}-amino, formamidilo
y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-.
Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(b)) en
los que R^{5} es dicho R^{14}-(CHR^{15)}_{P}-, p es 1 a 6; y
R^{14}, R^{15} y R^{16} son tal como se definió
anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de
R^{2} previamente mencionadas.
Una realización más preferida de la presente
invención consiste en aquellos grupos de compuestos de fórmula I (y
I(b)) en los que R^{5} es
R^{14}-(CHR^{15})_{P}-, p es 1 a 6; y R^{14} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo
(C_{2-}C_{4}), heterociclo (C_{1}-C_{10}),
HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{3})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O) alquil
(C_{1}-C_{3})-NH-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), amino,
alquilamino (C_{1}-C_{3}) y [alquil
(C_{1}-C_{2})]_{2}-amino; y
cada R^{15} se selecciona independientemente entre el grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{3}), perhalo alcoxi
(C_{1}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{2}),
[alquil
(C_{1}-C_{2})]_{2}-amino,
formamidilo y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los
que no más de dos de dichos grupos R^{15} pueden no ser
hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupode compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(d), I(g)) en los que R^{6} es hidrógeno. Otras
realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos
de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g))
en los que R^{6} es hidrógeno, en combinación con cada una de las
realizaciones de R^{4} previamente mencionadas, I(a),
realizaciones de R^{5} previamente mencionadas, I(b), o con
cada una de las realizaciones de R^{2} previamente
mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(d), I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos
compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d),
I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero, en
combinación con cada una de las realización de R^{4} previamente
mencionadas I(a),realizaciones de R^{5} previamente
mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de
R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(d), I(g) en los que R^{5} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco. Otras
realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos
de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)
en los que R^{6} es R^{9}-B-
(CH_{2})_{n-} y n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b), o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
(CH_{2})_{n-} y n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b), o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a),
I(b), I(d), I(g)) en los que R^{5} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}; n es cero; B es
un enlace y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno, -CF_{3-} -C\equivN, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los
anteriormente mencionados heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}-N-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es un enlace y R^{9} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}-N-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es un enlace y R^{9} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones previamente mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(d), I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es
-(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-SO_{2}-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-,
-SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o fenilo; en los que el fenilo y el cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) anteriormente mencionados pueden opcionalmente estar sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2-}C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]- -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, C=O,-O-(C=O)-, SO_{2}-(NR^{10})-, (R^{1O}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
-SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o fenilo; en los que el fenilo y el cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) anteriormente mencionados pueden opcionalmente estar sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2-}C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]- -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)- y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, C=O,-O-(C=O)-, SO_{2}-(NR^{10})-, (R^{1O}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(d), I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es
un enlace; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a
6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo;
y R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-,
fenil-SO_{2}NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-,
fenil-SO_{2}-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N alquil
(C_{1}-C_{6})]-,
fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-
C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[N-(alquil
(C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y
fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente
invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es
un enlace; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a
6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y
R^{13} es tal como se definió anteriormente, en combinación con
cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas
I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas
I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2}
previamente mencionadas.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a),
I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es
-(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-,
>C=O, -O-(C=O)-, -(R^{10}-N)-(C=O)- o
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; R^{9} es
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es
hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6}))_{2} amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
fenil-SO_{2}-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-,
fenil-SO_{2}-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2},
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N alquil
(C_{1}-C_{6})]-,
fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[N-(alquil
(C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y
fenil-(C=O)-O-.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} previamente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} previamente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(d), I(f)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más
preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} se
selecciona entre el grupo que consiste en fenilo opcionalmente
sustituido, heterociclo (C_{1}-C_{10}),
heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los
sustituyentes R^{9} de fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) anteriormente mencionados puede
estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)- [(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-; fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-,
heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} es tal como se describió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b)o con cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente mencionadas.
heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} es tal como se describió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b)o con cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(d), I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más
preferentemente entre uno y tres; B es
-(C=O)-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-,
-SO_{2}-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o
-(R^{10}-N)-(C-O)-O-;
y R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) y fenilo opcionalmente
sustituido; en los que cada uno de los anteriormente mencionados
sustituyentes de R^{9} fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquilo
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)- alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y
fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente
invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más
preferentemente entre uno y tres; B es
-(C=O)-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-,
-SO_{2}-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o
-(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es
tal como se describió anteriormente, encombinación con cada una de
las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a),
realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con
cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente
mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(d), I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero
entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más
preferentemente entre uno y tres; B es un enlace y R^{9} es
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es
hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente
entre el grupo que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
fenil-SO_{2}-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}- (R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero entre uno y seis, más preferentemente entre uno y cinco, más preferentemente entre uno y tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}- (R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente entre los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se describió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones anteriormente mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente
invención es aquel grupo de compuestos de fórmula I (y I(a),
I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-; n es un entero
entre uno y seis; B es -(C=O)-NR^{10}-,
-(R^{10}-N)-, >C=O, O-(C-O)-,
-(R^{10}-N)-(C=O)- o
-(R^{1O}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; R^{9} es
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es
hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
fenil-SO_{2}-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-,
fenil-SO_{2}-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-, hidroxi, perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N
alquil(C_{1}-C_{6})]-,
fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[N-(alquil
(C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y
fenil-(C=O)-O-.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es 1 a 6; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente mencionadas.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(d), I(g)) en los que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es 1 a 6; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1 a 6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es tal como se definió anteriormente, en combinación con cada una de las realizaciones de R^{4} anteriormente mencionadas I(a), realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas I(b) o con cada una de las realizaciones de R^{2} anteriormente mencionadas.
Una realización de la presente invención es aquel
grupo de compuestos de fórmula I en el que s es un entero entre cero
y cuatro, y cada R^{3} se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-(C-O)-[alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{8}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos
compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c),
I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que
R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada
una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7},
realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} anteriormente
mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2}
anteriormente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero
entre cero y cuatro, y cada R^{3} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en halo, -CN, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) y perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}). Otras realizaciones de la
presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y
I(a), I(b), I(c), I(d), I(e),
I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió
anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de
R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4},
realizaciones de R^{5} anteriormente mencionadas o con cada una de
las realizaciones de R^{2} anteriormente
mencionadas.
mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero
entre cero y cuatro, y cero, uno o dos de R^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CN
y H_{2}N(C=O). Otras realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y
I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente
en combinación con las realizaciones de R^{6}, realizaciones de
R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5}
previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de
R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero
entre cero y cuatro, y uno de R^{3} se selecciona entre el grupo
que consiste en heteroarilo (C_{1}-C_{10}),
heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) y fenilo opcionalmente
sustituido. Otras realizaciones de la presente invención incluyen
aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en
los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación
con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de
R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5}
previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de
R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero
entre cero y cuatro, y uno de R^{3} se selecciona entre el grupo
que consiste en hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}),
perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-I-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- y alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos
compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c),
I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que
R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada
una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7},
realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente
mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2}
previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero
entre cero y cuatro, y uno de R^{3} se selecciona entre el grupo
que consiste en amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH- y
fenil-(C=O)-[N-alquil
(C_{1}-C_{6})]-. Otras realizaciones de la
presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y
I(a), I(b), I(c), I(d), I(e),
I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió
anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de
R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4},
realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de
las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero
entre cero y cuatro, y uno de R^{3} se selecciona entre el grupo
que consiste en alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C-O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)- alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- y
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen aquellos
compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c),
I(d), I(e), I(f) y I(g)) en los que
R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación con cada
una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7},
realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5} previamente
mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2}
previamente mencionadas.
Otra realización de la presente invención es
aquel grupo de compuestos de fórmula I en los que s es un entero
entre cero y tres, y cada R^{3} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CN
y H_{2}N(C=O)-. Otras realizaciones de la presente
invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y I(a),
I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y
I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió anteriormente
en combinación con cada una de las realizaciones de R^{6},
realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de
R^{5} previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones
de R^{2} previamente mencionadas.
Los compuestos preferidos de la presente
invención consisten en aquel grupo de compuestos de fórmula I en los
que s es un entero entre cero y dos, y cada R^{3} se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y -CN. Otras realizaciones de la
presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I (y
I(a), I(b), I(c), I(d), I(e),
I(f) y I(g)) en los que R^{3} es tal como se definió
anteriormente en combinación con cada una de las realizaciones de
R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4},
realizaciones de R^{5} previamente mencionadas o con cada una de
las realizaciones de R^{2} previamente mencionadas.
Los compuestos más preferidos de la presente
invención consisten en aquel grupo de compuestos de fórmula I en los
que s es un entero entre cero y tres, y cada R^{3} se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en fluoro, cloro y
metilo. Otras realizaciones de la presente invención incluyen
aquellos compuestos de fórmula I (y I(a), I(b),
I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en
los que R^{3} es tal como se definió anteriormente en combinación
con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de
R^{7}, realizaciones de R^{4}, realizaciones de R^{5}
previamente mencionadas o con cada una de las realizaciones de
R^{2} previamente mencionadas.
Una realización de los
(isoxazol-5-il)-bencimidazoles
consiste en aquellos compuestos en los que R^{4} es hidrógeno.
Otra realización de los
(isoxazol-5-il)-benzoimidazoles
consiste en aquellos compuestos en los que R^{4} no es hi-
drógeno.
drógeno.
Los ejemplos de los compuestos específicos
preferidos de la fórmula I son los siguientes:
6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
1-Isopropil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-Isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
y
6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-pirazin-2-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol.
Los ejemplos de otros compuestos de la fórmula I
son los siguientes:
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-1H-benzotriazol;
1-metil-6-(5-m-tolil-3H-imidazol-4-il]-1H-benzotriazol;
1-metil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-Etil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol;
1-Etil-6-(5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-Etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1H-benzotriazol;
1-Etil-6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1H-benzotriazol;
6-[3-bencil-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
sal de monocitrato de
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3S-pirrolidin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-pirrolidin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
1-metil-6-(2-pirazin-2-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
n-[5-(3-metil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-il]-acetamida;
1-metil-6-(2-piridin-3-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-isopropil-6-(2-piridin-3-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-isotiazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1H-pirrol-3-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-(2-cloro-fenil)-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
1-fenil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1-fenil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isobutil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isobutil-1H-benzotriazol;
6-[5-(2,5-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(2,5-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(2,4-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
Amida del ácido
4-fenil-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
Amida del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
Amida del ácido
4-(3-cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
Ácido
4-(3-cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-etanona;
1-[5-(3-Fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-il]-etanona;
Ácido
5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico;
Amida del ácido
5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico;
Éster metílico del ácido
5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico;
[5-(3-Fenil-3H-benzotriazol-5-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-il]-urea;
[4-(3-Cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-urea;
Éster metílico del ácido
4-(3-cloro-fenil)-5-(3-fenil-3H-benzotriazol-5-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
y
Amida del ácido
5-[3-(2-cloro-fenil)-3H-benzotriazol-5-il]-4-m-tolil-1H-imidazol-2-carboxílico.
La presente invención incluye compuestos marcados
isotópicamente, idénticos a aquellos representados en la Fórmula I,
pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo
que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa
atómica o el número de masa que se halla en la naturaleza. Los
ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la
invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,
oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H,
^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los
compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos
profármacos que contienen los isótopos ya mencionados y/u otros
isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente
invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados
isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se incorporan
isótopos radioactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en
los ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármacos. Los
isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y carbono-14,
es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente para facilidad de
preparación y detectabilidad. La sustitución adicional con isótopos
más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede
proporcionar ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de semivida in
vivo o requerimientos de dosis menores y, en consecuencia, se
pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados
isotópicamente de Fórmula I de la presente invención y sus
profármacos en general se pueden preparar llevando a cabo los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y
preparaciones expuestos a continuación, sustituyendo un reactivo
marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no
marcado isotópicamente.
Los compuestos de Fórmula I o sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
cualquier estado patológico en un ser humano u otro mamífero,
exacerbado o causado por la producción excesiva o desregulada de
citocina de las células de dicho mamífero, tales como, aunque sin
limitarse a ello, monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de
inhibir las citocinas proinflamatorias, como IL-1,
IL-6, IL-8 y TNF y por lo tanto se
usan en la terapia. Las IL-1, IL-6,
IL-8 y TNF afectan una gran variedad de células y
tejidos y estas citocinas, como así también otras citocinas
derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y
críticos de una gran variedad de estados y cuadros patológicos. La
inhibición de estas citocinas proinflamatorias es beneficiosa para
controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados
patológicos.
Por consiguiente, la presente invención provee un
método para tratar una enfermedad mediada por citocinas que
comprende administrar una cantidad eficaz que interfiera con las
citocinas de un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) son capaces de
inhibir las proteínas proinflamatorias inducibles, tales como
COX-2, también denominada de muchas otras maneras
como prostaglandin endoperóxido sintasa 2 (PGES-2),
y son por lo tanto útiles en la terapia. Estos mediadores de lípidos
proinflamatorios de la vía de la ciclooxigenasa (COX) son producidos
por la enzima inducible COX-2. La regulación, por lo
tanto, de la COX-2 responsable de estos productos
derivados de ácido araquidónico, como las prostaglandinas, afecta
una gran variedad de células y tejidos. La expresión de
COX-1 no está afectada por los compuestos de Fórmula
(I). Esta inhibición selectiva de COX-2 se acepta
como sensibilidad ulcerógena escasa asociada con la inhibición de
COX-1, inhibiendo entonces las prostaglandinas
esencial para los efectos citoprotectores. Por lo tanto, la
inhibición de estos mediadores proinflamatorios es beneficiosa para
controlar, reducir y aliviar muchos estados patológicos. Más
notablemente, estos mediadores inflamatorios, en particular las
prostaglandinas, han estado implicados en el dolor, como la
sensibilización de receptores de dolor, o edema. Este aspecto del
manejo del dolor, en consecuencia, incluye el tratamiento del dolor
neuromuscular, migraña, dolor de cáncer y dolor artrítico. Los
compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables,
son de uso en la terapia para seres humanos u otros mamíferos, por
inhibición de la síntesis de la enzima
COX-2.
COX-2.
Por consiguiente, la presente invención provee un
método para inhibir la síntesis de COX-2, que
comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
(I) o su sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención
también provee un método de tratamiento para un ser humano u otro
mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima
COX-2.
En particular, los compuestos de Fórmula (I) o
sus sales farmacéuticamente aceptables son de uso en la terapia de
cualquier estado patológico en un ser humano u otro mamífero, que
esté exacerbado o haya sido causado por la producción excesiva o
desregulada de IL-1, IL-8 o TNF de
las células de dicho mamífero, tales como, aunque sin limitarse a
ello, monocitos y/o macrófagos.
Por consiguiente, otro aspecto la presente
invención se refiere a un método para inhibir la producción de
IL-1 en un mamífero que lo necesita, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz d un compuesto de
Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
Existen muchos estados patológicos en los que la
producción excesiva o desregulada de IL-1 está
implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estos estados
patológicos incluyen artritis reumatoide, artrosis, meningitis,
accidente isquémico y hemorrágico, neurotraumatismo/traumatismo
craneoencefálico cerrado, apoplejía, endotoxemia y/o síndrome de
choque tóxico, otros estados patológicos inflamatorios agudos o
crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina
o la enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis,
aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple,
caquexia, resorción ósea, artritis psoriásica, síndrome de Reiter,
artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica y
sinovitis aguda. La evidencia reciente también relaciona la
actividad de la IL-1 con la diabetes, la enfermedad
de las células \beta pancreáticas y la enfermedad de
Alzheimer.
El uso de un inhibidor de p38 para el tratamiento
de estados patológicos mediados por p38 puede incluir, aunque sin
limitarse a ello, enfermedades neurodegenerativas, como la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis
múltiple, etc. En otro aspecto, la presente invención se refiere a
un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que la
necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable.
La producción excesiva o desregulada de TNF ha
estado implicada en la mediación o exacerbación de una cantidad de
enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades
reumáticas, septicemia, choque septicémico, choque endotóxico,
septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, síndrome
disneico agudo del adulto, apoplejía, paludismo cerebral, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar
crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción
ósea como osteoporosis, lesión por reperfusión cardíaca, cerebral y
renal, reacción injerto contra huésped, rechazos de aloinjertos,
fiebre y mialgias debidas a infección, como gripe, (incluyendo las
formas inducidas por VIH), paludismo cerebral, meningitis, accidente
isquémico y hemorrágico, caquexia secundaria a infección o
malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (sida), sida o complejo relacionado con el sida),
formación de queloides, formación de tejido cicatricial, enfermedad
intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y
piresis.
Los compuestos de Fórmula (I) son también útiles
en el tratamiento de infecciones víricas, en las que dichos virus
son sensibles al aumento del TNF o provocarán la producción de TNF
in vivo. Los virus contemplados para el tratamiento de la
presente son aquellos que producen TNF como consecuencia de una
infección, o aquellos que son sensibles a la inhibición, como por
disminución de replicación, directa o indirectamente, por los
compuestos inhibidores de TNF de Fórmula (I). Dichos virus incluyen,
aunque sin limitarse a ello, VIH-1,
VIH-2 y VIH-3, Citomegalovirus
(CMV), gripe, adenovirus y el grupo de los Herpes virus tales como,
aunque sin limitarse a ello, Herpes Zoster y Herpes Simplex. Por
consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un
método para tratar a un mamífero afectado con un virus de
inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad eficaz e inhibidora de TNF de un compuesto de
Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente acep-
table.
table.
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden
utilizar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos
que no sean seres humanos, que necesiten la inhibición de la
producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para el
tratamiento en animales incluyen estados patológicos tales como
aquellos anteriormente mencionados, pero en particular infecciones
víricas. Los ejemplos de dichos virus incluyen, aunque sin limitarse
a ello, infecciones de lentivirus tales como virus de anemia
infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus visna o maedi
o infecciones retrovíricas, tales como, aunque sin limitarse a ello,
virus de inmunodeficiencia felina (VIF), virus de inmunodeficiencia
bovina o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones
retrovíricas.
Los compuestos de la Fórmula (I) también se
pueden utilizar tópicamente en el tratamiento de estados patológicos
tópicos mediados o exacerbados por la producción excesiva de
citocinas tales como IL-1 o TNF respectivamente,
como articulaciones inflamadas, eczema, dermatitis de contacto,
psoriasis y otras afecciones inflamatorias en la piel, como
quemaduras solares; afecciones oculares inflamatorias que incluyen
conjuntivitis; piresis, dolor y otras afecciones asociadas con la
inflamación. En la enfermedad periodontal también ha estado
implicada la producción de citocinas, tanto tópica como
sistemáticamente. En consecuencia, el uso de los compuestos de
Fórmula (I) para controlar la inflamación asociada con la producción
de citocinas en dichas enfermedades perorales tales como gingivitis
y periodontitis es otro aspecto de la presente invención.
También se ha demostrado que los compuestos de
Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8
(Interleucina 8, NAP). Por consiguiente, en otro aspecto, la
presente invención se refiere a un método para inhibir la producción
de IL-8 en un mamífero que lo necesita, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
Existen muchos estados patológicos en los que la
producción excesiva o desregulada de IL-8 está
implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estas enfermedades
se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos, como
psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, lesión de
reperfusión cardíaca y renal, síndrome disneico agudo del adulto,
trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades se asocian
con un aumento en la producción de IL-8 que es
responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos en el sitio
inflamatorio; en contraste con otras citocinas inflamatorias
(IL-1, TNF y IL-6), la
IL-8 tiene la propiedad única de promover la
quimiotaxis y activación de neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición
de la producción de IL-8 conduciría a una reducción
directa en la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en
una cantidad suficiente para inhibir una citocina, en particular la
producción de IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF, de modo de reducirla hasta niveles
normales o, en algunos casos hasta niveles subnormales, como para
reducir o prevenir el estado patológico. Los niveles anormales de
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención,
constituyen: (I) niveles de IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF libres (no unidos a
las células) superiores o iguales a 1 picogramo por ml; (II)
cualquier IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF asociado a las células; o (III) la
presencia de ARNm de IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF por encima de los niveles basales en
células o tejidos en los que se produce IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF,
respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de
Fórmula (I) son inhibidores de citocinas, específicamente
IL-1, IL-6, IL-8 y
TNF, se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) sobre
la producción de IL-1, IL-8 y TNF en
ensayos in vitro descritos en la presente o conocidos por las
personas experimentadas en la técnica.
Tal como se usa en la presente, la expresión
"inhibir la producción de IL-1
(IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere
a:
a) una disminución de los niveles excesivos de la
citocina in vivo (IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales
o subnormales mediante la inhibición de la liberación in vivo
de la citocina por parte de todas las células, incluyendo, aunque
sin limitarse a ello, monocitos o macrófagos;
b) un descenso, a nivel genómico, de los niveles
excesivos de la citocina in vivo (IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano
hasta niveles normales o sub-normales;
c) un descenso, por inhibición de la síntesis
directa de citocina (IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF) como un evento postraducción hasta
niveles normales o sub-normales; o
d) un descenso, a nivel de traducción, de niveles
in vivo excesivos de la citocina (IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano
hasta niveles normales o sub-normales.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"enfermedad o estado patológico mediado por TNF" se refiere a
todo estado patológico en el que el TNF cumple una función, ya sea
por producción de TNF sola, o por TNF que provoca que se libere otra
monocina, como puede ser, aunque sin limitarse a ello,
IL-1, IL-6 o IL-8.
Un estado patológico en el que, por ejemplo, la IL-1
es un componente principal y cuya producción o acción se exacerba o
segrega en respuesta a TNF, se consideraría, por lo tanto, un estado
patológico mediado por TNF.
Tal como se emplea en la presente, el término
"citocina" se refiere a cualquier polipéptido segregado que
afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las
interacciones entre las células en la respuesta inmunológica,
inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye, aunque sin
limitarse a ello, monocinas y linfocinas, independientemente de qué
células las producen. Por ejemplo, se denomina monocina a aquella
producida y segregada por una célula mononuclear, tal como un
macrófago y/o monocito. Muchas otras células, no obstante, producen
monocinas, como los linfocitos citolíticos naturales, fibroblastos,
basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales,
células estromales de médula ósea, queratinocitos epidérmicos y
linfocitos B. En general se entiende que las linfocinas son
producidas por los linfocitos. Los ejemplos de citocinas incluyen,
aunque sin limitarse a ello, Interleucina 1 (IL-1),
Interleucina 6 (IL-6), Interleucina 6
(IL-8), Factor de Necrosis Tumoral alfa
(TNF-\alpha) y Factor de Necrosis Tumoral beta
(TNF-\beta).
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"interferente con la citocina" o "cantidad supresora de
citocina" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (I) que provocará una disminución en los niveles in
vivo de la citocina hasta niveles normales o
sub-normales, cuando se administra a un paciente
para el tratamiento de un estado patológico exacerbado o causado por
la producción excesiva o desregulada de citocina.
Tal como se utiliza en la presente, la citocina a
la que se hace referencia en la frase "inhibición de una citocina
para uso en el tratamiento de un ser humano infectado con VIH" es
una citocina que está implicada en (a) la iniciación y/o el
mantenimiento de la activación de células T y/o expresión y/o
replicación del gen del VIH mediado por células activadas T y/o (b)
cualquier problema asociado con una enfermedad mediada por
citocinas, como caquexia o degeneración muscular.
Dado que el TNF-\beta (también
conocido como linfotoxina) posee una homología estructural cerrada
con el TNF-\alpha (también conocido como
caquectina) y dado que cada uno induce respuestas biológicas
similares y se une al mismo receptor celular, tanto el
TNF-\alpha como el TNF-\beta son
inhibidos por los compuestos de la presente invención y por lo tanto
se denominan en la presente colectivamente TNF, a menos que se
especifique lo contrario.
Varios laboratorios han identificado un miembro
relativamente nuevo de la familia de la cinasa MAP, alternativamente
denominado CSBP, p38 o RK [Véase Lee et al., Nature,
Vol. 300, n(72), 739-746 (1994)]. La
activación de esta proteína cinasa vía la fosforilación dual se ha
observado en diferentes sistemas celulares tras la estimulación de
un amplio espectro de estímulos, como la agresión
físico-química y el tratamiento con
lipopolisacáridos o citocinas proinflamatorias tales como la
interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral. Se ha determinado
que los inhibidores de la biosíntesis de citocina de la presente
invención, los compuestos de la fórmula (I), son inhibidores
potentes y selectivos de la actividad de CSBP/p38/RK. Estos
inhibidores son de ayuda para determinar la implicación de las vías
de señalización en las respuestas inflamatorias. En particular, se
puede prescribir una vía de transducción de señal definitiva a la
acción del lipopolisacárido en la producción de citocinas en
macrófagos. Además de aquellas enfermedades ya mencionadas en la
presente, se incluye también el tratamiento de apoplejías,
neurotraumatismos/lesiones del SNC, lesión por reperfusión cardíaca,
cerebral y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células
\beta pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular,
eczema, psoriasis, quemaduras solares y conjun-
tivitis.
tivitis.
Se probó posteriormente la actividad
antiinflamatoria de los inhibidores de citocinas en modelos
animales. Se escogieron sistemas modelos que eran relativamente
insensibles a los inhibidores de ciclooxigenasa con el fin de
revelar las actividades exclusivas de los agentes supresores de
citocina. Los inhibidores exhibieron una importante actividad en
muchos de los estudios in vivo. La más destacada es su
eficacia en el modelo artrítico inducido por colágeno y la
inhibición de la producción de TNF en el modelo de choque
endotóxico. En este último estudio, la reducción en los niveles en
plasma de TNF se correlacionó con la supervivencia y protección de
mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También es de gran
importancia la eficacia de los compuestos en inhibir la resorción
ósea en un sistema de cultivo de hueso largo fetal de rata. Griswold
et al., (1988) Arthritis Rheum,
31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ.
Shock 27, 51-61, Votta et al.,
(1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee
et at, (1993.). B Ann. N. Y. Acad. Scl.
696,149-170.
También se reconoce que tanto la
IL-6 como la IL-8 se producen
durante las infecciones del rinoviurs (HRV) y contribuyen a la
patogénesis de resfriado y a la exacerbación del asma asociado con
la infección HRV (Turner et al., (1998), Clin. Infec.
Dis., Vol. 26, p. 840; Teren et al. (1997), Am. J.
Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p. 1362; Grunberg et
al. (1997). Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 156, p.
609 y Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), Vol. 97, p
421). También se ha demostrado in vitro que la infección de
células epiteliales pulmonares con HRV provoca la producción de
IL-6 y IL-8 (Subauste et al.,
J, Clin, Invest. (1995), Vol. 96, p. 549). Las células
epiteliales representan el sitio primario de infección de HRV. Por
lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un método de
tratamiento para reducir la inflamación asociada con la infección
del rinovirus, no necesariamente un efecto directo del virus
propiamente dicho.
Otro aspecto de la presente invención abarca el
uso de estos nuevos inhibidores de p38/citocina para el tratamiento
de enfermedades inflamatorias crónicas o enfermedades proliferativas
o angiogénicas, causadas por angiogénesis excesiva o
inapropiada.
Las enfermedades crónicas que tienen un
componente inapropiado son distintas neovascularizaciones oculares,
como la retinopatía diabética y la degeneración macular. Otras
enfermedades crónicas que poseen una proliferación excesiva o
aumentada de la vasculatura son los tumores y metástasis,
aterosclerosis y ciertas afecciones artríticas. Por lo tanto, los
inhibidores de citocina serán de utilidad en el bloqueo del
componente angiogénico de estas patologías. La expresión
"proliferación excesiva o aumentada de la angiogénesis inapropiada
de la vasculatura", tal como se usa en la presente incluye,
aunque sin limitarse a ello, enfermedades que se caracterizan por
hemangiomas y enfermedades oculares.
La expresión "angiogénesis inapropiada", tal
como se utiliza en la presente incluye, aunque sin limitarse a ello,
enfermedades que se caracterizan por proliferación de vesícula
acompañada por proliferación de tejido, tal como ocurre en el
cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis.
La presente invención también abarca métodos para
tratar o prevenir trastornos que se pueden tratar o prevenir
mediante la inhibición de ERK/MAP en un mamífero, preferentemente un
ser humano, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad
eficaz de un compuesto de la fórmula I.
Por consiguiente, la presente invención provee un
método para tratar una enfermedad mediada por p38 cinasa en un
mamífero que lo necesita, preferentemente un ser humano, que
comprende administrar a dicho mamífero, una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
Las enfermedades mediadas por p38 preferidas para
el tratamiento incluyen, aunque sin limitarse a ello, artritis
psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis
traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda, espondilitis
reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades
reumáticas, septicemia, choque septicémico, choque endotóxico,
septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, enfermedad
de Alzheimer, apoplejía, accidente isquémico y hemorrágico,
neurotraumatismo/traumatismo craneoencefálico cerrado, asma,
síndrome disneico agudo del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, paludismo cerebral, meningitis, enfermedad inflamatoria
pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de
resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión
cardíaca, lesión por reperfusión cerebral y renal, insuficiencia
renal crónica, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, retinopatía
diabética, degeneración macular, reacción injerto contra huésped,
rechazo de aloinjerto, enfermedad intestinal inflamatoria,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa,
esclerosis múltiple, degeneración muscular, retinopatía diabética,
degeneración macular, tumor y metástasis, enfermedad angiogénica,
infección del rinovirus, enfermedad peroral, como gingivitis y
periodontitis, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras
solares y conjuntivitis.
El término "tratar", tal como se emplea en
la presente, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso o
prevenir el trastorno o la afección a la que se aplica dicho
término, o uno o más síntomas del trastorno o la afección. El
término "tratamiento", tal como se emplea en la presente, se
refiere al acto de tratar, tal como se definió previamente para el
término "tratar".
La presente invención también abarca
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo que consiste en artritis, artritis
psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis
rubeólica y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades
reumáticas, septicemia, choque septicémico, choque endotóxico,
septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, enfermedad
de Alzheimer, apoplejía, neurotraumatismo, asma, síndrome disneico
agudo del adulto, paludismo cerebral, enfermedad pulmonar
inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de
resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión
cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción
injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, enfermedad intestinal
inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis
múltiple, degeneración muscular, eczema, dermatitis de contacto,
psoriasis, quemaduras solares o conjuntivitis en un mamífero,
incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto
de fórmula I eficaz en dicho tratamiento, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que
se puede tratar mediante la inhibición de ERK/MAP cinasa en un
mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un
compuesto de fórmula I eficaz en dicho tratamiento y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que
se puede tratar mediante la inhibición de p38 cinasa en un mamífero,
incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto
de la fórmula I eficaz en dicho tratamiento y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca
composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los
compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I que
tienen grupos amido, hidroxi, carboxílicos y amino libres se pueden
convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los
que un residuo aminoácido o una cadena de polipéptidos de dos o más
(p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos que está
covalentemente unido a través de enlaces peptídicos a grupos de
ácido hidroxi, carboxílico o amino libre de los compuestos de la
fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos
naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y
también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina,
demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalin,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina,
homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos incluyen
además compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y
ésteres alquílicos están covalentemente unidos a los sustituyentes
antes mencionados de la fórmula I a través de la cadena lateral del
profármaco carbonil-
carbono.
carbono.
La presente invención también abarca
composiciones de liberación lenta. La presente invención también se
refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I y
a los intermedios utilizados en dichos procedimientos.
La persona con experiencia ordinaria en la
técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para
tratar una diversa gama de enfermedades. La persona con experiencia
en la técnica apreciará también que cuando se usen los compuestos de
la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, éstos
podrán combinarse con distintos agentes terapéuticos existentes
utilizados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide,
los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales
como inhibidores de TNF-\alpha como anticuerpos
monoclonales anti-TNF (como Remicade,
CDP-870 y D_{2}E_{7}) y moléculas de
inmunoglobulina del receptor de TNF (como Enbrel®), inhibidores de
COX-2 (como meloxicam, celecoxib, rofecoxib,
valdecoxib y etoricoxib), metotrexato de baja dosis, leflunomida,
hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u oro
parenteral u oral.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de la artrosis. Los agentes adecuados para utilizar en
combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos
estándar (en adelante, AINE) como piroxicam, diclofenac, ácidos
propiónicos tales como naproxen, flubiprofen, fenoprofen, cetoprofen
e ibuprofen, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina,
sulindac, apazone, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilato
tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como
celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y
terapias intra-articulares tales como
corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y
sinvisc.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes anticáncer tales como
endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como
adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido,
taxol, taxotero y alcaloides, tales como vincristina, inhibidores de
farnesil transferasa, inhibidores de VegF y antimetabolitos tales
como metotrexato.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar en combinación con agentes antivíricos tales como Viracept,
AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepticémicos tales
como Zovant, tifacogin, NOX-100 y GR270773.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes cardiovasculares tales
como antagonistas del calcio, agentes de reducción de lípidos tales
como estatinas, fibratos, betabloqueantes, inhibidores Ace,
antagonistas del receptor de angiotensina 2 e inhibidores de
agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes para el SNC tales como
antidepresivos (como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (como
deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de
MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales
como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de
recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de
nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico
sintasa neuronal), y fármacos anti Alzheimer tales como donepezil,
tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o
metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes para la osteoporosis
tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes
inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar
de acuerdo con los siguientes análisis y esquemas de reacción. A
menos que se indique lo contrario, m, n, p, s, B, R^{2} a R^{16}
y Het, y la fórmula estructural I en los siguientes análisis y
esquemas de reacción, son tal como se definió anteriormente.
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siguiente)
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Esquema
1
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Esquema
2
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Esquema
3
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Esquema
4
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Esquema
5
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Esquema
6
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Esquema
7
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Esquema
8
El Esquema 1 se refiere a la preparación de los
compuestos de la fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 1, un
compuesto de la fórmula I, en el que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
(c) o (f), se puede preparar a partir de los compuestos de la
fórmula II por reacción con un reactivo de aminación. Los reactivos
de aminación adecuados incluyen hidrazinas de la fórmula
H_{2}N-NH-R^{7}, en un
disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales
como etanol, propanol o butanol, o mezclas de alcoholes y ácido
acético, preferentemente etanol. La reacción anteriormente
mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10ºC
a aproximadamente 30ºC, preferentemente a aproximadamente 22ºC,
durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7
horas, preferentemente aproximadamente 3 horas.
El compuesto de fórmula II se prepara a partir de
un compuesto de fórmula VI por reacción con un acetal, tal como
dimetilformamida-dimetilacetal, a una temperatura de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 90ºC, preferentemente
aproximadamente 80ºC durante un período de aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 6 horas, preferentemente aproximadamente 3
horas.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula I,
en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
(c) o (f), se pueden preparar a partir de los compuestos de la
fórmula III por reacción con un reactivo de aminación tal como
H_{2}N-NH-R^{7} de acuerdo con
métodos análogos a la conversión de los compuestos de la fórmula II
a la fórmula I anterior.
El compuesto de fórmula III se prepara a partir
de un compuesto de fórmula VI por reacción con un isocianato. Los
isocianatos adecuados incluyen compuestos de la fórmula
R^{4}-N=C=S. Las reacciones con isocianatos se
facilitan con la adición de una base, como hidruro de sodio,
diisopropilamida de litio u otras bases fuertes adecuadas. Los
disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada
incluyen piridina, N,N-dimetilformamida o
tetrahidrofurano, preferentemente piridina. La reacción
anteriormente mencionada se lleva a cabo en un período de
aproximadamente 0,5 hora a aproximadamente 4 horas a una temperatura
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC. A la reacción de
desprotonación con las bases anteriormente mencionadas le sigue la
adición de un isocianato adecuado y se lleva a cabo durante un
período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 horas, a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC,
preferentemente aproximadamente 22ºC, durante un período de
aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de la fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
(b), se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula IV,
por reacción con un aldehído de la fórmula R^{6}-(C=O)H en
presencia de una fuente de amoníaco y acetato cuproso y un
disolvente polar. Las fuentes de amoníaco adecuadas incluyen
trifluoroacetato de amonio, amoníaco y acetato de amonio,
preferentemente acetato de amonio. La reacción anteriormente
mencionada se puede llevar a cabo pura o en presencia de un
disolvente tal como alcohol (metanol, etanol o butanol) y ácido
acético. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo
a una temperatura entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 80ºC
durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4
horas, preferentemente condiciones puras a aproximadamente 60ºC
durante aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de la fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
(d), se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula IV, por
reacción con un reactivo de acetilación de la fórmula
R^{6}(C=O)-L, en la que L es un grupo
saliente tal como halo o anhídrido, usando un método conocido por
aquellos con experiencia en la técnica. El derivado de acilo así
formado se convierte en el compuesto de fórmula I por
ciclodeshidratación en presencia de una fuente de amoníaco. Los
disolventes adecuados incluyen ácido acético y tetrahidrofurano. La
reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una
temperatura entre aproximadamente 22ºC y aproximadamente 80ºC,
preferentemente 50ºC, durante un período de aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 24 horas, preferentemente 2 horas.
El compuesto de fórmula IV se prepara a partir de
un compuesto de fórmula V por reacción con metóxido de sodio o
etóxido de sodio o terc-butóxido de sodio,
preferentemente metóxido de sodio, en un disolvente de alcohol, tal
como metanol, etanol, isopropanol, preferentemente metanol. La
reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC,
preferentemente a aproximadamente 22ºC, durante un período de tiempo
de 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente
aproximadamente 30 minutos. La reacción anteriormente mencionada es
seguida por una estimulación ácida acuosa.
El compuesto de fórmula V se prepara a partir de
un compuesto de fórmula VI por reacción con bromo (Br_{2}) en un
disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético,
cloroformo o cloruro de metileno, preferentemente ácido acético. La
reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente a
aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un período de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas,
preferentemente aproximadamente 30 minutos.
Los compuestos de la fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
(a), se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VII,
por reacción con una fuente de amoníaco y acetato cuproso y un
disolvente polar. Las fuentes de amoníaco adecuadas incluyen
trifluoroacetato de amonio, amoníaco y acetato de amonio,
preferentemente acetato de amonio. La reacción anteriormente
mencionada se puede llevar a cabo pura o en presencia de un
disolvente tal como alcohol (metanol, etanol o butanol) y ácido
acético. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo
a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC
durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4
horas, preferentemente condiciones puras a aproximadamente 60ºC
durante aproximadamente 2 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I (g)
y (h) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI de
acuerdo con métodos descritos en la bibliografía (Gauthier, J. Y.;
Leblanc, Y.; Black, C; Chan, C.-C.; Cromlish, W. A.; Gordon, R.;
Kennedey, B. P.; Lau, C. K.; Leger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay,
J.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.;
Xu, L; Prasit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6,
87-92).
El compuesto de fórmula VII se prepara a partir
de un compuesto de fórmula VI por reacción con un reactivo de la
fórmula
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en la que L es un grupo saliente
tal como cloro, bromo, yodo o mesilato, en presencia de una base y
un disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio (NaH) y
n-butil-litio. Los disolventes
adecuados incluyen tetrahidrofurano (TMF) y dimetil formamida (DMF).
La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo a una
temperatura entre aproximadamente -30ºC y aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente, durante un período de
aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24
horas.
El compuesto de fórmula VI se prepara de acuerdo
con los métodos de Davies, I. W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E. G.;
Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu. J.; Larsen, R. D.; Rossen,
K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org.
Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000). El
compuesto de fórmula VIII se prepara por métodos conocidos por las
personas experimentadas en la técnica.
El Esquema 2 se refiere a una preparación
alternativa de los compuestos de fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
(b), a partir de compuestos de la fórmula XIV. Los compuestos de la
fórmula XIV se pueden preparar a partir de los métodos del Esquema
4.
Haciendo referencia al Esquema 2, un compuesto de
la fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
un grupo de la fórmula (b), se puede preparar a partir de un
compuesto de la fórmula X por reacción con un compuesto de la
fórmula
en la que R^{5} es hidrógeno, en
presencia de un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen
dimetilformamida, cloroformo, DMSO, THF y etanol, preferentemente
dimetilformamida. La reacción anteriormente mencionada se puede
llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 15ºC a
aproximadamente 80ºC, preferentemente aproximadamente 60ºC, durante
un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 4 días,
preferentemente 4
horas.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula I,
en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
un grupo de la fórmula (b), se puede preparar a partir de un
compuesto de fórmula XII por reacción con R^{6}-(C=O)H en
presencia de una fuente de amoníaco. Las fuentes de amoníaco
adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio, amoníaco y acetato de
amonio, preferentemente acetato de amonio. La reacción anteriormente
mencionada se puede llevar a cabo pura o en presencia de un
disolvente tal como alcohol (metanol, etanol o butanol) y ácido
acético. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo
a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC
durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4
horas, preferentemente condiciones puras a aproximadamente 60ºC
durante aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XII se prepara a partir
de un compuesto de la fórmula XIII por reacción con un reactivo de
oxidación en un disolvente prótico polar. Los reactivos de oxidación
adecuados incluyen acetato de cobre, piridinioclorocromato (PCC) y
tetrapropilamonio perutenato/N-óxido de N-metil
morfolina (TPAP/NMO), preferentemente acetato cuproso. Los
disolventes adecuados incluyen ácido acético. La reacción
previamente mencionada se puede llevar a cabo pura o en presencia de
un disolvente tal como alcohol (metanol, etanol o butanol) y ácido
acético. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo
a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC
durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4
horas, preferentemente condiciones puras a aproximadamente 60ºC
durante aproximadamente 2 horas.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula I,
en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
un grupo de la fórmula (b), se puede preparar a partir de un
compuesto de fórmula XIII, por reacción con un aldehído de la
fórmula R^{6}-(C=O)-H en presencia de acetato
cuproso y una fuente de amoníaco de acuerdo con métodos análogos a
aquellos para la conversión de los compuestos de fórmula IV a
fórmula I en el Esquema 1.
El compuesto de fórmula XIII se prepara a partir
de un compuesto de la fórmula X por reacción con un metóxido tal
como se describió en el Esquema 1 para la preparación de los
compuestos de fórmula IV, a partir de compuestos de fórmula V.
El compuesto de fórmula X se prepara a partir de
un compuesto de la fórmula XIV por reacción con Br_{2} en un
disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético,
cloroformo o cloruro de metileno, preferentemente ácido acético. La
reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente a
aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un período de
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas,
preferentemente aproximadamente 30 minutos.
El Esquema 3 se refiere a una preparación
alternativa de los compuestos de la fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
un grupo de la fórmula (b) o (d), y R^{6} es hidrógeno. Haciendo
referencia al Esquema 3, un compuesto de fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
de la fórmula (d), y R^{6} es hidrógeno, se puede preparar a
partir de un compuesto de la fórmula XVII por reacción con un
isocianuro de fórmula
en presencia de una base. Las bases
adecuadas incluyen carbonato de potasio, trietilamina y piperazina,
preferentemente carbonato de potasio. Los disolventes adecuados
incluyen disolventes polares tales como tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida, preferentemente en
N,N-dimetilformamida. La reacción anteriormente
mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura entre
aproximadamente 22ºC y aproximadamente 70ºC, preferentemente a
aproximadamente 22ºC durante un período de aproximadamente 2 horas a
aproximadamente 4 horas, seguido de aproximadamente 6 horas a
aproximadamente 10 horas a una temperatura de aproximadamente
70ºC.
Los compuestos de la fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
de la fórmula (b) y R^{6} es hidrógeno, se pueden preparar en un
modo análogo, preparando primero el intermedio imina de la fórmula
XV por reacción de los compuestos de fórmula XVII con una amina
adecuada de la fórmula NH_{2}R^{5} bajo condiciones
deshidratantes. Dichas condiciones incluyen el tratamiento de los
compuestos de fórmula XVII y una amina NH_{2}R^{5} en un
disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano con un agente
deshidratante tal como sulfato de magnesio anhidro o tamices
moleculares. Alternativamente, la imina de fórmula XV se puede
preparar y posteriormente hacerse reaccionar en un medio acuoso, tal
como se describe en la bibliografía: (Sisko, J.; Kassik, A. J.;
Mellinger, M.; Filan, J. J.; Allen, A.; Olsen, M. A.; J. Org.
Chem., 65,1516-1524 (2000)). Las reacciones de
las iminas de fórmula XV con isocianuros adecuados de la fórmula XVI
se llevan a cabo a aproximadamente 22ºC durante un período de tiempo
de aproximadamente 1 día a aproximadamente 21 días, preferentemente
aproximadamente 1 día.
Un compuesto de fórmula XVII se prepara a partir
de un compuesto de fórmula XXIII en el Esquema 4.
El Esquema 4 se refiere a una preparación
alternativa de los compuestos de la fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
un grupo de la fórmula (b). Haciendo referencia al Esquema 4, los
compuestos de la fórmula I se preparan a partir de los compuestos de
la fórmula XVIII por reacción con una fuente de amoníaco. Las
fuentes de amoníaco adecuadas incluyen trifluoroacetato de amonio,
amoníaco y acetato de amonio, preferentemente trifluoroacetato de
amonio. La reacción anteriormente mencionada se puede llevar a cabo
pura o en presencia de un disolvente tal como alcohol (metanol,
etanol o butanol) y ácido acético. La reacción anteriormente
mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 150ºC durante un período de
aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas,
preferentemente condiciones puras a aproximadamente 150ºC durante
aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula XVIII se prepara a partir
de un compuesto de la fórmula XIX por reacción con un reactivo de
oxidación tal como N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP,
reactivo Dess-Martin, PCC o cloruro de
oxalilo-DMSO, preferentemente N-óxido de
N-metilmorfolina/TPAP. Los disolventes adecuados
para la reacción anteriormente mencionada incluyen cloruro de
metileno, cloroformo, THF o diclorometano. La reacción anteriormente
mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10ºC
a aproximadamente 30ºC durante un tiempo de aproximadamente 15
minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 1
hora.
El compuesto de fórmula XIX se prepara a partir
de un compuesto de la fórmula XX por reacción con un reactivo de
acilación de la fórmula,
en la que L es un grupo saliente y
una base. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, base de Hunig o
DBU, preferentemente trietilamina. Los grupos salientes adecuados
incluyen Cl, Br o ácidos activados. Los disolventes adecuados para
la reacción previamente mencionada incluyen cloruro de metileno,
dimetilformamida, THF o DMF y sus mezclas, preferentemente cloruro
de metileno. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a
una temperatura de 10ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente
aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un período de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferentemente
aproximadamente 1
hora.
El compuesto de la fórmula XX se prepara a partir
de un compuesto de la fórmula XXII por reacción con un agente
reductor. Los agentes reductores se conocen en la técnica. Por
ejemplo, la reducción del doble enlace se puede efectuar con gas
hidrógeno (H_{2}), usando catalizadores tales como paladio sobre
carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}),
platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro de
tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en un
disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o
acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 60ºC, tal como se describe en Catalytic
Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rilander, Academic
Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren
las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25ºC y 50
psi de presión de gas hidrógeno.
El compuesto de la fórmula XXII se prepara a
partir de un compuesto de fórmula XIV por reacción con una base o
ácido y un nitrito de alquilo. Los nitritos adecuados incluyen
nitrito de n-butilo, t-butilo o
iso-amilo, preferentemente nitrito de
n-butilo. Las bases adecuadas incluyen etóxido de
sodio, metóxido de sodio o t-butóxido de potasio,
preferentemente etóxido de sodio. Los disolventes adecuados para la
reacción anteriormente mencionada incluyen alcoholes (como metanol,
etanol, propanol o butanol) o DMSO, preferentemente etanol. La
reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura
de aproximadamente-10ºC a aproximadamente 5ºC
preferentemente 0ºC, duran-
te un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 24 horas.
te un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferentemente aproximadamente 24 horas.
El compuesto de la fórmula XIV se prepara a
partir de un compuesto de la fórmula XXIH por reacción con un
reactivo de Grignard de la fórmula
(R^{3})_{s}-fenil-CH_{2}-M,
en la que M es cloruro de magnesio o bromuro de magnesio. Los
disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada son
éteres (como éter dimetílico THF, DME o dioxano), preferentemente
THF. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC,
preferentemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente),
durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48
horas, preferentemente aproximadamente 6 horas.
Los compuestos de la fórmula XXIII se pueden
elaborar de acuerdo con los métodos del Esquema 6.
El Esquema 5 se refiere a la preparación de
compuestos de la fórmula I, en la que
(R^{3})_{s}-fenil-Het es
un grupo de la fórmula (e). Haciendo referencia al Esquema 5, un
compuesto de la fórmula I se puede preparar a partir de un compuesto
de la fórmula XXIV por reacción con una hidroxilamina
(preferentemente una de sus sales, como la sal de hidrocloruro) y
una base. Las bases adecuadas incluyen piridina o una
trialquilamina, preferentemente piridina. Los disolventes adecuados
incluyen N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o
piridina, preferentemente piridina. La reacción anteriormente
mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 100ºC, preferentemente a aproximadamente 60ºC,
durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48
horas, preferentemente aproximadamente 20 horas.
El compuesto de fórmula XXIV se puede preparar a
partir de un compuesto de fórmula XXV por reacción con un éster de
la fórmula
(R^{3})_{s}-fenil-CO-_{2}P^{1},
en la que P^{1} es metilo o etilo, en presencia de una base y un
disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio,
diisopropilamida de litio o alcóxidos de sodio, preferentemente
etóxido de sodio. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol, butanol o tetrahidrofurano,
preferentemente etanol.
La reacción anteriormente mencionada se lleva a
cabo a una temperatura de aproximadamente 23ºC a aproximadamente
65ºC, preferentemente a aproximadamente 50ºC, durante un período de
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, preferentemente
aproximadamente 20 horas.
El compuesto de fórmula XXV se puede elaborar por
métodos conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la
técnica y del Esquema 7, a partir de los compuestos de fórmula XXXI
por reacción con un reactivo de halogenación, seguida de reacción
con un nitrilo de acuerdo con los métodos conocidos por las personas
con experiencia ordinaria en la técnica.
El Esquema 6 se refiere a la preparación de los
compuestos de las fórmulas XVII y XXIII que son intermedios para la
preparación de los compuestos de fórmula I en los Esquemas 3 y 4,
respectivamente. Haciendo referencia al Esquema 6, un compuesto de
la fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXIII
por reacción con un agente reductor, tal como hidruro de
diisobutilaluminio (DiBAI) en tolueno, en un disolvente tal como
tetrahidrofurano (THF). La reacción anteriormente mencionada se
puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente -78ºC y
temperatura ambiente durante un período de aproximadamente una a
aproximadamente cinco horas.
El compuesto de fórmula XXIII se prepara a partir
de un compuesto de fórmula XXVI por reacción con un agente de
activación adecuado y un compuesto de la fórmula,
y una base. Los agentes de
activación adecuados incluyen cloruro de tionilo, EDCl y DCC,
preferentemente cloruro de oxalilo. Las bases adecuadas incluyen
trietilamina, base de Hunig o DBU, preferentemente trietilamina. Los
disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada
incluyen cloruro de metileno, dimetilformamida, THF o DMF, y sus
mezclas, preferentemente cloruro de metileno. La reacción
anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente
aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un período de
aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, preferentemente
aproximadamente 12
horas.
El compuesto de fórmula XXVI se prepara a partir
de un compuesto de fórmula XXVIII por la reacción con nitrito de
sodio bajo condiciones ácidas. Los ácidos adecuados incluyen ácido
clorhídrico. La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC,
preferentemente aproximadamente 22ºC, durante un período de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferentemente
aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XXVIII se prepara a
partir de un compuesto de la fórmula XXIX por reacción con un agente
reductor. Los agentes reductores se conocen en la técnica. Por
ejemplo, la reducción del doble enlace se puede efectuar con gas
hidrógeno (H_{2}), usando catalizadores tales como paladio sobre
carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}),
platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro de
tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en un
disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o
acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 60ºC, tal como se describe en Catalytic
Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rilander, Academic
Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren
las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25ºC y 50
psi de presión de gas
hidrógeno.
hidrógeno.
El compuesto de fórmula XXIX se puede preparar a
partir de un compuesto de fórmula XXX por reacción con una amina de
la fórmula R^{2}NH_{2}. Los disolventes adecuados incluyen un
exceso del reaccionante de amina (pura), glyme y tolueno,
preferentemente puro. La reacción anteriormente mencionada se lleva
a cabo a una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente
120ºC, preferentemente 100ºC, durante un período de aproximadamente
10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferentemente aproximadamente
30 minutos.
El compuesto de la fórmula XXX se comercializa o
se puede preparar por métodos conocidos por aquellos experimentados
en la técnica.
El Esquema 7 se refiere a una preparación
alternativa de los compuestos de la fórmula XVII que son intermedios
útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I en el
Esquema 3. Haciendo referencia al Esquema 7, un compuesto de la
fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXXI por
reacción con un reactivo de oxidación tal como N-óxido de
N-metilmorfolina/TPAP, reactivo
Dess-Martin, PCC o cloruro de
oxalilo-DMSO, preferentemente cloruro de
oxalilo-DMSO. Los disolventes adecuados para la
reacción anteriormente mencionada incluyen cloruro de metileno,
cloroformo, THF o diclorometano. La reacción anteriormente
mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente
-78ºC a aproximadamente 22ºC durante aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 3 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de la fórmula XXXI se prepara a
partir de un compuesto de la fórmula XXXII por reacción con un
reactivo reductor. Los activos reductores incluyen borohidruro de
litio, borohidruro de sodio (NaBH_{4}), cianoborohidruro de sodio
(NaCNBH_{3}), hidruro de aluminio y litio (LiAlH_{4}) y borano
en THF (BH_{3}THF). Los disolventes adecuados incluyen metanol,
etanol, THF, éter dietílico, dioxano y tetrahidrofurano. La reacción
anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC, preferentemente 65ºC,
durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1
hora, preferentemente aproximadamente 30 minutos.
El compuesto de fórmula XXXII se prepara a partir
de un compuesto de fórmula XXXIII por reacción con un reactivo de
alquilación de la fórmula R^{2}L' en la que L' es halo u otro
grupo saliente como mesilo, en presencia de una base y un
disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio y
carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen
dimetilsulfóxido, NN-dimetilformamida. La reacción
anteriormente mencionada se lleva a cabo a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferentemente
aproximadamente 22ºC, durante un período de aproximadamente 10
minutos a aproximadamente 2 horas, preferentemente aproximadamente 1
hora.
Los compuestos de la fórmula XXXIII se
comercializan o se pueden elaborar por métodos conocidos por
aquellos con experiencia ordinaria en la técnica.
El Esquema 8 se refiere a una preparación
alternativa de los compuestos de fórmula XXVI, en la que R^{2} es
cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido; que son
intermedios en el Esquema 6, útiles en la preparación de los
compuestos de fórmula I, en la que R^{2} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido. Haciendo
referencia al Esquema 8, un compuesto de la fórmula XXVI se prepara
a partir de un compuesto de la fórmula XXVIII por reacción con
nitrito de sodio bajo condiciones ácidas. Los ácidos adecuados
incluyen ácido clorhídrico. La reacción anteriormente mencionada se
lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 100ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC, durante
un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas,
preferentemente aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XXVIII, en la que R^{2}
es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) o alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, se puede
preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXI por alquilación
reductiva con un compuesto de la fórmula
R^{1}(C=O)R^{1}, en la que cada R^{1} se
selecciona independientemente. Una persona con experiencia ordinaria
en la técnica comprenderá que R^{1}(C=O)R^{1} es
el precursor para R^{2} que se forma por reducción en presencia de
un agente de reducción y un disolvente. Los agentes de reducción
adecuados incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y
triacetoxiborohidruro de sodio, preferentemente
triacetoxiborohidruro. Los disolventes adecuados incluyen ácido
acético, THF, DMF y dimetilsulfóxido, preferentemente una mezcla de
ácido acético, THF y DMF. La reacción anteriormente mencionada se
lleva cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 30ºC, preferentemente aproximadamente 22ºC, durante
un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas,
preferentemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula XXXI se comercializa o se
puede elaborar por métodos conocidos por aquellos con experiencia
ordinaria en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I que son básicos
por naturaleza son capaces de formar una gran variedad de sales
diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Si bien dichas
sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a
animales, a menudo es conveniente en la práctica aislar inicialmente
un compuesto de la fórmula I a partir de la mezcla de reacción como
una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertir
esta última al compuesto de base libre por tratamiento con un
reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre a una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácido de los compuestos base de la presente invención se
pueden preparar fácilmente tratando el compuesto de base con una
cantidad sustancialmente equivalente del mineral o ácido orgánico
elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico
adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa
del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se utilizan para preparar las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de base de la presente invención son aquellas que forman
sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen
aniones farmacológicamente aceptables tales como sales de cloruro,
bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato
ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metansulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de la fórmula I que son
también ácidos por naturaleza, p. ej., en donde R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} incluye un resto COOH o
tetrazol, son capaces de formar sales de base con distintos cationes
farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen
las sales de metal alcalino o metal alcalino térreo y
particularmente las sales de sodio y potasio. Estas sales se
preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que
se utilizan como reactivos para preparar las sales de base
farmacéuticamente aceptables de la presente invención son aquellas
que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de
fórmula I descritos en la presente. Estas sales de base no tóxicas
incluyen aquellas derivadas de dichos cationes farmacológicamente
aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas
sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos
correspondientes con una disolución acuosa que contiene los cationes
farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporando la
disolución resultante hasta secar, preferentemente a presión
reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando
disoluciones alcanoicas inferiores de los compuestos ácidos y el
alcóxido de metal alcalino deseado entre sí, y luego evaporando la
disolución resultante hasta secar en el mismo modo que antes. En
cualquier caso, se emplean preferentemente cantidades
estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la
completitud de la reacción y los máximos rendimientos de los
productos.
La actividad de los compuestos de la invención
para los distintos trastornos previamente descritos se puede
determinar de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. Todos
los compuestos de la invención que fueron probados tuvieron un
IC_{50} inferior a 10 \muM en los ensayos in vitro de
TNF\alpha y MAPKAP o un ED_{50} inferior a 50 mg/kg en el ensayo
de TNF\alpha in vivo.
Los compuestos de la presente invención también
poseen una actividad diferencial (es decir, son selectivos) para una
o más p38 cinasas (es decir, \alpha, \beta, \chi y \delta).
Ciertos compuestos son selectivos para p38\alpha en comparación
con p38\beta, \chi y \delta, otros compuestos son selectivos
para p38\beta en comparación con p38\alpha, \chi y \delta,
otros compuestos son selectivos para p38 \alpha y \beta en
comparación con p38 \chi y \delta. La selectividad se mide en
ensayos estándar como una relación de inhibición IC_{50} en cada
ensayo.
Se aíslan células mononucleares de sangre
heparinizada (1,5 ml de 1000 unidades/ml de heparina para inyección,
Elkins-Sinn, Inc. añadidos a cada muestra de 50 ml)
usando Accuspin
System-Histopaque-1077 tubes® (Sigma
A- 7054). Se añaden treinta y cinco mililitros de sangre completa a
cada tubo y los tubos se centrifugan a 2100 rpm durante 20 minutos
en un centrifugador Beckman GS-6KR sin freno a
temperatura ambiente. Se eliminan las células mononucleares que se
recogen en la interfaz, se diluye con medio libre de suero de
macrófago (Gibco-BRL) (Medio) para lograr un volumen
final de 50 ml, y se recoge por centrifugación durante 10 minutos.
El sobrenadante se desecha y el sedimento celular se lava 2 veces
con 50 ml de Medio. Se toma una muestra de las células suspendidas
antes del segundo lavado para el recuento. En base a este recuento,
las células lavadas se diluyen con el Medio que contiene 1% FBS
hasta una concentración final de 2,7 X 10^{6} células/ml, y 75
\mul de la suspensión celular se añaden a cada pocillo de una
placa de 96 pocillos.
Los compuestos se prueban rutinariamente en
concentraciones finales entre 2 \muM y 0,016 \muM, pero se
pueden probar en otras concentraciones, dependiendo de la actividad.
Los agentes de prueba se diluyen con DMSO hasta una concentración
final de 2 mM. A partir de esta disolución madre, los compuestos se
diluyen primero 1:25 (5 \mul de disolución madre 2 mM + 120 \mul
de Medio que contiene 400 ng/ml de LPS y 1% de FBS, luego 40 \mul
de esta disolución se diluye con 360 \mul de Medio con LPS. Se
realizan diluciones en serie (1/5) transfiriendo 20 \mul de esta
disolución a 80 \mul de Medio que contiene tanto LPS como 0,4% de
DMSO, lo que produce disoluciones que contienen 8 \muM, 1,6
\muM, 0,32 \muM y 0,064 \muM del agente de prueba.
El ensayo se inicia añadiendo 25 \mul de los
compuestos diluidos a la suspensión de células mononucleares e
incubando las células a 37ºC y 5% de CO_{2} durante 4 horas.
Las placas de 96 pocillos luego se centrifugan
durante 10 minutos a 2000 rpm y a 4ºC en una máquina centrífuga
Beckman GS-6KR para eliminar las células y los
residuos celulares. Se elimina una alícuota de 90 \mul de cada
sobrenadante y se transfiere a una placa de 96 pocillos de fondo
redondo, y esta placa se centrifuga una segunda vez para asegurar
que se hayan separado todos los residuos. Se eliminan 80 \mul del
sobrenadante y se transfieren a una nueva placa de fondo
redondo.
Se analizan los sobrenadantes para detectar el
contenido de TNF-\alpha, usando ELISA de R&D.
Se añaden 25 \mul de cada muestra a un pocillo ELISA que contiene
25 \mul del diluyente del ensayo RD1F y 75 \mul del diluyente
del ensayo RD5. Se lleva a cabo el ensayo siguiendo las
instrucciones del estuche, excepto que se utilizan 100 \mul de
disoluciones de conjugado y sustrato.
La cantidad de inmunorreactividad de
TNF-\alpha en las muestras se calcula de la
siguiente manera:
% Control =
(X-B)/(TOT-B) X 100
en el que X = OD_{450} nm del pocillo con el
compuesto de prueba
B = OD_{450} de los pocillos con el blanco
reactivo del ELISA
Total = OD_{450} de células que se trataron con
0,1% DMSO únicamente.
Se extraen células mononucleares de sangre humana
heparinizada, tal como ya se detalló. Las células lavadas se
siembran en grupos de placas de 6 pocillos a una densidad de
1x10^{7} células/pocillo (en 2 ml de Medio). Las placas se incuban
a 37ºC en un entorno de 5% de CO_{2} durante 2 horas para permitir
la adhesión de los monocitos, después de lo cual, los sobrenadantes
que contienen células no adherentes se eliminan por aspiración, y se
añaden 2 ml de medio nuevo a cada pocillo. Las placas se incuban
durante toda la noche a 37ºC en un entorno de 5% de CO_{2}.
Se eliminan los medios por aspiración. Las
células adheridas se enjuagan dos veces con Medio nuevo, luego se
añaden a cada pocillo 2 ml de medio D-MEM que
contiene 10% de FBS activado por calor. Los compuestos de prueba se
preparan como disoluciones madre 30 mM en DMSO y se diluyen hasta
1250, 250, 50, 10, 2 y 0,4 \muM en D-MEM que
contiene 1% de DMSO y 10% de FBS. A los pocillos individuales de los
cultivos de monocitos, se les añaden 20 \mul de estas diluciones
del agente de prueba, lo que produce concentraciones finales del
agente de prueba de 12,5, 2,5, 0,5, 0,1, 0,02 y 0,004 \muM.
Después de un período de incubación de 10, se añaden 20 \mul de
una disolución de 10 \mug/ml de LPS a cada pocillo, y las placas
se incuban a 37ºC durante 30 min. Posteriormente se eliminan los
medios por aspiración, los monocitos adheridos se enjuagan dos veces
con disolución salina tamponada con fosfato, luego se añade 1 ml de
disolución salina tamponada con fosfato que contiene 1% Triton
X-100 (Tampón de Lisis; que también contiene 1
comprimido de Complete^{TM} [Boehringer #1697498] por 10 ml de
tampón) a cada pocillo. Las placas se incuban en hielo durante 10
minutos, después de lo cual los lisados se recogen y transfieren a
tubos de centrifugación. Después de recoger todas las muestras,
éstas se clarifican por centrifugación (45.000 rpm durante 20 min) y
se recuperan los sobrenadantes.
Se añaden 5 \mul de antisuero de
anti-MAPKAP cinasa-2 (Upstate
Biotechnology #06-534) a un tubo de
microcentrifugación (1 tubo para cada uno de los lisados celulares
anteriormente descritos) que contiene 1 ml de una suspensión al 5%
de Proteína G - Sefarosa (Sigma #P3296) en PBS. Estas mezclas se
incuban durante 1 hora a 4ºC (con balanceo) después de lo cual las
perlas, que contienen IgG ligada, se recuperan por centrifugación y
se lavan dos veces con 1 ml de Tris5 0 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, EGTA 1
mM, ortovanadato 0,5 mM, 0,1% 2-mercaptoetanol, 1%
Triton X-100, pirofosfato de sodio 5 mM,
\beta-glicerofosfato de sodio 10 mM, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 0,1 mM, 1 \mug/ml leupeptina, 1 \mug/ml
pepstatina y fluoruro de sodio 50 mM (Tampón A) por centrifugación
repetida. Un extracto celular de monocito individual (preparado
anteriormente) se transfiere luego a cada tubo que contiene un
sedimento de Proteína G-Sefarosa recubierta con IgG,
y estas mezclas se incuban durante 2 horas a 4ºC (con balanceo).
Posteriormente se recogen las perlas por centrifugación, y los
sedimentos de perlas resultantes se lavan una vez con 0,5 ml de
Tampón A que contiene NaCl 0,5 M, una vez con 0,5 ml de Tampón A y
una vez con 0,1 ml de un tampón compuesto por MOPS 20 mM, pH 7,2,
\beta-glicerofosfato de sodio 25 mM, EGTA 5 mM,
ortovanadato 1 mM y ditiotreitol 1 mM (Tampón B).
Se prepara una mezcla de reacción madre de cinasa
de la siguiente manera: 2,2 \mul de 10 mCl/ml
\gamma[^{32}P]ATP, 88 \mul de 1,3 \mug/ml
disolución de péptido de sustrato de MAPKAP cinasa-2
(Upstate Biotechnology #12-240), 11 \mul de ATP 10
mM, 8,8 \mul de MgCl_{2}1 M y 770 \mul de Tampón B. A cada
sedimento de Proteína G - complejo inmunológico, se le añaden 40
\mul de la mezcla de reacción de cinasa, y los tubos se incuban
durante 30 minutos a 30ºC. Los tubos luego se clarifican por
centrifugación y se mancha un disco de papel de filtro P81 (Whatman
#3698-023) con 25 \mul de cada sobrenadante.
Después de que todo el fluido se absorbe en el filtro, cada disco se
dispone en una placa individual de un grupo de placas de 6 pocillos
y los filtros se lavan en secuencias con 2 ml de ácido fosfórico al
0,75% (3 lavados/15 min cada uno) y una vez con acetona (10 min).
Los filtros se secan luego al aire y se transfieren a viales de
centelleo líquido que contienen 5 ml de fluido de centelleo. La
radioactividad se determina en un contador de centelleos líquidos.
La cantidad de radioactividad ligada al filtro en cada concentración
de agente de prueba se expresa como un porcentaje de aquella
observada a partir de las células estimuladas con LPS en ausencia de
un agente de prueba.
Se pesaron ratas y se les administró vehículo
(0,5% metilcelulosa, Sigma) o fármaco. Una hora después, a los
animales se les inyectó LPS i.p. (50 ug/rata, Sigma
L-4130). Al cabo de noventa minutos, se sacrificó a
los animales por asfixia con CO_{2} y se los sangró por punción
cardíaca. Se extrajo sangre en tubos Vaccutainer y se centrifugó
durante 20 minutos a 3000 rpm. Se ensayó el suero para detectar los
niveles de TNF\alpha, usando un ELISA (R&D Systems).
Las composiciones de la presente invención se
pueden formular en un modo convencional, usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos
de la invención se pueden formular para administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular o
subcutánea), tópica o rectal, o en una forma adecuada para
administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o
cápsulas preparados por métodos convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (p. ej.,
almidón de maíz pre-gelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej.,
lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes
(p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p.
ej., almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes
humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se
pueden recubrir por métodos conocidos en la técnica. Las
preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la
forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones, o se
pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u
otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas
se pueden preparar por métodos convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (p.
ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles
hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia);
vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendra, ésteres oleosos o
alcohol etílico); y conservantes (p. ej., metil o propil
p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede
tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados en un modo
convencional.
Los compuestos de fórmula I también se pueden
formular para administración lenta de acuerdo con métodos conocidos
por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Los ejemplos
de dichas formulaciones se pueden hallar en las patentes
estadounidenses 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y
3.492.397, que se incorporan a la presente por referencia en su
totalidad.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular por administración parenteral por inyección, incluyendo el
uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las
formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de
dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en envases para dosis
múltiples, con el agregado de un conservante. Las composiciones
pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o
emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes
de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o
dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en
forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej.,
agua libre de pirógeno, antes del uso.
Los compuestos activos de la invención pueden
además formularse en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, p. ej., que contiene bases de supositorios
convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos de la invención
convenientemente se administran en la forma de una disolución o
suspensión desde un envase con bomba de pulverización que el
paciente oprime o bombea, o como una presentación en aerosol desde
un envase presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor
adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se
puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una
cantidad dosificada. El envase presurizado o nebulizador puede
contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Las
cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, de gelatina) para uso
en un inhalador o insuflador se pueden formular con una mezcla en
polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada
tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para administración oral, parenteral o bucal para un
humano adulto promedio, en el tratamiento de las afecciones a las
que se hizo referencia anteriormente (inflamación) es 0,1 a 200 mg
del ingrediente activo por dosis unitaria, que podrían
administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento
de las afecciones a las que se hizo referencia anteriormente en un
humano adulto promedio preferentemente se disponen de modo tal que
cada dosificación o "bocanada" de aerosol contenga 20 \mug a
1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con
un aerosol estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La
administración puede tener lugar varias veces al día, por ejemplo 2,
3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada
vez.
Las formulaciones combinadas en aerosol para el
tratamiento de las afecciones ya mencionadas (p. ej., síndrome
disneico agudo del adulto) en el humano adulto promedio se disponen
preferentemente de modo tal que cada dosificación o "bocanada"
de aerosol contenga entre aproximadamente 1 \mug y 1000 \mug del
compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol
estará dentro del intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración
puede tener lugar varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8
veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento
de las afecciones ya mencionadas (p. ej., síndrome disneico agudo
del adulto) en el humano adulto promedio se disponen preferentemente
de modo tal que cada dosificación o "bocanada" de aerosol
contenga entre aproximadamente 20 \mug y 1000 \mug del compuesto
de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro
del intervalo de 100 \mug a 10 mg del inhibidor de p38 cinasa. La
administración puede tener lugar varias veces al día, por ejemplo 2,
3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada
vez.
La presente invención también abarca
composiciones farmacéuticas y métodos para tratar o prevenir, que
comprenden administrar profármacos de los compuestos de la fórmula
I. Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos ácidos amino,
amido, hidroxi o carboxílico libre se pueden convertir en
profármacos. Los profármacos incluyen los compuestos en los que un
residuo de aminoácido o una cadena de polipéptidos de dos o más (p.
ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos está covalentemente
unido a través de enlaces peptídicos a amino libre, grupos hidroxi o
ácido carboxílico de los compuestos de fórmula I. Los residuos de
aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmente
designados por símbolos de tres letras y también incluyen
4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalin,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina homocisteina,
homoserina, omitina y metionina sulfona. Los profármacos también
incluyen compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y
ésteres alquílicos están covalentemente unidos a los sustituyentes
mencionados de la fórmula I a través de una cadena lateral del
profármaco de carbonilcarbono.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión
están sin corregir. Los datos de RMN se informan en partes por
millón (d) y hace referencia a la señal de bloqueo de deuterio de la
muestra de disolvente (deuteriocloroformo, a menos que se indique lo
contrario). Los datos espectrales de masas se obtuvieron usando un
Espectrómetro de Masas ZMD APCI equipado con un cromatógrafo líquido
de alta resolución en gradiente Gilson. Los siguientes disolventes y
gradientes se utilizaron para el análisis. Disolvente A; 98% agua/2%
acetonitrilo/0,01% ácido fórmico y disolvente B; acetonitrilo que
contiene ácido fórmico al 0,005%. Típicamente, se llevó a cabo un
gradiente durante un período de aproximadamente 4 minutos,
comenzando en 95% disolvente A y finalizando con 100% disolvente B.
El espectro de masas del componente de elución principal se obtuvo
luego en modo iónico positivo o negativo, explorando un intervalo de
peso molecular de 165 AMU a 1100 AMU. Las rotaciones específicas se
midieron a temperatura ambiente usando línea sódica D (589 nm). Los
reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF
significa tetrahidrofurano. DMF significa
N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a
una cromatografía en columna realizada usando 32-63
mm de gel de sílice y ejecutada bajo condiciones de presión de
nitrógeno (cromatografía rápida). Temperatura ambiente se refiere a
20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se
llevaron a cabo a una atmósfera de nitrógeno para conveniencia y
maximización de rendimientos. Concentración a presión reducida
significa que se utilizó un evaporador giratorio.
La persona con experiencia ordinaria en la
técnica apreciará que en algunos casos se pueden requerir grupos
protectores durante la preparación. Después de elaborar la molécula
diana, el grupo protector se puede eliminar por métodos conocidos
por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, tal como se
describe en Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic
Synthesis" (2ª Ed, John Wiley & Sons 1991).
A una disolución agitada de
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído
(150 mg), en 15 ml de THF se le añadió 0,16 ml de hidróxido de
amonio concentrado. El matraz se selló con una tapa de plástico y se
agitó durante toda la noche. Se añadió piperazina (75 mg), seguida
de
4-fluoro-3-metilfenil-tolilsulfonometilisocianuro
(312 mg), y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se
filtró, y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía
rápida (eluyendo con 4:1 acetato de etilo/hexanos para producir 130
mg del compuesto del título. ESPECTRO DE MASAS 336 M+1.
Se agitó durante toda la noche una disolución de
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído
(60 mg), carbonato de potasio (49 mg) y
4-fluorofenil-tolilsulfonometilisocianuro
(101 mg) en 7,5 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se
concentró hasta un volumen de 1 ml y se calentó a 75ºC durante 2
horas. La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó
(sulfato de sodio), se filtró, y el filtrado se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con 2:3
acetato de etilo/hexanos) para producir 80 mg de
6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
ESPECTRO DE MASAS 323 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon en un
modo análogo a los métodos descritos en los Ejemplos 1 ó 2.
ESPECTRO DE MASAS 322 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 337 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 294 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 290 (M+1)
ESPECTRO DE MASAS 276 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 323 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
ESPECTRO DE MASAS 304 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
ESPECTRO DE MASAS 305 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 308 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 305(M+1).
ESPECTRO DE MASAS 304 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 309 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 308 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
ESPECTRO DE MASAS 426 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
ESPECTRO DE MASAS 391 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 391 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(A)
A una mezcla agitada, fría (-10ºC) de 519 mg de
metoxi-metil-amida del ácido
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
en 2 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 17 ml de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio (0,25 M en éter dietílico). La
suspensión resultante se agitó durante 1 hora antes de que la mezcla
se concentrara hasta secarse. El residuo se absorbió en 20 ml de
tetrahidrofurano y se añadieron 6 ml más de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio (0,25 M en éter dietílico). La
disolución resultante se agitó durante 15 minutos antes de diluirse
con agua, y el pH de la mezcla se ajustó hasta 7, usando ácido
clorhídrico 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x), y
los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(sulfato de sodio) y se filtraron, y el filtrado se concentró para
producir aproximadamente 1 g de aceite amarillo. Este aceite se
purificó por cromatografía rápida (eluyendo con 3:1 hexanos/acetato
de etilo) para producir 467 mg de
2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona
como un aceite claro.
\newpage
Etapa
(B)
A una disolución de 191 mg de
2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona
en 2 ml de ácido acético se le añadió 0,64 ml de bromo (1 M en ácido
acético). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta 22ºC y se concentró hasta secarse. El
residuo se absorbió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de
sodio saturado acuoso y salmuera; la capa orgánica se secó (sulfato
de sodio) y se filtró, y el filtrado se concentró para producir 222
mg de
2-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona
como un aceite amarillo liviano. Este material se utilizó sin
purificación adicional.
Etapa
(C)
A una disolución de 29 mg de
2-bromo-2-(4-fluoro-fenil)-1-(3-isopropil-3H-benzotriazol-5-il)-etanona,
en 0,38 ml de N,N-dimetilformamida, se le añadieron
75 mg de carbonato de cesio y 24 mg de hidrocloruro de
3-amidinopiridina. La mezcla se calentó a 50ºC
durante 30 min. La mezcla anaranjada-marrón se
enfrió hasta 22ºC, se transfirió a un embudo separador con agua y
se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se
filtraron, y el filtrado se concentro hasta producir un aceite
anaranjado. Este aceite se purificó por cromatografía rápida
(eluyendo con acetato de etilo) para proveer 12 mg de
6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-
benzotriazol como un sólido blanco. LCMS m/z 399 (M+1).
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo
con métodos análogos a aquellos del Ejemplo 19.
ESPECTRO DE MASAS 368 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 347 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 367(M+1).
ESPECTRO DE MASAS 395 (M+1).
ESPECTRO DE MASAS 400 (M+1).
Preparación
1
A una disolución agitada, fría (0ºC) de éster
metílico del ácido
1,2,3-benzotriazol-5-carboxílico
(2,51 g), en dimetilformamida, se le añadió hidruro de sodio al 60%
(370 mg) en porciones. Después de 20 minutos, se añadió yoduro de
metilo (0,87 ml). La reacción se enfrió rápidamente por la adición
de agua después de 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo; los extractos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron
(sulfato de sodio). La filtración y concentración del filtrado
proporcionó un residuo del que se cristalizaron 716 mg de éster
metílico del ácido
1-metil-1H-benzotriazol-5-carboxílico
(acetato de etilo caliente). El licor principal se purificó por
cromatografía rápida (eluyendo con 3:2 hexanos/acetato de etilo)
para producir 890 mg de éster metílico del ácido
2-metil-2H-benzotriazol-5-carboxílico
y 490 mg de éster metílico del ácido
3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico.
Las asignaciones estructurales se realizaron en base a la RMN de
protones y experimentos nOe.
Se llevó separadamente éster metílico del ácido
3-metil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
a los aldehídos correspondientes por reducción con hidruro de
aluminio y litio (1 equivalente) en dimetoxietano anhidro. Los
alcoholes resultantes se oxidaron usando radical libre de
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(1 equivalente), cloruro de tetrabutilamonio (1 equivalente) y
N-clorosuccinimida (1,3 equivalente) en cloruro de
metileno y a pH 8,6 en tampón de bicarbonato sódico/carbonato de
potasio para producir
3-metil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído.
Preparación
2
A una mezcla agitada de ácido
3,4-diaminobenzoico (15,2 g), en 200 ml de
tetrahidrofurano, 30 ml de dimetil formamida, 7,3 ml de acetona y
5,7 ml de ácido acético se le añadieron 31,8 g de
triacetoxiborohidruro de sodio en porciones. Después de 3 horas, la
mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y se lavó con
tetrahidrofurano. El filtrado se concentró hasta secarse. La
cristalización del residuo con acetato de etilo/hexanos produjo 11
gramos de ácido
4-amino-3-isopropilamino-benzoico.
A una mezcla agitada, fría (0ºC) de ácido
4-amino-3-isopropilamino-benzoico
(11 g), en 120 ml de ácido clorhídrico 6 N, se le añadió gota a gota
una disolución de 5,9 g de nitrito de sodio en 40 ml de agua.
Después de 2 horas, los sólidos se recogieron por filtración, se
lavaron con agua y se secaron para proveer 9 gramos de ácido
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico.
A una mezcla agitada de ácido
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
(9 g), en 150 ml de cloruro de metileno y 0,15 ml de DMF, se le
añadieron 5,0 ml de cloruro de oxalilo. La disolución se agitó
durante toda la noche antes de que se le añadieran 27 ml de
N,N-diisopropilamina y 5,6 g de hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina. La mezcla se agitó durante
3 días antes de lavarse con una disolución de dihidrogenfosfato de
sodio, bicarbonato acuoso, ácido clorhídrico diluido y salmuera. Se
secó (sulfato de sodio) y filtró, y el filtrado se concentró hasta
un aceite oscuro. Este aceite se purificó por cromatografía rápida
(eluyendo con 3:2 acetato de etilo/hexanos) para producir 10,4 g de
metoxi-metil-amida del ácido
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
como aceite marrón.
A una disolución agitada, fría (-78ºC) de
metoxi-metil-amida del ácido
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
(4,26 g), en 20 ml de tolueno, se le añadieron gota a gota 17,2 ml
de DIBAL en tolueno (1 M). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC
antes de calentar hasta 0ºC. La reacción se enfrió rápidamente con
ácido clorhídrico 1 N acuoso, se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo (3 veces). Los extractos combinados se lavaron con
agua y salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se filtraron, y el
filtrado se concentró para proveer un aceite amarillo. Este aceite
se purificó por cromatografía rápida (eluyendo con 2:1
hexanos/acetato de etilo) para producir 2,24 g de
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído
como un aceite amarillo que se cristalizó tras reposo; MS 190
M+1.
Preparación
3
Se añadió lentamente nitrito de sodio (6,78 g en
agua (40 ml) a 0ºC) a una disolución de
4-amino-3-cloro-benzonitrilo
(10,5 g) en agua (30 ml) y ácido clorhídricoconcentrado (30 ml),
también a 0ºC. Al cabo de 10 minutos, la disolución se vertió en
una suspensión de óxido cuproso (3,48 g) y nitrito de sodio (31,69
g) en agua (100 ml) a 0ºC. La mezcla entrante se agitó a 0ºC durante
1 hora, luego a 23ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo
con diclorometano y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio
saturado. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y
luego se concentró para proporcionar
3-cloro-4-nitro-benzonitrilo
(11,31 g).
Se burbujeó monoetilamina a través de una
disolución de
3-cloro-4-nitro-benzonitrilo
(0,49 g) en tetrahidrofurano (1 ml). El vial de reacción se selló y
se permitió reposar durante 18 horas a 23ºC. La mezcla resultante se
diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, y se
extrajo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se
concentró. La cromatografía sobre gel de sílice, usando 5% acetato
de etilo en hexanos como eluyente, produjo
3-etilamino-4-nitro-benzonitrilo
(0,3 g).
Se diluyó
3-etilamino-4-nitro-benzonitrilo
(0,3 g) con etanol (5 ml) y se trató con paladio al 10% sobre
carbono (Pd/C) (0,070 g). La mezcla se agitó luego en un agitador de
hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno (40 psi) durante 30
minutos. La mezcla resultante se filtró a través de tierra
diatomácea y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice,
usando 20% acetato de etilo en hexanos como eluyente, produjo
4-amino-3-etilamino-benzonitrilo
(0,08 g).
Se preparó
3-etil-3H-benzotriazol-5-carbonitrilo
usando los procedimientos previamente descritos para la síntesis de
éster etílico del ácido
3-isopropil-3H-benzotriazol-5-carboxílico.
Se diluyó
3-etil-3H-benzotriazol-5-carbonitrilo
(0,065 g) con hidróxido de litio (2 M en agua), luego se calentó
hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió luego hasta 23ºC,
se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de
etilo. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró
para proveer ácido
3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
(0,059 g).
Se diluyó ácido
3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
(0,15 g) con metanol y se trató con HCl (gas). La reacción se
calentó luego hasta 65ºC durante 18 horas. Se permitió enfriar la
mezcla hasta 23ºC y se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato
de sodio y se concentró para producir éster metílico del ácido
3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
(0,143 g).
Se diluyó éster metílico del ácido
3-etil-3H-benzotriazol-5-carboxílico
(0,143 g) con tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (0,06 ml). Se
añadió borohidruro de litio (0,023 g) y la disolución se dejó
reposar a 23ºC durante 30 minutos. La reacción se vertió luego a
cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró para
producir
(3-Etil-3H-benzotriazol-5-il)-metanol
(0,13 g).
Se preparó
3-etil-3H-benzotriazol-5-carbaldehído
a partir de
(3-Etil-3H-benzotriazol-5-il)-metanol
por oxidación a Swern.
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula
o su sal o solvato
farmacéuticamente
aceptable,
en la que Het es un heteroarilo de
5-miembros opcionalmente sustituido, que tomado
junto con (R^{3}-)_{s} fenilo se selecciona entre el grupo que
consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste
en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}) y heterociclo
(C_{1}-C_{10}); en el que cada uno de los
mencionados sustituyentes de alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}) y heterociclo
(C_{1}-C_{10})puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{2}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{10}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil
(C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-HN-(C=O)-NH-,
(fenil-)_{2}N-(C=O)-NH-,
fenil-HN-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
(fenil-)_{2}N-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]- ,alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-O-(C=O)-NH-,
fenil-O-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-,
fenil-SO_{2}NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-O-,
fenil-HN-(C=O)-O- y
(fenil-)_{2}N-(C=O)-O-; en los que dos
sustituyentes de R^{2} adyacentes en dichos cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}) o
(C_{1}-C_{10}) pueden estar tomados junto con
el átomo de carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un
anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; en el que
dichos restos que contienen una alternativa fenilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo
(C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}) y perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6});
cada R^{3} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C-O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(CO)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-;
en los que dos sustituyentes adyacentes de R^{3} pueden
opcionalmente estar tomados juntos para formar un anillo
carbocíclico o heterocíclico de tres a seis miembros;
s es un entero entre cero y cinco;
R^{4} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y
R^{9}-B-
(CH_{2})_{n}-;
(CH_{2})_{n}-;
n es un entero entre cero y seis;
cada B es independientemente un enlace,
-(CHR^{10})-, -O-, -S- -(SO_{2})-, -(C=O)-, -O(C=O)-,
-(C=O)-O-, -(C=O)-NR^{10}-,
-(R^{10}-N)-,
-(R^{10}-N)-SO_{2}-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-,
-(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-,
-(O)-(C=O)-(NR^{10})- o
-(R^{10}-N)-(C=O)-O-;
R^{5} y R^{7} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
R^{14}-(CR^{15}H)_{P}-, fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), alquil
(C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-, fenil-(SO_{2})-,
H_{2}N-(SO_{2})-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(SO_{2})-,
[alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(SO_{2})-,
fenil-NH-(SO_{2})-, (fenil-)_{2}N-(SO_{2})-,
R^{16}-alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(CO)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, en los que cada una de las alternativas de R^{5} y R^{7} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{18}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1-}C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}- C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
[alquil (C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, en los que cada una de las alternativas de R^{5} y R^{7} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{18}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1-}C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}- C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[alquil (C_{1}-C_{6})-N]-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
p es un entero entre uno y seis;
R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste
en hidrógeno, -CF_{3}, -C\equivN,
R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-, fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}); en los que cada uno de los
sustituyentes de R^{9} anteriormente mencionados fenilo,
heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-,
heteroaril
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
heterociclo
(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-,
cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y
fenil-(C=O)-O-; en los que dos restos adyacentes en
dichos sustituyentes de R^{9} fenilo, heterociclo
(C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{1o}) pueden estar tomados junto con el
carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo
heterocíclico o carbocíclico de cinco a seis miembros;
m es un entero entre uno y seis;
R^{10} es hidrógeno, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquil
(C_{1}-C_{6});
R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
cada R^{12} se selecciona independientemente
entre el grupo queconsiste en hidrógeno, amino, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{13} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
fenil-SO_{2}-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-SO_{2}-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-,
fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [(alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-;
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [(alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-;
R^{14} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo
(C_{1}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), fenil-(S=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
fenil-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-,
alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
fenil-NH-SO_{2}-, [alquil
(C_{1}-C_{6})-]_{2}N-SO_{2}-,
(fenil-)_{2}
N-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C-O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1-}C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas de R^{14} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar opcional e independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2-}C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1-}C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1-}C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1-}C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1-}C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1-}C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- yheteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
N-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C-O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1-}C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de las alternativas de R^{14} anteriormente mencionadas fenilo, heterociclo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar opcional e independientemente sustituida con uno a cuatro restos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2-}C_{6}), perhalo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclo (C_{1-}C_{10})-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil (C_{1-}C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1-}C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil (C_{1-}C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil (C_{1-}C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- yheteroaril (C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada una de dichas alternativas de restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos radicales independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoro alquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoro alcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{15} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquilo
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquilo
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquilo
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, amino,
alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
formamidilo y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-;
cada R^{16} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-,
-NO_{2}, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}),
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
formamidilo y alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en los
que dicho heterociclo (C_{1}-C_{10}) puede estar
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}) y [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino;
o R^{4} y R^{6}, o R^{4} y R^{7}, o
R^{5} y R^{6} pueden estar tomados junto con los átomos a los
que están unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido
aromático, saturado o insaturado de cinco a diez miembros que
contiene dos a tres heteroátomos independientemente seleccionados
entre NH, N, O, S, SO o SO_{2}; en los que dicho anillo puede
estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo,
halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril
(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclo
(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-O-, alquil
(C_{1}-C_{6})-S-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
fenil-S-, fenil-(S=O)-,
fenil-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-,
[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-SO_{2}-,
fenil-NH-SO_{2}-,
(fenil)_{2}-N-SO_{2}-,
fenil-[N(C_{1}-C_{6})alquil]-SO_{2}-,
formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
fenil-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil
(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-NH-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-O-; o su sal farmacéuticamente aceptable.
heterociclo (C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-[alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-,
cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-NH-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclo (C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil (C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil (C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-O-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-NH-(C=O)-O-, heteroaril (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O-, heterociclo (C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O- y cicloalquil (C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-O-; o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} está opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), heteroarilo
(C_{1}-C_{10}) o heterociclo
(C_{1}-C_{10}).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente
seleccionados entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}), perhalo alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -CN, -NO_{2}, amino,
alquilamino (C_{1}-C_{6}), [alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-CO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil
(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil
(C_{1}-C_{6})-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-,
alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
fenil-(C=O)- opcionalmente sustituido,
fenil-(C=O)-O- opcionalmente sustituido, fenoxi
opcionalmente sustituido, fenil-NH-(C=O)-
opcionalmente sustituido, fenil-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-
opcionalmente sustituido,
fenil-(C=O)-NH-opcionalmente
sustituido y fenil-(C=O)-[(alquil
(C_{1}-C_{6}))-N]- opcionalmente
sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto tiene la fórmula
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto tiene la fórmula
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{4} es hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en
hidrógeno y fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
(C_{1}-C_{10}), heterociclo
(C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}).
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que s es un entero entre cero y
cuatro, y cada R^{3} se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en halo, -CN, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}) y perhalo alquilo
(C_{1}-C_{6}).
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que
consiste en:
6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il-1-isopropil-1H-benzotriazol;
1-Isopropil-6-(5-fenil-3H-imidazol-4-il)-1H-benzotriazol;
1-Isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-1-metil-1H-benzotriazol;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-piridin-3-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol;
y
6-[5-(4-fluoro-fenil)-2-pirazin-2-il-3H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-benzotriazol.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquier de las
reivindicaciones precedentes para uso como medicamento.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 12 a 13 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la
ERK/MAP cinasa en un mamífero.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en
el que la enfermedad se selecciona entre artritis psoriásica,
síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática,
artritis rubeólica y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide,
artrosis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas,
septicemia, choque septicémico, choque endotóxico, septicemia por
gramnegativos, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer,
accidente isquémico y hemorrágico, neurotraumatismo/traumatismo
craneoencefálico cerrado, asma, síndrome disneico agudo del adulto,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, paludismo cerebral,
meningitis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis,
sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis,
restenosis, lesión por reperfusión cardíaca, lesión por reperfusión
cerebral y renal, insuficiencia renal crónica, trombosis,
glomerulonefritis, diabetes, retinopatía diabética, degeneración
macular, reacción injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos,
enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple,
degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular,
tumor y metástasis, enfermedad angiogénica, infección del rinovirus,
enfermedad peroral tal como gingivitis y periodontitis, eczema,
dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares y
conjuntivitis.
16. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad mediada por ERK/MAP cinasa en un
mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US28133101P | 2001-04-04 | 2001-04-04 | |
| US281331P | 2001-04-04 |
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|---|---|
| ES2247271T3 true ES2247271T3 (es) | 2006-03-01 |
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ID=23076827
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