EA038235B1 - Бигетероарильные соединения и их применения - Google Patents

Бигетероарильные соединения и их применения Download PDF

Info

Publication number
EA038235B1
EA038235B1 EA201991064A EA201991064A EA038235B1 EA 038235 B1 EA038235 B1 EA 038235B1 EA 201991064 A EA201991064 A EA 201991064A EA 201991064 A EA201991064 A EA 201991064A EA 038235 B1 EA038235 B1 EA 038235B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
alkyl
azabicyclo
halogen
formula
Prior art date
Application number
EA201991064A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201991064A1 (ru
Inventor
Кевин С. Чэнь
Литин Дун
Энтони Эстрада
Пол Гиббонс
Малкольм Хуэстис
Терри Келлар
Вэнь Лю
Джозеф П. Лиссикатос
Чаню Ма
Алан Оливеро
Снахель Патель
Даниэль Шор
Майкл Сиу
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201991064A1 publication Critical patent/EA201991064A1/ru
Publication of EA038235B1 publication Critical patent/EA038235B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения формулы I-I и их воплощения и соли для лечения заболеваний (например, нейродегенеративных заболеваний). Все переменные R1, R2, R3, X1, X2, A и Cy в формуле I-I имеют значение, определенное в данном документе.

Description

Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки US № 61/817,966, поданной 1 мая
2013, полностью включенной в настоящий документ посредством ссылки.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающего и, в частности, к ингибиторам киназы, несущей двойную лейциновую молнию (DLK; от англ. Dual Leucine Zipper Kinase), полезным для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств.
Предшествующий уровень техники
Дегенерация нейрона или аксона играет центральную роль в правильном развитии нервной системы и является отличительным признаком многих нейродегенеративных заболеваний, включающих, например, боковой амиотрофический склероз (БАС), глаукому, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, а также травматическое повреждение головного мозга и спинного мозга. В недавней заявке на патент WO 2011/050192, включенной в настоящий документ посредством ссылки, раскрыта роль киназы, несущей двойную лейциновую молнию (DLK; от англ. Dual Leucine Zipper Kinase), также называемой МАРЗК12, вызывающей гибель нейронов. Нейродегенеративные заболевания и повреждения являются изнуряющими для пациентов и лиц, осуществляющих уход, а также приводят в результате к огромным финансовым нагрузкам, при этом только в США ежегодные затраты в настоящее время превышают несколько сотен млрд. долларов. Большинство современных терапий для этих заболеваний и состояний неадекватно. Неотложность проблем, создаваемых этими заболеваниями, дополняет тот факт, что многие такие заболевания связаны с возрастом, и, следовательно, их встречаемость быстро возрастает по мере демографического изменения населения. Существует огромная необходимость в разработке эффективных подходов к лечению нейродегенеративных заболеваний и повреждений нервной системы, включающих, например, подход, состоящий в ингибировании DLK в нейронах.
Сущность изобретения
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены соединения формулы I-I:
или их соли, где
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, F, Cl, Br, I, C1-6 алкил или С1-6галогеналкил;
X1 представляет собой N или C-R4, где R4 выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, I, -(L1)0-1-C1-6 алкила, -(L1)0-1-C1-6 галогеналкила, -(L1)0-1-C1-6 гетероалкила, -(L2)o-C3-8 циклоалкила, -(L2)0-1-3-7-членного гетероциклоалкила, -(L2)0-1-6-10-членного арила, -(L2)0-1-5-10-членного гетероарила, где L1 выбран из группы, состоящей из -О-, -N(H)-, -S-, -N(C1.6 алкил)-, =O, и L2 выбран из группы, состоящей из -O-, -N(H)-, -N(C1-6 алкил)-, -S-, =O, C1-4 алкилена, C1-4 алкенилена, C1-4 алкинилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена и C1-4 гетероалкилена, и где R4 необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RR4, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, 3-5-членного циклоалкила, 3-5-членного гетероциклоалкила, C1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, C1-6 диалкиламино, C1-6алкилтио, =O, -NH2, -CN, -NO2 и -SF5;
или R1 и R4, взятые вместе, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил; X2 представляет собой N или СН;
А выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 диалкиламино, 3-12членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где А необязательно замещен 1-5 заместителями RA, выбранными из группы, состоящей из F, CI, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LA)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(La)0-1-3-8членного гетероциклоалкила, -(LA)0-1-5-6-членного гетероарила, -(LA)0-1-C6-арила, -(LA)0-1NRR1aRR1b, -(LA)0-1-ORR1a, -(LA)0-1-SRR1a, -^)0-1^1%^1^1% -(LA)0-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b), ЩаЩN(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(LA)0.1-(=O)N(RR1a)(RR1b), -(LA)0-1N(RR1a)C(=O)RR1b, -(l.A) -C( ООГх -(La)0-1 OC(=O)RR1a, -(LA)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b), -(LA)0-1-S(O)1-2RR1c, -(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b), -ф^N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b) и -(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c), где 1Авыбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, С1-4гетероалкилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4алкинилена; где RR1a и RR1b независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8 членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; RR1cвыбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; У1 представляет собой О или S, и где RA необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RRA, выбранными из F, CI, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 (галоген)алкилС(=О)-, C1-4(галоген)алкил-S(О)0-2-, C1-4(галоген)алкил-N(Н)S(О)0-2-, C1-4(галоген)алкил-S(O)0-2-N(Н)-,
- 1 038235 (галоген)алкил-N(Н)-S(O)0-2-N(H)-, C1-4(галоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4(галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)-, C1-4(галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4(галоген)алкил-OC(=O)N(H)-, (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, C1-4 алкилтио, С1-4алкиламино и C1-4 диалкиламино; и
Су выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где Су необязательно замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями RCy, выбранными из группы, состоящей из F, CI, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LCy)0-1 3-8-членного циклоалкила, -(LCy)0-13-8-членного гетероциклоалкила, -(LCy)0-1-5-6-членного гетероарила, -(LCy)0-1-фенила, -(LCy)0-1-NRRCaRRCb, -(LCy)0-1-ORRCa, -(LCy)0-1 SRRCa, -(LCy)0-1N(RRCa)C(=Y1)ORRCc, -(LCy)0-1OC(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1 N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1C(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb, -(LCy)o-1-C(=O)ORRCa, -(LCy)0-1OC(=O)RRCa, -(LCy)0-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb), -(LCy)0-1 S(O)1-2RRCc, -(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb), -(LCy)o-1N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb) и -(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc), где LCy выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, C1-4 гетероалкилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где RRCa и RRCb независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; RRCc выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 38-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7 членный гетероциклоалкил; Y1 представляет собой О или S, и где RCy необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RRCy в количестве от 1 до 5, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, -О, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкил-С(=O)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-S(O)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-N(H)S(O)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-S(O)0-2N(Н)-, (галоген)алкилN(H)-S(0)o.2N(H)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)N(н)-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)-c(=О)-, ((галоген)алкил)2NC(=O)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4(галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, (галоген)алкил-N(Н)С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4диалкиламино.
В одном аспекте авторами настоящего изобретения предложены соединения формулы I
или их соли, где
R1, R2 и R3 каждый независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I,C1-6 алкил илиС1-6галогеналкил;
X1 представляет собой N или C-R4, где R4 выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, I, -(L1)0-1-C1-6 алкила, -(L1)0-1-C1-6 галогеналкила, -(L1)0-1-C1-6 гетероалкила, -(L2)o-1-C3-8 циклоалкила, -(L2)0-1-3-7-членный гетероциклоалкил, -(L2)0-16-10-членный арил, -(L2)0-15-10-членный гетероарил, где L1 выбран из группы, состоящей из -О-, -N(H)-, -S-, -N(C1-6 алкил)-, =O, и L2 выбран из группы, состоящей из -O-, -N(H)-, -N(C1-6 алкил)-, -S-, =O, C1-4 алкилена, C1-4 алкенилена, C1-4 алкинилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена и C1-4 гетероалкилена, и где R4 необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RR4, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I,C1-6 алкила,С1-6 галогеналкила, 3-5-членного циклоалкила, 3-5-членного гетероциклоалкила, C1-6 алкокси,С1-6 алкиламино, C1-6 диалкиламино, C1-6 алкилтио, =O, -NH2, -CN, -NO2 и -SF5;
X2 представляет собой N или СН;
А выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 диалкиламино, 3-12членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила, где А необязательно замещен заместителями Ra в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LA)0-13-8-членного циклоалкила, -(LA)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(LA)0-1-5-6-членного гетероарила, -(LA)0-1-C6 арила, -(LA)0-1-NRR1aRR1b, -(LA)0-1-ORR1a, -(LA)0-1SRR1a, -(LA)o-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c, -(LA)o-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b), -(LA)o-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(La)o-iC(=O)N(RR1a)(RR1b), -(LA)o-1-N(RR1a)C(=O)RR1b, -(LA)o-1-C(=O)ORR1a, -(LA)o-1-OC(=O)RR1a, -(La)o-i
P(=O)(ORR1a)(ORR1b), -(La)o-i-S(0)i-2Rr1c, -(LA)o-1-S(O)1.2N(RR1a)(RR1b), -(1/) •-NRR lSiOi -NRRyRR'b) и -(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c), где LA выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, C1-4 гетероалкилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где RR1a и RR1b независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; RR1c выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Y1 представляет собой О или S, и где RA необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RRA, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-S(O)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2N(Н)-, (гало- 2 038235 ген)алкил-N(Н)-S(O)0-2N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=O)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, C1-4 алкилтио, C1-4 алкиламино и С1-4диалкиламино; и
Су выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила, где Су необязательно замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями RCy, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LCy)0-13-8-членного циклоалкила, -(LCy)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(LCy)0-1-5-6-членного гетероарила, -(LCy)0-1фенила, -(LCy)0-1-NRRCaRRCb, -(LCy)0-1-ORRCa, -(LCy)0-1-SRRCa, (LCy)0-1-N(RRCa)C(=Y1)ORRCc, -(LCy)0-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb),
-(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb, -(LCy)0-1-C(=O)ORRCa, -(LCy)0-1-OC(=O)RRCa, -(LCy)0-1P(=O)(ORRCa)(ORRCb), -(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc, -(LCy)0-1-SCO)1-2N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb) и -(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc), где LCy выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, C1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где RRCa и RRCb независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; RRCc выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Y1 представляет собой О или S, и где RCy необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RRCy в количестве от 1 до 5, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, C1-4алкокси, C1-4(галоген)алкил-C(=O)-, C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2-, C1-4(галоген)алкил-N(Н)S(О)0-2-, C1-4(галоген)алкилS(0)0-2N(H)-, (галоген)алкил-N(H)-S(O)0-2N(H)-, C1-4(галоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4(галоген)алкил-N(Н)С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-OC(=O)N(H)-, (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, С1-4алкилтио, С1-4алкиламино и С1-4диалкиламино.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I либо А, либо Су представляет собой полициклический карбоцикл или полициклический гетероцикл.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I либо А, либо Су представляет собой мостиковый бициклический карбоцикл или мостиковый бициклический гетероцикл.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I, либо А, либо Су представляет собой С-связанный карбоцикл или Ссвязанный гетероцикл.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I X1 представляет собой N.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I X1 представляет собой С-R4.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I X2 представляет собой N.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I X2 представляет собой С(Н).
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I R4 выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -(L2)o-1C3-8 циклоалкила, -(L2)0-1 3-7-членного гетероциклоалкила, -(L1)0-1-C1-6 алкила, -(L1)0-1-C1-6 галогеналкила, -(L1)0-1-C1-6 гетероалкила, -(L2)0-16-10-членного арила и -(L2)0-i 5-10-членного гетероарила и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I R4 выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, C3-8 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -(О)-С3-8 циклоалкила, -(О)-3-7-членного гетероциклоалкила, -(O)-C1-6 алкила и -(O)-C1-6 галогеналкила и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I R4 выбран из группы, состоящей из метокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I R4 выбран из группы, состоящей из (L2)0-1фенила, -(L2)0-1-пиридил, -(L2)0-1пиримидинил, -(L2)0-1 пиразинил, -(Ь2)0-1-пиридазинил, -(Ь2)0-1пирролил, -(L2)0-1пиразолил, -(L2)0-1 имидазолил, (L2)0-1-тиенил, -(Ь2)0-1-тиазолил и -(L2)0-1-тиадиазолил, -(Ь2)0-1триазолил, -(L2)0-1-оксазолил, -(L2)0-1оксадиазолил, -(Ь2)0-1фуранил и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого дру- 3 038235 гого воплощения формулы I-I R4 выбран из группы, состоящей из -(L2)0-1фенила и -(L2)0-1-пиридинил и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I R4 представляет собой -ОС(Н)(СН3)фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I R1, R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из F, Cl, CN, атома водорода, С1-4 алкила и С1-4галогеналкила.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I R1, R2 и R3 каждый представляет собой атом водорода.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I А и Су независимо выбраны из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7-диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3оксабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пиррола, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 2,5-диазабицикло[2.2.1 ]гептана, 2-азатрицикло[3.3.1.1 -3,7]декана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, циклопропана, циклопентана, 2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8азабицикло[3.2.1]октана и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I А выбран из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, циклопропана, циклобутана, циклопентана, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3оксабицикло[3.1.0]гексана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Нфуро[3,2-с]пиррола и 2-азабицикло[2.1.1]гексана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы 1-1 или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы 1-1 А выбран из группы, состоящей из 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 3азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, азетидина, пирролидина, циклопропана, циклобутана, циклопентана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I А выбран из группы, состоящей из (1S,4S)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, (1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1R,5S)-3оксабицикло [3.1.0]гексана, (1S,5R)-3-оксабицикло [3.1.0]гексана, (1S,4S)-2,5-диазабицикло [2.2.1]гептана и (1R,4R)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I А выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила,
F и
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I Су выбран из группы, состоящей из 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, пиперидина, пирролидина, азетидина, 2-азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 3азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8-азабицикло[3.2.1]октана, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I Су выбран из группы, состоящей из азетидина, (1S,4S)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, (1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1R,5S)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1S,5R)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и (1R,4R)2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I Су представляет собой 3-12-членный карбоцикл или С-связанный 3-12членный гетероцикл, и X2 представляет собой С(Н).
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I Су выбран из группы, состоящей из
- 4 038235
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I А представляет собой C1.6 алкил или C1-6диалкиламино и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I А представляет собой метил или этил.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I Су представляет собой C1-6 алкил и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I А необязательно замещен заместителями RA в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LA)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(LA)0-13-8-членного гетероциклоалкила, -(LA)0-1-5-6членного гетероарила, -(LA)0-1-C6 арила, где LA выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-,ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -N(H)CH2-, -N(C1-3 алкил)СН2-, CH2N(H)-, -CH2N(C1-3 алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где RA необязательно замещен заместителями Rra в количестве от 1 до 5, выбранными из F, CI, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4(галоген)алкил-С=О)-, C1-4 (гαлоген)алкил-S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-S(O)0-2N(Н)-, (галоген)алкил-N(H)-S(O)0-2N(H)-, C1-4 (гαлоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4(галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)-, C1-4 (галоген)αлкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4(галоген)алкил-OC(=O)N(H)-, (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, C1-4 алкилтио, C1-4алкиламино и С1-4диалкиламино.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I Су необязательно замещен заместителями RCy в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8αлкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LCy)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(LCy)0-13-8-членного гетероциклоалкила, -(LCy)0-1-5-6членного гетероарила, -(LCy)0-1C6 арила, где LCy выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-,ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -N(H)CH2-, -N(C1-3 алкил)СН2-, CH2N(H)-, -CH2N(C1-3 алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где RCy необязательно замещен заместителями RRCy в количестве от 1 до 5, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4(галоген)алкил-С(=О)-, C1-4 (гaлоген)алкил-S(O)0-2-, C1-4 (галоген)aлкил-N(Н)S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2N(Н)-, (галоген)алкил-N(H)-S(O)0-2N(H)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкилOC(=O)N(H)-, C1-4 (галоген)алкил-OC(=O)N(H)-, (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, C1-4алкилтио, С1-4алкиламино и С1-4диалкиламино.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I Су необязательно замещен заместителями RCy в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, 2,3-дифторфен-1-ил-С(=О)-, 4-фторфен-1-илС(=О)-, 3-фторфен-1-ил-С(=О)-, 3,5-дифторфен-1-ил-С(=О)-, 3-фтор-4-метил-фен-1-ил-С(=O)-, 2,5дифторфен-1-ил-С(=О)-, оксетана, оксетан-3-ила, тиазола, тиазол-2-ила, -СН3СН2С(=О)-, СН3С(=О)-, CF3CH2-, (НО)С(СН3)2СН2-, СН3ОСН2СН2-, СН3ОС(СН3)2С(=О)-, СН3ОСН2С(=О)-, изопропила, этила и метила.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I А необязательно замещен заместителями RA в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, СН3О-, СН3, циклопропилметила, CF3 и бутила.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I соединение выбрано из субформулы, состоящей из
- 5 038235
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I соединение выбрано из субформулы, состоящей из
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I соединение выбрано из субформулы, состоящей из
где RCy, если он присутствует, замещает атом водорода, присоединенный к атому углерода или азота кольца Су.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I, либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы I-I:
R1, R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из F, Cl, CN, атома водорода, C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила;
X1 представляет собой C-R4;
X2 представляет собой N или СН;
R4 выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -(L2)o-1C3-8 циклоалкила, -(L2)0-1-3-7-членного гетероциклоалкила, -(L1)o-1-C1-6 алкила, -(L1)o-1-C1-6 галогеналкила, -(L1)0-1-С1-6гетероалкила, -(L2)o-16-1Oчленного арила и -(L2)0-1-5-10-членного гетероарила, и необязательно замещен, например, заместителями Ra в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LA)0-13-8-членного циклоалкила, -(LA)0-13-8-членного гетероциклоалкила, -(LA)0-15-6-членного гетероарила, -(La)O-1-C6 арила, где LA выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-,-ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -N(H)CH2-, -N(Ci.3 алкил)СН2-, CH2N(H)-, -CH2N(C1-3 алкил)-; 3-8-членного циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где Ra необязательно замещен заместителями Rra в количестве от 1 до 5, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4(галоген)алкил-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-S(O)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2N(Н)-, (галоген)алкил-N(H)-S(O)0-2N(H)-, C1-4 (галоген)алкил-c(=О)N(Н)-, C1-4 (гαлоген)αлкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-OC(=O)N(H)-, (гало- 6 038235 ген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, C1-4 алкилтио, С1-4алкиламино и С1-4диалкиламино; и
А и Су независимо выбраны из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7-диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3оксабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пиррола, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, 2-азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, циклопропана, циклопентана, 2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8азабицикло[3.2.1]октана и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана, и необязательно замещен, например, заместителями Ra в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, Cl-8алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LA)0-l-3-8-членного циклоалкила, -(La)0-1-3-8членного гетероциклоалкила, -(LA)0-15-6-членного гетероарила, -(La)0-1-C6 арила, где LA выбран из группы, состоящей из «ο)-, -С(О)СН2-,-ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -N(H)CH2-, -N(C1-3 алкил)СН2-, CH2N(H)-, -CH2N(C1-3 алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где
С6 арил представляет собой фенил; и где RA необязательно замещен заместителями RRA в количестве от 1 до 5, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)S(О)0-2-C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2N(Н)-, (галоген)алкил-N(Н)-S(О)0-2N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=O)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, C1-4 алкилтио, C1-4 алкиламино и С1-4диалкиламино.
В одном воплощении формулы I-I или формулы I соединение выбрано из группы соединений, приведенных в табл. 1.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы I-I или формулы I, как определено выше, или любого ее воплощения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы (ЦНС) или его части, где способ включает введение в нейрон ЦНС соединения формулы I-I или формулы I. В некоторых воплощениях изобретения введение в нейрон ЦНС осуществляют in vitro. В других воплощениях изобретения способ дополнительно включает пересадку или имплантацию нейрона ЦНС пациенту-человеку после введения средства. В другом воплощении изобретения нейрон ЦНС присутствует у пациента-человека. В других воплощениях изобретения введение в нейрон ЦНС включает введение соединения формулы I-I или формулы I в фармацевтически приемлемом носителе, разбавителе или эксципиенте. В другом воплощении изобретения введение в нейрон ЦНС осуществляют путем введения, выбранным из группы, состоящей из парентеральной, подкожной, внутривенной, интраперитонеальной, интрацеребральной, внутриочаговой, внутримышечной, внутриглазной, внутриартериальной, интерстициальной инфузии и имплантированного устройства для доставки. В другом воплощении изобретения способ дополнительно включает введение одного или более дополнительных фармацевтических средств. В другом воплощении изобретения введение соединения формулы I-I или формулы I приводит в результате к снижению фосфорилирования c-Jun NH2терминальной киназы (JNK), активности JNK и/или экспрессии JNK. В другом воплощении изобретения введение соединения формулы I-I или формулы I приводит в результате к снижению фосфорилирования cJun, активности cJun и/или экспрессии cJun. В другом воплощении изобретения введение соединения формулы I-I или формулы I приводит в результате к снижению фосфорилирования р38, активности р38 и/или экспрессии р38. В других воплощениях изобретения введение соединения формулы I-I или формулы I ингибирует активность DLK. В некоторых воплощениях изобретения DLK ингибирована, по меньшей мере ингибирована или максимально ингибирована на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99% или более, либо на 100%.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы (ЦНС) у пациента, страдающего нейродегенеративным заболеванием или состоянием или обладающего риском его развития, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I-I или формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ уменьшения или предотвращения одного или более симптомов нейродегенеративного заболевания или состояния у пациента, страдающего им, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения фор- 7 038235 мулы I-I или формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ снижения прогрессирования нейродегенеративного заболевания или состояния у пациента, страдающего им, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I-I или формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых воплощениях изобретения нейродегенеративное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, заболеваний Паркинсонизм-плюс, бокового амиотрофического склероза (БАС), ишемии, удара, внутричерепного кровоизлияния, внутримозгового кровоизлияния, невралгии тройничного нерва, невралгии языкоглоточного нерва, паралича Белла, тяжелой миастении, мышечной дистрофии, прогрессирующей мышечной атрофии, первичного латерального склероза (ПЛС), псевдобульбарного синдрома, прогрессирующего бульбарного паралича, спинальной мышечной атрофии, наследственной мышечной атрофии, синдромов межпозвоночного диска, шейного спондилеза, поражений нервных сплетений, компрессионного синдрома верхней апертуры грудной клетки, периферических нейропатий, порфирии, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, кортико-базальной дегенерации, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, демиелинизирующих заболеваний, синдрома Гийена-Барре, рассеянного склероза, болезни Шарко-Мари-Тута, прионной болезни, болезни Крейцфельдта-Якоба, синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (ГШШ), фатальной семейной бессонницы (ФСБ), губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, болезни Пика, эпилепсии, СПИДкомплекса деменции, повреждения нерва, вызванного воздействием токсических соединений, выбранных из группы, состоящей из тяжелых металлов, промышленных растворителей, лекарственных средств и химиотерапевтических средств; повреждения нервной системы, вызванного физической, механической или химической травмой, глаукомы, решетчатой дистрофии, пигментного ретинита, возрастной макулярной дегенерации (ВМД), дегенерации фоторецепторов, обусловленной влажной или сухой ВМД, другой дегенерации сетчатки, друзов глазного нерва, оптической нейропатии и неврита глазного нерва. В определенном воплощении изобретения нейродегенеративное заболевание или состояние у пациента выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза (БАС). В определенном воплощении изобретения соединение формулы I-I или формулы I вводят в комбинации с одним или более дополнительных фармацевтических средств.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
А. Определения
При использовании в настоящем документе термин алкил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, прямоцепочечный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода (то есть C1-8 означает от одного до восьми атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное. Термин алкенил относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или более двойных связей. Аналогично, термин алкинил относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или более тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают нормальные и разветвленные группы, включающие винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Термин циклоалкил, карбоциклический или карбоцикл относится к углеводородной кольцевой системе, имеющей указанное общее число кольцевых атомов (например, от 3 до 12 кольцевых атомов в 3-12-членном циклоалкиле или С3-12 циклоалкил), и полностью насыщенной или имеющей не более одной двойной связи между вершинами кольца для 3-5 членного циклоалкила, и насыщенной или имеющей не более одной двойной связи между вершинами кольца для циклоалкила из 6 или более членов. Моноциклическое или полициклическое кольцо может быть необязательно замещено одной или более групп оксо. При использовании в настоящем документе циклоалкил, карбоциклический или карбоцикл также подразумевают как относящиеся к полициклической (включая конденсированную бициклическую и мостиковую бициклическую, конденсированную и мостиковую полициклическую и спироциклическую) углеводородную кольцевую систему, такую как, например, бицикло[2.2.1]гептан, пинан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан, норборнен, спироциклический С5-12 алкан и т.д. При использовании в настоящем документе термины алкенил, алкинил, циклоалкил, карбоцикл и карбоциклический подразумевают как включающие их моно- и полигалогенированные варианты.
Термин гетероалкил, сам по себе или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, стабильный прямоцепочечный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий из указанного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N, Si и S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) О, N и S могут быть помещены в любое внутреннее положение гетероалкильной группы. Гетероатом Si может быть помещен в любое положение гетероалкильной группы, включая положение, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Гетероалкил может содержать вплоть до трех единиц ненасыщенности, а также включает моно- и полигалогенированные варианты или их комбинации. Примеры включают -СН2-СН2-О-СН3, -CH2-CH2- 8 038235
O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -СН;-СН;-\(СН;)-СН;, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3,
-CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH=N(CH3)-CH3. Вплоть до двух гетероатомов могут быть последовательными, как, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3-.
Термин гетероциклоалкил, гетероциклический или гетероцикл относится к насыщенному или частично ненасыщенному радикалу кольцевой системы, имеющему указанное число общего числа указанных кольцевых атомов и содержащему от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, атом(ы) азота необязательно кватернизированы, в качестве кольцевых атомов (например, 3-12-членный гетероциклоалкил, который должен иметь от 3 до 12 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один гетероатом, который может быть также обозначен как С2-ц гетероциклоалкил). Если не указано иное, кольцевая система гетероциклоалкил, гетероциклическая или гетероцикл может представлять собой моноциклическую или конденсированную, мостиковую или спироциклическую полициклическую (включая конденсированную бициклическую, мостиковую бициклическую или спироциклическую) кольцевую систему. Моноциклическое или полициклическое кольцо может быть необязательно замещено одной или более групп оксо. Группа гетероциклоалкил, гетероциклическая или гетероцикл может быть присоединена к остальной части молекулы посредством одного или более кольцевых атомов углерода или гетероатомов. Неограничивающие примеры колец гетероциклоалкил, гетероциклическое или гетероцикл включают пирролидин, пиперидин, N-метилпиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, пиримидин-2,4(1 Н,3Н)дион, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин, тропан, 2-азаспиро[3.3]гептан, (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1]октан, (1S,4S)-2-азабицикло[2.2.2]октан, (1R,4R)-2окса-5-азабицикло[2.2.2]октан и тому подобное. Гетероциклоалкил, гетероциклический или гетероцикл может включать их моно- и полигалогенированные варианты.
Термин алкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, образованный от алкана, примером которого является -СН2СН2СН2СН2-, и может быть разветвленным. В характерном случае алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, при этом в настоящем изобретении предпочтительны группы, имеющие 10 или менее атомов углерода. Алкенилен и алкинилен относятся к ненасыщенным формам алкилена, имеющим двойные или тройные связи, соответственно. Алкилен, алкенилен и алкинилен также подразумевают как включающие моно- и полигалогенированные варианты.
Термин гетероалкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, насыщенный или ненасыщенный, либо полиненасыщенный, образованный от гетероалкила, примерами которого являются: -CH2-CH2-S-CH2CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -СН2-СН=С(Н)СН2-ОСН2- и -S-CH2-C^C-. Термин гетероалкилен также подразумевают как включающий моно- и полигалогенированные варианты.
Термин алкоксилен, аминоалкилен и тиоалкилен, сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, насыщенный или ненасыщенный, либо полиненасыщенный, образованный от алкокси, алкиламино и алкилтио соответственно, примером которого являются -ОСН2СН2-, -О-СН2-СН=СН-, -N(H)CH2C(H)(CH3)CH2- и -S-CH2-C=C-. Термин алкоксилен, аминоалкилен и тиоалкилен подразумевают как включающий моно- и полигалогенированные варианты.
Термины алкокси, алкиламино и алкилтио используют в их традиционном смысле и относят к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода (окси), аминогруппу (амино) или тиогруппу, и он дополнительно включает их моно- и полигалогенированные варианты. Дополнительно для групп диалкиламино алкильные части могут быть одинаковыми или разными.
Термины атом галогена или галоген, сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Дополнительно термины, такие как галогеналкил, подразумевают как включающие моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин C1-4 галогеналкил подразумевают как включающий трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, дифторметил и тому подобное. Термин (галоген)алкил при использовании в настоящем документе включают необязательно галогенированный алкил. Таким образом, термин (галоген)алкил включает и алкил, и галогеналкил (например, моногалогеналкил и полигалогеналкил).
Термин арил означает, если не указано иное, полиненасыщенное, в характерном случае ароматическое, углеводородное кольцо, которое может представлять собой одно кольцо или множественные кольца (вплоть до трех колец), конденсированные вместе. Термин гетероарил относится к арильному кольцу (кольцам), содержащему от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно кватернизирован. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и дифенил, тогда как неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил,
- 9 038235 бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и тому подобное. Необязательные заместители для каждого из вышеуказанных арильных и гетероарильных кольцевых систем могут быть выбраны из группы приемлемых заместителей, дополнительно описанных ниже.
Приведенные выше термины (например, алкил, арил и гетероарил) в некоторых воплощениях изобретения включают как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала приведены ниже.
Заместители для алкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкилен, алкенил, алкинил, гетероалкил и циклоалкил) могут представлять собой разнообразные группы, включающие без ограничений -галоген, =O, -OR', -NR'R, -SR', -SiR'RR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R, -OC(O)NRR., -NRC(O)R', -NR'C(O)NR'R, -NRC(O)2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH,-NHC(NH2)=NR', -NR'C(NRR)=N-CN, -NR'C(NR'R)=NOR', -NHC(NH2)=NR',-S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R, -NR'S(O)2R, -NR'S(O)2NR'R, -CN, -NO2, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)-NR'R, -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'RR', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R1, -(CH2)1-4-CONR'R, где их число находится в диапазоне от (2m'+1), где т' представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. R', R и R', каждый независимо, относятся к группам, включающим среди прочего, например, атом водорода, незамещенный C1-6 алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 атомами галогена, незамещенный С1-6 алкил, С1-6 алкокси- или С1-6 тиоалкоксигруппы, либо незамещенные арил-С1-4 алкильные группы, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил. Когда R' и R присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R подразумевают как включающий 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Другие заместители для алкильных радикалов, включающих гетероалкил, алкилен, включают, например, =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH, где R' включает заместители, как описано выше. Когда заместитель для алкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкилен, алкенил, алкинил, гетероалкил и циклоалкил) содержит алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый линкер (например, -(CH2)1-4-NR'R для алкилена), алкиленовый линкер также включает галогенированные варианты. Например, линкер -(CH2)1-4- при использовании в качестве части заместителя подразумевают как включающий дифторметилен, 1,2-дифторэтилен и т.д.
Аналогично заместители для арильных и гетероарильных групп разнообразны и, как правило, выбраны из группы, включающей без ограничений -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R, -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R, -C(O)R', -OC(O)NR'R, -NRC(O)R', -NRC(O)2R', -NR'C(O)NRR', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R, -NR'S(O)2R, -N3, перфтор-С1-4 алкокси, и перфтор-С1-4 алкил, -(CH2)i-4-OR', -(CH2)i-4-NR'R, -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R''R', -(CH2)1-4-OC(O)R1, -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R', -(CH2)i-. 4CONR'R, где их число находится в диапазоне от нуля до общего числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; и где R', R и R' независимо выбраны из атома водорода, C1-6 алкила, С3-6 циклоалкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С1-4 алкила и незамещенного арилокси-С1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из описанных выше заместителей арила, присоединенных к кольцевому атому посредством алкиленовой связи из 1-4 атомов углерода. Когда заместитель для арильной или гетероарильной группы содержит алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый линкер (например, -(CH2)1-4-NR'R для алкилена), алкиленовый линкер также включает галогенированные варианты. Например, линкер -(CH2)1-4- при использовании как части заместителя подразумевают как включающий дифторметилен, 1,2-дифторэтилен и т.д.
При использовании в настоящем документе термин гетероатом подразумевают как включающий атом кислорода (О), азота (N), серы (S) и кремния (Si).
При использовании в настоящем документе термин С-связанный означает, что группа, описанная этим термином, присоединена к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода.
При использовании в настоящем документе термин N-связанный означает, что группа, описанная этим термином, присоединена к остальной части молекулы посредством кольцевого атома азота.
При использовании в настоящем документе термин хиральный относится к молекулам, обладающим свойством неналагаемости партнера зеркального отображения, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, налагаемым на партнера их зеркального отображения.
При использовании в настоящем документе термин стереоизомеры относится к соединениям, имеющим идентичный химический состав, но различающимся по расположению атомов или групп в пространстве.
При использовании в настоящем документе волнистая линия ·/ννν пересекающая связь во фрагменте химической структуры, указывает на точку присоединения связи, которую пересекает волнистая линия во фрагменте химической структуры, к остальной части молекулы или структурной формулы.
При использовании в настоящем документе представление группы (например, Xd) в скобках после числового диапазона в нижнем индексе (например, (Xd)0-2) означает, что эта группа может иметь число
- 10 038235 встречаемости, обозначенное числовым диапазоном. Например, (Xd)0-1 означает, что группа Xd может отсутствовать или встретиться один раз.
Диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и одна молекула которого не являются зеркальным отображением другой. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционные способности. Смеси диастереомеров можно разделять аналитическими методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.
Энантиомеры относятся к двум стереоизомерам соединения, представляющие собой не налагаемые друг на друга зеркальные отображения друг друга.
Стереохимические определения и правила, используемые в данном документе, в целом следуют кн. S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. и Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включающие без ограничений диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они могут обладать способностью к вращению плоскости плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Префиксы d и I или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, где (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер может быть также назван энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может образоваться, где при химической реакции или процессе отсутствовала стереоселективность или стереоспецифичность. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений, не обладающей оптической активностью.
При использовании в настоящем документе термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимно превращаемыми посредством низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имино-енаминная изомеризации. Таутомеры валентности включают взаимные превращения посредством реорганизации некоторых из электронов связи.
В структурах, представленных в настоящем документе, где стереохимия какого-либо конкретного хирального атома не указана, все стереоизомеры рассмотрены и включены как соединения по изобретению. Данный стереоизомер указан и определен в случаях, где стереохимия указана сплошным клином или пунктирной линией, представляющими конкретную конфигурацию. Если не указано иное, использование сплошных клиньев или пунктирных линий подразумевает относительную стереохимию.
При использовании в настоящем документе термин сольват относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают без ограничений воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин гидрат относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой молекулу воды.
При использовании в настоящем документе термин защитная группа относится к заместителю, который обычно используют, чтобы блокировать или защитить конкретную функциональную группу на соединении. Например, аминозащитная группа представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную группу амино в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, гидроксизащитная группа относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу гидрокси. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. Карбоксизащитная группа относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу карбокси. Общепринятые карбоксизащитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и тому подобное. Общее описание защитных групп и их использования см. в кн. P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-lnterscience, New York, 2006.
При использовании в настоящем документе термин млекопитающее включает без ограничений людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.
При использовании в настоящем документе термин соли подразумевают как включающий соли
- 11 038235 активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями (например, соли, являющиеся фармацевтически приемлемыми) в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на соединениях, раскрытых в настоящем документе. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, образованных из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобное. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включающих замещенные амины, циклические амины, природные амины и тому подобное, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, углекислота, моногидроуглекислота, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфористая кислоты и тому подобное, а также соли, образованные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобное (см., например, Berge, S. M., et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислые функциональные группы, которые позволяют преобразовывать соединения либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты.
Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным путем. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном для целей настоящего изобретения соли эквивалентны исходной форме соединения.
В дополнение к солевым формам в настоящем изобретении предложены соединения, которые находятся в форме пролекарства. При использовании в настоящем документе термин пролекарство относится к тем соединениям, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в окружающей среде ex vivo. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар чрескожного пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Пролекарства по изобретению включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, из двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединена посредством амидной или сложноэфирной связи со свободной амино-, гидрокси- или карбоново-кислотной группой соединения по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают без ограничений 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, пара-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионинсульфон и трет-бутилглицин.
Дополнительные типы пролекарств также охвачены изобретением. Например, свободная карбоксильная группа соединения по изобретению может быть дериватизирована в виде амида или алкилэфира. В качестве другого примера соединения по данному изобретению, содержащие свободные гидроксигруппы, могут быть дериватизированы в виде пролекарств путем преобразования гидроксигруппы в группу, такую как, без ограничений, фосфатноэфирная, гемисукцинатная, диметиламиноацетатная или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, как описано в статье Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,
- 12 038235
19:115. В изобретение также включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства, сложные эфиры сульфонаты и сложные эфиры сульфаты гидроксигрупп. Дериватизация гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой сложный алкилэфир, необязательно замещенный группами, включающими без ограничений сложноэфирные, аминные и карбоново-кислотные функциональные группы, или соединение, где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше, также охвачены изобретением. Пролекарства этого типа описаны в статье J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замещение атома водорода спиртовой группы группой, такой как (С1-6)алканоилоксиметил, 1-((С1-6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-6)алканоилокси)этил, (С1-6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(Cl-6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-6)алканоил, альфа-амино(С1-4)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил, либо альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, где каждая альфааминоацильная группа независимо выбрана из природных L-аминокислот, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(С1-6)алкил)2 или гликозила (радикала, образующегося в результате удаления гидроксильной группы полуацеталевой формы углевода).
Дополнительные примеры пролекарственных производных см., например, в документах: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen и Н. Bundgaard, Chapter 5 Design and Application of Prodrugs, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); с) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); и e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), каждый из которых конкретно включен в настоящий документ посредством ссылки.
Дополнительно в настоящем изобретении предложены метаболиты соединений по изобретению. При использовании в настоящем документе метаболит относится к продукту, образующемуся посредством метаболизма указанного соединения или его соли в организме. Такие продукты могут образоваться в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления введенного соединения и тому подобного.
Продукты метаболизма в характерном случае идентифицируют путем получения радиоактивно меченого (например, 14С или 3Н) изотопа соединения по изобретению, введения его парентерально в обнаружимой дозе (например, более чем приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку с предоставлением достаточного времени для прохождения метаболизма (в характерном случае приблизительно от 30 с до 30 ч) и выделения продуктов его преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделяются, поскольку они являются мечеными (другие выделяют с использованием антител, способных к связыванию эпитопов, сохраняющихся в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным путем, например, с помощью анализа масс-спектра (МС), жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ/МС) или ядерного магнитного резонанса. Как правило, анализ метаболитов осуществляют таким же путем, как при традиционных исследованиях метаболизма лекарственных средств, хорошо известных специалистам в данной области техники. Продукты метаболизма, если они иначе не обнаруживаются in vivo, полезны при диагностических анализах для терапевтического дозирования соединений по изобретению.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и подразумеваются как включенные в пределы объема настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. Как правило, все физические формы эквивалентны для применений, рассматриваемых настоящим изобретением, и подразумеваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают асимметрическими атомами углерода (оптическими центрами) или двойными связями; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) подразумевают как включенные в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут также содержать неприродные соотношения атомных изотопов в одном или более атомов, из которых состоят такие соединения. Например, настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые варианты по настоящему изобретению, которые идентичны перечисленным в настоящем документе за исключением того факта, что один или более атомов замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от преобладающей атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе для этого атома. Все изотопы любого конкретного атома или элемента, как указано, рассматривают в пределах объема соединений по изобретению и их применений. Иллюстративные изотопы, которые можно вводить в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н (D), 3Н, 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15О, 17О, 180,32Р, 33Р, 35S, 18F, 36Cl 123I и 125I. Некоторые изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению (например, меченые 3Н или 14С) полезны при
- 13 038235 анализах тканевого распределения соединения и/или субстрата. Мечение изотопами тритием (3Н) и углеродом-14 (14С) полезно в связи с простотой их получения и возможностью обнаружения. Дополнительное замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть 2Н), может дать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности (например, увеличенное время полувыведения in vivo или сниженные потребности в дозировке) и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопы, испускающие позитроны, такие как 15О, 13N, 11C и 18F, полезны для исследований позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) по изучению занятости рецепторов субстратом. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению в целом могут быть получены путем выполнения методик, аналогичных методикам, раскрытым на схемах и/или в примерах, приведенных в данном документе ниже, путем замещения не меченого изотопом реагента изотопно-меченым реагентом.
Термины лечить и лечение относятся и к терапевтическому лечению, и/или к профилактическим или превентивным мерам, где цель состоит в предотвращении или замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как, например, развитие или распространение рака. Для целей данного изобретения полезные или желательные клинические результаты включают без ограничения облегчение симптомов, понижение степени заболевания или расстройства, стабилизированное (то есть не ухудшающееся) состояние заболевания или расстройства, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния или расстройства и ремиссию (либо частичную, либо полную), обнаружимые или не обнаружимые. Лечение может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью в отсутствие получения пациентом лечения. Нуждающиеся в лечении включают как тех, кто уже страдает состоянием или расстройством, так и тех, кто имеет склонность к состоянию или расстройству, или тех, у кого следует предотвращать состояние или расстройство.
Выражение терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращает или задерживает появление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, раскрытого в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество химического соединения, раскрытого в настоящем документе, достаточное для значительного уменьшения или отсрочки гибели нейронов.
Термин введение при использовании в настоящем документе относится к приведению в контакт нейрона или его части с соединением, раскрытым в данном документе. Этот термин включает введение соединения субъекту (например, пациенту, млекопитающему), у которого присутствует нейрон или его часть, а также внесение ингибитора в среду, в которой культивируют нейрон или его часть.
Термин пациент при использовании в настоящем документе относится к любому млекопитающему, включая людей, высших приматов, отличающихся от человека, грызунов, домашних и сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади, собаки и кошки. В одном воплощении изобретения пациент представляет собой пациента-человека.
Термин биодоступность относится к системной доступности (то есть на уровне крови/плазмы) данного количества лекарственного средства, введенного пациенту. Биодоступность является абсолютным термином, указывающим на измерение обоих показателей, времени (скорости) и общего количества (степени) лекарственного средства, достигающего общего кровообращения из введенной дозируемой формы.
Выражения предотвращение дегенерации аксона, предотвращение дегенерации нейрона, предотвращение дегенерации нейрона ЦНС, ингибирование дегенерации аксона, ингибирование дегенерации нейрона, ингибирование дегенерации нейрона ЦНС при использовании в настоящем документе включает: (i) способность к ингибированию или предотвращению дегенерации аксона или нейрона у пациентов, у которых диагностировано нейродегенеративное заболевание или риск развития нейродегенеративного заболевания, и (ii) способность к ингибированию или предотвращению дальнейшей дегенерации аксона или нейрона у пациентов, уже страдающих нейродегенеративным заболеванием или имеющих его симптомы. Предотвращение дегенерации аксона или нейрона включает уменьшение или ингибирование дегенерации аксона или нейрона, которое может характеризоваться полным или частичным ингибированием дегенерации аксона или нейрона. Это можно оценить, например, с помощью анализа неврологической функции. Перечисленные выше термины также включают способы in vitro и ex vivo. Кроме того, выражения предотвращение дегенерации нейрона и ингибирование дегенерации нейрона в раскрытии такого ингибирования в отношении целого нейрона или его части, такой как тело нейрона, аксоны и дендриты. Введение одного или более средств, как раскрыто в настоящем документе, может привести в результате к уменьшению по меньшей мере на 10% (например, к уменьшению по меньшей мере на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90% или даже на 100%) одного или более симптомов расстройства нервной системы, состояния нервной системы, вторичного по отношению к заболеванию, состоянию или терапии, обладающим основным действием вне нервной системы; поврежде
- 14 038235 ния нервной системы, вызванного физической, механической или химической травмой, боли; и нейродегенерации, относящейся к глазу; потери памяти; или психиатрического расстройства (например, треморов, замедления движений, атаксии, потери равновесия, депрессии, сниженной когнитивной функции, кратковременной потери памяти, долговременной потери памяти, спутанности мыслей, изменений личности, языковых затруднений, потери сенсорного восприятия, чувствительности к прикосновению, онемения в конечностях, мышечной слабости, мышечного паралича, мышечных судорог, мышечных спазмов, значительных изменений в привычках питания, избыточного страха или волнения, бессонницы, бреда, галлюцинаций, утомляемости, боли в спине, боли в грудной клетке, проблем пищеварения, головной боли, повышенной частоты сердечных сокращений, головокружения, расфокусированного зрения, затененных или отсутствующих полей зрения, метаморфопсии, ухудшения цветового зрения, сниженного восстановления зрительной функции после воздействия яркого света и потери ощущения зрительного контраста) у субъекта или популяции по сравнению с контрольным субъектом или популяцией, которые не получают одно или более средств, раскрытых в настоящем документе. Введение одного или более средств, как раскрыто в настоящем документе, может привести в результате к уменьшению по меньшей мере на 10% (например, к уменьшению по меньшей мере на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% или даже на 100%) числа нейронов (или тел нейронов, их аксонов или дендритов), дегенерирующих в популяции нейронов или у субъекта по сравнению с числом нейронов (или тел нейронов, их аксонов или дендритов), дегенерирующих в популяции нейронов или у субъекта, которому не вводят одно или более средств, раскрытых в настоящем документе. Введение одного или более средств, как раскрыто в настоящем документе, может привести в результате к уменьшению по меньшей мере на 10% (например, к уменьшению по меньшей мере на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или даже на 100%) вероятности развития расстройства нервной системы; состояния нервной системы, вторичного по отношению к заболеванию, состоянию или терапии, обладающим основным действием вне нервной системы; повреждения нервной системы, вызванного физической, механической или химической травмой, боли; и нейродегенерации, относящейся к глазу; потери памяти; или психиатрического расстройства у субъекта или в популяции субъектов по сравнению с контрольными субъектом или популяцией, не леченными одним или более соединений, раскрытых в настоящем документе.
Термин нейрон при использовании в настоящем документе означает клетки нервной системы, включающие центральное тело клетки или сому и два типа удлинений или выпячиваний: дендриты, посредством которых, как правило, большинство сигналов нейронов передается к клеточному телу, и аксоны, посредством которых, как правило, большинство сигналов нейронов передается от клеточного тела к эффекторным клеткам, таким как целевые нейроны или мышцы. Нейроны могут передавать информацию от тканей и органов в центральную нервную систему (афферентные или сенсорные нейроны) и передавать сигналы от центральной нервной системы к эффекторным клеткам (эфферентные или моторные нейроны). Другие нейроны, обозначаемые как ассоциативные нейроны, соединяют нейроны с центральной нервной системой (головным мозгом и столбом спинного мозга). Некоторые конкретные примеры типов нейронов, которые можно подвергать лечению согласно изобретению, включают мозжечковые шаровые нейроны, нейроны спинномозгового ганглия и кортикальные нейроны.
В. Соединения
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены новые соединения.
В первом воплощении (Воплощение 0; сокращено как Е0 (Embodiment 0)) настоящего изобретения предложены соединения формулы I-I:
или их соли, где
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, F, Cl, Br, Т,С1.6 алкил илиС1-6галогеналкил;
X1 представляет собой N или C-R4, где R4 выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, I, -(L1)0-1C1-6 алкила, -(L1)0.1.C1.6 галогеналкила, -(L1)0-1-C1-6 гетероалкила, -(L2)o-1C3-8 циклоалкила, -(L2)0-1-3-7членного гетероциклоалкила, -(L2)0-1-6-10-членного арила, -(L2)0-1-5-10-членного гетероарила, где L1 выбран из группы, состоящей из -О-, -N(H)-, -S-, -N(C1.6 алкил)-, =O, и L2 выбран из группы, состоящей из -O-, -N(H)-, -N(C1-6 алкил)-, -S-, =O, С1-4 алкилена, C1-4 алкенилена, C1-4 алкинилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена и C1-4 гетероалкилена, и где R4 необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RR4, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I,C1-6 алкила,С1-6 галогеналкила, 3-5-членного циклоалкила, 3-5-членного гетероциклоалкила,С1-6 алкокси,С1-6 алкиламино,С1-6 диалкиламино,С1-6 алкилтио, =O, -NH2, -CN, -NO2 и -SF5;
или R1 и R4, взятые вместе, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил;
X2 представляет собой N или СН;
- 15 038235
А выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила,С1-6 галогеналкила,С1-6 диалкиламино, 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где А необязательно замещен заместителями RA в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LA)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(LA)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(LA)0-1-5-6-членного гетероарила, -(LA)0-1-C6 арила, -(LA)0-1NRR1aRR1b, -(LA)0-1-ORR1a, -(LA)0-1-SRR1a, -(La)o. 1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c, -(LA)o-1-OC(=O)N(RR1a)(RR1b),-(LA)o-1vN(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(LA)0-1C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(LA)0-1N(RR1a)C(=O)RR1b, -(LA)0-1C(=O)ORR1a, -(LA)0.1-OC(=O)RR1a, -(LA)0.l.P(=O)(ORR1a)(ORR1b), -(La)o.i-S(0)i.2Rr1c, -(LA)o.l.S(O)l-2N(RRlaXRR1b), -(La)o.iN(RRla)S(O)1.2N(RRlaXRRlb) и -(LA)0.1-N(RR1a)S(O)1.2(RR1c), где LA выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, C1-4 гетероалкилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где RR1a и RR1b независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; RR1c выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Y1 представляет собой О или S, и где RA необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями Rra, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-S(O)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2N(Н)-, (галоген)алкил-N(Н)-S(O)0-2N(H)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкuл-N(Н)-С(=О)-, ((гαлоген)αлкил)2N-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкилOC(=O)N(H)-, (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, C1-4 алкилтио, С1-4алкиламино и С1-4диалкиламино; и
Су выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где Су необязательно замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями RCy, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LCy)0-1 3-8-членного циклоалкила, -(LCy)013-8-членного гетероциклоалкила, -(LCy)0-1-5-6-членного гетероарила, -(LCy)0-1-фенила, -(LCy)0-1-NRRCaRRCb, -(LCy)0-1-ORRCa, -(LCy)0-1-SRRCa, -(LCy)0-1N(RRCa)C(=Y1)ORRCc, -(LCy)0-1OC(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1
N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1-C(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)RRCb, -(LCy)0-1C(=O)ORRCa, -(LCy)0-1OC(=O)RRCa, -(LCy)0-1P(=O)(ORRCa)(ORRCb), -(LCy)0-1 S(O)1-2RRCc, -(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb) и -(LCy)0-1-N(RRCa)S(O)1-2(RRCc), где LCy выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, C1-4 гетероалкилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где RRCa и RRCb независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; RRCc выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 38-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Y1 представляет собой О или S, и где RCy необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RRCy в количестве от 1 до 5, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, -О-, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 алкил-С(=O)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-N(H)S(O)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2N(Н)-, (галоген)алкилN(H)-S(0)o-2N(H)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2NC(=O)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, (галоген)алкил-N(н)С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, C1-4алкиламино и С1-4диалкиламино.
В другом воплощении таких соединений (Воплощение 1; сокращенное как Е1) в изобретении предложены соединения формулы I
или их соли, где
R1, R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, F, Cl, Br, I, C1-6 алкил илиС1-6галогеналкил;
X1 представляет собой N или C-R4, где R4 выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, I, -(L1)0-1-C1-6 алкила, -(L1)0-1-C1-6 галогеналкила, -(L1)0-1-C1-6 гетероалкила, -(L2)o-1C3-8 циклоалкила, -(L2)0-1-3-7-членного гетероциклоалкила, -(L2)0-1-6-10-членного арила, -(L2)0-1-5-10-членного гетероарила, где L1 выбран из группы, состоящей из -O-, -N(H)-, -S-, -N(C1-6 алкил)-, =O, и L2 выбран из группы, состоящей из -O-, -N(H)-, -N(C1-6 алкил)-, -S-, =O, C1-4 алкилена, C1-4 алкенилена, C1-4 алкинилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена и C1-4 гетероалкилена, и где R4 необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RR4, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-5-членного циклоалкила, 3-5-членного гетероциклоалкила, C1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, C1-6 диалкиламино, C1-6 алкилтио, =O, -NH2, -CN, -NO2 и -SF5;
- 16 038235
X2 представляет собой N или СН;
А выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила,С1-6 галогеналкила, C1-6 диалкиламино, 3-12-членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила, где А необязательно замещен заместителями RA в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LA)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(LA)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(LA)0-1-5-6-членного гетероарила, -(LA)0-1-C6 арила, -(LA)0-1-NRR1aRR1b, -(LA)0-1-ORR1a, -(LA)0-1SRR1a, -(LA)0-1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c, -(LAU OC(=O)N(RR1a)(RR1b), -(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(LA)0-1C(=O)N(RR1a)(RR1b), -(LA)0-1-N(RR1a)C(=O)RR1b, -(LA)0-1-C(=O)ORR1a, -(LA)0-1-OC(=O)RR1a, -(La)o-iP(=O)(ORR1a)(ORR1b), -(La)o-iS(0)i-2Rr1c, -(LA)0-1-S(O)1-2N(RR1a)(RR1b), -(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b) и -(LA)0-1-N(RR1a)S(O)1-2(RR1c), где LA выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, C1-4 гетероалкилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где RR1a и RR1b независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; RR1c выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Y1 представляет собой О или S, и где Ra необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RRA, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4(галоген)алкилС(=О)-, С1-4 (галоген)αлкил-S(O)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)S(О)0-2-C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2N(Н)-, (галоген)алкил-N(Н)-S(O)0-2N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=O)-, C1-4 (галоген)aлкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, (галоген)aлкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, C1-4 алкилтио, C1-4 алкиламино и С1-4диалкиламино; и
Су выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила, где Су необязательно замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями RCy, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LCy)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(LCy)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(LCy)0-1-5-6-членного гетероарила, -(LCy)0-1 фенила, -(LCy)0-1-NRRCaRRCb, -(LCy)0-1-ORRCa, -(LCy)0-1SRRCa, -(LCy)0-1N(RRCa)C(=Y1)ORRCc, -(LCy)o-1-OC(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1-N(RRCa)C(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1 -C(=O)N(RRCa)(RRCb), -(LCy)0-1 -N(RRCa)C(=O)RRCb, -(LCy)0-1 -C(=O)ORRCa, -(LC^ -OC(=O)RRCa, -(LCy)o-1-P(=O)(ORRCa)(ORRCb), -(LCy)0-1-S(O)1-2RRCc, -(LCy)0-1-S(O)1-2N(RRCa)(RRCb), -(LCy)o-1-N(RRCa)S(O)1-2N(RRCa)(RRCb) и -(LCy)0-1N(RRCa)S(O)1-2(RRCc), где LCy выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, C1-4 гетероалкилена, C1-4 алкоксилена, C1-4 аминоалкилена, C1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где RRCa и RRCb независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; RRCc выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Y1 представляет собой О или S, и где RCy необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями RRCy в количестве от 1 до 5, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4(галоген)алкил-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-S(O)0-2-, C1-4 (галоген)алкилN(H)S(0)0-2-, C1-4 (гαлоген)αлкил-S(О)0-2N(Н)-, (галоген)алкил-N(H)-S(O)0-2N(H)-, C1-4 (галоген)алкилC(=O)N(H)-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((гαлоген)алкил)2N-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкилOC(=O)N(H)-, C1-4 (гaлоген)aлкил-OC(=O)N(H)-, (галоген)αлкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2NС(=О)О-, С1-4алкилтио, C1-4алкиламино и С1-4диалкиламино.
Дополнительные воплощения (Е) первого воплощения соединений по изобретению описаны ниже.
Е2. Соединение согласно Е0 или Е1, где либо А, либо Су представляет собой полициклический карбоцикл или полициклический гетероцикл.
Е3. Соединение согласно Е0, Е1 или Е2, где Х1 представляет собой N.
Е4. Соединение согласно Е0, Е1 или Е2, где X1 представляет собой C-R4.
Е5. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3 или Е4, где X2 представляет собой N.
Е6. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3 или Е4, где X2 представляет собой С(Н).
Е7. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5 или Е6, где R4 выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -(L2)o-1C3-8 циклоалкила, -(L2)0-1-3-7-членного гетероциклоалкила, -(L1)0-1-C1-6 алкила, -(L1)0-1-C1-6 галогеналкила, -(L1)0-1-C1-6 гетероалкила, -(L2)0-1-6-10-членного арила и -(L2)0-1-5-10-членного гетероарила и необязательно замещен.
Е8. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 или Е7, где R4 выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, C3-8 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, -(О)-С3-8 циклоалкила, -(О)-3-7-членного гетероциклоалкила, -(O)-C1-6 алкила и -(O)-C1-6 галогеналкила и необязательно замещен.
Е9. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7 или Е8, где R4 выбран из группы, состоящей из метокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, метила, монофторметила, дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила и циклопентила.
- 17 038235
Е10. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 или Е7, где R4 выбран из группы, состоящей из (L2)0-1-фенила, -(L2)0-1-пиридила, -(L2)o-1-пиримuдинила, -(L2)0-1-пиразинила, -(L2)0-1-пиридазинила, -(L2)0.
1-пирролила, -(L2)0-1-пиразолила, -(L2)0-1-имидазолила, -(L2)0-1-тиенила, -(L2)0-1-тиазолила и -(L2)0-1тиадиазолила, -(L2)0-1-триазолила, -(L2)0-1-оксазолила, -(L2)0-1-оксадиазолила, -(L2)0-1фуранила и необязательно замещен.
Е11. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7 или Е10, где R4 выбран из группы, состоящей из -(L2)0-1-фенила и -(L2)0-1-пириgинила и необязательно замещен.
Е12. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7, Е10 или Е11, где R4 представляет собой -ОС(Н)(СН3)-фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено.
Е13. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11 или Е12, где R1, R2 и R3, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из F, Cl, CN, атома водорода, С1-4алкила и С1-4галогеналкила.
Е14. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е 4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12 или Е13, где R1, R2 и R3, каждый, представляет собой атом водорода.
Е15. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где А и Су независимо выбраны из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пиррола, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, 2азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, циклопропана, циклопентана, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8-азабицикло[3.2.1]октана и 3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана и необязательно замещен.
Е16. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14 или Е15, где А выбран из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, циклопропана, циклобутана, циклопентана, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, 3,6диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7-диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3азабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пиррола и 2-азабицикло[2.1.1]гексана и необязательно замещен.
Е17. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15 или Е16, где А выбран из группы, состоящей из 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3оксабицикло[3.1.0]гексана, азетидина, пирролидина, циклопропана, циклобутана, циклопентана и необязательно замещен.
Е18. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16 или Е17, где А выбран из группы, состоящей из (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1R,4R)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, (1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1R,5S)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1S,5R)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и (1R,4R)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и необязательно замещен.
Е19. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где А выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила,
Е20. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18 или Е19, где Су выбран из группы, состоящей из 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, пиперидина, пирролидина, азетидина, 2-азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 3азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8-азабицикло[3.2.1]октана, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана и необязательно замещен.
Е21. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5,Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18, Е19 или Е20, где Су выбран из группы, состоящей из азетидина, (1S,4S)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1R,5S)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, (1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1R,5S)-3оксабицикло[3.1.0]гексана, (1S,5R)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и (1R,4R)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и необязательно замещен.
Е22. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где Су
- 18 038235 выбран из группы, состоящей из
Е23. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где А представляет собой C1-6 алкил или C1-6 диалкиламино и необязательно замещен.
Е24. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где А представляет собой метил или этил.
Е25. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где Су представляет собой C1-6 алкил и необязательно замещен.
Е26. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18 или Е23, где А необязательно замещен заместителями RA в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, С1-8алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LA)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(LA)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(LA)0-1-5-6-членного гетероарила, -(LA)0-1С6арила, где LA выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-,-ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -N(H)CH2-, -N(C1-3 алкил)СН2-, CH2N(H)-, -CH2N(C1-3 алкил)-; где 3-8членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где RA необязательно замещен заместителями RRA в количестве от 1 до 5, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С1-4алкокси, С1-4(галоген)алкил-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-S(O)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2N(Н)-, (галоген)алкил-N(H)-S(O)0-2N(H)-, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Н)-, C1-4 (галоген)алкил-OC(=O)N(H)-, (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, C1-4 алкилтио, С1-4алкиламино и С1-4диалкиламино.
Е27. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е20, Е21 или Е25, где Су необязательно замещен заместителями RCy, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ОН, -CN, -NO2, -SF5, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, C1-8 гетероалкила, -(LCy)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(LCy)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(LCy)0-15-6-членного гетероарила, -(LCy)0-1C6 арила, где LCy выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -N(H)CH2-, -N(C1-3 алкил)СН2-, CH2N(H)-, -CH2N(C1-3 алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где RCy необязательно замещен заместителями RRCy в количестве от 1 до 5, выбранными из F, Cl, Br, I, -NH2, -ОН, -CN, -NO2, =O, -SF5, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 алкокси, C1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкил-S(О)0-2-, C1-4 (галоген)алкилN(H)S(0)0-2-, C1-4 (галоген)алкил-S(O)0-2N(Н)-, (галоген)алкил-N(Н)-S(O)0-2N(H)-, C1-4 (галоген)алкилC(=O)N(H)-, C1.4 (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)-, C1-4 (галоген)алкилOC(=O)N(H)-, C1-4 (галоген)алкил-OC(=O)N(H)-, (галоген)алкил-N(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2NС(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4алкиламино и С1-4диалкиламино.
Е28. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е20, Е21, Е24, Е25 или Е26, где Су необязательно замещен заместителями RCy, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, 2,3-дифторфен-1-ил-С(=О)-, 4-фторфен-1-ил-С(=О)-, 3-фторфен-1-ил-С(=О)-, 3,5дифторфен-1-ил-С(=О)-, 3-фтор-4-метил-фен-1-ил-С(=О)-, 2,5-дифторфен-1-ил-С(=О)-, оксетана, оксетан-3ила, тиазола, тиазол-2-ила, -СН3СН2С(=О)-, СН3С(=О)-, CF3CH2-, (НО)С(СН3)2СН2-, СН3ОСН2СН2-, СН3ОС(СН3)2С(=О)-, СН3ОСН2С(=О)-, изопропила, этила и метила.
Е29. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18, Е23 или Е26, где А необязательно замещен заместителями RA, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, СН3О-, СН3, циклопропилметила, CF3 и бутила.
Е30. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18, Е19, Е20, Е21, Е22, Е25, Е26, Е27, Е28 или Е29, где соединение выбрано из субформулы, состоящей из
- 19 038235
Е31. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е20, Е21, Е22, Е25, Е27, Е28 или Е29, где соединение выбрано из субформулы, состоящей из
Е32. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18, Е19, Е20, Е21, Е22, Е24, Е26, Е27, Е28 или Е29, где соединение выбрано из субформулы, состоящей из
где RCy, если он присутствует, замещает атом водорода, присоединенный к атому углерода или азота кольца Су.
Е33. Соединение, выбранное из группы соединений, приведенных в табл. 1.
В любом воплощении в настоящем документе одно или более из следующих соединений и/или их стереоизомеров могут быть исключены
- 20 038235
Кроме того, в любом воплощении в настоящем документе заместитель -(LA)0.1-N(RR1a)C(=Y1)ORR1c, как определено в А, может быть исключен. В любом воплощении в настоящем документе заместитель (LCy)0.1N(RRCa)C(=Y1)ORRCc, как определено в Су, может быть исключен.
С. Синтез соединений
Соединения по изобретению, а также ключевые промежуточные соединения могут быть получены, следуя общим схемам синтеза, описанным ниже (схемы 1-4). На схемах 1-4 R1, R2, R3, R4, X1 и X2 имеют значения, как описано для соединений формулы I-I или I; Halo относится к атому галогена, например, Cl, F, Br, I и R, если он присутствует, означает циклический или нециклический не взаимодействующий заместитель. Более подробное описание отдельных стадий реакций находится в разделе Примеры ниже. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что для синтеза соединений по изобретению можно использовать другие пути синтеза. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты изображены на схемах и обсуждены ниже, их можно легко заменить другими исходными веществами и реагентами с получением различных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие из соединений, полученных описанными ниже способами, можно дополнительно модифицировать в свете данного описания с использованием традиционной химии, хорошо известной специалистам в данной области техники.
При получении соединений по изобретению может быть необходима защита удаленной функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Необходимость в такой защите различается в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, третбутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в такой защите легко определяет специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применение см. в кн. Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
- 21 038235
Как проиллюстрировано на схеме 1, соединения или промежуточные соединения по изобретению могут быть получены путем вытеснения атома галогена из соединения дигалогентиопиримидина (i) аминогруппой в основных условиях. В результате дальнейшей обработки алкилтиосоединения (ii) в окислительных условиях получают окисленное сульфоновое (iii) соединение. В результате условий сочетания Сузуки-Мияра между соединением (iii) и боронатным реагентом (iv) с катализатором Pd(0) получают соединения и/или промежуточные соединения по изобретению (v) (см. Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95,2457-2483).
Схема 1
Как проиллюстрировано на схеме 2, соединения или промежуточные соединения по изобретению могут быть получены путем взаимодействия тригалогенпиримидина (vi) с боронатным эфиром в условиях сочетания Pd(O) с получением бигетероарила (vii). В результате последующего последовательного вытеснения атомов галогена из соединения vii теми же или другими аминными реагентами в основных условиях получают соединения бигетероарила (ix).
Схема 2
Как проиллюстрировано на схеме 3, соединения или промежуточные соединения по изобретению могут быть получены путем сочетания Сузуки-Мияра дихлорйодпиридина (х) с амином в условиях катализа Pd(O) (см. Hartwig, J.F. (1997), Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Halides: Mechanism and Rational Catalyst Design, Synlett 4: 329-340). В результате вытеснения группы хлора в соединении xi амином с последующим сочетанием Сузуки полученного в результате продукта (xii) с боронатным эфиром (iv-b) получают соединения и/или промежуточных соединений по изобретению xiii.
Схема 3
- 22 038235
Схема 4.
Как проиллюстрировано на схеме 4, соединения и/или промежуточные соединения по изобретению могут быть получены путем обработки R-замещенного дихлорсоединения (xiv) амином в основных условиях с получением соединения xv. В результате последующей обработки соединения xv в условиях сочетания, катализируемого Pd(O), получают соединения и/или промежуточные соединения по изобретению (xvi).
A iv
RO OR палладиевый катализатор, основание
R2
R1
Ν'
R2
R3.
R1 xiv xv R^X2 NRR xvi
D. Фармацевтические композиции и введение
В дополнение к одному или более из соединений, предложенных выше (или их стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров, сольватов, метаболитов, изотопов, (фармацевтически приемлемых) солей или пролекарств) в изобретении также предложены композиции и лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или любой их субформулы или любого воплощения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Композиции по изобретению можно применять для ингибирования активности DLK y пациентов (например, у людей).
Термин композиция при использовании в настоящем документе подразумевают как охватывающий продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямым или косвенным, объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. Под фармацевтически приемлемым подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и безвредным для его реципиента.
В одном воплощении в изобретении предложены фармацевтические композиции (или лекарственные средства), содержащие соединение формулы I-I или I (или их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, изотопы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. В другом воплощении в изобретении предложено получение композиций (или лекарственных средств), содержащих соединения по изобретению. В другом воплощении в изобретении предложено введение соединений формулы I-I или I и композиций, содержащих соединения формулы I-I или I или любое их воплощение пациенту (например, пациенту-человеку), нуждающемуся в этом.
Соединения включают в препараты, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, учитываемые в данной ситуации, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, область доставки агента, способ введения, планирование введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Эффективное количество соединения, которое нужно вводить, регулируется такими соображениями и представляет собой минимальное количество, необходимое для ингибирования активности DLK, требующегося для профилактики или лечения нежелательного заболевания или расстройства, такого как, например, нейродегенерация, амилоидоз, образование нейрофибриллярных клубков или нежелательный рост клеток. Например, такое количество может быть ниже количества, токсичного для нормальных клеток или млекопитающего в целом.
В одном примере терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, вводимое парентерально на дозу, находится в диапазоне приблизительно 0,0-1-100 мг/кг, альтернативно приблизительно, например, от 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки, где характерный исходный диапазон применяемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/сутки. Суточные дозы в некоторых воплощениях изобретения вводят в виде однократной суточной дозы, либо в разделенных дозах от двух до шести раз в сутки, либо в форме пролонгированного высвобождения. В случае взрослого человека массой 70 кг суммарная суточная доза, как правило, составляет от приблизительно 7 мг до приблизительно 1400 мг. Данную схему дозирования можно регулировать с получением оптимального терапевтического ответа. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно один раз или два раза в сутки.
Соединения по изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, традиционные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные активные агенты.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими способами, включающими пероральный, местный (включая трансбуккальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, интраперитонеальный, внутрилегочный, внутрикожный, по- 23 038235 доболочечный, эпидуральный и интраназальный, и, если желательно для локального лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интрацеребральное, внутриглазное, внутриочаговое или подкожное введение.
Композиции, содержащие соединения формулы I-I или I или любое их воплощение, обычно готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. Характерный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и разбавителя, носителя или эксципиента. Подходящие разбавители, носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в кн. Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond С Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Препараты могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ (ПАВ), увлажняющих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, веществ, способствующих скольжению, технологических добавок, окрашивающих веществ, подсластителей, ароматизирующих веществ, корригентов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения элегантного представления лекарственного средства (то есть соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или содействия при получении фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).
Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают вещества, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и тому подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент зависит от средств и цели, для которой применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители, как правило, выбраны на основе растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными для введения млекопитающему (GRAS; от англ. generally recognized as safe). Как правило, безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми в воде или смешиваемыми с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д. и их смеси. Препараты могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, ПАВ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, веществ, способствующих скольжению, технологических добавок, окрашивающих веществ, подсластителей, ароматизирующих веществ, корригентов и других известных добавок для обеспечения элегантного представления лекарственного средства (то есть соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или содействия при получении фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы нетоксичны для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включающие аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты, такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензетония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и мета-крезол; низкомолекулярные (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные ПАВ, такие как Твин™, Плюроники™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активный фармацевтический ингредиент по изобретению (например, соединение формулы I-I или I или любое его воплощение) может быть также заключен в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или путем полимеризации на границе раздела фаз, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметилметацилат) микрокапсулы, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы описаны в кн. Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams &Wilkins, Philidelphia, PA.
Можно готовить препараты соединений по изобретению (например, соединения формулы I-I или I или любого его воплощения). Подходящие примеры препаратов пролонгированного высвобождения включают полупроницаемые матриксы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I-I или I или любое его воплощение, где эти матриксы находятся в форме формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриксов пролонгированного высвобождения вклю- 24 038235 чают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт)), полилактиды (патент US № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-Lглутамата (Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983), неразлагаемые сополимеры этилена и винилацетата (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981), разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как Люпрон депо™ (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и леупролида ацетата), и поли-Э-(-)-3-гидроксимасляную кислоту (ЕР 133,988А). Композиции пролонгированного высвобождения также включают соединения, заключенные в липосомы, которые могут быть получены способами, которые сами по себе известны (Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; патент US №№ 4485045 и 4544545; и ЕР 102324А). Обычно липосомы представляют собой липосомы малого (приблизительно 200-800 Ангстрем) однослойного типа, в которых содержание липида выше, чем приблизительно 30 мол.% холестерина, где выбранное отношение регулируют для оптимальной терапии.
Препараты включают те, которые подходят для путей введения, подробно описанных в настоящем документе. Препараты могут быть удобно представлены в стандартной дозируемой форме и могут быть получены любыми из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Методики и препараты в целом можно найти в кн. Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA. Такие способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов.
Как правило, препараты готовят путем однородного и тщательного приведения в контакт активного ингредиента с жидкими носителями, разбавителями или эксципиентами или тонко измельченными твердыми носителями, разбавителями или эксципиентами, либо и с теми, и с другими, а затем при необходимости формования продукта. Характерный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Препараты могут быть получены с помощью традиционных методик растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (то есть, соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более из эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению обычно включают в фармацевтические дозируемые формы с обеспечением легко регулируемой дозы лекарственного средства и с гарантией соблюдения пациентом назначенной схемы лечения.
В одном примере соединения формулы I-I или I или любое их воплощение можно включать в препарат путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующем значении рН и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, то есть носителями, нетоксичными для реципиентов, при используемых дозах и концентрациях с получением галеновой формы введения. Значение рН препарата, в основном, зависит от конкретного применения и от концентрации соединения, но предпочтительно везде находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы I-I или I или его воплощение готовят в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении изобретения соединения формулы I-I или I или их воплощение являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Препараты соединения по изобретению (например, соединения формулы I-I или I или его воплощения), подходящие для перорального введения, можно готовить в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество соединения по изобретению.
Прессованные таблетки можно готовить путем прессования в подходящей таблеточной машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно готовить путем формования в подходящей таблеточной машине смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно иметь покрытие или риску, и их необязательно готовят таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Для перорального применения можно готовить таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры. Препараты соединения по изобретению (например, соединения формулы I-I или I или его воплощения), предназначенные для перорального применения, можно готовить в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более чем один агент, включающий подсластители, корригенты, окрашивающие вещества и консерванты, с целью получения препарата с привлекательным вкусом. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для получения табле- 25 038235 ток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие средства и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми известными методами, включающими микроинкапсуляцию, чтобы замедлить разрыхление и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать задерживающее вещество, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, отдельно или с воском.
Примером подходящей формы перорального введения является таблетка, содержащая приблизительно 1, 5, 10, 25, 30, 50, мг, 100, 150, 250, 300 и 500 мг соединения по изобретению, смешанного с приблизительно 10-90 мг безводной лактозы, приблизительно 5-40 мг кроскармелозы натрия, приблизительно 5-30 мг поливинилпирролидона (ПВП) КЗО и приблизительно 1-10 мг стеарата магния. Сначала порошкообразные ингредиенты смешивают вместе, а затем смешивают их с раствором ПВП. Полученную в результате композицию можно высушивать, гранулировать, смешивать со стеаратом магния и прессовать в форму таблетки, используя традиционное оборудование. Пример аэрозольного препарата может быть получен путем растворения соединения, например, 5-400 мг, по изобретению в подходящем буферном растворе, например, в фосфатном буфере, при желании добавления вспомогательного вещества, например, соли, такой как хлорид натрия. Раствор можно фильтровать, например, с помощью 0,2 микронного фильтра, для удаления примесей и загрязняющих веществ.
Для лечения глаза или других наружных тканей, например, полости рта и кожи, препараты предпочтительно наносят в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20 мас.%. При включении в мазь активный ингредиент можно применять либо с вазелиновой, либо со смешиваемой с водой основой мази.
Альтернативно активные ингредиенты можно включать в крем с основой крема в виде эмульсии масло-в-воде.
При желании водная фаза основы крема может включать многоатомный спирт, то есть спирт, имеющий две или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. В местные препараты можно по желанию включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры таких усилителей проникновения в кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляную фазу эмульсий по данному изобретению можно составлять из известных ингредиентов известным способом. Хотя эта фаза может содержать исключительно эмульгатор, она желательно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, либо и с жиром, и с маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать оба из масла и жира. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без него создают так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром создает так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу препаратов в виде крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в препарате по изобретению, включают Твин® 60, Спан® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии соединения по изобретению (например, соединения формулы I-I или I или его воплощения) содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, стеарат полиоксиэтилена), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, образованным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбита). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, одно или более окрашивающих веществ, один или более корригентов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Препараты соединения по изобретению (например, соединения формулы I-I или I) могут иметь форму стерильного инъекционного препарата, такого как стерильная инъекционная водная или масляная суспензия. Эту суспензию можно готовить в соответствии с известным уровнем техники, используя те подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, либо приготовлен в виде лиофилизированного порошка. Среди
- 26 038235 приемлемых базовых растворов и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно традиционно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъекционных препаратов можно также использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществом-носителем для получения единичной дозируемой формы, изменяется в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, и от конкретного способа введения. Например, препарат с модифицированным высвобождением, предназначенный для перорального введения людям, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с целесообразным и удобным количеством вещества-носителя, которое может изменяться от примерно 5 до примерно 95 мас.% суммарных композиций. Фармацевтическую композицию можно готовить таким образом, чтобы обеспечить легко измеримые количества для введения. Например, для выполнения инфузии подходящего объема со скоростью приблизительно 30 мл/ч водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного ингредиента.
Препараты, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предназначенного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, в которые можно включать суспендирующие агенты и загустители.
Препараты, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких препаратах в концентрации приблизительно от 0,5 до 20 мас.%, например, приблизительно от 0,5 до 10 мас.%, например, приблизительно 1,5 мас.%.
Препараты, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в корригированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Препараты, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая размеры частиц в диапазоне от 0,1 до 500 мкм с приращениями микрон, такими как 0,5, 1, 30 35 мкм и т.д.), которые вводят путем быстрого вдыхания через носовой ход или путем вдыхания через рот, чтобы достичь альвеолярных мешочков. Подходящие препараты включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Препараты, подходящие для аэрозольного введения или введения сухого порошка, могут быть получены в соответствии с традиционными способами и могут быть доставлены с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, ранее применяемые при лечении расстройств, как описано ниже.
Препараты могут быть упакованы в контейнеры, содержащие однократную дозу или множественные дозы, например, запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии, приготовленные непосредственно перед применением, готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Предпочтительные стандартные дозируемые препараты представляют собой препараты, содержащие суточную дозу или однократную суточную субдозу активного ингредиента, как описано выше в настоящем документе, либо ее соответствующую часть.
Когда мишень связывания локализована в головном мозге, в некоторых воплощениях изобретения предложено соединение формулы I-I или I (или его воплощение) для пересечения гематоэнцефалического барьера. Некоторые нейродегенеративные заболевания связаны с проницаемостью гематоэнцефалического барьера, так что соединение формулы I-I или I (или его воплощение) можно легко вводить в головной мозг. Когда гематоэнцефалический барьер остается интактным, для перенесения молекул через него существует несколько подходов, известных в данной области техники, включающих без ограничения физические способы, способы, основанные на липидах, и рецептор-и канал-опосредованные способы.
Физические способы перенесения соединения формулы I-I или I (или его воплощение) через гематоэнцефалический барьер включают без ограничений полное разрушение гематоэнцефалического барьера или создание отверстий в гематоэнцефалическом барьере.
Способы разрушения включают без ограничений прямую инъекцию в головной мозг (см., например, статью Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002), интерстициальную инфузию/конвекционную доставку (см., например, статью Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994) и импланта- 27 038235 цию устройства доставки в головной мозг (см., например, статью Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003;
и Gliadel Wafers™ , Guildford Pharmaceutical).
Способы создания отверстий в барьере включают без ограничений ультразвук (см., например, публикацию патента US № 2002/0038086), осмотическое давление (например, путем введения гипертонического маннита (Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989)) и пермеабилизацию с помощью, например, брадикинина и пермеабилизатора А-7 (см., например, патенты US №№ 5112596, 5268164, 5506206 и 5686416).
Способы перенесения соединения формулы I-I или I (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер, основанные на липидах, включают без ограничений инкапсуляцию соединения формулы I-I или I (или его воплощения) в липосомах, которые соединяют со связывающими фрагментами антител, связывающимися с рецепторами на эндотелии кровеносных сосудов гематоэнцефалического барьера (см., например, публикацию заявки на патент US № 2002/0025313), и покрытие соединения формулы I-I или I (или его воплощения) частицами липопротеинов низкой плотности (см., например, публикацию заявки на патент US № 2004/0204354) или аполипопротеина Е (см., например, публикацию заявки на патент US № 2004/0131692).
Рецептор- и канал-опосредованные способы перенесения соединения формулы I-I или I (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер включают без ограничений использование блокаторов глюкокортикоидов для повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера (см., например, публикации заявок на патент US №№ 2002/0065259, 2003/0162695 и 2005/0124533); активацию калиевых каналов (см., например, публикацию заявки на патент US № 2005/0089473), ингибирование ABCпереносчиков лекарственных средств (см., например, публикацию заявки на патент US № 2003/0073713); покрытие соединения формулы I-I или I (или его воплощения) трансферрином и модулирование активности одного или более рецепторов трансферрина (см., например, публикацию заявки на патент US № 2003/0129186) и катионизацию антител (см., например, патент US № 5004697).
Для интрацеребрального применения в некоторых воплощениях изобретения соединения можно вводить непрерывно путем инфузии в резервуары текучей среды в ЦНС, хотя может быть приемлема болюсная инъекция. Ингибиторы можно вводить в желудочки головного мозга или вводить в ЦНС или в спинномозговую жидкость иным путем. Введение можно выполнять путем с помощью постоянного катетера, и непрерывное введение означает введение с помощью насоса, либо его можно выполнять путем имплантации, например, интрацеребральной имплантации основы пролонгированного высвобождения. Более конкретно ингибиторы можно инъецировать через постоянно имплантированные канюли или постоянно инфузировать с помощью осмотических мини-насосов. Доступны подкожные насосы, которые доставляют белки через небольшую трубку в желудочки головного мозга. Насосы высокой степени сложности можно повторно заполнять через кожу, и скорость их доставки можно устанавливать без хирургического вмешательства. Примерами подходящих протоколов введения и систем доставки, включающих устройство в виде подкожного насоса или непрерывную интрацеребровентрикулярную инфузию через полностью имплантированную систему доставки, являются протоколы и системы, применяемые для введения дофамина, агонистов дофамина и холинергических агонистов пациентам с болезнью Альцгеймера и в моделях болезни Паркинсона на животных, как описано в статьях Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; и DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987.
Соединение формулы I-I или I (или его воплощение), применяемое в изобретении, включают в препарат, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, учитываемые в этом отношении, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, область доставки агента, способ введения, планирование введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Соединение формулы I-I или I (или его воплощение) необязательно, но возможно включают в препарат с одним или более средством, применяемым в настоящее время для предотвращения или лечения рассматриваемого расстройства. Эффективное количество таких других средств зависит от количества соединения по изобретению, присутствующего в препарате, от типа расстройства или лечения и от других факторов, обсуждаемых выше.
Эти соединения, как правило, применяют в тех же дозах и такими же путями введения, как описано в настоящем документе, или приблизительно от 1 до 99% доз, описанных в настоящем документе, или в любой дозе и любым путем, которые определены эмпирически/клинически как целесообразные.
Для предотвращения или лечения заболевания соответствующая доза соединения формулы I-I или I (или его воплощение) (при применении отдельно или в комбинации с другими средствами) зависит от типа заболевания, подлежащего лечению, свойств соединения, тяжести и течения заболевания, от того, вводят ли соединение для профилактических или терапевтических целей, от предшествующей терапии, от истории болезни пациента и его ответа на соединение и от выбора лечащего врача. Целесообразно вводить соединение пациенту в одно время или на протяжении серии терапий. В зависимости от типа и тяжести заболевания исходная потенциальная доза для введения пациенту может составлять приблизительно от 1 мкг/кг до 15 мг/кг (например, 0,1-10 мг/кг) соединения, либо, например, путем одного или более отдельных введений, либо путем непрерывной инфузии. Одна характерная суточная доза может
- 28 038235 находиться в диапазоне от приблизительно 1 мкг/кг до 100 мг/кг или более в зависимости от упомянутых выше факторов. Для повторяющихся введений в течение нескольких суток или дольше в зависимости от состояния лечение, как правило, должно быть продлено до появления желаемого подавления симптомов заболевания. Одна иллюстративная доза соединения формулы I-I или I (или его воплощения) должна находиться в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг. Таким образом, пациенту можно вводить одну или более доз приблизительно 0,5, 2,0, 4,0 или 10 мг/кг (или любую их комбинацию). Такие дозы можно вводить периодически, например, каждую неделю или каждые три недели (например, таким образом, что пациент получает от приблизительно двух до приблизительно двадцати или, например, приблизительно шесть доз антитела). Можно вводить исходную, более высокую насыщающую дозу, а затем вводить одну или более меньших доз. Иллюстративная схема дозирования включает введение исходной насыщающей дозы приблизительно 4 мг/кг с последующей еженедельной поддерживающей дозой приблизительно 2 мг/кг соединения. Тем не менее, могут быть полезны другие схемы дозирования. Мониторинг прогресса этой терапии легко выполняют с помощью традиционных методик и анализов.
Другие характерные суточные дозы могут находиться в диапазоне от, например, приблизительно 1 г/кг вплоть до 100 мг/кг или более (например, приблизительно от 1 мкг/кг до 1 мг/кг, от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 5 мг/кг, приблизительно от 1 до 10 мг/кг, от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 50 до приблизительно 150 мг/мг, от приблизительно 100 до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 100 до приблизительно 400 мг/кг и от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг/кг) в зависимости от упомянутых выше факторов. В характерном случае врач будет вводить соединение до достижения дозы, приводящей в результате к улучшению или необязательно к устранению одного или более симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Мониторинг прогресса этой терапии легко выполняют с помощью традиционных методик и анализов. Одно или более средств, предложенных в настоящем документе, можно вводить вместе или в различное время (например, одно средство вводят перед введением второго средства). Одно или более средство можно вводить субъекту, используя различные методики (например, одно средство можно вводить перорально, тогда как второе средство вводят посредством внутримышечной инъекции или интраназально). Одно или более средств можно вводить таким образом, что одно или более средств обладает фармакологическим действием у субъекта в одно и то же время. Альтернативно одно или более средств можно вводить таким образом, что фармакологическая активность первого вводимого средства заканчивается перед введением одного или более вторично вводимых средств (например, 1, 2, 3 или 4 вторично вводимых средств).
Е. Показания и способы лечения
В другом аспекте в изобретении предложены способы ингибирования киназы, несущей двойную лейциновую молнию (DLK), в условиях in vitro (например, пересадка нерва трансплантата нерва) или in vivo (например, у пациента) путем приведения в контакт DLK, присутствующей в условиях in vitro или in vivo, с соединениями формулы I-I или I или их воплощением. При этих способах по изобретению ингибирование передачи сигнала или экспрессии DLK соединением формулы I-I или I или его воплощением приводит в результате к снижению в последующем звене фосфорилирования c-Jun-N-терминальной киназы (JNK) (например, к снижению фосфорилирования JNK2 и/или JNK3), активности JNK (например, к снижению активности JNK2 и/или JNK3) и/или экспрессии JNK (например, к снижению экспрессии JNK2 и/или JNK3). Соответственно, введение одного или более соединений формулы I-I или I или их воплощения согласно способам по изобретению может приводить в результате к снижению активности мишеней киназы в последующем звене каскада передачи сигнала DLK, например: (i) к снижению фосфорилирования JNK, активности JNK и/или экспрессии JNK, (ii) к снижению фосфорилирования cJun, активности cJun и/или экспрессии cJun и/или (iii) к снижению фосфорилирования р38, активности р38 и/или экспрессии р38.
Соединения по изобретению можно применять в способах ингибирования дегенерации аксона или нейрона. Ингибиторы, таким образом, полезны в терапии, например: (i) расстройств нервной системы (например, нейродегенеративных заболеваний), (ii) состояний нервной системы, вторичных по отношению к заболеванию, состоянию или терапии, обладающим первичным воздействием вне нервной системы, (iii) повреждений нервной системы, вызванных физической, механической или химической травмой, (iv) боли, (v) нейродегенерации, относящейся к глазу, (vi) потери памяти и (vii) психиатрических расстройств. Неограничивающие примеры некоторых из этих заболеваний, состояний и повреждений приведены ниже.
Примеры нейродегенеративных заболеваний и состояний, которые можно предотвращать или лечить согласно изобретению, включают боковой амиотрофический склероз (БАС), невралгию тройничного нерва, невралгию языкоглоточного нерва, паралича Белла, тяжелой миастении, мышечной дистрофии, прогрессирующей мышечной атрофии, первичного латерального склероза (ПЛС), псевдобульбарного синдрома, прогрессирующего бульбарного паралича, спинальной мышечной атрофии, наследственной мышечной атрофии, синдромов позвоночных дисков (например, синдромы грыжи межпозвонкового диска, разорвавшегося диска и ущемления межпозвонкового диска), шейного спондилеза, поражений нервных сплетений, компрессионных синдромов верхней апертуры грудной клетки, периферических нейро
- 29 038235 патий, порфирии, умеренных когнитивных нарушений, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, заболеваний паркинсонизм-плюс (например, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича и кортикобазальной дегенерации), деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, демиелинизирующих заболеваний (например, синдрома Гийена-Барре и рассеянного склероза), болезни Шарко-Мари-Тута (ШМТ; также известной как наследственная моторная и сенсорная нейропатия (НМСН), наследственная сенсорно-моторная нейропатия (НСМН) и мышечная атрофия перонеального типа), прионной болезни (например, болезни Крейтцфельдта-Якоба, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (ГТШТТ), фатальной семейной бессонницы (ФСБ) и губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (ГЭКР, общеизвестной как бешенство коров), болезни Пика, эпилепсии и СПИД-комплекса деменции (также известного как ВИЧ-деменция, ВИЧ-энцефалопатия и ВИЧассоциированная деменция).
Способы по изобретению можно также применять при предупреждении и лечении нейродегенерации, связанной с глазом, и родственных заболеваний и состояний, таких как глаукома, решетчатая дистрофия роговицы, пигментного ретинита, возрастной макулярной дегенерации (ВМД), дегенерации фоторецепторов, обусловленной влажной или сухой ВМД, другой дегенерации сетчатки, друзов глазного нерва, оптической нейропатии и неврита глазного нерва. Неограничивающие примеры различных типов глаукомы, которые можно предотвращать или лечить согласно изобретению, включают первичную глаукому (также известную как первичная открытоугольная глаукома, хроническая открытоугольная глаукома, хроническая простая глаукома и простая глаукома), глаукому с низким давлением, первичную закрытоугольную глаукому (также известную как первичная глаукома закрытого угла, узкоугольная глаукома, глаукома, вызванная блоком зрачка, и острая застойная глаукома), острую закрытоугольную глаукому, хроническую закрытоугольную глаукому, промежуточную закрытоугольную глаукому, хроническую открытоугольную закрытую глаукому, пигментную глаукому, эксфолиативную глаукому (также известную как псевдоэксфолиативная глаукома или капсулярная глаукома), врожденную глаукому (например, первичную застойную глаукому и инфантильную глаукому), вторичную глаукому (например, воспалительную глаукому (например, увеит и гетерохромный иридоциклит Фукса)), факогенную глаукому (например, закрытоугольную глаукому со зрелой катарактой, факоанафилактическую глаукому, вторичную по отношению к разрыву капсулы хрусталика, факолитическую глаукому вследствие факотоксической блокады решетчатой структуры и сублюксацию хрусталика), глаукому, вторичную по отношению к внутриглазному кровоизлиянию (например, гифему и гемолитическую глаукому, также известную как эритрокластическая глаукома), травматическую глаукому (например, глаукому с угловым смещением, травматическое смещение на угол передней камеры, послеоперационную глаукому, афакический зрачковый блок и глаукому, вызванную блоком ресничного тела), неоваскулярную глаукому, медикаментозную глаукому (например, глаукому, вызванную кортикостероидами, и глаукому, вызванную альфахимотрипсином), токсическую глаукому и глаукому, обусловленную внутриглазными опухолями, отслоения сетчатки, тяжелые химические ожоги глаза и атрофию радужной оболочки.
Примеры типов боли, которые можно лечить согласно способам по изобретению, включают типы боли, обусловленные следующими состояниями: хронической болью, фибромиалгией, болью в спине, капральным туннельным синдромом, болью вследствие рака, артритом, ишиасом, головными болями, послеоперационной болью, мышечными спазмами, позвоночной болью, висцеральной болью, болью вследствие повреждения, зубной болью, невралгией, например, нейрогенная или невропатическая боль, воспалением или повреждением нерва, опоясывающим лишаем, межпозвонковой грыжей, порванной связкой и диабетом.
Некоторые заболевания и состояния, обладающие первичными воздействиями вне нервной системы, могут привести к повреждению нервной системы, которые можно лечить согласно способам по настоящему изобретению. Примеры таких состояний включают периферическую нейропатию и невралгию, вызванные, например, диабетом, раком, СПИД, гепатитом, дисфункцией почек, колорадской клещевой лихорадкой, дифтерией, ВИЧ инфекцией, проказой, болезнью Лайма, узловым полиартериитом, ревматоидным артритом, саркоидозом, синдромом Шегрена, сифилисом, системной красной волчанкой и амилоидозом.
Кроме того, способы по изобретению можно применять при лечении повреждения нерва, такого как периферическая нейропатия, вызванная воздействием токсических соединений, включающих тяжелые металлы (например, свинец, мышьяк и ртуть) и промышленные растворители, а также лекарственных средств, включающих химиотерапевтические средства (например, винкристин и цисплатин), дапсон, лекарственные средства против ВИЧ (например, зидовудин, диданозин. ставудин, зальцитабин, ритонавир и ампренавир), лекарственные средства, снижающие холестерин (например, ловастатин, индапамид и гемфиброзил), лекарственные средства для лечения сердечных заболеваний и повышенного кровяного давления (например, амиодарон, гидралазин, пергексилин) и метронидазол.
Способы по изобретению можно также применять для лечения повреждения нервной системы, вызванного физической, механической или химической травмой. Таким образом, способы можно применять при лечении повреждения периферических нервов, вызванного физическим повреждением (обусловленным, например, ожогами, ранами, операцией и несчастными случаями), ишемией, пролонгиро- 30 038235 ванным воздействием пониженной температуры (например, обморожением), а также повреждением центральной нервной системы вследствие, например, удара или внутричерепного кровоизлияния (такого как внутримозговое кровоизлияние).
Кроме того, способы по изобретению можно применять при профилактике или лечении потери памяти, такой как, например, возрастная потеря памяти. Типы памяти, которые могут быть поражены потерей памяти и которые, следовательно, лечат согласно изобретению, включают эпизодическую память, семантическую память, кратковременную память и долговременную память. Примеры заболеваний и состояний, связанных с потерей памяти, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают умеренное когнитивное нарушение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Г ентингтона, химиотерапию, стресс, удар и травматическое повреждение головного мозга (например, сотрясение мозга).
Способы по изобретению можно также применять при лечении психиатрических расстройств, включающих, например, шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, индуцированное психотическое расстройство, психоз, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, пограничное расстройство личности, антисоциальное расстройство личности, расстройство личности по нарциссическому типу, обсессивнокомпульсивное расстройство, делирий, деменцию, расстройства настроения, биполярное расстройство, депрессию, стрессовое расстройство, паническое расстройство, агорафобию, социальную фобию, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное расстройство и расстройства контроля над побуждениями (например, клептоманию, патологическое влечение к азартным играм, пироманию и трихотилломанию).
В дополнение к описанным выше способам in vivo способы по изобретению можно применять для лечения нервов ex vivo, которые могут помогать при ситуации пересадки нервов или трансплантации нервов. Таким образом, ингибиторы, раскрытые в настоящем документе, могут быть полезны в качестве компонентов культуральных сред, применяемых при культивировании нервных клеток in vitro.
Соответственно, в другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы (ЦНС) или его части, где способ включает введение в нейрон ЦНС соединения формулы I-I или I или его воплощения.
В одном воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части введение в нейрон ЦНС выполняют in vitro.
В другом воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части способ дополнительно включает пересадку или имплантацию нейрона ЦНС пациенту-человеку после введения агента.
В другом воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части нейрон ЦНС присутствует у пациента-человека.
В другом воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части введение в нейрон ЦНС включает введение соединения формулы I-I или I или его воплощения в фармацевтически приемлемом носителе, разбавителе или эксципиенте.
В другом воплощении изобретения способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части введение в нейрон ЦНС выполняют посредством пути введения, выбранного из группы, состоящей из парентеральной, подкожной, внутривенной, интраперитонеальной, интрацеребральной, внутриочаговой, внутримышечной, внутриглазной, внутриартериальной, интерстициальной инфузии и имплантируемого устройства для доставки.
В другом воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части способ дополнительно включает введение одного или более дополнительных фармацевтических средств.
Ингибиторы можно необязательно объединять или вводить во взаимодействии друг с другом или с другими средствами, известными как полезные при лечении релевантного заболевания или состояния. Таким образом, при лечении БАС, например, ингибиторы можно вводить в комбинации с рилузолом (рилутеком), миноциклином, инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1) и/или метилкобаламином. В другом примере при лечении болезни Паркинсона ингибиторы можно вводить с L-дофа, агонистами дофамина (например, бромкриптином, перголидом, прамипексолом, ропиниролом, каберголином, апоморфином и лизуридом), ингибиторами дофа-декарбоксилазы (например, леводопа, бенсеразидом и карбидопа) и/или ингибиторами моноаминоксидазы-В (МАО-В) (например, селегеллином и разагилином). В следующем примере при лечении болезни Альцгеймера ингибиторы можно вводить с ингибиторами ацетилхолинэстеразы (например, допенезилом, галантамином и ривастигмином) и/или антагонистами рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) (например, мемантином). Комбинированные терапии могут включать одновременное или последовательное введение одним и тем же путем или различными путями, которые определены специалистами в данной области техники как целесообразные. Изобретение также включает фармацевтические композиции и наборы, содержащие комбинации, раскрытые в настоящем документе.
В дополнение к отмеченным выше комбинациям другие комбинации, включенные в изобретение,
- 31 038235 представляют собой комбинации ингибиторов дегенерации различных областей нейрона. Такие образом, изобретение включает комбинации средств, которые (i) ингибируют дегенерацию тела нейрона и (ii) ингибируют дегенерацию аксона. Например, обнаружено, что ингибиторы киназы гликоген синтазы (GSK; glycogen synthase kinase) и транскрипции предотвращают дегенерацию тел нейронов, тогда как обнаружено, что ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR; от англ. epidermal growth factor receptor) и митоген-активируемой протеинкиназы р38 (МАРК; от англ. Mitogen-Activated Protein Kinase) предотвращают дегенерацию аксонов. Таким образом, изобретение включает комбинации ингибиторов GSK и EGFR (и/или р38 МАРК), комбинации ингибиторов транскрипции и эпидермального фактора роста (EGF; epidermal growth factor) (и/или р38 МАРК) и дополнительные комбинации ингибиторов киназы, несущей двойную лейциновую молнию (DLK), киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3P), р38 МАРК, EGFF, фосфолипид-3-киназы (PI3K), циклинзависимой киназы 5 (cdk5), аденилилциклазы, cJun-N-терминальной киназы (JNK), BCL2-ассоциированного белка X (Вах), внутриканальный кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы (CaMKK), G-белка, рецептора, сопряженного с G-белком, транскрипционного фактора 4 (TCF4) и β-катенина. Ингибиторы, применяемые в этих комбинациях, могут представлять собой любые ингибиторы из раскрытых в настоящем документе, или другие ингибиторы этих мишеней, как раскрыто в документе WO 2011/050192, включенной в настоящий документ посредством ссылки.
Комбинированная терапия может обеспечивать синергию и оказаться синергической, то есть действие, достигаемое при совместном применении активных ингредиентов, превышает сумму действий, полученных в результате применения соединений по отдельности. Синергическое действие может быть достигнуто, когда активные ингредиенты (1) совместно включают в препарат и вводят или доставляют одновременно в едином комбинированном дозируемом препарате; (2) доставляют периодически или параллельно в виде отдельных препаратов; или (3) вводят по какой-либо другой схеме. При доставке в виде периодической терапии синергическое действие может быть достигнуто при введении или доставке соединений последовательно, например, с помощью различных инъекций в отдельных шприцах, отдельных пилюль или капсул или в отдельных инфузиях. Как правило, во время периодической терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, то есть серийно, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.
F. Примеры
Изобретение должно быть более полно понято со ссылкой на приведенные ниже примеры. Тем не менее, их не следует истолковывать как ограничивающие объем изобретения. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, но, вероятнее, для обеспечения руководства для специалиста в данной области техники по получению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Хотя раскрыты конкретные воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что различные изменения и модификации могут быть произведены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.
Химические реакции в раскрытых примерах могут быть легко приспособлены к получению ряда других соединений по изобретению, и считают, что альтернативные способы получения соединений по изобретению находятся в пределах объема данного изобретения. Например, синтез соединений, не приведенных в примерах, согласно изобретению можно успешно осуществить с помощью модификаций, очевидных специалистам в данной области техники, например, путем соответствующей защиты взаимодействующих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области техники, отличающихся от раскрытых реагентов, и/или путем получения рутинных модификаций условий реакции. Альтернативно другие реакции, раскрытые в настоящем документе или известные в данной области техники, признаны как обладающие применимостью для получения других соединений по изобретению. Соответственно, приведенные ниже примеры предложены для иллюстрации, но не для ограничения изобретения.
В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Имеющиеся в продаже реагенты были приобретены у поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, г. Ланкастер, TCI или Maybridge, и использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Реакции, приведенные ниже, как правило, проводили при положительном давлении азота или аргона или с помощью трубки для сушки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы были в характерном случае оборудованы резиновыми перегородками для ввода субстратов и реагентов посредством шприца. Стеклянную посуду высушивали в печи и/или высушивали нагреванием. Колоночную хроматографию проводили на системе Biotage (изготовитель: Dyax Corporation), Имеющей колонку силикагеля, или на картридже силикагеля SEP PAK® (Waters); или альтернативно колоночную хроматографию проводили, используя хроматографическую систему ISCO (изготовитель: Teledyne ISCO), Имеющую колонку силикагеля. Спектры 1Н ЯМР регистрировали на приборе Varian, работающем при 400 МГц. Спектры 1Н ЯМР были получены в растворах дейтерированного CDCl3, d6-ДМСО, CH3OD или de-ацетона (указаны в миллионных долях (млн-1)), используя триметилсилан (ТМС) в качестве эталонного стандарта (0 млн-1). При указании мультиплетности пиков используют следующие сокращения:
- 32 038235 s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (расширенный), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов). Постоянные взаимодействия, когда они приведены, представлены в Герцах (Гц).
Где это возможно, мониторинг продукта, образующегося в реакционных смесях, проводили с помощью экспериментов по ЖХ/МС, жидкостной хроматографии высокого давления с массспектрометрией. Пример условий анализа включает мониторинг на приборе Agilent 1200 серии LC, соединенном с квадрупольным масс-спектрометром 6140, с использованием колонки Supelco Ascentis Express C18 с линейным градиентом 5-95% ацетонитрил/вода (содержащим 0,1% трифторуксусную кислоту в каждой подвижной фазе) в пределах 1,4 мин и удерживание при 95% в течение 0,3 мин, или на приборе РЕ Sciex API 150 EX с использованием монолитной колонки Phenomenex DNYC C18 column с линейным градиентом 5-95% ацетонитрил/вода (содержащим 0,1% трифторуксусную кислоту в каждой подвижной фазе) в пределах 5 мин и удерживание при 95% в течение 1 мин, чтобы определить время удерживания (RT) и присоединенные массовые ионы.
Все сокращения, используемые для описания реагентов, условий реакции или используемого оборудования соответствуют определениям, приведенным в Перечне стандартных сокращений и акронимов (List of standard abbreviations и acronyms), публикуемом ежегодно в Journal of Organic Chemistry (журнал Американского химического общества). Химические названия отдельных соединений по изобретению были получены с использованием элементов наименования структуры общепринятых программ, включающих программу наименования соединений ИЮПАК ChemBioDraw версия 11.0, Accelrys' Pipeline Pilot.
Пример 1.
Способ А:
2-(2-Азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин
Стадия 1: Синтез (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептана
Смесь 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина (450 мг, 2,31 ммоль), диэтиламина (DIEA) (894 мг, 6,92 ммоль) и 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (328 мг, 2,42 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (1S,4S)-5-(6-хлор-2(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептана (550 мг, 92,5% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)): [МН]+ = 258,0.
Стадия 2: Синтез (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептана
К смеси (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептана (550 мг, 2,13 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли порциями мета-хлорпербензойную кислоту (мХПБК) (1,73 г, 8,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь промывали Na2SO3 (насыщенный водный раствор, 20 мл) и концентрировали в вакууме с получением (1S,4S)-5-(6хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептана (600 мг, 97,0% выход) в виде белого твердого вещества, ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 289,7, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: Синтез 6-((1S,4S)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)-[4,5'- 33 038235 бипиримидин] -2'-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (^^)-5-(6-хлор-2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептаном (600 мг, 2,07 ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (641 мг, 2,90 ммоль), ацетатом калия (284 мг, 2,90 ммоль) и карбонатом натрия (307 мг, 2,90 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (5:1, 6,0 мл) добавляли PdCI2{PtBu2(Ph-p-NMe2)}2 (147 мг, 0,21 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением (MB) при 140°С в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (5% метанол в дихлорметане) с получением 6-((1S,4S)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина (380 мг, 52,7% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 349,0.
Стадия 4: Синтез 2-(2-αзабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1S,4S)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептан-5ил)-[4,5 '-бипиримидин] -2'-амина
К смеси 6-((1S,4S)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]2'-амина (380 мг, 1,09 ммоль) и карбоната калия (754 мг, 5,45 ммоль) в диметилсульфоксиде (ДМСО) (5 мл) добавляли гидрохлорид 2-азабицикло[2.1.1]гексана (326 мг, 2,73 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После удаления растворителя остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) (муравьиная кислота) с получением 2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан2-ил)-6-((1S,4S)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина (220 мг, 57% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 352,1;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8.91 (s, 2Н), 7.00 (s, 2Н), 6.30-6.10 (m, 1Н), 5.10-4.90 (m, 1Н), 4.83 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 4.70-4.64 (m, 1Н), 3.78-3.76 (m, 1Н), 3.66-3.64 (m, 1Н), 3.45-3.38 (m, 4Н), 2.89-2.87(m, 1Н), 1.93-1.86 (m,4Н), 1.32-1.31 (m, 2Н).
Способ В:
Стадия 1: Синтез 5-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амин
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 2,4,6-трихлорпиримидином (300 мг, 1,64 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амином (518 мг, 1,80 ммоль) и карбонатом цезия (1,07 г, 3,27 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (4:1, 30 мл), добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (60 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (от 15% этилаце- 34 038235
тата в петролейном эфире до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-(2,6дихлорпиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (300 мг, 59,3% выход). ЖХМС (ИЭР):
[МН]+= 308,7.
Стадия 2: Синтез (1S,4S)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2хлорпиримидин-4-ил)-2,5 - диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксилата nh2 mAAf3 ANi-ihci Yf Boc^^ Υ IDIPEA, ΤΓ*
An 75°C, 3 ч cAYci ΒοΑ
К раствору 5-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (300 мг, 0,84 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли гидрохлорид (1S,4S)-трет-бутил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксилата (197 мг, 0,84 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (2 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (от 25% этилацетата в петролейном эфире до 100% этилацетата) с получением (1S,4S)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2хлорпиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (220 мг, 48,1% выход). ТСХ (тонкослойная хроматография) (петролейный эфир (ПЭ): этилацетат (ЭА) = 3:1, Rf= 0,3-0,4).
Стадия 3: Синтез (1S,4S)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(2азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата
К раствору (1S,4S)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (220 мг, 0,47 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли гидрохлорид 2-азабицикло[2.1.1]гексана (68 мг, 0,56 ммоль) и карбонат калия (130 мг, 0,93 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл (3 раза)). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (от 50% этилацетата в петролейном эфире до 100% этилацетата) с получением (1S,4S)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (130 мг, 53,7% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+= 518,0.
Стадия 4: Синтез 5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина
К охлажденному во льду раствору (1S,4S)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3ил)-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (130 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде (30 мл), подщелачивали и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали с получением 5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (80 мг, 75,0% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+= 417,9.
Стадия 5: Синтез 1-((1S,4S)-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этанона
- 35 038235
К раствору 5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (80 мг, 0,22 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли уксусный ангидрид (46 мг, 0,44 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (основные условия) с получением 1-((1S,4S)-5-(6-(6-амино-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этанона (46,34 мг, 40,0% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 459,9;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.53-6.21 (m, 1H), 5.10-4.89 (m, 1Н), 4.80-4.78 (m, 1Н), 4.74-4.63 (m, 1Н), 3.55-3.51 (m, 1Н), 3.44-3.35 (m, 2Н), 3.23-2.84 (m, 4Н), 2.82 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.83-1.81 (m, 2Н), 1.29(d, J=2.0 Гц, 2H).
Способ С:
(1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат он
Стадия 1: Синтез (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(3-этокси-3-оксопропаноил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксилата
К раствору (1R,5S,6R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (2 г, 8,8 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,71 г, 10,56 ммоль). После перемешивания при 20°С в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли хлорид магния (827 мг, 8,8 ммоль) и 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,5 г, 8,8 ммоль) и перемешивали при 20 °С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали, концентрировали и очищали на флэш-колонке (60% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(3-этокси-3-оксопропaноил)-3-aзaбицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1,5 г, 57,7% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.21-4.16 (m, 2Н), 3.66-3.64 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.42-3.90 (m, 2Н), 2.15-2.13 (m, 2Н), 1.90-1.88 (m, 1Н), 1.42 (s, 9H), 1.28-1.24 (m, 3Н)
Стадия 2: Синтез (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(6-гидрокси-2-меркаптопиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Смесь (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(3-этокси-3-оксопропаноил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (7,6 г, 25,6 ммоль), карбамимидотиокислоты (7,77 г, 102,3 ммоль) и метанолята натрия (5,52 г, 102,3 ммоль) в безводном метаноле (250 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 16 ч. После удаления растворителя рН остатка доводили до 6 водным (2 М) раствором хлорида водорода. Смесь фильтровали, и твердое вещество представляло собой желаемый продукт (1R,5S,6R)-трет-бутил-6(6-гидрокси-2-меркаптопиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (7 г, 88,6% выход).
- 36 038235
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.30 (d, J=13.6 Гц, 2Н), 5.45 (s, 1Н), 3.57-3.53 (m,2Н), 3.33-3.29 (m,
2Н), 2.05-1.99 (m, 2Н), 1.58-1.57 (m, 1Н), 1.39 (s,9H).
Стадия 3: Синтез (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(6-гидроки-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
К раствору (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(6-гидрокси-2-меркаптопиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (7 г, 22,65 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия (8%) добавляли йодметан (6,43 г, 45,3 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь доводили до рН = 5-6 водным (2 М) раствором хлорида водорода. Смесь фильтровали, и твердое вещество представляло собой желаемый продукт (1R,5S,6r)-трет-бутил-6(6-гидрокси-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (6 г, неочищенный, приблизительно 65%, 53,4% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+= 324,1.
Стадия 4: Синтез (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
К раствору (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(6-гидрокси-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (6 г, 18,57 ммоль, 65%) в безводном дихлорметане (250 мл) добавляли оксалилдихлорид (2,83 г, 22,3 ммоль) и ДМФ (0,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и наливали в ледяную воду, включающую Et3N. Смесь экстрагировали дихлорметаном (250 млх2). Органический слой промывали соляным раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1R,5S,6r)-трет-бутил-6-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (3,8 г, 92,7% выход).
Стадия 5: Синтез (1R,5S,6r)-трет-бутил-6-(6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
К раствору (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (800 мг, 2,35 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) добавляли мХПБК (2 г, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органический слой промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (30% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(6-хлор-2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (700 мг, 80% выход)
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.40 (s, 1Н), 3.82-3.70 (m, 2Н), 3.54-3.50 (m, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 2.38 (s, 2Н), 1.96-1.94 (m, 1Н), 1.47 (s, 1H).
Стадия 6: Синтез (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(6-хлор-2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилатом (820 мг, 2,2 ммоль), 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (972 мг, 4,4 ммоль) и карбонатом цезия (1,43 г, 4,4 ммоль) в смеси диоксан/вода (5:1, 15 мл), добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(И) дихлорид (161 мг, 0,22 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (от 25% этилаце- 37 038235 тата в петролейном эфире до 100% этилацетата) с получением (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(2'-амино-2(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (700 мг, 94,7% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+= 432,8.
Стадия 7: Синтез (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
К раствору (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 0,46 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли гидрохлорид 2азабицикло[2.1.1]гексана (109,5 мг, 0,92 ммоль) и карбонат калия (127 мг, 0,92 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (75% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(2азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (140 мг, 70% выход). ТСХ (ЭА, Rf= 0,3-0,4).
Стадия 8: Синтез 2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1R,5S,6R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)[4,5'-бипиримидин]-2'-амина
К охлажденному во льду раствору (1R,5S,6R)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан2-ил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (120 мг, 0,276 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь подогревали до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 2-(2азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1R,5S,6R)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина (90 мг, 97,3% выход). Полученный в результате остаток использовали без дополнительной очистки. ТСХ (ЭА, Rf= 0).
Стадия 9: Синтез 1-((1R,5S,6r)-6-(2'-амино-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'-бипиримидин]6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этанона
К раствору 2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-[4,5'бипиримидин]-2'-амина (80 мг, 0,24 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (62 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли уксусный ангидрид (49 мг, 0,48 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителя остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ЖХ) (основные условия) с получением 1-((1R,5S,6R)-6-(2'-амино-2-(2азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этанона (88 мг, 97,2% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+= 377,8;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) б 8.94 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.49 (s, 2Н), 4.95 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 3.97 (d, J=12.0 Гц, 1Н), 3.72 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.45 (s, 2H).
Способ D:
Получение 5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
- 38 038235
Cl c®Cs2CO3 ксантфос МБ, β диоксан/110°С
Стадия 1: Синтез (1S,4S)-5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 2,6-дихлор-4-йодпиридином (100 мг, 0,37 ммоль), (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (49,19 мг, 0,44 ммоль) и карбонатом цезия (66,29 мг, 0,48 ммоль) в диоксане (5 мл), добавляли Pd2(dba)3 (3,5 мг, 0,048 ммоль) и ксантфос (3,5 мг, 0,048 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали ТСХ (ПЭ: ЭА= 2:1) с получением (1S,4S)-5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана (40 мг, 35% выход).
Стадия 2: Синтез (1S,4S)-5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-хлорпиридин-4-ил)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептана
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1S,4S)-5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептаном (100 мг, 0,41 ммоль) и гидрохлоридом 2-азабицикло[2.1.1]гексана (244 мг, 2,04 ммоль) в N-метилпирролидоне (NMP) (3 мл), добавляли карбонат цезия (1,33 г, 4,08 ммоль).
Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали ТСХ (ПЭ: ЭА = 1:1) с получением соединения 5 (80 мг, 77,7% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 291,8.
Стадия 3: Синтез 5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5 -ил] -2 -пиридил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1S,4S)-5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2ил)-6-хлорпиридин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (70 мг, 0,24 ммоль), 3-(дифторметокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (75,53 мг, 0,26 ммоль) и карбонатом калия (66,29 мг, 0,48 ммоль) в смеси диоксан/вода (5:1, 3,0 мл), добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (3,5 мг, 0,048 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали ОФ-ЖХ (основные условия) с получением 5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (24,55 мг, 24,6% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 416,1;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.48 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.15 (t, J=74.0 Гц, 1Н), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 2Н), 5.54 (s, 1Н), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.62 (s, 1Н), 3.73 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 3.63 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.45 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.33 (s, 2Н), 3.10 (d, J=10.4 Гц, 1Н), 2.88-2.86 (m, 1Н), 1.88-1.81 (m, 4Н), 1.27-1.26 (m, 2Н).
Способ Е:
Стадия 1: Синтез (1S,4S)-5-(6-хлор-2-метилсульфонил-nиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (70929-339-С)
- 39 038235
К раствору 4,6-дихлор-2-метилсульфонил-пиримидина (3,41 г, 15 ммоль) и гидрохлорида (1S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (2,03 г, 15,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (40,5 мл) добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (6,60 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали до твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием колонки 80 г с градиентом от 0% до 100% этилацетата в гептане. Объединенные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,4S)-5-(6-хлор-2-метилсульфонил-пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (3,03 г).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.30 (s, 1H), 3.98-3.81 (m, 3Н), 3.45-3.35 (m, 2Н), 3.28 (s, 3Н), 2.16-1.98 (m, 2Н), 1.95-1.86 (m, 1Н).
Стадия 2: Синтез 6-((1S,4S)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)-[4,5'бипиримидин]-2'-амина (70929-339-Е)
К раствору (1S,4S)-5-(6-хлор-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептана (500 мг, 1,73 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (382 мг, 1,73 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (63,8 мг, 0,0863 ммоль) в ацетонитриле (6,90 мл) добавляли ацетат калия в воде (3,45 мл) во флаконе для микроволнового реактора, оборудованном мешалкой. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 5 мин. Твердое вещество промывали этилацетатом (5 мл), фильтровали в вакууме с получением 6-((1S,4S)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина (598 мг, неочищенный).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.02 (d, J=5.6, 2.8 Гц, 2Н), 7.40-6.97 (m, 1Н), 7.28 (s, 2Н), 5.14 (d, J=16.0 Гц, 1Н), 4.76 (d, J=27.9 Гц, 1Н), 3.82 (d, J=7.7, 1.5 Гц, 1Н), 3.76-3.66 (m, 1Н), 3.60-3.51 (m, 1Н), 3.50-3.41 (m, 1Н), 3.35 (d, J=6.1 Гц, 3Н), 1.95 (d, J=22.0 Гц, 2Н).
Стадия 3: Синтез 2-(αзетидин-1-ил)-6-((1S,4S)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-[4,5'бипиримидин]-2'-амина
5-[2-Метилсульфонил-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2-амин (30,0 мг, 0,861 ммоль), гидрохлорид азетидина (24,7 мг, 0,258 ммоль), карбонат калия (71,4 мг, 0,517 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (0,861 мл) объединяли в реакционной колбе и нагревали до 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, используя градиент от 20% до 60% ацетонитрила в 0,1% гидроксиде аммония в воде. Объединенные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(αзетидин-1-ил)-6-((1S,4S)-2-окса-5-αзабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8.87 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.95 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.99 (t, J=7.5 Гц, 4Н), 3.77 (dd, J=7.3, 1.5 Гц, 1Н), 3.64 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 3.43 (dd, J=10.5, 1.5 Гц, 1Н),3.40-3.32 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.24 (р, J=7.5 Гц, 2H), 1.85 (s, 2H).
Способ F:
Получение 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5'-(трифторметил)-[2,3'бипиридин]-6'-амина
- 40 038235
Стадия 1: Синтез 2,6-дихлор-4-(пиперидин-4-ил)пиридина
К раствору трет-бутил-4-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)пиперидин-1карбоксилата (2 г, 6,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУ) (3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали с получением 2,6-дихлор-4-(пиперидин-4-ил)пиридина в виде соли ТФУ, которую использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) [МН]+ =231,1.
Стадия 2: Синтез 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина
Раствор 2,6-дихлор-4-(пиперидин-4-ил)пиридина (2 г, 8,7 ммоль) и оксетан-3-0на (6,26 г, 87 ммоль) в ТГФ (50) мл) перемешивали при 70°С в течение 30 мин, а затем к смеси добавляли цианоборгидрид натрия (2,74 г, 43,5 ммоль) и раствор смеси перемешивали при 70°С дополнительно в течение 30 мин. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (30% этилацетат в петролейном эфире) с получением 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина (2 г, 88,7% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 286,7.
Стадия 3: Синтез 2-хлор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина
Смесь 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина (450 мг, 1,57 ммоль), гидрохлорида 3-метоксиазетидина (963 мг, 7,83 ммоль) и DIPEA (3 мл, 16,9 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь наливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над Na2SO4, выпаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (30% этилацетат в петролейном эфире) с получением 2-хлор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина (320 мг, 60,3% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ =337,8
Стадия 4: Синтез 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5'(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6'-амина
К раствору 2-хлор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина (80 мг, 0,24 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (140 мг, 0,48 ммоль) и карбоната цезия (160 мг, 0,48 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (5:1, 4 мл) добавляли [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (18 мг, 0,024 ммоль) в атмосфере азота. Смесь облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6'-амина (68,3 мг, 61,5% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 464.
- 41 038235
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.745 (s, 1Н), δ 8.363 (s, 1H), δ 8.232 (s, 1H), δ 8.832 (s, 1H), δ 6.109 (s,
1H), δ 5.642 (s, 2H), δ 4.74-4,67 (m, 4Н), δ 4.39-4.22 (m, 3Н), δ 3.94-3.90 (m, 2Н), δ 3.63-3.56 (m, 1Н), δ
3.346 (s, 3Н),δ 2.980 (d J=10.8 Гц, 2Н), δ 2.55-2.46 (m, 1Н), δ 2.06-1.99 (m, 1Н), δ 1.93-1.87 (m, 4Н).
ЖХМС: 464,0 (М+1).
Способ G:
6-(3-Метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6'-амин
Стадия 1: 1-(2,6-дихлор-4-пиридил)циклобутанкарбонитрил
К перемешиваемому раствору 2,4,6-трихлорпиридина (1,00 г, 5,48 ммоль) и циклобутанкарбонитрила (0,53 мл, 5,5 ммоль) в безводном ТГФ (27 мл) при -78°С и в атмосфере азота добавляли бис(триметилсилил)амид лития (6,0 мл, 6,0 ммоль, 1,0 М раствор в ТГФ). Охлаждающую баню удаляли, и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl, экстрагировали CH2Cl2, и органические вещества высушивали над MgSO4. После концентрирования реакционной смеси остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 гептаны/EtOAc - 85:15 гептаны/EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,995 г, 76%);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.34 (s, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.68-2.40 (m, 3Н), 2.23-2.08 (m, 1H).
Стадия 2: 1-[2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4-пиридил]циклобутанкарбонитрил
К раствору 1-(2,6-дихлор-4-пиридил)циклобутанкарбонитрила (100 мг, 0,440 ммоль) в безводном ДМСО (0,44 мл) добавляли гидрохлорид 2-азабицикло[2.1.1]гексана (60 мг, 0,48 ммоль) и карбонат калия (122 мг, 0,881 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 92 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой (2х), соляным раствором (1х) и высушивали над MgSO4 и концентрировали до сухого состояния. К неочищенному продукту добавляли следующие соединения: 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир (110 мг, 0,48 ммоль), хлор(2-дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2аминоэтил)фенил)]палладий(П) (16,6 мг, 0,0220 ммоль), 2-дициклогексинфосфино-2',4',6'триизопропилдифенил (21,4 мг, 0,0440 ммоль) и трехосновный фосфат калия (289 мг, 1,32 ммоль). В потоке азота добавляли безводный дегазированный ТГФ (1,3 мл) и дегазированную воду (0,22 мл), и флакон плотно герметично закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, охлаждали до кт и фильтровали через целлит, промывая CH2Cl2. Остаток, полученный после концентрирования, очищали ОФ-ЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (85,4 мг, 58% за 2 стадии);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.92 (s, 2H), 7.10 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 6.91 (br s, 2Н), 6.46 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 4.95-4.81 (m, 1H), 3.44 (s, 2Н), 3.01-2.90 (m, 1Н), 2.75-2.64 (m, 4Н), 2.39-2.18 (m, 1Н), 2.11-1.92 (m, 3Н), 1.41-1.27(m, 2Н).
Способ Н:
[3-[6-[2-Амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-метилпиримидин-4-ил]-1-пиперидил]-фенилметанон
Раствор трет-бутил-3-(6-хлор-2-метил-пиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (40 мг, 0,13 ммоль, 1,00 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амина (40 мг, 0,14 ммоль, 1,10 экв.) и [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)] (10 мг, 0,013
- 42 038235 ммоль, 0,1 экв.) в ацетонитриле (1,0 мл) смешивали с 1 М раствором карбоната калия в воде (420 мкл, 0,42 ммоль, 3,2 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3 мл) и Н2О (2 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и пропускали через фильтр. Полученную в результате органическую фазу концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт смешивали с метанолом (1,0 мл) и 4 М хлоридом водорода в диоксане (325 мкл, 1,3 ммоль, 10 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Раствор неочищенного продукта, бензойной кислоты (15 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.), 2-1Н-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU) (50 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (90 мкл, 0,65 ммоль, 5,0 экв.) в ДМФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Sunfire С18 19x150; подвижная фаза: CH3CM:NH4CO3/H2O (10 ммоль/л) = 5-85%, 10 мин; детектор: УФ 254 нм) с получением 21,8 мг (38%) [3[6-[2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-метил-пиримидин-4-ил]-1-пиперидил]фенилметанона в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.63 (s, 1Н), 7.66 (s, 2Н), 7.46-7.42 (m, 3Н), 7.42-7.36 (m, 2Н), 7.01 (s, 1Н), 4.65-4.37 (m, 1Н), 4.08 (q, J=5.3 Гц, 1Н), 3.77-3.51 (m, 1Н), 3.17 (d, J=5.3 Гц, 2Н), 3.14-2.89 (m, 3Н), 2.10-2.02 (m, 1Н), 1.91-1.50(m, 3Н).
Способ I:
1-[6- [6-Амино-5-(дифторметокси)-3 -пиридил] -2-(3-азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)пиримидин-4ил]циклобутанкарбонитрил
Стадия 1: 1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанкарбонитрил
К перемешиваемому раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (1,00 г, 5,45 ммоль) и циклобутанкарбонитрила (0,53 мл, 5,5 ммоль) в безводном ТГФ (27 мл) при -78°С и в атмосфере азота добавляли бис(триметилсилил)амид лития (6,0 мл, 6,0 ммоль, 1,0 М раствор в ТГФ) в течение 3 мин. Охлаждающую баню удаляли еще через 5 мин и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl, экстрагировали CH2Cl2, и органические вещества высушивали над MgSO4. После концентрирования реакционной смеси остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 гептаны/EtOAc - 85:15 гептаны/EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,147 г, 12%);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.54 (s, 1Н), 2.97-2.82 (m, 2Н), 2.82-2.67 (m, 2Н), 2.51-2.35(m, 1Н), 2.352.16 (m, 1Н).
Стадия 2: 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил]циклобутанкарбонитрил
Во флакон взвешивали 1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанкарбонитрил (64,2 мг, 0,281 ммоль), 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир (64,2 мг, 0,281 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16,3 мг, 5 моль%) и карбонат натрия (90 мг, 0,84 ммоль). В потоке азота добавляли безводный дегазированный ТГФ (0,84 мл) и дегазированную воду (0,14 мл), и флакон плотно герметично закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 68 ч, охлаждали до кт, фильтровали через целлит, промывая CH2Cl2, и концентрировали до сухого состояния. К этому неочищенному продукту добавляли гидрохлорид 2-азабицикло[2.1.1]гексана (49 мг, 0,39 ммоль), N,Nдиизопропилэтиламин (0,147 мл, 0,844 ммоль) и безводный ДМФ (1,1 мл). Сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4,5 ч. После охлаждения до кт смесь концентрировали, и остаток подвергали очистке ОФ-ЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (36,9 мг, 39% за 2 стадии);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.23 (t, J=74.0 Гц, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 6.70 (br s, 2Н), 4.95 (m, 1Н), 3.54 (s, 2Н), 2.99-2.91 (m, 1Н), 2.81 (m, 2Н), 2.72-2.60 (m, 2Н), 2.32-2.18 (m, 1Н), 2.131.94 (m, 3Н), 1.45-1.38 (m, 2Н).
Способ J:
Стадия 1: трет-бутил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)азетидин-1-карбоксилат
- 43 038235
В атмосфере азота цинковую пыль (6,91 г, 105 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) и добавляли 1,2-дибромэтан (1,08 мл, 12,4 ммоль) с последующим осторожным добавлением триметилсилилхлорида (1,61 мл, 12,4 ммоль), который осторожно добавляли в течение 5 мин, пока колба стояла на слое льда. Баню удаляли, и после перемешивания еще в течение 15 мин добавляли раствор N-(третбутоксикарбонил)-3-йодазетидина (25,1 г, 86,9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (30 мл) в течение 30 мин и перемешивание продолжали дополнительно в течение 30 мин. В открытой атмосфере эту смесь как можно быстрее фильтровали через целлит, промывая N,N-диметилацетамидом (100 мл). Полученный в результате желтый раствор вводили в отдельно подготовленный, продутый азотом сосуд, содержащий [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(И) (2,56 г, 3,10 ммоль), йодид меди(I) (1,18 г, 6,21 ммоль) и 2,6-дихлор-4-йодпиридин (17,0 г, 62,1 ммоль), и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 19,5 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли EtOAc и промывали водой (3х). На третий раз было необходимо фильтрование через целлит, чтобы разделить эмульсию, после чего органические вещества промывали соляным раствором, а затем высушивали над MgSO4. После освобождения от летучих веществ полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 - 70:30 гептаны/EtOAc) с получением трет-бутил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)азетидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (10,98 г, 58%);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.22 (s, 2Н), 4.35 (dd, J=8.7, 5.6 Гц, 2Н), 3.92 (dd, J=8.7, 5.6 Гц, 2Н), 3.73 -3.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Стадия 2: 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)пиридин
Раствор трет-бутил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,940 г, 3,10 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3,1 мл) перемешивали в течение 1 ч, а затем концентрировали до сухого состояния с получением соли ТФУ в виде белого твердого вещества. Твердое вещество ресуспендировали в безводном ТГФ (12,4 мл) и подвергали взаимодействию с триэтиламином (2,62 мл, 18,6 ммоль) и 3оксетаноном (0,60 мл, 9,3 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,07 г, 9,30 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 18,5 ч при 35°С. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, и органические вещества высушивали над MgSO4. В результате концентрирования получили достаточно чистый 2,6дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3ил)пиридин в виде желтой жидкости (640 мг, 80% за 2 стадии);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.27 (s, 2Н), 4.72 (dd, J=6.5, 5.3 Гц, 2Н), 4.54 (dd, J=6.5, 5.3 Гц, 2Н), 3.823.77(m, 1Н), 3.77-3.71 (m, 2Н), 3.67-3.58 (m, 1Н), 3.32-3.27 (m, 2Н).
Стадия 3: 6-циклопропил-5'-(дифторметокси)-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)-[2,3'-бипиридин]6'-амин
Во флакон загружали 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)пиридин (133 мг, 0,513 ммоль), ацетат палладия(И) (5,8 мг, 5 моль%), бутилди-1-адамантилфосфин (14,5 мг, 7,5 моль%), циклопропилтрифторборат калия (79,9 мг, 0,523 ммоль) и карбонат цезия (502 мг, 1,54 ммоль) и продували азотом, после чего добавляли дегазированный толуол (2,6 мл) и деионизированную воду (0,25 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи, а затем охлаждали до кт. К смеси добавляли 3-(дифторметокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (220 мг, 0,770 ммоль), хлор(2дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладий(И) (38,7 мг, 0,0513 ммоль), 2-дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (50,0 мг, 0,103 ммоль) и моногидрат трехосновного фосфата калия (366 мг, 1,54 ммоль). Флакон продували газом азотом, герметично закрывали и перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до кт смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный таким образом остаток реакционной смеси очищали колоночной
- 44 038235 флэш-хроматографией (100:0 - 80:20 CH2Cl2/MeOH) и ОФ-ЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (22,9 мг, 12% за 2 стадии);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.50 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 7.17 (t, J=74.0 Гц, 1Н), 7.16 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 4.62-4.50 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.28-3.23 (m,2H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.05-0.85 (m, 4H).
Способ K:
5-(2-Циклопропил-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1: Синтез 5-(2-хлор-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 5-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амином (0,10 г, 0,33 ммоль), 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (0,080 г, 0,35 ммоль) и карбонатом цезия (160 мг, 0,49 ммоль) в смеси 4:1 1,4-диоксан/вода (4,0 мл), добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(И) дихлорид (22 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 50°С в течение 15 мин. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (16% этилацетат в петролейном эфире ^ 100% этилацетат) с получением 5-(2-хлор-6-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (0,090 г, 75% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 366,8.
Стадия 2: Синтез 5-(2-циклопропил-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 5-(2-хлор-6-(1-этил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амином (0,090 г, 0,25 ммоль), циклопропилбороновой кислотой (43 мг, 0,49 ммоль), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8фосфоадамантаном (6 мг, 0,02 ммоль), карбонатом цезия (160 мг, 0,49 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл), добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (19 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(2-циклопропил-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амина (23 мг, 25% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 373,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.64 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 8.08 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 6.62 (t, Jhf=73.2 Гц, 1Н), 5.03 (s, 2Н), 4.26 (q, J=7.2 Гц, 2Н)), 2.29 (m, 1H), 1.57 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.23 (m, 2Н), 1.08 (m, 2Н).
Способ L:
-(2-Циклопропил-6-( 1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил) -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)пиперидин-1-карбоксилата
- 45 038235
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный трет-бутил-4-(2,6-дихлорпиримидин-4ил)пиперидин-1-карбоксилатом (150 мг, 0,45 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (155 мг, 0,541 ммоль), ацетатом калия (62 мг, 0,63 ммоль), карбонатом натрия (67 мг, 0,63 ммоль) в смеси 5:1 ацетонитрил/вода (3,0 мл) добавляли бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (32 мг, 0,045 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (1:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-1карбоксилата (0,070 г, 34% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 456,1.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилата
К раствору трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,060 г, 0,13 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (23 мг, 0,26 ммоль), фосфата калия (56 мг, 0,26 ммоль) и (1S,3R,5R)-1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8фосфоадамантана (0,4 мг, 0,001 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (12 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь продували азотом (3 мин) и нагревали при 110°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и реакционную смесь разбавляли водой (20 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические вещества концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (15:1 дихлорметан/метанол) получили третбутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперидин-1карбоксилат (25 мг, 41% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 462,2.
Стадия 3: Синтез 5-(2-циклопропил-6-(пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
К раствору трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-циклопропилпиримидин4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (25 мг, 0,054 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли 4 М хлорид водорода в этилацетате (2 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4: Синтез 5-(2-циклопропил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амина
К раствору 5-(2-циклопропил-6-(пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2амина (0,020 г, 0,054 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли оксетан-3-он (8 мг, 0,1 ммоль) и цианоборгидрид натрия (7 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной ВЭЖХ получили 5-(2-циклопропил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин (3 мг, 6% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 418,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8.59 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 6.59 (t, Jhf=73.2 Гц, 1Н), 5.02 (s, 2H), 4.64-4.71 (m, 4Н), 3.52 (m, 1Н), 2.89 (m, 2Н), 2.65 (m, 1Н), 2.24 (m, 1Н), 1.95-1.92 (m, 6Н), 1.17 (m, 2Н), 1.05 (m, 2Н).
Способ М:
5-[2-Циклобутил-6-(3-морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин
- 46 038235
В атмосфере азота высушенную в пламени магниевую стружку (120 мг, 4,9 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (1,2 мл). При быстром перемешивании добавляли 1,2-дибромэтан (10 мкл, 0,12 ммоль) с последующим добавлением по каплям бромциклобутана (230 мкл, 2,4 ммоль). Через 30 мин полученный таким образом гомогенный раствор добавляли в отдельный сосуд, продутый азотом, содержащий ацетилацетонат железа(Ш) (2,2 мг, 0,0061 ммоль) и 5-(2-хлор-6-(3-морфолиноазетидин-1ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (50 мг, 0,12 ммоль) в безводном Nметилпирролидиноне (80 мкл). Через 5 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. После высушивания органических веществ (MgSO4) в результате очистки препаративной ВЭЖХ получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (23,7 мг, 45%);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.63 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.18 (t, JH 73.8 Гц, 1Н), 6.63 (s, 1H), 6.53 (br s, 2Н), 4.10 (dd, J=8.9, 7.2 Гц, 2Н), 3.89 (dd, J=9.2, 5.0 Гц, 2Н), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.563.45 (m, 1Н), 3.29-3.23 (m, 1Н), 2.42-2.28 (m, 6H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.04-1.79 (m, 2H).
Способ N:
5-(6-(Азетидин-1 -ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-3 -(1-(1 -метил-1 Н-пиразол-3ил)этокси)пиридин-2-амин - энантиомер 1 и энантиомер 2
Стадия 1: Синтез 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилтио)пиримидина
Раствор 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина (5,0 г, 26 ммоль), гидрохлорида азетидина (2,64 г, 28,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (9,4 г, 77 ммоль) в диметилсульфоксиде (25 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(азетидин-1-ил)-6хлор-2-(метилтио)пиримидина (4,0 г, выход 72%, неочищенный).
Стадия 2: Синтез 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина
К раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилтио)пиримидина (4,0 г, 16 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (12,8 г, 51,9 ммоль) при 15°С. Через 20 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором сульфита натрия (50 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (35% ^ 40% этилацетат в петролейном эфире) получили 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин (2,4 г, 52% выход).
Стадия 3: Синтез 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-циклопропилпиримидина
К охлажденному во льду раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (0,40 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли циклопропилмагния бромид (20 мл, 0,5 М в тетра- 47 038235 гидрофуране). Через 2 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% ^ 25% этилацетат в петролейном эфире) получили 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-циклопропилпиримидин (110 мг, 32% выход).
Стадия 4: Синтез 5-(6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)этокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2циклопропилпиримидином (110 мг, 0,52 ммоль), 3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этокси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (270 мг, 0,79 ммоль, получен путем выполнения методики, описанной для получения 3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина и получения некритических изменений) и карбонатом цезия (342 мг, 1,05 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(И) дихлорид (38,4 мг, 0,0525 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией с получением энантиомера 1: 5-(6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)этокси)пиридин-2-амина (6,8 мг, 3,3% выход), ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 392,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (s, 1Н), 6.23 (s, 1Н), 6.14 (s, 1Н), 5.51 (m, 1Н), 4.99 (br s, 2 Н), 4.10 (t, J=7.6 Гц, 4Н), 3.88 (s, 3Н), 2.40 (m, 2Н), 2.05 (m, 1Н), 1.72 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.14-1.09 (m, 2Н), 0.93-0.90 (m, 2Н).
Энантиомер 2: 5-(6-(азетидин-1 -ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-3 -(1-(1 -метил-1 Н-пиразол-3ил)этокси)пиридин-2-амин (2,6 мг, 1,3% выход), МС (ИЭР) [МН]+ = 392,1
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.23 (s, 1Н), 7.76 (s, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 6.24 (s, 1Н), 6.16 (s, 1Н), 5.53 (m, 1Н), 4.95 (br s, 2Н), 4.11 (t, J=7.4 Гц, 4Н), 3.90 (s, 3Н), 2.42 (m, 2Н), 2.06 (m, 1Н), 1.72 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.15-1.09 (m, 2 Н), 0.95-0.92 (m, 2Н).
Способ О:
5-[2-Циклопропил-6-[(1S,4S)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиримидин-4ил]-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1: Синтез 4,6-дихлор-2-циклопропилпиримидина
К охлажденному во льду раствору 4,6-дихлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (430 мг, 1,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли циклопропилмагния бромид (20 мл, 0,5 М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь поддерживали при 0°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия (50 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (5% этилацетат в петролейном эфире) получили 4,6-дихлор-2-циклопропилпиримидин (300 мг, 80% чистота, 66% выход).
Стадия 3: Синтез (1S,4S)-2-(6-хлор-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-5-(2-метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1 ]гептана
Суспензию 4,6-дихлор-2-циклопропилпиримидина (200 мг, 80% чистота, 1 ммоль), (1S,4S)-2-(2метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (165 мг, 1,06 ммоль) и карбоната калия (219 мг, 1,59 ммоль)
- 48 038235 в диметилсульфоксиде (15 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (1:1 петролейный эфир/этилацетат) получили (1S,4S)-2-(6-хлор-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-5-(2-метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан (60 мг, 20% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 308,9.
Стадия 4: Синтез 5-(2-циклопропил-6-((1S,4S)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1S,4S)-2-(6-хлор-2циклопропилпиримидин-4-ил)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептаном (60 мг, 0,2 ммоль), 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметокси)пиридин-2-амином (88,6 мг, 0,291 ммоль) и карбонатом цезия (126,6 мг, 0,388 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (2,0 мл) добавляли 1,1’бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(В) дихлорид (14,2 мг, 0,0194 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(2-циклопропил-6-((1S,4S)-5-(2метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметокси)пиридин-2-амина (27 мг, 31% выход). МС (ИЭР): [МН]+ = 451,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 3.75 (s, 3Н), 3.47 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.11-2.06 (m,2H), 1.27 (m, 1H), 1.12 (m,2H), 0.95 (m, 2H).
Способ Р:
-(Дифторметокси)-5 -[6-[3 -фтор-3 -метил-пирролидин-1 -ил] -4-[1 -(оксетан-3 -ил)азетидин-3 -ил] -2пиридил]пиридин-2-амин - энантиомер 1 и энантиомер 2 nh2
WCH3 оЭ
Стадия 1: Синтез трет-бутил-3-(2-хлор-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)азетидин1-карбоксилата
CI F
Boc-N-/ ГАсНз
Раствор трет-бутил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)азетидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,49 ммоль), гидрохлорида 3-фтор-3-метилпирролидина (343 мг, 2,47 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (639 мг, 4,95 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь наливали в воду, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) получили трет-бутил-3-(2-хлор-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)пиридин-4ил)азетидин-1-карбоксилат (165 мг, 90% выход).
Стадия 2: Синтез трет-бутил-3-(6’-амино-5’-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)[2,3 ’-бипиридин] -4-ил)азетидин-1 -карбоксилата
К смеси трет-бутил-3-(2-хлор-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-азетидин-1карбоксилата (165 мг, 0,45 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амина (191 мг, 0,67 ммоль) и карбоната цезия (440 мг, 1,35 ммоль) в смеси 5:1 1,4диоксан/вода (8 мл) добавляли 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11) дихлорид (33 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере азота. Полученный в результате раствор нагревали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь наливали в воду, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и кон- 49 038235 центрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) получили трет-бутил-3-(6'-амино-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3метилпирролидин-1-ил)-[2,3'-бипиридин]-4-ил)азетидин-1-карбоксилат (180 мг, 81% выход).
Стадия 3: Синтез 4-(азетидин-3-ил)-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)-[2,3'бипиридин] -6'-амина
Раствор трет-бутил-3-(6'-амино-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)-[2,3'бипиридин]-4-ил)азетидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,24 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 4-(азетидин-3-ил)-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)[2,3'-бипиридин]-6'-амина, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4: Синтез 3-(дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-4-[1-(оксетан-3ил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]пиридин-2-амина - энантиомер 1 и энантиомер 2
К раствору 4-(азетидин-3-ил)-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)-[2,3'бипиридин]-6'-амина (95 мг, 0,24 ммоль) и оксетан-3-она (87 мг, 1,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (512 мг, 2,41 ммоль). Суспензию нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате неочищенный продукт очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией с получением энантиомера 1: 3(дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]пиридин-2-амина (15,5 мг, 14,4% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 449,9.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.56 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.84 (s, 1Н), 6.57 (t, JHF=73.2 Гц, 1Н), 6.17 (s, 1Н), 4.87 (br s, 2Н), 4.75-4.72 (m, 2Н), 4.60-4.57 (m, 2Н), 3.82-3.76 (m, 7Н), 3.73 (m, 1Н), 3.32 (m, 2Н), 2.34 (m, 1Н), 2.11 (m, 1Н), 1.65 (d, JHF=20.4 Гц, 3Н) и энантиомера 2: 3-(дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]пиридин-2-амина (15,5 мг, 14,4% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 449,9.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1Н), 6.57 (t, JHF=73.6 Гц, 1Н), 6.17 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.75-4.72 (m, 2Н), 4.60-4.58 (m, 2Н), 3.82-3.79 (m, 7Н), 3.73 (m, 1Н), 3.32 (m, 2Н), 2.34 (m, 1Н), 2.11 (m, 1Н), 1.65 (d, JH 20.4 Гц, 3Н).
Способ Q:
3-(Дифторметокси)-5-[6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин nh2
0Ύ
Стадия 1: Синтез 4,6-диметокси-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин
К раствору дигидрохлорида диметилмалонимидата (1,39 г, 6,83 ммоль) в дихпорметане (30 мл) при -50°С добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,41 г, 34,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Через 20 мин добавляли 3,3,3-трифторпропаноилхлорид (1,00 г, 6,83 ммоль) при -30°С. Полученную в результате смесь подогревали до комнатной температуры в течение 16 ч и разбавляли водой (40 мл). Органические вещества отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (5% этилацетат в петролейном эфире) получили 4,6-диметокси-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин (150 мг, 10% выход) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 5.97 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.58 (q, JHF=10.4 Гц, 2Н).
Стадия 2: Синтез 2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4,6-диола он
Раствор 4,6-диметокси-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидина (0,60 г, 2,7 ммоль), хлортриметилсилана
- 50 038235 (880 мг, 8,1 ммоль) и йодида натрия (1,21 г, 8,10 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали при 90°С микроволновым излучением в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного 2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4,6-диола (800 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез 4,6-дихлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидина CI
А cAiA-cf’
Раствор 2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4,6-диола (100 мг, 0,5 ммоль) в фосфорилтрихлориде (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (10:1 петролейный эфир/этилацетат) получили 4,6-дихлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин (0,020 г, 17% выход) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.77 (q, JH=10.0 Гц, 2Н).
Стадия 4: Синтез (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана
CI г ΐ
Раствор 4,6-дихлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидина (100 мг, 0,433 ммоль), гидрохлорида (1S,4S)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (88 мг, 0,649 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (280 мг, 2,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (5:1 петролейный эфир/этилацетат) получили (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан (0,070 г, 55% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: Синтез 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(2,2,2трифторэтил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (0,070 г, 0,24 ммоль), 3(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (149 мг, 0,477 ммоль) и карбонатом цезия (155 мг, 0,477 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид (17,4 мг, 0,0238 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной ВЭЖХ получили 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2,2трифторэтил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (38 мг, 39% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 417,9;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1Н), 6.60 (t, JHF=72.0 Гц, 2Н), 6.42 (s, 1Н), 5.26 (br.s, 1Н), 4.98 (m, 2H), 4.77 (m, 1Н), 3.90 (m, 2Н), 3.52-3.63 (m, 4Н), 2.02 (m, 2Н).
Способ R:
5-[2-(2,2-Дифторэтил)-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1: Синтез 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-((Е)-2-этоксивинил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
- 51 038235
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амином (0,300 г, 0,811 ммоль), (Е)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (0,241 г, 1,22 ммоль) и карбонатом цезия (0,793 г, 2,43 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(И) дихлорид (0,10 г, 0,13 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 1 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (66% этилацетат в петролейном эфире) с получением 5-(6-((1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-((Е)-2-этоксивинил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (311 мг, 94,8% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 406,2.
Стадия 2: Синтез 2-(4-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-6-((1S,4S)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиримидин-2-ил)ацетальдегида
Раствор 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-((Е)-2-этоксивинил)-пиримидин-4ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (0,300 г, 0,739 ммоль) в смеси 1:1 дихлорметан/трифторуксусная кислота (10 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученное в результате желтое твердое вещество (351 мг, выход 100%, неочищенный) использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3: Синтез 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторэтил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
К охлажденному во льду раствору 2-(4-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-6-((1S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиримидин-2-ил)ацетальдегида (0,200 г, 0,531 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (171 мг, 1,06 ммоль). Через 2 мин смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат) с получением 5-(6((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторэтил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (5,1 мг, 2,4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 400,2.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.50 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.91 (t, JHF=73.6 Гц, 1Н), 6.336.62 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 1Н), 4.74 (m, 1Н), 3.88 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 3.80 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.58 (m, 1Н), 3.45 (m, 1Н), 3.23-3.30 (m,2Н), 1.99 (ш,2Н).
Способ S:
3-(Дифторметокси)-5-[2-норборнан-1-ил-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин
Стадия 1: Синтез 2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4,6-дихлорпиримидина
К дегазированной смеси 4,6-дихлорпиримидина (1,0 г, 6,7 ммоль), бицикло[2.2.1]гептан-1карбоновой кислоты (2,82 г, 20,1 ммоль) и нитрата серебра (2,28 г, 13,4 ммоль) в смеси 3:1 ацетонитрил/вода (20 мл) при 80°С добавляли раствор персульфата аммония (1,53 г, 6,71 ммоль) в воде (5 мл). Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор гидроксида
- 52 038235 аммония (8 мл) в воде (32 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили 2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)4,6-дихлорпиримидин (340 мг, 21% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 6H), 1.43-1.48 (m, 2H).
Стадия 2: Синтез (1S,4S)-5-(2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана
Раствор 2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4,6-дихлорпиримидина (0,10 г, 0,41 ммоль), гидрохлорида (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (56 мг, 0,41 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (159 мг, 1,23 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1S,4S)-5-(2(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (0,10 г, 80% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 306,1.
Стадия 3: Синтез 3-(дифторметокси)-5-[2-норборнан-1-ил-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1S,4S)-5-(2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (0,080 г, 0,26 ммоль), 3-(дифторметокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (0,090 г, 0,31 ммоль) и карбонатом цезия (170 мг, 0,52 ммоль) в смеси 5:1 ацетонитрил/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (19 мг, 0,026 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-(дифторметокси)-5-[2-норборнан-1-ил-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амина (0,060 г, 53% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 430,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.58 (t, Jhf=73.2 Гц, 1Н), 6.34 (s, 1Н), 5.14 (m, 1Н), 4.92 (m, 2Н), 4.75 (m, 1Н), 3.90 (m, 2Н), 3.46-3.54 (m, 2Н), 2.35 (m, 1Н), 1.97-2.10 (m, 4Н), 1.69-1.78 (m, 5Н), 1.58 (s, 1H), 1.43 (m, 2Н).
Способ Т:
3-(Дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-цис-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
3-(Дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-транс-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
Стадия 1: Синтез 3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанона
К дегазированному раствору 2,4-дихлорпиримидина (1,5 г, 0,010 моль), 3- 53 038235 оксоциклобутанкарбоновой кислоты (3,45 г, 30,2 ммоль) и нитрата серебра (3,42 г, 20,1 ммоль) в смеси 1:1 ацетонитрил/вода (60 мл) добавляли 1,2 М водный раствор (NH4)2S2O8 (20,1 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали концентрированным раствором гидроксида аммония (7,5 мл) в воде (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2x60 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (3:1 петролейный эфир: этилацетат) получили 3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанон (0,40 г, 18% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 7.20 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.36-3.49 (m, 4H).
Стадия 2: Синтез 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил) циклобутанона nh2 r-y'N^ci cr·7
К раствору 3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанона (0,60 г, 2,8 ммоль), 3-(дифторметокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (790 мг, 2,8 ммоль) и карбоната цезия (1,8 г, 5,5 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (120 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид (200 мг, 0,276 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x80 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат в петролейном эфире ^ 100% этилацетат) получили 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)циклобутанон (560 мг, 60% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил)циклобутанона
Суспензию 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4-ил)-циклобутанона (0,20 г, 0,59 ммоль), гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина (336 мг, 2,35 ммоль) и карбоната калия (811 мг, 5,88 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (1:3 петролейный эфир/этилацетат) получили 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин3-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)циклобутанон (0,070 г, 29% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 412,0.
Стадия 4: Синтез 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-цисциклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амина и 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)6-(3-морфолино-транс-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амина
Раствор 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)циклобутанона (0,050 г, 0,12 ммоль), морфолина (53 мг, 0,61 ммоль) и уксусной кислоты (0,5 мл) в дихлорэтане (5 мл) нагревали при 40°С. Через 30 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (258 мг, 1,22 ммоль), и смесь поддерживали при 40°С еще в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной ВЭЖХ получили 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-цис-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (13 мг, 22% выход) МС (ИЭР) [МН]+ = 483,1.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Гц, 1Н), 5.02 (br s, 2H), 4.03 (t, J=13.2 Гц, 2Н), 3.91 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.74-3.77 (m,4H), 3.15 (m, 1H),2.82(m, 1H), 2.42-2.52 (m, 8H), 2.22 (m, 2H) и 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-транс-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (3 мг, 5% выход). МС (ИЭР) [МН]+ = 483,1.
- 54 038235
Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, Jhf=73.2 Гц, 1Н), 5.00 (br s,
2H), 4.05 (t, J = 13.2 Гц, 2Н), 3.94 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.76-3.79 (m, 4H), 3.43 (m, 1H),3.15(m, 1H), 2.37-2.54 (m, 10Н).
Способ U:
5-[2-(3,3-Дифторциклобутил)-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин nh2
ΑΛν tlf
O4 J A
Стадия 1: Синтез 3-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)циклобутанона
Cl //с c Ν \Λ
К дегазированному раствору 4,6-дихлорпиримидина (5,0 г, 34 ммоль), 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (11,5 г, 101 ммоль) и нитрата серебра (11,4 г, 67,2 ммоль) в смеси 1:1 ацетонитрил/вода (100 мл) добавляли раствор (NH4)2S2O8(15,3 г, 67,2 ммоль) в воде (13 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали раствором гидроксида аммония (10 мл, 28 мас.%) в воде (40 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Органический экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (6% этилацетат в петролейном эфире) получили 3-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)циклобутанон (1,0 г, 14% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.61 (s, 1H), 3.85 (m, 1Н), 3.45-3.47 (m, 4Н).
Стадия 2: Синтез 4,6-дихлор-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидина ci ci n \”Vf
F
К охлажденному во льду раствору 3-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)циклобутанона (130 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (484 мг, 3,00 ммоль). Затем смесь нагревали при 40°С. Через 3 ч добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (16% этилацетат в петролейном эфире) получили 4,6-дихлор2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин (0,090 г, 63% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.60 (s, 1Н), 3.57 (m, 1Н), 2.91-3.00 (m, 4Н).
Стадия 3: Синтез (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана
Раствор 4,6-дихлор-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидина (0,090 г, 0,39 ммоль), гидрохлорида (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (55 мг, 0,41 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,1 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (10 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) получили (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан (90 мг, 80% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 236,0.
Стадия 4: Синтез 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(3,3дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанами (60 мг, 0,2 ммоль), 3(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (63 мг, 0,22 ммоль) и карбонатом цезия (131 мг, 0,402 ммоль) в смеси 6:1 1,4-диоксан/вода (2,0 мл) добавляли 1,1'- 55 038235 бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(И) дихлорид (15 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5азабицикло [2.2.1]гептан-5-ил)-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-3 -(дифторметокси)пиридин-2амина (21 мг, 16% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 426,1.
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8.51 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.90 (t, Jhf=73.6 Гц, 1Н), 6.71 (br s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.74 (m, 1Н), 3.89 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.80 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.57 (m, 1Н), 3.30-3.39 (m, 2Н), 2.84-2.88 (m, 4Н), 1.95-2.00 (m, 2Н).
Способ V:
5-[2-[(2,2-Дифторциклопропил)метил]-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
3-(Дифторметокси)-5-[2-(2,2-дифтор-3-метил-циклопропил)-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил]пиримидин-4 -ил]пиридин-2-амин
Стадия 1: Синтез (1S,4S)-5-(2-аллил-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана
К охлажденному во льду раствору (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло-[2.2.1]гептана (2,9 г, 0,010 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли раствор 1 М аллилмагния бромида (30 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 25°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1S,4S)-5-(2аллил-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептана в виде прозрачного масла (2,1 г, 83% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 251,8.
Стадия 2: Синтез (1S,4S)-5-(6-хлор-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана
и (1 S,4S)-5-(6-хлор-2-(2,2-дифтор-3 -метилциклопропил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1] гептана
Раствор (1S,4S)-5-(2-аллил-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептана (1,0 г, 4,0 ммоль), йодида калия (1,49 г, 8,96 ммоль), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (1,53 г, 7,96 ммоль) и хлортриметилсилана (860 мг, 7,96 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и диглиме (0,5 мл) нагревали при 125°С. Через 8 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток
- 56 038235 очищали колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1S,4S)-5-(6-хлор-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (60 мг, 5% выход) и (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропил)пиримugин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана (100 мг, 8% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 301,8.
Стадия 3: Синтез 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1S,4S)-5-(6-хлор-2-((2,2дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (0,050 г, 0,17 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (48 мг, 0,17 ммоль) и карбонатом цезия (162 мг, 0,498 ммоль) в смеси 3:1 1,4-диоксан/вода (4,0 мл) добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (20 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 125°С в течение 1 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (0,010 г, 18% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 426,1.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.90 (t, Jhf=73.6 Гц, 1Н), 6.61 (br s, 1Н), 5.21 (m, 1Н), 4.73 (m, 1Н), 3.88 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.80 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.56 (m, 1Н), 3.40 (m, 1Н), 2.87 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 1.99-2.11 (m, 3Н), 1.50 (m, 1Н), 1.16 (m, 1Н).
Стадия 4: Синтез 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1S,4S)-5-(6-хлор-2-(2,2-дифтор-3метилциклопропил)-пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (0,100 г, 0,332 ммоль), 3(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (150 мг, 0,52 ммоль) и карбонатом цезия (510 мг, 1,56 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (6,0 мл) добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (20 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 125°С в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)-2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (21 мг, 20% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 426,1.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.49 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.90 (t, Jhf=73.6 Гц, 1Н), 6.58 (brs, 1Н), 5.16 (m, 1Н), 4.72 (m, 1Н), 3.76-3.87 (m, 2Н), 3.55 (m, 1Н), 3.40 (m, 1Н), 2.63 (m, 1Н), 2.45 (m, 1Н), 1.98 (m, 2Н), 1.30 (d, J=6.0 Гц, 3Н).
Способ W:
5-[2-[2,2-Дифторциклопропил]-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримugин-4-ил]3-(дифторметокси)пиридин-2-амин: диастереомер 1 и диастереомер 2
Стадия 1: Синтез пропанбис(тиоамид) s s H2N^^NH2
В раствор малоннитрила (20 г, 0,30 моль) в этаноле (200 мл) последовательно барботировали аммиак (газ) при -10°С в течение 1 ч, а затем сульфид водорода (газ) при -10°С в течение 5 ч. Полученную в результате смесь подогревали до 25°С в течение 1 ч, а затем до 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры пропанбис(тиоамид) выделяли фильтрованием (12,1 г, 30% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез диметилпропанбис(имидотиоат)
NH NH НзСЭ^^ЗСНз
К охлажденному во льду раствору пропанбис(тиоамид) (10,0 г, 74,6 ммоль) в диметоксиэтане (200 мл) добавляли йодметан (23,3 г, 0,164 моль). Реакционную смесь подогревали до 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали диметоксиэтаном (100 мл). В результа- 57 038235 те концентрирования в вакууме получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества (18 г, выход 58%, неочищенный).
Стадия 3: Синтез 2-(2,2-дифторциклопропил)-4,6-бис(метилтио)пиримидина
К раствору диметилпропанбис(имидотиоат) (8,0 г, 19 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (14,8 г, 115 ммоль) при -30°С. Через 1 ч к смеси добавляли раствор 2,2-дифторциклопропанкарбонилхлорида (2,69 г, 19,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь подогревали до 25°С. Через 3 ч реакционную смесь распределяли между водой (300 мл) и дихлорметаном (300 мл). Органические вещества отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили 2-(2,2-дифторциклопропил)-4,6-бис(метилтио)пиримидин (0,90 г, 19% выход) в виде прозрачного масла. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 249,0.
Стадия 4: Синтез 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 2-(2,2-дифторциклопропил)-4,6бис(метилтио)пиримидином (0,80 г, 3,2 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-амином (1,82 г, 6,45 ммоль) и карбонатом цезия (3,16 г, 9,68 ммоль) в смеси 4:1 1,4-диоксан/вода (10,0 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(И) дихлорид (100 мг, 0,13 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат в петролейном эфире) получили 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (110 мг, 9,5% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 361,0.
Стадия 5: Синтез 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амина N-оксид
Раствор 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2амина (0,10 г, 0,28 ммоль) и мета-хлорпербензойной кислоты (167 мг, 0,972 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина N-оксида (53 мг, 46% выход, положение N-оксида не определено) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 409,1.
Стадия 6: Синтез 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина N-оксид
Суспензию 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина N-оксида (123 мг, 0,302 ммоль), гидрохлорида (1S,4S)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана (122 мг, 0,900 ммоль) и карбоната калия (250 мг, 1,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) нагревали при 110°С микроволновым излучением в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)3-(дифторметокси)пиридин-2-амина N-оксида (61 мг, 47% выход, положение N-оксида не определено) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 428,1.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.75 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.04 (t, Jhf=72.8 Гц, 1Н), 6.65 (br s, 1H), 5.20 (m, 1Н), 4.74 (m, 1Н), 3.79-3.90 (m, 2Н), 3.57 (m, 1Н), 3.45 (m, 1Н), 2.92 (m, 1Н), 2.36 (m, 1Н), 1.99 (m, 2Н), 1.82 (m, 1Н).
- 58 038235
Стадия 7: Синтез 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-((S)-2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Раствор 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина N-оксида (0,060 г, 0,14 ммоль) и трихлорфосфина (25 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Собранные органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате препаративной хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии получили диастереомер 1: 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (9,5 мг, 33% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 412,2.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.51 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.91 (t, JHF=73.6 Гц, 1Н), 6.60 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1Н), 3.88 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.80 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1h), 2.90 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H) и диастереомер 2: 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (14 мг, 49% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 412,2.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.43 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 6.83 (t, JHF=73.6 Гц, 1Н), 6.54 (brs, 1Н), 5.10 (m, 1Н), 4.65 (m, 1Н), 3.69-3.79 (m, 2Н), 3.48 (m, 1Н), 3.35 (m, 1Н), 2.83 (m, 1Н), 2.29 (m, 1Н), 1.90 (m, 2Н), 1.74 (m, 1Н).
Способ X:
2-[2-[6-Амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]-2-метилпропаннитрил
Стадия 1: Синтез 2-(2-хлор-6-циклопропилпиридин-4-ил)-2-метилпропаннитрила
К раствору 2-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-метилпропаннитрила (150 мг, 0,697 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (120 мг, 1,4 ммоль), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8фосфоадамантана (2,0 мг, 7 мкмоль), фосфата калия (296 мг, 1,39 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (64 мг, 0,070 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали при 130°С микроволновым излучением в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (30% этилацетат в петролейном эфире) получили 2-(2-хлор-6-циклопропилпиридин-4-ил)-2-метилпропаннитрил (75 мг, 49% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+ = 220,8.
Стадия 2: Синтез 2-[2-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]-2-метилпропаннитрила
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 2-(2-хлор-6-циклопропилпиридин-4-ил)-2метилпропаннитрилом (75 мг, 0,34 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (146 мг, 0,510 ммоль) и карбонатом цезия (221 мг, 0,680 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(И) дихлорид (25 мг, 0,034 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-[2-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]-2-метил-пропаннитрила (75 мг, 64% выход). МС (ИЭР) [МН]+ = 345,13.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.47 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 6.60 (t, JHF=73.2 Гц, 1Н), 5.52 (br s, 2H), 2.98 (m, 1Н), 1.77 (s, 6Н), 1.14 (m, 2Н), 1.05 (m, 2Н).
Способ Y:
5-[2-Циклопропил-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(2-пиридилметил)пиридин-2-амин
- 59 038235
Стадия 1: Синтез (2-аминопиридин-3-ил)(пиридин-2-ил)метанона
К раствору 2-аминопиридин-З-карбонитрила (1,0 г, 8,39 ммоль) и 2-бромпиридина (1,36 мл, 14,3 ммоль) в тетрагидрофуране (28 мл) при -40°С (баня сухой лед/ацетонитрил) добавляли по каплям нбутиллитий (6,7 мл, 16,8 ммоль, 2,5 М в гексанах). Раствор подогревали до 0°С в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (0^10% метанол в дихлорметане) с получением желаемого соединения в виде прозрачного масла (539 мг, 32%).
Стадия 2: Синтез 3-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амина
Пробирку для микроволнового реактора, загруженную (2-амино-3-пиридил)-(2-пиридил)метаноном (439 мг, 2,20 ммоль) и гидратом гидразина (0,53 мл, 11,0 ммоль) в этиленгликоле (11,1 мл), нагревали до 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли гидроксид калия (371 мг, 6,61 ммоль). Затем реакционную смесь закрывали завинчивающейся мембранной заглушкой и нагревали до 160°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (0^10% метанол в дихлорметане) с получением желаемого соединения в виде бежевого твердого вещества (217 мг, 53%).
Стадия 3: Синтез 5-бром-3-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амина
К раствору 3-(2-пиридилметил)пиридин-2-амина (167 мг, 0,90 ммоль) в ацетонитриле (4,5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (177 мг, 0,99 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэшхроматографией (0^100% этилацетат в гептане) с получением желаемого соединения в виде бежевого твердого вещества (140 мг, 45%).
Стадия 4: Синтез 3-(пиридин-2-илметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин2-амина
Во флакон, загруженный 5-бром-3-(2-пиридилметил)пиридин-2-амином (117 мг, 0,44 ммоль), бис(пинаколато)дибором (146 мг, 0,58 ммоль), комплексом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(И) дихлорида с дихлорметаном (38 мг, 0,044 ммоль) и ацетатом калия (130 мг, 1,33 ммоль) добавляли 1,2-диметоксиэтан (3,7 мл). Азот барботировали через раствор в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целлит®. Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученный в результате неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки.
Стадия 5: Синтез 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амина
- 60 038235
Во флакон, загруженный (1S,4S)-5-(6-хлор-2-метuлсульфонил-пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептаном (70 мг, 0,24 ммоль), 3-(пиридин-2-илметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (~0,44 ммоль) и комплексом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорида с дихлорметаном (10 мг, 0,012 ммоль), добавляли ацетонитрил (1,6 мл) и 1,0 М водный раствор ацетата калия (1,2 мл, 1,2 ммоль). Азот барботировали через раствор в течение 4 мин. Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали до 110°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целлит® (элюируя дихлорметаном, затем водой). Слои фильтрата разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Собранные органические вещества концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (0^10% метанол в дихлорметане) с получением желаемого соединения в виде бежевого твердого вещества (84,4 мг, 80%).
Стадия 6: Синтез 5-[2-циклопропил-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил]-3-(2-пиридилметил)пиридин-2-амина
К раствору 5-[2-метилсульфонил-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил]-3-(2-пиридилметил)пиридин-2-амина (84 мг, 0,192 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям циклопропилмагния бромид (3 мл, 1,73 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране). Через 20 мин добавляли дополнительное количество циклопропилмагния бромида (3 мл, 1,73 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране). Еще через 30 мин добавляли дополнительное количество циклопропилмагния бромида (3 мл, 1,73 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (0^10% метанол в дихлорметане), и продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (6,0 мг, 7,8%), в виде белого твердого вещества.
Способ Z:
5-(6-((1S,4S)-2-Окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
Во флакон взвешивали 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (60 мг, 0,16 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,5 мг, 0,0049 ммоль), 2-дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (9,6 мг, 0,019 ммоль), карбонат калия (112 мг, 0,811 ммоль), ацетат меди(П) (30,4 мг, 0,162 ммоль) и 2-пиридинилбороновой кислоты MIDA эфир (60,0 мг, 0,243 ммоль). Флакон продували газом азотом, загружали смесь 4:1 безводный N,Nдиметилформамид/изопропанол (1,5 мл), герметично закрывали и перемешивали при 100°С в течение 19 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали до сухого состояния, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 ^ 0:100 дихлорметан/[90:9:1 дихлорметан/метанол/водный раствор гидроксида аммония]). Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (7,1 мг, 11%);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.78 (s, 1Н), 8.75-8.67 (m, 1Н), 8.38 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.94 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.48 (ddd, J=7.5, 4.7, 1.1 Гц, 1Н), 7.21 (t, J=73.7 Гц, 2Н), 7.04 (m, 1Н), 6.61 (br s, 2Н), 5.45-4.98 (m, 1Н), 4.85-4.67 (m, 1Н), 3.91-3.80 (m, 1Н), 3.72 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 3.65-3.35 (m, 2Н), 2.02-1.85 (m, 2Н).
Способ АА:
-(6-(( 1S,4 S)-2-Окса-5 -азабицикло [2.2.1] гептан-5-ил)-2-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин
- 61 038235
Во флакон взвешивали 5-(6-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (60 мг, 0,16 ммоль), хлор(2-дициклогексинфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладий(И) (6,1 мг, 0,0081 ммоль) и 2дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (4,0 мг, 0,0081 ммоль). Флакон продували газом азотом, загружали 2-тиазолилцинка бромид (2,0 мл, 0,81 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране), герметично закрывали и перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество [1,1бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(И) (20 мг), и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный таким образом остаток реакционной смеси очищали колоночной флэшхроматографией (100:0 ^ 0:100 дихлорметан/[90:9:1 дихлорметан/метанол/водный раствор гидроксида аммония]). Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (24,5 мг, 36%);
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=3.3 Гц, 1Н), 7.88 (d, J=3.3 Гц, 1Н), 7.20 (t, J=73.1 Гц, 1Н), 7.04 (m, 1H), 6.67 (br s, 2H), 5.32-5.03 (m, 1Н), 4.86-4.58 (m, 1Н), 3.85 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 3.72 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 3.63-3.41 (m, 2Н), 2.05-1.86 (m, 2Н).
Способ АВ:
(1R*,5S*,6S*)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
и (1R*,5S*,6R*)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
Стадия 1: (1R*,5S*,6S*)-3-трет-Бутил-6-этил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат
Примечание: Сложноэфирное исходное вещество должно представлять собой эндо-стереоизомер, и должно быть непосредственно перед этим очищено колоночной хроматографией. Thompson, A. D.; Huestis, M. P. J. Org. Chem. 2013, 78, 762-769.
Предостережение: Токсичный газ цианид водорода может образоваться либо в условиях реакции, либо в условиях обработки. Следует соблюдать крайнюю осторожность.
К раствору (1R*,5S*,6S*)-3-трет-бутил 6-этил 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилата (1,779 г, 6,968 ммоль) и 2,6-дихлоризоникотинонитрила (1,49 г, 8,36 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) в атмосфере азота при -78°С (сухой лед, ацетон) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (9,7 мл, 9,7 ммоль, 1,0 М в тетрагидрофуране [нетитрованный]). Охлаждающую баню удаляли, и реакционной смеси давали возможность перемешивания в течение 1 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 ^ 70:30 гептан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде зеленого твердого вещества (1,179 г, 42%);
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.14 (s, 2Н), 4.16 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.03 (d, J=11.3 Гц, 1Н), 3.94 (d, J=11.3 Гц, 1Н), 3.50-3.40 (m,2Н), 2.14-2.03 (m, 2Н), 1.42 (s, 9H), 1.33-1.26 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 2: (1R*,5S*,6S*)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксилат
Во флакон, содержащий (1R*,5S*,6S*)-3-трет-Бутил-6-этил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат (500 мг, 1,25 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (525 мг,
- 62 038235
12,5 ммоль), добавляли безводный диметилсульфоксид (6,2 мл). Флакон герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 6 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом, и раствор последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (100:0 ^ 70:30 гептан/этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (328 мг, 80%);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.89 (s, 2H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.711.66 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
Стадия 3: Синтез (1R*,5S*,6R*)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-αзабицикло[3.1.0]гексан3-карбоксилата
Во флакон, содержащий (1R*,5S*,6S*)-3-трет-бутил-6-этил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат (200 мг, 0,498 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (220 мг, 4,98 ммоль), добавляли смесь 7:1 тетрагидрофуран/вода (1,9 мл). Флакон герметично закрывали и нагревали при 90°С в течение 18,5 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Водный слой подкисляли до рН ~ 1-3 концентрированной соляной кислотой. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (178 мг, 96%). Твердое вещество растворяли в безводном толуоле (1 мл) с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (0,300 мл, 1,99 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 19 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. После концентрирования неочищенный остаток очищали колоночной флэшхроматографией (100:0 ^ 70:30 гептан/этилацетат). Первым элюировал (1 R*,5S*,6S*)-трет-бутил-6-(2,6дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (62 мг, 38%) (характеризацию см. выше), а затем (1R*,5S*,6R*)-трет-бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-αзабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат в виде белого твердого вещества (45 мг, 27%):
Л ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ 7.10 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 3.68 (d, J=11.9 Гц, 1Н), 3.52 (d, J=11.8 Гц, 1Н), 3.36 (m, 2Н), 2.04 (dd, J=8.3, 7.6 Гц, 1Н), 1.91-1.94 (m, 2Н), 1.23 (s, 9H).
Способ АС:
5'-(Дифторметокси)-6-этил-4-((1R,5S,6R)-3-морфолинобицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-[2,3'-бипиридин]6'-амин - диастереомер 1 и диастереомер 2
Стадия 1: Синтез трет-бутил(циклопент-3-ен-1-илокси)дифенилсилана
TBDPSOZ^^
К охлажденному во льду раствору 4-гидроксициклопентена (50,0 г, 0,594 моль) и имидазола (80,9 г, 1,19 моль) в N,N-диметилформамиде (300 мл) медленно добавляли трет-бутилдифенилсилилхлорид (180 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли водой (1 л) и этилацетатом (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические вещества последовательно промывали водой (3x300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x200 мл). Собранное органическое вещество высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (15:1 петролейный эфир/этилацетат) получили трет-бутил(циклопент-3-ен-1илокси)дифенилсилан (188 г, 98%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.69-7.66 (m, 4Н), 7.43-7.38 (m, 6Н), 5.63-5.60 (m, 2Н), 4.58-4.53 (m, 1Н), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.61 (s, 9H).
Стадия 2: Синтез этил-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата о
TBDPSO^^7
К перемешанному раствору трет-бутил(циклопент-3-ен-1-илокси)дифенилсилана (0,100 кг, 310 ммоль) и димера ацетата родия (1,37 г, 3,10 ммоль) в безводном дихлорметане (1,2 л) при комнатной температуре добавляли раствор этил-2-диазоацетата (63,68 ммоль) в дихлорметане (300 мл) в течение 8 ч. После дополнительных 12 ч реакционную смесь фильтровали через целлит. В результате концентрирования фильтрата получили неочищенный этил-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (140 г), который использовали без дополнительной очистки.
- 63 038235
Стадия 3: Синтез 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты о
TBDPSO'
К раствору этил-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (70,0 г, 171 ммоль) в этаноле (400 мл) медленно добавляли раствор гидроксида натрия (20,56 г, 513,94 ммоль) в воде (100 мл). Через 20 ч реакционную смесь концентрировали, и полученный в результате остаток разбавляли водой (200 мл). Водный раствор доводили до рН=3 добавлением по каплям 3 М водного раствора соляной кислоты. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-((третбутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (53 г).
Стадия 4: Синтез метил-3-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)3 -оксопропаноата о о
TBDPSCT^' 'Н
Раствор 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)экзобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (10,0 г, 26,3 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (5,11 г, 31,5 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли MgCl2 (2,50 г, 26,3 ммоль) и 3-метокси-3оксопропаноат калия (4,10 г, 26,3 ммоль). Через 18 ч реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (2% этилацетат в петролейном эфире) получили метил-3-((1R,5S,6R)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-3-оксопропаноат (4,2 г, 37% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.66-7.61 (m, 10Н), 7.42-7.27 (m, 10Н), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3Н), 3.69 (s, 3Н), 3.62 (s, 2H), 3.41 (s, 2Н), 2.67-2.65 (m, 1Н), 2.03-1.93 (m, 12H), 1.49-1.48 (m, 1Н), 1.09 (s, 9H), 1.03 (s, 9H).
Стадия 5: Синтез 6-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-2меркаптопиримидин-4-ола
Раствор метил-3-((1R,5S,6R)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]-гексан-6-ил)-3оксопропаноата (4,2 г, 9,6 ммоль), тиомочевины (2,93 г, 38,5 ммоль), и метилата натрия (2,08 г, 38,5 ммоль) в безводном метаноле (120 мл) нагревали до образования флегмы в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток нейтрализовали 2 М водным раствором соляной кислоты до тех пор, пока рН раствора не достигал ~6. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), и объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% ^ 25% этилацетат в петролейном эфире) получили 6-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)-окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-2-меркаптопиримидин-4-ол (2,0 г, 45% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 463,0.
Стадия 6: Синтез 6-((1R,5S,6R)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-2(метилтио)пиримидин-4-ола
К раствору 6-((1R,5S,6R)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-2меркаптопиримидин-4-ола (2,0 г, 4,3 ммоль) в 2% водном растворе гидроксида натрия (120 мл) добавляли йодметан (613 мг, 4,32 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин в реакционную смесь добавляли 2 М водный раствор соляной кислоты, пока рН смеси не достигал рН = 5-6. Полученной в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали в вакууме с получением 6-((1R,5S,6r)-3((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ола (2,0 г, 97% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 447.0
Стадия 7: Синтез 4-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-6хлор-2-(метилтио)пиримидина
- 64 038235
К охлажденному во льду раствору 6-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ола (5,0 г, 0,010 моль) в дихлорметане (250 мл) последовательно добавляли оксалилхлорид (1,33 г, 10,5 ммоль) и К,К-диметилформамид (0,5 мл). Через 3 ч смесь наливали в триэтиламин в воде (300 мл, 5 мас.%). Затем полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили 4-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6ил)-6-хлор-2-(метилтио)пиримидин (2,1 г, 40% выход).
Стадия 8: Синтез 4-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-6хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина
К раствору 4-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-6-хлор-2(метилтио)пиримидина (2,1 г, 4,2 ммоль) в безводном дихлорметане (120 мл) добавляли метахлорпербензойную кислоту (2,93 г, 17,0 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч избыток окислителя гасили насыщенным водным раствором сульфита натрия (60 мл), и полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (2x80 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (80 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили 4-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин (1,5 г, 68% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 527,0.
Стадия 9: Синтез 4-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-6хлор-2-этилпиримидина
CI
Г
TBDPSCy' 'Н
К охлажденному во льду раствору 4-((1R,5S,6r)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (1,0 г, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям раствор этилхлорида магния (1,9 мл, 3,8 ммоль, 2M B диэтиловом эфире). Через 40 мин последовательно добавляли уксусную кислоту (1 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (2x80 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (5% ^ 10% этилацетат в петролейном эфире) получили 4-((1R,5S,6r)-3-((третбутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-6-хлор-2-этилпиримидин (0,80 г, 88% выход) в виде бесцветного масла.
Стадия 10: Синтез (1R,5S,6R)-6-(6-хлор-2-этилпиримидин-4-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ола
К раствору 4-((1R,5S,6R)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-6-хлор-2этилпиримидина (0,80 г, 1,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли триэтиламина тригидрофторид (5,5 мл, 34 ммоль) при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэшхроматографией (35% этилацетат в петролейном эфире) получили (1R,5S,6R)-6-(6-хлор-2этилпиримидин-4-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ол (350 мг, 86% выход) в виде белого твердого вещества.
- 65 038235
Стадия 11: Синтез (1R,5S,6R)-6-(6'-амино-5'-(дифторметокси)-6-этил-[2,3'-бипиридин]-4ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ола nh2
Ат'
Н ГХ сн
НО^Г/ 'ы
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1R,5S,6R)-6-(6-хлор-2-этилпиримидин-4ил)бицикло-[3.1.0]гексан-3-олом (85 мг, 0,36 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (102 мг, 0,356 ммоль) и карбонатом цезия (174 мг, 0,534 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид (26 мг, 0,036 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат) получили продукт в виде коричневого масла (75 мг, 58% выход); ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 362,9.
Стадия 12: Синтез (1R,5S,6r)-6-(6'-амино-5'-(дифторметокси)-6-этил-[2,3'-бипиридин]-4ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ила метансульфоната nh2
К раствору (1R,5S,6R)-6-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-этилпиримидин-4ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ола (75 мг, 0,21 ммоль) и триэтиламина (105 мг, 1,03 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,100 г, 0,869 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (1:1 петролейный эфир: этилацетат) получили продукт в виде желтого твердого вещества (70 мг, 77% выход); ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 440,9.
Стадия 13: Синтез 5'-(дифторметокси)-6-этил-4-((1R,5S,6R)-3-морфолинобицикло[3.1.0]гексан-6ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-амина
Раствор (1 R,5S,6R)-6-(6-(6-амино-5 -(дифторметокси)пиридин-3 -ил)-2-этилпиримидин-4-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ила метансульфоната (0,050 г, 0,13 ммоль), морфолина (49,5 мг, 0,567 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (73 мг, 0,57 ммоль)) в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали при 85°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной ВЭЖХ с последующей сверхкритической жидкостной хроматографией получили 5'-(дифторметокси)-6-этил-4-((1R,5S,6r)-3морфолинобицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-амин, диастереомер 1 (6,1 мг, 12,4% выход) ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 432,13;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.57 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 6.60 (t, J=73.0 Гц, 1Н), 4.98 (br s, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.88 (q, J= 7.6 Гц, 2Н), 2.30-2.44 (m, 5H), 2.18-2.23 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.85-1.87 (m, 3Н), 1.34 (t, J=7.6 Гц, 3Н) и диастереомер 2 (2,2 мг, 4,5% выход) ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 432,13;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.59 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 6.61 (t, J=73.2 Гц, 1Н), 5.00 (br s, 2H), 3.73 (m, 4Н), 2.86-2.96 (m, 3Н), 2.45 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
Синтез дополнительных исходных веществ: 5-Бром-3-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-амин
Смесь 2-фторпиридина (2,4 мл, 27 ммоль), 2-амино-3-гидроксипиридина (3,00 г, 27 ммоль) и карбоната цезия (13,3 г, 41 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (27 мл) нагревали при 110°С в герметично закрытом сосуде в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой (2x) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (1x). Собранное органическое вещество высушивали сульфатом магния, фильтровали и
- 66 038235 концентрировали. Полученное в результате твердое вещество растворяли в уксусной кислоте (55 мл), охлаждали до 0°С. К взвеси добавляли бром (1,4 мл, 27 ммоль) в течение периода 1 мин. Охлаждающую баню удаляли. Через 2,5 ч реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, и полученный в результате остаток разбавляли этилацетатом. Органический раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток реакционной смеси очищали колоночной флэш-хроматографией (дихлорметан ^ 5% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества (2,94 г, 41% за 2 стадии);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.19-8.08(m, 1Н), 7.88 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.87-7.82 (m, 1Н), 7.51 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.18-7.11 (m, 1Н), 7.09 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.10 (brs, 2H).
трет-Бутил-3,3-дифтор-4-метилпирролидин-1 -карбоксилат
ВОС. С сн3 и трет-бутил-3-фтор-4-метил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат Вос. _
СН3
Стадия 1: Синтез трет-бутил-3-метил-4-оксопирролидин-1-карбоксилата
сн3
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-метилпирролидин-3-ола (700 мг, 5,09 ммоль) в дихлорметане (13 мл) добавляли триэтиламин (2,3 мл, 17 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (2,17 г, 9,67 ммоль). Через 1 ч раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (17 мл) и добавляли периодинан Десса-Мартина (3,24 г, 7,63 ммоль) при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь гасили добавлением водного раствора бисульфита натрия (~100 мг в 10 мл воды) при быстром перемешивании. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 ^ 70:30 гептаны/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной жидкости (640 мг, 63% за 2 стадии);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.19-4.03 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 1H), 3.67 (d, J=19.3 Гц, 1Н), 3.17 (dd, J=11.1, 9.0 Гц, 1Н), 2.69-2.55 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.18 (d, J=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 2: Синтез трет-бутил-3,3-дифтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил-3-фтор4-метил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-3-метил-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (370 мг, 1,86 ммоль) в безводном дихлорметане (6,2 мл) в атмосфере азота при -78°С (сухой лед/ацетон) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,74 мл, 5,6 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при 5 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэшхроматографией (100:0 ^ 80:20 гептан/этил ацетат). Первым элюировал трет-бутил-3-фтор-4-метил-2,5дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат в виде бесцветной жидкости (26 мг, 7%):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.20-4.03 (m, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 3Н), 1.47 (s, 9H). Затем элюировал трет-бутил-3,3-дифтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилат в виде бесцветной жидкости (196 мг, 48%):
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.88-3.51 (m, 3Н), 3.16-3.00 (m, 1H), 2.62-2.31 (m, 1Н), 1.46 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
(R)-трет-бутил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбоксилат
Получен из (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,00 г, 7,54 ммоль), следуя описанному в литературе способу для получения трет-бутил-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611). Соединение, указанное в заголовке, было получено после колоночной флэш-хроматографии (975 мг, 59% за
- 67 038235 стадии);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.31-3.96 (m, 1H), 3.90-3.58 (m, 2H), 2.62-2.38 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.47 (s,9H), 1.30 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
трет-Бутил-3,3-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбоксилат
Стадия 1: Синтез трет-бутил-2-метил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат
К раствору 1-трет-бутил-3-этил-4-оксопирролидин-1,3-дикарбоксилата (10,0 г, 38,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (39 мл) и безводном 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидиноне (24 мл) в атмосфере азота при -78°С (баня сухой лед/ацетон) добавляли диизопропиламид лития (45 мл, 89 ммоль, 2,0 М в смеси тетрагидрофуран/гептан/бензол) за период 15 мин. После дополнительного перемешивания в течение 25 мин в реакционный сосуд загружали йодметан (2,7 мл, 42 ммоль). Реакционная смесь становилась вязкой, и перемешивание прекращали. После выдерживания в течение 2 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, и охлаждающую баню удаляли. Смесь разбавляли этилацетатом, и полученный в результате раствор последовательно промывали водой (2х), а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (1х). Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток растворяли в диметилсульфоксиде (39 мл) и воде (1,4 мл) и добавляли хлорид натрия (3,40 г, 58,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч с обратным холодильником, который закрывали мембраной и баллоном (продукт является летучим). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и последовательно промывали водой (2х) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (1х). Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния и фильтровали. После осторожного концентрирования во избежание потери летучего продукта полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 ^ 70:30 петролейный эфир/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой жидкости (2,82 г, 36% за 2 стадии);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.01-3.81 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 1H), 2.70-2.41 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.0 Гц, 3H).
Стадия 2: Синтез трет-бутил-3,3-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-3-метил-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (2,82 г, 14,2 ммоль) в безводном дихлорметане (71 мл) в атмосфере азота при -78°С (сухой лед, ацетон) добавляли трифторид диэтиламиносеры (5,6 мл, 42 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли дополнительное количество трифторида диэтиламиносеры (3,7 мл, 28 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через 2 ч смесь охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Собранную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и осторожно концентрировали до сухого состояния (продукт является летучим). Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 ^ 80:20 петролейный эфир/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой жидкости (563 мг, 18%);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.11-3.78(m, 1H), 3.59-3.40 (m, 2H), 2.39-2.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.271.23 (m, 3Н).
(1S,4S)-7-фтор-2-окса-5 -азабицикло [2.2.1] гептан F\
Стадия 1: Синтез ((2S,3R,4S)-4-амино-3-(бензилокси)τеτрагидрофуран-2-uл)меτанола
К охлажденному во льду раствору (2R,3R,4S)-4-азидо-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2карбальдегида (2,96 г, 12,0 ммоль, Eur. J. Org. Chem. 2013, 3477) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли
- 68 038235 алюмогидрид лития (0,910 г, 24,0 ммоль) в атмосфере азота. Через 15 мин реакционную смесь гасили водой (0,9 мл), водным раствором гидроксида натрия (0,9 мл, 15 мас.%) и водой (2,7 мл). Полученную в результате суспензию фильтровали, и твердые вещества промывали тетрагидрофураном (3x60 мл).
Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (2,53 г) в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 224,0.
Стадия 2: ил)карбамата
Синтез трет-бутил-((3S,4R,5S)-4-(бензилокси)-5-(гuдроксиметил)тетрαгuдрофурαн-3-
К раствору ((2S,3R,4S)-4-амино-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2-ил)метанола (2,53 г, 11,3 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбоната (2,47 г, 11,34 ммоль). Смесь перемеши вали при 10°С в течение 8 ч. Растворитель отделяли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде прозрачного масла (3,51 г, неочищенный), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 324,2.
Стадия 3: Синтез ((2S,3R,4S)-3-(бензилокси)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидрофуран-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната
К раствору трет-бутил-((3S,4R,5S)-4-(бензилокси)-5-(гuдроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (3,51 г, 10,9 ммоль) и триэтиламина (3,29 г, 32,6 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли по каплям раствор 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (2,07 г, 10,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при
20°С. Через 8 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением ((2S,3R,4S)-3-(бензилокси)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагuдрофурαн-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в виде прозрачного масла (2,96 г, 57,8% выход, 3 стадии). ЖХМС (ИЭР): [M+Na+] = 500,1.
Стадия 4: Синтез метилбензолсульфоната ((2S,3R,4S)-4-амино-3-(бензилокси)тетрагuдрофуран-2-ил)метил-4-
К охлажденному во льду раствору ((2S,3R,4S)-3-(бензилокси)-4-((трет-бутокси карбонил)амино)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (1,0 г, 3,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2,39 г, 21,0 ммоль). Реакционную смесь подогре вали до 15°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением ((2S,3R,4S)-4амино-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в виде соли трифторацетат (1,01 г, выход 98,1%, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 378,0.
Стадия 5: Синтез (1S,4S,7R)-трет-бутил-7-(бензuлокси)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5карбоксилата
Суспензию ((2S,3R,4S)-4-амино-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната (1,01 г, 2,06 ммоль) и карбоната калия (851 мг, 6,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 100°С в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 15°С и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (492 мг, 2,26 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Органическое вещество промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В
- 69 038235 результате очистки колоночной флэш-хроматографией (16% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт в виде белого твердого вещества (418 мг, 51,2% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 7.32-7.34 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (m, 1), 4.15 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.89 (m, 1H),3.67(m, 1H), 3.11-3.27(m, 2H), 1.36 (s, 9H).
Стадия 6: Синтез (1S,4S,7R)-трет-бутил-7-гидрокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5карбоксилата
Суспензию (1S,4S,7R)-трет-бутил-7-(бензилокси)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1 ]гептан-5-карбоксилата (418 мг, 1,37 ммоль) и палладия на активированном угле (200 мг, 10 масс.%) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (45 фунт/кв. дюйм (310,3 кПа)) при 35°С в течение 20 ч. Раствор фильтровали через целлит®, и фильтрационный кек промывали метанолом (2x200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (280 мг, выход 95%, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): [МН -56]+ = 159,8.
Стадия 7: Синтез (1S,4S)-трет-бутил-7-фтор-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата
К охлажденному во льду раствору (1S,4S,7R)-трет-бутил-7-гидрокси-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата (0,960 г, 4,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (2,88 г, 17,9 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 40°С. Через 8 ч реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и дихлорметаном (200 мл). Органическое вещество промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,30 г, 31% выход).
Стадия 8: Синтез гидрохлорида (1S,4S)-7-фтор-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана
J%H HCl
Раствор (1S,4S)-трет-бутил-7-фтор-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата (180 мг, 0,83 ммоль) в 4 М HCl в этилацетате (20 мл) перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (110 мг, выход 86%, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): [МН]+ = 118,0.
Г идрохлорид 3-фтор-3-(метоксиметил)пирролидина
HCl HN-VZ кУ\-ОСНз
Стадия 1: Синтез бензил-3-метиленпирролидин-1-карбоксилата
К раствору метилтрифенилфосфония бромида (73,32 г, 205,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 л) добавляли н-бутиллитий (13,15 г, 205,3 ммоль, 2,5 М в гексанах) при -78°С. Смесь подогревали до 0°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли по каплям бензил-3-оксопирролидин-1карбоксилат (30,0 г, 137 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл). Смесь подогревали до 0°С. Через 2 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл), и смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток разбавляли этилацетатом (2 л) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x200 мл). Собранный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэшхроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт в виде масла (19 г, 64% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.26-7.36 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.94-4.99 (m, 2H), 4.00 (m, 2Н), 3.54 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).
Стадия 2: Синтез бензил-3-(бромметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата о
F
AA Lyv-Br
К охлажденному во льду раствору бензил-3-метиленпирролидин-1-карбоксилата (31,0 г, 143 ммоль)
- 70 038235 в дихлорметане (800 мл) добавляли по каплям тригидрофторид триэтиламина (57,51 г, 356,7 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при 0°С в течение 30 мин, после чего добавляли порциями Nбромсукцинимид (38,09 г, 214,0 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 15°С. Через 1 ч добавляли
0,5 М водный раствор гидроксида натрия (200 мл), и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (1 л).
Органический экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (12% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт в виде масла (36,3 г, 80,5% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCla) δ 7.26-7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2Н), 3.60-3.88 (m, 2Н), 3.53-3.55 (m, 4Н), 2.072.30 (m, 2Н).
Стадия 3: Синтез бензил-3-(ацетоксиметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата
Раствор бензил-3-(бромметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,2 ммоль), йодида натрия (237 мг, 1,58 ммоль) и ацетата калия (931 мг, 9,49 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил3-(ацетоксиметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (850 мг, выход 91%, неочищенный). МС (ИЭР) [M+Na]+ = 318,1.
Стадия 4: Синтез бензил-3-фтор-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата о
Г F
A LyX^OH
К раствору бензил-3-(ацетоксиметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (0,50 г, 1,7 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли карбонат калия (468 мг, 3,38 ммоль) при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой (15 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде масла (420 мг, выход 98%, неочищенный). МС (ИЭР) [МН]+ = 254,2.
Стадия 5: Синтез бензил-3-фтор-3-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата о
Ам Ly\-ocH3
К охлажденному во льду раствору бензил-3-фтор-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (7,0 г, 26 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли гидрид натрия (1,16 г, 29,0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Через 45 мин добавляли по каплям йодметан (6,14 г, 43,3 ммоль), и раствор поддерживали при 0°С. Через 1 ч избыток основания гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (16% а 20% этилацетат в петролейном эфире) получили бензил-3фтор-3-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (4,9 г, 66% выход) в виде бесцветного масла.
Стадия 6: Синтез гидрохлорида 3-фтор-3-(метоксиметил)пирролидина Суспензию бензил-3-фтор-3(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (4,9 г, 18 ммоль) и палладия на углероде (500 мг, 10 масс.%) в метаноле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре при 1 атмосфере водорода. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через целлит®, и фильтрат подкисляли 4 М хлоридом водорода в этилацетате (0,7 мл). Через 30 мин фильтрат концентрировали с получением гидрохлорида 3-фтор-3(метоксиметил)пирролидина (3,0 г, 97% выход) в виде желтого твердого вещества.
Г идрохлорид (S)-3-фтор-3-метилпирролидина
HCl HN^yF ''сн3
Г идрохлорид (R)-3-фтор-3-метилпирролидина на hn-a^f
Стадия 1: Синтез (S)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилата
- 71 038235
и (R)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилата
Суспензию бензил-3-(бромметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (55,0 г, 174 ммоль) в диметилсульфоксиде (550 мл) и боргидрида натрия (26,33 г, 695,8 ммоль) нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили 1 М водным раствором HCl (200 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (11% этилацетат в петролейном эфире) получили рацемический продукт (35 г). Энантиомеры (25 г) разделяли хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (прибор: Thar 35; колонка: OJ 250 мм x 50 мм, 10 мкм; подвижная фаза - А: сверхкритический СО2 В: этанол, А:В = 90:10 при 180 мл/мин; температура колонки: 38°С; давление в форсунке: 100 бар; температура форсунки: 60°С; температура испарителя: 20°С; температура подстроечного конденсатора: 25°С; длина волны: 220 нм) с получением первого пика элюирования, соответствующего (S)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилату (11 г, 53% выход, [a]20D = +21,6 (с 0,84 г/100 мл, метанол)), и второго пика элюирования, соответствующего (R)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1карбоксилату (11,5 г, 55,7% выход, [a]20D = -20,6 (с 1,09 г/100 мл, метанол)) в виде желтых масел.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (отношение ротамеров 1:1) 7.36-7.29 (m, 5Н), 5.12 (s, 2Н), 3.39-3.66 (m, 3Н), 3.35 (m, 1Н), 2.17 (m, 1Н), 1.87 (m, 1Н), 1.52 (m, 3Н).
Стадия 2: Синтез гидрохлорида (S)-3-фтор-3-метилпирролидина
Суспензию (S)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (9,8 г, 41 ммоль) и палладия на углероде (2 г, 10 мас.%) в метаноле (900 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч под давлением водорода (50 фунт/кв. дюйм (344,7 кПа)). Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат подкисляли HCI в этилацетате (25 мл, 4 М). Через 1 ч раствор концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида (S)-3-фтор-3-метилпирролидина (5,5 г, 95,3% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.57-3.66 (m, 3Н), 3.36 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Гц, 3Н).
Стадия 3: Синтез гидрохлорида (R)-3-фтор-3-метилпирролидина
Получен, следуя методу, описанному для получения гидрохлорида (S)-3-фтор-3-метилпирролидина, но с замещением (R)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилата и получением нехиральных вариантов.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 3.57-3.66 (m, 3Н), 3.34 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Гц, 3Н).
(±)-цис-3-Фтор-4-метилпирролидин
Стадия 1: Синтез трет-бутил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
К раствору трет-бутил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (10,0 г, 59,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (12,2 г, 71,0 ммоль) при комнатной температуре. Через 16 ч избыток окислителя гасили насыщенным водным раствором сульфита натрия (50 мл). Отделенное органическое вещество промывали 0,5 М водным раствором гидроксида натрия (3x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили трет-бутил-6-окса3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (6,2 г, 57% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.84 (d, J=12.8 Гц, 1 Н), 3.76 (d, J=12.8 Гц, 1 Н), 3.67 (m, 2 Н), 3.303.35(m, 2H), 1.45 (s,9H).
Стадия 2: Синтез (±)-транс-трет-бутил-3-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (6,2 г, 34 ммоль) и цианида меди(1) (3,0 г, 34 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -40°С добавляли по каплям метил магния бромид (45 мл, 135 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире). Полученную в результате смесь подогревали до -20°С в
- 72 038235 течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (0 ^ 25% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт (4,0 г, 59% выход)
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.95 (m, 1Н), 3.63 (m, 2Н), 3.24 (m, 1Н), 3.02 (m, 1Н), 2.14 (m, 1Н), 1.46 (s, 9Н), 1.03 (d, J = 7.2 Гц, 3Н).
Стадия 3: Синтез (±)-цис-трет-бутил-3-фтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
К охлажденному во льду раствору (±)-транс-трет-бутил-3-гидрокси-4-метилпирролидин-1карбоксилата (2,0 г, 9,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (16 г, 99 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (0 ^ 20% этилацетат в петролейном эфире) получили (±)-цис-трет-бутил-3-фтор4-метилпирролидин-1-карбоксилат (820 мг, 41% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.92 (d, J=53.6 Гц, 1Н), 2.46-3.73 (m, 3Н), 3.04 (m, 1Н), 2.24 (m, 1Н), 1.46 (s, 9 Н), 1.14 (m, 3Н).
Стадия 4: Синтез (±)-цис-3-фтор-4-метилпирролидина
Раствор (±)-цис-трет-бутил-3-фтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,30 г, 1,5 ммоль) в 4 М хлориде водорода в этилацетате (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (180 мг), который использовали без дополнительной очистки.
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-((трифторметил)тио)пиридин-2-амин
Стадия 1: Синтез N-(3-((трифторметил)тио)пирuдин-2-ил)пиваламида
К раствору N-(пиридин-2-ил)пиваламида (3,56 г, 0,020 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) добавляли н-бутиллитий (20 мл, 50 ммоль, 2,5 М в гексанах) в течение 5 мин при -78°С. Реакционную смесь подогревали до 0°С в течение 20 мин. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до -40°С и добавляли N-метил-N-фенил-S-(трифторметил)тиогидроксиламин (4,14 г, 0,020 моль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт (2,1 г, 38% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.54 (m, 1Н), 8.40 (br s, 1Н), 8.04 (m, 1Н), 7.20 (m, 1Н), 1.38 (s, 6H).
Стадия 2: Синтез 5-бром-3-((трифторметил)тио)пиридин-2-амина
Раствор N-(3-((трифторметил)тио)пиридин-2-ил)пиваламида (2,1 г, 7,6 ммоль) и гидроксида натрия (3,0 г, 76 ммоль) в воде (15 мл) нагревали при 50°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор NBS (1,35 г, 7,6 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). Через 10 мин реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором сульфита натрия (15 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт (1,1 г, 55% выход, 2 стадии).
- 73 038235
Стадия 3: Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-((трифторметил)тио)пиридин2-амина
К раствору 5-бром-3-((трифторметил)тио)пиридин-2-амина (1,36 г, 5 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,52 г, 6 ммоль), трициклогексилфосфина (196 мг, 0,7 ммоль) и ацетата калия (1,2 г, 12,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладии(0) (640 мг, 0,7 ммоль) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) с получением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-((трифторметил)тио)пиридин-2-амина (1,4 г, 87,5% выход).
3-(1-(Пиридин-2-ил)этокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин
Стадия 1: Синтез 1-(пиридин-2-ил)этанол он
Н3С^
К охлажденному во льду раствору 1-(пиридин-2-ил)этанона (5,0 г, 41 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли порциями боргидрид натрия (2,34 г, 61,9 ммоль). Через 1 ч избыток боргидрида гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (60 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла (2,28 г, выход 45%, неочищенный); ЖХМС (ИЭР): [МН]+ =123,9;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.52 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 7.68 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1Н), 4.88 (m, 1Н), 1.49 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Стадия 2: Синтез 2-(1-хлорэтил)пиридина ci
К охлажденному во льду раствору 1-(пиридин-2-ил)этанола (2,28 г, 18,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли тионилхлорид (1,48 мл, 20,4 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 36 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 2-(1-хлорэтил)пиридина (2,5 г, выход 95%, неочищенный) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР): [МН] = 141,7.
Стадия 3: Синтез 5-бром-3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)пиридин-2-амина
К раствору 2-амино-5-бромпиридин-3-ола (4,1 г, 22 ммоль) в Х,Х-диметилформамиде (20 мл) добавляли 2-(1-хлорэтил)пиридин (2,8 г, 20 ммоль) и карбонат цезия (19,3 г, 59,2 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (25% ^ 33% этилацетат в петролейном эфире) с получением 5-бром-3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)пиридин-2-амина (1,1 г, 19% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+= 294,0.
Стадия 4: Синтез 3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амина
Смесь 5-бром-3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)пиридин-2-амина (0,20 г, 0,68 ммоль), бис(пинаколато)дибора (259 мг, 1,02 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (62 мг, 0,068 ммоль), трициклогексилфосфина (19 мг, 0,068 ммоль) и ацетата калия (200 мг, 2,04 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
3-(Дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин
- 74 038235
Стадия 1: Синтез 3-(дифторметокси)-2-нитропиридина
К перемешанному раствору 2-нитропиридин-3-ола (5,0 г, 36 ммоль) и 2,2-дихлор-2-фторацетата натрия (8,16 г, 53,5 ммоль) в N,N-диметилметанамиде (20 мл) и воде (15 мл) медленно добавляли карбонат калия (9,86 г, 71,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (150 мл), и раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 3-(дифторметокси)-2нитропиридина (5,0 г, 74%). Остаток использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.48 (dd, J=4.4, 1.2 Гц, 1Н), 8.18 (dd, J=4.4, 0.8 Гц, 1Н), 7.95-7.91 (m, 1Н), 7.45 (t, J=72.0 Гц, 1Н).
Стадия 2: Синтез 3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
К перемешанному раствору 3-(дифторметокси)-2-нитропиридина (5,0 г, 2,6 ммоль) и хлорида аммония (4,22 г, 78,9 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (30 мл) добавляли порошок железа (7,34 г, 132 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x70 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (2,3 г, 55%). Остаток использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.90 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.28 (dd, J=8.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.07 (t, J=74.0 Гц, 1Н), 6.53 (dd, J=8.0, 0.8 Гц, 1Н), 6.01 (s, 2H).
Стадия 3: Синтез 5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
К раствору 3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (2,3 г, 14 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли N-бромсукцинимид (2,61 г, 14,6 ммоль) в течение 3 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре еще в течение 20 мин и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэшхроматографией (20% этилацетат в гексанах) с получением 5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (3,2 г, 93%):
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.89 (s, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.16 (t, J=73.6 Гц, 1Н), 6.34 (s, 2H).
Стадия 4: Синтез 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2амина
К раствору 5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (3,2 г, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан (3,74 г, 14,7 ммоль), трициклогексилфосфин (525 мг, 1,87 ммоль), ацетат калия (3,28 г, 33,5 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладии(0) (490 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и нагревали до 110°С. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в гексане) получили 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (1,3 г, 34%):
- 75 038235 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.03 (s, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.11 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s,
12H).
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1: 3-(бромдифторметокси)-2-нитропиридин ^-_OCF2Br n no2
К перемешанному раствору гидрида натрия (856 мг, 21,4 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) добавляли раствор 2-нитропиридин-3-ола (2,0 г, 14 ммоль) в N-метилпирролидиноне (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин с последующим нагреванием при 50°С еще в течение 30 мин, после чего охлаждали до комнатной температуры. Добавляли по каплям CF2Br2 (4,49 г, 21,4 ммоль). Через 18 ч добавляли дополнительное количество CF2Br2 (8,99 г, 42,83 ммоль), и смесь перемешивали при 20°С еще в течение 18 ч. Реакционную смесь медленно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл), соляным раствором (2x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (15% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта (890 мг, 23%):
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1Н), 7.72-7.69 (m, 1Н).
Стадия 2: 2-нитро-3-(трифторметокси)пиридин
Раствор 3-(бромдифторметокси)-2-нитропиридина (0,50 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до -78°С, затем добавляли тетрафторборат серебра (796 мг, 4,09 ммоль). Полученную в результате смесь медленно подогревали до 20°С и давали возможность перемешиваться в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), и полученную в результате смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток использовали без дополнительной очистки (300 мг, 78%): ЖХМС (ИЭР) m/z 209,0 [М+Н]+.
Стадия 3: 3-(трифторметокси)пиридин-2-амин
К перемешанному раствору 2-нитро-3-(трифторметокси)пиридина (370 мг, 1,8 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли водный раствор хлорида аммония (951 мг, 17,8 ммоль, в 10 мл воды) и порошок железа (993 мг, 17,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Продукт использовали без дополнительной очистки (250 мг, 79%):
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.93-7.91 (m, 1Н), 7.48-7.46 (m, 1Н), 6.59-6.56 (m, 1Н), 6.35 (br s, 2Н).
Стадия 4: 5-бром-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин
К раствору 3-(трифторметокси)пиридин-2-амина (0,30 г, 1,7 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли N-бромсукцинимид (450 мг, 2,53 ммоль) при 20°С. Через 5 мин реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэшхроматографией (15% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта (220 мг, 51%):
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.03 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.75-7.74 (m, 1Н), 6.68 (brs, 2H).
Стадия 5: 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин
К раствору 5-бром-3-(трифторметокси)пиридин-2-амина (220 мг, 0,856 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан (261 мг, 1,03 ммоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид (63 мг, 0,0856 ммоль) и ацетат калия (252 мг, 2,57 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реак- 76 038235 ционную смесь концентрировали в вакууме и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (15% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта (220 мг, 84%):
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.14 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.46-7.45 (m, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.27 (s, 12Н).
Пример 2.
Соединения, описанные в табл. 1, были получены путем выполнения стадий синтеза, описанных в общих способах А-АС, как описано выше в примере 1, с модификацией исходных реагентов и/или промежуточных соединений и способов, которые должны быть известны специалистам в данной области техники в свете структур конечных соединений, с получением соединений в табл. 1. Соединения, описанные в табл. 1, были протестированы на ингибиторную активность в отношении DLK, как описано в примере 3.
Таблица 1
№ DLK (мкМ) Структура 1Н ЯМР МС [МН]+ Спосо б
1 6,43 nh2 N^N XfF ° ϊ X~nCj n Су [3-[6-[2-амино-4(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2метил-пиримидин-4-ил]пирролидин1 -ил]-фенил-метанон 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.63 (d, J = 21.2 Гц, 1Н), 7.66 (s, 2Н), 7.58 -7.40 (m, 6Н), 4.12-3.89 (т, 1Н), 3.80-3.52 (т,4Н), 3.17 (d, J = 4.7 Гц, 1Н), 2.66-2.56 (т, ЗН), 2.41 -2.04 (т, 2Н). 429 Н
2 1,7 nh2 N^N V О Д А [3-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2метил-пиримидин-4-ил]-1пиперидил]-фенил-метанон Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9.02 (s, 2Н), 7.79-7.59 (т, 1Н), 7.50-7.41 (т, ЗН), 7.41 7.36 (т, 2Н), 7.24 (s, 2Н), 7.12 -6.91 (т, 1Н), 4.62-4.44 (т, 1Н), 3.76-3.53 (т, 1Н), 3.192.80 (т, ЗН), 2.64-2.59 (т, 2Н), 2.10-2.02 (т, 1Н), 1.89- 375 Н
- 77 038235
1.47 (m, 3H).
3 6,43 nh2 N^N Ο F Q^QP^ [3-[6-[2-амино-4(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2метил-пиримидин-4-ил]-1пиперидил]-фенил-метанон 'НЯМР(400 МГц, flMCO-d6) 6 8.63 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.46 -7.42 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.65-4.37 (m, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Гц, 1H), 3.77 -3.51 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Гц, 2H), 3.142.89 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.91 -1.50 (m, 3H). 443 H
4 1,73 nh2 N^N АсЛ [3-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2метил-пиримидин-4-ил]пирролидин1 -ил]-фенил-метанон 1НЯМР(400 МГц, ДМСО-66) 6 9.05 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.83 -7.68 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.51 -7.39 (m, 3H), 7.28 7.22 (m, 2H), 4.00-3.43 (m, 4H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.42 2.06 (m, 2H). 361 H
5 0,83 nh2 N^N х N 390 I
6 0,001 nh2 . ¢( PN N N^\Z opj LZf 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 'НЯМР(400 МГц, ДМСО-de) 6 8.61 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.17 (t, J = 73.9 Гц, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.81 -3.69 (m, 3H), 3.66 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 441 E
- 78 038235
дифторпирролидин-1-ил)-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 3.47 (d,J = 10.6, 1.5 Гц, 1Н), 3.40 -3.23 (m, 1Н), 2.46 (q, J = 7.4, 6.9 Гц, 1Н), 1.87 (s, 2Н).
7 0,10 nh2 N^N kJ 5-[2-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8.91 (s, 2Н), 7.00 (s, 2Н), 4.98 (s, 1H),4.67(S, 1Н), 4.08 (t, J = 12.1 Гц, 2Н), 3.88-3.71 (т, ЗН), 3.65 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.47 (d, J = 10.3 Гц, 1Н), 3.37 (s, 1Н), 2.17-1.95 (т, 2Н), 1.88 (s, 2Н), 1.78-1.58 (т, 2Н). 390 Е
8 0,22 nh2 Ν^Ν x p Ν N 05 J A JL 5-[2-(4-фтор-1 -пиперидил)-6[(1S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.90 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 5.11 -4.74 (т,2Н), 4.67 (s, 1Н), 3.98 (s, 2Н), 3.78 (d, J = 7.0 Гц, 1Н), 3.73-3.55 (т, ЗН), 3.45 (d, 1Н), 2.00-1.76 (т, 4Н), 1.76-1.58 (т, 2Н). 372 Е
9 0,11 nh2 N^N X ry - “ Ф О J 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1Я,58)-3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.94 (s, 2Н), 6.68 (s, 1Н), 5.34 (s, 2Н), 4.97 -4.95 (т, 1Н), 4.694.62 (т, 4Н), 3.83-3.78 (т, 1Н), 3.55 (s, 2Н), 3.14 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.942.93 (т, 1Н), 2.50 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 2.352.33 (т, 1Н), 2.13 (S,2H), 1.99 (s, 2Н), 1.461.44 (т,2Н). 392,2 С
- 79 038235
10 0,01 nh2 у 0 1-[(1 R,5S)-6-[6-[6-aMHHO-5- (дифторметокси)-3-пиридил]-2- циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3ил]пропан-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.65 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.21 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.72 (s, 2Н), 3.78 -3.73 (т,2Н), 3.65-3.60 (т, 1Н), 3.40-3.35 (т, 1Н), 2.272.16 (т, 5Н), 1.85 (t, J = 3.2 Гц, 1Н), 1.000.93 (т, 7Н). 416,1 С
11 0,01 nh2 Г ry Ν V 0 1-[(1 R,5S)-6-[6-[6-aMHHO-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.65 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.21 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.72 (s, 2Н), 3.76 -3.73 (т, 2Н), 3.69-3.68 (т, 1Н), 3.39-3.36 (т, 1Н), 2.262.24 (т, 1Н), 2.18-2.17 (т, 1Н), 2.11 -2.10 (т, 1Н), 1.94 (s, ЗН), 1.86 (t, J = 3.2 Гц, 1Н), 1.00 -0.97 (т, 4Н). 402,1 С
12 0,01 NH2 F f nAAf T _ П p N N N<\ 1 -[(18,48)-5-[6-[6-амино-5(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.91 (s, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 6.79 (s, 2Н), 6.53 6.21 (т, 1Н), 5.10-4.89 (т, 1Н), 4.80-4.78 (т, 1Н), 4.744.63 (т, 1Н), 3.55-3.51 (т, 1Н), 3.44-3.35 (т,2Н), 3.232.84 (т, 4Н), 2.82 (s, 1Н),2.00 (s, 1Н), 1.91 (s, ЗН), 1.83-1.81 (т, 2Н), 1.29 (d, J = 2.0 Гц, 2Н). 459,9 В
- 80 038235
13 0,20 NH2 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Я,58)-3-(2,2,2-трифторэтил)- 3-азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.59 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 4.97-4.94 (т, ЗН), 3.56 (s, 2Н), 3.28 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 3.153.08 (т, 2Н), 2.95-2.93 (т, 1Н), 2.78 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 2.25 (d, J = 2.8 Гц, 1Н), 2.12 (s, 2Н), 1.99 (s, 2Н), 1.49 -1.43 (т, 2Н). 483,1 4 С
14 0,43 nh2 N^N X F ГЛ7 N 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Я,58)-3-(2,2,2-трифторэтил)3-азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.92 (s, 2Н), 7.09 (s, 2Н), 7.03 (s, 1Н),4.83 (br.s, 1Н), 3.43 (s, 2Н), 3.26 3.24 (т, 2 Н), 3.13 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.892.87 (т, 1Н), 2.74-2.72 (т, 2Н), 2.12-2.11 (т, 1H),2.03(s, 2Н), 1.93 (s,2H), 1.30-1.29 (т, 2Н). 418,1 С
15 0,001 nh2 Г Л “ ®,. [(1 Я,58)-6-[6-[6-амино-5- (трифторметокси)-3-пиридил]-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]-2метил-пропан-2-ол Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.74 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 6.91 (s, 2Н), 4.84-4.82 (т, 1H),4.05(s, 1Н), 3.45 (s, ЗН), 3.19 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.91 2.89 (т, 1Н), 2.35 (s, 2Н), 2.26 (s, 1Н), 1.981.95 (т, 4Н), 1.33-1.32 (т, 2Н), 1.08 (s, 6Н). 491,2 С
- 81 038235
16 0,001 nh2 f c 1-((1 R,5S)-6-[6-[6-aMHHO-5- (трифторметил)-3-пиридил]-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2- метил-пропан-2-ол Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 8.94 (s, 1Н), 8.39 (s, 1Н), 7.06 (s, 1Н), 6.91 (s, 2Н), 4.83-4.81 (m, 1H),4.02(s, 1Н), 3.42 (s, 2Н), 3.16-3.14 (т, 2Н), 2.87-2.85 (т, 1H),2.48(s, 2Н), 2.31 (s, 2Н), 2.23 (s, 1Н), 1.95 -1.92 (т,4Н), 1.29 (d, J = 2.8 Гц, 2Н), 1.05 (s, 6Н). 475,0 С
17 0,001 nh2 V Ν ф [6-амино-5-(дифторметокси)-3- пиридил]-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2метил-пропан-2-ол Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.59 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 4.98 (s, ЗН), 3.56 (s, 2Н), 3.31 3.28 (т, 2Н), 3.01 -2.94 (т, 2Н), 2.75 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 2.50 (s, 2Н), 2.26 (s, 1Н), 2.10 (s, 2Н), 1.99 (s, 2Н), 1.80 -1.70 (т,2Н), 1.19 (s, 6Н). 473,1 7 С
18 0,05 nh2 У 7' Ν N^\ 0 1-((1 Р,58)-6-[6-[6-амино-5- (трифторметокси)-3-пиридил]-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этанон 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.72 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.07 (s, 1Н), 6.94 (s, 2Н), 4.85-4.83 (т, 1Н), 3.743.65 (т, ЗН), 3.45-3.40 (т, ЗН), 2.95-2.91 (т, 1Н), 2.232.17 (т, 2Н), 1.96-1.93 (т, 4Н), 1.74 (s, 1Н), 1.33 (s, 2Н), 1.30 -1.22 (т, 1Н). 460,9 С
- 82 038235
19 0,03 nh2 f , О £/ A 1-[(1 Я,58)-6-[6-[6-амино-5- (трифторметил)-3-пиридил]-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 6 8.92 (s, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 7.09 (s, 1H),6.94(S, 2Н), 4.84-4.82 (m, 1Н), 3.71 3.64 (т, ЗН), 3.43-3.35 (т, 2Н), 3.34-3.31 (т, 1Н), 3.263.21 (т, 1Н), 2.89-2.87 (т, 1Н), 2.21 -2.14 (т, 2Н), 1.941.90 (т,4Н), 1.73-1.71 (т, 1Н), 1.31 (d, J = 4.0 Гц, 2Н). 445,0 С
20 0,01 nh2 У x0^nC7 А 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1Я,58)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.62 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 6.85 (s, 1Н), 3.80 -3.70 (т, 1Н), 3.54-3.50 (т, ЗН), 3.38 (s, ЗН), 3.20 (d, J = 9.6 Гц, 2Н), 2.952.90 (т, 1Н), 2.71 -2.69 (т, 2Н), 2.58-2.55 (т, 2Н), 2.29 (s, 1Н), 2.09-2.04 (т, ЗН), 1.421.41 (т, 1Н), 1.29 (s, ЗН). 477,1 4 С
21 0,007 NH2 F Г Ν ΝΛ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Я,58)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.92 (s, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 6.91 (s, 2Н), 4.82-4.81 (т, 1Н), 3.423.37 (т, 8Н), 3.36-3.34 (т, 2Н), 3.21 (s, 2Н), 3.06 (d, J = 9.2 Гц, 1Н), 2.872.84 (т, 1Н), 2.58-2.57 (т, 1Н), 2.39 (d, J = 8.8 Гц, 1Н) , 2.20 (s, 1Н), 1.971.93 (т, ЗН), 1.29 (d, J = 2.4 Гц, 1Н). 461,0 С
- 83 038235
22 0,03 nh2 N^N X o 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1Я,58)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.94 (s, 2Н), 6.66 (s, 1Н), 5.21 (s, 2Н), 4.96 (d, J = 6.8 Гц, 1Н), 3.54 (s, 2Н), 3.50 3.47 (m, 2Н), 3.38 (S, ЗН), 3.22 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.96-2.94 (т, 1Н), 2.722.69 (т, 2Н), 2.51 (d, J = 8.4 Гц, 2Н),2.352.32 (т, 1Н), 2.09 (s, 2Н), 1.99 (s, 2Н), 1.461.44 (т, 2Н). 393,9 С
23 0,02 nh2 Г V 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.57 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 6.52 (br.s, 1Н), 5.08 (br.s, 1Н), 4.71 (s, 1Н), 3.86 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 3.78 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.52 (d, J = 10.0 Гц, 1H), 3.35-3.31 (т, 1Н), 2.062.02 (т, 1Н), 2.01 -1.96 (т, 2Н), 1.08-1.05 (т, 2Н), 0.950.92 (т, 2Н). 394,1 9 А
24 1,61 nh2 N^N х p N N N'A 5-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.88 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 4.96 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 4.30-4.22 (т,1Н), 4.21 4.13 (т, 2Н), 3.86-3.73 (т, ЗН), 3.71 -3.61 (т, 2Н), 3.43 (d, J = 10.4, 2.5 Гц, 1Н), 3.24 (s, ЗН), 1.89 (s, 2Н). 355 Е
- 84 038235
25 1,09 nh2 N^N X г/n N N''') 5-[2-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.87 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 4.95 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.76 (d, J = 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 3.68 (s, ЗН), 3.64 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.43 (d, J = 10.5, 1.4 Гц, 1Н), 1.85 (s, 2Н), 1.26 (s, 5Н). 353 E
26 0,01 nh2 7· сСЛ 5-(5-((1 R,5S,6s)-3- оксабицикло[3.1,0]гексан-6-ил)-1изопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-3фтор-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.36 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 6.92 (t, J = 72.0 Гц, 1 Η), 6.24 (br.s, 1 Η), 4.964.90 (m, ЗН), 4.79-4.74 (m, 2Н), 4.55 (s, 2Н), 4.10 (s, 1Н), 3.81 (s, 1Н), 3.62 (s, 2Н), 3.55-3.52 (m, 1Н), 3.042.97 (m, ЗН), 2.11 -2.06 (m, ЗН), 1.96-1.94 (m, 1Н), 1.51 1.44 (m,2H). 472,0 В
27 0,001 nh2 Г Ι^Ν Ν Νί\ I 1-[(18,48)-5-[6-[6-амино-5- (дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3азабицикло[2.1.1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2метокси-2-метил-пропан-1 -он Я ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (t, J = 74.0 Гц, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.30 (br.s, 1 Η), 4.97 (s, 1H),4.86(d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 3H), 2.91 2.89 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 4H), 1.34-1.20 (m, 8H). 516,0 В
- 85 038235
28 0,001 nh2 Г N N<\ I [6-амино-5-(дифторметокси)-3- пиридил]-2-(3- азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2метокси-этанон 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 6 8.59 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.18 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.47 (s, 2Н), 6.16 (br.s, 1Н), 4.99 (br.s, 1Н), 4.84-4.70 (т, 2Н), 4.13-4.09 (т, 1Н), 3.923.91 (т, 1Н), 3.56-3.50 (т, 5Н), 3.30-3.24 (т, 5Н),2.902.88 (т, 1Н), 1.94-1.85 (т, ЗН), 1.31 -1.20 (т, 2Н). 488,0 В
29 0,005 nh2 N F 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР,48)-3,4дифторпирролидин-1-ил]-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) 6 8.61 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.39 -6.96 (т, 1Н), 6.66-6.12 (т, ЗН), 5.51 -5.39 (т, 1Н), 5.385.26 (т, 1Н), 5.01 (s, 1Н),4.68 (s, 1Н), 4.023.84 (т, 2Н), 3.79 (d, J = 7.2, 1.6 Гц, 1Н), 3.75 -3.56 (т, ЗН), 3.47 (d,J = 10.4, 1.4 Гц, 1Н), 3.37 (s, 1Н), 1.87 (s, 2Н). 441 Е
30 0,81 nh2 N^N V .jQ . V-NH 457 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-4ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8.95 (s, 2Н), 7.13 (s, 2Н), 7.11 (s, 1Н), 4.93 (d, J = 7.0 Гц, 1Н), 3.51 (s, 2Н), 2.98 2.91 (т, ЗН), 2.76 (t, J = 2.8 Гц, 1Н), 2.01 (d, J = 16.4 Гц, 4Н), 1.47 (dd, J = 3.9, 1.7 Гц, 2Н), 1.36 (dd, J = 4.3, 1.7 Гц, 2Н), 1.24 (s, 1Н). 336 С
- 86 038235
31 0,03 nh2 Г' 0^ 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 8.57 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.35 -6.93 (m, 1Н), 6.43 (s, 2Н), 4.96 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.99 (t, J = 7.4 Гц, 4Н), 3.77 (d, J = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.64 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.44 (d,J = 10.0 Гц, 1Н), 2.31 2.18 (т,2Н), 1.85 (s, 2Н). 391 Е
32 0,02 nh2 Г Ν Ν-Λ F 3-(дифторметокси)-5-[2-(3фторазетидин-1 -ил)-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.59 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.36 -6.95 (т, 1Н), 6.46 (s, 2Н), 5.58 -5.33 (т, 1Н), 4.98 (s, 1Н),4.67 (s, 1Н), 4.404.26 (т, 2Н), 4.06 (d, 1Н),4.00 (d, J = 11.1,3.2 Гц, 1Н), 3.78 (d, J = 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 3.65 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.45 (d, J = 10.4 Гц, 1Н), 1.86 (s, 2Н). 409 Е
33 1,07 nh2 N^N х 5-[2,6-бис[(1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.90 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 6.32 (s, 1Н), 4.97 (s, 2Н), 4.69-4.59 (т, 2Н), 3.823.74 (т, 2Н), 3.67 (dd, J = 7.3, 5.9 Гц, 2Н), 3.45 (td, J = 8.6, 7.4, 4.3 Гц, ЗН), 3.33 (d, J = 8.9 Гц, 2Н), 1.89-1.77 (т, 4Н). 368 Е
- 87 038235
34 0,024 nh2 V <¥n n NP f 04J F 5-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 427 Е
35 0,17 nh2 N^N ¥ f F i\i N νλ4 /j 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[8-(2,2,2-трифторэтил)-8азабицикло[3.2.1]октан-3- ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (s, 2Н), 7.10 (s, 2Н), 6.99 (s, 1Н), 4.91 (d, J = 7.0 Гц, 1Н), 3.50 (s, 2Н), 3.15 (q, J = 10.2 Гц, ЗН), 2.96-2.90 (т, 1Н), 2.88-2.80 (т, 1Н), 2.01 1.88 (т,6Н), 1.72-1.65 (т, 2Н), 1.65-1.56 (т,2Н), 1.35 (dd, J = 4.3, 1.7 Гц, 2Н). 446 С
36 0,22 nh2 N^N X 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-2-изопропил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.85 (s, 2Н), 6.07 (br.s, 1Н), 4.87 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 4.54 (br.s, 1Н), 3.83 (s, 1Н), 3.51 (s, ЗН), 3.34-3.30 (т, 1Н), 3.11 3.08 (т, 1Н), 2.89-2.88 (т, 1Н), 2.61 -2.50 (т,2Н), 1.981.92 (т,4Н), 1.38 (d,J = 4.0 Гц, 2Н), 1.06 (dd, J = 6.0, 15.2 Гц, 6Н). 393,2 2 В
- 88 038235
37 0,22 nh2 N^N X p Ν Ν ΝΛ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-5-этил-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.86 (s, 2Н), 6.11 (br.s, 1Н), 4.88 (d, J = 6.8 Гц, 1 Η), 4.60 (br.s, 1Η), 3.70 (s, 4Н), 3.40 3.31 (m, 1Н), 2.95-2.91 (m, 2Н), 2.66-2.56 (m, ЗН), 2.001.86 (m, 4Н), 1.41 -1.40 (m, 2Н), 1.10 (t, J = 3.2 Гц, ЗН). 379,2 3 В
38 0,29 nh2 N^N X рΝ N NP\ oJ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-2-(оксетан-3-ил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.90 (s, 2Н), 6.95 (d, J = 6.4 Гц, 2H), 6.25 (br.s, 1Н), 4.83 (d, J = 7.6 Гц, 2H), 4.56 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 4.35 (t, J = 6.0 Гц, 1H), 4.28 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 3.90 -3.88 (m, 1Н), 3.60-3.50 (m, 1Н), 3.45 (s, 2Н), 3.20-3.15 (m, 2Н), 2.89-2.87 (m, 1Н), 2.852.81 (m, 1Н), 2.68-2.66 (m, 1Н), 1.93 (s, 2Н), 1.84-1.82 (m, 1Н), 1.80-1.75 (m, 1Н), 1.321.15 (m,2H). 407,2 В
39 0,07 nh2 N^N X F Дэ Ν F 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3nn)-6-[(3S,4R)-3,4- дифторпирролидин-1-ил]пиримидин4-ил]пиримидин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.93 (s, 2Н), 7.04 (s, 2Н), 6.31 (s, 1Н), 5.495.34 (m, 2Н), 4.85 (d, J = 6.4 Гц, 1Н), 3.91 3.84 (т, 2Н), 3.69-3.61 (т, 2Н), 3.47 (s, 2Н), 2.90-2.88 (т, 1Н), 1.94 (s, 2Н), 1.32-1.23 (т, 2Н). 359,8 В
- 89 038235
40 0,004 nh2 I^N N N<\ 1 -[(1 S,4S)-5-[6-[6-aMHHO-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.59 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.18 (t, J = 74.0 Гц, 1Н), 6.47 (s, 2Н), 6.17 (br.s, 1Н), 4.98 (br.s, 1Н), 4.84-4.67 (т, 2Н), 3.56-3.54 (т, 1Н), 3.503.38 (т, 4Н), 3.33-3.26 (т, 2Н), 2.88 (d, J = 3.2 Гц, 1Н),2.03 (s, 1Н), 1.94 (s, ЗН), 1.87-1.84 (т, 2Н), 1.321.31 (т,2Н). 457,9 В
41 0,28 nh2 N^N Y I О 1-[3-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2- (3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-8- азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (s, 2Н), 7.11 (s, 2Н), 7.02 (s, 1Н), 4.89 (d, J = 7.0 Гц, 1Н),4.57 -4.50 (т, 1Н), 4.31 -4.21 (т, 1Н), 3.48 (s, 2Н), 3.18-3.09 (т, 1Н), 2.95-2.90 (т, 1Н), 2.00 (s, ЗН), 2.00-1.94 (т, ЗН), 1.91 1.70 (т, 7Н), 1.34 (dd, J = 4.4, 1.8 Гц, 2Н). 406 С
42 0,17 nh2 N^N X О^Х 5-[2-(2-фтор-7-азаспиро[3.5]нонан-7ил)-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.90 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 5.91 -5.77 (т, 1Н), 5.18-5.08 (т, 2Н), 4.96 (s, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 4.53 -4.44 (т, 2Н), 3.77 (d, J = 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 3.41 -3.32 (т, 1Н), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.45 (dd, J = 10.6, 1.5 Гц, 1Н), 3.18 (t, J = 12.1 Гц, 2Н), 2.43 (d, J = 7.2 Гц, 1H),2.37(d, J = 7.4 Гц, 1Н), 1.86 (S,2H), 1.83 -1.72 (т,2Н), 412 Е
- 90 038235
1.72-1.51 (m, 2 Η).
43 1,61 nh2 N^N X p ν Ν Νγ X N— θγ / 5-[2-[(1И,58)-3-метил-3,6- диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил]-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 6 3.14-2.98 (m, 1Н), 2.82-2.72 (m, 1Н), 2.41 (s, 1Н), 2.13 (d, J = 3.4 Гц, ЗН), 1.96 (d, J = 10.5 Гц, 1Н), 1.86 (s, ЗН), 1.53 (d, J = 10.6 Гц, 1Н), 3.383.31 (m, 1Н), 8.89 (d, J = 10.6 Гц, 2Н), 6.94 (s, 2Н), 5.02-4.88 (т, 1H),4.66(s, 1Н), 4.47-4.27 (т, 1Н), 3.77 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.66 (s, 1Н), 3.55 -3.39 (т, ЗН). 395 Е
44 0,07 nh2 n^n 7% р Ν Ν N Др °V 5-[2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.90 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 4.96 (s, 1H),4.67(S, 1Н), 3.87-3.72 (т,5Н), 3.41 3.32 (т, 1Н), 3.66 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.46 (d, J = 10.5, 1.4 Гц, 1Н), 2.31 -2.17 (т, 2Н),2.1 ΟΙ. 96 (т,2Н), 1.92-1.78 (т, 4Н). 404 Е
45 1,75 nh2 N^N X pN Ν Ν η 5-[2-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)6-[(1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.89 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 4.96 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.77 (d, J = 7.5, 1.4 Гц, 1Н), 3.71 (t, J = 4.9 Гц, 4Н), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.44 (d,J = 10.5, 1.4 Гц, 1Н), 3.33 (s, 1Н), 2.742.64 (т, 1Н), 2.27 (t, J = 5.0 Гц, 4Н), 1.97 (qd, J = 7.2, 3.1 Гц, 2Н), 1.92-1.72 (т, 4Н), 1.72- 409 Е
- 91 038235
1.54 (m, 2Н).
46 1,61 nh2 Ν^Ν к, pN Ν Ν η O^J ккЭ V-N^ 5-[2-(2-метил-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)-6[(1S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.88 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 4.95 (s, 1H),4.66(s, 1Н), 3.76 (d, J = 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 3.68 (s, 4Н), 3.64 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.43 (d, J = 10.5, 1.4 Гц, 1Н), 2.24 (s, 4Н), 2.13 (s, ЗН), 1.85 (s, 2Н), 1.71 (t, J = 5.3 Гц, 4Н). 409 Е
47 0,07 nh2 N kN χ р Ν Ν °3к к 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-Ы,Ыдиэтил-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.88 (s, 2Н), 6.94 (s, 2Н), 4.93 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.77 (d, J = 7.2, 1.6 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.633.51 (m, 4Н), 3.45 (d,J = 10.5, 1.4 Гц, 1Н), 1.87 (t, 2Н), 1.14 (t, 6Н). 342 Е
48 1,61 nh2 N^N О<к k/N\ 5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.90 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 4.97 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.77 (d, J = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.75-3.68 (т, 4Н), 3.41 -3.32 (т, 1Н), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.45 (d,J = 10.5, 1.4 Гц, 1Н), 3.17 (s, 1H),2.34(t, J = 5.0 Гц, 4Н), 2.20 (s, ЗН), 1.86 (s, 2Н). 369 Е
- 92 038235
49 0,54 nh2 N^N X 5-[6-[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1 ]гептан-5-ил]-2-(1 пиперидил)пиримидин-4- ил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8.89 (s, 2Н), 6.96 (s, 2Н), 4.95 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.82-3.69 (m, 5Н), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.49-3.41 (т, 1Н), 3.40-3.32 (т, 1Н), 1.921.80 (т, 2Н), 1.67 - 1.56 (т, 2Н), 1.56-1.45 (т, 4Н). 354 Е
50 0,41 nh2 N^N х N N^\ O^J 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8.87 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 4.95 (s, 1H),4.66(s, 1Н), 3.99 (t, J = 7.5 Гц, 4Н), 3.77 (dd, J = 7.3, 1.5 Гц, 1Н), 3.64 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.43 (dd, J = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.40-3.32 (т, 1Н), 3.17 (s, 1Н), 2.24 (р, J = 7.5 Гц, 2Н), 1.85 (s, 2Н). 326 Е
51 0,20 nh2 N^N AA 5-[2-[(За8,6аЯ)-5,5-дифтор- 1,3,3a,4,6,6a- гексагидроциклопента[с]пиррол-2ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8.91 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 6.31 (s, 1Н), 4.97 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.84-3.69 (т, ЗН), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.51 -3.41 (т, ЗН), 2.89 (q, J = 9.3, 8.1 Гц, 2Н), 2.48 -2.31 (т,2Н), 2.16-1.98 (т, 2Н), 1.86 (s,2H). 416 Е
- 93 038235
52 0,086 nh2 N^N x pN Ν Ν^\ O^J 5-(6-((1 S,4S)-2-oκca-5aзaбициκлo[2.2.1]гeπτaн-5-ил]-2пирролидин-1-ил-пиримидин-4ил]пиримидин-2-амин 1Η ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.90 (s, 2Η), 6.95 (s, 2Η), 6.27 (s, 1Η), 4.96 (s, 1Η), 4.66 (s, 1Η), 3.77 (d, J = 7.3, 1.5 Гц, 1Н), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.58-3.41 (m, 5Н), 1.961.79 (т,6Н). 340 Е
53 0,27 nh2 N^N A Ν N N-A F o< J —\ F 5-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.91 (s, 2Н), 7.03 (s, 2Н), 6.35 (s, 1Н),4.99 (s, 1Н), 4.68 (s, 1Н), 4.41 (t, J = 12.6 Гц, 4Н), 3.78 (dd, J = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.50 -3.42 (т, 1Н), 3.40-3.31 (т, 1Н), 1.87 (s, 2Н). 362 Е
54 0,16 nh2 N^N X 5-(2-(7,7-дифтор-2- азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.89 (s, 2Н), 7.00 (s, 2Н), 4.97 (s, 1Н),4.67 (s, 1Н), 4.19 (d, J = 9.3, 3.2 Гц, 2Н), 3.94 (d, J = 9.2, 2.8 Гц, 2Н), 3.77 (d, J = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.65 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.44 (d,J = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 2.11 -1.99 (т,2Н), 1.86 (s, 2Н). 402 Е
55 0,13 nh2 N^N X η F F 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.91 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 4.97 (s, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 3.84-3.58 (т, 5Н), 3.49 3.41 (т, 2Н), 3.04-2.90 (т, 2Н), 2.28-2.08 (т, 2Н),2.081.96 (т, 1Н), 416 Е
- 94 038235
5-[2-[(ЗаЯ,6а8)-4,4-дифтор- 1,3,3а,5,6,6а- гексагидроциклопента[с]пиррол-2- ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1.86 (s, 2Н), 1.68- 1.57 (т, 1Н).
56 1,61 nh2 N^N X 5-[2-(5-метил-2,5- диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8.88 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 4.96 (s, 1H),4.66(s, 1Н), 4.08 (d, J = 9.0, 3.2 Гц, 2Н), 3.82-3.71 (т, ЗН), 3.65 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.43 (d, J = 10.6, 1.5 Гц, 1Н), 3.17 (d, J = 5.0 Гц, 1Н), 2.62 (t, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 2.05-1.97 (т,2Н), 1.85 (s, 2Н), 1.73-1.62 (т, 2Н). 395 Е
57 0,12 nh2 N^N X |^N NN% O^ 5-[2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.89 (s, 2Н), 6.96 (s, 2Н), 4.95 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.84-3.79 (т, 4Н), 3.77 (d, J = 7.2, 1.4 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.45 (d, J = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 1.86 (s, 2Н), 1.41 -1.28 (т, 4Н), 0.34 (s, 4Н). 380 Е
58 0,21 nh2 N^N V oJ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[8-(оксетан-3-ил)-8азабицикло[3.2.1]октан-3- ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (s, 2Н), 7.09 (s, 2Н), 6.99 (s, 1Н), 4.92 (d, J = 7.0 Гц, 1Н),4.58 (t, J = 6.2 Гц, 2Н), 4.35 (t, J = 5.7 Гц, 2Н), 3.73 -3.65 (т, 1Н), 3.50 (s, 2Н), 3.13 (s, 2Н), 2.93 (dd, J = 6.8, 3.2 Гц, 1Н), 2.90-2.79 (т, 1Н),2.021.81 (т,6Н), 1.69-1.57 (т, 420 С
- 95 038235
4Н), 1.35 (dd, J = 4.3, 1.8 Гц, 2Н)
59 0,02 nh2 N^N V Δ Ύ.σ~+ О 1-[6-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2- (3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этанон 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.94 (s, 2Н), 6.65 (s, 1Н), 5.49 (s, 2Н), 4.95 (d, J = 6.0 Гц, 1Н), 3.97 (d, J = 12.0 Гц, 1Н), 3.72 (s, 2Н), 3.54 (s, ЗН), 2.95 (s, 1Н), 2.30 (s, 2Н), 2.06 (s, ЗН), 2.00 (s, 2Н), 1.70 (s, 1Н), 1.45 (s, 2Н). 377,8 С
60 0,01 νη2 Ν^Ν х pN Ν ΝΑ\ у/А А/ НО^ 1 -[(18,48)-2-[6-(2-аминопиримидин5-ил)-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2метил-пропан-2-ол Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.90 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 6.40 -6.14 (m, 1Н), 4.83 (d,J = 6.8 Гц, 1Н), 3.99 (s, 1Н), 3.68-3.60 (т, 1Н), 3.45 (s, 2Н), 3.28-3.27 (т, 2Н), 3.04 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 2.89-2.87 (т, 1Н), 2.57-2.54 (т, 1Н), 2.452.41 (т, 2Н), 1.93-1.91 (т, 2Н), 1.82-1.71 (т, 2Н), 1.321.29 (т,2Н), 1.23-1.15 (т, 1Н), 1.04 (s,6H). 423,2 В
61 0,01 νη2 Ν^Ν А У 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин ΊΗ ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.84 (s, 2Н), 6.09 (br.s, 1Н), 4.95-4.87 (т, 2Н), 4.67 (br.s, 1Н), 3.71 (s, 1Н), 3.623.52 (т, 4Н), 3.48-3.45 (т, 1Н), 3.34-3.31 (т, ЗН), 3.002.95 (т, 1Н), 2.92-2.90 (т, 1Н), 2.76-2.74 (т, 2Н), 2.67 2.64 (т, 1Н), 1.98- 1.94 (т, 409,2 В
- 96 038235
ЗН), 1.88-1.82 (m, 1Н), 1.421.38 (т, 2Н).
62 0,003 nh2 0^1 5-[2-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3nn)-6-[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 6 8.57 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.17 (t, J = 74.0 Гц, 1Н), 6.44 (s, 2Н), 6.30 (br.s, 1Н), 4.96 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.863.76 (т, ЗН), 3.64 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.453.40 (т, 4Н), 1.85 (s, 2Н), 1.61 -1.58 (т,2Н), 0.71 -0.66 (т, 1Н), 0.14-0.11 (т, 1Н). 416,8 А
63 0,53 nh2 N^N О 1-[6-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 6 8.98 (s, 2Н), 1.17 (s, 1Н), 5.32 (s, 2Н), 3.99 (d, J = 12.0 Гц, 1Н), 3.74-3.72 (т, 2Н), 3.56 (dd, J = 4.0, 12.4 Гц, 1Н), 2.33-2.29 (т, 2Н), 2.25-2.20 (т, 1Н), 2.07 (s, ЗН), 1.80-1.78 (т, 1Н), 1.131.11 (т, 2Н), 1.04-1.02 (т, 2Н). 336,9 С
64 0,27 nh2 N^N X N w 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8.91 (s, 2Н), 6.92 (brs, 2Н),6.50 (s, 1Н), 5.03 (br s, 1H),4.80(d, J = 6.9 Гц, 1Н), 4.36 (brs, 1Н), 3.44 (s, 2Н), 2.85 (т, 1Н), 2.181.51 (т, 14Н), 1.39-1.27 (т, 2Н). 378 I
- 97 038235
65 0,04 nh2 N^N X |<2n n N^\..,F X--J F 5-[2-[(3S,4R)-3,4- дифторпирролидин-1-ил]-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.93 (s, 2Н), 6.99 (s, 2Н), 5.49 -5.38 (m, 1Н), 5.38-5.26 (т, 1Н), 5.00 (s, 1Н), 4.68 (s, 1Н), 3.44 -3.32 (т, 1Н), 4.03-3.84 (т, 2Н), 3.78 (d, J = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.75-3.57 (т, ЗН), 3.46 (d, J = 10.5, 1.6 Гц, 1Н), 3.37 (s, 1Н), 1.95 -1.80 (т,2Н). 376 Е
66 0,03 nh2 N^N X <On n n^\/ O\Z 7-/ F 5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.93 (s, 2Н), 6.99 (s, 2Н), 5.00 (s, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 3.91 (t, J = 13.5 Гц, 2Н), 3.80-3.68 (т, ЗН), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.46 (d, 1Н), 3.37 (s, 1Н), 1.87 (s, 2Н). 376 Е
67 0,65 nh2 N^N X Ό 5-[2-(3-фторазетидин-1 -ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.89 (s, 2Н), 7.00 (s, 2Н), 5.45 (d, J = 57.9, 6.1, 3.2 Гц, 1Н),4.97 (s, 1Н), 4.67 (S, 1Н), 4.40-4.25 (т, 2Н), ,4.124.03 (т, 1Н), 4.03-3.96 (т, 1Н), 3.77 (d, J = 7.3, 1.5 Гц, 1Н), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.44 (d, J = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.41 -3.31 (т, 1Н), 3.35 (s, 1Н), 1.86 (s,2H). 395 Е
- 98 038235
68 1,61 nh2 N^N X, op 5-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)6-[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.90 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 4.97 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.77 (d, J = 7.5, 1.7 Гц, 1Н), 3.74-3.61 (т, 5Н), 3.45 (d, J = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.35 (s, 1Н), 2.56 (t, J = 5.0 Гц, 4Н), 1.86 (s, 2Н), 1.68-1.59 (т, 1Н), 0.43 (т, 2Н), 0.36 (q, J = 3.2, 2.6 Гц, 2Н). 395 Е
69 0,11 nh2 N^N x pNN N P opj kXV F 5-(2-((1 Р,4Я)-5,5-дифтор-2- азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.90 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.75 (s, 2Н), 4.67 (s, 2Н), 3.77 (d, J = 7.5, 1.7 Гц, 2Н), 3.66 (d, J = 7.4 Гц, 2Н), 3.64-3.50 (т, 1Н),), 3.56 (t, J = 8.9 Гц, 1Н), 3.50-3.40 (d, 1Н), 3.403.35 (т, ЗН), 3.45 (d, J = 9.9, 1.7 Гц, 1Н),2.93 (s, 1Н), 2.282.10 (т, 1Н), 2.10-1.96 (т, 1Н), 1.89 (d, J = 18.5 Гц, 4Н). 402 Е
70 0,22 nh2 N^N X pUN N N η F P 5-(6-((1 S,4S)-2-oκca-5- aзaбициκлo[2.2.1]гeπτaн-5-ил]-2-[4- (трифторметил)-1- пиперидил]пиримидин-4- ил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.90 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 4.97 (s, 1H),4.85(d, J = 13.2 Гц, 2Н), 4.67 (s, 1Н), 3.78 (d, J = 7.3, 1.4 Гц, 1Н), 2.642.52 (т, 1Н), 3.65 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.46 (d, J = 10.5, 1.4 Гц, 1Н), 3.35 (s, 1Н), 2.82 (t,J = 12.8 Гц, 2Н), 1.86 (d, J = 11.0 Гц, 4Н), 1.45-1.28 (т, 2Н). 422 Е
- 99 038235
71 0,09 nh2 N^N Ψ III Jj N 1-[2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3-ил)-4пиридил]циклобутанкарбонитрил Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.92 (s, 2Н), 7.10 (d, J = 1.1 Гц, 1Н), 6.91 (brs, 2Н), 6.46 (d, J = 1.1 Гц, 1Н),4.88 (d, J = 6.8 Гц, 1Н), 3.44 (s, 2Н), 3.01 -2.90 (т, 1Н), 2.75-2.64 (т, 4Н), 2.392.18 (т, 1Н), 2.11 -1.92 (т, ЗН), 1.41 -1.27 (т, 2Н). 333 G
72 0,04 nh2 F III м* W 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4ил]циклобутанкарбонитрил Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.23 (t, J = 74.0 Гц, 2Н), 7.20 (s, 1Н),6.70 (brs, 2Н), 4.95 (т, 1Н), 3.54 (s, 2Н), 2.99-2.91 (т, 1Н), 2.81 (т, 2Н), 2.72-2.60 (т, 2Н), 2.32 2.18 (т, 1Н), 2.13-1.94 (т, ЗН), 1.45-1.38 (т, 2Н). 399 I
73 0,002 NH2 F Т 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.26 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 6.72 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.90 (s, 1Н), 4.73-4.68 (т, 1Н), 3.62 (br.s, 2Н), 3.37 (s, 2Н), 3.30 (d, J = 10.4 Гц, 2Н), 2.75-2.73 (т, 1Н), 1.83 (s,2H), 1.51 -1.50 (т, 2Н), 1.24-1.22 (т, 2Н), 0.64 0.61 (т, 1Н), 0.02-0.01 (т, 1Н). 401,0 А
- 100 038235
74 0,05 ΝΗ2 λ τ Α , ρΝΝΝΛ Α7 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-циклопропилпиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.54 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 5.92 (s, 1Н), 4.96 (d, J = 6.8 Гц, 2H), 4.89 (s, 2Н), 4.70 (s, 1Н), 3.92-3.87 (m, 2Н), 3.58 (s, 2Н), 3.52-4.94 (m, 2Н), 2.92 2.90 (m, 1Н), 1.96-1.93 (m, 4Н), 1.68-1.66 (m, 1Н), 1.481.46 (m,2H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H). 390,9 A
75 0,009 NH2 / oD N Ш 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-изопропоксипиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.28 (s, 1 Η), 7.23 (s, 1 Η), 6.21 (br.s, 2Η), 5.92 (s, 2Н), 4.96 (s, 1Н), 4.80 (d, J = 7.2 Гц, 1 Η), 4.67 -4.61 (m,2H), 3.75 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 3.63 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.43-3.42 (m, 4H), 2.87-2.85 (m, 1H), 1.91 1.83 (m, 4H), 1.32-1.21 (m, 8 Η). 409,2 A
76 0,008 nh2 opJ V 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),6.58(t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.12 (br.s, 11-1),4.91 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.91 -3.87 (m, 2H), 3.51 3.44 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.151.07 (m,2H), 0.97-0.95 (m, 2H). 1НЯМР(400 376,1 376,1 A
- 101 038235
МГц, flMCO-d6) 6 8.63 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.18 (t, J = 74.0 Гц, 1H), 6.80 (br.s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.78 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 3.64 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.483.45 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 0.99-0.88 (m, 4H).
77 0,16 nh2 N^N Ψ Α γ Ν ΝΑν ΗΝ^χ Ά/ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 'НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.94 (s, 2Η), 8.40 (s, 1Н), 7.12 (s, 2Н), 7.03 (s, 1Н), 4.93 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 3.81 (s, 2Н), 3.04-2.94 (m, 2Н), 2.952.90 (m, 1Н), 2.03-1.95 (m, 4Н), 1.94-1.76 (m, 7Н), 1.35 (dd, J = 4.4, 1.7 Гц, 2H). 364 C
78 1,61 nh2 N^N X О MX 5-[2-[4- (циклопропилметил)пиперазин-1 ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8.92 (s, 2Н), 7.00 (s, 2Н), 4.98 (s, 1H),4.68(S, 1H), 3.78 (d, J = 6.7 Гц, 1H), 3.65 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 3.46 (d, J = 10.1 Гц, 1H), 3.10-2.52 (m, 4H), 1.87 (s,2H), 0.96 (s, 1H), 0.55 (d, J = 7.5 Гц, 2H), 0.21 (s, 2H), 3.10-2.52 (m, 4H). 409 E
79 0,06 nh2 О F X X 5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 'НЯМР(400 МГц, ДМСО-dg) 6 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.15 (t, J = 74.0 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.764.74 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.73 (d, J = 6.8 Гц, 416,1 D
- 102 038235
ил)-4-[(1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2- пиридил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 3.63 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 3.45 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 3.33 (s, 2Н), 3.10 (d,J = 10.4 Гц, 1Н), 2.882.86 (m, 1Н), 1.88-1.81 (т, 4Н), 1.27-1.26 (т, 2Н).
80 0,08 nh2 N^N X О N ф 5-[6-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)-2-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.91 (s, 2Н), 6.99 (s, 2Н), 6.38 (br.s, 1Н), 4.974.91 (т, 2Н), 4.62 (s, 1Н), 3.78 (d, J = 6.4 Гц, 1Н), 3.67 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.47 -3.41 (т, 4Н), 2.96-2.90 (т, 1Н), 1.98 (s, 2Н), 1.87-1.79 (т, 2Н), 1.33 (d, J = 2.8 Гц, 2Н). 351,8 В
81 0,038 nh2 N^N X 5-[2-(3-азабицикло[3.1.0]гeκcaн-3ил)-6-[(1S,4S)-2-oκca-5- aзaбициκлo[2.2.1]гeπτaн-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.89 (s, 2Н), 7.00 (s, 2Н), 6.54 -6.10 (br.s, 1Н), 5.08-4.96 (br.s, 1Н), 4.66-4.62 (т, 1Н), 3.843.81 (т, 2Н), 3.77-3.75 (т, 1Н), 3.63 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.44 -3.39 (т,4Н), 1.85 (s, 2Н), 1.60 -1.58 (т, 2Н), 0.73-0.66 (т, 1Н), 0.14-0.12 (т, 1Н). 352,1 9 В
82 0,034 nh2 N^N x <Tn N n7\ o^nJx χν 1 -[(18,48)-5-[6-(2-аминопиримидин5-ил)-2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-2,5- 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.91 (s, 2 Н), 7.00 (s, 2 Н), 6.68-6.12 (br.s, 1 Н), 5.11 -4.95 (br.s, 1 Н), 4.88 4.65 (т, 2 Н), 3.55-3.33 (т, 5 Н), 3.28-3.23 (т, 1 Н), 2.88 (d, J = 6.8 Гц, 1 Н), 2.02 (s, 2 Н), 1.93 (s, 3 Н), 393,1 5 В
- 103 038235
диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]этанон 1.86-1.83 (m, 2 Η), 1.31 (s, 2 Η).
83 0,17 nh2 N^N rx Ν ΝΛ / 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- ил)-6-[(18,48)-2,2-диоксо-2$1л{6}-тиа- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.91 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.22 (s, ЗН), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.154.12 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.75 -3.72 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.45 -3.41 (m, 1H), 3.21 -3.18 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.742.71 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.47 (d, J = 4.0 Гц, 2H). 399,8 В
84 0,051 nh2 N^N rx p'N N N^\ / 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-5-(2,2,2-трифторэтил)2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.91 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.50 -6.15 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.51 -3.48 (m, ЗН), 3.45 3.40 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.682.64 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.87 -1.86 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.38 (s, ЗН), 1.33-1.32 (m, 2H). 433,1 А
85 0,05 nh2 N^N ,χ |^Ν^Ν Νθ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.87 (s, 2 Н), 6.94 (s, 2 Н), 6.39 (s, 1 Н), 4.78-4.76 (т, 1 Н), 4.54 (br.s, 2 Н), 2.84-2.83 (т, 1 Н), 2.46 (s, 2 Н), 1.88 (s, 4 Н), 1.75-1.67 (т, 5 Н), 1.421.27 (т, 5 Н). 363,9 А
- 104 038235
86 0,21 nh2 N^N дХ A N 0 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4ил]циклобутанкарбонитрил Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.01 (s, 2Н), 7.21 (brs, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 5.064.80 (m, 1Н), 3.54 (s, 2Н), 2.99 -2.89 (т, 1Н), 2.85-2.73 (т, 2Н), 2.70-2.59 (т, 2Н), 2.34 2.14 (т, 1Н), 2.14-1.90 (т, ЗН), 1.45-1.33 (т, 2Н). 334 I
87 0,21 nh2 N^N X С n w 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-5-фтор-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 370 В
88 0,41 nh2 N^N Y Ν Ν Ζ__/ O-J 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.2.1]октан-8- ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.96 (s, 2Н), 7.14 -7.02 (т, ЗН), 4.90 (d,J = 6.0 Гц, 1Н), 4.49 (dt, J = 19.6, 6.2 Гц, 4Н), 3.57-3.45 (т, ЗН), 2.972.87 (т, 1Н), 2.76-2.66 (т, 4Н), 2.62 (s, 1Н), 2.10-2.03 (т, 2Н), 1.98 (s, 2Н), 1.62 (s, 4Н), 1.40 -1.33 (т,2Н). 420 с
89 0,01 νη2 г ΤΖ7 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- ил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.71 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н),6.80 (s, 2Н), 6.23 (br.s, 1Н), 5.00 (br.s, 1Н),4.82 (d, J = 6.8 Гц, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 3.77 (d, J = 6.4 Гц, 1Н), 3.65 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 434,9 А
- 105 038235
азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметокси)пиридин-2-амин 3.47-3.45 (т, 4Н), 2.90-2.88 (т, 1Н), 1.941.86 (т,4Н), 1.32-1.31 (т, 2Н).
90 0,13 nh2 N^N А н© N W 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.90 (s, 2Н), 6.98 (s, 2Н), 6.43 -6.09 (т, 1Н), 4.90-4.65 (т, 2Н), 3.69-3.61 (т, 1Н), 3.503.39 (т, 5Н), 2.88 (d, J = 8.0 Гц, 2Н), 2.792.76 (т, 1Н), 1.93 (s, 2Н), 1.73 -1.64 (т,2Н), 1.31 -1.28 (т, 2Н). 351,1 8 В
91 0,1 nh2 N^N Y I hn^X AJ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(3-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (s, 2Н), 7.08 (s, 2Н), 7.01 (s, 1Н), 4.89 (d, J = 6.7 Гц, 1Н), 3.49 (s, 2Н), 2.96 2.90 (т, 1Н), 2.81 -2.68 (т, 5Н), 2.55 (s, 2Н), 1.97 (d, J = 1.2 Гц, 2Н), 1.681.51 (т,4Н), 1.35 (dd, J = 4.3, 1.8 Гц, 2Н) 364 С
92 0,002 nh2 Τ' 5-[6-[(1R,4S)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.56 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.18 (t, J = 73.9 Гц, 1Н), 6.38 (brs, 2Н), 6.36-6.00 (т, 1Н), 4.82 (d, J = 7.0 Гц, 1Н), 4.77 -4.45 (т, 1Н), 3.45 (s, 2Н), 3.42 -3.34 (т, 1Н), 3.16-3.04 (т, 1Н), 2.88 (dd, J = 6.9, 3.1 Гц, 1Н), 2.61 (s, 1Н), 1.93 (s, 2Н), 1.731.44 (т, 5Н), 1.41 -1.26 (т, ЗН). 415 Е
- 106 038235
93 0,01 nh2 N^N X © N 0 5-[6-[(1 R,4S)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.88 (s, 2Н), 6.93 (s, 2Н), 6.35 6.10 (m, 1Н), 4.82 (d, J = 7.0 Гц, 1Н), 4.774.42 (т, 1Н), 3.44 (s, 2Н), 3.37 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 3.21 -2.98 (т, 1Н), 2.91 2.83 (т, 1Н), 2.61 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 1.92 (s, 2Н), 1.72-1.52 (т,4Н), 1.51 1.43 (т, 1Н), 1.36 (t, J = 8.6 Гц, 1Н), 1.31 (dd, J = 4.3, 1.6 Гц, 2Н). 350 Е
94 0,028 nh2 N^N X N 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(3-азабицикло[3.1,0]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.89 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 6.19 (s, 1Н), 4.82 (d, J = 6.4 Гц, 1Н), 3.74 (br.s, 2Н), 3.44-3.38 (т, 4Н), 2.88-2.87 (т, 1Н), 1.921.87 (т,2Н), 1.65 (s,2H), 1.31 (s, 2Н), 0.73 0.72 (т, 1Н), 0.13-0.12 (т, 1Н). 335,8 А
95 0,68 nh2 N^N х ν 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.76 (s, 2Н), 6.45 (br.s, 1Н), 5.02-4.98 (т, 1H),4.63(s, 1Н), 3.78-3.77 (т, 1Н), 3.703.68 (т, 1Н), 3.43-3.42 (т, 1Н), 3.38-3.30 (т, 1Н), 1.981.97 (т, 1Н), 1.88-1.85 (т, 2Н), 1.18-0.97 (т, 2Н), 0.86 0.83 (т, 2Н). 311,1 9 А
- 107 038235
96 0,14 nh2 N^N X „А0 8-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3-метил-8азабицикло[3.2.1]октан-3-ол Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.90 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 6.41 (s, 1Н), 4.81 4.79 (m, 1Н), 4.70-4.44 (т, 2Н), 3.43 (s, 2Н), 2.70-2.69 (т, 2Н), 2.25-2.24 (т, 2Н), 1.92 (s, 2Н), 1.80-1.73 (т, 4Н), 1.641.61 (т,2Н), 1.31 -1.30 (т, 2Н), 0.95 (s, ЗН). 394,2 А
97 0,32 nh2 N^N X γ Ν Ν Νγ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(2,6-диметилморфолин-4ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.88 (s, 2Н), 6.08 (s, 1Н), 5.70 (s, 2Н), 4.94 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 4.21 (d, J = 12.8 Гц, 2Н), 3.72 - 3.64 (т, 2Н), 3.57 (s, 2Н), 2.94-2.91 (т, 1Н), 2.622.56 (т, 2Н), 1.98 (d, J = 2.0 Гц, 2Н), 1.47 (dd, J = 2.0, 4.4 Гц, 2Н), 1.28 (d, J = 6.8 Гц, 6Н). 368,0 А
98 0,101 νη2 Ν^Ν X p/N N o A7 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(8-окса-3- азабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.85 (s, 2Н), 6.30 (s, 1Н), 4.88-4.86 (т, 1Н), 4.44-4.43 (т, 2Н), 4.124.06 (т, 2Н), 3.53 (s, 2Н), 3.10 (dd, J = 2.0, 12.8 Гц, 2Н),2.922.90 (т, 1Н), 2.00 (s, 1Н), 1.95 -1.91 (т, 2Н), 1.87-1.79 (т, ЗН), 1.40 (dd, J = 2.0, 4.4 Гц, 2Н). 365,9 А
- 108 038235
99 0,043 nh2 N^N X θΝ Ν Ν^ 5-[2,6-бис(3-азабицикло[2.1,1]гексан3-ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.90 (s, 2 Н), 6.97 (s, 2 Н), 6.34 (s, 1 Н), 4.84-4.82 (т, 2 Н), 3.40 (s, 4 Н), 2.96-2.86 (т, 2 Н), 1.95 (d, J = 19.6 Гц, 4 Н), 1.32-1.31 (т, 4 Н). 336,1 А
100 0,001 νη2 [^Ν Ν ΝΛ оДХ А/ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- ил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.58 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.18 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.47 (s, 2Н), 6.25 (br.s, 1Н), 5.00-4.97 (т, 1Н), 4.85-4.83 (т, 1H),4.68(s, 1Н), 3.78 (d, J = 6.4 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.52-3.46 (т, 4Н), 2.902.89 (т, 1Н), 1.95-1.87 (т, 4Н), 1.32 (s, 2Н). 416,9 А
101 0,026 I Ад Д 2-амино-5-[2-(3- азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-3карбонитрил Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.95 (s, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 7.26 (br.s, 2Н), 6.50 (br.s, 1Н), 5.045.01 (т, 1Н), 4.86 (s, 1Н),4.68 (s, 1Н), 3.78 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.473.44 (т, 4Н), 2.92-2.89 (т, 1Н), 1.95-1.87 (т, 4Н), 1.351.33 (т, 2Н). 375,9 А
102 0,024 nh2 I An n мД оД A7 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.67 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 6.66 (s, 2Н), 6.30 6.20 (т, 1Н), 5.04-4.98 (т, 1Н), 4.93-4.83 (т, 1Н), 4.71 4.67 (т, 1Н), 385,0 А
- 109 038235
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3-хлор-пиридин2-амин 3.77 (d, J = 6.0 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.52-3.44 (т, 4Н), 2.90-2.88 (т, 1Н), 1.941.91 (т, 2Н), 1.90-1.86 (т, 2Н), 1.33-1.31 (т, 2Н).
103 0,018 NH2 F р nA/S н J yS |^Ν Ν Ν<\ O^J 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO+H2O-d6) 6 8.76-8.75 (т, 1Н), 8.32-8.28 (т, 1Н), 6.606.10 (т, 1Н), 5.20-5.00 (т, 1Н), 4.90-4.88 (т, 1Н), 4.694.70 (т, 1Н), 3.79-3.77 (т, 2Н), 3.51 -3.48 (т, 4Н), 2.932.91 (т, 1Н), 2.02-1.99 (т, 2Н), 1.95-1.89 (т, 2Н), 1.35 (s, 2Н). 419,0 А
104 0,069 nh2 N^N X jXQj1 Ν HO^^ 8-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-8- азабицикло[3.2.1]октан-3-ол Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.90 (s, 2Н), 6.97 (s, 2Н), 6.42 (s, 1Н), 4.824.80 (т, 1Н), 4.59-4.54 (т, 4Н), 3.90-3.86 (т, 1Н), 2.892.87 (т, 1Н), 2.26-2.25 (т, 2Н), 1.99-1.86 (т, 7Н), 1.651.61 (т, 2Н), 1.32-1.30 (т, 2Н). 380,1 А
105 1,36 nh2 N^N ПЛ О' 00 5-[6-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-4-(3-окса-8- азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8.86 (s, 2Н), 6.75 (s, 2Н), 6.61 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 5.81 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 4.824.72 (т, 1Н), 4.35 (s, 2Н), 3.68 (d, J = 10.8 Гц, 2Н), 3.44 (d, J = 10.9 Гц, 2Н), 3.37 (s, 2Н), 2.95 365 D
- 110 038235
пиридил]пиримидин-2-амин -2.87 (m, 1Н), 1.97-1.91 (т, 6Н), 1.30 (dd, J = 4.3, 1.8 Гц, 2Н).
106 0,98 nh2 N^N X 5-[4,6-бис(3-азабицикло[2.1.1]гексан3-ил)-2-пиридил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.84 (s, 2Н), 6.73 (s, 2Н), 6.49 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 5.67 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 4.77 (dd, J = 5.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.63 (d, J = 6.8 Гц, 1Н), 3.36 (s, 2Н), 2.96 2.88 (т, 2Н), 1.92 (dd, J = 16.5, 1.6 Гц, 4Н), 1.35-1.25 (т, 4Н). 335 D
107 0,13 nh2 N^N ¥ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(3-окса-8- азабицикло[3.2.1]октан-8ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.92 (s, 2Н), 7.00 (s, 2Н), 6.52 (s, 1Н),4.82 (d, J = 6.8 Гц, 1Н), 4.65-4.50 (т, 2Н), 3.62 (d, J = 10.8 Гц, 4Н), 3.53 (d, J = 10.4 Гц, 2Н), 2.892.87 (т, 1Н), 1.96-1.86 (т, 6Н), 1.32 (dd, J = 2.0, 4.4 Гц, 2Н). 366,1 А
108 0,32 νη2 Ν^Ν ¥ 5-[6-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)-4-[(1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2пиридил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.85 (s, 2Н), 6.75 (s, 2Н), 6.44 (s, 1Н), 5.57 (s, 1Н), 4.78-4.76 (т, 2Н), 4.65 (s, 1Н), 3.75 (dd, J = 7.3, 1.1 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.47 (dd, J = 9.7, 1.3 Гц, 1Н), 3.36 (s, 2Н), 3.12 (d, J = 9.8 Гц, 1Н), 2.90 (dt, J = 6.2,2.8 Гц, 1Н), 1.93-1.82 (т, 4Н), 1.33-1.27 (т, 2Н). 351 D
- 111 038235
109 0,48 nh2 N^N x < Ν Ν Νζ\ 9 ° 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(2,2-диметилморфолин-4ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин ЯМР нет 368 С
110 0,02 nh2 nAn X p'N N NC\ 0<J 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 8.91 (s, 2Н), 6.99 (s, 2Н), 6.30 -6.10 (m, 1Н), 5.10-4.90 (т, 1Н), 4.83 (d, J = 6.8 Гц, 1Н),4.70 -4.64 (т, 1Н), 3.85-3.76 (т, 1Н), 3.66-3.64 (т, 1Н), 3.453.38 (т, 4Н), 2.91 -2.87 (т, 1Н), 1.93-1.86 (т, 4Н), 1.341.29 (т,2Н). 352,1 А
111 0,15 nh2 Ι\Αν X NJO 5-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)-6тетрагидропиран-4-ил-пиримидин-4ил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (s, 2Н), 7.08 (s, 2Н), 6.98 (s, 1Н), 4.29-4.21 (т, 1Н), 3.963.91 (т, 2Н), 3.63-3.48 (т, 2Н), 3.43 (td, J = 11.2, 3.4 Гц, 2Н), 2.78-2.70 (т, 1Н), 2.09-1.96 (т, 2Н), 1.921.85 (т, 1Н), 1.82-1.73 (т, 4Н), 1.71 -1.64 (т, 1Н), 1.25 (d, J = 6.2 Гц, ЗН). 341 С
- 112 038235
112 0,06 nh2 N^N V Да N ΝΛ /^7 5-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)-6тетрагидропиран-4-ил-пиримидин-4ил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (s, 2Н), 7.08 (s, 2Н), 6.98 (s, 1Н), 4.25 (dd, J = 6.1,4.2 Гц, 1Н), 3.94 (dd, J = 9.7, 2.3 Гц, 2Н), 3.64 -3.49 (m, 2Н), 3.43 (td, J = 11.3, 3.1 Гц, 2Н), 2.79 -2.69 (т, 1Н), 2.10-1.95 (т, 2Н), 1.91 - 1.72 (т, 5Н), 1.721.63 (т, 1Н), 1.25 (d,J = 6.3 Гц, ЗН). 341 С
113 0,74 nh2f f T An L if O-J 1 5-[6-(3-метоксиазетид ин-1 -ил)-4-[1 (оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2пиридил]-3-(трифторметил)пиридин- 2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.75 (s, 1Н), 8.36 (s, 1H),6.96(s, 1Н), 6.11 (s, 1Н), 5.64 (s, 2Н), 4.74 -4.67 (т, 4Н), 4.38-4.23 (т, ЗН), 3.93-3.90 (т, 2Н), 3.63 3.56 (т, 1Н), 3.35 (s, ЗН), 2.98 (d, J = 10.8 Гц, 2Н), 2.54-2.46 (т, 1Н), 2.061.99 (т, 2Н), 1.93-1.88 (т, 4Н). 464,0 F
114 0,69 nh2f f Т F Χή L if oJ 5-[6-(3-фторазетидин-1 -ил)-4-[1 (оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2пиридил]-3-(трифторметил)пиридин- 2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.76 (s, 1Н), 8.36 (s, 1H),6.89(s, 1Н), 6.14 (s, 1Н), 5.53 (s, 2Н), 4.74 -4.69 (т, 5Н), 4.38-4.31 (т, 2Н), 4.20-4.11 (т, 2Н), 3.63 3.60 (т, 1Н), 3.00-2.98 (т, 2Н), 2.54-2.49 (т, 1Н), 2.041.90 (т,6Н). 452,0 F
- 113 038235
115 0,49 nh2 Л7С1 /S о-7 3-хлор-5-[6-(3-фторазетидин-1-ил)- 4-[1-(оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2пиридил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.665.34 (m, 1H), 4.72-4.71 (m, 2H), 4.66 -4.62 (m, 2H), 4.40 4.31 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 1 Η), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.563.53 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.61 -2.52 (m, 1H), 2.032.00 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 4H). 418,1 5 F
116 1,61 νη2 Ν^Ν V F o-7 5-[6-(3-фторазетидин-1 -ил)-4-[1 (оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2пиридил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.86 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.26 (s, 1 Η), 5.53 -5.36 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 2 Η), 4.65 -4.62 (m, 2H), 4.404.31 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1 Η), 2.93 (d, J = 12.0 Гц, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.03-1.99 (m,2H), 1.971.81 (m,4H). 385,1 6 F
117 0,71 nh2 N^N х N Ν Ν ) ο^Χ Ι^ο 5-(2,6-д иморфолинопиримидин-4ил)пиримидин-2-амин 1НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.93 (s, 2Η), 7.00 (s, 2Н), 6.60 (s, 1Н), 3.70-3.60 (m, 16Н). 344 G
- 114 038235
118 0,001 nh2 χ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1Я,58)-3-(2-метоксиэтил)-3- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.56 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 4.97-4.93 (т, ЗН), 3.55 (s, 2Н), 3.50-3.47 (т, 2Н), 3.38 (s, ЗН), 3.22 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 2.942.92 (т, 1Н), 2.72-2.69 (т, 2Н), 2.52-2.50 (т, 2Н), 2.32 (s, 1Н), 2.09 (s, 2Н), 1.98 (s, 2Н), 1.46 -1.44 (т,2Н). 459,1 5 С
119 0,002 nh2 О 1-[(1 Я,58)-6-[6-[6-амино-5- (дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.58 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 4.96 (s, ЗН), 3.97 (d, J = 12.0 Гц, 1Н), 3.73 (s, 2Н), 3.56 (s, 2Н), 3.00 -2.95 (т, 1Н), 2.31 (s, 2Н), 2.07 -2.00 (т, 5Н), 1.72 (s, 1Н), 1.60 (d, J = 3.6 Гц, 1Н), 1.47 (s,2H). 443,1 5 С
120 0,01 nh2 N^N X ГУ © но^ 1-[(1 Я,58)-6-[6-(2-аминопиримидин5-ил)-2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]-2метил-пропан-2-ол 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.95 (s, 2Н), 6.65 (s, 1Н), 5.31 (s, 2Н), 4.97 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.56 (s, 2Н), 3.30 (d, J = 9.2 Гц, 2Н), 2.98-2.93 (т, 2Н), 2.75 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.50 (s, 2H),2.10(s, 1Н), 2.02 (s, 2Н), 1.99 (s, 2Н), 1.46 -1.45 (т,2Н), 1.19 (s, 6Н). 408,1 5 С
- 115 038235
121 0,003 nh2 sY У © οΖΛ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Р,58)-3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.58 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 4.97-4.93 (т, ЗН), 4.71 -4.67 (т, 2Н), 4.69 4.61 (т, 2Н), 3.82-3.79 (т, 1Н), 3.56 (s, 2Н), 3.14 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.952.93 (т, 1Н), 2.50 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 2.352.34 (т, 1Н), 2.13 (s, 2Н), 1.99 (s, 2Н), 1.491.45 (т, 2Н). 457,1 2 С
122 0,02 NH2 F - Г Ν Ν<\ oJ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Р,58)-3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.86 (s, 1Н), 8.41 (s, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 4.98-4.92 (т, 1Н), 4.694.62 (т, 2Н), 4.62-4.59 (т, 2Н), 3.82-3.75 (т, 1Н), 3.55 (s, 2Н), 3.12 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.93 -2.92 (т, 1Н), 2.49 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 2.352.33 (т, 1Н), 2.12 (s, 2Н), 2.00 -1.98 (т,2Н), 1.45-1.43 (т, 2Н). 458,9 С
123 0,02 Г2 F .у, .у/ O-J 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Р,58)-3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3- 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.73 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.10 (s, 1Н), 6.92 (s, 2Н), 4.85-4.83 (т, 1Н), 4.574.54 (т, 2Н), 4.46-4.43 (т, 2Н), 3.72-3.69 (т, 1Н), 3.45 (s, 2Н), 3.06 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.91 -2.89 (т, 1Н), 2.40 (d, J = 8.4 474,9 С
- 116 038235
(трифторметокси)пиридин-2-амин Гц, 2Н), 2.29 (s, 1Н), 2.05 (s, 2Н), 1.96 (s, 2Н), 1.33 -1.32 (т,2Н).
124 0,02 nh2 Г oJ 5-[2-циклопропил-6-[(1 R,5S)-3- (оксетан-З-ил)-З- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.58 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 4.97 (s, 2Н), 4.69 -4.59 (т,4Н), 3.81 -3.75 (т, 1Н), 3.12 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.49 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 2.42-2.40 (т, 1Н), 2.182.15 (т, 1Н), 2.11 (s, 2Н), 1.11 -1.08 (т,2Н), 1.00-0.97 (т, 2Н). 416,1 С
125 0,11 nh2 С' 5-[2-циклопропил-6-[(1 R,58)-3-(2,2,2трифторэтил)-3- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.53 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.14 (s, 1Н), 6.52 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 4.93 (s, 2Н), 3.26 -3.20 (т, 2Н), 3.05-3.00 (т, 2Н), 2.71 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.27 -2.25 (т, 1Н), 2.11 -2.10 (т, 1Н), 2.04 (s, 2Н), 1.18-1.03 (т, 2Н), 0.96-0.91 (т, 2Н). 442,1 С
126 0,003 nh2 у 5-[2-циклопропил-6-[(1 R,58)-3-(2метоксиэтил)-3- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.55 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 4.96 (s, 2Н), 3.46 (t, J = 6.4 Гц, 2Н), 3.36 (S, ЗН), 3.21 (d, J = 9.2 Гц, 2Н), 2.702.67 (т, 2Н), 2.49 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.38 (s, 1Н), 2.17-2.15 418,2 С
- 117 038235
(m, 1Н), 2.06 (s, 2Н), 1.11 - 1.18 (т, 2Н), 0.990.96 (т, 2Н).
127 0,001 nh2 с гр/' A hoY 1-[(1 R,5S)-6-[6-[6-aMHHO-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2метил-пропан-2-ол Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.60 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 4.99 (s, 2Н), 3.30 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.92-2.85 (т, 1Н),2.75 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 2.51 (s, 2Н), 2.34 (s, 1Н), 2.202.16 (т, 1Н), 2.10 (s, 2Н), 1.19 (s, 6Н), 1.141.11 (т, 2Н), 1.10-1.00 (т, 2Н). 432,2 С
128 0,008 nh2 / О 1-[(1 R,5S)-6-[6-[6-aMHHO-5- (дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3- азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3- ил]пропан-1-он Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.57 (s, 1Н), 8.02 (s, 1H),6.69(s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 5.01 -4.94 (т, ЗН), 3.98 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 3.75 -3.66 (т, 2Н), 3.57-3.55 (т, ЗН), 2.95-2.94 (т, 1Н), 2.322.26 (т, 4Н), 2.00 (s, 2Н), 1.70 -1.68 (т, 1Н), 1.46-1.45 (т, 2Н), 1.16 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 457,1 5 С
129 0,001 nh2 Г 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3- фторпирролид ин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.60 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.43 (s, 2Н), 5.51 -5.30 (т, 1Н), 4.99 (s, 1Н), , 4.67 (s, 1Н), 3.93-3.74 (т, ЗН), 3.74-3.44 (т, 4Н), 3.35 (s, 1Н), 2.28-2.01 (т, 2Н), 1.92- 423 Е
- 118 038235
1.82 (т,2Н).
130 0,022 nh2 Τ' ф О, 3-(дифторметокси)-5-[2-(3метоксипирролидин-1-ил)-6-(2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.59 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.16 (t, 1Н), 6.41 (s, 2Н), 4.98 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н),4.06 -3.99 (т, 1Н), 3.78 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.703.53 (т, 4Н), 3.46 (d, J = 10.1 Гц, 2Н3.35 (s, 1Н), 3.26 (s, ЗН), 2.06-1.93 (т, 2Н), 1.86 (S,2H). 435 Е
131 0,01 νη2 .....Г' pN Ν Ν^\ opj 5-[2-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.57 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.15 (t, 1Н), 6.43 (s, 2Н), 4.95 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.95 (s, 4Н), 3.77 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.64 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.43 (d, J = 10.4 Гц, 1Н), 3.35 (s, 1Н), 2.15 (t, J = 7.6 Гц, 4Н), 1.91 -1.71 (т, 4Н). 431 Е
132 0,014 nh2 ip ” Όί 5-(2-(2,3,3а,4,6,6а- гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5-ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.59 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.16 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.42 (s, 2Н), 4.98 (s, 1Н), 4.66 (s, 1H),4.50(t, J = 5.6 Гц, 1Н), 3.85 (q, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.81 3.68 (т, 4Н), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.593.50 (т, 1Н), 3.45 (d,J = 10.1 Гц, 1Н), 3.35 (s, 1Н), 2.99-2.87 (т, 1Н), 2.141.98 (т, 1Н), 1.93-1.73 (т, ЗН). 447 Е
- 119 038235
133 0,08 nh2 у Xn N N-^\ θχ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3-метокси- З-метил-азетидин-1 -ил)-6-[(1 S,4S)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.58 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.37 -6.94 (m, 1Н), 6.45 (s, 2Н), 4.97 (s, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 3.97-3.89 (т, 2Н), 3.85 3.73 (т, ЗН), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.44 (d, J = 10.4 Гц, 1Н), 3.40-3.30 (т, 1Н), 3.20 (s, ЗН), 1.86 (s, 2Н), 1.44 (s, ЗН). 435 Е
134 0,02 nh2 nJXoCF2H т xi V ο J 6-циклопропил-5'-(дифторметокси)4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)[2,3'-бипиридин]-6'-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8.53 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.50 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.17 (t, J = 74.0 Гц, 1Н), 7.16 (s, 1Н), 6.35 (brs, 2Н), 4.62-4.50 (т, 2Н), 4.45-4.32 (т, 2Н), 3.82 3.70 (т, 1Н), 3.70-3.60 (т, ЗН), 3.28-3.23 (т, 2Н), 2.172.03 (т, 1Н), 1.05-0.85 (т, 4Н) J
135 0,00581 NH2 5-[2-циклобутил-6-[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) 6 8.48 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.91 (t, J = 73.6 Гц, 1Н),6.70 (brs, 1Н), 5.305.20 (т, 1Н), 4.75 (s, 1Н), 3.92 -3.90 (т, 1Н), 3.83 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 3.613.58 (т, 2Н), 3.49-3.45 (т, 1Н), 2.48-2.45 (т, 2Н), 2.32 2.29 (т, 2Н), 2.04-2.00 (т, 4Н). 390,1 В
- 120 038235
136 0,00051 NH2 p^N N Npx 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.54 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.16 (t, J = 74.0 Гц, 1Н), 6.43 (s, 2Н), 6.38-6.10 (т, 1Н), 4.79-4.57 (т, ЗН), 3.56 (s, 1Н), 3.41 -3.34 (т, ЗН), 3.31 3.29 (т, 2Н), 3.29-3.22 (т, 1Н), 3.17 (s, 2Н), 2.89-2.85 (т, 2Н), 2.61 (d, J = 6.0 Гц, 2Н), 2.46 -2.41 (т, 1Н), 1.89 (s, 2Н), 1.77 (s, 1Н), 1.67 (s, 1Н), 1.30-1.25 (т, 2Н). 474,2 В
137 0,012 nh2 т 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.92 (s, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 6.80 (s, 2Н), 6.48 6.20 (т, 1Н), 4.81 -4.64 (т, ЗН), 3.59 (s, 2Н), 3.44-3.32 (т, 2Н), 3.28 (s, 1Н), 3.26-3.18 (т, 4Н), 2.92-2.89 (т, 2Н), 2.65 2.64 (т, 2Н), 2.50-2.45 (т, 1Н), 1.93 (s, 2Н), 1.80 (s, 1Н), 1.69 (s, 1Н), 1.341.28 (т,2Н). 476,2 В
138 0,0986 NH2 nVY xj F Hl H3CCH3 v 2-[2-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]2-метил-пропаннитрил; муравьиная кислота 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 8.47 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 6.60 (t, JHF = 73.2 Гц, 1Н), 5.52 (brs,2H), 2.98 (т, 1Н), 1.77 (s, 6Н), 1.14 (т, 2Н), 1.05 (т, 2Н). 345,1 X
- 121 038235
139 0,0163 nh2 Μ ιδ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,5Я)-3-тиазол-2-ил-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.58 (s, 1Н), 8.04 (s, 2Н), 6.79 6.72 (m, 1Н), 6.58 (s, 2Н), 4.98 -4.93 (m,2H), 3.60-3.57 (m, 5H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.96 2.95 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.60 (s, 1H). 484,1 С
140 0,00498 ΝΗ2 О N 0 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-морфолино-пиримидин-4-ил]3-(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 6 8.57 (s, 1 Η), 7.96 (s, 1 Η), 7.42 -6.94 (m, 1Η), 6.71 -6.42 (m, ЗН), 4.98-4.71 (m, 1Н), 3.833.55 (m, 7Н), 3.55-3.40 (m, 2Н), 2.98-2.79 (m, 1Н), 2.061.85 (m, 2Н), 1.42 - 1.22 (m, 2 Η). 405 Е
141 0,00299 nh2 F 3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3,4дифторпирролидин-1-ил]-6морфолино-пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.64 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.41 -6.93 (m, 1Н), 6.61 (s, 1Н), 6.47 (s, 2Н), 5.52 5.39 (т, 1Н), 5.40-5.23 (т, 1Н), 4.01 -3.86 (т, 2Н), 3.753.57 (т, 9Н). 429 Е
142 0,00322 nh2 Y |Χν ν νΛ οχ# А/ 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-пирролидин-1-ил-пиримидин4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.59 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.39 -6.95 (т, 1Н), 6.41 (s, 2Н), 6.22 (s, 1Н), 5.074.87 (т, 1Н), 4.72-4.55 (т, 1Н), 3.84-3.71 (т, 1Н), 3.71 3.58 (т, 1Н), 3.57-3.41 (т, 5Н), 3.41 -3.32 (т, 1Н), 1.99- 405,2 Е
- 122 038235
1.74 (т,6Н).
143 0,0139 nh2 h3co-^nX7 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 5.91 (s, 1Н), 4.94 (d, J = 6.8 Гц, 1 Η), 4.87 (s, 2Η), 3.71 (s, 1Н), 3.57 (s, 2Н), 3.50 (s, ЗН), 3.36 (s, ЗН), 3.22 3.10 (т, 1Н), 2.93-2.91 (т, 1Н), 2.80-2.77 (т, 2Н), 2.60 2.58 (т, 1Н), 2.01 -1.96 (т, ЗН), 1.88-1.80 (т, 1Н), 1.481.46 (т, 2Н). 492,0 В
144 0,0167 νη2 Д V7 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (циклопропокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.17 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 6.15 (s, 1Н), 5.10 (s, 1H),4.72(S, 1 Η), 4.61 (s, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.56 (s, ЗН), 3.54-3.45 (m, 1 Η), 2.942.93 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 4H), 1.43-1.42 (m, 2H), 0.880.82 (m, 4H). 407,2 A
145 0,180 νη2 Лосрз 5-[2-(цис-2,3,За,4,6,6а- гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)- 6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.70 (s, 1Н), 8.13 (s, 1 Η), 6.72 (s, 2Η), 6.34 (s, 1Н), 4.98 (s, 1Н), 4.66 (d, J = 2.7 Гц, 1H),4.49(t, J = 5.5 Гц, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 4H), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.45 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.41 -3.31 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 1H), 2.152.00 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 465 E
- 123 038235
ЗН).
146 0,137 nh2 5-[2-(цис-2,3,За,4,6,6а- гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметил)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.93 (s, 1Н), 8.38 (s, 1Н),6.77 (s, 2Н), 6.32 (s, 1Н), 5.00 (s, 1Н), 4.67 (s, 1Н),4.50 (t, J = 5.5 Гц, 1Н), 3.93-3.81 (m, 1Н), 3.81 3.69 (т, 4Н), 3.65 (d, 1Н), 3.61 -3.49 (т, 1Н), 3.46 (d, 1Н), 3.42 -3.32 (т,2Н), 3.03-2.87 (т, 1Н), 2.16-1.99 (т, 1Н), 1.951.74 (т, ЗН). 449 Е
147 0,106 nh2 N^N X 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1 R,5S)-3- оксабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 8.95 (s, 2Н), 6.67 (s, 1Н), 5.25 (s, 2Н), 4.97 (d, J = 6.8 Гц, 1Н),4.02 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 3.84 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 3.56 (s, 2Н), 2.96 2.94 (т, 1Н), 2.30 (s, 2Н), 2.00 (s, 2Н), 1.871.86 (т, 1Н), 1.47-1.46 (т, 2Н). 337,1 С
148 0,0148 nh2 СХн 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- ил)-6-[(1 R,5S)-3- оксабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 8.59 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 48.4 Гц, 1Н), 4.97 (s, ЗН), 4.02 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 3.85 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 3.57 (s, 2Н), 2.96 2.94 (т, 1Н), 2.30 (s, 2Н), 2.00 (s, 2Н), 1.881.86 (т, 1Н), 1.47-1.46 (т, 2Н). 402,3 С
- 124 038235
149 0,0665 NH2 nV* h О о^н 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1 R,5S)-3- оксабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.66 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 4.98-4.96 (m, ЗН), 4.02 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 3.84 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 3.55 (s, 2Н), 2.96-2.94 (m, 1Н), 2.30 (s, 2Н), 2.01 -2.00 (m, 2Н), 1.881.87 (m, 1Н), 1.48-1.45 (m, 2Н). 420,1 С
150 0,00296 nh2 ту 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗЯ)-3фторпирролид ин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.61 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.39 -6.94 (m, 1Н), 6.43 (s, 2Н), 6.33 (s, 1Н), 5.51 5.29 (т, 1Н), 5.10-4.87 (т, 1Н), 4.74-4.59 (т, 1Н), 3.983.75 (т, ЗН), 3.75-3.55 (т, 2Н), 3.56-3.42 (т, 2Н), 3.45 3.30 (т, 1Н), 2.32-2.15 (т, 2Н), 1.95-1.79 (т, 2Н). 423 Е
151 0,0041 nh2 — 3-(дифторметокси)-5-[2-(3- фторпирролид ин-1 -ил)-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.60 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.39 -6.95 (т, 1Н), 6.42 (s, 2Н), 6.31 (s, 1Н), 5.525.28 (т, 1Н), 5.10-4.88 (т, 1Н), 4.72-4.58 (т, 1Н), 3.953.74 (т, ЗН), 3.74-3.55 (т, 2Н), 3.55-3.42 (т, 2Н), 3.42 3.33 (т, 1Н), 2.28-2.01 (т, 2Н), 1.93-1.80 (т, 2Н). 423 Е
- 125 038235
152 0,00407 nh2 X ^oz (±)-5-[6-(цис-2,3,За,4,6,6а- гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.58 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.41 -6.97 (m, 1Н), 6.38 (s, 2Н), 6.24 (s, 1Н), 4.84 (d, J = 7.1 Гц, 1Н), 4.52 (t, J = 5.4 Гц, 1Н), 3.943.82 (т, 1Н), 3.79-3.66 (т, ЗН), 3.55-3.48 (т, 1Н), 3.483.44 (т, 2Н), 3.35-3.29 (т, 1Н), 2.98 (t, J = 7.9 Гц, 1Н), 2.92 -2.85 (т, 1Н), 2.18-2.01 (т, 1Н), 1.94 (s,2H), 1.87-1.77 (т, 1Н), 1.38-1.25 (т, 2Н). 431 Е
153 0,025 NH2 X да oJ 5-[2-циклопропил-6-[6-(оксетан-3- ил)-3,6-диазабицикло[3.1,1]гептан-3- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 8.52 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.03 (d, J = 1.9 Гц, 1 Η), 6.60 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.05 (brs, 2H), 4.71 (dd, J = 5.8, 5.0 Гц, 2H), 4.47 (dd, J = 5.8, 5.0 Гц, 2H), 3.87 -3.81 (m, ЗН), 3.79-3.65 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 14.9, 6.2 Гц, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.9 Гц, 2H), 1.18 -1.11 (m,2H), 1.00-0.80 (т, 4Н). 431 В
154 0,00685 nh2 .. Т' н ДсК H3L· 5-[2-циклопропил-6-[(18,5Р)-3-[(3метилоксетан-3-ил)метил]-3- азабицикло[3.1,0]гексан-6- 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8.68 (d,J = 2.0 Гц, 1Н), 8.03 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.20 (t, J = 73.7 Гц, 1Н), 6.64 (s, 2Н), 4.35 (d, J = 5.6 Гц, 2H),4.19(d, J = 5.6 Гц, 2Н), 2.94 (d, J = 8.8 444 С
- 126 038235
ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Гц, 2Н), 2.65 (s, 2Н), 2.31 (t, J = 2.9 Гц, 1Н), 2.13 -2.04 (m, 1Н), 2.04-1.99 (т, 2Н), 1.30 (s, ЗН), 1.02-0.93 (т, 4Н).
155 0,0241 nh2 у НзСО-^-^'н 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-[3-(2метоксиэтил)-3- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.088.02 (т, 1Н), 7.68 (s, 1Н), 7.19 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.66-6.60 (т, 2Н), 3.40 (t, J = 5.9 Гц, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 3.12 (d, J = 9.1 Гц, 2Н), 2.78 (q, J = 7.5 Гц, 2Н), 2.62 (t, J = 5.9 Гц, 2Н), 2.45 (d, J = 8.9 Гц, 2Н), 2.41 -2.34 (т, 1Н), 2.06-2.00 (т, 2Н), 1.26 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 406 С
156 0,070 NH, У' уДХсНз оХ 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-[3- (оксетан-З-ил)-З- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.088.02 (т, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.20 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.69-6.61 (т, 2Н), 4.56 (t, J = 6.5 Гц, 2Н), 4.45 (t, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.783.67 (т, 1Н), 3.09 (d, J = 8.9 Гц, 2Н), 2.79 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 2.48-2.40 (т, ЗН), 2.12-2.04 (т,2Н), 1.26 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 404 С
- 127 038235
157 0,00031 nh2 rY N 0 ch3 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,5Я)-3-(1-метилимидазол2-ил)-3-азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Я ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.59 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 6.77 (s, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 6.60-6.40 (m, 2Н), 4.98 (s, ЗН), 3.66 (d, J = 11.2 Гц, 2H), 3.593.57 (m, 4Н), 3.53 (s, ЗН), 2.95 -2.93 (m, 1Н), 2.30 (s, 2Н), 2.20 (s, 1Н), 2.00 (s, 2Н), 1.49-1.43 (m, 2Н). 481,2 С
158 0,070 nh2 % N (±)-5-[6-(цис-1,3,3а, 4,6,6а- гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил)2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.56 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.40 -6.97 (m, 1Н), 6.41 (s, 2Н), 6.24 (s, 1H),4.84(d, J = 7.0 Гц, 1Н), 3.88-3.78 (т, 2Н), 3.71 -3.61 (т, 2Н), 3.57 (dd, J = 8.9, 3.3 Гц, 2Н), 3.493.37 (т, 4Н), 3.06-2.94 (т, 2Н), 2.93-2.85 (т, 1Н), 1.991.89 (т, 2Н), 1.37-1.27 (т, 2Н). 431 Е
159 0,0023 nh2 у °0О Ν 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7- ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.59-8.49 (т, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.48 (s, 2Н), 6.25 (s, 1Н), 4.93-4.82 (т, 1Н), 4.58 (d, J = 6.0 Гц, 2Н), 4.53 (d, J = 6.1 Гц, 2Н), 3.84 - 3.66 (т,2Н), 3.603.41 (т, 4Н), 2.97-2.87 (т, 1Н), 2.29-2.16 (т, 2Н), 1.991.90 (т, 2Н), 1.40-1.28 (т, 2Н). 431 Е
- 128 038235
160 0,00458 nh2 (±)-5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан- 7-ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 6 8.53 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.42 -6.98 (m, 1Н), 6.68-6.34 (т, 2Н), 6.25 (s, 1Н), 4.97-4.80 (т, 1Н), 3.82 (t, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.67 -3.54 (т, 4Н), 3.54-3.42 (т, 6Н), 3.00-2.85 (т, 1Н), 2.041.94 (т,4Н), 1.42-1.27 (т, 2Н). 445 Е
161 0,00585 νη2 X 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан- 7-ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.56 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.40 -6.94 (т, 1Н), 6.58 (s, 1Н), 6.48 (s, 2Н), 4.95 4.76 (т, 1Н), 4.36 (s, 4Н), 3.74 -3.55 (т,4Н), 3.55-3.42 (т, 2Н), 2.96-2.84 (т, 1Н), 2.041.90 (т, 2Н), 1.90-1.71 (т, 4Н), 1.44-1.25 (т, 2Н). 445 Е
162 0,00736 ΝΗ2 С Нзсо^/ ν ф (±)-5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(3-метоксипирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.56 (s, 1Н), 7.95 (d, J = 2.1 Гц, 1Н), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.42 (s, 2Н), 6.23 (s, 1H),4.85(d, J = 6.6 Гц, 1Н), 4.12-3.98 (т, 1Н), 3.69-3.50 (т, ЗН), 3.493.45 (т, 2Н), 3.27 (s, ЗН), 2.95 -2.84 (т, 1Н), 2.06-1.98 (т, ЗН), 1.98-1.90 (т,2Н), 1.381.26 (т,2Н). 419 Е
- 129 038235
163 0,00499 NH2 Г σ Ν Ή 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклобутилпиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 6.786.41 (m, 1Н), 6.23 (s, 1Н), 4.93 (s, 2Н), 4.21 4.14 (m, 4Н), 3.64-3.60 (m, 1 Η), 2.50-2.43 (m, 4Η), 2.332.30 (m, 2Н), 2.03-2.01 (m, 1Н), 1.91 -1.61 (m, 1Н). 348,1 В
164 0,0159 νη2 /' 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.59 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Гц, 4H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.141.12 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H). 334,1 N
165 0,212 νη2 Ат Ат сА 5-[2-циклопропил-6-[1-(оксетан-3ил)азетидин-3-ил]пиримидин-4-ил]3-(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.61 (s, 1Η), 8.07 (s, 1Н), 7.27 (s, 1 Η), 6.61 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.06 (s, 2Н), 4.78 -4.74 (m,2H), 4.69-4.65 (m, 2H), 3.95-3.76 (m, ЗН), 3.66 3.59 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 2H), 1.101.07 (m, 2H). 390,0 А
166 0,0462 νη2 ϋυ nJa Н3А 5-[2-циклопропил-6-(1-этилпиразол- 4-ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.64 (s, 1Η), 8.11 (s, 1Н), 8.08 (d, J = 4.8 Гц, 1H), 7.42 (s, 1Н), 6.62 (t, JHF = 73.2 Гц, 1H), 5.03 (s, 2Н), 4.26 (q, J = 7.2 Гц, 2H)), 2.29 (m, 1Н), 1.57 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.23 (m, 2Н), 373,1 К
- 130 038235
1.08 (m, 2Н).
167 0,00176 NH2 о^сн3 (±)-1 -(3-(6-(6-амино-5- (дифторметокси)пиридин-3-ил)-2циклопропилпиримидин-4-ил)-цис3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-6ил)этанон 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.65 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.18 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 6.86 (s, 1Н),6.50 (brs, 2Н), 5.073.68 (т, 5Н), 3.50-3.05 (т, ЗН), 2.09-1.91 (т, 1Н), 1.881.64 (brs, ЗН), 1.06-0.83 (т, 4Н). 417,2 В
168 0,014 NH2 X (±)-5-[2-циклопропил-6-[6-(оксетан-3ил)-цис-3,6- диазабицикло[3.2.0]гептан-3- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 6.59 (t, J = 73.2 Гц, 1H),6.40(s, 1H), 4.96 (brs, 2H), 4.72 (ddd, J = 6.8, 6.8, 2.1 Гц, 2H), 4.60 (ddd, J = 6.8, 6.8, 2.1 Гц, 2H), 4.18 (dd, J = 6.9, 4.3 Гц, 1H), 4.05-3.80 (m, ЗН), 3.61 (dd, J = 11.4, 8.6 Гц, 1H), 3.50 (dd, J = 7.2, 7.2 Гц, 1H), 3.32 -3.06 (m, ЗН), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.18-1.11 (m,2H), 0.980.91 (т, 2Н). 431,2 В
169 0,00552 nh2 Y СИз ГУ N V нсДхн 1 -[(1 8,5Р)-6-[6-[6-амино-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3- азабицикло[3.1,0]гексан-3- ил]пропан-2-ол Энантиомер 1 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.66 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.048.01 (т, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.20 (t, J = 73.7 Гц, 1Н), 6.63 (s, 2Н), 4.26 (d,J = 4.1 Гц, 1Н), 3.733.62 (т, 1Н), 3.12 (t, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.472.40 (т, 2Н), 2.40-2.30 (т, ЗН), 2.13-2.05 (т, 1Н), 2.03- 3,41, 418 С
- 131 038235
1.97 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.2 Гц, ЗН), 1.020.93 (m, 4H).
170 0,00418 NH2 СИ. ry' N V HO-VNV'H 1-[(1S,5R)-6-[6-[6-aMHHO-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3ил]пропан-2-ол Энантиомер 2 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.66 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 8.048.00 (m, 1 Η), 7.58 (s, 1Η), 7.20 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.64 (s, 2Н), 4.26 (s, 1Н), 3.72 -3.63 (m, 1Н), 3.12 (t, J = 8.8 Гц, 2H), 2.472.41 (m, 2Н), 2.40-2.30 (m, ЗН), 2.13-2.05 (m, 1Н), 2.031.98 (m,2H), 1.05 (d, J = 6.1 Гц, ЗН), 1.020.94 (m, 4H). 3,44, 418 С
171 0,122 νη2 λ Ά’ Υν ν νΛ A 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-(2,2дифторциклопропил)пиридин-2амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.63 (s, 1Η), 8.03 (s, 1Н), 5.93 (s, 1Н), 5.45-4.98 (m 1Н), 4.96 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 4.78 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 3.933.88 (m, 2Н), 3.58 (s, 2Н), 3.53 -3.51 (m, 2Н), 2.93-2.91 (m, 1Н), 2.57-2.49 (m, 1Н), 2.021.91 (m, 5Н), 1.49-1.44 (m, 2Н), 1.26-1.25 (m, 1Н). 427,2 В
172 0,0863 nh2 cj ί [j ν χν v Ο-J 5-[2-циклопропил-6-[1-(оксетан-3- ил)-4-пиперидил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 88.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.59 (t, JHF = 73.2 Гц, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.64-4.71 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 6H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 418,2 L
- 132 038235
2Н).
173 0,0672 nh2 p hr 5-[2-циклопропил-6-(1 циклопропилпиразол-4ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.63 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.40 (s, 1 Η), 6.61 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.02 (s, 2Н), 3.70-3.65 (m, 1Н), 2.30-2.25 (m, 1Н), 1.241.20 (m, 4Н), 1.09-1.06 (m, 4Н). 385,2 К
174 0,00864 ΝΗ2 σ Ν Νφ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(азетидин-1-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.54 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.39 -6.96 (m, 1Н), 6.42 (s, 2Н), 6.08 (s, 1H),4.82(d, J = 7.0 Гц, 1Н), 4.00 (t, J = 7.5 Гц, 4Н), 3.493.41 (т, 2Н), 2.91 -2.84 (т, 1Н), 2.39-2.24 (т, 2Н), 1.981.88 (т, 2Н), 1.36-1.26 (т, 2Н). 375 Е
175 ΝΗ2 Ά Δ 7Нз Ν 3-(дифторметокси)-5-[2-(2- метилазетидин-1 -ил)-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.57 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.95 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.13 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.42 (S, 2Н), 4.94 (s, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 4.41 -4.26 (т, 1Н), 3.94-3.81 (т, 2Н), 3.79-3.74 (т, 1Н), 3.64 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.44 (d, 1Н), 3.39 -3.30 (т, 1Н), 2.38-2.25 (т, 1Н), 1.97-1.80 (т, ЗН), 1.501.40 (т, ЗН). 405 Е
- 133 038235
176 0,0707 SA·' pA снз _ 11 ^nanA оД v 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.22 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.297.28 (m, 1Н), 6.25-6.24 (m, 2Н), 5.57-5.53 (m, 1Н), 5.375.34 (m, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 4.73 (s, 1Н), 3.91 3.85 (m, 5Н), 3.51 -3.48 (m, 2Н), 2.10-1.93 (m, ЗН), 1.751.73 (m, ЗН), 0.97-0.94 (m, 2Н), 0.94-0.88 (m, 2Н). 434,1 О
177 0,427 NH2 мАду-ЧХ Д1 сн3 сн3 _ 11 оД v 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2- метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин- 2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.54 -5.49 (m, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.83 (s, ЗН), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.35-3.30 (m, 1 Η), 2.021.99 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.72 (s, ЗН), 1.04-1.03 (m, 2H), 0.90-0.87 (m, 2H). 434,2 О
178 0,21 ΝΗ2 Ар? АХ СН3 СН3 _ 11 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 - метилимидазол-2- ил)этокси]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.20 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.506.40 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.15 -5.10 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.75 (s, ЗН), 3.63 3.54 (m, 2H), 3.41 -3.35 (m, 1 Η), 2.05-2.03 (m, 1 Η), 2.021.96 (m,2H), 1.80 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 1.18 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 434,1 О
- 134 038235
0.96-0.93 (т, 2Н).
179 0,0114 NH2 nA/V О F о1/ 5-[6-циклопропил-4-[1-(оксетан-3ил)-4-пиперидил]-2-пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.24 (s, 1Н), 6.93 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 4.72-4.65 (т, 4Н), 3.56 3.51 (т, 1Н), 2.90 (d,J = 10.8 Гц, 2Н),2.542.51 (т, 1Н), 2.03-1.95 (т, 1Н), 1.89-1.87 (т, 6Н), 1.091.08 (т, 2Н), 1.00-0.98 (т, 2Н). 417,1 L
180 0,00273 νη2 4/ сн3 . Al oyJ V 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.23 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.307.29 (т, 1Н), 6.25 (s, 2Н), 5.58 -5.52 (т, 1Н), 5.06 (s, ЗН), 4.73 (s, 1Н), 3.923.85 (т, 5Н), 3.52-3.43 (т, 2Н), 2.11 -1.91 (т, ЗН), 1.75 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 1.27-1.16 (т, 2Н), 0.97-0.88 (т, 2Н). 434,1 О
181 0,0238 χθχ О СНз СНз . А1 \7 °4Х ν 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2- метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин- 2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.21 (s, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.25 (s, 1Н), 5.60 -5.55 (т, 1Н), 5.11 (brs, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 3.88 (s, ЗН), 3.87-3.83 (т, 2Н), 3.49 (s, 1Н), 3.40-3.35 (т, 1Н),2.082.05 (т, 1Н), 1.96-1.92 (т, 2Н), 1.77 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.12 -1.07 (т,2Н), 0.95-0.93 (т, 434,2 О
- 135 038235
2Н).
182 0,379 NH2 N^X ΝΑγ°γ^Ν О сн3 сн3 ЛI С 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 - метилимидазол-2- ил)этокси]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.20 (s, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.07 (s, 1 Η), 6.97 (s, 1 Η), 6.456.42 (m, 1Η), 5.81 (s, 1Н), 5.11 -5.05 (m, 1Н), 4.73 (s, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 3.63 3.53 (m, ЗН), 3.45-3.42 (m, 1 Η), 2.06-2.03 (m, 1Η), 2.021.98 (m, 2Н), 1.79 (d, J = 6.0 Гц, ЗН), 1.18 (t, J =6.8 Гц, 2H), 0.96-0.93 (m, 2Н). 434,1 О
183 0,0104 νη2 0rY о4У сн3 3-(дифторметокси)-5-[2-изопропил- 6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.66 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.41 -6.96 (m, 1Н), 6.55 (s, 2Н), 5.22 -4.90 (т, 1Н), 4.80-4.58 (т, 1Н), 3.80 (d, J = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.553.45 (т, 1Н), 3.46-3.36 (т, 1Н), 2.98-2.79 (т, 1Н), 1.991.76 (т,2Н), 1.24 (d, J = 6.9, 1.4 Гц, 6Н). 378 Е
184 0,131 nh2 ϋγ нс хСх (±)-5-[2-(азетид ин-1 -ил)-6-(2- метилморфолин-4-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.61 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.37 -6.92 (т, 1Н), 6.57 (s, 1Н), 6.49 (s, 2Н), 4.34 4.21 (т, 2Н), 3.99 (t, J = 7.4 Гц, 4Н), 3.933.82 (т, 1Н), 3.58-3.42 (т, 2Н), 2.94-2.79 (т, 1Н), 2.622.52 (т, 1Н), 2.31 -2.18 (т, 2Н), 1.15 (d, J = 393 Е
- 136 038235
6.2 Гц, ЗН).
185 0,0169 NH2 7 N 5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(2-окса-7азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиримидин4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин ПН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.60 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.38 -6.94 (m, 1Н), 6.58 (s, 1Н),6.46 (s, 2Н), 4.35 (s, 4Н), 3.98 (t, J = 7.4 Гц, 4Н), 3.63 -3.51 (т, 4Н), 2.30-2.18 (т, 2Н), 1.84-1.72 (т, 4Н). 419 Е
186 0,0383 nh2 ср 0 (±)-5-[6-(цис-2,3,3а, 4,6,6а- гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)2-(азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.57 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.37 -6.96 (т, 1Н), 6.47 (s, 2Н), 6.27 (s, 1Н), 4.51 (t, J = 5.3 Гц, 1Н), 3.98 (t, J = 7.4 Гц, 4Н), 3.923.80 (т, 1Н), 3.78-3.63 (т, ЗН), 3.48 (dd, J = 12.5, 4.9 Гц, 1Н), 3.32-3.23 (т, 1Н), 3.04-2.91 (т, 1Н), 2.302.16 (т,2Н), 2.16-2.01 (т, 1Н), 1.86-1.75 (т, 1Н). 405 Е
187 G02844603,11 Terry Kellar II 0,019 NH2 ·/ (±)-5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(2-окса-7азаспиро[4.4]нонан-7-ил)пиримидин4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.57 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.40 -6.94 (т, 1Н), 6.46 (s, 2Н), 6.24 (s, 1Н), 3.99 (t, J = 7.4 Гц, 4Н), 3.81 (t, J = 7.1 Гц, 2Н), 3.643.37 (т, 6Н), 2.29-2.18 (т, 2Н), 2.01 -1.80 (т, 4Н). 419 Е
188 0,0145 nh2 7' ,^Ν Ν o^Z^ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.56 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.38 -6.96 (т, 1Н), 6.47 (s, 2Н), 6.26 (s, 1Н), 3.98 (t, J = 7.4 Гц, 4Н), 3.88-3.77 (т, 405 Е
- 137 038235
5-[6-(цис-1,3,3а, 4,6,6агексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил)2-(азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 2Н), 3.71 -3.60 (m, 2Н), 3.60 3.53 (т, 2Н), 3.47-3.36 (т, 2Н), 3.05-2.93 (т, 2Н), 2.302.18 (т, 2Н).
189 0,0204 NH2 5ύ X-CV οΡ 5-[6-(азетидин-1 -ил)-4-[(1 R,5S)-3- (оксетан-З-ил)-З- азабицикло[3.1,0]гексан-6-ил]-2- пиридил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.51 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.91 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1H),6.85(S, 1Н), 6.30 (brs, 2Н), 5.94 (s, 1Н), 4.55 (dd, J = 6.6, 6.6 Гц, 2H), 4.44 (dd, J = 6.6, 6.6 Гц, 2H), 3.973.89 (т, 4Н), 3.70 (р, J = 6.3 Гц, 1Н), 3.08 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 2.39 (т, 2Н), 2.35-2.23 (т, 2Н), 2.23-2.13 (т, 1Н), 1.941.83 (т,2Н). 430 AB
190 0,00193 NH2 0Ύ οΡ 5-[6-циклопропил-4-[(1 R,5S)-3- (оксетан-З-ил)-З- азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2- пиридил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.94 (d, J = 1.9 Гц, 1 Η), 7.34 (d, J = 1.1 Гц, 1H), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1H), 6.83 (d, J = 1.1 Гц, 1H), 6.36 (br s, 2H), 4.56 (dd, J = 6.6, 6.6 Гц, 2H), 4.45 (dd, J = 6.6, 6.6 Гц, 2H), 3.72 (p, J = 6.3 Гц, 1H), 3.10 (d, J = 8.9 Гц, 2H), 2.42 (d, J = 8.9 Гц, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.01 0.84 (m, 4H). 415,2 AB
- 138 038235
191 0,00423 nh2 Ат AT о А 5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-4-[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3ил]-2-пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.94 (d, J = 1.9 Гц, 1 Η), 7.20 (t, J = 74.2 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.33 (brs, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 6.5, 6.5 Гц, 2H), 4.39 (dd, J = 6.5, 6.5 Гц, 2H), 3.81 3.71 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, ЗН), 3.41 (s, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 1.991.92 (m,2H), 1.32 (dd, J = 4.3, 1.6 Гц, 2H). 430 F
192 0,0324 NH2 V (±)-5-[2-(азетид ин-1 -ил)-6-(3метоксипирролидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.57 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.39 -6.94 (m, 1Н), 6.46 (s, 2Н), 6.24 (s, 1 Η), 4.094.02 (m, 1Н), 3.99 (t, J = 7.5 Гц, 4H), 3.653.45 (m, ЗН), 3.45-3.35 (m, 1Н), 3.26 (s, ЗН), 2.30-2.19 (m, 2Н), 2.11 - 1.90 (m, 2Н). 393,2 Е
193 0,0072 nh2 £-N N 5-[6-(азетидин-1 -ил)-2-[(38)-3- фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.56 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.40 -6.97 (m, 1Н), 6.48 (s, 2Н), 6.12 (s, 1Н), 5.525.29 (т, 1Н), 4.01 (t, J = 7.5 Гц, 4Н), 3.923.41 (т, 4Н), 2.40-2.28 (т, 2Н), 2.24-2.14 (т, 1Н), 2.12 1.97 (т, 1Н). 381,2 Е
- 139 038235
194 0,0119 NH2 . 5-[2,6-бис(азетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 6 8.53 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.37 -6.94 (m, 1Н), 6.48 (s, 2Н), 6.11 (s, 1Н), 4.053.91 (т, 8Н), 2.37-2.27 (т, 2Н), 2.27-2.17 (т, 2Н). 349,1 Е
195 0,00592 νη2 Ν N-A^f F 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-[цис-3,4дифторпирролидин-1-ил]пиримидин4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.57 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.42 -6.95 (т, 1Н), 6.51 (s, 2Н),6.17 (s, 1Н), 5.525.38 (т, 1Н), 5.38-5.24 (т, 1Н), 4.02 (t, J = 7.5 Гц, 4Н), 3.98 -3.81 (т, ЗН), 3.74-3.56 (т, 2Н), 2.40-2.27 (т, 2Н). 399,1 Е
196 0,00391 nh2 n V V N \7 cqX'h 5-[2-циклопропил-6-[(1 R,5S)-3[тетрагидрофуран-3-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8.67 (d,J = 1.9 Гц, 1Н), 8.057.99 (т, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.21 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.69 (s, 2Н), 3.80-3.60 (т, ЗН), 3.49-3.41 (т, 1Н), 3.13 (d, J = 9.1 Гц, 1Н), 3.02 (d, J = 9.0 Гц, 1Н), 2.982.89 (т, 1Н), 2.50-2.38 (т, 2Н), 2.36-2.30 (т, 1Н), 2.13 2.04 (т, 1Н), 2.08-2.00 (т, 2Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.791.69 (т, 1Н), 1.03-0.91 (т, 4Н). 3,65, 430 С
- 140 038235
197 0,015 nh2 Y ry N v €1 5-[2-циклопропил-6-[(1 R,5S)-3[тетрагидрофуран-3-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.67 (d,J = 2.0 Гц, 1Н), 8.057.99 (m, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.21 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.69 (s, 2Н), 3.81 -3.60 (т, ЗН), 3.49-3.41 (т, 1Н), 3.13 (d, J = 9.1 Гц, 1Н), 3.02 (d, J = 9.0 Гц, 1Н), 2.992.90 (т, 1Н), 2.48-2.39 (т, 2Н), 2.36-2.30 (т, 1Н), 2.13 2.05 (т, 1Н), 2.05-2.01 (т, 2Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.81 1.67 (т, 1Н), 1.03-0.91 (т, 4Н). 3,64, 430 С
198 0,00365 nh2 СИ, ry N V H3CO'^ N-' Η 5-[2-циклопропил-6-[(18,5Р)-3-[(28)- 2-метоксипропил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.68 (d,J = 1.9 Гц, 1Н), 8.068.00 (т, 1Н), 7.63 (s, 1Н), 7.21 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.69 (s, 2Н), 3.43-3.32 (т, 1Н), 3.25 (s, ЗН), 3.16-3.05 (т, 2Н), 2.51 -2.36 (т, 4Н), 2.32 (t, J = 2.8 Гц, 1Н), 2.14-2.05 (т, 1Н), 2.04-1.96 (т, 2Н), 1.07 (d, J = 6.1 Гц, ЗН), 1.03-0.91 (т, 4Н). 3,75, 432 С
199 0,00937 νη2 LX F H3C CH3 ^γΎΥ-^ „Y V 1-[3-[2-[6-амино-5-(дифторметокси)3-пиридил]-6-циклопропил-4пиридил]азетидин-1 -ил]-2-метил- пропан-2-ол Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.93 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.18 (t, J = 74.2 Гц, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 6.39 (brs, 2Н), 4.07 (s, 1Н), 3.72 -3.53 (т, ЗН), 3.28-3.20 (т, 2Н), 2.37 (s, 2Н), 405 J
- 141 038235
2.15-2.02 (т, 1Н), 1.07 (s,6H), 1.02-0.92 (т, 4Н).
200 0,0114 nh2 nVyf AX F Λ 5-[6-циклопропил-4-[1 -(2метоксиэтил)азетидин-3-ил]-2пиридил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.93 (d, J = 1.9 Гц, 1 Η), 7.49 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 7.18 (t, J = 74.2 Гц, 1 Η) 7.13 (d, J = 0.8 Гц, 1 Η), 6.39 (br s, 2H), 3.673.56 (m, 3H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.21 -3.14 (t, J = 5.8 Гц, 2H), 2.60 (t, J = 5.8 Гц, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.020.90 (m, 4H). 391 J
201 0,1611 nh2 7 qA 5-[6-(азетидин-1 -ил)-4-[1 -(оксетан-3ил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.52 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.17 (t, J = 74.2, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.35 (brs, 2H), 6.16 (s, 1 Η), 4.57 (dd, J = 6.5, 6.5 Гц, 2H), 4.38 (dd, J = 6.5, 6.5 Гц, 2H), 4.03-3.92 (m, 4H), 3.803.69 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, ЗН), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.382.24 (т, 2Н). Масс ы нет F
202 0,018 nh2 А Η’ί Ха nQ1 Ν θ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- ил)-6-(2-метилимидазол-1 - ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.77 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 7.23 (t, J = 76 Гц, 1Н), 6.94 (d, J = 1.6 Гц, 1H),6.76(s, 2Н), 5.07-4.71 (т, 1Н), 3.56 (s, 2Н), 3.02-2.93 (т, 1Н), 2.68 (s, ЗН), 2.05 (s, 2Н), 1.43 (dd, J = 4.3, 400 А
- 142 038235
1.6 Гц, 2Н).
203 0,428 nh2 AY н3с An 5-[2-циклопропил-6-(2- метилимидазол-1 -ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.83 (d,J = 2.0 Гц, 1Н), 8.15 (d, J = 0.8 Гц, 1Н), 7.91 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.23 (t, J = 73.5 Гц, 1Н), 6.97 (d,J = 1.6 Гц, 1Н), 6.87 (s, 2Н), 2.64 (s, ЗН), 2.30-2.22 (т, 1Н), 1.15-1.07 (т, 4Н). 359 А
204 0,000060 nh2 у... °4J v 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 фенилэтокси]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.09 (s, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.347.28 (т, 5Н), 6.07 (s, 1Н), 5.36 -5.32 (т, 1Н), 5.02 (s, 2Н), 4.64 (s, 1Н), 3.81 3.75 (т, 2Н), 3.36-3.33 (т, 2Н), 1.97-1.94 (т, 1Н), 1.88 (s, 2Н), 1.64 (s, ЗН), 1.18 (s, 1Н), 0.91 -0.85 (т, 4Н). 430,2 О
205 0,00193 nh2 nA> СНз p-N^N^Py op v 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2- пиридил)этокси]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.55 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.637.60 (т, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.31 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.16-7.13 (т, 1Н), 6.07 (s, 1Н), 5.45 (d, J = 6.4 Гц, 1Н), 5.04 (s, 2Н), 4.65 (s, 1Н), 3.82-3.75 (т, 2Н), 3.383.29 (т, 2Н), 1.95-1.84 (т, ЗН), 1.69 (s, ЗН), 1.18 (s, 1Н), 1.02 -0.98 (т, 2Н), 0.88-0.83 (т, 2Н). 431,2 О
- 143 038235
206 0,0411 NH2 nVyF XJ f A V n ^7 h3co'x^'N^X 5-[2-циклопропил-6-[1 -(2метоксиэтил)-4пиперидил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.57 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.19 (s, 1Н), 6.59 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.01 (s, 2Н), 3.57 -3.54 (m,2H), 3.36 (s, ЗН), 3.13 (d, J = 11.6 Гц, 2H), 2.65-2.62 (m, ЗН), 2.23 2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.96 -1.94 (m,4H), 1.18-1.15 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 2H). 420,2 L
207 0,00965 NH2 N ЫДД 5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(6-окса-2азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиримидин4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин 'НЯМР(400 МГц, flMCO-d6) 6 8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 -6.93 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.043.92 (m, 8H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.9 Гц, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.14 (t, J = 6.9 Гц, 2H). 405 E
208 0,0066 νη2 ΡΝ Ν Ν^Λ НзСО^Ту н3с 5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(3-метокси-3метил-азетидин-1-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- амин 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 6 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 -6.92 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.99 (t, J = 7.4 Гц, 4H), 3.92 (d, J = 9.1 Гц, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.31 -2.19 (m, 2H), 1.45 (s, 3H). 393 E
209 0,0491 ΝΗ2 Н3ССГ^ 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-(3- метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- амин 'НЯМР(400 МГц, ДМСО-de) δ 8.54 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.91 (dd, J = 1.9, 1.0 Гц, 1H), 7.14 (t, J = 73.8 Гц, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.364.26 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.98 (t, J = 7.4 Гц, 4H), 3.84 -3.75 (m,2H), 379 E
- 144 038235
3.25 (s, ЗН), 2.30 -2.18 (т,2Н).
210 0,00844 nh2 : Нзссг7 5-[2-циклопропил-6-(3- метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.59 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.987.93 (т, 1Н), 7.19 (t, J = 73.7 Гц, 1Н), 6.60 (S, 1Н), 6.56 (s, 2Н), 4.39-4.29 (т, 1Н), 4.27-4.18 (т, 2Н), 3.883.80 (т, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 2.02 -1.91 (т, 1Н), 1.01 -0.84 (т, 4Н). 364 J
211 0,0066 nh2 / F·^ 5-[2-циклопропил-6-(3- фторазетидин-1 -ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.997.95 (т, 1Н), 7.19 (t, J = 73.7 Гц, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 6.59 (s, 2Н), 5.64-5.41 (т, 1Н), 4.45-4.30 (т, 2Н), 4.174.02 (т, 2Н), 2.04-1.93 (т, 1Н), 1.02-0.85 (т, 4Н). 352 J
212 0,00588 nh2 СН3 А plAr/p 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 - фенилэтокси]пиридин-2-амин Диастереомер 2 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.07 (s, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.347.19 (т, 5Н), 6.05 (s, 1Н), 5.35 -5.34 (т, 1Н), 5.02 (s, 2Н), 4.64 (s, 1Н), 3.81 3.74 (т, 2Н), 3.35-3.30 (т, 2Н), 1.96-1.94 (т, 1Н), 1.901.88 (т,2Н), 1.64 (s, ЗН), 1.18 (s, 1Н), 1.000.97 (т, 2Н), 0.95-0.84 (т, 2Н). 430,2 О
- 145 038235
213 0,0325 nh2 NP°YCH3 од v 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2- пиридил)этокси]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.55 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.627.59 (m, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.31 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H),6.08(s, 1H), 5.45 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.373.29 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, ЗН), 1.68 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 1.18 (s, 1H), 1.020.93 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H). 431,2 О
214 0,0657 nh2 □Ф N 0 4-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- ил)-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-2,3дигидрофуро[2,3-с]пиридин-7-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.09 (s, 1 Η), 5.89 (s, 1 Η), 5.06 (brs, 1 Η), 4.86 (d, J = 7.2 Гц, 1 Η), 4.70 (s, 1 Η), 4.63 (t, J = 8.8 Гц, 2 Η), 4.47 (s, 2 Η), 3.91 3.86 (m, 2 Η), 3.64-3.60 (m, 2 Η), 3.53 (s, 2 Η), 3.47 (s, 2 Η), 2.91 -2.89 (m, 1 Η), 1.94 (s, 4 Η), 1.45 (d, J = 4.4 Гц, 2 Η). 393,2 A
215 0,00535 ΧνΟ фХ СНз σ1А 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропил- пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2- пиридил)этокси]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.707.66 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H),6.05(s, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.09 (t, J = 7.6 Гц, 4H), 2.44 -2.37 (m,2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 1.13 -1.08 (m, 1H), 389,1 N
- 146 038235
0.93-0.89 (т, ЗН).
216 0,00056 nh2 A σ N v 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -тиазол-2илэтокси]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.26 (s, 1 Η), 7.79 (s, 1Η), 7.74 (s, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 6.14 (s, 1 Η), 5.81 (d, J = 6.0 Гц, 1H), 5.03 (s, 2Н), 4.10 (t, J = 6.8 Гц, 4H),2.432.39 (т, 2Н), 2.05 (s, 1Н), 1.85 (d, J = 6.0 Гц, ЗН), 1.13 (s, 1Н), 1.09 (s, 1Н), 0.94 -0.92 (т, 2Н). 395,0 N
217 0,010 NH2 ί 1 снз 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 - метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин- 2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.21 (s, 1 Η), 7.75 (s, 1Η), 7.28 (s, 1 Η), 6.23 (s, 1Η), 6.14 (s, 1 Η), 5.51 (m, 1 Η), 4.99 (br s, 2 Η), 4.10 (t, J = 7.6 Гц, 4H), 3.88 (s, ЗН), 2.40 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 2H). 392,2 N
218 0,044 йАР Ах 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(2- пиридил)этокси]пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.62 (s, 1 Η), 8.21 (s, 1Η), 7.707.66 (т, 1Н), 7.51 (s, 1Н), 7.39 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.23-7.20 (т, 1Н), 6.05 (s, 1Н), 5.55-5.50 (т, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 4.08 (t, J = 7.2 Гц, 4Н), 2.45 -2.37 (т,2Н), 2.03-2.02 (т, 1Н), 1.75(d,J = 6.4 Гц, ЗН), 1.10 -1.09 (т, 1Н), 0.98-0.88 (т, ЗН). 389,1 N
- 147 038235
219 0,0283 NH2 ΝΑγ°γ^Ν σ N v 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -тиазол-2- илэтокси]пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.26 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.75 (s, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 6.14 (s, 1Н), 5.84 -5.79 (m, 1Н), 5.03 (s, 2Н), 4.10 (t, J = 7.2 Гц, 4H), 2.46-2.38 (m, 2Н), 2.06 2.04 (m, 1Н), 1.86 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 1.151.06 (m, 2Н), 0.93 (d, J = 8.0 Гц, 2H). 395,0 Ν
220 0,109 NH2 nA>vch3 χχ Ια СНз 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 - метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.23 (s, 1 Η), 7.76 (s, 1 Η), 7.29 (s, 1 Η), 6.24 (s, 1 Η), 6.16 (s, 1 Η), 5.53 (m, 1 Η), 4.95 (brs, 2 Η), 4.11 (t, J = 7.4 Гц, 4 Η), 3.90 (s, 3 Η), 2.42 (m, 2 Η), 2.06 (m, 1 Η), 1.72 (d, J = 6.8 Гц, 3 Η), 1.151.09 (m,2H), 0.95-0.92 (m, 2H). 392,1 Ν
221 0,017 nh2 Γ-νΑν^ΟΗ, НзСО^7 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-(3метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.62 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 8.027.96 (m, 1Н), 7.18 (t, J = 73.7 Гц, 1H), 6.65 (s, 1Н), 6.52 (s, 2Н), 4.40-4.30 (m, 1Н), 4.29-4.20 (m, 2Н), 3.91 3.82 (m, 2Н), 3.26 (s, ЗН), 2.65 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 352,2 J
- 148 038235
222 0,0152 nh2 г- N 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-(3фторазетидин-1 -ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.64 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.037.98 (m, 1Н), 7.18 (t, J = 73.7 Гц, 1Н), 6.73 (s, 1Н), 6.55 (s, 2Н), 5.65-5.41 (т, 1Н), 4.47-4.32 (т, 2Н), 4.194.04 (т, 2Н), 2.67 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 1.24 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 340 J
223 0,0181 nh2 Н3СО'^^/ 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2метоксиэтил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.81 (s, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 5.21 (s, 2Н), 5.01 (s, 1Н), 4.34 -3.87 (т, 1Н), 3.85 (s, 1Н), 3.72 (s, 1Н), 3.463.44 (т, 2Н), 3.36 (s, 4Н), 3.20 -3.15 (т, 1Н), 2.78-2.74 (т, 2Н), 2.61 (d, J = 9.2 Гц, 1Н), 2.11 -2.06 (т,2Н), 1.13-1.10 (т, 2Н), 0.94 (d, J = 8.0 Гц, 2Н). 435,2 О
224 0,0322 nh2 - Гч Н3СО (±)-5-[2-циклопропил-6-[6-(2- метоксиэтил)-цис-3,6диазабицикло[3.2.0]гептан-3ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.63 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.19 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 6.48 (brs, 2Н), 4.063.41 (т, 5Н), 3.21 (s, ЗН), 3.20 -3.00 (т, ЗН), 2.74-2.57 (т, 2Н), 2.06-1.88 (т, 2Н), 1.761.62 (т, 1Н), 1.06-0.85 (т, 4Н). 433,2 J
- 149 038235
225 0,00414 nh2 H3C0 J 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(3-метоксиазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.55 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.977.91 (m, 1Н), 7.18 (t, J = 73.9 Гц, 1H),6.44(S, 2Н), 6.14 (s, 1Н), 4.83 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 4.374.27 (m, 1Н), 4.24-4.15 (m, 2Н), 3.85-3.77 (m, 2Н), 3.45 (s, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 2.93-2.85 (m, 1Н), 1.98-1.90 (m, 2Н), 1.361.26 (m, 2Н). 405 А
226 0,0223 nh2 А о Т 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6[(1Я,58)-3-[тетрагидрофуран-3-ил]-3- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.078.02 (m, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.19 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.65 (s, 2Н), 3.82-3.60 (т, ЗН), 3.50-3.42 (т, 1Н), 3.14 (d, J = 9.1 Гц, 1Н), 3.03 (d, J = 9.0 Гц, 1Н), 3.01 2.91 (т, 1Н), 2.78 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 2.482.41 (т, 2Н), 2.37 (t, J = 3.0 Гц, 1Н), 2.092.03 (т, 2Н), 2.01 -1.88 (т, 1Н), 1.82-1.68 (т, 1Н), 1.26 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 3,29, 418,2 С
227 0,018 νη2 т cQ/T 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6[(1Я,58)-3-[тетрагидрофуран-3-ил]-3- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (d,J = 1.9 Гц, 1Н), 8.078.02 (т, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.19 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.65 (s, 2Н), 3.82-3.60 (т, ЗН), 3.50-3.42 (т, 1Н), 3.14 (d, J = 9.1 Гц, 1Н), 3.03 (d, J = 8.9 Гц, 1Н), 3.00- 3,30, 418,2 С
- 150 038235
Энантиомер 2 2.92 (m, 1Н), 2.78 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 2.492.41 (m, 2Н), 2.37 (t, J = 3.0 Гц, 1Н), 2.092.03 (m, 2Н), 2.01 -1.88 (m, 1Н), 1.82-1.68 (m, 1Н), 1.26 (t, J = 7.6 Гц, ЗН).
228 0,00077 NH2 H3CO'^^'NX 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2метоксиэтил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.50 (s, 1Н), 7.99 (s, 1 Η), 6.61 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.29 (s, 1Н), 5.00 (s, 2Н), 4.99 4.70 (m, 1Н), 3.97 (s, 1Н), 3.71 (s, 1Н), 3.553.52 (m, 2Н), 3.42 (d, J = 9.6 Гц, 1H), 3.36 (s, ЗН), 3.27 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 2.93 -2.91 (m, 2Н), 2.79 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 2.132.07 (m, 2Н), 1.92-1.89 (m, 1Н), 1.12-1.09 (m,2H), 0.970.94 (m, 2H). 433,4 О
229 0,0272 nh2 nA/V XJ F X a ύ 5-[6-циклопропил-4-[1-(оксетан-3- ил)пирролидин-3-ил]-2-пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 ЯМР нет 3,28, 403 J
- 151 038235
230 0,0110 NH2 nVyf F ¥ iP X 5-[6-циклопропил-4-[1-(оксетан-3ил)пирролидин-3-ил]-2-пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.52 (d,J = 2.0 Гц, 1Н), 7.957.90 (m, 1Н), 7.55-7.47 (т, 1Н), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 7.13-7.08 (т, 1Н), 6.35 (s, 2Н), 4.63-4.46 (т, 4Н), 3.73-3.62 (т, 1Н), 3.393.30 (т, 2Н), 2.98-2.89 (т, 1Н), 2.72-2.63 (т, 2Н), 2.332.20 (т, 1Н), 2.14-2.03 (т, 1Н), 1.92-1.78 (т, 1Н), 1.020.88 (т, 4Н). 3,15, 403 J
231 0,0244 nh2 Xocf’ N¥ 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2метоксиэтил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.58 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 6.28 (br s, 1H), 4.96 (brs, 2H), 3.75 (s, ЗН), 3.47 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (m, 1 Η), 2.11 -2.06 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H). 451,2 О
232 0,0020 NH2 СНз 000 Ύ 3-(дифторметокси)-5-[2-[3- метилпирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Η), 7.99 (s, 1Н), 6.62 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.90 (s, 1 Η), 5.04 (s, ЗН), 4.72 (s, 1Н), 3.89-3.76 (т,4Н), 3.523.49 (т, ЗН), 3.10 (s, 1Н),2.37 -2.31 (т, 1Н), 2.09-2.07 (т, 1Н), 1.95-1.91 (т,2Н), 1.61 1.56 (т, 1Н), 1.13 (d, J = 6.8 Гц, ЗН). 419,3 В
- 152 038235
233 0,00141 νη2 εχ 1 ο Ε ΧΟΗ, nW^N 3 г σ X 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(4- метилтиазол-2-ил)этокси]пиридин-2амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.27 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 6.14 (s, 1Н), 5.76-5.74 (m, 1Н), 5.01 (s, 2Н), 4.11 (t, J = 7.2 Гц, 4H), 2.47 (s, ЗН), 2.46-2.40 (m, 2Н), 2.082.05 (m, 1H), 1.83 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 1.121.08 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H). 409,0 N
234 0,0306 NH2 5-[2-циклопропил-6-[4-(2- метоксиэтил)-3-метил-пиперазин-1- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Η), 7.98 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.53 (s, 1Н), 4.97 (s, 2Н), 4.11 4.07 (m, 2Н), 3.57-3.51 (m, 2Н), 3.37-3.46 (m,4H), 3.042.98 (m, ЗН), 2.55-2.43 (m, ЗН), 2.11 -2.09 (m, 1H), 1.161.11 (m, 5H), 0.98-0.94 (m, 2H). 435,3 О
235 0,0393 ΝΗ2 άτ νΑ οΑ 5-[2-циклопропил-6-[3-метил-4- (оксетан-3-ил)пиперазин-1 - ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.48 (s, 1Η), 8.00 (s, 1Н), 6.64 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.53 (s, 1 Η), 4.99 (s, 2Η), 4.75 4.70 (m, 2Н), 4.67-4.62 (m, 2Н), 3.97-3.94 (m,2H), 3.793.75 (m, 1H), 3.41 -3.33 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1 Η), 2.732.10 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.11 (s, 2H), 0.98-0.96 (m, 5H). 433,2 О
- 153 038235
236 0,00487 NH2 (TXN Х^снз θχ w 3-(дифторметокси)-5-[2-[3- метилпирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.61 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 5.90 (s, 1Н), 5.06 (s, ЗН), 4.71 (s, 1Н), 3.89-3.76 (т,4Н), 3.563.49 (т, ЗН), 3.11 (s, 1Н),2.36 -2.31 (т, 1Н), 2.09-2.07 (т, 1Н), 1.95-1.91 (т, 2Н), 1.61 1.56 (т, 1Н), 1.13 (d,J = 6.8 Гц, ЗН). 419,3 В
237 0,108 nh2 Aa/X Cj он, σ Ά 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(4метилтиазол-2-ил)этокси]пиридин-2амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.27 (s, 1Н), 7.74 (s, 1H),6.86(S, 1Н), 6.15 (s, 1Н), 5.77-5.72 (т, 1Н), 5.01 (s, 2Н), 4.11 (t, J = 7.6 Гц, 4Н), 2.47 (s, ЗН), 2.46-2.40 (т, 2Н), 2.082.05 (т, 1Н), 1.83 (d,J = 6.4 Гц, ЗН), 1.121.08 (т, 2Н), 0.94-0.92 (т, 2Н). 409,0 N
238 0,0158 ΝΗ2 Ay 5-[2-циклопропил-6-[4-(2- метоксиэтил)-3-метил-пиперазин-1- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 6.61 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 6.53 (s, 1Н), 4.97 (s, 2Н), 4.11 4.05 (т, 2Н), 3.58-3.53 (т, 2Н), 3.37-3.34 (т,4Н), 3.063.01 (т, ЗН), 2.58-2.47 (т, ЗН), 2.12-2.10 (т, 1Н), 1.171.10 (т,5Н), 0.97-0.95 (т, 2Н). 435,3 О
- 154 038235
239 0,0588 NH2 v OU 5-[2-циклопропил-6-[3-метил-4(оксетан-3-ил)пиперазин-1 - ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.47 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.59 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.46 (s, 1Н), 5.02 (s, 2Н), 4.74 4.70 (m, 2Н), 4.67-4.62 (m, 2Н), 4.04-3.94 (m,2H), 3.793.75 (m, 1H), 3.41 -3.33 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.732.10 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.11 (s, 2H), 0.99-0.96 (m, 5H). 433,2 О
240 0,0172 NH2 V ΐ .Х..У^СНз СИз ry N ηοΆνΡη 1-[(1Э,5Р)-6-[6-[6-амино-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3ил]пропан-2-ол Энантиомер 1 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.088.02 (m, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.20 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.66 (s, 2Н), 4.28 (d, J = 4.1 Гц, 1H), 3.733.62 (m, 1Н), 3.13 (t, J = 8.9 Гц, 2H), 2.78 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.49-2.39 (m, ЗН), 2.42-2.30 (m, 2Н), 2.06 2.00 (m, 2Н), 1.26 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.05 (d, J = 6.1 Гц, ЗН). 3,24, 406,2 С
241 0,0111 NH2 Г л У». HO>^NV'H 1 -[(1 S,5R)-6-[6-[e-aM«HO-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3ил]пропан-2-ол Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (d,J = 2.0 Гц, 1Н), 8.088.02 (m, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.20 (t, J = 73.7 Гц, 1Н), 6.66 (s, 2Н), 4.28 (d,J = 4.1 Гц, 1Н), 3.733.62 (т, 1Н), 3.13 (t, J = 8.9 Гц, 2Н), 2.78 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 2.48-2.40 (т, 2Н), 2.40-2.31 3,20, 406,2 С
- 155 038235
(т, 2Н), 2.101.98 (т,2Н), 1.26 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.05 (d, J = 6.1 Гц, ЗН).
242 0,00453 nh2 nVyf La f гДа O-J 5-[2-циклопропил-6-[3-(оксетан-3ил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.32 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.02 (s, 2Н), 4.56 -4.50 (т, 4Н), 3.44 (t, J = 6.4 Гц, 1Н), 2.882.86 (т, 1Н), 2.51 (d, J = 10.4 Гц, 2Н), 2.162.14 (т, 1Н), 2.07-2.01 (т, 2Н), 1.98-1.90 (т, 4Н), 1.82 (s, ЗН), 1.19-1.18 (т, ЗН), 1.051.02 (т, 2Н). 458,2 О
243 0,00396 nh2 La f A/L Α γΝρ h3co'^^n'4-A 5-[2-циклопропил-6-[3-(2метоксиэтил)-3азабицикло[3.3.1]нонан-7ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.05 (s, 2Н), 3.42 -3.39 (т, 2Н), 3.32 (s, ЗН), 2.87 -2.83 (т, 1Н), 2.66 (d,J = 10.0 Гц, 2Н),2.462.44 (т, 2Н), 2.24-2.21 (т, 1Н), 2.14-2.11 (т, 4Н), 2.08 (s, 2Н), 2.02-1.92 (т, 2Н), 1.82 (s, 1Н), 1.18-1.15 (т, ЗН), 1.031.00 (т,2Н). 460,2 О
244 0,0356 nh2 4’ сн3 An Η3ΟΟ'ΧΑ/ΝΆ 5-[2-циклопропил-6-[4-(2- метоксиэтил)-2-метил-пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил]-3- Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8.49 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 6.59 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.50 (s, 1Н), 5.00 (s, 2Н), 4.54 (s, 1Н), 4.18 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 3.55 (t, J = 4.8 Гц, 2H), 3.38 (s, ЗН), 3.20-3.19 435,3 О
- 156 038235
(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 (т, 1Н), 2.952.93 (т, 1Н), 2.86-2.84 (т, 1Н), 2.64-2.62 (т, 1Н), 2.602.55 (т, 1Н), 2.32-2.31 (т, 1Н), 2.16-2.10 (т, 2Н), 1.28 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.13-1.09 (т, 2Н), 0.96-0.93 (т, 2Н).
245 0,00117 NH2 Р’ СИз V оХ/ 5-[2-циклопропил-6-[2-метил-4- (оксетан-3-ил)пиперазин-1 - ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Н), 7.99 (s, 1 Η), 6.60 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.69 4.67 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.493.48 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1 Η), 2.78-2.62 (m, 1 Η), 2.592.55 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 2H), 2.11 -2.10 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.13-1.11 (m, 2H), 0.98-0.95 (m, 2H). 433,2 О
246 0,00422 ΝΗ2 СН3 H3CO'^^'N^ 5-[2-циклопропил-6-[4-(2- метоксиэтил)-2-метил-пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Η), 7.98 (s, 1Н), 6.59 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.50 (s, 1Н), 5.02 (s, 2Н), 4.54 (s, 1Н), 4.18 (d, J = 12.8 Гц, 1H), 3.55 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 3.38 (s, ЗН), 3.22-3.19 (т, 1Н), 2.962.94 (т, 1Н), 2.86-2.83 (т, 1Н), 2.67-2.62 (т, 1Н), 2.602.55 (т, 1Н), 2.32-2.30 (т, 1Н), 2.15-2.09 (т, 2Н), 1.28 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 435,3 О
- 157 038235
1.12-1.08 (т, 2Н), 0.96-0.94 (т, 2Н).
247 0,016 A CH3 Χν V Ο-J 5-[2-циклопропил-6-[2-метил-4(оксетан-3-ил)пиперазин-1 - ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Н), 7.99 (s, 1H),6.60(t, J = 73.2 Гц, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.08 (s, 2Н), 4.71 4.66 (т, 2Н), 4.62-4.59 (т, 2Н), 4.24-4.21 (т, 1Н), 3.493.46 (т, 1Н), 3.20-3.19 (т, 1Н), 2.78-2.62 (т, 1Н), 2.592.55 (т, 1Н), 2.17-1.98 (т, 4Н), 1.31 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 1.11 -1.09 (т,2Н), 0.98-0.95 (т, 2Н). 433,2 О
248 0,00452 nh2 Мг Н ГХ СН НзСО'^^ н 3-(дифторметокси)-5-[6-этил-4[(1 Я,58)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2- пиридил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.57 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.99 (d, J = 1.9 Гц, 1 Η), 7.36 (s, 1H), 7.19 (t, J = 74.2 Гц, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.32 (brs, 2H), 3.40 (t, J = 5.9 Гц, 2H), 3.24 (s, ЗН), 3.13 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 2.69 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.61 (t, J = 5.9 Гц, 2H), 2.44 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.901.86 (m,2H), 1.23 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 405,2 АВ
249 0,216 СН3 NH2 X nXX'yX' О СНз 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(5- 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.25 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 5.76-5.72 (т, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 4.11 (t, J = 7.2 Гц, 4Н),2.432.40 (т, 5Н), 2.13 (s, 1Н), 1.82 409,1 N
- 158 038235
метилтиазол-2-ил)этокси]пиридин-2амин Энантиомер 1 (d, J = 6.0 Гц, ЗН), 1.14-1.07 (т,2Н), 0.960.93 (т, 2Н).
250 0,169 СН3 nh2 sA LX СНз 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(5- метилтиазол-2-ил)этокси]пиридин-2амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.25 (s, 1Н), 7.76 (s, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 5.74-5.68 (т, 1Н), 5.08 (s, 2Н), 4.10 (t, J = 7.6 Гц, 4Н),2.432.38 (т, 5Н), 2.13 (s, 1Н), 1.82 (d, J = 6.0 Гц, ЗН), 1.13-1.08 (т, 2Н), 0.940.92 (т, 2Н). 409,1 N
251 >0,32127 nh2 nX°Y f LX f H XX сн НзСО-'''^-^^' н 3-(дифторметокси)-5-[6-этил-4[(1 Я,58)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2пиридил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.51 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.95 (d, J = 1.9 Гц, 1 Η), 7.41 (s, 1H), 7.20 (t, J = 73.9 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.29 (brs, 2H), 2.95 (d, J = 9.2 Гц, 2H), 2.91 2.81 (m, 5H), 2.72 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.492.44 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.82-1.76 (m,2H), 1.25 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 405,2 АВ
252 0,0793 νη2 nUT f /Д F yS О А 3-(дифторметокси)-5-[6-[(38)-3фторпирролид ин-1 -ил]-4-[1 (оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2пиридил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.56 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.20 (s, 1 Η), 5.47 -5.34 (m, 1Η), 4.86 (s, 2Н), 4.76 -4.73 (т,2Н), 4.61 -4.58 (т, 2Н), 3.89-3.81 (т, 1Н), 3.793.73 (т, 6Н), 3.64-3.62 (т, 1Н), 3.35-3.31 (т, 2Н), 2.46 2.37 (т, 1Н), 2.23-2.10 (т, 436,1 Р
- 159 038235
1Н).
253 0,00392 nh2 7 pN N N-Л/ °4P f 3-(дифторметокси)-5-[2-[3(дифторметил)пирролидин-1-ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) 6 8.59 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.15 (t, J = 74 Гц, 1Н), 6.47 (s, 2Н), 6.30 -6.01 (т,2Н), 4.98 (s, 1Н),4.66 (s, 1Н), 3.783.76 (т, 1Н), 3.67-3.63 (т, 2Н), 3.48-3.41 (т, 4Н), 3.36 3.31 (т, 2Н), 2.80-2.40 (т, 1Н), 2.08-2.06 (т, 1Н), 1.941.86 (т, 2Н). 455,3 В
254 0,017 nh2 opj ^yF F 3-(дифторметокси)-5-[2-[3(дифторметил)азетидин-1 -ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.58 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.16 (t, J = 74.0 Гц, 1Н), 6.50-6.20 (т, 4Н), 4.97 (s, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 4.10-4.06 (т, ЗН), 3.93-3.91 (т, 2Н), 3.783.44 (т, ЗН), 3.15-3.13 (т, 1Н), 1.86 (s, 2Н). 441,3 В
255 0,00267 NH2 7' н3с^ L if Ν о Н3с 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(3-этокси-3-метил-азетидин-1- ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 8.52 (s, 1Н), 7.99 (s, 1H),6.58(t, J = 73.2 Гц, 1Н), 5.87 (s, 1Н),4.96 -4.90 (т, ЗН), 4.05 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 3.87 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 3.58 (s, 2Н), 3.52 -3.46 (т, 2Н), 2.93-2.91 (т, 1Н), 1.98 (s, 2Н), 1.57 (s, ЗН), 1.50 -1.44 (т,2Н), 1.24 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). 433,2 В
- 160 038235
256 0,0294 NH2 p/f N r НзСО^^· H 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 R,5S)-3-(2- метоксиэтил)-3- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.987.93 (m, 1Н), 7.17 (t, J = 73.7 Гц, 1 Η), 7.08 (s, 1H), 6.60 (s, 2 Η), 4.01 (t, J = 7.4 Гц, 4H), 3.39 (t, J = 5.9 Гц, 2H), 3.24 (s, ЗН), 3.09 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 2.60 (t, J = 5.9 Гц, 2H), 2.46 -2.38 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, ЗН), 2.00-1.94 (m, 2H). 433,2 С
257 0,0682 nh2 XJ F V 0 J (±)-5-[6-циклопропил-4-(1 - тетрагидрофуран-З-илазетидин-Зил)-2-пиридил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Η), 7.98 (s, 1Н), 7.27 (s, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 4.93 (s, 2Н), 3.96-3.94 (m, 1Н), 3.803.75 (m, ЗН), 3.68-3.67 (m, ЗН), 3.19-3.16 (m, 2Н), 3.103.07 (m, 1Н), 2.05-2.03 (m, 1Н), 1.93-1.90 (m, 1Н), 1.891.88 (m, 1Н), 1.10-1.08 (m, 2Н), 1.01 -0.98 (m, 2Н). 430,1 Р
258 0,0317 nh2 ν F 5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[цис-3,4дифторпирролидин-1-ил]пиримидин4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.58 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.16 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.54 (s, 2Н), 6.33 (s, 1Н), 5.52 -5.49 (m, 1Н), 5.40-5.34 (т, 1Н), 4.03-3.64 (т, 7Н), 3.40 3.30 (т, 1Н), 2.29-2.24 (т, 2Н). 399,2 В
- 161 038235
259 0,164 nh2 |Xn N 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 S,4S)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.81 (s, 1Н), 8.34 (s, 1Н), 5.93 (s, 1Н), 5.13 (brs, ЗН), 4.72 (s, 1Н), 4.14 (t, J = 7.2 Гц, 4H), 3.89 (s, 2Н), 3.51 -3.45 (m, 2Н), 2.362.29 (m, 2Н), 1.98-1.91 (m, 2Н). 393,2 В
260 0,0366 NH2 Τ |Xn N οχ 'а/ 5-[2-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]- 6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.84 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.42-5.28 (m, 1H), 5.204.99 (m, ЗН), 4.72 (s, 1 Η), 4.06 -3.92 (m,2H), 3.90 (s, 2H), 3.69 -3.65 (m,2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.182.04 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H). 425,2 В
261 0,0319 NH2 άτ Н сн ДХ οΥ 3-(дифторметокси)-5-[6-этил-4[(1 Я,58)-3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6-ил]-2пиридил]пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.57 (d, J = 1.8 Гц, 1H),7.99(d, J = 1.8 Гц, 1H), 7.40 (s, 1 Η), 7.19 (t, J = 73.9 Гц, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.35 (brs, 2H), 4.56 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 3.72 (p, J = 6.3 Гц, 1H), 3.10 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.42 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.97-1.92 (m,2H), 1.24 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 403,2 АВ
- 162 038235
262 0,0129 NH2 γΑΑ НзсАЭ ν 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-метилпирролидин-3-ол Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.01 7.96 (m, 1Н), 7.19 (t, J = 73.8 Гц, 1H),6.60(s, 1Н), 6.46 (s, 2Н), 4.79 (s, 1Н), 3.58 (d, J = 39.6 Гц, 4H), 2.02-1.79 (m, ЗН), 1.35 (s, ЗН), 1.02-0.93 (m, 2Н), 0.94 0.83 (m, 2Н). 3,46, 378,2 А
263 0,0279 ΝΗ2 НзсАА v 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-циклопропил- пиримидин-4-ил]-3-метил- пирролидин-3-ол Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 8.01 7.96 (m, 1Н), 7.19 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 6.47 (s, 2Н), 4.79 (s, 1Н), 3.53 (s, 4Н), 2.02 1.91 (m, 1Н), 1.93-1.88 (т, 2Н), 1.35 (s, ЗН), 1.02-0.93 (т, 2Н), 0.92-0.83 (т, 2Н). 3,48, 378,2 А
264 0,0114 NH2 ΗΟ\ΑνΛνΑ3 НзсАЭ 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-этил-пиримидин-4-ил]-3метил-пирролидин-3-ол Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.64 (d,J = 2.0 Гц, 1Н), 8.047.98 (т, 1Н), 7.19 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.65 (s, 1Н), 6.47 (s, 2Н), 4.80 (s, 1Н), 3.56 (s, ЗН), 3.32 (s, 1Н), 2.65 (q, J = 7.5 Гц, 2Н), 1.91 (s, 2Н), 1.36 (s, ЗН), 1.25 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 3,32, 366,2 А
265 0,0994 νη2 У Н °ч^МЛЫ^СНз Н3С 'Г 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-этил-пиримидин-4-ил]-3метил-пирролидин-3-ол Энантиомер 2 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.64 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 8.047.98 (т, 1Н), 7.19 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.686.62 (т, 1Н), 6.47 (d,J = 2.1 Гц, 2Н), 4.80 (s, 1Н), 3.70-3.44 (т, 4Н), 2.65 (q, 3,30, 366,2 А
- 163 038235
J = 7.6 Гц, 2Н), 1.91 (s, 2Н), 1.36 (s, ЗН), 1.25(t, J = 7.6 Гц, ЗН).
266 0,0121 NH2 / H3CO^N N V H3c 5-[2-циклопропил-6-(3-метокси-3метил-азетидин-1-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.59 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.997.93 (m, 1Н), 7.18 (t, J = 73.7 Гц, 1 Η), 6.61 (s, 1H),6.55(S, 2H), 3.96 (d, J = 9.2 Гц, 2H), 3.84 (d, J = 9.2 Гц, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.03 -1.91 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.01 -0.94 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 2H). 378,2 А
267 0,0235 nh2 н со НзСО--^^ н3с 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-(3метокси-З-метил-азетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.62 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 8.027.96 (m, 1Н), 7.19 (t, J = 73.7 Гц, 1H), 6.67 (s, 1Н), 6.56 (s, 2Н), 3.98 (d, J = 9.2 Гц, 2H), 3.87 (d, J = 9.3 Гц, 2H), 3.21 (s, ЗН), 2.65 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 1.47 (s, ЗН), 1.24 (t, J = 7.6 ГЦ, ЗН). 366,2 А
268 0,14 NH2 ' N ЫУ оу 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 R,5S)-3- (оксетан-З-ил)-З- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.997.93 (m, 1Н), 7.16 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 6.59-6.53 (m, 2Н), 4.55 (t, J = 6.5 Гц, 2Н), 4.44 (t, J = 6.0 Гц, 2Н), 4.02 (t, J = 7.5 Гц, 4Н), 3.77-3.65 (т, 1Н), 3.06 (d, J = 8.9 Гц, 2Н), 2.41 (d, J = 8.7 Гц, 2Н), 2.34-2.21 (т, ЗН), 2.02 (t, J = 2.3 Гц, 2Н). 431,2 С
- 164 038235
269 0,0119 NH2 Ат' F F 5-[2-(2,2-дифторциклопропил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.54 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 6.94 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.706.55 (m, 1Н), 5.35-5.30 (m, 1Н), 4.76 (s, 1Н), 3.92-3.90 (m, 1Н), 3.85-3.82 (m, 1Н), 3.61 3.57 (m, 1Н), 3.55-3.45 (m, 1 Η), 2.93-2.92 (m, 1 Η), 2.41 2.38 (m, 1Η), 2.03-2.01 (m, 2Н), 1.86-1.82 (m, 1Н). 412,2 W
270 0,00838 nh2 Ат' 5-[2-циклопропил-6-[(ЗЯ)-3- фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.46 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 6.91 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.55 (s, 1Н), 5.37 (d, J = 53.2 Гц, 1H), 3.74-3.54 (m, 4Н), 2.35-2.06 (m, ЗН), 1.131.10 (m, 2Н), 0.97-0.94 (m, 2Н). 365,8 О
271 0,00721 nh2 Ат' /.χΐ р,\ У Ν ν 5-[2-циклопропил-6-[(38)-3- фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.45 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 6.90 (t, J = 73.4 Гц, 1H), 6.55 (s, 1Н), 5.36 (d, J = 52.8 Гц,1Н), 3.73 -3.54 (m,4H), 2.34-2.04 (m, ЗН), 1.12-1.09 (m, 2H), 0.96 0.93 (m, 2H). 365,8 О
272 0,00125 nh2 Ат' аа H3CO'^vN'^// н 5-[6-циклопропил-4-[(1Р,53)-3-(2- 1НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.52 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 7.31 (s, 1 Η), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1H), 6.81 (s, 1Н), 6.30 (brs, 2Н), 3.40 (t, J = 5.9 417,2 AB
- 165 038235
метоксиэтил)-3- азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2- пиридил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Гц, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 3.13 (d,J = 9.0 Гц, 2Н), 2.61 (t, J = 5.9 Гц, 2Н), 2.44 (d, J = 9.0 Гц, 2Н), 2.22 -2.16 (m, 1Н), 2.07-1.96 (т, 1Н), 1.92-1.82 (т, 2Н), 0.990.83 (т, 4Н).
273 0,00052 nh2 pN N NY/F Op УАсНз 3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил)-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.94 (s, 1 Η), 5.03 (brs, 1Η), 4.90 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 4.04-3.90 (т, 4Н), 3.73-3.71 (т, 1Н), 3.61 3.50 (т, ЗН), 2.32-2.24 (т, 1Н), 2.07-1.96 (т, ЗН), 1.64 1.59 (т, ЗН). 437,1 В
274 0,0169 nh2 Pn^n^Y0^ op Н3С 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(2,2,2-трифтор-1 -метилэтил)пиримидин-4-ил]пиридин-2- амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.42 (s, 1Н), 5.22 (brs, 1Н), 5.01 (s, 2Н), 4.76 (s, 1Н), 3.93-3.87 (т, 2Н), 3.67-3.63 (т, 1Н), 3.543.44 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.57-1.54 (т, ЗН). 431,9 В
275 0,0602 nh2 FyQn Ν Np 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(ЗR)-3- φτopπиppoлидин-1-ил]πиpимидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.42 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 6.91 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.20 (s, 1Н), 5.51 -5.32 (т, 1Н), 4.18 (t, J = 7.6 Гц, 4Н), 4.00-3.75 (т, 2Н), 3.62-3.58 (т, 2Н), 2.42 2.34 (т, ЗН), 2.25-2.20 (т, 1Н). 381,1 В
- 166 038235
276 0,0361 nh2 :/ f''xX/nv3 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(ЗS)-3- φτopπиppoлидин-1-ил]πиpимидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.42 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 6.91 (t, J = 73.2 Гц, 1H),6.20(s, 1H), 5.51 -5.32 (m, 1H),4.18(t, J = 7.6 Гц, 4H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.42 2.34 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H). 381,1 В
277 0,0332 nh2 :/ [AnA'X 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-(2пиридилокси)пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, метанолd4) δ 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 -7.85 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.70-6.56 (m, 1H), 5.155.10 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.88 -3.77 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.13-1.10 (m, 2 Η), 0.990.97 (m, 2H). 403,2 О
278 0,019 nh2 Ary·' nA-/ НзСО^^ н 5-[2-циклопропил-6-[(18,5Я)-3-(2метоксиэтил)-3- азабицикло[3.1,0]гексан-6- ил]пиримидин-4-ил]-3-(2пиридилокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.63 (s, 1Η), 8.23 (d, J = 3.6 Гц, 1H), 8.03 (s, 1Н), 7.77-7.73 (m, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 7.09-7.06 (m, 1Н), 7.00 (d, J = 8.4 Гц, 1 Η), 4.86 (s, 2Η), 3.49 3.47 (m, 2Н), 3.37 (s, ЗН), 3.21 (d, J = 9.2 Гц, 2H), 2.71 -2.69 (m, 2Н), 2.51 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 2.38 (s, 1Н), 2.14 -2.13 (m, 1Н), 2.07 (s, 2Н), 1.10 -1.08 (m, 2Н), 0.97-0.94 (m, 2Н). 445,0 С
- 167 038235
279 0,00448 nh2 / 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[(1Р,4Р)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 6.57 (t, J =73.2 Гц, 1H), 5.99 (s, 1Н), 5.11 -5.05 (m, 1Н), 4.92 (s, 2Н), 4.73 (s, 1Н), 4.01 3.84 (m, 6Н), 3.53-3.50 (m, 2Н), 2.50-2.41 (m, 2Н), 2.021.93 (m, 2Н). 441,2 В
280 0,0229 νη2 / oV о 3-(дифторметокси)-5-[6-[(1Р,4Я)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-пирролидин-1-ил-пиримидин4-ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.47 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.89 (t, J = 73.6 Гц, 1H),6.12(S, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.88 -3.82 (m,2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 6H). 405,2 В
281 0,00865 NH2 / оф Ν % 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1 R,4R)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, flMCO-d6) 6 8.56 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.15 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.30-6.25 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.81 -4.79 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.75 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 3.63 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.44-3.39 (m, 4H), 2.87-2.85 (m, 1H), 1.91 1.83 (m,4H), 1.32-1.26 (m, 2H). 417,0 В
282 0,15 nh2 γΧν X Ф n % 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1 R,4R)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 'НЯМР(400 МГц, flMCO-d6) δ 8.90 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.30 -6.23 (m, 1H), 5.01 -4.97 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.76 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.65 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 3.45-3.43 (m, 4H),2.89- 351,9 В
- 168 038235
амин 2.87 (m, 1Н), 1.93-1.85 (т, 4Н), 1.32-1.31 (т, 2Н).
283 0,00355 nh2 X 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3фторпирролид ин-1 -ил]-6-[(1 R,4R)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.4 Гц, 1H), 5.96 (s, 1 Η), 5.42 -5.28 (m, 1Η), 5.08 (brs, 1Н), 4.89 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 4.043.88 (т, 4Н), 3.72-3.68 (т, 2Н), 3.53-3.50 (т, 2Н), 2.34 2.07 (т, 2Н), 1.99-1.92 (т, 2Н). 422,9 В
284 0,0544 NH2 оф Ν υ 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 R,4R)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8.54 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.12 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 6.44 (s, 2Н), 6.30-6.23 (т, 1Н), 4.93 (s, 1Н), 4.64 (s, 1Н), 3.96 (t, J = 7.2 Гц, 4Н), 3.74 (d, J = 6.4 Гц, 1Н), 3.61 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.42-3.39 (т, 2Н), 2.25 2.17 (т,2Н), 1.83 (s, 2Н). 390,9 В
285 0,0202 NH2 оф А F 3-(дифторметокси)-5-[2-(2фторциклопропил)-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) 6 8.49 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.91 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 6.61 6.50 (т, 1Н), 5.25-5.17 (т, 1Н), 4.73-4.60 (т, 1Н), 3.903.79 (т, 2Н), 3.80 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 3.553.45 (т, 1Н), 2.29-2.25 (т, 1Н), 2.15-2.05 (т, 1Н), 1.99 (s, 1Н), 1.28 (s, 1Н), 1.20-1.16 (т, 1Н), 1.00-0.89 394,0 W
- 169 038235
(m, 1Н).
286 0,0615 -у °Ά 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]-2-(2,2,2- трифторэтил)пиримидин-4- ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.60 (t, JHF = 72.0 Гц, 2H), 6.42 (s, 1Н), 5.26 (br.s, 1Н), 4.98 (т, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.52-3.63 (т, 4Н), 2.02 (т, 2Н). 417,9 Q
287 0,0612 ΝΗ2 °Ά 5-[2-циклопропил-6-(3- морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.57 (s, 1Н), 6.49 (brs, 2Н), 4.143.99 (т, 2Н), 3.92-3.80 (т, 2Н), 3.69-3.51 (т, 4Н), 3.353.29 (т, 1Н), 2.41 -2.27 (т, 4Н), 2.04-1.93 (т, 1Н), 1.020.84 (т, 4Н). 419,2 В
288 0,321 νη2 / Ν °А 5-[6-циклопропил-4-(3- морфолиноазетидин-1 -ил)-2пиридил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.46 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.15 (t, J = 73.9 Гц, 1Н), 6.56 (s, 1Н), 6.26 (brs, 2Н), 6.16 (s, 1Н), 4.073.97 (т, 2Н), 3.82-3.69 (т, 2Н), 3.69-3.49 (т, 4Н), 3.36 3.30 (т, 1Н), 2.43-2.23 (т, 4Н), 1.99-1.85 (т, 1Н), 0.970.79 (т, 4Н). 418,2 D
289 0,156 νη2 уХ |Ύν Ν χ-y ογΐ 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.62 (d, J = 2.2 Гц, 1Н), 8.548.47 (т, 1Н), 8.06-8.00 (т, 1Н), 7.79-7.70 (т, 1Н), 7.407.35 (т, 1Н), 7.29-7.21 (т, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 401,2 Y
- 170 038235
ил]пиримидин-4-ил]-3-(2пиридилметил)пиридин-2-амин 6.33 (s, 2Н), 5.01 (s, 1Н), 4.71 4.65 (m, 1Н), 3.99 (s, 2Н), 3.78 (dd, J = 7.4, 1.5 Гц, 1Н), 3.63 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.46 (dd, J = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.37-3.32 (т, 1Н), 1.95 (tt, J = 8.0, 4.8 Гц, 1Н), 1.87 (s, 2Н), 1.01 -0.82 (т, 4Н).
290 0,118 NH2 N^N A N ΝΧΟ °V 5-[6-[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2[(38)-3-феноксипирролидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.89 (s, 2Н), 7.33 -7.29 (т,2Н), 6.99-6.91 (т, ЗН), 5.89 (s, 1Н), 5.68 (s, 2Н), 5.03 (s, 2Н), 4.73 (s, 1Н), 3.92-3.89 (т, 5Н), 3.803.73 (т, 1Н), 3.52-3.49 (т, 2Н), 2.27-2.22 (т, 2Н), 1.971.95 (т, 2Н). 432,0 В
291 ND nh2 Α Ν Y F 3-(дифторметокси)-5-[2-[(18,28)-2фторциклопропил]-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 394,2 W
292 0,0256 nh2 οΦΝ Ν γ F 3-(дифторметокси)-5-[2-[(1Я,2Я)-2- фторциклопропил]-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 394,2 W
- 171 038235
293 0,24 NH2 N'N lol Ach3 r σ N v 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)этокси]пиридин-2амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.18 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 6.29 (s, 1Н),6.04 -5.99 (m, 1Н), 4.11 (t, J = 7.6 Гц, 4Н), 2.73 (s, ЗН), 2.46-2.40 (т, 2Н), 2.001.98 (т, 1Н), 1.86 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 1.061.04 (т, 2Н), 0.92-0.89 (т, 2Н). 410,1 N
294 0,125 nh2 n-N 1 о JI рсн3 NA°As з А σ Ν ν 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)этокси]пиридин-2- амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.18 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 6.28 (s, 1Н),6.04 -5.99 (т, 1Н), 4.11 (t, J = 7.6 Гц, 4Н), 2.73 (s, ЗН), 2.44-2.38 (т, 2Н), 2.01 1.98 (т, 1Н), 1.85 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 1.061.04 (т, 2Н), 0.92-0.89 (т, 2Н). 410,1 N
295 0,065 NH2 N^N X ρΡΝ^Ν^Νρ.,,ο 5-[6-[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-[3феноксипирролидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.89 (s, 2Н), 7.33 -7.29 (т, 2Н), 7.00-6.91 (т, ЗН), 5.89 (s, 1Н), 5.51 (s, 2Н), 5.04 (s, 2Н), 4.74 (s, 1Н), 3.95-3.80 (т, 6Н), 3.51 3.48 (т, 2Н), 2.33-2.23 (т, 2Н), 1.98-1.95 (т, 2Н). 432,1 В
296 0,0096 nh2 Ν Νφ °А 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.54 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.94 (d, J = 1.9 Гц, 1 Η), 7.18 (t, J = 73.9 Гц, 1H), 6.44 (br s, 2H),6.12(S, 1H), 4.82 (d, J = 6.6 Гц, 1H), 4.08 -4.00 (m, 2H), 460,2 В
- 172 038235
ил)-6-(3-морфолиноазетидин-1ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 3.83 (dd, J = 8.9, 5.0 Гц, 2Н), 3.64 -3.56 (т,4Н), 3.45 (s, 2Н), 3.27 -3.17 (т,2Н), 2.92-2.83 (т, 1Н), 2.39-2.30 (т,4Н), 1.981.87 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 2Н).
297 0,00626 nh2 υν ν νΛ/ P'N'^ TAf °Ά 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-(3- морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.57 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.95 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1 Η), 6.48 (br s, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.11 -3.97 (m,2H), 3.963.81 (m, 4H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m,4H), 3.293.22 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 4H). 484,2 В
298 0,00952 ΝΗ2 Ay Ха а p'N N'™^™'F 5-[2-(2,2-дифторэтил)-6-[(18,45)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, метанолd4) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1 Η), 6.91 (t, JHF = 73.6 Гц, 1H), 6.33-6.62 (m, 1H), 5.305.20 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.88 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 1.99 (m, 2H). 400,2 R
299 0,00968 nh2 О 'nAN N nA/ \LA 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3морфолинопирролидин-1- 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (t, J = 73.9 Гц, 1Н), 6.45 (br s, 2Н), 6.32 (s, 1Н), 3.98-3.52 (т, ЮН), 3.443.33 (т, 1Н), 498,2 2 В
- 173 038235
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 3.23-3.12 (т, 1Н), 2.96-2.81 (т, 1Н), 2.492.40 (т, 6Н), 2.24-2.07 (т, 1Н), 1.91 - 1.59 (т, 1Н).
300 0,00475 nh2 X. 0 n^^N N N'A/ —/ VJ LA 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- морфолинопирролидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (t, J = 73.9 Гц, 1 Η), 6.45 (br s, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.98-3.52 (m, 10H), 3.443.33 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 1H), 2.492.40 (m, 6H), 2.24-2.07 (m, 1H), 1.91 - 1.59 (m, 1H). 498,2 2 В
301 0,00983 nh2 т (э__n cD* 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[3-морфолинопирролидин-1- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 'НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1 Η), 6.41 (br s, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 3.92 -3.33 (m, 9H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.23 2.03 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 4.3, 1.6 Гц, 2H). 474,2 В
302 0,00539 NH2 У <э__N lD* 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[3-морфолинопирролидин-1ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.97 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1 Η), 6.41 (br s, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 3.92 -3.33 (m, 9H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.93-2.79 474,2 В
- 174 038235
(m, 2Н), 2.23 2.03 (т, 1Н), 1.98-1.86 (т, 2Н), 1.86-1.65 (т, 1Н), 1.31 (dd, J = 4.3, 1.6 Гц, 2Н).
303 0,0128 NH2 <э_NX\y 5-[2-циклопропил-6-[3морфолинопирролидин-1ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.62 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.99 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 6.49 (brs, 2Н), 4.00-3.48 (т, 6Н), 3.42 3.33 (т, 1Н), 3.22-3.13 (т, 1Н), 2.99-2.80 (т, 1Н), 2.492.43 (т, 4Н), 2.25-2.07 (т, 1Н), 2.02-1.91 (т, 1Н), 1.91 1.57 (т, 1Н), 1.02-0.95 (т, 2Н), 0.92-0.83 (т, 2Н). 433,2 В
304 0,00758 nh2 (Э_/N~Xj N 5-[2-циклопропил-6-[3морфолинопирролидин-1ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.62 (d,J = 1.8 Гц, 1Н), 7.99 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 6.49 (brs, 2Н), 4.00-3.48 (т, 6Н), 3.42 3.33 (т, 1Н), 3.22-3.13 (т, 1Н), 2.99-2.80 (т, 1Н), 2.492.43 (т, 4Н), 2.25-2.07 (т, 1Н), 2.02-1.91 (т, 1Н), 1.91 1.57 (т, 1Н), 1.02-0.95 (т, 2Н), 0.92-0.83 (т, 2Н). 433,2 В
- 175 038235
305 0,0274 nh2 Oyj CH3 5-[2-[1 -циклопропилэтил]-6-[(1 S,4S)- 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.50 (s, 1Н), 8.00 (s, 1H),6.62(t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.59 -5.49 (m,2H), 5.22 (brs, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.933.87 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Гц, 2H), 2.54 -2.49 (m,2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.65 (d, J = 4.8 Гц, ЗН). 404,1 А
306 0,013 nh2 ογΐ сн3 5-[2-[1 -циклопропилэтил]-6-[(1 S,4S)- 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.63 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.55 -5.45 (m, 2H), 5.24 (brs, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.933.88 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Гц, 2H), 2.62 -2.57 (m,2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.64 (d, J = 5.6 Гц, ЗН). 404,3 А
307 0,00147 nh2 V' ΐ'ΥΝ'Ί^Νγ/ oyJ Х/'СН3 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3- фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60 (d,J = 1.9 Гц, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.16 (t, J = 73.9 Гц, 1 Н), 6.45 (brs, 2Н), 6.33 (brs, 1Н), 4.99 (m, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 3.76-3.88 (т, ЗН), 3.65 (т, 1Н), 3.44-3.58 (т, ЗН), 3.36 (т, 1Н), 1.98-2.22 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 1.56 (d, J = 20.9 Гц, ЗН). 437,3 В
- 176 038235
308 0,00753 nh2 v. pN N ыр? Op У/Ънз 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗЯ)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.50 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 6.63 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.94 (s, 1 Η), 5.11 -5.04 (m, 1Η), 4.96 (s, 2Н), 4.72 (s, 1 Η), 4.053.96 (m, 4Н), 3.75-3.72 (m, 1Н), 3.62-3.50 (m, ЗН), 2.30 2.26 (m, 1Н), 2.08-1.92 (m, ЗН), 1.59 (s, ЗН). 437,2 В
309 0,00703 nh2 . р 5-[2-[2,2-дифторциклопропил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8.51 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.91 (t, JHF = 73.6 Гц, 1H), 6.60 (brs, 1Н), 5.15 (m, 1Н), 4.73 (m, 1Н), 3.88 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.56 (m, 1Н), 3.45 (m, 1Н), 2.90 (m, 1Н), 2.35 (m, 1Н), 1.98-2.00 (m, 2Н), 1.82 (m, 1Н). 412,2 W
310 0,0456 NH2 ЙР οΦν 1Ά 5-[2-[2,2-дифторциклопропил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8.43 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 6.83 (t, JHF = 73.6 Гц, 1H), 6.54 (brs, 1Н), 5.10 (m, 1Н), 4.65 (m, 1Н), 3.69-3.79 (m, 2Н), 3.48 (m, 1Н), 3.35 (m, 1Н), 2.83 (m, 1Н), 2.29 (m, 1Н), 1.90 (m, 2Н), 1.74 (m, 1Н). 412,2 W
- 177 038235
311 0,0422 NH2 '—< θΆ F (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-транс3,4-дифторпирролидин-1-ил]-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.95 (d, J = 1.9 Гц, 1 Η), 7.18 (t, J = 73.9 Гц, 1 Η), 6.48 (br s, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.52-5.32 (m, 2H), 4.11 3.57 (m, 12H), 3.26 (d, J = 5.1 Гц, 1H), 2.402.30 (m, 4H). 484,2 В
312 0,0188 NH2 pN N NA^f А/ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3фторпирролид ин-1 -ил]-6-(3морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.56 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Гц, 1 Η), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1 Η), 6.45 (br s, 2H),6.15(S, 1H), 5.50-5.29 (m, 1H), 4.094.01 (m, 2H), 3.88-3.50 (m, 10H), 3.25 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 2.14 (m, 2H). 466,2 В
313 0,0179 ΝΗ2 F 3-(дифторметокси)-5-[2-цис-3,4дифторпирролидин-1-ил]-6-(3- морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.57 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.987.91 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1H), 6.48 (brs, 2Н), 6.20 (s, 1 Η), 5.50 -5.25 (m, 2Η), 4.11 -4.02 (m, 2Н), 4.02-3.77 (m,4H), 3.743.54 (m, 6H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.41 -2.29 (m, 4H). 484,2 1 В
314 0,0298 nh2 ύΥ оДУ н3с СНз 5-[2-трет-бутил-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.57 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.33 (s, 1Н), 5.13 (brs, 1Н), 4.96 (s, 2Н), 4.74 (s, 1Н), 3.93-3.87 (m, 2Н), 3.54-3.52 (m, 1Н), 3.45 (s, 392,2 В
- 178 038235
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 2.01 - 1.95 (m, 2Н), 1.38 (s, 9Н).
315 0,0198 NH2 Ay уЛРсн, ДыАх ή оД 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6[(18,5Я)-3-морфолино-6бицикло[3.1,0]гексанил] пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.57 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 73.0 Гц, 1H), 4.98 (brs, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 2.88 (q, J= 7.6 Гц, 2Н),2.302.44 (т, 5Н), 2.18-2.23 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 1.85-1.87 (т, ЗН), 1.34 (t, J = 7.6 Гц, ЗН) 432,1 АС
316 0,028 nh2 Ay уЛРсн, yNAz Ή оД 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6- [(18,5Я)-3-морфолино-6- бицикло[3.1.0]гексанил]пиримидин- 4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.59 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 6.61 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.00 (brs, 2Н), 3.73 (т, 4Н), 2.86-2.96 (т, ЗН), 2.45 (т, 4Н), 2.3 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 1.95 (т, 1Н), 1.64-1.69 (т, 2Н), 1.34 (t, J = 7.6 Гц, ЗН). 432,1 АС
317 0,00649 nh2 оФ N F 3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3,4дифторпирролидин-1-ил]-6-[(1Р,4Я)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 6.55 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.97 (s, 1 Η), 5.27 -5.23 (m, 1Η), 5.14-5.11 (т, 1Н), 4.93 (s, 2Н), 4.71 (s, 1Н),4.06 -4.02 (т,2Н), 4.00-3.87 (т, ЗН), 3.51 -3.45 (т, 2Н), 2.001.91 (т,2Н). 441,2 В
- 179 038235
318 0,302 NH2 [χΧΧχ,/1 oX F3C H 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-[5-(трифторметил)-1,4дигидропиразол-5-ил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.56 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.45 (s, 1 Η), 6.78 (s, 1Η), 6.60 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.41 (s, 1 Η), 5.27 (brs, 1Η), 5.04 (s, 2Н), 4.79 (s, 1Н), 3.95 -3.84 (m, ЗН), 3.54 (br, 1Н), 3.42 (s, 1 Η), 3.35 -3.31 (m, 1Η), 2.07-2.00 (m, 2Н). 472,1 В
319 0,321 nh2 Г-N Ν Ν^/ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1 -ил)-6-[3-(1 - пиперидил)азетидин-1- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.164.13 (m, 2H), 4.01 -3.98 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.753.71 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 4H), 1.63-1.59 (m,4H), 1.48 (s, 2H). 482,3 В
320 0,0162 nh2 lX f О οΧ_ΝχΧν' μ А '-Ут (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1 -ил)-6-[1 (оксетан-З-ил)пирролидин-Зил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1Η), 8.02 (s, 1H),6.84(S, 1H), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.74 -4.67 (m, 4H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.91 -3.89 (m, 2H), 3.873.76 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1 Η), 2.722.70 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.322.29 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H). 469,3 P
- 180 038235
321 0,0012 NH2 τ· ΧνΥΥλ οχ X/ 5-[2-циклопентил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.33 (s, 1Н), 5.20 (brs, 1Н), 4.94 (s, 2Н), 4.75 (s, 1Н), 3.94-3.88 (m, 2Н), 3.54- 3.45 (m, 2Н), 3.243.16 (m, 1Н), 2.04-1.94 (m, 6Н), 1.83-1.80 (m, 2Н), 1.691.62 (m,2H). 404,2 A
322 0,00816 ΝΗ2 . pN N NX/r fA 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(3,3дифторпирролидин-1-ил)азетидин1-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.47 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.89 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.973.94 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1 Η), 2.982.95 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.31 2.29 (m, 2H). 504,2 В
323 0,00639 NH2 оХ О 3-(дифторметокси)-5-[2-норборнан- 2-ил-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Η), 8.00 (s, 1H),6.62(t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 -5.17 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.933.87 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H),2.56(s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.01 -1.97 (m, 2H), 1.841.82 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.301.29 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 1H). 430,3 A
- 181 038235
324 0,0143 NH2 У ν νΛΛ0 oyJ 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.97 (s, 1H),6.56(t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.94 (s, 1 Η), 5.06 (br, 1H),4.92(S, 2H), 4.73 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 4.65 (d, J = 6.0 Гц, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.65 -3.62 (m,2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.26 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 1.98 -1.92 (m, 2H). 447,2 В
325 0,0734 nh2 7 °Ά 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3фторпирролид ин-1 -ил]-6-(3морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.56 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1H), 6.45 (br s, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.50-5.29 (m, 1 Η), 4.094.01 (m, 2H), 3.88-3.50 (m, ЮН), 3.25 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 2.14 (m, 2 Η). 466,2 В
326 0,00527 νη2 Ay XX °Ά 5-[2-циклопропил-6-[(1 S,5R)-3- морфолино-6- бицикло[3.1.О]гексанил]пиримидин4-ил]-3-(дифторметокси)пирид индамин Диастереомер 1 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.54 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 6.72 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 3.70-3.67 (m, 4Н), 2.48 (s, 4Н), 2.25-2.20 (m, ЗН), 2.01 (s, 2Н), 1.95-1.87 (m, ЗН), 1.28 (s, 1Н), 1.08-0.98 (m, 4Н). 444,1 АС
- 182 038235
327 0,00418 nh2 r-V7' °\X 5-[2-циклопропил-6-[(1 S,5R)-3- морфолино-6- бицикло[3.1.0]гексанил] пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.55 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.31 (s, 1 Η), 6.91 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 3.71 -3.68 (m, 4Н), 3.033.00 (m, 1Н), 2.49 (s, 4Н), 2.36 (s, 2Н), 2.162.14 (m, 1Н), 1.99-1.92 (m, 2Н), 1.75-1.70 (m, 1Н), 1.621.58 (m,2H), 1.07-1.05 (m, 2H), 1.01 -0.98 (m, 2H). 444,1 AC
328 0,017 nh2 χ. 5-[2-[(2,2- дифторциклопропил)метил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.90 (t, JHF = 73.6 Гц, 1H), 6.61 (brs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.87 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 1.992.11 (m, ЗН), 1.50 (m, 1H), 1.16 (m, 1H). 426,1 V
329 0,00668 nh2 C~N N N''\/r F 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(ЗЯ)3-фторпирролид ин-1 -ил]азетидин-1 ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Η), 7.96 (s, 1H),6.56(t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.31 -5.30 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.16 -4.14 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.65 3.60 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, ЗН), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.182.11 (m,2H), 1.88-1.77 (m, 2H). 486,2 В
- 183 038235
330 0,00739 NH2 : pN N NP/1· Af 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(38)3-фторпирролид ин-1 -ил]азетидин-1 - ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.96 (s, 1H),6.56(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.30 -5.15 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.16 -4.14 (m, 2H), 4.01 -3.93 (m, 4H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.653.60 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, ЗН), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.182.11 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 2H). 486,2 В
331 0,00377 nh2 ф У n'^n'^-Af сн3 3-(дифторметокси)-5-[2-(2,2-дифтор3-метил-циклопропил)-6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанолdri δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (t, JHF = 73.6 Гц, 1H), 6.58 (brs, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.63 (m, 1 Η), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Гц, ЗН). 426,1 V
332 0,1161 nh2 7 °Ά 5-[2-циклопентил-6-(3- морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин ЯМР нет 447,2 В
- 184 038235
333 0,0032 nh2 3. pN N NA/r H3C CH3 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(2,2диметилморфолин-4-ил)азетидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.92 (s, 1Н), 4.98 (s, 2Н), 4.09 3.97 (m, 2Н), 3.90-3.88 (m, 2Н), 3.87-3.85 (m, 4Н), 3.783.76 (m, 2Н), 3.26-3.24 (m, 1 Η), 2.47-2.38 (m, 2Η), 2.35 (s, 2Н), 2.19 (s, 2Н), 1.27 (s, 6Н). 512,1 В
334 0,00621 nh2 ρΝ N NA/r 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(4- фтор-1 -пиперид ил)азетидин-1 ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Я ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.92 (s, 1Н), 4.93 -4.54 (m, ЗН), 4.15-4.11 (m, 2Н), 3.96-3.83 (m, 6Н), 3.34 3.32 (m, 1Н), 2.50-2.40 (m, 6Н), 1.96-1.90 (m, 4Н). 500,1 В
335 0,00855 nh2 λ /^N N ЫД/Г нз%¥/ сн3 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- (диметиламино)азетидин-1 - ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 7.95 (s, 1H),6.55(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.11 -4.07 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.25 3.23 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). 442,2 В
336 0,0103 nh2 ΓΝ Ν ΝΛ7 α 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(3пирролидин-1-илазетидин-1ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 7.96 (s, 1H),6.56(t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.16 -3.83 (m, 8H), 3.48 (s, 1 Η), 2.57 (s, 4H), 2.48 2.39 (m, 2H), 1.85 (s, 4H). 468,1 В
- 185 038235
337 0,00572 nh2 . 6 1 -[1 -[6-[6-амино-5-(дифторметокси)3-пиридил]-2-(3,3- дифторпирролидин-1- ил)пиримидин-4-ил]азетидин-3- ил]пирролидин-2-он Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.93 (s, 1Н), 5.21 -5.18 (m, 1Н), 4.94 (s, 2Н), 4.32 -4.28 (m,2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.84 3.83 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 2.482.40 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H). 482,2 В
338 0,00807 NH2 / Ат 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(3фторазетидин-1 -ил)азетидин-1 ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Η), 7.96 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.90 (s, 1Н), 5.27 -5.10 (m, 1Н), 5.05-4.95 (m, 2Н), 4.12-4.08 (m,2H), 3.963.82 (m, 6H), 3.75-3.60 (m, ЗН), 3.36-3.29 (m, 2H), 2.46 2.37 (m, 2H). 472,1 В
339 0,0098 nh2 / Ρν-^ν^νΛ oJ Υγα Cl 5-[2-(6,6-дихлор-3- азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 1НЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.20 -5.08 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.143.84 (m, 6H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 2H), 1.991.92 (m, 2H). 485,0 В
340 0,00634 е AY п Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.47 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.88 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 5H), 3.81 - 496,2 В
- 186 038235
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]азетидин-1 -ил]пиримидин-4- ил]пиридин-2-амин 3.77 (m, ЗН), 3.60-3.55 (m, 2Н), 2.78-2.69 (m, 2Н), 2.45 2.40 (m, 2Н), 1.92-1.89 (m, 1Н), 1.77-1.75 (m, 1Н).
341 0,00447 nh2 X. О / Av LYf 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.48 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.89 (t, J = 73.6 Гц, 1H),6.18(S, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.833.79 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, ЗН), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.31 3.29 (m, ЗН), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.64 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 2.48 -2.43 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.881.80 (m, 1H). 510,2 В
342 0,056 nh2 5-[2-циклобутил-6-(3морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.63 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.18 (t, J = 73.8 Гц, 1H),6.63(S, 1H), 6.53 (brs, 2 Η), 4.10 (dd, J = 8.9, 7.2 Гц, 2H), 3.89 (dd, J = 9.2, 5.0 Гц, 2H), 3.66 -3.56 (m,4H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.422.28 (m, 6H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.04-1.79 (m, 2H). 433,2 1 M
- 187 038235
343 0,0818 nh2 XiAnA'P,: °д 5-[2-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]- 6-(3-морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]-3- (трифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.67 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.148.07 (m, 1Н), 6.78 (brs, 2Н), 6.19 (s, 1 Η), 5.39 (d, J = 53.5 Гц, 1H), 4.09-3.98 (m,2H), 3.903.43 (m, 11 Η), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 4H), 2.26 2.01 (m, 2H). 484,2 В
344 0,0586 ΝΗ2 Л°срз xn^n^NA/F оД 5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6- (З-морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.68 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.148.08 (m, 1Н), 6.80 (brs, 2Н), 6.25 (s, 1 Η), 4.12 -4.00 (m,2H), 3.95-3.82 (m, 4H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.66 3.51 (m, 4H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.402.29 (m, 4H). 502,2 В
345 0,0243 nh2 / оД 3-(дифторметокси)-5-[2-норборнан1-ил-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.55 (s, 1Η), 8.03 (s, 1Н), 6.58 (t, JHF = 73.2 Гц, 1H), 6.34 (s, 1Н), 5.14 (m, 1Н), 4.92 (m, 2Н), 4.75 (m, 1Н), 3.90 (m, 2Н), 3.46-3.54 (m, 2Н), 2.35 (m, 1Н), 1.97-2.10 (m, 4Н), 1.691.78 (m, 5Н), 1.58 (s, 1Н), 1.43 (m, 2Н). 430,1 S
346 0,00324 NH2 ύ Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.55 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.51 -5.47 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.29 (t, J = 4.8 Гц, 2H), 4.11 -4.07 496,2 В
- 188 038235
1 -[1 -[6-[6-амино-5-(дифторметокси)3-пиридил]-2-(3,3- дифторпирролидин-1- ил)пиримидин-4-ил]азетидин-3- ил]пиперидин-2-он (m, 2Н), 3.95 (t, J = 6.4 Гц, 2Н), 3.83 (t, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.473.45 (т, 2Н), 2.47-2.37 (т, 4Н), 1.87-1.82 (т, 4Н).
347 0,0104 NH2 °Ύ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(3морфолино-цис- циклобутил)пиримидин-4- ил]пиридин-2-амин 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1 Η), 8.02 (s, 1Η), 6.80 (s, 1Н), 6.58 (t, JHF = 73.2 Гц, 1H), 5.02 (brs, 2Н), 4.03 (t, J = 13.2 Гц, 2H), 3.91 (t, J = 7.2 Гц, 2H), 3.74-3.77 (т, 4Н), 3.15 (т, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.42-2.52 (т, 8Н), 2.22 (т, 2Н). 483,1 T
348 0,0148 ΝΗ2 Ύ °Ύ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(3морфолино-трансциклобутил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1Н), 8.02 (s, 1H),6.80(s, 1H), 6.58 (t, JHF = 73.2 Гц, 1H), 5.00 (brs, 2H), 4.05 (t, J = 13.2 Гц, 2H), 3.94 (t, J = 7.2 Гц, 2H), 3.76-3.79 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.37-2.54 (m, ЮН). 483,1 T
349 0,0281 νη2 Ϋ оА 1 X 5-[2-(4-бицикло[2.2.2]октану1)-6[(1S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.94 (t, J = 73.6 Гц, 1H),6.55(S, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.78 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.53 (d, J = 10.0 Гц, 1H), 3.41 (s, 1H), 1.96-1.91 (m, 8H), 1.69-1.64 (m, 7H). 444,1 s
- 189 038235
350 0,0424 NH2 νΡμ*3 pN Ν ΝΛ/ op Α/έ 5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3-(2,2,2- трифторэтокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.34 (s, 1 Η), 7.71 (s, 1 Η), 6.01 (s, 1Η), 5.08 (s, 1Н), 4.90 (s, 2Н), 4.72 (s, 1 Η), 4.494.45 (m, 2Н), 4.01 -3.94 (m, 2Н), 3.89-3.84 (m, 4Н), 3.523.50 (m, 2Н), 2.50-2.39 (m, 2Н), 1.99-1.92 (m, 2Н). 473,0 А
351 0,0304 nh2 : . cipYJ '—/т Cl 5-[2-(6,6-дихлор-3- азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил)-6-(3,3- дифторпирролидин-1- ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.95 (s, 1Н), 4.91 (s, 2Н), 4.01 3.94 (m, ЗН), 3.87-3.84 (m, ЗН), 3.75-3.67 (m, 2Н), 2.51 2.41 (m, 4Н). 493,0 В
352 0,0117 nh2 νΑΧα Cj F An HO^ ^F 3-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-(3,3-дифторпирролидин1-ил)пиримидин-4-ил]циклобутанол Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.59 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.33 -4.30 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.163.13 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.23 2.19 (m, 2H). 413,9 Т
353 0,0196 nh2 ρ Op CF3 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]-2-[1- (трифторметил)циклопропил] Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Η), 8.01 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.36 (s, 1 Η), 5.20 -5.10 (m, 1Η), 4.97 (s, 2Н), 4.75 (s, 1Н), 3.933.86 (m, 2Н), 3.54-3.44 (m, 2Н), 2.03-1.95 (m, 2Н), 1.57- 444,0 В
- 190 038235
пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.54 (т,2Н), 1.46-1.43 (т, 2Н).
354 0,013 NH2 от J A F 5-(2-(3,3-дифторциклобутил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.51 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.90 (t, JHf = 73.6 Гц, 1H), 6.71 (brs, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 4H), 1.952.00 (m, 2H). 426,1 и
355 0,000574 nh2 • F <£ Ν N N-pv Af 5-[6-[(1S,48)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2- (3,3-дифторпирролидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1 Η), 7.95 (s, 1 Η), 6.55 (t, J = 73.6 Гц, 1 Η), 5.97 5.64 (т, 2 Η), 4.93 (s, 2 Η), 3.95 (t, J = 13.2 Гц, 2 Η), 3.84 (t, J = 7.2 Гц, 2 Η), 3.67 (s, 1 Η), 3.50-3.39 (m, 2 Η), 3.25-3.20 (m, 1Η), 2.952.91 (т, 2 Н), 2.75-2.72 (т, 1 Н), 2.46-2.41 (т, 2 Н), 1.981.95 (т, 1Н), 1.85 (s, 1 Н). 504,1 В
356 0,00926 nh2 '7 Pn n na S-А 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 S,4S)-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.42 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 6.89 (t, J = 74.0 Гц, 1 Η), 6.206.00 (т, 1Η), 5.14 (brs, 1Н), 4.11 (t, J = 7.6 Гц, 4H), 3.783.50 (т, ЗН), 3.15-3.07 (т, 2Н), 2.37-2.26 (т, ЗН), 1.991.96 (т, 1Н). 406,9 В
- 191 038235
357 0,0113 NH2 Λ pN Ν N-у/ X/ F F -I J F 3-(дифторметокси)-5-[6-[3-(4,4дифтор-1 -пиперидил)азетидин-1 - ил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.92 (s, 1Н), 4.93 (s, 2Н), 4.14 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 3.97-3.92 (m, 4Н), 3.87-3.83 (m, 2Н), 3.41 3.38 (m, 1Н), 2.53 (s, 4Н), 2.47 -2.42 (m, 2Н), 2.08-2.01 (m, 4Н). 518,1 В
358 0,0102 nh2 ν' oX kA 5-[2-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-3ил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.55 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.10 -5.01 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.92 3.89 (m, 2H), 3.51 -3.49 (m, ЗН), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.61 2.60 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.471.44 (m, 2H). 430,9 A
359 0,0276 nh2 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметилсульфанил)пиридин- 2-амин, соль муравьиной кислоты Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.71 (s, 1 Η), 8.45 (s, 1 Η), 8.18 (s, 1 Η), 6.41 -6.20 (m, ЗН), 5.15 (s, 1 Η), 4.76 (s, 1 Η), 3.92-3.86 (m, 2 Η), 3.55-3.50 (m, 2Η), 2.181.95 (m, ЗН), 1.15-0.98 (m, 4Н). 410,0 A
360 0,00885 ΝΗ2 |-YN N N-y^ F °А чА 5-[2-(6,6-дифтор-3- Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),6.57(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.20 -5.11 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.37 (d, J = 10.8 Гц, 1H), 467,1 В
- 192 038235
азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Смесь диастереомеров 4.05 (d, J = 11.2 Гц, 1Н), 3.90 (s, 2Н), 3.52-3.37 (т, 5Н), 2.862.81 (т, 2Н), 2.41 -2.30 (т, 1Н), 2.01 -1.93 (т, 2Н).
361 0,00996 nh2 οΓν X 3-(дифторметокси)-5-[2-(5-фтор-2азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.92 (s, 1Н), 5.32 -5.16 (т, 1Н), 5.05-4.93 (т, ЗН), 4.75-4.71 (т, 2Н), 3.933.88 (т, ЗН), 3.51 -3.49 (т, ЗН), 2.92 (s, 1Н), 2.11 -2.09 (т, 1Н), 2.05-1.76 (т, 4Н), 1.591.56 (т, 1Н). 449,1 В
362 0,0138 nh2 '7 όχ XX F 5-[2-(5,5-дифтор-2- азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Смесь диастереомеров 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 7.95 (s, 1H),6.56(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.10 -4.94 (m, ЗН), 4.84 (s, 1 Η), 4.72 (s, 1H), 3.923.89 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, ЗН), 2.89 (s, 1H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.141.92 (т, 4Н). 467,1 В
363 0,0168 nh2 оХ '—/Ά 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан- 7-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2- амин Смесь диастереомеров 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.97 (s, 1H),6.56(t, J = 74.0 Гц, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.15 -5.10 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.973.89 (m, 4H), 3.76-3.60 (m, 6H), 3.51 -3.49 (m,2H),2.031.83 (т,6Н). 461,1 В
- 193 038235
364 0,0281 NH2 oA X Vo 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан- 7-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2- амин qH ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 74.0 Гц, 1H), 5.92 (s, 1Н), 5.10 -5.06 (m, 1Н), 4.92 (s, 2Н), 4.72 (s, 1 Η), 4.51 (s, 4Η), 3.90 (s, 2Н), 3.79-3.76 (m, 4Н), 3.52-3.50 (m, 2Н), 2.01 1.89 (m,6H). 461,1 В
365 0,0475 nh2 |ΧΝ Ν οχ χΛ 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Η), 7.96 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.97 (s, 1Н), 5.10 -5.00 (m, 1Н), 4.90 (s, 2Н), 4.73 (s, 1Н), 4.10 (s, 4Н), 3.93-3.87 (m, 6Н), 3.51 3.48 (m, 2Н), 2.22-2.18 (m, 2Н), 1.98-1.91 (m, 2Н). 447,1 В
366 0,0392 nh2 Vn n na oxJ AQo 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нонан2-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),6.56(t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.15 -5.10 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.603.88 (m, 4H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.65-3.60 (m,2H), 3.503.48 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.59-1.62 (m, 2H). 461,1 В
367 0,0539 nh2 [Υν Ν ΝΠ οχΐ и ι Χχ 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан- 1НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),6.57(t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.20 -5.10 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.51 3.49 (m, 2H), 461,2 В
- 194 038235
2-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2амин 1.98-1.91 (т, 2Н), 1.85-1.83 (т, 4Н).
368 0,0154 nh2 :. °4Х ‘f 5-[2-[3,3-дифторциклопентил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.61 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.36 (s, 1Н), 5.25 -5.22 (т, 1Н), 4.98 (s, 2Н), 4.76 (s, 1Н), 4.043.87 (т, 2Н), 3.54-3.46 (т, ЗН), 2.66-2.51 (т, 2Н), 2.27 2.23 (т, 4Н), 2.17-2.14 (т, 2Н). 440,2 и
369 0,00619 nh2 Х/ F 5-[2-[3,3-дифторциклопентил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.61 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.36 (s, 1Н), 5.25 -5.23 (т, 1Н), 4.99 (s, 2Н), 4.77 (s, 1Н), 3.943.87 (т, 2Н), 3.52-3.47 (т, ЗН), 2.68-2.50 (т, 2Н), 2.34 2.25 (т, 4Н), 2.14-2.02 (т, 2Н). 440,2 и
370 0,0325 nh2 /' ό 04 (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(2- метил-1 -пиперидил)азетидин-1 ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.48 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.89 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.10 (s, 1Н), 4.19-4.11 (т, 4Н), 3.973.87 (т, 2Н), 3.81 -3.78 (т, 2Н), 3.65-3.60 (т, 1Н), 2.852.80 (т, 1Н), 2.49-2.40 (т, ЗН), 2.14-2.12 (т, 1Н), 1.681.59 (т,4Н), 1.43-1.41 (т, 2Н), 1.06 (d, J = 6.4 Гц, ЗН). 496,2 В
- 195 038235
371 0,034 NH2 ·. pN N NA/ оуА ААснз 5-[2-[(ЗЯ)-3-фтор-3-метил- пирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2-OKca- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.84 (s, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 5.94 (s, 1Н), 5.13 (s, ЗН), 4.73 (s, 1Н),4.06 -3.91 (т,4Н), 3.75-3.72 (т, 1Н), 3.61 -3.51 (т, ЗН), 2.31 2.27 (т, 1Н), 2.09-1.93 (т, ЗН), 1.59 (d, J = 6.8 Гц, ЗН). 439,0 В
372 0,0071 nh2 Λ Ι'Ά ν Ν'// о J ААснз 5-[2-[(38)-3-фтор-3-метил- пирролидин-1 -ил]-6-[(1 8,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (трифторметил)пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.84 (s, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 5.94 (s, 1Н), 5.13 (s, ЗН), 4.73 (s, 1Н),4.09 -3.91 (т, 4Н), 3.74-3.72 (т, 1Н), 3.62-3.51 (т, ЗН), 2.31 2.27 (т, 1Н), 2.09-1.93 (т, ЗН), 0.99 (s, ЗН). 439,1 В
373 0,0386 nh2 Г Ν N ыр/ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4- ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.17 (s, 1 Η), 4.92 (s, 2Η), 4.01 3.71 (т, 12Н), 2.51 -2.41 (т, 2Н), 2.07-2.00 (т, 2Н). 443,2 В
374 0,043 nh2 С' оА 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3фторпирролидин-1-ил]-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.13 (s, 1Н), 5.35 (d, J = 12.8 Гц, 1H), 4.92 (s, 2Н), 4.03-3.69 (т, 12Н), 2.37-2.29 (т, 1Н), 2.072.01 (т, ЗН). 424,9 В
- 196 038235
375 0,0409 nh2 V' o¥ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(1,4-оксазепан-4- ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.57 (t, J = 73.6Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.87 3.72 (m, 8H), 3.57 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.942.91 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.51 -1.44 (m, 2H). 419,2 В
376 0,0986 nh2 n¥SCF3 Р/т 5-(2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметилсульфанил) пиридин-2-амин 1НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.01 -3.85 (m, 6H), 3.55-4.95 (m, 2H), 2.47 2.41 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H). 474,9 A
377 0,0452 nh2 ΐΥΝ^Ν^ΝΡι θ¥ Χυ 5-[2-[-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3- ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 'НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.56 (t, J = 72.4 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.05 -4.95 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.75 -4.70 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.51 -3.49 (m, 3H), 3.353.20 (m, 1H), 2.61 -2.60 (m, 1H), 1.96-1.91 (m,2H), 1.761.71 (m,4H) ,1.46-1.44 (m, 2H). 431,2 A
378 0,107 nh2 N yi θ¥ Χγ 5-[2-[3-азабицикло[2.2.1]гептан-3ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- 'НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.56 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.10 -5.01 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.75 -4.70 (m,2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.51 -3.49 431,2 A
- 197 038235
азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 (т, ЗН), 3.303.20 (т, 1Н), 2.61 (s, 1Н), 1.97 -1.91 (т, 2Н), 1.71 -1.60 (т, 4Н), 1.47-1.44 (т, 2Н).
379 0,0051 nh2 X N NX_f оД AJT 3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-2,5дигидропиррол-1 -ил)-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H),6.57(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.98 (s, 1 Η), 5.22 (s, 1H), 5.064.97 (m, ЗН), 4.72 (s, 1H), 4.37 -4.34 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.53 -3.48 (m,2H), 2.01 -1.95 (т, 2Н). 420,9 В
380 0,00796 NH2 όχ гуХ-Чр LAch3 оД (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор- З-метил-пирролидин-1 -ил)-6-(3морфолино-трансциклобутил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.58 (s, 1Н), 8.01 (s, 1H),6.72(S, 1H), 6.56 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.803.57 (m, 5H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.153.10 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 9H), 2.16 (s, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.61 (s, ЗН). 479,2 Т
381 0,00956 NH2 Ay дАД оД 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-цис- циклобутил]пиримидин-4- ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.61 (s, 1Η), 8.02 (s, 1Н), 6.81 (s, 1Н), 6.59 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 4.99 (s, 2Н), 4.46 (s, 1Н), 4.073.90 (т, 5Н), 3.67-3.64 (т, 1Н), 3.54 (s, 1Н), 3.45-3.40 (т, 1Н), 3.30-3.25 (т, 1Н), 2.88 (d, J = 6.8 Гц, 1Н), 2.74 (d,J = 6.4 Гц, 1Н),2.502.43 (т, 4Н), 2.35-2.25 (т, 495,0 Т
- 198 038235
2Н), 1.76-1.70 (m, 1Н), 1.741.70 (т, 1Н).
382 0,0109 Л глЛл 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-трансциклобутил]пиримидин-4- ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1Н), 8.02 (s, 1H),6.78(S, 1H), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.093.92 (m, 5H), 3.66-3.53 (m, 4H), 2.83 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 2.63 (d, J = 10.4 Гц, 1 Η), 2.50-2.27 (m, 6H), 1.85 (d, J = 9.6 Гц, 1H), 1.74 (d, J = 9.6 ГЦ.1Н). 495,0 Т
383 0,00090 nh2 V СНз оур γ F 3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3-фтор4-метил-пирролидин-1 -ил]-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.206.14 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.96-3.82 (m, 5H), 3.52-3.24 (m, 2H), 3.31 (t, J = 12.0 Гц, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.96 (s,2H), 1.28-1.16 (m, ЗН). 437,2 А
384 0,0173 nh2 />·λνανΛ/ РЛсНз 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3- фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6- (3- морфолиноциклобутил)пиримидин- 4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.94 -3.87 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 5H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.063.00 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.41 -2.35 (m, 6H), 2.191.82 (m,4H), 1.57 (d, J = 20.4 Гц, ЗН). 479,2 Т
- 199 038235
385 0,00259 NH2 _ ,.Q N Y.CH CH3 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗЯ)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6(3- морфолиноциклобутил)пиримидин4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 7.95 (s, 1H),6.66(s, 1H), 6.50 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.00 -3.89 (m, 1H), 3.71 -3.66 (m, 5H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.103.06 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1 Η), 2.39-2.35 (m, 6H), 2.161.90 (m, 4H), 1.57 (d, J = 20.4 Гц, ЗН). 479,2 T
386 0,00641 νη2 4' ^СНз 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4- ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.6Hz, 1H), 6.12 (s, 1H),4.91 (s, 2H), 3.98 3.52 (m, 12H), 2.31 -2.08 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.60 (s, 3H). 439,0 В
387 0,0492 nh2 ^СНз 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4- ил]пиридин-2-амин Энантиомер 2 1НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.97 3.52 (m, 12H), 2.31 -2.28 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.60 (s, 3H). 439,0 в
388 0,143 nh2 Г у/У F О Y 5-[2-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]-3- 1НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.184.14 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.503.34 (m, 2H), 469,2 в
- 200 038235
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.90-2.86 (т, 4Н), 2.44 (s, 4Н).
389 0,0348 nh2 оДА '—/ CH3 1-[4-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-2-ил]-3-метилпирролидин-3-ол Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.36 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 6.79 (t, J = 73.6 Гц, 1H),6.02(s, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.64 3.58 (m, ЗН), 3.42-3.30 (m, ЗН), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.34 (s, ЗН). 435,1 A
390 0,154 nh2 0Ύ όχ Uch3 1-[4-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-2-ил]-3-метилпирролидин-3-ол Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.45 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.87 (t, J = 73.6 Гц, 1 Η), 6.11 (s, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H),4.69(s, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.733.65 (m, 3H), 3.50-3.43 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.43 (s, 3H). 435,1 A
391 0,0202 nh2 Ϋ' Ха сн оХ v 3-(дифторметокси)-5-[2-(2- метилциклопропил)-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров 'НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.61 (t, J = 72.8 Гц, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.20 -5.11 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.923.85 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.901.84 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.31 -1.26 (m, 4H), 0.850.78 (m, 1H). 390,1 S
- 201 038235
392 0,0366 nh2 O-A 3-(дифторметокси)-5-[2-(3- фторциклобутил)-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Н ЯМР (400 МГц, метанолdri δ 8.51 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.91 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 6.756.70 (m, 1Н), 5.25-5.20 (т, 1Н), 4.67 (d, J = 8.8 Гц, 1Н),4.55 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 3.88-3.80 (т, 2Н), 3.573.30 (т, 2Н), 1.98 (s, 2Н), 1.60 -1.55 (т, 1Н), 0.69-0.51 (т, 4Н). 408,0 Т
393 0,00447 nh2 '7 fAN-^N^N^CH3 °Ά р F 3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3-фтор4-метил-пирролид ин-1 -ил]-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) б 8.48 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.90 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 6.206.14 (т, 1Н), 5.13-5.00 (т, 2Н), 4.71 (s, 1Н), 3.96-3.82 (т, 5Н), 3.52-2.40 (т, 2Н), 3.31 (t, J = 12.0 Гц, 1Н), 2.46-2.36 (т, 1Н), 1.96 (s,2H), 1.28-1.16 (т, ЗН). 437,2 А
394 0,00357 nh2 Χγ AJ F A Άτ NNΆF \—/ \_I A/ + 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3морфолиноциклопентил]пиримидин- 4-ил]пиридин-2-амин Стереоизомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) б 8.58 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 6.92 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 3.97 (t, J = 13.2 Гц, 2Н), 3.87 (t, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.73 (t, J = 4.8 Гц, 4Н), 3.25-3.10 (т, 1Н), 2.80 -2.70 (т, 1Н), 2.602.49 (т, 6Н), 2.30 -2.25 (т, 1Н), 2.05 -2.02 (т, ЗН), 1.871.77 (т,2Н). 497,2 S
- 202 038235
395 0,013 nh2 n40yf lX f An с/ n-Zt nN \—/ 'X LX f 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- морфолиноциклопентил]пиримидин4-ил]пиридин-2-амин Стереоизомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.58 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.00 (s, 1 Η), 6.92 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 3.97 (t, J = 13.2 Гц, 2H), 3.86 (t, J = 7.2 Гц, 2H), 3.72 (t, J = 4.8 Гц, 4H), 3.25-3.10 (m, 1Н), 2.80 -2.70 (m, 1Н), 2.602.50 (m, 6Н), 2.30-2.25 (m, 1 Η), 2.05 -2.03 (m, ЗН), 1.871.78 (m,2H). 497,2 S
396 0,0113 nh2 nXXx lX f An o7 V/т N nA/F \—/ LX f 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- морфолиноциклопентил]пиримидин4-ил]пиридин-2-амин Стереоизомер 3 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 3.97 (t, J = 13.2 Гц, 2H), 3.87 (t, J = 7.6 Гц, 2H), 3.73 (t, J = 4.4 Гц, 4H), 3.00-2.90 (m, 1 Η), 2.61 -2.49 (m, 6H), 2.22 2.12 (m, ЗН), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Гц,1Н). 497,2 S
397 0,00527 NH2 ^X F A N d~~νΧΧν^νΛ/11 \—/ LXf 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3морфолиноциклопентил] пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Стереоизомер 4 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.58 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 6.97 (s, 1 Η), 6.92 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 3.97 (t, J = 13.2 Гц, 2H), 3.87 (t, J = 7.6 Гц, 2H), 3.72 (t, J = 4.8 Гц, 4H), 3.00-2.90 (m, 1Н), 2.61 -2.49 (m, 6Н), 2.22 2.12 (m, ЗН), 2.00-1.92 (m, 2Н), 1.63-1.60 (m, 1Н), 1.18 (t, J = 7.2 Гц, 1H). 497,2 S
- 203 038235
398 0,0278 NH2 XOCF3 _ Xa F pN n nA/ Op ΑΑθΗ3 5-[2-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1ил]-6-[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 5.94 (s, 1Н), 5.10-5.00 (m, 1Н), 4.90 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 4.05-3.90 (т, 4Н), 3.73-3.71 (т, 1Н), 3.61 3.50 (т, ЗН), 2.32-2.25 (т, 1Н), 2.18-1.95 (т, ЗН), 1.65 (s, ЗН). 455,0 В
399 0,00829 nh2 nA°CF3 _ Ха f ры n nA/ op ААснз 5-[2-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1ил]-6-[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 5.94 (s, 1Н), 5.08-5.00 (т, 1Н), 4.90 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 4.03-3.90 (т, 4Н), 3.74-3.72 (т, 1Н), 3.623.50 (т, ЗН), 2.30-2.24 (т, 1Н), 2.08-1.93 (т, ЗН), 1.59 (d, J = 4.8 Гц, ЗН). 455,0 В
400 0,112 nh2 nA А . Ор А^сНз 5-[2-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Диастереомер 1 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.90 (s, 2Н), 5.90 (s, 1Н), 5.365.11 (т, ЗН), 4.72 (s, 1Н),4.05 -3.90 (т,4Н), 3.73-3.71 (т, 1Н), 3.61 -3.50 (т, ЗН), 2.31 2.28 (т, 1Н), 2.08-1.93 (т, ЗН), 1.64 (d, J = 6.8 Гц, ЗН). 371,9 В
401 0,0225 nh2 nA А . ор ААснз 5-[2-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.90 (s, 2Н), 5.91 (s, 1Н), 5.225.09 (т, ЗН), 4.72 (s, 1Н), 4.04 -3.76 (т,4Н), 3.71 -3.69 (т, 1Н), 3.61 -3.49 (т, ЗН),2.302.18 (т, 1Н), 2.05-1.93 (т, ЗН), 1.64-1.59 (т, ЗН). 371,9 В
- 204 038235
Диастереомер 2
402 0,0031 nh2 Sy Ya 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-тиа-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.48 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.61 (t, J = 74.0 Гц, 1H), 6.30-6.24 (m, 1Н), 5.03 (s, 2Н), 3.79-3.50 (m, 4Н), 3.20-3.11 (m, 2Н), 2.302.26 (m, 1Н), 2.17-2.01 (m, 2Н), 1.15-0.96 (m, 4Н). 392,1 О
403 0,0604 nh2 -v N l^2/F 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗЯ)-3фторпирролидин-1-ил]-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.13 (s, 1Н), 5.42 -5.28 (m, 1Н), 4.93 (s, 2Н), 4.06 -3.71 (m, 12Н), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, ЗН). 424,9 В
404 0,0064 NH2 |Άν Ν Ν'Α.,,ρ sxX А/ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗЯ)-3фторпирролид ин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин, соль муравьиной кислоты 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.42 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 6.63 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.90-5.76 (m, ЗН), 5.42-5.29 (m, 2Н), 4.20 3.68 (m, 7Н), 3.23-3.10 (m, 2Н), 2.40-2.00 (m, 4Н). 438,9 В
405 0,0218 nh2 Л/А aJ F YbY О Ν Ν γ—F 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3фторпирролид ин-1 -ил]-6-[цис-3морфолиноциклопентил]пиримидин4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.57 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 6.93 (s, 1 Η), 6.91 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.44-5.31 (m, 1Н), 3.983.90 (m, 2Н), 3.80-3.65 (m, 6Н), 3.20-3.12 (m, 1Н), 2.802.75 (m, 1Н), 2.70-2.60 (m, 4Н), 2.32-2.29 (m, 2Н), 2.04 1.78 (m,6H). 479,2 S
- 205 038235
406 0,0159 NH2 nAV XJ F Ο Ν ΝΜ,ρ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3фторпирролидин-1-ил]-6-[транс-3морфолиноциклопентил]пиримидин4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.57 (s, 1 Η), 8.10 (s, 1Η), 6.92 (s, 1Н), 6.91 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.45-5.31 (m, 1Н), 3.953.93 (m, 2Н), 3.74-3.64 (m, 6Н), 3.31 -3.28 (m, 1Н), 3.002.92 (m, 1Н), 2.59-2.50 (m, 4Н), 2.22-2.12 (m, 5Н), 1.951.90 (m, 2Н), 1.62-1.60 (m, 1Н). 479,2 S
407 0,00637 nh2 ХА F оА 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.48 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 5H), 3.553.40 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.37 (s, 4H), 2.21 -2.20 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.53 (d, J = 20.4 Гц, ЗН). 480,2 В
408 0,0242 nh2 ХА F 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-6-(3- морфолиноазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.45 (s, 1Η), 7.89 (s, 1Н), 6.48 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.80 (s, 1Н), 4.89 (s, 2Н), 4.03 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 3.88-3.85 (m, 4Н), 3.69-3.63 (m, 5Н), 3.553.45 (m, 1Н), 3.26-3.23 (m, 1Н), 2.37 (s, 4Н), 2.21 -2.19 (m, 1Н), 1.89-1.86 (m, 1Н), 1.53 (d, J = 20.4 Гц, ЗН). 480,2 В
- 206 038235
409 0,0452 A' γΧαν-Υ AA ch3 сА 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пиррол идин-1 -ил]-6-[1 (оксетан-З-ил)азетидин-Зил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.61 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 6.76 (s, 1Н), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 4.99 (s, 2Н), 4.77 -4.69 (m, 4Н), 3.98-3.80 (т, ЗН), 3.75-3.63 (т, 7Н),2.382.31 (т, 1Н), 2.14-2.01 (т, 1Н), 1.66 (d, J = 20.8 Гц, ЗН). 451,1 P
410 0,0108 νη2 А' АТсНз cA 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пиррол идин-1 -ил]-6-[1 (оксетан-З-ил)азетидин-Зил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.61 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 6.77 (S, 1Н), 6.58 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 5.36 (s, 2Н), 4.99 -4.71 (т,4Н), 3.98-3.76 (т, ЗН), 3.66-3.58 (т, 7Н), 2.36 2.30 (т, 1Н), 2.23-2.01 (т, 1Н), 1.65 (d, J = 20.8 Гц, ЗН). 451,1 P
411 0,00334 NH2 τ'. оф N А 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-(6-окса3-азабицикло[3.1,1]гептан-3- ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.57 (s, 1Н), 8.00 (s, 1H),6.58(t, J = 73.2 Гц, 1Н), 6.18 (s, 1Н),4.95 (s, 2Н), 4.77 (d, J = 6.0 Гц, 2Н), 4.04-3.79 (т, 8Н), 3.34-3.28 (т, 1Н), 2.51 2.42 (т, 2Н), 1.96 (d, J = 8.8 Гц, 1Н). 441,1 A
412 0,00685 νη2 Υ pN NAV F AA 3-(дифторметокси)-5-[2-[3- фторциклопентил]-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Н), 8.00 (s, 1H),6.58(t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.30 -5.20 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.923.86 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.482.35 (m, 2H), 422,2 U
- 207 038235
2.18-2.09 (т, ЗН), 2.05-1.88 (т, ЗН).
413 0,0089 NH2 Г fY Ν νΑ^Χ ρ А/ 3-(дифторметокси)-5-[2-[3- фторциклопентил]-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Н), 8.00 (s, 1H),6.58(t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.31 -5.16 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.923.86 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 1 Η), 2.482.44 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, ЗН), 1.98-1.75 (m, ЗН). 422,2 и
414 0,00227 nh2 [xAn N N'A_f А/ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3фторпирролид ин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1Η), 7.99 (s, 1H),6.57(t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.42-5.29 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.803.65 (m, 5H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1 Η), 2.402.26 (m, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H). 439,4 В
415 0,0102 nh2 г ДА Ν ыА^Хр А/ 3-(дифторметокси)-5-[2-[3- фторциклопентил]-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Η), 7.92 (s, 1Н), 6.52 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.26 (s, 1Н), 5.32 -5.18 (т, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.68 (s, 1Н), 3.853.79 (т, 2Н), 3.50-3.37 (т, ЗН), 2.31 -2.16 (т, 4Н), 1.941.89 (т, 4Н). 422,1 и
- 208 038235
416 0,00684 NH2 nVyf yJ F ο ν-Υ-,ζ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3- фторпирролидин-1-ил]-6-[цис-3морфолиноциклопентил]пиримидин4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.57 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 6.92 (s, 1 Η), 6.91 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.44-5.31 (m, 1Н), 3.983.89 (m, 2Н), 3.73-3.62 (m, 6Н), 3.18-3.05 (m, 1Н), 2.802.70 (m, 1Н), 2.65-2.60 (m, 4Н), 2.29-2.00 (m, 6Н), 1.861.75 (m,2H). 479,2 S
417 0,0115 νη2 ύΥ θ¥ ν 3-(дифторметокси)-5-[2-[2метилциклопропил]-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Η), 8.03 (s, 1Н), 6.65 (t, J = 74.0 Гц, 1H), 6.28 (s, 1Н), 5.09 -4.95 (m, ЗН), 4.74 (s, 1Н), 3.92 -3.85 (m,2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.01 -1.92 (m, ЗН), 1.61 1.50 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.22 (d, J = 5.6 Гц, ЗН), 0.80 -0.75 (m, 1H). 390,1 S
418 0,0436 nh2 у /х Λ Λ СН рА¥уСНз θ¥ ν 3-(дифторметокси)-5-[2-[2- метилциклопропил]-6-[(1 S,4S)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.50 (s, 1Η), 7.99 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 74.0 Гц, 1H), 6.28 (s, 1Н), 5.10 -5.00 (m, 1Н), 4.94 (s, 2Н), 4.74 (s, 1Н), 3.91 3.85 (m, 2Н), 3.51 -3.44 (m, 2Н), 1.98-1.82 (m, ЗН), 1.601.50 (m, 1Н), 1.28-1.21 (m, 4Н), 0.78-0.77 (m, 1Н). 390,1 S
- 209 038235
419 0,00509 NH2 H3CoAA f 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[5метокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан2-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2- амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1 Η), 7.95 (s, 1Η), 6.55 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.05-5.98 (s, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 4.00-3.93 (m, 2Н), 3.86-3.83 (m,2H), 3.553.50 (m, 1H), 3.29 (s, ЗН), 2.88 (s, 1H), 2.462.39 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.551.46 (m, 4H). 469,1 В
420 0,00308 nh2 V- уХм-у H3C0AA F 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[5метокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан2-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1 Η), 7.95 (s, 1Η), 6.55 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.00-5.92 (m, 1Н), 4.89 (s, 2Н), 4.00-3.93 (m, 2Н), 3.86-3.82 (m,2H), 3.523.43 (m, 2H), 3.33 (s, ЗН), 2.77 (s, 1H), 2.482.37 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.701.58 (m, 4H). 469,1 В
421 0,00631 nh2 Н СоАА ^XF ПзЬи 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[5метокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан2-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2- амин Диастереомер 3 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1 Η), 7.95 (s, 1Η), 6.55 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.00-5.94 (m, 1Н), 4.88 (s, 2Н), 3.99-3.93 (m, 2Н), 3.86-3.82 (m, 2Н), 3.523.51 (m, 1Н), 3.43 (s, 1 Η), 3.33 (s, ЗН), 2.77 (s, 1 Η), 2.46-2.39 (m, 2Η), 2.082.03 (m, 1Н), 1.85-1.83 (m, 1Н), 1.66-1.60 (m, 4Н). 469,2 В
- 210 038235
422 0,00501 nh2 X [0N N nAAo эД А7 3-(дифторметокси)-5-[2-(2-окса-7азаспиро[3.4]октан-7-ил)-6-[(18,48)2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 74.0 Гц, 1H), 6.00-5.91 (m, 1Н), 5.45-5.20 (m, 1Н), 4.90 (s, 2Н), 4.75-4.64 (m, 4Н), 3.873.63 (m, 7Н), 3.26-3.11 (m, 2Н), 2.29-2.21 (m, ЗН),2.021.99 (m, 1Н). 463,0 В
423 0,00696 νη2 La f p ДДД О мДуМ Му.,: F (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-[Цис-3,4дифторпирролидин-1-ил]-6-[цис-3морфолиноциклопентил] пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.58 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 6.98 (s, 1 Η), 6.92 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.37-5.20 (m, 2Н), 4.033.97 (m, 2Н), 3.85-3.71 (m, 6Н), 3.18-3.12 (m, 1Н), 2.692.67 (m, 1 Η), 2.58-2.56 (m, 4Η), 2.30-2.27 (m, 1Н), 2.042.00 (m, ЗН), 1.86-1.77 (m, 2Н). 497,2 S
424 0,00809 nh2 АД La f ДСД 0 nHn N-Xf F (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-[(цис-3,4дифторпирролидин-1-ил]-6-[транс-3морфолиноциклопентил] пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.57 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 6.92 (t, J = 73.6 Гц, 1H),6.96(S, 1H), 5.38-5.22 (m, 2H), 4.043.99 (m, 2H), 3.81 -3.71 (m, 6H), 3.31 -3.28 (m, 1H), 2.91 2.87 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 4H), 2.21 -2.11 (m, 3H), 1.951.89 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H). 497,2 S
- 211 038235
425 0,11 NH2 ''^F °\P 3-(дифторметокси)-5-[2-(3фторциклобутил)-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.52 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.91 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.64 (s, 1Н), 4.57-4.54 (m, 2Н), 4.25 4.21 (m, 2Н), 4.04-4.00 (m, 2Н), 3.74-3.71 (m, 4Н), 3.383.35 (m, 1Н), 2.48 (s, 4Н), 070 -0.51 (m, 4Н). 451,2 В
426 0,0109 nh2 N^N F AN N nA/ РРсНз 5-[6-[(18,48)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2(З-фтор-З-метил-пирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.89 (s, 2H), 5.94 -5.65 (m,2H), 5.21 (s, 2H), 4.05 -3.92 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.40 3.35 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.74 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 11-1),2.30 -2.20 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.62 (d, J = 20.4 Гц, 3H). 435,1 В
427 0,0023 nh2 оД> Ру 'СН3 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3- фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6- [(1 R,4R)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Η), 7.98 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1Н), 5.10 -5.03 (m, 1Н), 4.91 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 4.053.96 (m, 4Н), 3.74-3.72 (m, 1Н), 3.61 -3.50 (m, ЗН), 2.32 2.25 (m, 1Н), 2.08-1.96 (m, ЗН), 1.62 (d, J = 20.4 Гц, ЗН). 436,9 В
- 212 038235
428 0,00967 nh2 '7 |^Ν^Ν^Νθ/Η3 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗЯ)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6[(1 R,4R)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8.53 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H),6.57(t, J = 73.2 Гц, 1Н), 5.95 (s, 1Н), 5.12 -5.06 (m, 1Н), 4.89 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 4.103.90 (т, 4Н), 3.74-3.72 (т, 1Н), 3.62-3.50 (т, ЗН), 2.302.27 (т, 1Н), 2.10-1.96 (т, ЗН), 1.62 (d, J = 20.8 Гц, ЗН). 436,9 В
429 0,00745 nh2 7. гф Ν Ν ΝΛ/ AyJ О^СНз 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-этил-3фтор-пирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H),6.57(t, J = 73.6 Гц, 1Н), 5.94 (s, 1Н), 5.10 -4.92 (т, ЗН), 4.72 (s, 1Н), 4.01 -3.90 (т, ЗН), 3.72-3.50 (т, 5Н), 2.27-2.18 (т, 1Н), 1.961.87 (т, 5Н), 1.10 (t,J = 7.6 Гц, ЗН). 451,1 А
430 0,00109 nh2 7 ΦΝ Ν ΝΛ/ ОУ ОАсНз 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-этил-3фтор-пирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.50 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 6.63 (t, J = 73.6 Гц, 1Н), 5.93 (s, 1Н), 5.20 -5.11 (т, ЗН), 4.73 (s, 1Н), 4.01 -3.90 (т, ЗН), 3.72-3.42 (т, 5Н), 2.35-2.24 (т, 1Н), 2.281.85 (т, 5Н), 1.10 (t,J = 7.6 Гц, ЗН). 450,9 А
431 0,00552 nh2 7; 5-(2-(5,б-дифтор-З- азабициклор.г.^гептан-З-ил)^[(1S,4S)-2-OKca-5- 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1 Η), 7.96 (s, 1Η), 6.55 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.95 (s, 1 Η), 5.02 -4.87 (т, ЗН), 4.71 (s, 1 Η), 3.89 (s, 2Η), 3.59 3.36 (т, 4Н), 2.83-2.73 (т, 467,2 В
- 213 038235
азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Смесь диастереомеров 2Н), 2.30-2.17 (m, 2Н), 2.01 - 1.81 (т,4Н).
432 0,00831 nh2 Т:' F XnXX-z ν 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2,2дифторэтил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.49 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H),6.59(t, J = 74.0 Гц, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.92 -5.63 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.553.38 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.70 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 2.15-2.05 (m, ЗН), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.121.10 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H). 439,0 О
433 0,00668 nh2 • о® N О, 3-(дифторметокси)-5-[2-[5-фтор-2азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.47 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.75 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.92 (s, 1Н), 5.32 -4.73 (т, 6Н), 3.91 -3.51 (т, 6Н), 2.94 (s, 1Н), 2.15-1.79 (т, 5Н), 1.62-1.59 (т, 1Н). 449,0 В
434 0,018 nh2 У х 3-(дифторметокси)-5-[2-[(1Р,4Я,5Я)5-фтор-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.92 (s, 1Н), 5.33 -4.71 (т, 6Н), 3.92-3.87 (т, ЗН), 3.52-3.48 (т, ЗН), 2.92 (s, 1Н), 2.12-1.73 (т, 5Н), 1.601.56 (т, 1Н). 449,0 В
- 214 038235
435 0,00574 NH2 ·/ 3-(дифторметокси)-5-[2[тетрагидрофуран-3-ил]-6-[(18,48)-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.62 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.40-6.30 (m, 1Н), 5.35-5.31 (m, 1Н), 5.02 (s, 2Н), 4.23 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 4.10 -4.08 (m,2H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.703.60 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, ЗН), 2.06 2.03 (m, 1H). 421,9 S
436 0,00792 nh2 • /' sA 3-(дифторметокси)-5-[2- [тетрагидрофуран-3-ил]-6-[(18,48)-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Η), 7.99 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.40-6.31 (m, 1Н), 5.40-5.31 (m, 1Н), 4.95 (s, 2Н), 4.254.21 (m, 1Н), 4.07 -3.95 (m, ЗН), 3.85-3.76 (m, 2Н), 3.59-3.56 (m, 2Н), 3.25 3.15 (m, 2Н), 2.43-2.41 (m, 1Н), 2.31 -2.28 (m, 2Н), 2.06 2.02 (m, 1Н). 421,9 S
437 0,0101 nh2 χΝ Ν ΝΛ/ A А/ F Υ=Ν 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(3- пиразол-1 -илазетидин-1 - ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60 (d,J = 2.0 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.91 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.56 (d, J = 1.9 Гц, 1Н), 7.18 (t, J = 73.9 Гц, 1Н), 6.49 (br s, 2Н), 6.366.26 (m, 2Н), 5.49-5.35 (т, 1Н), 4.50 (dd, J = 8.6, 8.6 Гц, 2Н), 4.30 (dd, J = 9.3, 5.4 Гц, 2Н), 3.98 -3.85 (т,2Н), 3.80-3.68 (т, 2Н). 465,1 8 В
- 215 038235
438 0,012 NH2 н3с' 3-(дифторметокси)-5-[2-[(28)-2метилпирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.14 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.40 (br s, 2Н), 6.346.13 (m, 1 Η), 5.04-4.80 (m, 1 Η), 4.77-4.57 (m, 1 Η), 4.274.14 (m, 1 Η), 3.78 (d, J = 6.1 Гц, 1H), 3.66 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 3.61 -3.42 (m, ЗН), 3.41 -3.32 (m, 1Н), 2.091.80 (m, 5Н), 1.68-1.56 (m, 1Н), 1.22 (d, J = 6.2 Гц, ЗН). 419,2 А
439 0,00262 nh2 |Άν Ν Ν А о<А А/ нА 3-(дифторметокси)-5-[2-[(2Я)-2- метилпирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2- окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (d,J = 1.8 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.14 (t, J = 73.8 Гц, 1Н),6.40 (br s, 2Н),6.346.13 (т, 1Н), 5.04-4.80 (т, 1Н), 4.77-4.57 (т, 1Н), 4.274.14 (т, 1Н), 3.78 (d,J = 6.1 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 3.61 -3.42 (т, ЗН), 3.41 -3.32 (т, 1Н), 2.091.80 (т, 5Н), 1.68-1.56 (т, 1Н), 1.22 (d, J = 6.2 Гц, ЗН). 419,2 А
440 0,00535 NH2 N^N А , F pN Ν νΑ< fY/NA ΑΑη3 5-[6-[(1S, 48)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5- Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.90 (s, 2Н), 7.94 -5.66 (т, 2Н), 5.21 (s, 2Н), 5.10 -4.91 (т, 1Н), 4.00-3.91 (т, 2Н), 3.73-3.69 (т, 2Н), 3.61 3.52 (т, 2Н), 435,1 В
- 216 038235
диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2[(38)-3-фтор-3-метил-пирролидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 3.41 -3.38 (т, 1Н), 3.18-3.16 (т, 1Н), 2.96- 2.93 (т, 2Н), 2.74-2.71 (т, 1Н), 2.30-2.25 (т, 1Н), 1.981.87 (т, ЗН), 1.64-1.59 (т, ЗН).
441 0,00199 nh2 оф N 5-[2-[5,5-дифтор-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1 Η), 7.96 (s, 1Η), 6.56 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.94 (s, 1 Η), 5.10 -5.05 (m, 1Η), 4.89 (s, 2Н), 4.71 (s, 1Н), 3.90 (s, 2Н), 3.60-3.38 (т, 4Н), 2.74 (s, 1Н), 2.21 -2.12 (т, 1Н), 1.951.81 (т, 6Н). 467,1 В
442 0,0111 nh2 оф N 5-[2-[5,5-дифтор-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1 Η), 7.97 (s, 1Η), 6.56 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.96 (s, 1 Η), 5.04 -4.91 (т, ЗН), 4.71 (s, 1 Η), 3.89 (s, 2Η), 3.60 3.36 (т, 4Н), 2.74 (s, 1Н), 2.21 -2.12 (т, 1Н), 1.96-1.79 (т, 6Н). 467,1 В
443 0,00235 nh2 Λ F p'N N nA/ fXn дф ААснз 5-[6-[(1S,48)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2[З-фтор-З-метил-пирролидин-1 ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.47 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.87 (t, J = 73.2 Гц, 1 Η), 6.206.14 (т, 1Н), 6.01 -5.71 (т, 1Н), 3.92-3.87 (т, 2Н), 3.71 3.43 (т, 6Н), 3.30-2.73 (т, 4Н), 2.24-1.84 (т, 4Н), 1.58 (t, J = 20.8 Гц, ЗН). 500,2 В
- 217 038235
444 0,00091 NH2 .. F p Ν Ν ΝΛ/ ААсНз 5-[6-[(18,48)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2[З-фтор-З-метил-пирролидин-1 ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.47 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 6.90 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.206.14 (m, 1Н), 6.01 -5.71 (m, 1Н), 3.92-3.87 (m, 2Н), 3.71 3.43 (m, 6Н), 3.30-2.73 (m, 4Н), 2.24-1.84 (m, 4Н), 1.58 (t, J = 20.8 Гц, ЗН). 500,2 В
445 0,0207 νη2 4' Αν ν νΑ F 3-(дифторметокси)-5-[2-(4,4-дифтор1 -пиперидил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Н), 7.91 (s, 1H),6.54(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.10 -4.91 (m, ЗН), 4.71 (s, 1H), 3.99 -3.96 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.51 -3.48 (m, 2H), 2.04 1.61 (m,6H). 455,2 В
446 0,0181 nh2 fAN Ν Ν'Υ kAF 3-(дифторметокси)-5-[2-(4-фтор-1пиперидил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H),6.54(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.91 (s, 1H),4.92 -4.88 (m, 3H), 4.79-4.70 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.883.79 (m, 4H), 3.51 -3.48 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 6H). 437,2 В
447 0,0101 nh2 ΡΝ Ν ΝΛ/ НзС'м^ US ή 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3[метил-[тетрагидрофуран-3ил]амино]азетидин-1-ил]пиримидин4-ил]пиридин-2-амин 1НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.57 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.18 (t, J = 73.9 Гц, 1 Η), 6.47 (br s, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.11 -3.98 (m, 2H), 3.973.77 (m, 5H), 3.77-3.48 (m, 6H), 3.27-3.18 (m, 1 Η), 2.492.41 (m, 2H), 2.14 (s, ЗН), 1.96 498,2 2 В
- 218 038235
Энантиомер 1 -1.71 (m, 2Н).
448 0,0144 nh2 Λ~Ν Ν ΝΛ/ Η3°'Ν^ ά 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3[метил-[тетрагидрофуран-3ил]амино]азетидин-1-ил]пиримидин4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 2 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.57 (d,J = 2.0 Гц, 1Н), 7.95 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.18 (t, J = 73.9 Гц, 1Н),6.47 (br s, 2Н), 6.22 (s, 1Н), 4.11 -3.98 (т, 2Н), 3.973.77 (т, 5Н), 3.77-3.48 (т, 6Н), 3.27-3.18 (т, 1Н), 2.492.41 (т, 2Н), 2.14 (s, ЗН), 1.96 -1.71 (т,2Н). 498,2 2 В
449 0,00092 νη2 °¥ 5-[2-[цис-2-азабицикло[3.1,0]гексан- 2-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.59 (d,J = 1.6 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 7.16 (t, J = 73.8 Гц, 1Н),6.42 (br s, 2Н), 5.064.90 (т, 1Н), 4.71 -4.60 (т, 1Н), 3.93-3.76 (т, ЗН), 3.66 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.46 (d, J = 9.7 Гц, 1Н), 3.403.33 (т, 1Н), 3.02 (dd, J = 20.3, 8.9 Гц, 1Н), 2.17-2.05 (т, 1Н), 2.01 -1.91 (т, 1Н), 1.91 1.81 (т,2Н), 1.64-1.53 (т, 1Н), 0.72-0.64 (т, 1Н), 0.560.48 (т, 1Н). 417,1 8 А
450 0,00555 nh2 00Ν Ν NY О00 5-[2-(5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H),6.56(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.15 -5.00 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.923.79 (m, 4H), 3.50 (s, 4H), 1.95 -1.73 (m, 4H), 0.65-0.59 (m, 4H). 431,2 В
- 219 038235
451 0,0255 NH2 N^N P (c Ν Ν NA/ 6-((1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(5азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-[4,5'- бипиримидин]-2'-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.89 (s, 1Н), 5.90 (s, 1H),5.34(S, 2H), 5.05-4.95 (m, 1 Η), 4.71 (s, 1H), 3.91 -3.87 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.151.85 (m, 4H), 0.65-0.58 (m, 4H). 366,2 В
452 0,00292 NH2 /. ΑΝΝΝΎ opj ЦАоСНз 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3- (метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H),6.57(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.20 -5.08 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.72 (s, 1 Η), 3.973.90 (m, 4H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 5H), 2.29 2.08 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H). 467,1 А
453 0,00789 nh2 ΑνννΛ/ op! γ/ΥοοΗ3 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 'НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),6.57(t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.10 -5.04 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.983.90 (m, 4H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 5H), 2.29 2.08 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2 H). 467,1 А
454 0,00667 nh2 л А 5-[2-[цис-2-азабицикло[3.1,0]гексан- 2-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- 1НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.59 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 7.16 (t, J = 73.8 Гц, 1 Η), 6.42 (br s, 2H), 5.064.90 (m, 1H), 4.71 -4.60 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, ЗН), 3.66 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 417,2 А
- 220 038235
(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 3.46 (d, J = 9.7 Гц, 1Н), 3.403.33 (m, 1Н), 3.02 (dd, J = 20.3, 8.9 Гц, 1Н), 2.17-2.05 (т, 1Н), 2.01 - 1.91 (т, 1Н), 1.91 1.81 (т,2Н), 1.64-1.53 (т, 1Н), 0.72-0.64 (т, 1Н), 0.560.48 (т, 1Н).
455 0,0082 nh2 pN^N nY.,,f 6 (1 8,48)-5-(6-(6-амино-5- (дифторметокси)пиридин-3-ил)-2((Я)-3-фторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил)-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептана 2,2диоксид ЯМР нет 471,2 В
456 0,00405 nh2 : /' р n nA ,,f 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗЯ)-3фторпирролид ин-1 -ил]-6[(13,28,48)-2-оксидо-2-тионий-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 ЯМР нет 455,2 В
457 0,0104 νη2 / ^An n nP ,,f рР А 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗЯ)-3фторпирролид ин-1 -ил]-6[(13,2Я,48)-2-оксидо-2-тионий-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 ЯМР нет 455,2 В
- 221 038235
458 0,00498 NH, V Υν Ν N-y °Α F 3-(дифторметокси)-5-[2-[(28)-2(дифторметил)пирролидин-1-ил]-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.15 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.62-6.25 (т, 4Н), 5.05-4.89 (т, 1Н), 4.724.63 (т, 1Н), 4.48-4.25 (т, 1Н), 3.84-3.64 (т, 2Н), 3.64 3.52 (т, 2Н), 3.48 (d, J = 9.3 Гц, 1Н), 3.423.34 (т, 1Н), 2.16-1.86 (т, 6Н). 455,2 А
459 0,00432 NH, ώΥ фАЧу 5-[2-[2,2-дифтор-5азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Н), 7.97 (s, 1H),6.56(t, J = 73.6 Гц, 1Н), 5.95 (s, 1Н), 5.10 -4.93 (т, ЗН), 4.72 (s, 1Н), 3.90 -3.85 (т,4Н), 3.78-3.74 (т, 1Н), 3.63-3.60 (т, 1Н), 3.593.50 (т, 2Н), 2.07-2.04 (т, 1Н), 1.98-1.94 (т, ЗН), 1.451.39 (т,2Н). 467,2 В
460 0,0112 νη2 0Ύ Λ Λ V у Ν ‘ 5-[2-[2,2-дифтор-5- азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.45 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 6.48 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.87 (s, 1Н), 5.05 -4.90 (т, ЗН), 4.87 (s, 1Н), 3.82 -3.80 (т,4Н), 3.70-3.66 (т, 1Н), 3.54-3.50 (т, 1Н), 3.443.42 (т, 2Н), 2.18-2.16 (т, 1Н), 2.00-1.95 (т, ЗН), 1.451.39 (т, 2Н). 467,2 В
- 222 038235
461 0,00114 NH2 у N NyZ О 3-(дифторметокси)-5-[2-[(33)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6[3-(1,4-оксазепан-4-ил)-цисциклобутил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.59 (s, 1Н), 8.01 (s, 1H),6.72(s, 1H), 6.57 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.05 -3.95 (m,2H), 3.82-3.73 (m, 5H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.052.99 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.40 1.88 (m, 6H), 1.61 (d, J = 15.2 Гц, ЗН). 493,0 Т
462 0,00574 nh2 / Ди N ыД °Ά f^/А/ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(28)-2- (фторметил)пирролид ин-1 -ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин ЯМР нет 437,2 А
463 0,185 nh2 ΐ’ Αν-^νΑν---\/ \=J LA F 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-пиразол1-ил-пиримидин-4-ил]пиридин-2- амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.76-8.67 (m, 2Н), 8.07 (d, J = 1.3 Гц, 1Н), 7.90 (d, J = 1.4 Гц, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.28 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.74 (br s, 2Н), 6.686.55 (m, 1Н), 4.08 (t,J = 13.2 Гц, 2Н), 3.88 (t, J = 7.3 Гц, 2Н), 2.64-2.51 (т, 2Н). 410,2 В
464 0,00296 NH2 (-014^14-^-0/ оД LpF СН3 3-(дифторметокси)-5-[2-[3,3-дифтор- 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.61 -6.13 (т, ЗН), 5.12-4.94 (т, 1Н), 4.68 (s, 1Н), 4.05-3.82 (т, ЗН), 3.82 - 455,2 А
- 223 038235
4-метил-пирролидин-1 -ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 3.73 (m, 1Н), 3.66 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.47 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 3.43-3.33 (т, 1Н), 3.27-3.19 (т, 1Н), 2.81 2.64 (т, 1Н), 1.94-1.78 (т, 2Н), 1.11 (d, J = 6.9 Гц, ЗН).
465 0,00202 nh2 Λ Х'ХХ оХ Х> СНз 3-(дифторметокси)-5-[2-[3,3-дифтор- 4-метил-пирролидин-1 -ил]-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.61 -6.13 (т, ЗН), 5.12-4.94 (т, 1Н), 4.68 (s, 1Н), 4.05-3.82 (т, ЗН), 3.82 3.73 (т, 1Н), 3.66 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.47 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 3.43-3.33 (т, 1Н), 3.27-3.19 (т, 1Н), 2.81 2.64 (т, 1Н), 1.94-1.78 (т, 2Н), 1.11 (d,J = 6.9 Гц, ЗН). 455,2 А
466 0,0135 nh2 N^N л. Αχ χ> СНз 5-[2-[3,3-дифтор-4-метил- пирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2-OKca- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин Диастереомер 1 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.93 (s, 2Н), 7.01 (s, 2Н), 6.72 6.08 (т, 1Н), 5.17-4.80 (т, 1Н), 4.76-4.55 (т, 1Н), 4.093.81 (т, ЗН), 3.78 (dd, J = 7.3, 1.0 Гц, 1Н), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.49-3.35 (т, 2Н), 3.26 3.18 (т, 1Н), 2.82-2.62 (т, 1Н), 1.98-1.76 (т, 2Н), 1.11 (d, J = 6.9 Гц, ЗН). 390,2 А
- 224 038235
467 0,0237 NH2 N^N X , PN N NA/ οχ A; F CH3 5-[2-[3,3-дифтор-4-метил- пирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2-OKca- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.93 (s, 2Н), 7.01 (s, 2Н), 6.72 6.08 (m, 1Н), 5.17-4.80 (т, 1Н), 4.76-4.55 (т, 1Н), 4.093.81 (т, ЗН), 3.78 (dd, J = 7.3, 1.0 Гц, 1Н), 3.65 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.49-3.35 (т, 2Н), 3.26 3.18 (т, 1Н), 2.82-2.62 (т, 1Н), 1.98-1.76 (т, 2Н), 1.11 (d, J = 6.9 Гц, ЗН). 390,2 А
468 0,00284 nh2 Xn N МА f Α Ύ CH3 3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-4метил-2,5-дигидропиррол-1-ил)-6[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.16 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.56-6.08 (т, ЗН), 5.13-4.88 (т, 1H),4.68(s, 1Н), 4.42-4.06 (т, 4Н), 3.78 (d, J = 6.2 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.51 3.31 (т, 2Н), 1.93-1.81 (т, 2Н), 1.71 (s, ЗН). 435,2 А
469 0,00374 nh2 . An n nA/ A'CH3 5-[6-[(8аЯ)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро- 1 Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2[(38)-3-фтор-3-метил-пирролидин-1- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.19 (s, 1Н),4.89 (s, 2Н), 4.53 4.40 (т, 2Н), 4.04-3.88 (т, 2Н), 3.73-3.72 (т, 1Н), 3.61 3.49 (т, 1Н), 3.16-3.13 (т, ЗН), 2.75-2.68 (т, 1Н), 2.31 2.25 (т, ЗН), 2.01 -1.97 (т, 4Н), 1.92-1.91 (т, 1Н), 1.641.59 (т,4Н). 464,1 В
- 225 038235
470 0,00768 nh2 X ΓΝ Ν νΑ А/ F 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(1,4- оксазепан-4-ил)азетидин-1 - ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.92 (s, 1Н), 4.89 (s, 2Н), 4.134.11 (m, 2Н), 3.97-3.74 (m, ЮН), 3.57-3.56 (m, 1 Η), 2.652.61 (m, 4Н), 2.45-2.41 (m, 2Н), 1.95-1.91 (m, 1Н). 498,2 В
471 МРН nh2 N^N А . р Ν Ν νΆ о< J А/ f нА 5-[2-[(2Я)-4,4-дифтор-2-метил- пирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2-OKca- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.92 (s, 2Н), 7.01 (s, 2Н), 6.785.99 (m, 1Н), 5.17-4.83 (т, 1Н), 4.73-4.61 (т, 1Н), 4.524.32 (т, 1Н), 4.07 (dd, J = 28.0, 13.4 Гц, 1Н), 3.87 (dd, J = 24.5, 12.5 Гц, 1Н), 3.78 (dd, J = 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.66 (d, J = 7.3 Гц, 1Н), 3.47 (d, J = 10.5 Гц, 1Н), 3.42-3.33 (т, 1Н), 2.83-2.61 (т, 1Н), 2.272.11 (т, 1Н), 1.93-1.81 (т, 2Н), 1.36 (d, J = 6.3 Гц, ЗН). 390,1 9 А
472 МРН nh2 X. [Άν ν νΛ/ oAJ AAf нА 3-(дифторметокси)-5-[2-[(2Я)-4,4дифтор-2-метил-пирролидин-1-ил]6-[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.60-6.02 (т, ЗН), 5.10-4.87 (т, 1Н), 4.68 (s, 1Н), 4.54-4.29 (т, 1Н), 4.07 (dd, J = 27.8, 13.2 Гц, 1Н), 3.87 (т, 1Н), 3.78 (dd, J = 7.4, 1.2 Гц, 1Н), 3.67 (d,J = 7.3 Гц, 1Н), 3.51 -3.44 (т, 1Н), 3.44- 455,1 8 А
- 226 038235
3.32 (m, 1Н), 2.82-2.64 (т, 1Н), 2.26-2.11 (т, 1Н), 1.921.82 (т, 2Н), 1.37 (d,J = 6.3 Гц, ЗН).
473 0,00206 nh2 7. Αν Ν Ν^Ρρ θΥ Ύ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифтор1 -пиперидил)-6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.45 (s, 1Н), 7.86 (s, 1H),6.49(t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.10 -5.05 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.02 (t, J = 12.0 Гц, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.02 1.99 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H). 455,2 В
474 0,00192 NH2 7. N N-р/ 1Ан3 5-[6-[(8а8)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро- 1 Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2[(38)-3-фтор-3-метил-пирролидин-1- ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H),6.56(t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.20 (s, 1 Η), 4.88 (s, 2H), 4.52 4.40 (m, 2H), 4.01 -3.92 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.61 3.49 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, ЗН), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.31 2.25 (m, ЗН), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.641.59 (m,4H). 464,1 В
475 0,00626 nh2 7. Р Ν Ν Ν-ρ/Γ 77 5-[6-[(8а)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро-1Нпирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-(3,3дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил]-3- Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),6.57(t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.25 (s, 1H),4.91 (s, 2H), 4.52 4.40 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.88-3.84 (m,2H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.47-2.41 468,2 В
- 227 038235
(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 (m, 2Н), 2.252.20 (т, 2Н), 2.02-1.91 (т, ЗН), 1.79-1.77 (т, 1Н), 1.551.53 (т, 1Н).
476 0,0159 nh2 φΝ N NAZ 5-[6-[(8а)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро-1Нпирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-(3,3дифторпирролидин-1- ил)пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Н), 7.96 (s, 1H),6.57(t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.25 (s, 1 Η), 4.91 (s, 2H), 4.54 4.40 (m, 2H), 4.01 -3.95 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.173.07 (m, ЗН), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.252.22 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, ЗН), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.531.49 (m, 1H). 468,2 В
477 0,00924 nh2 С φΝ N NAF А/т о (18,48)-5-(6-(6-амино-5- (дифторметокси)пиридин-3-ил)-2- (3,3-дифторпирролидин-1 - ил)пиримидин-4-ил)-2-тиа-5- азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксид Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.54 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H),6.57(t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.18 (brs, 1H),4.96(S, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.993.92 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 3H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 3.21 -3.18 (m, 1H), 2.73 (d, J = 11.6 Гц, 1H), 2.51 -2.44 (m, 3H). 489,1 В
478 0,00334 NH2 pN N Np А/'СН3 о' (1 8,48)-5-(6-(6-амино-5- (дифторметокси)пиридин-3-ил)-2((8)-3-фтор-3-метилпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил)-2-тиа-5- 1НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),6.55(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.16 (brs, 1H),4.96(S, 2H), 4.12 (d, J = 10.0 Гц, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.69-3.67 485,1 В
- 228 038235
азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксид (m, 1Н), 3.41 3.38 (т, 1Н), 3.18-3.14 (т, 1Н), 2.70 (d, J = 12.0 Гц, 1Н), 2.46 (d, J = 11.6 Гц, 1Н), 2.292.27 (т, 1Н), 2.06-1.97 (т, 1Н), 1.60 (d, J = 20.8 Гц, ЗН).
479 0,020 nh2 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-[тетрагидрофуран-3- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.51 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 6.63 (t, J = 73.0 Гц, 1H), 6.35 (brs, 1Н), 5.35-5.05 (т, ЗН), 4.76 (s, 1Н), 4.21 (t, J = 8.0 Гц, 1Н), 4.10 4.06 (т, 2Н), 3.96-3.88 (т, ЗН), 3.62-3.52 (т, ЗН), 2.43 2.32 (т, 2Н), 2.03-1.97 (т, 2Н). 405,9 S
480 0,0182 nh2 Ч OpJ '—/ 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-[тетрагидрофуран-3- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8.53 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 73.2 Гц, 1Н), 6.36 (brs, 1Н), 5.45-4.98 (т, ЗН), 4.76 (s, 1Н), 4.21 (t, J = 8.0 Гц, 1Н), 4.084.04 (т, 2Н), 3.97-3.88 (т, ЗН), 3.59-3.45 (т, ЗН), 2.46 2.41 (т, 1Н), 2.33-2.31 (т, 1Н), 2.03-1.96 (т, 2Н). 405,9 S
481 0,0107 nh2 n^n оДУ 5-[2-[2,2-дифтор-5- азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-[(18,48)- 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.88 (s, 2Н), 5.89 (s, 1Н), 5.43 (s, 2Н), 5.06-5.00 (т, 1Н), 4.70 (s, 1Н), 3.88-3.84 (т, 4Н), 3.803.75 (т, 1Н), 3.60-3.56 (т, 1Н), 3.49-3.47 (т, 2Н), 2.23 - 402,2 В
- 229 038235
амин Диастереомер 1 2.15 (m, 1Н), 2.03-1.89 (т, ЗН), 1.42-1.37 (т, 2Н).
482 0,0101 nh2 nA А ^ν ν νΛ/Γ op 5-[2-[2,2-дифтор-5- азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.90 (s, 2Н), 5.89 (s, 1Н), 5.43 (s, 2Н), 5.20-5.10 (т, 1Н), 4.73 (s, 1 Η), 3.90-3.85 (т, 4Н), 3.803.70 (т, 1Н), 3.62-3.60 (т, 1Н), 3.55-3.45 (т, 2Н),2.302.25 (т, 1Н), 2.15-1.95 (т, ЗН), 1.47-1.39 (т, 2Н). 402,2 В
483 0,00737 nh2 nVyf ί αΡϊΡ· о J 3-(дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-4-[1- (оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2пиридил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.56 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.84 (s, 1Н), 6.57 (t, JHF = 73.2 Гц, 1Н), 6.17 (s, 1Н),4.87 (brs, 2Н), 4.754.72 (т, 2Н), 4.60-4.57 (т, 2Н), 3.82-3.76 (т, 7Н), 3.73 (т, 1Н), 3.32 (т, 2Н), 2.34 (т, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.65(d, JHF = 20.4 Гц, ЗН) 449,9 Р
484 0,0425 nh2 nA>yf Pj F _NjpCH> 0 J 3-(дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-4-[1(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2пиридил]пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.56 (s, 1Н), 8.00 (s, 1H),6.84(S, 1H), 6.57 (t, JHF = 73.6 Гц, 1H), 6.17 (s, 1 Η), 4.87 (brs, 2H), 4.754.72 (m, 2H), 4.60-4.58 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 7H), 3.73 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1 Η), 1.65 (d, JHF = 20.4 Гц, ЗН). 449,9 Р
485 0,013 nh2 op Хо 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-тетрагидропиран-4-илпиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Η), 8.01 (s, 1Н), 6.60 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.36 (s, 1Н), 5.30 -5.20 (т, 1Н), 4.95 (s, 2Н), 4.76 (s, 1Н), 4.10 4.08 (т, 2Н), 3.92-3.87 (т, 2Н), 3.60-3.52 (т, 4Н), 2.96 2.94 (т, 1Н), 2.07-1.93 (т, 6Н). 420,1 S
486 0,0472 nh2 .....t. рм^м^ырлсНз 3-фтор-5-[2-[3-фтор-3-метил- пирролидин-1 -ил]-6-[(1S,4S)-2-OKca- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.47 (s, 1Н), 7.94 (d, J = 11.6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1Н), 5.30-5.07 (т, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 4.04 -3.89 (т,4Н), 3.72-3.71 (т, 1Н), 3.61 -3.49 (т, ЗН),2.352.25 (т, 1Н), 2.07-2.95 (т, ЗН), 1.68 (d, J = 20.4Hz, ЗН). 389,2 В
487 0,0165 nh2 V pNANAN РР. н^° 5-[2-[(3aS,6aR)-1,3,3а, 4,6,6агексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]- 6-[(18,48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 6.56 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.95 (s, 1Н), 5.10 -5.05 (т, 1Н), 4.91 (s, 2Н), 4.72 (s, 1Н), 4.033.99 (т, 2Н), 3.95-3.90 (т, 2Н), 3.89-3.75 (т, 2Н), 3.71 3.61 (т, 4Н), 3.57-3.40 (т, 2Н), 3.03-3.02 (т, 2Н), 1.981.92 (т,2Н). 447,1 В
- 230 038235
488 0,0112 nh2 i'. P Ν Ν N Ру-СНз 3-фтор-5-[2-[3-фтор-3-метил- пирролидин-1 -ил]-6-[(1 S,4S)-2-OKca- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, J = 12.0 Гц, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.16 -3.89 (m,4H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.61 -3.49 (m, 3H), 2.29 2.25 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.60 (d, J = 20.4 Гц, ЗН). 389,2 В
489 0,013 nh2 0 pp^N^NP/нСНз О0 Р/ 3-хлор-5-[2-[(38)-3-фтор-3-метилпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2-окса- 5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8.56 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 6.15 (brs, 1Н), 5.10-5.03 (m, 1 Η), 4.71 (s, 1Η), 3.88-3.82 (m, 4Н), 3.66-3.48 (m, 5Н), 2.24 1.96 (m, 5Н), 1.58 (d, J = 20.4 Гц, ЗН). 405,1 А
490 0,00235 nh2 nA>yf kJ F А Λ А /V F |Ύν''· Р/ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3- фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6- [3-[(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]циклобутил]пиримидин-4- ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),6.70(s, 1H), 6.59 (t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.193.96 (m, 5H), 3.80-3.54 (m, 5H), 3.12-3.02 (m, 3H), 2.60 2.50 (m, 3H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.66 (d, J = 20.4 Гц, ЗН). 491,2 Т
491 0,0745 nh2 N^N ¥ 5-[2-[(ЗЯ)-3-фторпирролидин-1-ил]- Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.91 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.425.20 (m, 4H), 4.73 (s, 1 Η), 4.04 -3.81 (m, 4H), 3.71 -3.50 (m, 4H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.171.93 (m, ЗН). 357,9 А
- 231 038235
6-[(1 S,4S)-2-OKca-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин
492 0,00583 nh2 ν. Ди N N p оД д 3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-1пиперидил)-6-[(1 8,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.45 (s, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 6.49 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.86 (s, 1Н), 5.05 -4.95 (m, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 4.68 -4.55 (m,2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.64 3.59 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 6H). 437,2 А
493 0,0062 nh2 А1' Дм Ν N Д оД Д/ 5-[2-(4-азаспиро[2.4]гептан-4-ил)-6- [(1S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил]пиримидин-4-ил]-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин ЯМР нет 431,2 В
494 0,00796 nh2 А оД д 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(2-пиридил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.78 (s, 1Н), 8.75 -8.67 (m, 1Н), 8.38 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.94 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.48 (ddd, J = 7.5,4.7, 1.1 Гц, 1Н), 7.21 (t, J = 73.7 Гц, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 6.61 (brs, 2Н), 5.45-4.98 (т, 1Н), 4.85-4.67 (т, 1Н), 3.91 3.80 (т, 1Н), 3.72 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.653.35 (т, 2Н), 2.02-1.85 (т, 2Н). 413,2 Z
- 232 038235
495 0,00463 nh2 ν οχΙ sX 5-(6-((1 S,4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.76 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 8.00 (d, J = 3.3 Гц, 1Н), 7.88 (d, J = 3.3 Гц, 1Н), 7.20 (t, J = 73.1 Гц, 1Н), 7.04 (m, 1Н), 6.67 (brs, 2Н), 5.32-5.03 (т, 1Н), 4.86-4.58 (т, 1Н), 3.85 (d, J = 6.9 Гц, 1Н), 3.72 (d, J = 7.4 Гц, 1Н), 3.633.41 (т, 2Н), 2.05-1.86 (т, 2Н). 419,1 1 АА
496 0,0125 NH2 ύΎ Λ N /снз °Х Y/ 5-(6-((1 S, 48)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(3,3дифтор-2-метилпирролидин-1 - ил)пиримидин-4-ил)-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.47 (т, ЗН), 5.12-4.86 (т, 1Н), 4.73-4.62 (т, 1Н), 4.404.23 (т, 1Н), 3.84-3.52 (т, 4Н), 3.47 (d, J = 10.0 Гц, 1Н), 3.43-3.35 (т, 1Н), 2.63-2.54 (т, 1Н), 2.462.35 (т, 1Н), 1.96-1.80 (т, 2Н), 1.30 (dd, J = 6.5, 2.8 Гц, ЗН). 455,2 В
497 0,0004 nh2 У' A У Р Ν N nX/_f όχ ky 5-(6-((1 S, 45)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(3,3- дифтор-2-метилпирролидин-1 - ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.17 (t, J = 73.8 Гц, 1Н), 6.47 (т, ЗН), 5.12-4.86 (т, 1Н), 4.73-4.62 (т, 1Н), 4.404.23 (т, 1Н), 3.84-3.52 (т, 4Н), 3.47 (d, J = 10.0 Гц, 1Н), 3.43-3.35 (т, 1Н), 2.63-2.54 (т, 1Н), 2.462.35 (т, 1Н), 1.96-1.80 (т, 2Н), 1.30 (dd, J = 455,2 В
- 233 038235
6.5, 2.8 Гц, ЗН).
498 0,0654 nh2 N^N A pN Ν nAf οχ xx СНз 6-((1 S, 4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2(цис-3-фтор-4-метилпирролидин-1ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин Диастереомер 1 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.90 (s, 2Н), 5.90 (s, 1Н), 5.265.13 (m, 4Н), 4.72 (s, 1 Η), 4.00 -3.71 (m, 5Η), 3.52-3.24 (m, ЗН), 2.43-2.34 (m, 1Н), 2.021.92 (m, 2Н), 1.23 (d, J = 6.8 Гц, ЗН). 371,9 A
499 0,0234 nh2 N^N A XN Ν Νχ__ρ οΧ XX CH3 6-((1 S, 4S)-2-OKca-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2(цис-3-фтор-4-метилпирролидин-1ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин Диастереомер 2 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.90 (s, 2Н), 5.90 (s, 1Н), 5.255.00 (m, 4Н), 4.72 (s, 1 Η), 4.09 -3.70 (m, 5Η), 3.52-3.24 (m, ЗН), 2.43-2.32 (m, 1Н), 1.991.92 (m,2H), 1.23 (d, J = 6.8 Гц, ЗН). 371,9 A
500 0,00185 nh2 ΆφΝ Ν н3со' 'Χ У/ осн3 5-(2,6-бис(3-фтор-3(метоксиметил)пирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.55 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.99 (s, 1Н), 4.92 (s, 2Н), 3.98 3.92 (m, ЗН), 3.76-3.66 (m, 9Н), 3.49 (s, 6Н), 2.31 -2.10 (m, 4Н). 501,2 В
501 0,00787 nh2 JAN N MAL Н3Сс/ ν-J Ly t)CH3 5-(2,6-бис(3-фтор-3(метоксиметил)пирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.98 (s, 1 Η), 4.93 (s, 2H), 3.97 3.92 (m, ЗН), 3.76-3.66 (m, 9H), 3.48 (s, 6H), 2.31 -2.10 (m, 4H). 501,2 В
- 234 038235
Диастереомер 2
502 0,00501 nh2 JAN N nM/ H3COZ 'Ύ Vy осн3 5-(2,6-бис(3-фтор-3(метоксиметил)пирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 3 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.55 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.98 (s, 1Н), 4.93 (s, 2Н), 3.97 3.92 (m, ЗН), 3.76-3.66 (m, 9Н), 3.48 (s, 6Н), 2.31 -2.10 (m, 4Н). 501,2 В
503 0,0184 nh2 ,:; AV n nAL H3COZ \—1 —/ OCH3 5-(2,6-бис(3-фтор-3(метоксиметил)пирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 4 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.55 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 6.57 (t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.98 (s, 1 Η), 4.93 (s, 2Η), 3.97 3.92 (m, ЗН), 3.76-3.66 (m, 9Н), 3.48 (s, 6Н), 2.31 -2.10 (m, 4Н). 501,2 В
504 0,00165 nh2 А. ах n о-А 5-(6-(6-окса-2- азабицикло[3.2.1]октан-2-ил)-2-(3,3дифторпирролидин-1- ил)пиримидин-4-ил)-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),6.53(t, J = 73.2 Гц, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.01 3.94 (m, 5H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 1H), 2.482.42 (m, 2H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.721.66 (m, 1H). 455,2 В
505 0,00809 νη2 _ ΑΎ 3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- дифторпирролидин-1-ил)-6-((18,48)- 7-фтор-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гептан-5- 'НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H),6.57(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.16 (d, J = 57.6 Гц, 1H), 5.09 (s, 3H), 4.56 (s, 1H),4.23 -4.21 (m, 1H), 4.06-3.83 (m, 5H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.502.40 (m, 2H). 458,9 В
ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-амин
506 0,00262 νη2 j V 0AN N θ'™3 3-(дифторметокси)-5-(2-((8)-3-фтор- З-метилпирролидин-1 -ил)-6((18,48)-7-фтор-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),6.57(t, J = 73.6 Гц, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.16 (d, J = 57.6 Гц, 1H), 4.93 (s, 3H), 4.55 (s, 1H),4.22 -4.20 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 3H), 3.73-3.51 (m, 4H), 2.31 2.27 (m, 1H), 2.08- 1.96 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.2 Гц, ЗН). 454,9 В
507 0,00819 nh2 А' 1А N А 5-(2-(2-азабицикло[2.1.1 ]гексан-2ил)-6-((18,48)-7-фтор-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- ил)пиримидин-4-ил)-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),6.57(t, J = 73.2 Гц, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.13 (d, J = 57.6 Гц, 1H), 4.92 (s, 4H), 4.55 (s, 1H),4.22 -4.21 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 4H), 2.942.93 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.50 -1.46 (m,2H). 434,8 В
508 0,00408 nh2 (А. ΑΧ1 N ΝΑγF оА 5-(6-(6-окса-2- азабицикло[3.2.1]октан-2-ил)-2-(3,3- дифторпирролидин-1 - ил)пиримидин-4-ил)-3- (дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 1НЯМР(400 МГц, CDCI3) δ 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),6.56(t, J = 73.6 Гц, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.98-3.86 (m, 7H), 3.50-3.36 (m, 1H), 2.552.44 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.751.70 (m, 1H). 455,1 В
Пример 3.
Анализ ингибирования DLK с помощью резонансного переноса энергии флюоресценции с времен
- 235 038235 ным разрешением (TR-FRET; от англ. time-resolved fluorescence resonance energy transfer): реакционные смеси для DLK киназы (20 мкл), содержащие 5 нМ DLK, меченной на N-конце глутатион-Sтрансферазой (GST) (аминокислоты каталитического домена 1-520) (Carna Bioscience), 40 нМ субстрата MKK4 К131М, меченого на N-конце HIS-меткой, и 30 мкМ АТФ в буфере для киназной реакции (50 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновая кислота (ГЭПЭС), рН 7,5, 0,01% Тритон Х-100, 0,01% бычьи γ-глобулины, 2 мМ дитиотрейтол (ДТТ), 10 мМ MgCl2 и 1 мМ ЭГТА) и тестируемое соединение, серийно разведенное 1:3, начиная с 20 мкМ, инкубировали при температуре окружающей среды в течение 60 мин в 384-луночном планшете OptiPlate (Perkin Elmer). Для гашения киназных реакций и обнаружения фосфорилированного субстрата MKK4 к реакционной смеси добавляли 15 мкл смеси TR-FRET антитела, содержащей 2 нМ антитело против фосфорилированной MKK4, меченное криптатом европия (Cisbio), и 23 нМ антитело против HIS, меченное D2 (Cisbio) в идентифицирующем буфере (25 мМ Трис рН 7,5, 100 мМ NaCl, 100 мМ ЭДТА, 0,01% Твин-20 и 200 мМ KF). Идентифицирующую смесь инкубировали в течение 3 ч при температуре окружающей среды и TR-FRET идентифицировали с помощью сканирующего спектрофотометра для прочтения планшетов с множественными метками EnVision (Perkin-Elmer), используя метку LANCE/DELFIA Dual Enh от Perkin-Elmer (фильтр возбуждения: UV2 (TRF) 320 и фильтры испускания: АРС 665 и Europium 615). Соединения формулы I-I или I, представленные в табл. 1 в примере 1, ингибировали киназу DLK с константами ингибирования Ki в микромолярном диапазоне (мкМ).

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    R1, R2 и R3, каждый, представляют собой Н;
    X1 представляет собой C-R4, где R4 представляет собой -(L1)0-1-C1-6 галогеналкил, где L1 представляет собой -О-;
    X2 представляет собой N;
    А представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкил, замещенный заместителями RA в количестве от 0 до 5, где каждый RA представляет собой F; и
    Су представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкил.
  2. 2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой дифторметокси.
  3. 3. Соединение по п.1, где А представляет собой пирролидин.
  4. 4. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
  5. 5. Соединение по любому из пп.З, 4, где А замещен одним или двумя заместителями RA.
  6. 6. Соединение по любому из пп.З-5, где А замещен двумя заместителями RA.
  7. 7. Соединение по п.1, где А представляет собой дифторпирролидин.
  8. 8. Соединение по п.1, где Су представляет собой 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан.
  9. 9. Соединение по п.1, где Су представляет собой (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан.
  10. 10. Соединение по п.1, где Су представляет собой
    - 236 038235
  11. 11. Соединение по п.1, где соединение имеет следующую структуру:
  12. 12. Соединение по п.1, где А представляет собой пирролидин и Су представляет собой 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан.
  13. 13. Соединение по п.1, где R4 представляет собой дифторметокси, А представляет собой пирролидин и Су представляет собой 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан.
  14. 14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  16. 16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности киназы, несущей двойную лейциновую молнию (DLK), содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  18. 18. Способ лечения нейродегенеративного состояния или повреждения нервной системы у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
  19. 19. Способ по п.18, где нейродегенеративное состояние представляет собой прогрессирующую мышечную атрофию.
  20. 20. Способ по п.19, где прогрессирующая мышечная атрофия представляет собой боковой амиотрофический склероз.
EA201991064A 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения EA038235B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361817966P 2013-05-01 2013-05-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201991064A1 EA201991064A1 (ru) 2020-02-28
EA038235B1 true EA038235B1 (ru) 2021-07-28

Family

ID=51841525

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991064A EA038235B1 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения
EA201792471A EA033084B1 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения
EA201592060A EA029568B8 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792471A EA033084B1 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения
EA201592060A EA029568B8 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения

Country Status (23)

Country Link
US (8) US9266862B2 (ru)
EP (1) EP2991978A4 (ru)
JP (4) JP6229042B2 (ru)
KR (2) KR101836431B1 (ru)
CN (2) CN110003178B (ru)
AR (1) AR096151A1 (ru)
AU (2) AU2014261894C1 (ru)
BR (1) BR112015027055B1 (ru)
CA (1) CA2911051C (ru)
CL (1) CL2015003147A1 (ru)
CR (2) CR20200177A (ru)
EA (3) EA038235B1 (ru)
HK (1) HK1219276A1 (ru)
IL (2) IL296526A (ru)
MA (3) MA42164B1 (ru)
MX (1) MX2015015130A (ru)
MY (1) MY182082A (ru)
PE (2) PE20200447A1 (ru)
PH (1) PH12015502410A1 (ru)
SG (2) SG11201509027WA (ru)
TW (3) TW201800403A (ru)
UA (1) UA121016C2 (ru)
WO (1) WO2014177060A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2844652B1 (en) * 2012-05-03 2019-03-13 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2014111496A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors
MY182082A (en) 2013-05-01 2021-01-18 Hoffmann La Roche Biheteroaryl compounds and uses thereof
CA2907912A1 (en) * 2013-05-01 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
CN104926716A (zh) * 2015-06-10 2015-09-23 哈尔滨工业大学 吡啶衍生物2,6-二[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吡啶及其合成方法
MX2019002444A (es) * 2016-08-29 2019-09-02 Univ Texas Inhibidores de cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) para el tratamiento de enfermedades.
CN110191878B (zh) 2016-12-08 2023-05-26 德州大学系统董事会 疾病治疗用双亮氨酸拉链（dlk）激酶的二环[1.1.1]戊烷抑制剂
CN110914271A (zh) 2017-07-14 2020-03-24 豪夫迈·罗氏有限公司 二环酮化合物及其使用方法
AU2018348930A1 (en) 2017-10-11 2020-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds for use as RIP 1 kinase inhibitors
TWI797176B (zh) * 2017-10-17 2023-04-01 西班牙商帕羅製藥有限公司 ４-胺基嘧啶化合物之合成
EP3704097B1 (en) 2017-10-31 2023-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic sulfones and sulfoxides and methods of use thereof
CN112074519A (zh) 2018-04-20 2020-12-11 豪夫迈·罗氏有限公司 作为rip1激酶抑制剂用于治疗e.g.肠易激综合征（ibs）的n-[4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺衍生物和有关化合物
EP3908586B1 (en) 2019-01-11 2022-12-21 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic pyrrolotriazolr ketone compounds and methods of use thereof
CA3128416A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 The National Institutes of Pharmaceutical R&D Co., Ltd. Aromatic ring or heteroaromatic ring compounds, preparation method therefor and medical use thereof
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
MX2023003759A (es) * 2020-10-02 2023-04-24 Genentech Inc Proceso para la preparacion de compuestos de biheteroarilo y formas cristalinas de estos.
CA3229861A1 (en) * 2021-09-01 2023-03-09 John F. BROGNARD Mixed lineage kinase inhibitors and methods of use
WO2023067550A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Yousef Najajreh Allosteric inhibitor compounds for overcoming cancer resistance

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2008098058A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2010049481A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Novartis Ag Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor
WO2011114275A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 University Of Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
WO2012122383A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
WO1994002178A1 (en) 1992-07-27 1994-02-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Targeting of liposomes to the blood-brain barrier
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
AU2001286930A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
JP4790266B2 (ja) 2002-09-30 2011-10-12 バイエル・シエリング・フアーマ・アクチエンゲゼルシヤフト 縮合アゾールピリミジン誘導体
KR101111477B1 (ko) 2002-12-03 2012-02-23 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 치료제와 연결된 콜레스테롤을 포함하는 접합체
WO2005025511A2 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Cedars-Sinai Medical Center Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier
GB0508471D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents
WO2008064244A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
AR067585A1 (es) 2007-07-19 2009-10-14 Schering Corp Compuestos heterociclicos de amidas como inhibidores de la proteincinasa
US20100056609A1 (en) 2008-08-26 2010-03-04 Washington University Methods and compositions for inhibition of axonal degeneration by modulation of the dlk/jnk pathway
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
MX339584B (es) 2009-09-09 2016-06-01 Avila Therapeutics Inc Inhibidores de pi3 cinasa y usos de los mismos.
US20120328609A1 (en) 2009-10-22 2012-12-27 Genentech, Inc. Modulation of Axon Degeneration
CN103153994B (zh) 2010-05-24 2016-02-10 罗切斯特大学 双环杂芳基激酶抑制剂及使用方法
MY182082A (en) * 2013-05-01 2021-01-18 Hoffmann La Roche Biheteroaryl compounds and uses thereof
CN103483345B (zh) 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
JP5920747B1 (ja) 2015-04-07 2016-05-18 エイピーエス．エスエイ アプリケーションプログラムおよびカード

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2008098058A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2010049481A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Novartis Ag Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor
WO2011114275A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 University Of Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
WO2012122383A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2991978A1 (en) 2016-03-09
KR101836431B1 (ko) 2018-03-09
MX2015015130A (es) 2016-02-18
JP6655052B2 (ja) 2020-02-26
SG10201707002VA (en) 2017-10-30
AU2014261894B2 (en) 2018-10-18
USRE47848E1 (en) 2020-02-11
MA42164B1 (fr) 2019-12-31
HK1219276A1 (zh) 2017-03-31
EA033084B1 (ru) 2019-08-30
US11129832B2 (en) 2021-09-28
US20200188397A1 (en) 2020-06-18
AU2014261894C1 (en) 2019-07-11
TWI622587B (zh) 2018-05-01
AU2014261894A1 (en) 2015-10-29
US20200171029A1 (en) 2020-06-04
PH12015502410A1 (en) 2016-02-22
MA48577A1 (fr) 2021-03-31
US20180133219A1 (en) 2018-05-17
AU2019200249A1 (en) 2019-01-31
JP6229042B2 (ja) 2017-11-08
TW201841907A (zh) 2018-12-01
CN110003178B (zh) 2022-02-25
PE20161063A1 (es) 2016-10-22
JP2020079264A (ja) 2020-05-28
CN110003178A (zh) 2019-07-12
MY182082A (en) 2021-01-18
SG11201509027WA (en) 2015-12-30
US20180117044A1 (en) 2018-05-03
BR112015027055A8 (pt) 2020-01-14
US20170239246A9 (en) 2017-08-24
NZ750661A (en) 2020-11-27
JP2023011775A (ja) 2023-01-24
CN105431420A (zh) 2016-03-23
US20140328805A1 (en) 2014-11-06
US10028954B2 (en) 2018-07-24
AR096151A1 (es) 2015-12-09
UA121016C2 (uk) 2020-03-25
EA201991064A1 (ru) 2020-02-28
BR112015027055B1 (pt) 2023-09-26
WO2014177060A1 (en) 2014-11-06
US20160158234A1 (en) 2016-06-09
PE20200447A1 (es) 2020-02-28
US9266862B2 (en) 2016-02-23
TWI710558B (zh) 2020-11-21
NZ712934A (en) 2020-10-30
KR20160003241A (ko) 2016-01-08
AU2019200249B2 (en) 2020-10-15
TW201506018A (zh) 2015-02-16
US10010549B2 (en) 2018-07-03
TW201800403A (zh) 2018-01-01
CR20200177A (es) 2020-06-28
BR112015027055A2 (pt) 2017-07-25
CL2015003147A1 (es) 2016-06-17
EA201592060A1 (ru) 2016-02-29
IL296526A (en) 2022-11-01
MA42164A1 (fr) 2019-01-31
EA029568B8 (ru) 2018-08-31
JP2016518383A (ja) 2016-06-23
JP2018035187A (ja) 2018-03-08
US20160052940A1 (en) 2016-02-25
IL242164B (en) 2021-04-29
CA2911051C (en) 2021-08-17
EP2991978A4 (en) 2016-09-14
MA38624A1 (fr) 2017-02-28
EA201792471A1 (ru) 2018-04-30
KR102002265B1 (ko) 2019-07-19
CA2911051A1 (en) 2014-11-06
KR20180026806A (ko) 2018-03-13
CN105431420B (zh) 2019-08-13
CR20150589A (es) 2015-12-07
EA029568B1 (ru) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11129832B2 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof
EP2852584B1 (en) Substituted dipyridylamines and uses thereof
EP2991977B1 (en) C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
NZ750661B2 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof
NZ712934B2 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof