EA029568B1 - Бигетероарильные соединения и их применения - Google Patents

Бигетероарильные соединения и их применения Download PDF

Info

Publication number
EA029568B1
EA029568B1 EA201592060A EA201592060A EA029568B1 EA 029568 B1 EA029568 B1 EA 029568B1 EA 201592060 A EA201592060 A EA 201592060A EA 201592060 A EA201592060 A EA 201592060A EA 029568 B1 EA029568 B1 EA 029568B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
azabicyclo
amine
difluoromethoxy
pyridin
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA201592060A
Other languages
English (en)
Other versions
EA029568B8 (ru
EA201592060A1 (ru
Inventor
Кевин С. Чэнь
Литин Дун
Энтони Эстрада
Пол Гиббонс
Малкольм Хуэстис
Терри Келлар
Вэнь Лю
Джозеф П. Лиссикатос
Чаню Мф
Алан Оливеро
Снахель Патель
Даниэль Шор
Майкл Сиу
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201592060A1 publication Critical patent/EA201592060A1/ru
Publication of EA029568B1 publication Critical patent/EA029568B1/ru
Publication of EA029568B8 publication Critical patent/EA029568B8/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения формулы I-I, их воплощения и соли для лечения заболеваний (например, нейродегенеративных заболеваний). Все переменные R, R, R, X, X, A и Cy в формуле I-I имеют значение, определенное в данном документе.

Description

изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающего и, в частности, к ингибиторам киназы, несущим двойную лейциновую молнию (1)БК; от англ. "Она! Бенине Ζΐρροτ Ктазе"), полезным для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств.
Предшествующий уровень техники
Дегенерация нейрона или аксона играет центральную роль в правильном развитии нервной системы и является отличительным признаком многих нейродегенеративных заболеваний, включающих, например, боковой амиотрофический склероз (БАС), глаукому, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, а также травматическое повреждение головного мозга и спинного мозга. В недавней заявке на патент ^02011/050192, включенной в настоящий документ посредством ссылки, раскрыта роль киназы, несущей двойную лейциновую молнию (1)БК; от англ. "Она! Генине /нррет Ктазе"), также называемой МАР3К12, вызывающей гибель нейронов. Нейродегенеративные заболевания и повреждения являются изнуряющими для пациентов и лиц, осуществляющих уход, а также приводят в результате к огромным финансовым нагрузкам, при этом только в США ежегодные затраты в настоящее время превышают несколько сотен миллиардов долларов. Большинство современных терапий для этих заболеваний и состояний неадекватно. Неотложность проблем, создаваемых этими заболеваниями, дополняет тот факт, что многие такие заболевания связаны с возрастом и, следовательно, их встречаемость быстро возрастает по мере демографического изменения населения. Существует огромная необходимость в разработке эффективных подходов к лечению нейродегенеративных заболеваний и повреждений нервной системы, включающих, например, подход, состоящий в ингибировании 1)БК в нейронах.
Сущность изобретения
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены соединения формулы (Ι-Ι)
или их соли, где К1, К2 и К3,
каждый независимо, представляют собой Н, Б, С1, Вг, I, С1-6 алкил или
С1-6 галогеналкил;
X1 представляет собой N или С-К4, где К4 выбран из группы, состоящей из -Б, -С1, -Вг, I, -(Б1)0-1-С1-6 алкила, -(Б1)0-1-С1-6 галогеналкила, -(Б1)0-1-С1-6 гетероалкила, -(Б2)0-1-С3-8 циклоалкила, -(Б2)0-13-7-членного гетероциклоалкила, -(Б2)0-1-6-10-членного арила, -(Б2)0-1-5-10-членного гетероарила, где Б1 выбран из группы, состоящей из -О-, -Ν(Η)-, -δ-, -Ν(^-6 алкил)-, =0, и Б2 выбран из группы, состоящей из -0-, -Ν(Η)-, -Ν(^-6 алкил)-, -δ-, =0, С1-4 алкилена, С1-4 алкенилена, С1-4 алкинилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена и С1-4 гетероалкилена, и где К4 необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями КК4, выбранными из группы, состоящей из Б, С1, Вг, I, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-5-членного циклоалкила, 3-5-членного гетероциклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкиламино, С1-6 диалкиламино, С1-6 алкилтио, =0, -ΝΗ2, -ΟΝ, -Ν02 и ^Б5;
или К1 и К4, взятые вместе, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил;
X2 представляет собой Ν или СН;
А выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 диалкиламино, 3-12членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где А необязательно замещен 1-5 заместителями КА, выбранными из группы, состоящей из Б, С1, Вг, I, -ОН, -ΠΝ, -Ν02, ^Б5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(БА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(БА)0-1-3-8членного гетероциклоалкила, -(БА)0-1-5-6-членного гетероарила, -(БА)0-1-С6 арила, -(БА)0-1^КК1аКК1Ь, -(БА)0-10К
К1а
,К1а
>К1ач
,К1с
-(| А) -δΐ/ / -ίΙΓ) --ΝΙΓΑ ( У')01С\ -(( > .-0(. ( 0)\(Б
>К1а)(КК1Ь), -(БА)|-Х(КК1а)С(=0)МКК1а)(КК1Ь), -(Ба)01-С(=0)МКК1а)(КК1Ь), -(БА)1-Х(КК'а)С(=0)КК1Ь, -(БА)0-1-С(=0)0КК1а, -(БА)0-1-0С(=0)КК1а, -(БА)<мР(=0)(0КК1а)(0КК1Ь), -(БА).1-δ(0>1.-2КК1с, -(ГА) .1-δ(0>1.Ν ί/Α)ί ί/Α)- -(ΓΑ)-Ν Α^'ιδί 0)Ν( Шн и -(БА)0-1^КК1а^(0)1-2(КК1с), где Ба выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где КК1а и КК1Ь независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8 членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; КК1с выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 56-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или δ, и где КА не- 1 029568
обязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ККА, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -С\. -ΝΟ2, =0, -3Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1.4 алкокси, С1.4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-^Н)3(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-3(О)0-^(Н)-, (галоген)алкил-^Н)-8(О)0-^(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)^Н)-, С1-4 (галоген)алкил^(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)^-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)^Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О^(Н)-, (галоген)алкил-^Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)^-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино; и
Су выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где Су необязательно замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями КСу, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -0Ν, -ΝΟ2, -3Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬСу)0-1 3-8-членного циклоалкила, -(ЬСу)0-13-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬСу)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬСу)0-1-фенила, -(ЬСу)0_гНКК'СаККСЬ, -(ЬСу)0-1-ОКЕСа, -(ЬСу)0-1-3КЕСа, -(ЬСу)0.1ЖККСа)С(=^)ОККСс, -(РСу)0-1-ОС(=ОЖККСа)(ККСЬ), -(ЬСу)0-г ^К^С^ОЖК^ХК*013), -(ЬСу)0-1-С(=^^(Κ^χκΚ013), -(РСу)н-|\(НКСа)С( О)НКСЬ, -(ЬСу)0-1С(=О)ОККСа, -(ЬСу)0-1-ОС(=О)КЕСа, -(ЬСу)0-1-Р(=О)(ОККСа)(ОККСЬ), -(ЬСу)0-1-3(О)1-2ККСс, -(РСу)0-1-3(О)1ЖККСа)(ККСЬ), -(РСу)0-1^(КЕСа)3(О)1-2М(ККСа)(ККСЬ) и -(Ь^Х^-ЫХК^ЖОХ^К*^), где ЬСу выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где К и К независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; ККСс выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 38-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членный гетероциклоалкил; Υ1 представляет собой О или 3, и где КСу необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ККСу в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -N42, -ОН, -С^ -ΝΌ2, -О-, =О, -3Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-3(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-^Н)3(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-3(О)0-^(Н)-, (галоген)алкил^Н)-3(О)0-^(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О^(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-^Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)^С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О^(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О^(Н)-, (галоген)алкил-^Н)С(=О)О-, ((галоген)алкил)^-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
В одном аспекте авторами настоящего изобретения предложены соединения формулы (I)
или их соли,
где К1, К2 и К3, каждый независимо, представляют собой Н, Р, С1, Вг, I, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил;
X1 представляет собой Ν или С-К4, где К4 выбран из группы, состоящей из -Р, -С1, -Вг, I, -(Ь1)0-1-С1-6 алкила, -(Ь1)0-1-С1-6 галогеналкила, -(Ь1)0-1-С1-6 гетероалкила, -(Ь2)0-1С3-8 циклоалкила, -(Ь2)0-1-3-7-членный гетероциклоалкил, -(Ь2)0-1-6-10-членный арил, -(Ь2)0-1-5-10-членный гетероарил, где Ь1 выбран из группы, состоящей из -О-, -Ν(Ή)-, -3-, -Ν(0χ_6 алкил)-, =О, и 1/ выбран из группы, состоящей из -О-, -Ν(Ή)-,
-Ν(^-6 алкил)-, -3-, =О, С1-4 алкилена, С1-4 алкенилена, С1-4 алкинилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена и С1-4 гетероалкилена, и где К4 необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями КК4, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-5-членного циклоалкила, 3-5-членного гетероциклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкиламино, С1-6 диалкиламино, С1-6 алкилтио, =О, -ΝΠ2, -СН ^О2 и -3Р5;
X2 представляет собой Ν или СН;
А выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 диалкиламино, 3-12членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила, где А необязательно замещен заместителями КА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -С^ ^О2, -3Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬА)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬА)0-1С6 арила, -(РА)0-1ХКК1аКК1Ь, -(ЬА)0-1-ОКК1а, -(ЬА)0-1-(РА)0-1-ОС(=ОМКК1а)(КК1Ь),
3КК1а, -(1,л)0-1А'(КК1а)С( ^"’1)О1\К
С(=ОМКК1а)(КК1Ь), -|1Л-Л(1\А|)С| СЖ:П -(ЬА)0-1-С(=О)ОКК1а, -(Н'Чм-ОСЧ=О)КК1а, -(1:4мР(=О)(ОКК1а)(ОКК1Ь), -(ЬА)0-1-3(О)1-2КК1с, -(I).1-3(О)хЖК^^1'3), -(I)-УК мо,ЖК^ХК1'1'3) и -(1мN(КК1а)3(Ο)1-2(КК1с), где ЬА выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где КК1а и КК1Ь независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; КК1с выбран
-(РА)0-1ЖКК1а)С(=ОМКК1а)(КК1Ь), -(ЬА)0-1- 2 029568
из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 56-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 8, и где КА необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями К.1' ""', выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -СЫ, -ΝΟ2, =0, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-Ы(Н)8(О)0-2-С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2Ы(Н)-, (галоген)алкил-Ы(Н)-8(О)0-2Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-Ы(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2Ы-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Ы(Н)-, (галоген)алкил-Ы(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2Ы-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино; и
Су выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила, где Су необязательно замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями КСу, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -СЫ, -ΝΟ2, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬСу)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬСу)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬСу)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬСу)0-1-фенила, -(ЬСу)0-1ЫККСаККСЬ, -(ЪСу)0-1-ОККСа, -(ЪСу)0-1-8Кг
-(Р Р--\(1Р :)С( Υ')Ρ)Κ Ρ -(ЪСу)0-1-ОС(=О)Ы(ККСа)(ККСЬ), -(ЬСу)0-1Ы(ККСа)С(=О)Ы(ККСа)(ККСЬ),
-(Р ) -(Р ) -(Р ) -\(КК )С( О)КК\ -(ЬСу)0-1 -С(=О)ОККСа, -(ЬСу)0-1 -ОС(=О)КК
С(=О)Ы(ККСа)(ККСЬ),
Р(=О)(ОККСа)(ОККСЬ), -(ЪСу)0-1-8(О)1-2ККСс, -(Р ) -8(О) Х(К :)(ККЧ -(Р ) --\(КК )8(О) .\(КК )(КК"') и -(ЬСу)0-1-Ы(ККСа)8(О)1-2(ККСс), где ЬСу выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где ККСа и ККСЬ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; ККСс выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 8, и где КСу необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ККСу в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -СЫ, -ЫО2, =О, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4(галоген)алкил-С(=О)-, С1-4(галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-Ы(Н)8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2Ы(Н)-, (галоген)алкил-Ы(Н)-8(О)0-2Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-Ы(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2Ы-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Ы(Н)-, (галоген)алкил-Ы(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2Ы-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-^ либо А, либо Су представляет собой полициклический карбоцикл или полициклический гетероцикл.
В одном воплощении формулы (Ы) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-1) либо А, либо Су представляет собой мостиковый бициклический карбоцикл или мостиковый бициклический гетероцикл.
В одном воплощении формулы ^-1) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-^ либо А, либо Су представляет собой С-связанный карбоцикл или С-связанный гетероцикл.
В одном воплощении формулы ^-1) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-0 X1 представляет собой Ν.
В одном воплощении формулы ^-0 или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-0 X1 представляет собой С-К4.
В одном воплощении формулы ^-0 или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-0 X2 представляет собой Ν.
В одном воплощении формулы ^-0 или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (М) X2 представляет собой С(Н).
В одном воплощении формулы ^-0 или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-0 К4 выбран из группы, состоящей из -Р, -С1, -0Ν, -(Ь2)0-1-С3-8 циклоалкила, -(Ь2)0-1-3-7-членного гетероциклоалкила, -(Ь1)0-1-С1-6 алкила, -(Ь1)0-1-С1-6 галогеналкила, -(Ь1)0-1-С1-6 гетероалкила, -(Ь2)0-1-6-10-членного арила и -(Ь2)0-1-5-10-членного гетероарила и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы ^-0 или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-^ К4 выбран из группы, состоящей из -Р, -С1, С3-8 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, -(О)-С3-8 циклоалкила, -(О)-3-7-членного гетероциклоалкила, -(О)-С1-6 алкила и -(О)-С1-6 галогеналкила и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы ^-0 или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-^ К4 выбран из группы, состоящей из метокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
В одном воплощении формулы ^-0 или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^-^ К4 выбран из группы, состоящей из (Ь2)0-1-фенила, -(Ь2)0-1-пиридил, -(Ь2)0-1- 3 029568
2 2 2 2 2
пиримидинил, -(Ь )0-1-пиразинил, -(Ь )0-1-пиридазинил, -(Ь )0-1-пирролил, -(Ь )0-1-пиразолил, -(Ь )0-1 ими2 2 2 2 2
дазолил, -(Ь )0-1-тиенил, -(Ь )0-1-тиазолил и -(I. )0-1-тиадиазолил, -(Ь )0-1 триазолил, -(Ь )0-1-оксазолил, -(Ь2)0-1-оксадиазолил, -(Ь2)0-1-фуранил и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) К4 выбран из группы, состоящей из -(Ь2)0-1-фенила и -(Ь2)0-1-пиридинила и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) К4 представляет собой -ОС(Н)(СН3)-фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) К1, К2 и К3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Р, С1, СЫ, атома водорода, С1-4 алкила и С1-4галогеналкила.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы 1-1 К1, К2 и К3 каждый представляет собой атом водорода.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) А и Су независимо выбраны из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7-диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3оксабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пиррола, 2-азабицикло[2.1.1]гексана,
2.5- диазабицикло[2.2.1]гептана, 2-азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, циклопропана, циклопентана, 2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8-азабицикло[3.2.1]октана и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) А выбран из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, циклопропана, циклобутана, циклопентана, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Нфуро[3,2-с]пиррола и 2-азабицикло[2.1.1]гексана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) А выбран из группы, состоящей из 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 3азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, азетидина, пирролидина, циклопропана, циклобутана, циклопентана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) А выбран из группы, состоящей из (15,45)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,55)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, (13,5К)-3азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1К,55)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (15,5К)-3оксабицикло[3.1.0]гексана, (15,45)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и (1К,4К)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) А выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила,
’ р и .
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) Су выбран из группы, состоящей из 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, пиперидина, пирролидина, азетидина, 2-азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 3азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида,
2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8-азабицикло[3.2.1]октана, 3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) Су выбран из группы, состоящей из азетидина, (15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,55)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, (15,5К)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1К,55)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (15,5К)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (15,45)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и (1К,4К)2.5- диазабицикло[2.2.1]гептана и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) Су представляет собой 3-12-членный карбоцикл или С-связанный 3-12-членный
- 4 029568
гетероцикл и X2 представляет собой С(Н).
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^^) Су выбран из группы, состоящей из
В одном воплощении формулы ^^) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) А представляет собой С1-6 алкил или С1-6 диалкиламино и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) А представляет собой метил или этил.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) Су представляет собой Οι-6 алкил и необязательно замещен.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) А необязательно замещен заместителями НЛ в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, Ι, -ОН, -ΟΝ, -ΝΟ2, -δΡ5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬА)0-1 56-членного гетероарила, -(ЬА)0-1-С6 арила, где ЬА выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-, ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -Ν(Η)0Η2-, -Ν(Ο1-3 алкил)СН2-, 0Η2Ν(Η)-, -ΟΗ2Ν(Ο1-3 алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где КА необязательно замещен заместителями КЕА в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, Ι, -ΝΗ2, -ОН, -ΟΝ, -ΝΟ2, =О, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-5(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-N(Η)δ(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-δ(Ο)0-2N(Η)-, (галоген)алкил-N(Η)-δ(Ο)0-2N(Η)-, С1-4 (галоге^алкил-С^О^^)-, С1-4 (галоге^алкил-Нда-С^О)-, ((галоген)алкил)^-С(=О)-, С1-4 (галоген^кил-ОС^О^Я)-, С1-4 (галоген)алкил-ΟС(=Ο)N(Η)-, (галоген)алкил-N(Η)-С(=О)О-, ((галоге^алкил^-С^О^-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) Су необязательно замещен заместителями КСу в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, Ι, -ОН, -СИ -ΝΟ2, -δΡ5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬСу)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬСу)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬСу)0-15-6-членного гетероарила, -(ЬСу)0-1-С6 арила, где ЬСу выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-, ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -Ν(Η^Η2-, -Н(С1-3 алкил)СН2-, ^Ν^)-, -^Ν^ алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где КСу необязательно замещен заместителями КЕСу в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, Ι, -ΝΗ2, -ОН, -С^ -ΝΟ2, =О, ^Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкилδ(Ο)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-N(Η)δ(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-δ(О)0-2N(Η)-, (галоге^алкил-Н^^ОХ 2Ν(Η)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)N(Η)-, С1-4 (галоген)алкил-N(Η)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)N(Η)-, С1-4 (галоген)алкил-ΟС(=Ο)N(Η)-, (галоген)алкил-N(Η)-С(=О)О-, ((галоге^алкил^-С^О^-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) Су необязательно замещен заместителями КСу в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, Ι, С^ ОН, 2,3-дифторфен-1-ил-С(=О)-, 4-фторфен-1-ил-С(=О)-,
3-фторфен-1-ил-С(=О)-, 3,5-дифторфен-1-ил-С(=О)-, 3-фтор-4-метил-фен-1-ил-С(=Ο)-, 2,5-дифторфен-1ил-С(=О)-, оксетана, оксетан-3-ила, тиазола, тиазол-2-ила, -СН3СН2С(=О)-, СН3С(=О)-, СР^Цт, (НО)С(СН3)2СН2-, СН3ОСН2СН2-, СН3ОС(СН3)2С(=О)-, СН3ОСН2С(=О)-, изопропила, этила и метила.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι) А необязательно замещен заместителями НА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, Ι, С^ СН3О-, СН3, циклопропилметила, СР3 и бутила.
- 5 029568
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^^) соединение выбрано из субформулы, состоящей из
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (Ι) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^^) соединение выбрано из субформулы, состоящей из
В одном воплощении формулы ^^) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы ^^) соединение выбрано из субформулы, состоящей из
ТЛ Ον
где К д если он присутствует, замещает атом водорода, присоединенный к атому углерода или азота кольца Су.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (I) либо в качестве раздела воплощения любого другого воплощения формулы (Ι-Ι):
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Р, С1, ΟΝ, атома водорода, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила;
X1 представляет собой С-К4;
X2 представляет собой N или СН;
К4 выбран из группы, состоящей из -Р, -С1, -СН -(Ь2)0-1-С3-8 циклоалкила, -(Ь2)0-1-3-7-членного гетероциклоалкила, -(Ь1)0-1-С1-6 алкила, -(Ь1)0-1-С1-6 галогеналкила, -(Ь1)0-1-С1-6гетероалкила, -(Ь2)0-1-6-10членного арила и -(Ь2)0-1-5-10-членного гетероарила, и необязательно замещен, например, заместителями КА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, Ι, -ОН, -СН -ΝΟ2, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬА)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬА)0-1-С6 арила, где РА выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -НН)СН2-, -Ν(^ алкил)СН2-, СН^(Н)-, -СН2НС1-3 алкил)-; где 3-8-членного циклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где КА необязательно замещен заместителями ККА в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, Ι, -ΝΗ2, -ОН, -СН -ΝΟ2, =О, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4(галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил^(Н)8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-^(Н)-, (галоген)алкил^(Н)-8(О)0-^(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)НН)-, С1-4 (галоген)алкил^(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)^-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)НН)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)НН)-, (галоген)алкил^(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)^-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4
- 6 029568
алкиламино и С1-4 диалкиламино; и
А и Су независимо выбраны из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7-диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана,
2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пиррола, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 2,5диазабицикло[2.2.1]гептана, 2-азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, циклопропана, циклопентана, 2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8азабицикло[3.2.1]октана и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана, и необязательно замещен, например, заместителями КА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -ΟΝ, -ΝΟ2, -§Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬА)0-1-3-8членного гетероциклоалкила, -(ЬА)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬА)0-1С6 арила, где ЬА выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -N(4)^2-, -N(^-3 алкил)СН2-, ΟΗ2Ν(Η)-, -СН^(С1-3 алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил и где КА необязательно замещен заместителями ККА в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -СН -ΝΟ2, =О, -§Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкилС(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-§(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-Н(Н)§(О)0-2-С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2Н(Н)-, (галоген)алкил-ЖН)-§(О)0-2ЖН)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-Н(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Н(Н)-, (галоген)алкил-Н(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
В одном воплощении формулы (Ι-Ι) или (I) соединение выбрано из группы соединений, приведенных в таблице.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (Ι-Ι) или (I), как определено выше, или любого ее воплощения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы (ЦНС) или его части, где способ включает введение в нейрон ЦНС соединения формулы ^-^ или (I). В некоторых воплощениях изобретения введение в нейрон ЦНС осуществляют ίη νίΐτο. В других воплощениях изобретения способ дополнительно включает пересадку или имплантацию нейрона ЦНС пациенту-человеку после введения средства. В другом воплощении изобретения нейрон ЦНС присутствует у пациента-человека. В других воплощениях изобретения введение в нейрон ЦНС включает введение соединения формулы (Ы) или (I) в фармацевтически приемлемом носителе, разбавителе или эксципиенте. В другом воплощении изобретения введение в нейрон ЦНС осуществляют путем введения, выбранным из группы, состоящей из парентеральной, подкожной, внутривенной, интраперитонеальной, интрацеребральной, внутриочаговой, внутримышечной, внутриглазной, внутриартериальной, интерстициальной инфузии и имплантированного устройства для доставки. В другом воплощении изобретения способ дополнительно включает введение одного или более дополнительных фармацевтических средств. В другом воплощении изобретения введение соединения формулы ^-^ или (I) приводит в результате к снижению фосфорилирования е-1ип НН2-терминальной киназы (ΊΝΚ), активности ΙΝΚ и/или экспрессии ΙΝΚ. В другом воплощении изобретения введение соединения формулы ^-^ или (I) приводит в результате к снижению фосфорилирования с1ип, активности сЛт и/или экспрессии е1ип. В другом воплощении изобретения введение соединения формулы ^-^ или (I) приводит в результате к снижению фосфорилирования р38, активности р38 и/или экспрессии р38. В других воплощениях изобретения введение соединения формулы ^-^ или (I) ингибирует активность ΌΗΚ. В некоторых воплощениях изобретения ΌΗΚ ингибирована, по меньшей мере ингибирована или максимально ингибирована на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99% или более либо на 100%.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы (ЦНС) у пациента, страдающего нейродегенеративным заболеванием или состоянием или обладающего риском его развития, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ы) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ уменьшения или предотвращения одного или более симптомов нейродегенеративного заболевания или состояния у пациента, страдающего им, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы ^-^ или (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ снижения прогрессирования нейро- 7 029568
дегенеративного заболевания или состояния у пациента, страдающего им, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι-Ι) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых воплощениях изобретения нейродегенеративное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, заболеваний Паркинсонизм-плюс, бокового амиотрофического склероза (БАС), ишемии, удара, внутричерепного кровоизлияния, внутримозгового кровоизлияния, невралгии тройничного нерва, невралгии языкоглоточного нерва, паралича Белла, тяжелой миастении, мышечной дистрофии, прогрессирующей мышечной атрофии, первичного латерального склероза (ПЛС), псевдобульбарного синдрома, прогрессирующего бульбарного паралича, спинальной мышечной атрофии, наследственной мышечной атрофии, синдромов межпозвоночного диска, шейного спондилеза, поражений нервных сплетений, компрессионного синдрома верхней апертуры грудной клетки, периферических нейропатий, порфирии, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, кортико-базальной дегенерации, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, демиелинизирующих заболеваний, синдрома Гийена-Барре, рассеянного склероза, болезни Шарко-Мари-Тута, прионной болезни, болезни Крейцфельдта-Якоба, синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (ГШШ), фатальной семейной бессонницы (ФСБ), губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, болезни Пика, эпилепсии, СПИДкомплекса деменции, повреждения нерва, вызванного воздействием токсических соединений, выбранных из группы, состоящей из тяжелых металлов, промышленных растворителей, лекарственных средств и химиотерапевтических средств; повреждения нервной системы, вызванного физической, механической или химической травмой, глаукомы, решетчатой дистрофии, пигментного ретинита, возрастной макулярной дегенерации (ВМД), дегенерации фоторецепторов, обусловленной влажной или сухой ВМД, другой дегенерации сетчатки, друзов глазного нерва, оптической нейропатий и неврита глазного нерва. В определенном воплощении изобретения нейродегенеративное заболевание или состояние у пациента выбрано из группы, состоящей из: болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза (БАС). В определенном воплощении изобретения соединение формулы ^-^ или (I) вводят в комбинации с одним или более дополнительных фармацевтических средств.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
А. Определения.
При использовании в настоящем документе термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, прямоцепочечный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода (то есть Οι-8 означает от одного до восьми атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное. Термин "алкенил" относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или более двойных связей. Аналогично, термин "алкинил" относится к ненасыщенному алкильному радикалу, имеющему одну или более тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают нормальные и разветвленные группы, включающие винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил", "карбоциклический" или "карбоцикл" относится к углеводородной кольцевой системе, имеющей указанное общее число кольцевых атомов (например, от 3 до 12 кольцевых атомов в 3-12-членном циклоалкиле или С3-12 циклоалкил), и полностью насыщенной или имеющей не более одной двойной связи между вершинами кольца для 3-5-членного циклоалкила, и насыщенной или имеющей не более одной двойной связи между вершинами кольца для циклоалкила из 6 или более членов. Моноциклическое или полициклическое кольцо может быть необязательно замещено одной или более групп оксо. При использовании в настоящем документе "циклоалкил", "карбоциклический" или "карбоцикл" также подразумевают как относящиеся к полициклической (включая конденсированную бициклическую и мостиковую бициклическую, конденсированную и мостиковую полициклическую и спироциклическую) углеводородную кольцевую систему, такую как, например, бицикло[2.2.1]гептан, пинан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан, норборнен, спироциклический С5-12 алкан и т.д. При использовании в настоящем документе термины "алкенил", "алкинил", "циклоалкил", "карбоцикл" и "карбоциклический" подразумевают как включающие их моно- и полигалогенированные варианты.
Термин "гетероалкил", сам по себе или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, стабильный прямоцепочечный или разветвленный углеводородный радикал, состоящий из указанного числа атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, Ν, δί и δ, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) О, N и δ могут быть помещены в любое внутреннее положение гетероалкильной группы. Гетероатом δί может быть помещен в любое положение гетероалкильной группы, включая положение, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. "Гетероалкил" может содержать вплоть до трех единиц ненасыщенности, а также включает моно- и полигалогенированные варианты или их комбинации. Примеры включают -СН2-СН2-О-СН3, -СН2-СН2О-СР3, ^Η2-ΟΗ2-ΝΗ^Η3, -СН2-СН2-^СН3)-СН3, -СН2-5-СН2-СН3, -5(О)-СН3, -СН2-СН2-5(О)2-СН3, -СН=СН-О-СН3, -δί(ί'Ή3)3. -СН2-СН=^ОСН3 и -СН=СН=^СН3)-СН3. Вплоть до двух гетероатомов мо- 8 029568
гут быть последовательными, как, например, -СН2-НН-ОСН3 и -СН2-О-81(СН3)3.
Термин "гетероциклоалкил", "гетероциклический" или "гетероцикл" относится к насыщенному или частично ненасыщенному радикалу кольцевой системы, имеющему указанное число общего числа указанных кольцевых атомов и содержащему от одного до пяти гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены, атом(ы) азота необязательно кватернизированы, в качестве кольцевых атомов (например, 3-12-членный гетероциклоалкил, который должен иметь от 3 до 12 кольцевых атомов и включает по меньшей мере один гетероатом, который может быть также обозначен как С2-11 гетероциклоалкил). Если не указано иное, кольцевая система "гетероциклоалкил", "гетероциклическая" или "гетероцикл" может представлять собой моноциклическую или конденсированную, мостиковую или спироциклическую полициклическую (включая конденсированную бициклическую, мостиковую бициклическую или спироциклическую) кольцевую систему. Моноциклическое или полициклическое кольцо может быть необязательно замещено одной или более групп оксо. Группа "гетероциклоалкил", "гетероциклическая" или "гетероцикл" может быть присоединена к остальной части молекулы посредством одного или более кольцевых атомов углерода или гетероатомов. Неограничивающие примеры колец "гетероциклоалкил", "гетероциклическое" или "гетероцикл" включают пирролидин, пиперидин, Νметилпиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-8-оксид, тиоморфолин-8,8-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин, тропан, 2-азаспиро[3.3]гептан, (1К,58)-3азабицикло[3.2.1]октан, (18,48)-2-азабицикло[2.2.2]октан, (1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан и тому подобное. "Гетероциклоалкил", "гетероциклический" или "гетероцикл" может включать их моно- и полигалогенированные варианты.
Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, образованный от алкана, примером которого является -СН2СН2СН2СН2-, и может быть разветвленным. В характерном случае алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, при этом в настоящем изобретении предпочтительны группы, имеющие 10 или менее атомов углерода. "Алкенилен" и "алкинилен" относятся к ненасыщенным формам "алкилена", имеющим двойные или тройные связи соответственно. "Алкилен", "алкенилен" и "алкинилен" также подразумевают как включающие моно- и полигалогенированные варианты.
Термин "гетероалкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, насыщенный или ненасыщенный, либо полиненасыщенный, образованный от гетероалкила, примерами которого являются: -СН2-СН2-8-СН2СН2- и -ίΉ2-8-ίΉ2-ίΉ2-ΝΗ-ίΉ2-. -СН2-СН=С(Н)СН2-ОСН2- и -8-СН2-С^С-. Термин "гетероалкилен" также подразумевают как включающий моно- и полигалогенированные варианты.
Термин "алкоксилен", "аминоалкилен" и "тиоалкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, насыщенный или ненасыщенный, либо полиненасыщенный, образованный от алкокси, алкиламино и алкилтио соответственно, примером которого являются -ОСН2СН2-, -О-СН2-СН=СН-, -^Н)СН2С(Н)(СН3)СН2- и -8-СН2-С С-. Термин "алкоксилен", "аминоалкилен" и "тиоалкилен" подразумевают как включающий моно- и полигалогенированные варианты.
Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" используют в их традиционном смысле и относят к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода ("окси"), аминогруппу ("амино") или тиогруппу, и он дополнительно включает их моно- и полигалогенированные варианты. Дополнительно для групп диалкиламино алкильные части могут быть одинаковыми или разными.
Термины "атом галогена" или "галоген", сами по себе или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Дополнительно термины, такие как "галогеналкил", подразумевают как включающие моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "С1.4 галогеналкил" подразумевают как включающий трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3бромпропил, дифторметил и тому подобное. Термин "(галоген)алкил" при использовании в настоящем документе включают необязательно галогенированный алкил. Таким образом, термин "(галоген)алкил" включает и алкил, и галогеналкил (например, моногалогеналкил и полигалогеналкил).
Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенное, в характерном случае ароматическое, углеводородное кольцо, которое может представлять собой одно кольцо или множественные кольца (вплоть до трех колец), конденсированные вместе. Термин "гетероарил" относится к арильному кольцу (кольцам), содержащему от одного до пяти гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где атомы азота и серы необязательно окислены, а атом (ы) азота необязательно кватернизирован. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и дифенил, тогда как неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензот- 9 029568
риазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и тому подобное. Необязательные заместители для каждого из вышеуказанных арильных и гетероарильных кольцевых систем могут быть выбраны из группы приемлемых заместителей, дополнительно описанных ниже.
Приведенные выше термины (например, "алкил", "арил" и "гетероарил") в некоторых воплощениях изобретения включают как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала приведены ниже.
Заместители для алкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкилен, алкенил, алкинил, гетероалкил и циклоалкил) могут представлять собой разнообразные группы, включающие без ограничений -галоген, =0, -ОН', -ΝΚΉ", -§К', -δίΚ'Κ"Κ'", -ОС(О)Н', -С(О)Н', -СО2Н', -СОХН'Н". -Θ0(Θ)ΝΚ'Κ", -НК"С(О)К', ^К"'С(О)Ж'К", -НН"С(О)2Н', -ΝΗ^ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΚΌ(ΝΗ2)=ΝΗ,
-ΝΗ^ΝΗ2)=ΝΚ', -\Н"'С(\Н'Н") Ч-СХ -\Н"'С(\Н'Н") \ОН\ -ΝΗ^ΝΗ2)=ΝΚ', -§(О)К', -§(О)2К', -8(О)2ЫК'К", -ΝΚ'δ^Κ", -ΝΚ"^^]^^', -СЫ, -\О, -(СИ2)1-4-ОН', -^Η2)1-4-ΝΚ'Κ", -(СИ2)1-4-§Н', -(СП2)1-4-§1Н'Н"Н'", -(СИ2)1-4-ОС(О)Н', -(СИ2)1-4-С(О)Н', -(СИ2)1-4-СО2Н1, -(СΗ2)1-4СΘNΚ'Н", где их число находится в диапазоне от (2т'+1), где т' представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. Н', Н" и Н'", каждый независимо, относятся к группам, включающим среди прочего, например, атом водорода, незамещенный С1-6 алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 атомами галогена, незамещенный С1-6 алкил, С1-6 алкокси- или С1-6 тиоалкоксигруппы, либо незамещенные арил-С1-4 алкильные группы, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил. Когда Н' и Н" присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -ΝΚΉ" подразумевают как включающий 1пирролидинил и 4-морфолинил. Другие заместители для алкильных радикалов, включающих гетероалкил, алкилен, включают, например, =О, =ΝΚ', =Н-ОН', =Ν-0Ν, =ΝΗ, где Н' включает заместители, как описано выше. Когда заместитель для алкильных радикалов (включая группы, часто называемые алкилен, алкенил, алкинил, гетероалкил и циклоалкил) содержит алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый линкер (например, -(ΟΗ2)ι.4-ΝΚ'Κ." для алкилена), алкиленовый линкер также включает галогенированные варианты. Например, линкер "-(СИ2)1-4-" при использовании в качестве части заместителя подразумевают как включающий дифторметилен, 1,2-дифторэтилен и т.д.
Аналогично заместители для арильных и гетероарильных групп разнообразны и, как правило, выбраны из группы, включающей без ограничений -галоген, -ОН', -ОС(О)Н', -ΝΚΉ", -§Н', -Н', -СМ, -МО2, -СО2Н', -СОНН'Н", -С(О)Н', -ОС(О)ХК'Н", -НН"С(О)Н', -НН"С(О)2Н', -ΝΚΌ^ΝΚ'Ή'", -ΝΗ^ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΚΌ(ΝΗ2)=ΝΗ, -ΝΗ^ΝΗ2)=ΝΚ', -8(О)Н', -8(О)2Н', -δ^ΝΚΉ", -ΝΚ'δ^Κ", -Ν3, перфтор-С^ алкокси, и перфтор-С1-4 алкил, -(СЩ^-ОН', -(СВД^-ХК'Н", -(ΌΗΜ-δΚ', -(С^^Ж.'^1^", -(СВД^-ОЦОЖ', -(СИ2)1-4-С(О)Н1, -(СИ2)1-4-СО2Н', -(СΗ2)1-4СΘNΚ'Н", где их число находится в диапазоне от нуля до общего числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; и где Н', Н" и Н'" независимо выбраны из атома водорода, С1-6 алкила, С3-6 циклоалкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С1-4 алкила и незамещенного арилокси-С1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из описанных выше заместителей арила, присоединенных к кольцевому атому посредством алкиленовой связи из 1-4 атомов углерода. Когда заместитель для арильной или гетероарильной группы содержит алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый линкер (например, -(ΟΗ2)ι.4-ΝΚ'Κ" для алкилена), алкиленовый линкер также включает галогенированные варианты. Например, линкер "-(СИ2)1-4-" при использовании как части заместителя подразумевают как включающий дифторметилен, 1,2-дифторэтилен и т.д.
При использовании в настоящем документе термин "гетероатом" подразумевают как включающий атом кислорода (О), азота (Ν), серы (δ) и кремния (δί).
При использовании в настоящем документе термин "С-связанный" означает, что группа, описанная этим термином, присоединена к остальной части молекулы посредством кольцевого атома углерода.
При использовании в настоящем документе термин "Ν-связанный" означает, что группа, описанная этим термином, присоединена к остальной части молекулы посредством кольцевого атома азота.
При использовании в настоящем документе термин "хиральный" относится к молекулам, обладающим свойством неналагаемости партнера зеркального отображения, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, налагаемым на партнера их зеркального отображения.
При использовании в настоящем документе термин "стереоизомеры" относится к соединениям, имеющим идентичный химический состав, но различающимся по расположению атомов или групп в пространстве.
При использовании в настоящем документе волнистая линия , пересекающая связь во фрагменте химической структуры, указывает на точку присоединения связи, которую пересекает волнистая линия во фрагменте химической структуры, к остальной части молекулы или структурной формулы.
При использовании в настоящем документе представление группы (например, Xй) в скобках после числового диапазона в нижнем индексе (например, (Хй)0-2) означает, что эта группа может иметь число
- 10 029568
встречаемости, обозначенное числовым диапазоном. Например, (Χά)0-1 означает, что группа Xй может отсутствовать или встретиться один раз.
"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и одна молекула которого не являются зеркальным отображением другой. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционные способности. Смеси диастереомеров можно разделять аналитическими методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.
"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, представляющие собой не налагаемые друг на друга зеркальные отображения друг друга.
Стереохимические определения и правила, используемые в данном документе, в целом следуют кн. 8.Р. Рагкег, Εά., МсСта^-НШ Оюйопату о£ Сйетюа1 Тегпъ (1984) МсСга\\-НП1 Воок Сотрапу, №\ν Уотк; и Е1ю1, Ε. и ХУПеи 8., 'ЪЮгеоскетМгу о£ Отдашс Сотроипбз", 1оЬп \УПеу & 8опк, 1пс., №\ν Уотк, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включающие без ограничений диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они могут обладать способностью к вращению плоскости плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы Ό и Ь или К и 8 используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Префиксы ά и I или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, где (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или ά является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер может быть также назван энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может образоваться, где при химической реакции или процессе отсутствовала стереоселективность или стереоспецифичность. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений, не обладающей оптической активностью.
При использовании в настоящем документе термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимно превращаемыми посредством низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имино-енаминная изомеризации. Таутомеры валентности включают взаимные превращения посредством реорганизации некоторых из электронов связи.
В структурах, представленных в настоящем документе, где стереохимия какого-либо конкретного хирального атома не указана, все стереоизомеры рассмотрены и включены как соединения по изобретению. Данный стереоизомер указан и определен в случаях, где стереохимия указана сплошным клином или пунктирной линией, представляющими конкретную конфигурацию. Если не указано иное, использование сплошных клиньев или пунктирных линий подразумевает относительную стереохимию.
При использовании в настоящем документе термин "сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают без ограничений воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин тидрат" относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой молекулу воды.
При использовании в настоящем документе термин "защитная группа" относится к заместителю, который обычно используют, чтобы блокировать или защитить конкретную функциональную группу на соединении. Например, "аминозащитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную группу амино в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (ΟΒΖ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Подобным образом, тидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу гидрокси. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. "Карбоксизащитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу карбокси. Общепринятые карбокси-защитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(пара-толуолсульфонил)этил, 2-(пара-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и тому подобное. Общее описание защитных групп и их использования см. в кн. Р.С.М. \УШ5 ;πιά Т.^. Стеепе, Сгеепе'к Рго1есИуе Стоирк ш Отдашс 8уп1йе515 4'1' еά^ί^оп, ^йеу-Шегкшепсе, №\ν Уотк, 2006.
При использовании в настоящем документе термин "млекопитающее" включает без ограничений людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.
При использовании в настоящем документе термин "соли" подразумевают как включающий соли
- 11 029568
активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями (например, соли, являющиеся фармацевтически приемлемыми) в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на соединениях, раскрытых в настоящем документе. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, образованных из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобное. Соли, образованные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включающих замещенные амины, циклические амины, природные амины и тому подобное, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, азотная, углекислота, моногидроуглекислота, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодисто-водородная или фосфористая кислоты и тому подобное, а также соли, образованные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобное (см., например, Всгдс. 8.М., е! а1., "РЬаттасеи11са1 8а118", 1оитиа1 о£ РЬагтасеиИса1 8с1еисе, 1977, 66, 1-19). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислые функциональные группы, которые позволяют преобразовывать соединения либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты.
Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения традиционным путем. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном для целей настоящего изобретения соли эквивалентны исходной форме соединения.
В дополнение к солевым формам в настоящем изобретении предложены соединения, которые находятся в форме пролекарства. При использовании в настоящем документе термин "пролекарство" относится к тем соединениям, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в окружающей среде ех νίνο. Например, пролекарства могут медленно преобразовываться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар чрескожного пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Пролекарства по изобретению включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, из двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединена посредством амидной или сложноэфирной связи со свободной амино-, гидрокси- или карбоново-кислотной группой соединения по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают без ограничений 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, пара-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионинсульфон и трет-бутилглицин.
Дополнительные типы пролекарств также охвачены изобретением. Например, свободная карбоксильная группа соединения по изобретению может быть дериватизирована в виде амида или алкилэфира. В качестве другого примера соединения по данному изобретению, содержащие свободные гидроксигруппы, могут быть дериватизированы в виде пролекарств путем преобразования гидроксигруппы в группу, такую как, без ограничений, фосфатноэфирная, гемисукцинатная, диметиламиноацетатная или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, как описано в статье Р1е18Йег, И. е! а1., (1996) 1тргоуеб ога1 бгид беПуегу: 8о1иЫ1йу йтИабоик оуегсоте Ьу 1йе ике о£ ргобгидк Абуапсеб Итид ИеНуету Кеу1е№5,
- 12 029568
19:115. В изобретение также включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства, сложные эфиры сульфонаты и сложные эфиры сульфаты гидроксигрупп. Дериватизация гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой сложный алкилэфир, необязательно замещенный группами, включающими без ограничений сложноэфирные, аминные и карбоново-кислотные функциональные группы, или соединение, где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше, также охвачены изобретением. Пролекарства этого типа описаны в статье 1. Меб. Сйет., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замещение атома водорода спиртовой группы группой, такой как (Οι -6)алканоилоксиметил, 1-((С| -6)алканоилокси)этил, 1 -метил- 1-((С1 -6)алканоилокси)этил, (Οι -6)алкоксикарбонилоксиметил, Ы-(С1-6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-6)алканоил,
альфа-амино(С1-4)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил, либо альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, где каждая альфа-аминоацильная группа независимо выбрана из природных Ь-аминокислот, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(С1-6)алкил)2 или гликозила (радикала, образующегося в результате удаления гидроксильной группы полуацеталевой формы углевода).
Дополнительные примеры пролекарственных производных см., например, в документах: а) Ие81дп о£ Ргобгидк, ебйеб Ьу Н. Випбдаагб, (Екеу1ет, 1985) и Ме!йоб8 ίη Εηζνιηοίοβν. Уо1. 42, р. 309-396, ебйеб Ьу К. Мббег е! а1. (Асабет1с Ргекк, 1985); Ь) А Тех1Ьоок о£ Эгид Ие81дп апб Иеуе1ортеп!, ебйеб Ьу Кгодкдаагб-Ьагкеп и Н. Випбдаагб, Сйар1ет 5 "Эе^дп апб АррйсаНоп о£ Ргобгидк", Ьу Н. Випбдаагб р. 113-191 (1991); с) Н. Випбдаагб, Абуапсеб Эгид Иейуету Кеу1е№8, 8:1-38 (1992); б) Н. Випбдаагб, е! а1., 1оитпа1 о£ РЬагтасеиИса1 Баепсек, 77:285 (1988) и е) N. Какеуа, е! а1., Сйет. Рйатт. Ви11., 32:692 (1984), каждый из которых конкретно включен в настоящий документ посредством ссылки.
Дополнительно в настоящем изобретении предложены метаболиты соединений по изобретению. При использовании в настоящем документе "метаболит" относится к продукту, образующемуся посредством метаболизма указанного соединения или его соли в организме. Такие продукты могут образоваться в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления введенного соединения и тому подобного.
Продукты метаболизма в характерном случае идентифицируют путем получения радиоактивно меченого (например, 14С или 3Н) изотопа соединения по изобретению, введения его парентерально в обнаружимой дозе (например, более чем приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку с предоставлением достаточного времени для прохождения метаболизма (в характерном случае приблизительно от 30 с до 30 ч) и выделения продуктов его преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделяются, поскольку они являются мечеными (другие выделяют с использованием антител, способных к связыванию эпитопов, сохраняющихся в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным путем, например с помощью анализа масс-спектра (МС), жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ/МС) или ядерного магнитного резонанса. Как правило, анализ метаболитов осуществляют таким же путем, как при традиционных исследованиях метаболизма лекарственных средств, хорошо известных специалистам в данной области техники. Продукты метаболизма, если они иначе не обнаруживаются ш у1уо, полезны при диагностических анализах для терапевтического дозирования соединений по изобретению.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и подразумеваются как включенные в пределы объема настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. Как правило, все физические формы эквивалентны для применений, рассматриваемых настоящим изобретением, и подразумеваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают асимметрическими атомами углерода (оптическими центрами) или двойными связями; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) подразумевают как включенные в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут также содержать неприродные соотношения атомных изотопов в одном или более атомов, из которых состоят такие соединения. Например, настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые варианты по настоящему изобретению, которые идентичны перечисленным в настоящем документе за исключением того факта, что один или более атомов замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от преобладающей атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе для этого атома. Все изотопы любого конкретного атома или элемента, как указано, рассматривают в пределах объема соединений по изобретению и их применений. Иллюстративные изотопы, которые можно вводить в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н ("И"), 3Н, ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 358, 18Р, 36С1, 1231 и 1251. Некоторые изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению (например, меченые 3Н или 14С) полезны при анализах тканевого распределения соединения и/или субстрата. Мечение изотопами тритием (3Н) и угле- 13 029568
родом-14 (14С) полезно в связи с простотой их получения и возможностью обнаружения. Дополнительное замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть 2Н), может дать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности (например, увеличенное время полувыведения ίη νίνο или сниженные потребности в дозировке) и, следовательно, может
быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопы, испускающие позитроны, такие как
15 13 11 18
О, Ν, С и Р, полезны для исследований позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)по изучению занятости рецепторов субстратом. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению в целом могут быть получены путем выполнения методик, аналогичных методикам, раскрытым на схемах и/или в примерах, приведенных в данном документе ниже, путем замещения не меченого изотопом реагента изотопно-меченым реагентом.
Термины "лечить" и "лечение" относятся и к терапевтическому лечению и/или к профилактическим или превентивным мерам, где цель состоит в предотвращении или замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как, например, развитие или распространение рака. Для целей данного изобретения полезные или желательные клинические результаты включают без ограничения облегчение симптомов, понижение степени заболевания или расстройства, стабилизированное (то есть не ухудшающееся) состояние заболевания или расстройства, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния или расстройства и ремиссию (либо частичную, либо полную), обнаружимые или не обнаружимые. "Лечение" может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью в отсутствие получения пациентом лечения. Нуждающиеся в лечении включают как тех, кто уже страдает состоянием или расстройством, так и тех, кто имеет склонность к состоянию или расстройству, или тех, у кого следует предотвращать состояние или расстройство.
Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (ί) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ίί) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (ίίί) предотвращает или задерживает появление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, раскрытого в настоящем документе. В некоторых воплощениях изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество химического соединения, раскрытого в настоящем документе, достаточное для значительного уменьшения или отсрочки гибели нейронов.
Термин "введение" при использовании в настоящем документе относится к приведению в контакт нейрона или его части с соединением, раскрытым в данном документе. Этот термин включает введение соединения субъекту (например, пациенту, млекопитающему), у которого присутствует нейрон или его часть, а также внесение ингибитора в среду, в которой культивируют нейрон или его часть.
Термин "пациент" при использовании в настоящем документе относится к любому млекопитающему, включая людей, высших приматов, отличающихся от человека, грызунов, домашних и сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади, собаки и кошки. В одном воплощении изобретения пациент представляет собой пациента-человека.
Термин "биодоступность" относится к системной доступности (то есть на уровне крови/плазмы) данного количества лекарственного средства, введенного пациенту. Биодоступность является абсолютным термином, указывающим на измерение обоих показателей, времени (скорости) и общего количества (степени) лекарственного средства, достигающего общего кровообращения из введенной дозируемой формы.
Выражения "предотвращение дегенерации аксона", "предотвращение дегенерации нейрона", "предотвращение дегенерации нейрона ЦНС", "ингибирование дегенерации аксона", "ингибирование дегенерации нейрона", "ингибирование дегенерации нейрона ЦНС" при использовании в настоящем документе включает: (ί) способность к ингибированию или предотвращению дегенерации аксона или нейрона у пациентов, у которых диагностировано нейродегенеративное заболевание или риск развития нейродегенеративного заболевания, и (ίί) способность к ингибированию или предотвращению дальнейшей дегенерации аксона или нейрона у пациентов, уже страдающих нейродегенеративным заболеванием или имеющих его симптомы. Предотвращение дегенерации аксона или нейрона включает уменьшение или ингибирование дегенерации аксона или нейрона, которое может характеризоваться полным или частичным ингибированием дегенерации аксона или нейрона. Это можно оценить, например, с помощью анализа неврологической функции. Перечисленные выше термины также включают способы ίη νίΐτο и ех νίνο. Кроме того, выражения "предотвращение дегенерации нейрона" и "ингибирование дегенерации нейрона" в раскрытии такого ингибирования в отношении целого нейрона или его части, такой как тело нейрона, аксоны и дендриты. Введение одного или более средств, как раскрыто в настоящем документе, может привести в результате к уменьшению по меньшей мере на 10% (например, к уменьшению по меньшей мере на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или даже на 100%) одного или более симптомов расстройства нервной системы, состояния нервной системы, вторичного по отношению к заболеванию, состоянию или терапии, обладающим основным действием вне нервной системы; повреждения нервной системы, вызванного физической, механической или химической травмой, боли; и нейроде- 14 029568
генерации, относящейся к глазу; потери памяти; или психиатрического расстройства (например, треморов, замедления движений, атаксии, потери равновесия, депрессии, сниженной когнитивной функции, кратковременной потери памяти, долговременной потери памяти, спутанности мыслей, изменений личности, языковых затруднений, потери сенсорного восприятия, чувствительности к прикосновению, онемения в конечностях, мышечной слабости, мышечного паралича, мышечных судорог, мышечных спазмов, значительных изменений в привычках питания, избыточного страха или волнения, бессонницы, бреда, галлюцинаций, утомляемости, боли в спине, боли в грудной клетке, проблем пищеварения, головной боли, повышенной частоты сердечных сокращений, головокружения, расфокусированного зрения, затененных или отсутствующих полей зрения, метаморфопсии, ухудшения цветового зрения, сниженного восстановления зрительной функции после воздействия яркого света и потери ощущения зрительного контраста) у субъекта или популяции по сравнению с контрольным субъектом или популяцией, которые не получают одно или более средств, раскрытых в настоящем документе. Введение одного или более средств, как раскрыто в настоящем документе, может привести в результате к уменьшению по меньшей мере на 10% (например, к уменьшению по меньшей мере на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или даже на 100%) числа нейронов (или тел нейронов, их аксонов или дендритов), дегенерирующих в популяции нейронов или у субъекта по сравнению с числом нейронов (или тел нейронов, их аксонов или дендритов), дегенерирующих в популяции нейронов или у субъекта, которому не вводят одно или более средств, раскрытых в настоящем документе. Введение одного или более средств, как раскрыто в настоящем документе, может привести в результате к уменьшению по меньшей мере на 10% (например, к уменьшению по меньшей мере на 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или даже на 100%) вероятности развития расстройства нервной системы; состояния нервной системы, вторичного по отношению к заболеванию, состоянию или терапии, обладающим основным действием вне нервной системы; повреждения нервной системы, вызванного физической, механической или химической травмой, боли; и нейродегенерации, относящейся к глазу; потери памяти; или психиатрического расстройства у субъекта или в популяции субъектов по сравнению с контрольными субъектом или популяцией, не леченными одним или более соединений, раскрытых в настоящем документе.
Термин "нейрон" при использовании в настоящем документе означает клетки нервной системы, включающие центральное тело клетки или сому и два типа удлинений или выпячиваний: дендриты, посредством которых, как правило, большинство сигналов нейронов передается к клеточному телу, и аксоны, посредством которых, как правило, большинство сигналов нейронов передается от клеточного тела к эффекторным клеткам, таким как целевые нейроны или мышцы. Нейроны могут передавать информацию от тканей и органов в центральную нервную систему (афферентные или сенсорные нейроны) и передавать сигналы от центральной нервной системы к эффекторным клеткам (эфферентные или моторные нейроны). Другие нейроны, обозначаемые как ассоциативные нейроны, соединяют нейроны с центральной нервной системой (головным мозгом и столбом спинного мозга). Некоторые конкретные примеры типов нейронов, которые можно подвергать лечению согласно изобретению, включают мозжечковые шаровые нейроны, нейроны спинномозгового ганглия и кортикальные нейроны.
В. Соединения.
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены новые соединения.
В первом воплощении (воплощение 0; сокращено как "Е0" (ЕшЪоШшеп! 0)) настоящего изобретения предложены соединения формулы (Ι-Ι)
или их соли,
где К1, К2 и К3, каждый независимо, представляют собой Н, Е, С1, Вг, I, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил;
X1 представляет собой N или С-К4, где К4 выбран из группы, состоящей из -Е, -С1, -Вг, I, -(И1)0-1-С1-6 алкила, -(Е1)0-1-С1-6 галогеналкила, -(И1)0-1-С1-6 гетероалкила, -(И2)0-1-С3-8 циклоалкила, -(И2)0-1-3-7членного гетероциклоалкила, -(Е2)0-1-6-10-членного арила, -(Е2)0-1-5-10-членного гетероарила, где Е1 выбран из группы, состоящей из -О-, -Ν(Η)-, -8-, -Ν(^-6 алкил)-, =О, и Е2 выбран из группы, состоящей из -О-, -Ν(Η)-, -Ν(^-6 алкил)-, -8-, =О, С1-4 алкилена, С1-4 алкенилена, С1-4 алкинилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена и С1-4 гетероалкилена, и где К4 необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями КК4, выбранными из группы, состоящей из Е, С1, Вг, I, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-5-членного циклоалкила, 3-5-членного гетероциклоалкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкиламино, С1-6 диалкиламино, С1-6 алкилтио, =О, -ΝΗ2, -С^ -ΝΟ2 и -8Е5;
или К1 и К4, взятые вместе, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил;
X2 представляет собой Ν или СН;
- 15 029568
А выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 диалкиламино, 3-12членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где А необязательно замещен заместителями КА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -СЫ, -ЫО2, -3Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬА)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬА)0-1-С6 арила, -(ЬА)о-1ЫКК1аКК1Ь, -(ЬА)0-1ОКК1а, -(ЬА)0-13КК1а, -(ЬА)0-1-Ы(КК1а)С(=У1)ОКК1с, -(ЬА)0-1-ОС(=О)Ы(КК1а)(КК1Ь), -(ЬА)0-1-Ы(КК1а)С(=О)Ы(КК1а)(КК1Ь), -(ЬА)0-1С(=О)Ы(КК1а)(КК1Ь), -(ЬА)0-1-Ы(КК1а)С(=О)КК1Ь,
-(ЬА)0-1-С(=О)ОКК1а, -(ЬА)0-1-ОС(=О)КК1а, -(ЬА)0-1-Р(=О)(ОКК1а)(ОКК1Ь), -(ЬА)0-1-3(О)1-2КК1с,
-(ЬА)0-1-3(О)1-2Ы(КК1а)(КК1Ь), -(ЬА)0-1-Ы(КК1а)3(О)1-2Ы(КК1а)(КК1Ь) и -(ЬА)0-1-Ы(КК1а)3(О)1-2(КК1с), где ЬА выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где КК1а и КК1Ь независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; КК1с выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 3, и где КА необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ККА, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -СЫ, -ЫО2, =О, -3Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-3(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-Ы(Н)3(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-3(О)0-2Ы(Н)-, (галоген)алкил-Ы(Н)-3(О)0-2Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-Ы(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2Ы-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Ы(Н)-, (галоген)алкил-Ы(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2Ы-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино; и
Су выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где Су необязательно замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями КСу, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -СЫ, -ЫО2, -3Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬСу)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬСу)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬСу)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬСу)0-1-фенила, -(ЬСу)0-1ЫККСаККСЬ, -(ЬСу)0-1-ОККСа, -(ЬСу)0-1-3ККСа, -(I ' Ί --Ν :)С( У')О1ГА -(ЬСу)0-1-ОС(=О)Ы(ККСа)(ККСЬ), -(ЬСу)0-1-(ЬСу)0-1-Ы(ККСа)С(=О)Ы(ККСа)(ККСЬ), С(=О)ОККСа, -(ЬСу)0-1-ОС(=О)ККСа
-(ЬСу)0-1-С(=О)Ы(ККСа)(ККСЬ),
-(ЬСу)0-1-3(О)1-2Ы(ККСа)(ККСЬ), -(ЬСу)0-1-Ы(ККСа)3(О)1-2Ы(К]
-(ЬСу)0-1-Р(=О)(ОККСа)(ОККСЬ),
КСаЧ/т»КСЪ·
-(ЬСу)0-1-Ы(ККСа)С(=О)ККСЬ
-(!' ) -3(О, ;К
Су
)(К“-’) и -(ЬСу),-1-Ы(КЕСа)5(О)1.2(ККСс), где Щ выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где ККСа и ККСЬ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; ККСс выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 3, и где КСу необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ККСу в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ЫН2, -ОН, -СЫ, -ЫО2, -О-, =О, -3Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-3(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-Ы(Н)3(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил3(О)0-2ы(н)-, (галоген)алкил-Ы(Н)-3(О)0-2Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкилЫ(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2Ы-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Ы(Н)-, С1-4 (галоген)алкилОС(=О)Ы(Н)-, (галоген)алкил-Ы(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2Ы-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
В другом воплощении таких соединений (воплощение 1; сокращенное как "Е1") в изобретении предложены соединения формулы (I)
или их соли,
где К1, К2 и К3, каждый независимо, представляют собой Н, Р, С1, Вг, I, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил;
X1 представляет собой N или С-К4, где К4 выбран из группы, состоящей из -Р, -С1, -Вг, I, -(Ь1)0-1-С1-6 алкила, -(Ь1)0-1-С1-6 галогеналкила, -(Ь1)0-1-С1-6 гетероалкила, -(Ь2)0-1-С3-8 циклоалкила, -(Ь2)0-1-3-7членного гетероциклоалкила, -(Ь2)0-1-6-10-членного арила, -(Ь2)0-1-5-10-членного гетероарила, где Ь1 выбран из группы, состоящей из -О-, -Ы(Н)-, -3-, -Ы(С1-6 алкил)-, =О, и I? выбран из группы, состоящей из -О-, -Ы(Н)-, -Ы(С1-6 алкил)-, -3-, =О, С1-4 алкилена, С1-4 алкенилена, С1-4 алкинилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена и С1-4 гетероалкилена, и где К4 необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями КК4, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, С1-6 алкила,
- 16 029568
Οι_6 галогеналкила, 3-5-членного циклоалкила, 3-5-членного гетероциклоалкила, Οι_6 алкокси, Οι_6 алкиламино, Οι-6 диалкиламино, Οι-6 алкилтио, =0, -ΝΗ2, -ΟΝ, -Ν02 и -8Р5;
X2 представляет собой N или СН;
А выбран из группы, состоящей из С!-6 алкила, С!-6 галогеналкила, С!-6 диалкиламино, 3-12членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила, где А необязательно замещен заместителями НА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, ΟΝ, -Ν02, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬА)0_13-8-членного гетероциклоалкила, -(Ь )0-1-5-6-членного гетероарила,
5Н' :. -(РА) -\'(Н<':)С( У')0Н"
С( 0)Ν(ΙΟ )(Ιθ"θ Р( 0)(010 )(00 0
-θ'Ό-Ν(Ι0' )(-( 0)0 '
-(ЪА)о_1 -0С( 0)Ν(Ο : )(Ю "О
-(ЬА)о-1С6 арила, -ιθ -ΝΙΟ Ю ,
-(ЪА)о-1-0КЫа, -(1.0,,-(ЬА)о-1-8(0)1-2КН1с,
-(ЬА)о-1-С(=0)0Кк
ΟΪ-8Ο ΟΙΟΟΟ),
-(ЪА)о-1 0(00-(00(10)(00 -(ЬА)о-1 -(ЬА)о-1-0'0-0С( 040
-(ЬА)о.Ι-Ν(ΗΗΙ'1)Ο(0)Ιθ(θ:)(θ'')
-(ЪА)о-1-4(КН1а)§(0)1-2(КН1с), где ЬА выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где Нн1а и НН1Ь независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; Нн1с выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 8, и где НА необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ННА, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -ΟΝ, -Ν02, =0, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкилС(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(0)о-2-, С1-4 (галоген)алкил-НН)8(О)о-2-С1-4 (галоген)алкил-8(0)о-2НН)-, (галоген)алкил-НН)-8(О)о-2НН)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)НН)-, С1-4 (галоген)алкил-НН)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=Ο)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)НН)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)НН)-, (галоген)алкил-НН)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино; и
Су выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила, где Су необязательно замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями НСу, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -СН -Ν02, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬСу)о-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬСу)о-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬСу)о-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬСу)о-1-фенила, -(^Су)0-1NΗΗСаΗΗСь, -(ЬСу)о-1-0КНСа, -(ЬСу)о-1-8КНСа, -(ЪСу)о-1 -Ν Ю О, (° ОО', (ЪСу)о-1 -0С(=0)НКНСа)(КНСЬ), -(ЪСу)о-1 -НКНСа)С(=0)НКНСа)(КНСЬ), -(ЬСу)о-1 С(=0)N(ΗΗСа)(ΗΗСь), -0 0-Ν(0 0'( 0)Ο Ρ -(ЬСу)о-1-С(=0)0КНСа, -(ЬСу)о-1-0С(=0)ННСа, -(ЬСу)о-1Р(=0)(0ННСа)(0ННСЬ), -(ЪСу)о-1-8(0)1-2КНСс, -0 0-8(0)0(0:)(0 0 -(10)1-010 )8(0) 0(10 )(10°) и
-(ЬСу)о-1-НКНСа)8(0)1-2(КНСс), где ЬСу выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где ННСа и ННСЬ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; ННСс выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 8, и где НСу необязательно замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ННСу в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -6Ν, -Ν02, =0, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(0)о-2-, С1-4 (галоген)алкил-НН)8(О)о-2-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)о-2НН)-, (галоген)алкил-НН)-8(0)о-2НН)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)НН)-, С1-4 (галоген)алкил-НН)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)НН)-, С1-4 (галоген)алкил-0С(=0)НН)-, (галоген)алкил-НН)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
Дополнительные воплощения (Е) первого воплощения соединений по изобретению описаны ниже.
Е2. Соединение согласно Ео или Е1, где либо А, либо Су представляет собой полициклический карбоцикл или полициклический гетероцикл.
Е3. Соединение согласно Ео, Е1 или Е2, где X1 представляет собой Ν.
Е4. Соединение согласно Ео, Е1 или Е2, где X1 представляет собой С-Η4.
Е5. Соединение согласно Ео, Е1, Е2, Е3 или Е4, где X2 представляет собой Ν.
Е6. Соединение согласно Ео, Е1, Е2, Е3 или Е4, где X2 представляет собой С(Н).
Е7. Соединение согласно Ео, Е1, Е2, Е4, Е5 или Е6, где Ι4 выбран из группы, состоящей из -Р, -С1, -6Ν, -(Ь2)о-1-С3-8 циклоалкила, -(Ь2)о-1-3-7-членного гетероциклоалкила, -(Ъ1)о-4-С1-6 алкила, -(Ь1)о-1-С1-6 галогеналкила, -(Ь1)о-1С1-6 гетероалкила, -(Ь2)о-1-6-1о-членного арила и -(Ь2)о-1-5-1о-членного гетероарила и необязательно замещен.
Е8. Соединение согласно Ео, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 или Е7, где Ι4 выбран из группы, состоящей из -Р, -С1, С3-8 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, С^б алкила, С^б галогеналкила, -(О)-С3-8 циклоалкила, -(О)-3-7-членного гетероциклоалкила, -(0)-С3-6 алкила и -(0)-С3-6 галогеналкила и необязательно замещен.
- 17 029568
Е9. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7 или Е8, где К4 выбран из группы, состоящей из метокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, метила, монофторметила, дифторметила, трифторметила, циклопропила, циклобутила и циклопентила.
Е10. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 или Е7, где К4 выбран из группы, состоящей из (Е2)0-1-фенила, -(Е2)0-1-пиридила, -(Е2)0-1-пиримидинила, -(Е2)0-1-пиразинила, -(Е2)0-1-пиридазинила, -(Е2)01-пирролила, -(Е2)0-1-пиразолила, -(Е2)0-1-имидазолила, -(Е2)0-1-тиенила, -(Е2)0-1-тиазолила и -(Е2)0-1тиадиазолила, -(Е2)0-1-триазолила, -(Е2)0-1-оксазолила, -(Е2)0-1-оксадиазолила, -(Е2)0-1-фуранила и необязательно замещен.
Е11. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7 или Е10, где К4 выбран из группы, состоящей из -(Е2)0-1-фенила и -(Е2)0-1-пиридинила и необязательно замещен.
Е12. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7, Е10 или Е11, где К4 представляет собой -ОС(Н)(СН3)-фенил, где фенильное кольцо необязательно замещено.
Е13. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11 или Е12, где К1, К2 и К3, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Е, С1, ΟΝ, атома водорода, См алкила и С1-4галогеналкила.
Е14. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е 4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12 или Е13, где К1, К2 и К3 каждый представляет собой атом водорода.
Е15. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где А и Су независимо выбраны из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пиррола, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, 2азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, циклопропана, циклопентана, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8-азабицикло[3.2.1]октана и 3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана и необязательно замещен.
Е16. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14 или Е15, где А выбран из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, циклопропана, циклобутана, циклопентана, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, 3,6диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7-диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3азабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пиррола и 2-азабицикло[2.1.1]гексана и необязательно замещен.
Е17. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15 или Е16, где А выбран из группы, состоящей из 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3оксабицикло[3.1.0]гексана, азетидина, пирролидина, циклопропана, циклобутана, циклопентана и необязательно замещен.
Е18. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16 или Е17, где А выбран из группы, состоящей из (18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,4К)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,58)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, (18,5К)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1К,58)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (18,5К)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и (1К,4К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и необязательно замещен.
Е19. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где А выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила,
Е20. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18 или Е19, где Су выбран из группы, состоящей из 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, пиперидина, пирролидина, азетидина, 2-азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 3азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8-азабицикло[3.2.1]октана, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана и необязательно замещен.
Е21. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5.Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18, Е19 или Е20, где Су выбран из группы, состоящей из азетидина, (18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,58)-3-азабицикло[3.1.0]гек- 18 029568
сана, (18,5К)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1К,58)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (18,5К)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и (1К,4К)2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и необязательно замещен.
Е22. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где Су выбран из группы, состоящей из
Е23. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где А представляет собой С1-6 алкил или С1-6 диалкиламино и необязательно замещен.
Е24. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где А представляет собой метил или этил.
Е25. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13 или Е14, где Су представляет собой С1-6 алкил и необязательно замещен.
Е26. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18 или Е23, где А необязательно замещен заместителями КА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -С^ -ΝΟ2, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЕА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЕА)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЪА)0-1-56-членного гетероарила, -(ЪА)0-1-С6 арила, где ЕА выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -^Н)СН2-, -Ν(^-3 алкил)СН2-, СН^(Н)-, -СН^(С1-3 алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где КА необязательно замещен заместителями ККА в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΙ12, -ОН, -С^ -ΝΟ2, =Ο, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-М(Н)8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-^(Н)-, (галоген)алкил-М(Н)-8(О)0-^(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О^(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-М(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)^-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Ш(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О^(Н)-, (галоген)алкил-^Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)^-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
Е27. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е20, Е21 или Е25, где Су необязательно замещен заместителями КСу, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -СН -ΝΟ2, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЕСу)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЕСу)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЕСу)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЪСу)0-1С6 арила, где ЕСу выбран из группы, состоящей из -СР)-, -С(о)сН2-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -М(Н)СН2-, -Ν(^-3 алкил)СН2-, СН^Н)-, -СН^С^ алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил; и где КСу необязательно замещен заместителями ККСу в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΙ12, -ОН, -С^ -ΝΟ2, =Ο, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоге^алкил-З^Хг-, С1-4 (галоген)алкил^Н)8(О)0-2-, С1-4 (галоген^лкил^О^^Н)-, (галоген)алкил-N(Н)-8(Ο)0-2N(Н)-, С1-4 (галоген)алкилС(=О^(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-М(Н)-С(=О)-, ((галоген^лкил^-С^О)-, С1-4 (галоген)алкилОС(=О^(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ΟС(=Ο)N(Н)-, (галоген)алкил-М(Н)-С(=О)О-, ((галоген^лкил)^С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
Е28. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е20, Е21, Е24, Е25 или Е26, где Су необязательно замещен заместителями КСу, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, СИ ОН, 2,3-дифторфен-1-ил-С(=О)-, 4-фторфен-1-ил-С(=О)-, 3-фторфен-1-илС(=О)-, 3,5-дифторфен-1-ил-С(=О)-, 3-фтор-4-метил-фен-1-ил-С(=О)-, 2,5-дифторфен-1-ил-С(=О)-, оксетана, оксетан-3-ила, тиазола, тиазол-2-ила, -СН3СН2С(=О)-, СН3С(=О)-, СР3СН2-, (НО)С(СН3)2СН2-, СН3ОСН2СН2-, СН3ОС(СН3)2С(=О)-, СН3ОСН2С(=О)-, изопропила, этила и метила.
Е29. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18, Е23 или Е26, где А необязательно замещен заместителями КА, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, С^ СН3О-, СН3, циклопропилметила, СР3 и бутила.
Е30. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18, Е19, Е20, Е21, Е22, Е25, Е26, Е27, Е28 или Е29, где соединение выбрано из субформулы, состоящей из
- 19 029568
Е31. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е20, Е21, Е22, Е25, Е27, Е28 или Е29, где соединение выбрано из субформулы, состоящей из
Е32. Соединение согласно Е0, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, Е8, Е9, Е10, Е11, Е12, Е13, Е14, Е15, Е16, Е17, Е18, Е19, Е20, Е21, Е22, Е24, Е26, Е27, Е28 или Е29, где соединение выбрано из субформулы, состоящей из
где КСу, если он присутствует, замещает атом водорода, присоединенный к атому углерода или азота кольца Су.
Е33. Соединение, выбранное из группы соединений, приведенных в таблице.
- 20 029568
В любом воплощении в настоящем документе одно или более из следующих соединений и/или их стереоизомеров могут быть исключены:
Кроме того, в любом воплощении в настоящем документе заместитель -(ЬА)0-1-Ы(КК1а)С(=¥1)ОКК1с, как определено в А, может быть исключен. В любом воплощении в настоящем документе заместитель -(ЬСу)0-1-Ы(ККСа)С(=¥1)ОККСс, как определено в Су, может быть исключен.
С. Синтез соединений.
Соединения по изобретению, а также ключевые промежуточные соединения могут быть получены, следуя общим схемам синтеза, описанным ниже (схемы 1-4). На схемах 1-4 К1, К2, К3, К4, X1 и X2 имеют значения, как описано для соединений формулы (Ι-Ι) или (I); На1о относится к атому галогена, например С1, Р, Вг, I и К, если он присутствует, означает циклический или нециклический не взаимодействующий заместитель. Более подробное описание отдельных стадий реакций находится в разделе "Примеры" ниже. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что для синтеза соединений по изобретению можно использовать другие пути синтеза. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты изображены на схемах и обсуждены ниже, их можно легко заменить другими исходными веществами и реагентами с получением различных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие из соединений, полученных описанными ниже способами, можно дополнительно модифицировать в свете данного описания с использованием традиционной химии, хорошо известной специалистам в данной области техники.
При получении соединений по изобретению может быть необходима защита удаленной функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Необходимость в такой защите различается в зависимости от природы удаленной функциональной группы и усло- 21 029568
вий способов получения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, третбутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (ΟΒζ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ршос). Необходимость в такой защите легко определяет специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применение см. в кн. Т. Огеепе, Рго1ес1Ае Огоирз ΐη Огдатс ЗуиШез13, 1оИп ^йеу & 8опз, Ν'\ν Уогк, 1991.
Как проиллюстрировано на схеме 1, соединения или промежуточные соединения по изобретению могут быть получены путем вытеснения атома галогена из соединения дигалогентиопиримидина (ΐ) аминогруппой в основных условиях. В результате дальнейшей обработки алкилтиосоединения (и) в окислительных условиях получают окисленное сульфоновое (ΐΐΐ) соединение. В результате условий сочетания Сузуки-Мияра между соединением (ΐΐΐ) и боронатным реагентом (ΐν) с катализатором Рй(0) получают соединения и/или промежуточные соединения по изобретению (ν) (см. Мзуаига, Ν.; 8^ик1, А. Сйеш. Κ^ν. 1995, 95, 2457-2483).
Как проиллюстрировано на схеме 2, соединения или промежуточные соединения по изобретению могут быть получены путем взаимодействия тригалогенпиримидина (νΐ) с боронатным эфиром в условиях сочетания Рй(0) с получением бигетероарила (νΐΐ). В результате последующего последовательного вытеснения атомов галогена из соединения νΐΐ теми же или другими аминными реагентами в основных условиях получают соединения бигетероарила (ΐχ).
Как проиллюстрировано на схеме 3, соединения или промежуточные соединения по изобретению могут быть получены путем сочетания Сузуки-Мияра дихлорйодпиридина (х) с амином в условиях катализа Рй(0) (см. Наг^д, 1Е (1997), "Ра11айшш-Са1а^ей Аштайои о£ Агу1 Наййез: Месйатзш апс) Ка1юиа1 Са1а1уз1 Эезхди", Зуη1еίί 4: 329-340). В результате вытеснения группы хлора в соединении χΐ амином с последующим сочетанием Сузуки полученного в результате продукта (χΐΐ) с боронатным эфиром (ΐν-Ь) получают соединения и/или промежуточных соединений по изобретению χΐΐΐ.
- 22 029568
Схема 4.
Как проиллюстрировано на схеме 4, соединения и/или промежуточные соединения по изобретению могут быть получены путем обработки К-замещенного дихлорсоединения (χΐν) амином в основных условиях с получением соединения χν. В результате последующей обработки соединения χν в условиях сочетания, катализируемого Ρά(0), получают соединения и/или промежуточные соединения по изобретению (χνι).
Ό. Фармацевтические композиции и введение.
В дополнение к одному или более из соединений, предложенных выше (или их стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров, сольватов, метаболитов, изотопов, (фармацевтически приемлемых) солей или пролекарств) в изобретении также предложены композиции и лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или любой их субформулы или любого воплощения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Композиции по изобретению можно применять для ингибирования активности ЭЬК у пациентов (например, у людей).
Термин "композиция" при использовании в настоящем документе подразумевают как охватывающий продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямым или косвенным, объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. Под "фармацевтически приемлемым" подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и безвредным для его реципиента.
В одном воплощении в изобретении предложены фармацевтические композиции (или лекарственные средства), содержащие соединение формулы (Ι-Ι) или (I) (или их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, изотопы, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. В другом воплощении в изобретении предложено получение композиций (или лекарственных средств), содержащих соединения по изобретению. В другом воплощении в изобретении предложено введение соединений формулы (Ι-Ι) или (I) и композиций, содержащих соединения формулы (Ι-Ι) или (I) или любое их воплощение пациенту (например, пациенту-человеку), нуждающемуся в этом.
Соединения включают в препараты, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, учитываемые в данной ситуации, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, область доставки агента, способ введения, планирование введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Эффективное количество соединения, которое нужно вводить, регулируется такими соображениями и представляет собой минимальное количество, необходимое для ингибирования активности ЭЬК, требующегося для профилактики или лечения нежелательного заболевания или расстройства, такого как, например, нейродегенерация, амилоидоз, образование нейрофибриллярных клубков или нежелательный рост клеток. Например, такое количество может быть ниже количества, токсичного для нормальных клеток или млекопитающего в целом.
В одном примере терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, вводимое парентерально на дозу, находится в диапазоне приблизительно 0,01-100 мг/кг, альтернативно приблизительно, например, от 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки, где характерный исходный диапазон
- 23 029568
применяемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/сутки. Суточные дозы в некоторых воплощениях изобретения вводят в виде однократной суточной дозы, либо в разделенных дозах от двух до шести раз в сутки, либо в форме пролонгированного высвобождения. В случае взрослого человека массой 70 кг суммарная суточная доза, как правило, составляет от приблизительно 7 мг до приблизительно 1400 мг. Данную схему дозирования можно регулировать с получением оптимального терапевтического ответа. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно один раз или два раза в сутки.
Соединения по изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, традиционные в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные активные агенты.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими способами, включающими пероральный, местный (включая трансбуккальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, интраперитонеальный, внутрилегочный, внутрикожный, подоболочечный, эпидуральный и интраназальный, и, если желательно для локального лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интрацеребральное, внутриглазное, внутриочаговое или подкожное введение.
Композиции, содержащие соединения формулы (Ι-Ι) или (I) или любое их воплощение, обычно готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. Характерный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и разбавителя, носителя или эксципиента. Подходящие разбавители, носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в кн. Ли8е1, Но^агй С., е! а1., Ли8е1'8 РЬагтасеийса1 Эокаде Рогтк апй Эгид Эейуегу ЗуДепъ. РП1айе1рЫа: ЫрршсоИ, ХУППапъ & \νί1ктк, 2004; Сеииаго, ЛНоико К., е! а1. Кеттд1оп: Тйе 8с1еисе апй Ргасбсе оГ Рйагтасу. РЫ1айе1рЫа: ЫрртсоП. АППапъ & νίΒα^, 2000; и Ко\\е. Каутопй С. НапйЬоок оГ РЬагтасеиИса1 Ехс1р1еп18. СЫсадо, РЬагтасеи11са1 Рге88, 20 05. Препараты могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ (ПАВ), увлажняющих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, веществ, способствующих скольжению, технологических добавок, окрашивающих веществ, подсластителей, ароматизирующих веществ, корригентов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения элегантного представления лекарственного средства (то есть соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или содействия при получении фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).
Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают вещества, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и тому подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент зависит от средств и цели, для которой применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители, как правило, выбраны на основе растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными для введения млекопитающему (СКЛ8; от англ. "депега11у гесодш/ей а8 5аГе"). Как правило, безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми в воде или смешиваемыми с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д. и их смеси. Препараты могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, ПАВ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, веществ, способствующих скольжению, технологических добавок, окрашивающих веществ, подсластителей, ароматизирующих веществ, корригентов и других известных добавок для обеспечения элегантного представления лекарственного средства (то есть соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или содействия при получении фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы нетоксичны для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включающие аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты, такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензетония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и мета-крезол; низкомолекулярные (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Ζπ-белковые комплексы); и/или неионные ПАВ, такие как
- 24 029568
Твин™, Плюроники™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активный фармацевтический ингредиент по изобретению (например, соединение формулы (Ι-Ι) или (I) или любое его воплощение) может быть также заключен в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или путем полимеризации на границе раздела фаз, например гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметилметацилат) микрокапсулы соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы описаны в кн. Репипдоп: ТЬе δοίοηοο апб Ргасйсе о£ РЬагтасу: Реттдоп 1Не δ^ι^ апб Ргасйсе о£ РЬагтасу (2005) 2Г’1 Εάίΐίοη, Прртсой ХУПЬапъ &\УПк1П8„ РЬШбе1рЫа, РА.
Можно готовить препараты соединений по изобретению (например, соединения формулы (Ι-Ι) или (I) или любого его воплощения). Подходящие примеры препаратов пролонгированного высвобождения включают полупроницаемые матриксы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы ^-^ или (I) или любое его воплощение, где эти матриксы находятся в форме формованных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриксов пролонгированного высвобождения включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт)), полилактиды (патент υδ № 3773919), сополимеры Ь-глутаминовой кислоты и гаммаэтил-Ь-глутамата (Ыбтап е1 а1., Вюро1утегк 22:547, 1983), неразлагаемые сополимеры этилена и винилацетата (Ьапдег е1 а1., Ь Вютеб. Ма1ег. Ке8. 15:167, 1981), разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как Люпрон депо ™ (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и леупролида ацетата), и поли-Э-(-)-3-гидроксимасляную кислоту (ЕР 133,988А). Композиции пролонгированного высвобождения также включают соединения, заключенные в липосомы, которые могут быть получены способами, которые сами по себе известны (Ер51еш е1 а1., Ргос. ΝηΟ. Асаб. δ^.. υ.δ.Α. 82:3688, 1985; Н\уап§ е1 а1., Ргос. Νηΐΐ. Асаб. δ^.. υ.δ.Α. 77:4030, 1980; патент υδ №№ 4485045 и 4544545; и ЕР 102324А). Обычно липосомы представляют собой липосомы малого (приблизительно 200-800 А) однослойного типа, в которых содержание липида выше, чем приблизительно 30 мол.% холестерина, где выбранное отношение регулируют для оптимальной терапии.
Препараты включают те, которые подходят для путей введения, подробно описанных в настоящем документе. Препараты могут быть удобно представлены в стандартной дозируемой форме и могут быть получены любыми из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Методики и препараты в целом можно найти в кн. Репипдоп: ТЬе δ^ιτ^ апб Ргасйсе о£ РЬагтасу: Репипдоп 1Ье δ^ιτ^ апб РгасОсе о£ РЬагтасу (2005) 2Ь' ЕбПюп, Ырртсой ХУПЬапъ & ХУПкпъ, РЫЬбе1рЬ1а, РА. Такие способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов.
Как правило, препараты готовят путем однородного и тщательного приведения в контакт активного ингредиента с жидкими носителями, разбавителями или эксципиентами или тонко измельченными твердыми носителями, разбавителями или эксципиентами, либо и с теми, и с другими, а затем при необходимости формования продукта. Характерный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Препараты могут быть получены с помощью традиционных методик растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (то есть, соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более из эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению обычно включают в фармацевтические дозируемые формы с обеспечением легко регулируемой дозы лекарственного средства и с гарантией соблюдения пациентом назначенной схемы лечения.
В одном примере соединения формулы ^-^ или (I) или любое их воплощение можно включать в препарат путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующем значении рН и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, то есть носителями, нетоксичными для реципиентов, при используемых дозах и концентрациях с получением галеновой формы введения. Значение рН препарата, в основном, зависит от конкретного применения и от концентрации соединения, но предпочтительно везде находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы ^-^ или (I) или его воплощение готовят в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении изобретения соединения формулы ^-^ или (I) или их воплощение являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Препараты соединения по изобретению (например, соединения формулы ^-^ или (I) или его воплощения), подходящие для перорального введения, можно готовить в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество соединения по изобретению.
Прессованные таблетки можно готовить путем прессования в подходящей таблеточной машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно сме- 25 029568
шанные со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно готовить путем формования в подходящей таблеточной машине смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно иметь покрытие или риску, и их необязательно готовят таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Для перорального применения можно готовить таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры. Препараты соединения по изобретению (например, соединения формулы (Ι-Ι) или (I) или его воплощения), предназначенные для перорального применения, можно готовить в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более чем один агент, включающий подсластители, корригенты, окрашивающие вещества и консерванты, с целью получения препарата с привлекательным вкусом. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для получения таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие средства и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми известными методами, включающими микроинкапсуляцию, чтобы замедлить разрыхление и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать задерживающее вещество, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, отдельно или с воском.
Примером подходящей формы перорального введения является таблетка, содержащая приблизительно 1, 5, 10, 25, 30, 50, 80, 100, 150, 250, 300 и 500 мг соединения по изобретению, смешанного с приблизительно 10-90 мг безводной лактозы, приблизительно 5-40 мг кроскармелозы натрия, приблизительно 5-30 мг поливинилпирролидона (ПВП) К30 и приблизительно 1-10 мг стеарата магния. Сначала порошкообразные ингредиенты смешивают вместе, а затем смешивают их с раствором ПВП. Полученную в результате композицию можно высушивать, гранулировать, смешивать со стеаратом магния и прессовать в форму таблетки, используя традиционное оборудование. Пример аэрозольного препарата может быть получен путем растворения соединения, например 5-400 мг, по изобретению в подходящем буферном растворе, например в фосфатном буфере, при желании добавления вспомогательного вещества, например соли, такой как хлорид натрия. Раствор можно фильтровать, например, с помощью 0,2-мкм фильтра, для удаления примесей и загрязняющих веществ.
Для лечения глаза или других наружных тканей, например полости рта и кожи, препараты предпочтительно наносят в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20 мас.%. При включении в мазь активный ингредиент можно применять либо с вазелиновой, либо со смешиваемой с водой основой мази. Альтернативно, активные ингредиенты можно включать в крем с основой крема в виде эмульсии масло-в-воде.
При желании водная фаза основы крема может включать многоатомный спирт, то есть спирт, имеющий две или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. В местные препараты можно по желанию включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры таких усилителей проникновения в кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляную фазу эмульсий по данному изобретению можно составлять из известных ингредиентов известным способом. Хотя эта фаза может содержать исключительно эмульгатор, она желательно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, либо и с жиром, и с маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать оба из масла и жира. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без него создают так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром создает так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу препаратов в виде крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в препарате по изобретению, включают Твин® 60, Спан® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии соединения по изобретению (например, соединения формулы (Ι-Ι) или (I) или его воплощения) содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алки- 26 029568
леноксида с жирной кислотой (например, стеарат полиоксиэтилена), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, образованным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбита). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, одно или более окрашивающих веществ, один или более корригентов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Препараты соединения по изобретению (например, соединения формулы (Ι-Ι) или (I)) могут иметь форму стерильного инъекционного препарата, такого как стерильная инъекционная водная или масляная суспензия. Эту суспензию можно готовить в соответствии с известным уровнем техники, используя те подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, либо приготовлен в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых базовых растворов и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно традиционно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъекционных препаратов можно также использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществом-носителем для получения единичной дозируемой формы, изменяется в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, и от конкретного способа введения. Например, препарат с модифицированным высвобождением, предназначенный для перорального введения людям, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с целесообразным и удобным количеством вещества-носителя, которое может изменяться от примерно 5 до примерно 95 мас.% суммарных композиций. Фармацевтическую композицию можно готовить таким образом, чтобы обеспечить легко измеримые количества для введения. Например, для выполнения инфузии подходящего объема со скоростью приблизительно 30 мл/ч водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного ингредиента.
Препараты, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предназначенного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, в которые можно включать суспендирующие агенты и загустители.
Препараты, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких препаратах в концентрации приблизительно от 0,5 до 20 мас.%, например приблизительно от 0,5 до 10 мас.%, например приблизительно 1,5 мас.%.
Препараты, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в корригированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Препараты, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая размеры частиц в диапазоне от 0,1 до 500 мкм с приращениями микрон, такими как 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.д.), которые вводят путем быстрого вдыхания через носовой ход или путем вдыхания через рот, чтобы достичь альвеолярных мешочков. Подходящие препараты включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Препараты, подходящие для аэрозольного введения или введения сухого порошка, могут быть получены в соответствии с традиционными способами и могут быть доставлены с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, ранее применяемые при лечении расстройств, как описано ниже.
Препараты могут быть упакованы в контейнеры, содержащие однократную дозу или множественные дозы, например запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии, приготовленные непосредственно перед применением, готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Предпочтительные стандартные дозируемые препараты представляют собой препараты, содержащие суточную дозу или однократную суточную субдозу активного ингредиента, как описано выше
- 27 029568
в настоящем документе, либо ее соответствующую часть.
Когда мишень связывания локализована в головном мозге, в некоторых воплощениях изобретения предложено соединение формулы (Ι-Ι) или (I) (или его воплощение) для пересечения гематоэнцефалического барьера. Некоторые нейродегенеративные заболевания связаны с проницаемостью гематоэнцефалического барьера, так что соединение формулы (Щ^ или (I) (или его воплощение) можно легко вводить в головной мозг. Когда гематоэнцефалический барьер остается интактным, для перенесения молекул через него существует несколько подходов, известных в данной области техники, включающих без ограничения физические способы, способы, основанные на липидах, и рецептор-и канал-опосредованные способы.
Физические способы перенесения соединения формулы ^-0 или (I) (или его воплощение) через гематоэнцефалический барьер включают без ограничений полное разрушение гематоэнцефалического барьера или создание отверстий в гематоэнцефалическом барьере.
Способы разрушения включают без ограничений прямую инъекцию в головной мозг (см., например, статью Рараиа81а881ои е! а1., Сеие ТЬегару 9:398-406, 2002), интерстициальную инфузию/конвекционную доставку (см., например, статью ВоЪо е! а1., Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. 8οί. И.8.Л. 91:20762080, 1994) и имплантацию устройства доставки в головной мозг (см., например, статью СШ е! а1., №11иге Меб. 9:589-595, 2003; и СПабе1 \УаГег8 ™, СиббГогб РНагтасеи11са1).
Способы создания отверстий в барьере включают без ограничений ультразвук (см., например, публикацию патента И8 № 2002/0038086), осмотическое давление (например, путем введения гипертонического маннита (№и\уе11. Е. А., ПпрПсабоп оГ Ше В1ооб-Вгаш Ватег апб ίΐδ Матрц1абоп, Уо1ите8 1 апб 2, Р1епит Рге88, Ν.Υ., 1989)) и пермеабилизацию с помощью, например, брадикинина и пермеабилизатора А-7 (см., например, патенты И8 №№ 5112596, 5268164, 5506206 и 5686416).
Способы перенесения соединения формулы (Щ^ или (I) (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер, основанные на липидах, включают без ограничений инкапсуляцию соединения формулы (Щ^ или (I) (или его воплощения) в липосомах, которые соединяют со связывающими фрагментами антител, связывающимися с рецепторами на эндотелии кровеносных сосудов гематоэнцефалического барьера (см., например, публикацию заявки на патент И8 № 2002/0025313), и покрытие соединения формулы ^^) или (I) (или его воплощения) частицами липопротеинов низкой плотности (см., например, публикацию заявки на патент И8 № 2004/0204354) или аполипопротеина Е (см., например, публикацию заявки на патент И8 № 2004/0131692).
Рецептор- и канал-опосредованные способы перенесения соединения формулы (Щ^ или (I) (или его воплощения) через гематоэнцефалический барьер включают без ограничений использование блокаторов глюкокортикоидов для повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера (см., например, публикации заявок на патент И8 №№ 2002/0065259, 2003/0162695, и 2005/0124533); активацию калиевых каналов (см., например, публикацию заявки на патент И8 № 2005/0089473), ингибирование ЛВСпереносчиков лекарственных средств (см., например, публикацию заявки на патент И8 № 2003/0073713); покрытие соединения формулы (Щ^ или (I) (или его воплощения) трансферрином и модулирование активности одного или более рецепторов трансферрина (см., например, публикацию заявки на патент И8 № 2003/0129186) и катионизацию антител (см., например, патент И8 № 5004697).
Для интрацеребрального применения в некоторых воплощениях изобретения соединения можно вводить непрерывно путем инфузии в резервуары текучей среды в ЦНС, хотя может быть приемлема болюсная инъекция. Ингибиторы можно вводить в желудочки головного мозга или вводить в ЦНС или в спинномозговую жидкость иным путем. Введение можно выполнять путем с помощью постоянного катетера, и непрерывное введение означает введение с помощью насоса, либо его можно выполнять путем имплантации, например интрацеребральной имплантации основы пролонгированного высвобождения. Более конкретно ингибиторы можно инъецировать через постоянно имплантированные канюли или постоянно инфузировать с помощью осмотических мини-насосов. Доступны подкожные насосы, которые доставляют белки через небольшую трубку в желудочки головного мозга. Насосы высокой степени сложности можно повторно заполнять через кожу, и скорость их доставки можно устанавливать без хирургического вмешательства. Примерами подходящих протоколов введения и систем доставки, включающих устройство в виде подкожного насоса или непрерывную интрацеребровентрикулярную инфузию через полностью имплантированную систему доставки, являются протоколы и системы, применяемые для введения дофамина, агонистов дофамина и холинергических агонистов пациентам с болезнью Альцгеймера и в моделях болезни Паркинсона на животных, как описано в статьях НагЪаидЬ, I. №ига1 Тгап8т. 8ирр1. 24:271, 1987; и ^еΥеЪепе8 е! а1., Моу. Э|8огб. 2: 143, 1987.
Соединение формулы (Щ^ или (I) (или его воплощение), применяемое в изобретении, включают в препарат, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, учитываемые в этом отношении, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину расстройства, область доставки агента, способ введения, планирование введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Соединение формулы (Щ^ или (I) (или его воплощение) необязательно, но возможно включают в препарат с одним или более средством, применяемым в настоящее время для пре- 28 029568
дотвращения или лечения рассматриваемого расстройства. Эффективное количество таких других средств зависит от количества соединения по изобретению, присутствующего в препарате, от типа расстройства или лечения и от других факторов, обсуждаемых выше.
Эти соединения, как правило, применяют в тех же дозах и такими же путями введения, как описано в настоящем документе, или приблизительно от 1 до 99% доз, описанных в настоящем документе, или в любой дозе и любым путем, которые определены эмпирически/клинически как целесообразные.
Для предотвращения или лечения заболевания соответствующая доза соединения формулы (Ι-Ι) или (Ι) (или его воплощение) (при применении отдельно или в комбинации с другими средствами) зависит от типа заболевания, подлежащего лечению, свойств соединения, тяжести и течения заболевания, от того, вводят ли соединение для профилактических или терапевтических целей, от предшествующей терапии, от истории болезни пациента и его ответа на соединение и от выбора лечащего врача. Целесообразно вводить соединение пациенту в одно время или на протяжении серии терапий. В зависимости от типа и тяжести заболевания исходная потенциальная доза для введения пациенту может составлять приблизительно от 1 мкг/кг до 15 мг/кг (например, 0,1-10 мг/кг) соединения, либо, например, путем одного или более отдельных введений, либо путем непрерывной инфузии. Одна характерная суточная доза может находиться в диапазоне от приблизительно 1 мкг/кг до 100 мг/кг или более в зависимости от упомянутых выше факторов. Для повторяющихся введений в течение нескольких суток или дольше в зависимости от состояния лечение, как правило, должно быть продлено до появления желаемого подавления симптомов заболевания. Одна иллюстративная доза соединения формулы (Ι-Ι) или (Ι) (или его воплощения) должна находиться в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг. Таким образом, пациенту можно вводить одну или более доз приблизительно 0,5, 2,0, 4,0 или 10 мг/кг (или любую их комбинацию). Такие дозы можно вводить периодически, например каждую неделю или каждые три недели (например, таким образом, что пациент получает от приблизительно двух до приблизительно двадцати или, например, приблизительно шесть доз антитела). Можно вводить исходную, более высокую насыщающую дозу, а затем вводить одну или более меньших доз. Иллюстративная схема дозирования включает введение исходной насыщающей дозы приблизительно 4 мг/кг с последующей еженедельной поддерживающей дозой приблизительно 2 мг/кг соединения. Тем не менее, могут быть полезны другие схемы дозирования. Мониторинг прогресса этой терапии легко выполняют с помощью традиционных методик и анализов.
Другие характерные суточные дозы могут находиться в диапазоне от, например, приблизительно 1 г/кг вплоть до 100 мг/кг или более (например, приблизительно от 1 мкг/кг до 1 мг/кг, от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 5 мг/кг, приблизительно от 1 до 10 мг/кг, от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 50 до приблизительно 150 мг/мг, от приблизительно 100 до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 100 до приблизительно 400 мг/кг и от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг/кг) в зависимости от упомянутых выше факторов. В характерном случае врач будет вводить соединение до достижения дозы, приводящей в результате к улучшению или необязательно к устранению одного или более симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Мониторинг прогресса этой терапии легко выполняют с помощью традиционных методик и анализов. Одно или более средств, предложенных в настоящем документе, можно вводить вместе или в различное время (например, одно средство вводят перед введением второго средства). Одно или более средство можно вводить субъекту, используя различные методики (например, одно средство можно вводить перорально, тогда как второе средство вводят посредством внутримышечной инъекции или интраназально). Одно или более средств можно вводить таким образом, что одно или более средств обладает фармакологическим действием у субъекта в одно и то же время. Альтернативно, одно или более средств можно вводить таким образом, что фармакологическая активность первого вводимого средства заканчивается перед введением одного или более вторично вводимых средств (например, 1, 2, 3 или 4 вторично вводимых средств).
Е. Показания и способы лечения.
В другом аспекте в изобретении предложены способы ингибирования киназы, несущей двойную лейциновую молнию (ΌΕΚ), в условиях ίη νίΐΓΟ (например, пересадка нерва трансплантата нерва) или ίη νίνο (например, у пациента) путем приведения в контакт ΌΕΚ, присутствующей в условиях ίη νίίτο или ίη νίνο, с соединениями формулы (Ι-Ι) или (Ι) или их воплощением. При этих способах по изобретению ингибирование передачи сигнала или экспрессии ΌΕΚ соединением формулы (Ι-Ι) или (Ι) или его воплощением приводит в результате к снижению в последующем звене фосфорилирования с-Лт^-терминальной киназы (ΊΝΚ) (например, к снижению фосфорилирования ίΝΚ2 и/или ίΝΙ<3). активности ΊΝΚ (например, к снижению активности ίΝΚ2 и/или ΊΝΚ3) и/или экспрессии ίΝΚ (например, к снижению экспрессии ΊΝΚ2 и/или ίΝΚ.3). Соответственно введение одного или более соединений формулы (Ι-Ι) или (Ι) или их воплощения согласно способам по изобретению может приводить в результате к снижению активности мишеней киназы в последующем звене каскада передачи сигнала ΌΕΚ, например: (ί) к снижению фосфорилирования ΊΝΚ, активности ΊΝΚ и/или экспрессии ΊΝΚ, (ίί) к снижению фосфорилирования сЛит активности Лип и/или экспрессии сЛт и/или (ίίί) к снижению фосфорилирования р38, активности р38 и/или экспрессии р38.
- 29 029568
Соединения по изобретению можно применять в способах ингибирования дегенерации аксона или нейрона. Ингибиторы, таким образом, полезны в терапии, например: (ί) расстройств нервной системы (например, нейродегенеративных заболеваний), (ίί) состояний нервной системы, вторичных по отношению к заболеванию, состоянию или терапии, обладающим первичным воздействием вне нервной системы, (ίίί) повреждений нервной системы, вызванных физической, механической или химической травмой, (ίν) боли, (ν) нейродегенерации, относящейся к глазу, (νί) потери памяти и (νίί) психиатрических расстройств. Неограничивающие примеры некоторых из этих заболеваний, состояний и повреждений приведены ниже.
Примеры нейродегенеративных заболеваний и состояний, которые можно предотвращать или лечить согласно изобретению, включают боковой амиотрофический склероз (БАС), невралгию тройничного нерва, невралгию языкоглоточного нерва, паралича Белла, тяжелой миастении, мышечной дистрофии, прогрессирующей мышечной атрофии, первичного латерального склероза (ПЛС), псевдобульбарного синдрома, прогрессирующего бульбарного паралича, спинальной мышечной атрофии, наследственной мышечной атрофии, синдромов позвоночных дисков (например, синдромы грыжи межпозвонкового диска, разорвавшегося диска и ущемления межпозвонкового диска), шейного спондилеза, поражений нервных сплетений, компрессионных синдромов верхней апертуры грудной клетки, периферических нейропатий, порфирии, умеренных когнитивных нарушений, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, заболеваний паркинсонизм-плюс (например, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича и кортикобазальной дегенерации), деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, демиелинизирующих заболеваний (например, синдрома Гийена-Барре и рассеянного склероза), болезни Шарко-Мари-Тута (ШМТ; также известной как наследственная моторная и сенсорная нейропатия (НМСН), наследственная сенсорно-моторная нейропатия (НСМН) и мышечная атрофия перонеального типа), прионной болезни (например, болезни Крейтцфельдта-Якоба, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (ГШШ), фатальной семейной бессонницы (ФСБ) и губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (ГЭКР, общеизвестной как бешенство коров), болезни Пика, эпилепсии и СПИД-комплекса деменции (также известного как ВИЧ-деменция, ВИЧ-энцефалопатия и ВИЧассоциированная деменция).
Способы по изобретению можно также применять при предупреждении и лечении нейродегенерации, связанной с глазом, и родственных заболеваний и состояний, таких как глаукома, решетчатая дистрофия роговицы, пигментного ретинита, возрастной макулярной дегенерации (ВМД), дегенерации фоторецепторов, обусловленной влажной или сухой ВМД, другой дегенерации сетчатки, друзов глазного нерва, оптической нейропатии и неврита глазного нерва. Неограничивающие примеры различных типов глаукомы, которые можно предотвращать или лечить согласно изобретению, включают первичную глаукому (также известную как первичная открытоугольная глаукома, хроническая открытоугольная глаукома, хроническая простая глаукома и простая глаукома), глаукому с низким давлением, первичную закрытоугольную глаукому (также известную как первичная глаукома закрытого угла, узкоугольная глаукома, глаукома, вызванная блоком зрачка, и острая застойная глаукома), острую закрытоугольную глаукому, хроническую закрытоугольную глаукому, промежуточную закрытоугольную глаукому, хроническую открытоугольную закрытую глаукому, пигментную глаукому, эксфолиативную глаукому (также известную как псевдоэксфолиативная глаукома или капсулярная глаукома), врожденную глаукому (например, первичную застойную глаукому и инфантильную глаукому), вторичную глаукому (например, воспалительную глаукому (например, увеит и гетерохромный иридоциклит Фукса)), факогенную глаукому (например, закрытоугольную глаукому со зрелой катарактой, факоанафилактическую глаукому, вторичную по отношению к разрыву капсулы хрусталика, факолитическую глаукому вследствие факотоксической блокады решетчатой структуры и сублюксацию хрусталика), глаукому, вторичную по отношению к внутриглазному кровоизлиянию (например, гифему и гемолитическую глаукому, также известную как эритрокластическая глаукома), травматическую глаукому (например, глаукому с угловым смещением, травматическое смещение на угол передней камеры, послеоперационную глаукому, афакический зрачковый блок и глаукому, вызванную блоком ресничного тела), неоваскулярную глаукому, медикаментозную глаукому (например, глаукому, вызванную кортикостероидами, и глаукому, вызванную альфахимотрипсином), токсическую глаукому и глаукому, обусловленную внутриглазными опухолями, отслоения сетчатки, тяжелые химические ожоги глаза и атрофию радужной оболочки.
Примеры типов боли, которые можно лечить согласно способам по изобретению, включают типы боли, обусловленные следующими состояниями: хронической болью, фибромиалгией, болью в спине, капральным туннельным синдромом, болью вследствие рака, артритом, ишиасом, головными болями, послеоперационной болью, мышечными спазмами, позвоночной болью, висцеральной болью, болью вследствие повреждения, зубной болью, невралгией, например нейрогенная или невропатическая боль, воспалением или повреждением нерва, опоясывающим лишаем, межпозвонковой грыжей, порванной связкой и диабетом.
Некоторые заболевания и состояния, обладающие первичными воздействиями вне нервной системы, могут привести к повреждению нервной системы, которые можно лечить согласно способам по настоящему изобретению. Примеры таких состояний включают периферическую нейропатию и невралгию,
- 30 029568
вызванные, например, диабетом, раком, СПИД, гепатитом, дисфункцией почек, колорадской клещевой лихорадкой, дифтерией, ВИЧ инфекцией, проказой, болезнью Лайма, узловым полиартериитом, ревматоидным артритом, саркоидозом, синдромом Шегрена, сифилисом, системной красной волчанкой и амилоидозом.
Кроме того, способы по изобретению можно применять при лечении повреждения нерва, такого как периферическая нейропатия, вызванная воздействием токсических соединений, включающих тяжелые металлы (например, свинец, мышьяк и ртуть) и промышленные растворители, а также лекарственных средств, включающих химиотерапевтические средства (например, винкристин и цисплатин), дапсон, лекарственные средства против ВИЧ (например, зидовудин, диданозин. ставудин, зальцитабин, ритонавир и ампренавир), лекарственные средства, снижающие холестерин (например, ловастатин, индапамид и гемфиброзил), лекарственные средства для лечения сердечных заболеваний и повышенного кровяного давления (например, амиодарон, гидралазин, пергексилин) и метронидазол.
Способы по изобретению можно также применять для лечения повреждения нервной системы, вызванного физической, механической или химической травмой. Таким образом, способы можно применять при лечении повреждения периферических нервов, вызванного физическим повреждением (обусловленным, например, ожогами, ранами, операцией и несчастными случаями), ишемией, пролонгированным воздействием пониженной температуры (например, обморожением), а также повреждением центральной нервной системы вследствие, например, удара или внутричерепного кровоизлияния (такого как внутримозговое кровоизлияние).
Кроме того, способы по изобретению можно применять при профилактике или лечении потери памяти, такой как, например, возрастная потеря памяти. Типы памяти, которые могут быть поражены потерей памяти и которые, следовательно, лечат согласно изобретению, включают эпизодическую память, семантическую память, кратковременную память и долговременную память. Примеры заболеваний и состояний, связанных с потерей памяти, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают умеренное когнитивное нарушение, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Г ентингтона, химиотерапию, стресс, удар и травматическое повреждение головного мозга (например, сотрясение мозга).
Способы по изобретению можно также применять при лечении психиатрических расстройств, включающих, например, шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, индуцированное психотическое расстройство, психоз, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, пограничное расстройство личности, антисоциальное расстройство личности, расстройство личности по нарциссическому типу, обсессивнокомпульсивное расстройство, делирий, деменцию, расстройства настроения, биполярное расстройство, депрессию, стрессовое расстройство, паническое расстройство, агорафобию, социальную фобию, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное расстройство и расстройства контроля над побуждениями (например, клептоманию, патологическое влечение к азартным играм, пироманию и трихотилломанию).
В дополнение к описанным выше способам ίη νίνο способы по изобретению можно применять для лечения нервов ех νίνο, которые могут помогать при ситуации пересадки нервов или трансплантации нервов. Таким образом, ингибиторы, раскрытые в настоящем документе, могут быть полезны в качестве компонентов культуральных сред, применяемых при культивировании нервных клеток ίη νίίτο.
Соответственно в другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы (ЦНС) или его части, где способ включает введение в нейрон ЦНС соединения формулы (Ι-Ι) или (Ι) или его воплощения.
В одном воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части введение в нейрон ЦНС выполняют ίη νίίτο.
В другом воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части способ дополнительно включает пересадку или имплантацию нейрона ЦНС пациенту-человеку после введения агента.
В другом воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части нейрон ЦНС присутствует у пациента-человека.
В другом воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части введение в нейрон ЦНС включает введение соединения формулы (ΙΙ) или (Ι) или его воплощения в фармацевтически приемлемом носителе, разбавителе или эксципиенте.
В другом воплощении изобретения способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части введение в нейрон ЦНС выполняют посредством пути введения, выбранного из группы, состоящей из парентеральной, подкожной, внутривенной, интраперитонеальной, интрацеребральной, внутриочаговой, внутримышечной, внутриглазной, внутриартериальной, интерстициальной инфузии и имплантируемого устройства для доставки.
В другом воплощении способа ингибирования или предотвращения дегенерации нейрона центральной нервной системы или его части способ дополнительно включает введение одного или более дополнительных фармацевтических средств.
- 31 029568
Ингибиторы можно необязательно объединять или вводить во взаимодействии друг с другом или с другими средствами, известными как полезные при лечении релевантного заболевания или состояния. Таким образом, при лечении БАС, например, ингибиторы можно вводить в комбинации с рилузолом (рилутеком), миноциклином, инсулиноподобным фактором роста 1 (ΙΟΕ-1) и/или метилкобаламином. В другом примере при лечении болезни Паркинсона ингибиторы можно вводить с Б-дофа, агонистами дофамина (например, бромкриптином, перголидом, прамипексолом, ропиниролом, каберголином, апоморфином и лизуридом), ингибиторами дофа-декарбоксилазы (например, леводопа, бенсеразидом и карбидопа) и/или ингибиторами моноаминоксидазы-В (МАО-В) (например, селегеллином и разагилином). В следующем примере при лечении болезни Альцгеймера ингибиторы можно вводить с ингибиторами ацетилхолинэстеразы (например, допенезилом, галантамином и ривастигмином) и/или антагонистами рецептора Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΆ) (например, мемантином). Комбинированные терапии могут включать одновременное или последовательное введение одним и тем же путем или различными путями, которые определены специалистами в данной области техники как целесообразные. Изобретение также включает фармацевтические композиции и наборы, содержащие комбинации, раскрытые в настоящем документе.
В дополнение к отмеченным выше комбинациям другие комбинации, включенные в изобретение, представляют собой комбинации ингибиторов дегенерации различных областей нейрона. Такие образом, изобретение включает комбинации средств, которые (ί) ингибируют дегенерацию тела нейрона и (ίί) ингибируют дегенерацию аксона. Например, обнаружено, что ингибиторы киназы гликогенсинтазы (Ο8Κ; "д1усодеп хуШНа^с ктпаке") и транскрипции предотвращают дегенерацию тел нейронов, тогда как обнаружено, что ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (БОЕК; от англ. "ер1бетта1 дгоЩЪ Гас1ог гесерЮг") и митоген-активируемой протеинкиназы р38 (МАРК; от англ. "М11одеп-Ас1гуа1еб Рго1еш Ктпаке") предотвращают дегенерацию аксонов. Таким образом, изобретение включает комбинации ингибиторов О8К и ЕОЕК (и/или р38 МАРК), комбинации ингибиторов транскрипции и эпидермального фактора роста (ЕОЕ; "ер1бетта1 дгоЩБ Гас1ог") (и/или р38 МАРК) и дополнительные комбинации ингибиторов киназы, несущей двойную лейциновую молнию (ИБК), киназы гликогенсинтазы 3β (О8К3Р), р38 МАРК, ЕОЕЕ, фосфолипид-3-киназы (ΡΙ3Κ), циклин-зависимой киназы 5 (сбк5), аденилилциклазы, сИип-^терминальной киназы (ΊΝΚ), ВСЦ2-ассоциированного белка X (Вах), внутриканальный кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы (СаМКК), О-белка, рецептора, сопряженного с О-белком, транскрипционного фактора 4 (ТСЕ4) и β-катенина. Ингибиторы, применяемые в этих комбинациях, могут представлять собой любые ингибиторы из раскрытых в настоящем документе, или другие ингибиторы этих мишеней, как раскрыто в документе νΟ 2011/050192, включенной в настоящий документ посредством ссылки.
Комбинированная терапия может обеспечивать "синергию" и оказаться "синергической", то есть действие, достигаемое при совместном применении активных ингредиентов, превышает сумму действий, полученных в результате применения соединений по отдельности. Синергическое действие может быть достигнуто, когда активные ингредиенты (1) совместно включают в препарат и вводят или доставляют одновременно в едином комбинированном дозируемом препарате; (2) доставляют периодически или параллельно в виде отдельных препаратов; или (3) вводят по какой-либо другой схеме. При доставке в виде периодической терапии синергическое действие может быть достигнуто при введении или доставке соединений последовательно, например, с помощью различных инъекций в отдельных шприцах, отдельных пилюль или капсул или в отдельных инфузиях. Как правило, во время периодической терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, то есть серийно, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.
Е. Примеры.
Изобретение должно быть более полно понято со ссылкой на приведенные ниже примеры. Тем не менее, их не следует истолковывать как ограничивающие объем изобретения. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, но, вероятнее, для обеспечения руководства для специалиста в данной области техники по получению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Хотя раскрыты конкретные воплощения настоящего изобретения, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что различные изменения и модификации могут быть произведены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.
Химические реакции в раскрытых примерах могут быть легко приспособлены к получению ряда других соединений по изобретению, и считают, что альтернативные способы получения соединений по изобретению находятся в пределах объема данного изобретения. Например, синтез соединений, не приведенных в примерах, согласно изобретению можно успешно осуществить с помощью модификаций, очевидных специалистам в данной области техники, например, путем соответствующей защиты взаимодействующих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области техники, отличающихся от раскрытых реагентов, и/или путем получения рутинных модификаций условий реакции. Альтернативно, другие реакции, раскрытые в настоящем документе или известные в данной области техники, признаны как обладающие применимостью для получения других соединений по
- 32 029568
изобретению. Соответственно приведенные ниже примеры предложены для иллюстрации, но не для ограничения изобретения.
В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Имеющиеся в продаже реагенты были приобретены у поставщиков, таких как АЫпсй СНешюа1 Сотрапу, г. Ланкастер, ТО или МауЬгЫде, и использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Реакции, приведенные ниже, как правило, проводили при положительном давлении азота или аргона или с помощью трубки для сушки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы были в характерном случае оборудованы резиновыми перегородками для ввода субстратов и реагентов посредством шприца. Стеклянную посуду высушивали в печи и/или высушивали нагреванием. Колоночную хроматографию проводили на системе Вю!аде (изготовитель: Оуах Согрогайоп), имеющей колонку силикагеля, или на картридже силикагеля δΕΡ РАК® (^а!егз); или, альтернативно, колоночную хроматографию проводили, используя хроматографическую систему КС0 (изготовитель: Те1ейупе КС0), имеющую колонку силикагеля. Спектры 1Н ЯМР регистрировали на приборе Уапап, работающем при 400 МГц. Спектры 1Н ЯМР были получены в растворах дейтерированного СЭС1з, Т6-ДМСО, СН30О или Т6-ацетона (указаны в миллионных долях (млн-1)), используя триметилсилан (ТМС) в качестве эталонного стандарта (0 млн-1). При указании мультиплетности пиков используют следующие сокращения: δ (синглет), ά (дублет), ί (триплет), ς (квартет), т (мультиплет), Ьг (расширенный), άά (дублет дублетов), άί (дублет триплетов). Постоянные взаимодействия, когда они приведены, представлены в Герцах (Гц).
Где это возможно, мониторинг продукта, образующегося в реакционных смесях, проводили с помощью экспериментов по ЖХ/МС, жидкостной хроматографии высокого давления с массспектрометрией. Пример условий анализа включает мониторинг на приборе Адйеп! 1200 серии ЬС, соединенном с квадрупольным масс-спектрометром 6140, с использованием колонки δиρе1со Азсепйз Ехргезз С18 с линейным градиентом 5-95% ацетонитрил/вода (содержащим 0,1% трифторуксусную кислоту в каждой подвижной фазе) в пределах 1,4 мин и удерживание при 95% в течение 0,3 мин, или на приборе РЕ δ^χ АΡI 150 ЕХ с использованием монолитной колонки Рйепотепех ΟΝΥΕ С18 со1итп с линейным градиентом 5-95% ацетонитрил/вода (содержащим 0,1% трифторуксусную кислоту в каждой подвижной фазе) в пределах 5 мин и удерживание при 95% в течение 1 мин, чтобы определить время удерживания (КТ) и присоединенные массовые ионы.
Все сокращения, используемые для описания реагентов, условий реакции или используемого оборудования, соответствуют определениям, приведенным в "Перечне стандартных сокращений и акронимов" ('Έΐδί о£ 81;ап0аг0 аЬЬгеу1айопз и асгопутз"), публикуемом ежегодно в 1оигпа1 о£ 0г§атс СйетхзЛу (журнал Американского химического общества). Химические названия отдельных соединений по изобретению были получены с использованием элементов наименования структуры общепринятых программ, включающих программу наименования соединений ИЮПАК СНетВюОгам версия 11.0, Ассейуз' Р1рейпе РПоТ
Пример 1. Способ А. 2-(2-Азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин
Стадия
гептана
1. Синтез (^^)-5-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-
Смесь 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина (450 мг, 2,31 ммоль), диэтиламина (ОША) (894 мг, 6,92 ммоль) и 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (328 мг, 2,42 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои высушивали над №2804, фильтровали и концентрировали с получением (^^)-5-(6-хлор-2(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептана (550 мг, 92,5% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ионизация электрораспылением (ИЭР)): [МН]+=258,0.
- 33 029568
Стадия 2. [2.2.1]гептана
Синтез (1§,4§)-5-(6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло-
К смеси (1§,4§)-5-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (550 мг, 2,13 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли порциями мета-хлорпербензойную кислоту (мХПБК) (1,73 г, 8,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь промывали Να2§Ο3 (насыщенный водный раствор, 20 мл) и концентрировали в вакууме с получением (1§,4§)-5-(6хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]--гептана (600 мг, 97,0% выход) в виде белого твердого вещества, ЖХМС (ИЭР): [МН]+=289,7, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Синтез 6-((1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)-[4,5'бипиримидин] -2'-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1§,4§)-5-(6-хлор-2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептаном (600 мг, 2,07 ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (641 мг, 2,90 ммоль), ацетатом калия (284 мг, 2,90 ммоль) и карбонатом натрия (307 мг, 2,90 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (5:1, 6,0 мл) добавляли ΡάСI2{ΡΐВи2(ΡЬ-ρ-NМе2)}2 (147 мг, 0,21 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением (МВ) при 140°С в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (5% метанол в дихлорметане) с получением 6-((1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина (380 мг, 52,7% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=349,0.
Стадия 4. Синтез 2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил) -[4,5'- бипиримидин] -2'-амина
К смеси 6-((1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]2'-амина (380 мг, 1,09 ммоль) и карбоната калия (754 мг, 5,45 ммоль) в диметилсульфоксиде (ДМСО) (5 мл) добавляли гидрохлорид 2-азабицикло[2.1.1]гексана (326 мг, 2,73 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После удаления растворителя остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) (муравьиная кислота) с получением 2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан2-ил)-6-((1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина (220 мг, 57% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=352,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8.91 (§, 2Н), 7.00 (§, 2Н), 6.30-6.10 (т, 1Н), 5.10-4.90 (т, 1Н), 4.83 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 4.70-4.64 (т, 1Н), 3.78-3.76 (т, 1Н), 3.66-3.64 (т, 1Н), 3.453.38 (т, 4Н), 2.89-2.87 (т, 1Н), 1.93-1.86 (т, 4Н), 1.32-1.31 (т, 2Н).
Способ В
- 34 029568
Стадия 1. Синтез 5-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амин
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 2,4,6-трихлорпиримидином (300 мг, 1,64 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амином (518 мг, 1,80 ммоль) и карбонатом цезия (1,07 г, 3,27 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (4:1, 30 мл), добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11) дихлорид (60 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (от 15% этилацетата в петролейном эфире до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-(2,6дихлорпиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (300 мг, 59,3% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=308,7.
Стадия 2. Синтез (18,48)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2хлорпиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксилата
К раствору 5-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (300 мг, 0,84 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли гидрохлорид (18,48)-трет-бутил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксилата (197 мг, 0,84 ммоль) и ^этил-Х-изопропилпропан-2-амин (2 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (от 25% этилацетата в петролейном эфире до 100% этилацетата) с получением (18,48)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2хлорпиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (220 мг, 48,1% выход). ТСХ (тонкослойная хроматография) (петролейный эфир (ПЭ): этилацетат (ЭА)=3:1, К=0,3-0,4).
Стадия 3. Синтез (18,48)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(2азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата
К раствору (18,48)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (220 мг, 0,47 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли гидрохлорид 2-азабицикло[2.1.1]гексана (68 мг, 0,56 ммоль) и карбонат калия (130 мг, 0,93 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл (3 раза)). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (от 50% этилацетата в петролейном эфире до 100% этилацетата) с получением (18,48)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (130 мг, 53,7% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=518,0.
Стадия 4. Синтез 5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина
К охлажденному во льду раствору (18,48)-трет-бутил-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3ил)-2-(2-азабицикло[2.1.1 ]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксилата (130 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь переме- 35 029568
шивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в воде (30 мл), подщелачивали и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали с получением 5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6((18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (80 мг, 75,0% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=417,9.
Стадия 5. Синтез 1-((18,48)-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(2азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этанона
К раствору 5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (80 мг, 0,22 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли уксусный ангидрид (46 мг, 0,44 ммоль) и ^этил-^изопропилпропан-2-амин (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (основные условия) с получением 1-((18,48)-5-(6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин3-ил)-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)пиримидин-4-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этанона (46,34 мг, 40,0% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=459,9. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.91 (δ, 1Н), 8.36 (δ, 1Н), 6.79 (δ, 2Н), 6.53-6.21 (т, 1Н), 5.10-4.89 (т, 1Н), 4.80-4.78 (т, 1Н), 4.74-4.63 (т, 1Н), 3.55-3.51 (т, 1Н), 3.44-3.35 (т, 2Н), 3.23-2.84 (т, 4Н), 2.82 (δ, 1Н), 2.00 (δ, 1Н), 1.91 (δ, 3Н), 1.83-1.81 (т, 2Н), 1.29 (б, 1=2.0 Гц, 2Н).
Способ С. (1К,58,6К)-трет-Бутил-6-(2'-амино-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3 -карбоксилат
о о
Стадия 1. Синтез (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(3-этокси-3-оксопропаноил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксилата
К раствору (1К,58,6К)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (2 г, 8,8 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,71 г, 10,56 ммоль). После перемешивания при 20°С в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли хлорид магния (827 мг, 8,8 ммоль) и 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,5 г, 8,8 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали, концентрировали и очищали на флэш-колонке (60% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(3-этокси-3-оксопропаноил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1,5 г, 57,7% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 4.214.16 (т, 2Н), 3.66-3.64 (т, 1Н), 3.54 (δ, 3Н), 3.42-3.90 (т, 2Н), 2.15-2.13 (т, 2Н), 1.90-1.88 (т, 1Н), 1.42 (δ, 9Н), 1.28-1.24 (т, 3Н).
Стадия 2. Синтез (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-гидрокси-2-меркаптопиримидин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
он
Смесь (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(3-этокси-3-оксопропаноил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (7,6 г, 25,6 ммоль), карбамимидотиокислоты (7,77 г, 102,3 ммоль) и метанолята натрия (5,52 г, 102,3 ммоль) в безводном метаноле (250 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. После удаления растворителя рН остатка доводили до 6 водным (2 М) раствором хлорида водорода.
- 36 029568
Смесь фильтровали, и твердое вещество представляло собой желаемый продукт (1К,58,6К)-трет-бутил-6(6-гидрокси-2-меркаптопиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (7 г, 88,6% выход). 1Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,) δ 12.30 (ά, 1=13.6 Гц, 2Н), 5.45 (δ, 1Н), 3.57-3.53 (т, 2Н), 3.33-3.29 (т, 2Н), 2.05-1.99 (т, 2Н), 1.58-1.57 (т, 1Н), 1.39 (δ, 9Н).
Стадия 3. Синтез (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-гидрокси-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
он
К раствору (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-гидрокси-2-меркаптопиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (7 г, 22,65 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия (8%) добавляли йодметан (6,43 г, 45,3 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь доводили до рН 5~6 водным (2 М) раствором хлорида водорода. Смесь фильтровали, и твердое вещество представляло собой желаемый продукт (1К,58,6К)-трет-бутил-6(6-гидрокси-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (6 г, неочищенный, приблизительно 65%, 53,4% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=324,1.
Стадия 4. Синтез (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
С1
К раствору (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-гидрокси-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (6 г, 18,57 ммоль, 65%) в безводном дихлорметане (250 мл) добавляли оксалилдихлорид (2,83 г, 22,3 ммоль) и ДМФ (0,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и наливали в ледяную воду, включающую Εΐ3Ν. Смесь экстрагировали дихлорметаном (250 млх2). Органический слой промывали соляным раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксилата (3,8 г, 92,7% выход).
Стадия 5. Синтез (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
С1
II
О
К раствору (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (800 мг, 2,35 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) добавляли мХПБК (2 г, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2х50 мл). Органический слой промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (30% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-хлор-2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (700 мг, 80% выход). 1Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.40 (δ, 1Н), 3.82-3.70 (т, 2Н), 3.54-3.50 (т, 2Н), 3.33 (δ, 3Н), 2.38 (δ, 2Н), 1.96-1.94 (т, 1Н), 1.47 (δ, 1Н).
Стадия 6. Синтез (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1К,58,6К)-трет-бутил-6-(6-хлор-2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилатом (820 мг, 2,2 ммоль), 4(4,4,5,5-тетраметил-1 ,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (972 мг, 4,4 ммоль) и карбонатом цезия (1,43 г, 4,4 ммоль) в смеси диоксан/вода (5:1, 15 мл), добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид (161 мг, 0,22 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагрева- 37 029568
ли микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (от 25% этилацетата в петролейном эфире до 100% этилацетата) с получением (1К^,6К)-трет-бутил-6-(2'-амино-2(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (700 мг, 94,7% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=432,8.
Стадия 7. Синтез (1К^,6К)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
К раствору (1К^,6К)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (200 мг, 0,46 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли гидрохлорид 2азабицикло[2.1.1]гексана (109,5 мг, 0,92 ммоль) и карбонат калия (127 мг, 0,92 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (75% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1К^,6К)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(2азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (140 мг, 70% выход). ТСХ (ЭА, ^0,3-0,4).
Стадия 8. Синтез 2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1К^,6К)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)[4,5'-бипиримидин]-2'-амина
К охлажденному во льду раствору (1К^,6К)-трет-бутил-6-(2'-амино-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан2-ил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (120 мг, 0,276 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь подогревали до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 2-(2азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1К^,6К)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина (90 мг, 97,3% выход). Полученный в результате остаток использовали без дополнительной очистки. ТСХ (ЭА, Κί=0).
Стадия 9. Синтез 1-((1К^,6К)-6-(2'-амино-2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'-бипиримидин]6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этанона
ΎΝν
О
К раствору 2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1К^,6К)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-[4,5'бипиримидин]-2'-амина (80 мг, 0,24 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (62 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли уксусный ангидрид (49 мг, 0,48 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителя остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ЖХ) (основные условия) с получением 1-((1К^,6К)-6-(2'-амино-2-(2азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-[4,5'-бипиримидин]-6-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этанона (88 мг, 97,2% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=377,8. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.94 (δ, 2Η), 6.65 (δ, 1Η), 5.49 (δ, 2Η), 4.95 (ά, 1=6.0 Гц, 1Η), 3.97 (ά, 1=12.0 Гц, 1Η), 3.72 (δ, 2Η), 3.54 (δ, 3Η), 2.95 (δ, 1Η), 2.30 (δ, 2Η), 2.06 (δ, 3Η), 2.00 (δ, 2Η), 1.70 (δ, 1Η), 1.45 (δ, 2Η).
- 38 029568
Способ Ό. Получение 5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4-[(^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил] -2 -пиридил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амина
Стадия 1. Синтез (^^)-5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана С1
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 2,6-дихлор-4-йодпиридином (100 мг, 0,37 ммоль), (^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (49,19 мг, 0,44 ммоль) и карбонатом цезия (66,29 мг, 0,48 ммоль) в диоксане (5 мл), добавляли Рб2(бЪа)3 (3,5 мг, 0,048 ммоль) и ксантфос (3,5 мг, 0,048 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали ТСХ (ПЭ: ЭА=2:1) с получением (^^)-5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана (40 мг, 35% выход).
Стадия 2. Синтез (^^)-5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-хлорпиридин-4-ил)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептана
С1
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (^^)-5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептаном (100 мг, 0,41 ммоль) и гидрохлоридом 2-азабицикло[2.1.1]гексана (244 мг, 2,04 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (ΝΜΡ) (3 мл), добавляли карбонат цезия (1,33 г, 4,08 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали ТСХ (ПЭ: ЭА=1:1) с получением соединения 5 (80 мг, 77,7% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=291,8.
Стадия 3. Синтез 5 - [6-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)-4-[( 1δ,4 δ)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1] гептан5 -ил] -2 - пиридил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (^^)-5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2ил)-6-хлорпиридин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (70 мг, 0,24 ммоль), 3-(дифторметокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (75,53 мг, 0,26 ммоль) и карбонатом калия (66,29 мг, 0,48 ммоль) в смеси диоксан/вода (5:1, 3,0 мл), добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (3,5 мг, 0,048 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали ОФ-ЖХ (основные условия) с получением 5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4-[(^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (24,55 мг, 24,6% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=416,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8.48 (δ, 1Η), 7.91 (δ, 1Η), 7.15 (ΐ, 1=74.0 Гц, 1Η), 6.42 (δ, 1Η), 6.21 (δ, 2Η), 5.54 (δ, 1Η), 4.76-4.74 (т, 2Η), 4.62 (δ, 1Η), 3.73 (ά, 1=6.8 Гц, 1Η), 3.63 (ά, 1=7.6 Гц, 1Η), 3.45 (ά, 1=8.8 Гц, 1Η), 3.33 (δ, 2Η), 3.10 (ά, 1=10.4 Гц, 1Η), 2.88-2.86 (т, 1Η), 1.88-1.81 (т, 4Η), 1.27-1.26 (т, 2Η).
- 39 029568
Способ Е.
Стадия 1. Синтез (18,48)-5-(6-хлор-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана(70929-339-С)
С1
К раствору 4,6-дихлор-2-метилсульфонилпиримидина (3,41 г, 15 ммоль) и гидрохлорида (18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (2,03 г, 15,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (40,5 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (6,60 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали до твердого вещества. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием колонки 80 г с градиентом от 0 до 100% этилацетата в гептане. Объединенные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением (18,48)-5-(6-хлор-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (3,03 г). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 6.30 (δ, 1Н), 3.98-3.81 (т, 3Н), 3.45-3.35 (т, 2Н), 3.28 (δ, 3Н), 2.16-1.98 (т, 2Н), 1.95-1.86 (т, 1Н).
Стадия 2. Синтез 6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)-[4,5'бипиримидин]-2'-амина (70929-339-Е)
К раствору (18,48)-5-(6-хлор-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (500 мг, 1,73 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (382 мг, 1,73 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (63,8 мг, 0,0863 ммоль) в ацетонитриле (6,90 мл) добавляли ацетат калия в воде (3,45 мл) во флаконе для микроволнового реактора, оборудованном мешалкой. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 5 мин. Твердое вещество промывали этилацетатом (5 мл), фильтровали в вакууме с получением 6-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина (598 мг, неочищенный). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.02 (б, 1=5.6, 2.8 Гц, 2Н), 7.40-6.97 (т, 1Н), 7.28 (δ, 2Н), 5.14 (б, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.76 (б, 1=27.9 Гц, 1Н), 3.82 (б, 1=7.7, 1.5 Гц, 1Н), 3.76-3.66 (т, 1Н), 3.60-3.51 (т, 1Н), 3.50-3.41 (т, 1Н), 3.35 (б, 1=6.1 Гц, 3Н), 1.95 (б, 1=22.0 Гц, 2Н).
Стадия 3. Синтез 2-(азетидин-1-ил)-6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-[4,5'бипиримидин]-2'-амина
5-[2-Метилсульфонил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2-амин (30,0 мг, 0,861 ммоль), гидрохлорид азетидина (24,7 мг, 0,258 ммоль), карбонат калия (71,4 мг, 0,517 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (0,861 мл) объединяли в реакционной колбе и нагревали до 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, используя градиент от 20 до 60% ацетонитрила в 0,1% гидроксиде аммония в воде. Объединенные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением 2(азетидин-1-ил)-6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.87 (δ, 2Н), 6.97 (δ, 2Н), 4.95 (δ, 1Н), 4.66 (δ, 1Н), 3.99 (ΐ, 1=7.5 Гц, 4Н), 3.77 (бб, 1=7.3, 1.5 Гц, 1Н), 3.64 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 3.43 (бб, 1=10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.40-3.32 (т, 1Н), 3.17 (δ, 1Н), 2.24 (р, 1=7.5 Гц, 2Н), 1.85 (δ, 2Н).
- 40 029568
Способ Р. Получение 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5'(трифторметил)- [2,3'-бипиридин] -6'-амина
Стадия 1. Синтез 2,6-дихлор-4-(пиперидин-4-ил)пиридина
С1
К раствору трет-бутил-4-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 6,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУ) (3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали с получением 2,6-дихлор-4(пиперидин-4-ил)пиридина в виде соли ТФУ, которую использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) [МН]+=231,1.
Стадия 2. Синтез 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина
Раствор 2,6-дихлор-4-(пиперидин-4-ил)пиридина (2 г, 8,7 ммоль) и оксетан-3-она (6,26 г, 87 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 30 мин, а затем к смеси добавляли цианоборгидрид натрия (2,74 г, 43,5 ммоль), и раствор смеси перемешивали при 70°С дополнительно в течение 30 мин. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (30% этилацетат в петролейном эфире) с получением 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина (2 г, 88,7% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=286,7.
Стадия 3. Синтез 2-хлор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина
Смесь 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина (450 мг, 1,57 ммоль), гидрохлорида
3- метоксиазетидина (963 мг, 7,83 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (3 мл, 16,9 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь наливали в воду и экстрагировали ЕЮЛе. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над Ыа28О4, выпаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (30% этилацетат в петролейном эфире) с получением 2-хлор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)4- (1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина (320 мг, 60,3% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=337,8.
Стадия 4. Синтез 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5'-
К раствору 2-хлор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиридина (80 мг, 0,24 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (140 мг, 0,48 ммоль) и карбоната цезия (160 мг, 0,48 ммоль) в смеси диоксан/Н2О (5:1, 4 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (18 мг, 0,024 ммоль) в атмосфере азота. Смесь облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан- 41 029568
3-ил)пиперидин-4-ил)-5'-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6'-амина (68,3 мг, 61,5% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=464. 1Н ЯМР (400 МГц, СБСГ) δ 8.745 (δ, 1Н), 8.363 (δ, 1Н), 8.232 (δ, 1Н), 8.832 (δ, 1Н), 6.109 (8, 1Н), 5.642 (δ, 2Н), 4.74-4,67 (т, 4Н), 4.39-4.22 (т, 3Н), 3.94-3.90 (т, 2Н), 3.63-3.56 (т, 1Н), 3.346 (δ, 3Н), 2.980 (ά, 1=10.8 Гц, 2Н), 2.55-2.46 (т, 1Н), 2.06-1.99 (т, 1Н), 1.93-1.87 (т, 4Н). ЖХМС: 464,0 (М+1).
Способ О. 6-(3-Метоксиазетидин-1-ил)-4-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5'-(трифторметил)-[2,3'бипиридин]-6'-амин.
Стадия 1. 1-(2,6-Дихлор-4-пиридил)циклобутанкарбонитрил
К перемешиваемому раствору 2,4,6-трихлорпиридина (1,00 г, 5,48 ммоль) и циклобутанкарбонитрила (0,53 мл, 5,5 ммоль) в безводном ТГФ (27 мл) при -78°С и в атмосфере азота добавляли бис(триметилсилил)амид лития (6,0 мл, 6,0 ммоль, 1,0 М раствор в ТГФ). Охлаждающую баню удаляли, и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора ИН4С1, экстрагировали СН2С12, и органические вещества высушивали над Мд8О4. После концентрирования реакционной смеси остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 гептаны/ЕЮАс - 85:15 гептаны/ЕЮАс) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,995 г, 76%). 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.34 (δ, 2Н), 2.92-2.80 (т, 2Н), 2.68-2.40 (т, 3Н), 2.23-2.08 (т, 1Н).
Стадия 2. 1-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4-пиридил]циклобутанкарбонитрил
К раствору 1-(2,6-дихлор-4-пиридил)циклобутанкарбонитрила (100 мг, 0,440 ммоль) в безводном ДМСО (0,44 мл) добавляли гидрохлорид 2-азабицикло[2.1.1]гексана (60 мг, 0,48 ммоль) и карбонат калия (122 мг, 0,881 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 92 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой (2х), соляным раствором (1х) и высушивали над Мд8О4 и концентрировали до сухого состояния. К неочищенному продукту добавляли следующие соединения: 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир (110 мг, 0,48 ммоль), хлор(2-дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2аминоэтил)фенил)]палладий(П) (16,6 мг, 0,0220 ммоль), 2-дициклогексинфосфино-2',4',6'триизопропилдифенил (21,4 мг, 0,0440 ммоль) и трехосновный фосфат калия (289 мг, 1,32 ммоль). В потоке азота добавляли безводный дегазированный ТГФ (1,3 мл) и дегазированную воду (0,22 мл), и флакон плотно герметично закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, охлаждали до кт и фильтровали через целлит, промывая СН2С12. Остаток, полученный после концентрирования, очищали ОФ-ЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (85,4 мг, 58% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.92 (δ, 2Н), 7.10 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 6.91 (Ьг8, 2Н), 6.46 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 4.95-4.81 (т, 1Н), 3.44 (δ, 2Н), 3.01-2.90 (т, 1Н), 2.75-2.64 (т, 4Н), 2.39-2.18 (т, 1Н), 2.11-1.92 (т, 3Н), 1.41-1.27 (т, 2Н).
Способ Н. [3-[6-[2-Амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-метилпиримидин-4-ил]-1пиперидил]фенилметанон
Раствор трет-бутил-3-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (40 мг, 0,13 ммоль, 1,00 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амина (40 мг, 0,14 ммоль, 1,10 экв.) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)] (10 мг, 0,013 ммоль, 0,1 экв.) в ацетонитриле (1,0 мл) смешивали с 1 М раствором карбоната калия в воде (420 мкл, 0,42 ммоль, 3,2 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3 мл) и Н2О (2 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и пропускали че- 42 029568
рез фильтр. Полученную в результате органическую фазу концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт смешивали с метанолом (1,0 мл) и 4 М хлоридом водорода в диоксане (325 мкл, 1,3 ммоль, 10 экв.). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Раствор неочищенного продукта, бензойной кислоты (15 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.), 2-1Н-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (НВТИ) (50 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (90 мкл, 0,65 ммоль, 5,0 экв.) в ДМФ (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка 8ипйге С18 19x150; подвижная фаза:
СНзСКП^СОз/Н^ (10 ммоль/л)=5-85%, 10 мин; детектор: УФ 254 нм) с получением 21,8 мг (38%) [3[6-[2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2-метилпиримидин-4-ил]-1-пиперидил]фенилметанона в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.63 (δ, 1Η), 7.66 (δ, 2Η), 7.46-7.42 (т,
3Η), 7.42-7.36 (т, 2Η), 7.01 (δ, 1Η), 4.65-4.37 (т, 1Η), 4.08 (ς, 1=5.3 Гц, 1Η), 3.77-3.51 (т, 1Η), 3.17 (ά, 1=5.3 Гц, 2Η), 3.14-2.89 (т, 3Η), 2.10-2.02 (т, 1Η), 1.91-1.50 (т, 3Η).
Способ I. 1-[6-[6-Амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил]циклобутанкарбонитрил.
Стадия 1. 1-(2,6-Дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанкарбонитрил С1
К перемешиваемому раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (1,00 г, 5,45 ммоль) и циклобутанкарбонитрила (0,53 мл, 5,5 ммоль) в безводном ТГФ (27 мл) при -78°С и в атмосфере азота добавляли бис(триметилсилил)амид лития (6,0 мл, 6,0 ммоль, 1,0 М раствор в ТГФ) в течение 3 мин. Охлаждающую баню удаляли еще через 5 мин, и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора ПЛ4С1, экстрагировали СН2С12, и органические вещества высушивали над Мд8О4. После концентрирования реакционной смеси остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 гептаны/ЕЮАс - 85:15 гептаны/ЕЮАс) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,147 г, 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.54 (δ, 1Η), 2.97-2.82 (т, 2Η), 2.82-2.67 (т, 2Η), 2.51-2.35 (т, 1Η), 2.35-2.16 (т, 1Η).
Стадия 2. 1-[6-[6-Амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил] циклобутанкарбонитрил
Во флакон взвешивали 1 -(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанкарбонитрил (64,2 мг, 0,281 ммоль), 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир (64,2 мг, 0,281 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладии(0) (16,3 мг, 5 мол.%) и карбонат натрия (90 мг, 0,84 ммоль). В потоке азота добавляли безводный дегазированный ТГФ (0,84 мл) и дегазированную воду (0,14 мл), и флакон плотно герметично закрывали. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 68 ч, охлаждали до кт, фильтровали через целлит, промывая СН2С12, и концентрировали до сухого состояния. К этому неочищенному продукту добавляли гидрохлорид 2-азабицикло[2.1.1]гексана (49 мг, 0,39 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,147 мл, 0,844 ммоль) и безводный ДМФ (1,1 мл). Сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4,5 ч. После охлаждения до кт смесь концентрировали, и остаток подвергали очистке ОФ-ЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (36,9 мг, 39% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (δ, 1Η), 8.05 (δ, 1Η), 7.23 (ΐ, 1=74.0 Гц, 2Η), 7.20 (δ, 1Η), 6.70 (Ьг δ, 2Η), 4.95 (т, 1Η), 3.54 (δ, 2Η), 2.99-2.91 (т, 1Η), 2.81 (т, 2Η), 2.72-2.60 (т, 2Η), 2.32-2.18 (т, 1Η), 2.13-1.94 (т, 3Η), 1.45-1.38 (т, 2Η).
Способ I.
Стадия 1. трет-Бутил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)азетидин-1-карбоксилат
С1
В атмосфере азота цинковую пыль (6,91 г, 105 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилацетамиде (10 мл) и добавляли 1,2-дибромэтан (1,08 мл, 12,4 ммоль) с последующим осторожным добавлением триметилсилилхлорида (1,61 мл, 12,4 ммоль), который осторожно добавляли в течение 5 мин, пока колба стояла на слое льда. Баню удаляли, и после перемешивания еще в течение 15 мин добавляли раствор Ν-^рет- 43 029568
бутоксикарбонил)-3-йодазетидина (25,1 г, 86,9 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (30 мл) в течение 30 мин, и перемешивание продолжали дополнительно в течение 30 мин. В открытой атмосфере эту смесь как можно быстрее фильтровали через целлит, промывая Ν,Ν-диметилацетамидом (100 мл). Полученный в результате желтый раствор вводили в отдельно подготовленный, продутый азотом сосуд, содержащий [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (2,56 г, 3,10 ммоль), йодид меди(1) (1,18 г, 6,21 ммоль) и 2,6-дихлор-4-йодпиридин (17,0 г, 62,1 ммоль), и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 19,5 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали водой (3х). На третий раз было необходимо фильтрование через целлит, чтобы разделить эмульсию, после чего органические вещества промывали соляным раствором, а затем высушивали над М§8О4. После освобождения от летучих веществ полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0-70:30 гептаны/ЕЮЛс) с получением трет-бутил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)азетидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (10,98 г, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.22 (§, 2Н), 4.35 (йй, 1=8.7, 5.6 Гц, 2Н), 3.92 (йй, 1=8.7, 5.6 Гц, 2Н), 3.73-3.61 (т, 1Н), 1.47 (§, 9Н).
Стадия 2. 2,6-Дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)пиридин
Раствор трет-бутил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,940 г, 3,10 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3,1 мл) перемешивали в течение 1 ч, а затем концентрировали до сухого состояния с получением соли ТФУ в виде белого твердого вещества. Твердое вещество ресуспендировали в безводном ТГФ (12,4 мл) и подвергали взаимодействию с триэтиламином (2,62 мл, 18,6 ммоль) и 3оксетаноном (0,60 мл, 9,3 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,07 г, 9,30 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 18,5 ч при 35°С. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали насыщенным водным раствором №116.4% и органические вещества высушивали над М§8О4. В результате концентрирования получили достаточно чистый 2,6дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)пиридин в виде желтой жидкости (640 мг, 80% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.27 (§, 2Н), 4.72 (йй, 1=6.5, 5.3 Гц, 2Н), 4.54 (йй, 1=6.5, 5.3 Гц, 2Н), 3.82-3.77 (т, 1Н), 3.77-3.71 (т, 2Н), 3.67-3.58 (т, 1Н), 3.32-3.27 (т, 2Н).
Стадия 3. 6-Циклопропил-5'-(дифторметокси)-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)-[2,3'-бипиридин]6'-амин
Во флакон загружали 2,6-дихлор-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)пиридин (133 мг, 0,513 ммоль), ацетат палладия(П) (5,8 мг, 5 мол.%), бутилди-1-адамантилфосфин (14,5 мг, 7,5 мол.%), циклопропилтрифторборат калия (79,9 мг, 0,523 ммоль) и карбонат цезия (502 мг, 1,54 ммоль) и продували азотом, после чего добавляли дегазированный толуол (2,6 мл) и деионизированную воду (0,25 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи, а затем охлаждали до кт. К смеси добавляли 3-(дифторметокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (220 мг, 0,770 ммоль), хлор(2дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладий(11) (38,7 мг, 0,0513 ммоль), 2-дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (50,0 мг, 0,103 ммоль) и моногидрат трехосновного фосфата калия (366 мг, 1,54 ммоль). Флакон продували газом азотом, герметично закрывали и перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до кт смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный таким образом остаток реакционной смеси очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0-80:20 СН2С12/МеОН) и ОФ-ЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (22,9 мг, 12% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (й, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.94 (§, 1Н), 7.50 (й, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.17 (ΐ, 1=74.0 Гц, 1Н), 7.16 (§, 1Н), 6.35 (Ьг 8, 2Н), 4.62-4.50 (т, 2Н), 4.45-4.32 (т, 2Н), 3.82-3.70 (т, 1Н), 3.70-3.60 (т, 3Н), 3.28-3.23 (т, 2Н), 2.17-2.03 (т, 1Н), 1.05-0.85 (т, 4Н).
- 44 029568
Способ К. 5-(2-Циклопропил-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез 5-(2-хлор-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 5-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амином (0,10 г, 0,33 ммоль), 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (0,080 г, 0,35 ммоль) и карбонатом цезия (160 мг, 0,49 ммоль) в смеси 4:1 1,4-диоксан/вода (4,0 мл), добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (22 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 50°С в течение 15 мин. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (16% этилацетат в петролейном эфире 100% этилацетат) с получением 5-(2-хлор-6-(1-этил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (0,090 г, 75% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=366,8.
Стадия 2. Синтез 5-(2-циклопропил-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина.
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 5-(2-хлор-6-(1-этил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амином (0,090 г, 0,25 ммоль), циклопропилбороновой кислотой (43 мг, 0,49 ммоль), (18,3К,5К,78)-1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8фосфоадамантаном (6 мг, 0,02 ммоль), карбонатом цезия (160 мг, 0,49 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл), добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (19 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(2-циклопропил-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амина (23 мг, 25% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=373,1. 1Н ЯМР (400МГц, СБСУ δ 8.64 (δ, 1Н), 8.11 (δ, 1Н), 8.08 (б, 1=4.8 Гц, 1Н), 7.42 (δ, 1Н), 6.62 (!, 1не=73.2 Гц, 1Н), 5.03 (δ, 2Н), 4.26 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н)), 2.29 (т, 1Н), 1.67 (!, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.23 (т, 2Н), 1.08 (т, 2Н).
Способ Е. 5-(2-Циклопропил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)пиперидин-1 -карбоксилата
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный трет-бутил-4-(2,6-дихлорпиримидин-4ил)пиперидин-1-карбоксилатом (150 мг, 0,45 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (155 мг, 0,541 ммоль), ацетатом калия (62 мг, 0,63 ммоль), кар- 45 029568
бонатом натрия (67 мг, 0,63 ммоль) в смеси 5:1 ацетонитрил/вода (3,0 мл) добавляли бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П) (32 мг, 0,045 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (1:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-1карбоксилата (0,070 г, 34% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=456,1.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,060 г, 0,13 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (23 мг, 0,26 ммоль), фосфата калия (56 мг, 0,26 ммоль) и (1§,3К,5К)-1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8фосфоадамантана (0,4 мг, 0,001 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (12 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь продували азотом (3 мин) и нагревали при 110°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и реакционную смесь разбавляли водой (20 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические вещества концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (15:1 дихлорметан/метанол) получили трет-бутил-4-(6-(6амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат (25 мг, 41% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=462,2.
Стадия 3. Синтез 5-(2-циклопропил-6-(пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
К раствору трет-бутил-4-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-циклопропилпиримидин4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (25 мг, 0,054 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли 4 М хлорид водорода в этилацетате (2 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4. Синтез 5-(2-циклопропил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амина.
К раствору 5-(2-циклопропил-6-(пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2амина (0,020 г, 0,054 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли оксетан-3-он (8 мг, 0,1 ммоль) и цианоборгидрид натрия (7 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной ВЭЖХ получили 5-(2-циклопропил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин (3 мг, 6% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=418,2. 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.59 (δ, 1Н), 8.04 (δ, 1Н), 7.20 (δ, 1Н), 6.59 (ί, 1НР=73.2 Гц, 1Н), 5.02 (δ, 2Н), 4.64-4.71 (т, 4Н), 3.52 (т, 1Н), 2.89 (т, 2Н), 2.65 (т, 1Н), 2.24 (т, 1Н), 1.95-1.92 (т, 6Н), 1.17 (т, 2Н), 1.05 (т, 2Н).
Способ М. 5-[2-Циклобутил-6-(3-морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
В атмосфере азота высушенную в пламени магниевую стружку (120 мг, 4,9 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (1,2 мл). При быстром перемешивании добавляли 1,2-дибромэтан (10 мкл, 0,12 ммоль) с последующим добавлением по каплям бромциклобутана (230 мкл, 2,4 ммоль). Через 30 мин полученный таким образом гомогенный раствор добавляли в отдельный сосуд, продутый азотом,
- 46 029568
содержащий ацетилацетонат железа(111) (2,2 мг, 0,0061 ммоль) и 5-(2-хлор-6-(3-морфолиноазетидин-1ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (50 мг, 0,12 ммоль) в безводном Νметилпирролидиноне (80 мкл). Через 5 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. После высушивания органических веществ (Мд8О4) в результате очистки препаративной ВЭЖХ получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (23,7 мг, 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.63 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.01 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.18 (1, 1НР=73.8 Гц, 1Н), 6.63 (з, 1Н), 6.53 (Ьг з, 2Н), 4.10 (άά, 1=8.9, 7.2 Гц, 2Н), 3.89 (άά, 1=9.2, 5.0 Гц, 2Н), 3.66-3.56 (т, 4Н), 3.56-3.45 (т, 1Н), 3.29-3.23 (т, 1Н), 2.42-2.28 (т, 6Н), 2.28-2.16 (т, 2Н), 2.041.79 (т, 2Н).
Способ Ν. 5-(6-(Азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 ил)этокси)пиридин-2-амин - энантиомеры 1 и 2
Стадия 1. Синтез 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилтио)пиримидина
Раствор 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина (5,0 г, 26 ммоль), гидрохлорида азетидина (2,64 г, 28,2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (9,4 г, 77 ммоль) в диметилсульфоксиде (25 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(азетидин-1-ил)-6хлор-2-(метилтио)пиримидина (4,0 г, выход 72%, неочищенный).
Стадия 2. Синтез 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина С1
К раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилтио)пиримидина (4,0 г, 16 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (12,8 г, 51,9 ммоль) при 15°С. Через 20 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором сульфита натрия (50 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (35% 40% этилацетат в
петролейном эфире) получили 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин (2,4 г, 52% выход).
Стадия 3. Синтез 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-циклопропилпиримидина
С1
К охлажденному во льду раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (0,40 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли циклопропилмагния бромид (20 мл, 0,5 М в тетрагидрофуране). Через 2 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% 25% этилацетат в петролейном эфире) получили 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2циклопропилпиримидин (110 мг, 32% выход).
Стадия 4. Синтез 5-(6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)этокси)пиридин-2-амина.
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 4-(азетидин-1-ил)-6-хлор-2циклопропилпиримидином (110 мг, 0,52 ммоль), 3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)этокси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (270 мг, 0,79 ммоль, получен путем выполнения методики, описанной для получения 3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина и получения некритических изменений) и карбонатом цезия (342 мг, 1,05 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) дихлорид (38,4 мг, 0,0525 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагре- 47 029568
вали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с последующей хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией с получением энантиомера 1: 5-(6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)этокси)пиридин-2-амина (6,8 мг, 3,3% выход), ЖХМС (ИЭР) [МН]+=392,2. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.21 (δ, 1Н), 7.75 (δ, 1Н), 7.28 (δ, 1Н), 6.23 (δ, 1Н), 6.14 (δ, 1Н), 5.51 (т, 1Н), 4.99 (Ьг δ, 2 Н), 4.10 (ί, 1=7.6 Гц, 4Н), 3.88 (δ, 3Н), 2.40 (т, 2Н), 2.05 (т, 1Н), 1.72 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 1.14-1.09 (т, 2Н), 0.93-0.90 (т, 2Н). Энантиомер 2: 5-(6-(азетидин-1 -ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-3 -(1-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 ил)этокси)пиридин-2-амин (2,6 мг, 1,3% выход), МС (ИЭР) [МН]+=392,1. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8.23 (δ, 1Н), 7.76 (δ, 1Н), 7.29 (δ, 1Н), 6.24 (δ, 1Н), 6.16 (δ, 1Н), 5.53 (т, 1Н), 4.95 (Ьг δ, 2 Н), 4.11 (ί, 1=7.4 Гц, 4 Н), 3.90 (δ, 3Н), 2.42 (т, 2 Н), 2.06 (т, 1Н), 1.72 (б, 1=6.8 Гц, 3 Н), 1.15-1.09 (т, 2Н), 0.95-0.92 (т, 2Н).
Способ О. 5-[2-Циклопропил-6-[(^^)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез 4,6-дихлор-2-циклопропилпиримидина
К охлажденному во льду раствору 4,6-дихлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (430 мг, 1,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли циклопропилмагния бромид (20 мл, 0,5 М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь поддерживали при 0°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия (50 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (5% этилацетат в петролейном эфире) получили 4,6-дихлор-2-циклопропилпиримидин (300 мг, 80% чистота, 66% выход).
Стадия 3. Синтез (^^)-2-(6-хлор-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-5-(2-метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептана
С1
Гр|
н3со^^м^
Суспензию 4,6-дихлор-2-циклопропилпиримидина (200 мг, 80% чистота, 1 ммоль), (1δ,4δ)-2-(2метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (165 мг, 1,06 ммоль) и карбоната калия (219 мг, 1,59 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (1:1 петролейный эфир/этилацетат) получили (^^)-2-(6-хлор-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-5-(2-метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан (60 мг, 20% выход). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=308,9.
Стадия 4. Синтез 5-(2-циклопропил-6-((^^)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметокси)пиридин-2-амина.
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (^^)-2-(6-хлор-2циклопропилпиримидин-4-ил)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептаном (60 мг, 0,2 ммоль), 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметокси)пиридин-2-амином (88,6 мг, 0,291 ммоль) и карбонатом цезия (126,6 мг, 0,388 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (2,0 мл) добавляли 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (14,2 мг, 0,0194 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(2-циклопропил-6-((^^)-5-(2метоксиэтил)-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2-ил)пиримидин-4-ил)-3 -(трифторметокси)пиридин-2-амина (27 мг, 31% выход). МС (ИЭР): [МН]+=451,1. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8.58 (δ, 1Н), 8.10 (δ, 1Н), 6.28 (Ьг δ, 1Н), 4.96 (Ьг δ, 2Н), 3.75 (δ, 3Н), 3.47 (т, 2Н), 3.37-3.35 (т, 4Н), 3.14 (т, 1Н), 2.79 (т, 2Н), 2.63 (т, 1Н), 2.11-2.06 (т, 2Н), 1.27 (т, 1Н), 1.12 (т, 2Н), 0.95 (т, 2Н).
- 48 029568
Способ Р.
3-(Дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2пиридил]пиридин-2-амин - энантиомеры 1 и 2
Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-(2-хлор-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)азетидин1-карбоксилата
С1
Раствор трет-бутил-3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)азетидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,49 ммоль), гидрохлорида 3-фтор-3-метилпирролидина (343 мг, 2,47 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (639 мг, 4,95 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь наливали в воду, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) получили трет-бутил-3-(2-хлор-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)пиридин-4ил)азетидин-1-карбоксилат (165 мг, 90% выход).
Стадия 2. Синтез трет-бутил-3-(6'-амино-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)[2,3'-бипиридин]-4-ил)азетидин-1-карбоксилата
К смеси трет-бутил-3-(2-хлор-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-азетидин-1карбоксилата (165 мг, 0,45 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1 ,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амина (191 мг, 0,67 ммоль) и карбоната цезия (440 мг, 1,35 ммоль) в смеси 5:1 1,4диоксан/вода (8 мл) добавляли 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (33 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере азота. Полученный в результате раствор нагревали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь наливали в воду, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) получили трет-бутил-3-(6'-амино-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3метилпирролидин-1-ил)-[2,3'-бипиридин]-4-ил)азетидин-1-карбоксилат (180 мг, 81% выход).
Стадия 3. Синтез 4-(азетидин-3-ил)-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)-[2,3'бипиридин]-6'-амина
Раствор трет-бутил-3-(6'-амино-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)-[2,3'бипиридин]-4-ил)азетидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,24 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 4-(азетидин-3-ил)-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)[2,3'-бипиридин]-6'-амина, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4. Синтез 3-(дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-4-[1-(оксетан-3ил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]пиридин-2-амина - энантиомеры 1 и 2.
К раствору 4-(азетидин-3-ил)-5'-(дифторметокси)-6-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)-[2,3'бипиридин]-6'-амина (95 мг, 0,24 ммоль) и оксетан-3-она (87 мг, 1,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) до- 49 029568
бавляли триацетоксиборгидрид натрия (512 мг, 2,41 ммоль). Суспензию нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате неочищенный продукт очищали хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией с получением энантиомера 1: 3-(дифторметокси)-5[6-[3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]пиридин-2-амина (15,5 мг, 14,4% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=449,9. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.56 (δ, 1Н), 8.00 (δ, 1Н), 6.84 (δ, 1Н), 6.57 (ΐ, 1НР=73.2 Гц, 1н), 6.17 (δ, 1Н), 4.87 (Ьг δ, 2Н), 4.75-4.72 (т, 2Н), 4.60-4.57 (т, 2Н), 3.82-3.76 (т, 7Н), 3.73 (т, 1Н), 3.32 (т, 2Н), 2.34 (т, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.65 (б, 1НР=20.4 Гц, 3Н) и энантиомера 2: 3(дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-4-[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]пиридин2-амина (15,5 мг, 14,4% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=449,9. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.56 (δ, 1Н), 8.00 (δ, 1Н), 6.84 (δ, 1Н), 6.57 (ΐ, 1НР=73.6 Гц, 1Н), 6.17 (δ, 1Н), 4.87 (Ьг δ, 2Н), 4.75-4.72 (т, 2Н), 4.60-4.58 (т, 2Н), 3.82-3.79 (т, 7Н), 3.73 (т, 1Н), 3.32 (т, 2Н), 2.34 (т, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.65 (б, .1, Н 20.4 Гц, 3Н).
Способ р. 3-(Дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(2,2,2трифторэтил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез 4,6-диметокси-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин ОСН3
II Ν
К раствору дигидрохлорида диметилмалонимидата (1,39 г, 6,83 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при -50°С добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,41 г, 34,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Через 20 мин добавляли 3,3,3-трифторпропаноилхлорид (1,00 г, 6,83 ммоль) при -30°С. Полученную в результате смесь подогревали до комнатной температуры в течение 16 ч и разбавляли водой (40 мл). Органические вещества отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (5% этилацетат в петролейном эфире) получили 4,6-диметокси-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин (150 мг, 10% выход) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400
МГц, СПС13) δ 5.97 (δ, 1Н), 3.94 (δ, 6Н), 3.58 (ς, ЛНР=10.4 Гц, 2Н). Стадия 2. Синтез 2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4,6-диола
Раствор 4,6-диметокси-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидина (0,60 г, 2,7 ммоль), хлортриметилсилана (880 мг, 8,1 ммоль) и йодида натрия (1,21 г, 8,10 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали при 90°С микроволновым излучением в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного 2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4,6-диола (800 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3. Синтез 4,6-дихлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидина
Раствор 2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4,6-диола (100 мг, 0,5 ммоль) в фосфорилтрихлориде (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (10:1 петролейный эфир/этилацетат) получили 4,6-дихлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин (0,020 г, 17% выход) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.41 (δ, 1Н), 3.77 (ς, 1НР=10.0 Гц, 2Н).
Стадия 4. Синтез (18,48)-5-(6-хлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана
Раствор 4,6-дихлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидина (100 мг, 0,433 ммоль), гидрохлорида (18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (88 мг, 0,649 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (280 мг, 2,16 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до ком- 50 029568
натной температуры и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (5:1 петролейный эфир/этилацетат) получили (18,48)-5-(6-хлор-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан (0,070 г, 55% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Синтез 5-(6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина.
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (18,48)-5-(6-хлор-2-(2,2,2трифторэтил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (0,070 г, 0,24 ммоль), 3(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (149 мг, 0,477 ммоль) и карбонатом цезия (155 мг, 0,477 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (17,4 мг, 0,0238 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной ВЭЖХ получили 5-(6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2,2трифторэтил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (38 мг, 39% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=417,9. 'И ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.52 (з, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 6.60 (ί, 1не=72.0 Гц, 2Н), 6.42 (з, 1Н), 5.26 (Ьг.з, 1Н), 4.98 (т, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.52-3.63 (т, 4Н), 2.02 (т, 2Н).
Способ К. 5-[2-(2,2-Дифторэтил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез 5-(6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-((Е)-2-этоксивинил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 5-(6-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амином (0,300 г, 0,811 ммоль), (Е)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (0,241 г, 1,22 ммоль) и карбонатом цезия (0,793 г, 2,43 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (0,10 г, 0,13 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 1 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (66% этилацетат в петролейном эфире) с получением 5-(6-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-((Е)-2-этоксивинил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (311 мг, 94,8% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=406,2.
Стадия 2. Синтез 2-(4-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан- 5 - ил)пиримидин-2-ил)ацетальдегида
Раствор 5-(6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-((Е)-2-этоксивинил)пиримидин-4ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (0,300 г, 0,739 ммоль) в смеси 1:1 дихлорметан/трифторуксусная кислота (10 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученное в результате желтое твердое вещество (351 мг, выход 100%, неочищенный) использовали без дополнительной очистки.
- 51 029568
Стадия 3. Синтез 5-(6-((Ш^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторэтил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина.
К охлажденному во льду раствору 2-(4-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-6-((Ш^)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиримидин-2-ил)ацетальдегида (0,200 г, 0,531 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (171 мг, 1,06 ммоль). Через 2 мин смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат) с получением 5-(6((Ш^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторэтил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (5,1 мг, 2,4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=400,2. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8.50 (δ, 1Н), 8.15 (δ, 1Н), 8.00 (δ, 1Н), 6.91 (ΐ, У , “3.6 Гц, 1Н), 6.33-6.62 (т, 1Н), 5.30-5.20 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 3.88 (ά, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.80 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 3.23-3.30 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н).
Способ δ. 3-(Дифторметокси)-5-[2-норборнан-1-ил-6-[(Ш^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез 2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4,6-дихлорпиримидина
К дегазированной смеси 4,6-дихлорпиримидина (1,0 г, 6,7 ммоль), бицикло[2.2.1]гептан-1карбоновой кислоты (2,82 г, 20,1 ммоль) и нитрата серебра (2,28 г, 13,4 ммоль) в смеси 3:1 ацетонитрил/вода (20 мл) при 80°С добавляли раствор персульфата аммония (1,53 г, 6,71 ммоль) в воде (5 мл). Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор гидроксида аммония (8 мл) в воде (32 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили 2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)4,6-дихлорпиримидин (340 мг, 21% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.21 (δ, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 2.002.06 (т, 2Н), 1.72-1.80 (т, 6Н), 1.43-1.48 (т, 2Н).
Стадия 2. Синтез (Ш^)-5-(2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептана
Раствор 2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4,6-дихлорпиримидина (0,10 г, 0,41 ммоль), гидрохлорида (Ш^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (56 мг, 0,41 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (159 мг, 1,23 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением (1δ,4δ)-5-(2(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (0,10 г, 80% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=306,1.
Стадия 3. Синтез 3-(дифторметокси)-5-[2-норборнан-1-ил-6-[(Ш^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амина.
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (Ш^)-5-(2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (0,080 г, 0,26 ммоль), 3-(дифторметокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (0,090 г, 0,31 ммоль) и карбонатом цезия (170 мг, 0,52 ммоль) в смеси 5:1 ацетонитрил/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (19 мг, 0,026 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3 -(дифторметокси)-5-[2-норборнан-1 -ил-6-[( 1δ,4 δ)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гептан-5 - 52 029568
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амина (0,060 г, 53% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) [МН]+=430,1. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8.55 (δ, 1Н), 8.03 (δ, 1Н), 6.58 (ί, 1НР=73.2 Гц, 1Н), 6.34 (δ, 1Н), 5.14 (т, 1Н), 4.92 (т, 2Н), 4.75 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.46-3.54 (т, 2Н), 2.35 (т, 1Н), 1.97-2.10 (т, 4Н), 1.69-1.78 (т, 5Н), 1.58 (δ, 1Н), 1.43 (т, 2Н).
Способ Т. 3-(Дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-цисциклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
3 -(Дифторметокси)-5- [2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-(3 -морфолино-транс-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез 3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанона
С1
К дегазированному раствору 2,4-дихлорпиримидина (1,5 г, 0,010 моль), 3оксоциклобутанкарбоновой кислоты (3,45 г, 30,2 ммоль) и нитрата серебра (3,42 г, 20,1 ммоль) в смеси 1:1 ацетонитрил/вода (60 мл) добавляли 1,2 М водный раствор (ЫН4)232О8 (20,1 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали концентрированным раствором гидроксида аммония (7,5 мл) в воде (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2x60 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (3:1 петролейный эфир: этилацетат) получили 3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанон (0,40 г, 18% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.20 (δ, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 3.363.49 (т, 4Н).
Стадия 2. Синтез 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)циклобутанона
К раствору 3-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)циклобутанона (0,60 г, 2,8 ммоль), 3-(дифторметокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (790 мг, 2,8 ммоль) и карбоната цезия (1,8 г, 5,5 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (120 мл) добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид (200 мг, 0,276 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2x80 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат в петролейном эфире 100% этилацетат) получили 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)циклобутанон (560 мг, 60% выход) в виде желтого твердого вещества.
- 53 029568
Стадия 3. Синтез 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил)циклобутанона
Суспензию 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-хлорпиримидин-4-ил)-циклобутанона (0,20 г, 0,59 ммоль), гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина (336 мг, 2,35 ммоль) и карбоната калия (811 мг, 5,88 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (1:3 петролейный эфир/этилацетат) получили 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин3-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)циклобутанон (0,070 г, 29% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) [ΜΗ]+=412,0.
Стадия 4. Синтез 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-цисциклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амина и 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)6-(3-морфолино-транс-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амина.
Раствор 3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)циклобутанона (0,050 г, 0,12 ммоль), морфолина (53 мг, 0,61 ммоль) и уксусной кислоты (0,5 мл) в дихлорэтане (5 мл) нагревали при 40°С. Через 30 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (258 мг, 1,22 ммоль), и смесь поддерживали при 40°С еще в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной ВЭЖХ получили 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-цис-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (13 мг, 22% выход) МС (ИЭР) [ΜΗ]+=483,1. 2Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.60 (δ, 1Η), 8.02 (δ, 1Η), 6.80 (δ, 1Η), 6.58 (ΐ,
1ΗΡ=73.2 Гц, 1Η), 5.02 (Ъг δ, 2Η), 4.03 (ΐ, 1=13.2 Гц, 2Η), 3.91 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Η), 3.74-3.77 (т, 4Η), 3.15 (т, 1Η), 2.82 (т, 1Η), 2.42-2.52 (т, 8Η), 2.22 (т, 2Η) и 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)6-(3-морфолино-транс-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (3 мг, 5% выход). МС (ИЭР) [ΜΗ]+=483,1. 2Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.60 (δ, 1Η), 8.02 (δ, 1Η), 6.80 (δ, 1Η), 6.58 (ΐ, 1ΗΡ=73.2 Гц, 1Η), 5.00 (Ъг δ, 2Η), 4.05 (ΐ, 1=13.2 Гц, 2Η), 3.94 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Η), 3.76-3.79 (т, 4Η), 3.43 (т, 1Η), 3.15 (т, 1Η), 2.37-2.54 (т, 10Η).
Способ и. 5-[2-(3,3-Дифторциклобутил)-6-[(^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез 3-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)циклобутанона
К дегазированному раствору 4,6-дихлорпиримидина (5,0 г, 34 ммоль), 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (11,5 г, 101 ммоль) и нитрата серебра (11,4 г, 67,2 ммоль) в смеси 1:1 ацетонитрил/вода (100 мл) добавляли раствор (ΝΗ^δ^δ (15,3 г, 67,2 ммоль) в воде (13 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали раствором гидроксида аммония (10 мл, 28 мас.%) в воде (40 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Органический экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (6% этилацетат в петролейном эфире) получили 3-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)циклобутанон (1,0 г, 14% выход). 2Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7.61 (δ, 1Η), 3.85 (т, 1Η), 3.45-3.47 (т, 4Η).
Стадия 2. Синтез 4,6-дихлор-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидина
К охлажденному во льду раствору 3-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)циклобутанона (130 мг, 0,55
- 54 029568
ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (484 мг, 3,00 ммоль). Затем смесь нагревали при 40°С. Через 3 ч добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (16% этилацетат в петролейном эфире) получили 4,6-дихлор2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин (0,090 г, 63% выход). *Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 7.60 (δ, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 2.91-3.00 (т, 4Н).
Стадия 3. Синтез (18,48)-5-(6-хлор-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана
С1
Раствор 4,6-дихлор-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидина (0,090 г, 0,39 ммоль), гидрохлорида (18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (55 мг, 0,41 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,1 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (10 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) получили (18,48)-5-(6-хлор-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан (90 мг, 80% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=236,0.
Стадия 4. Синтез 5-(6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(3,3дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина.
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (18,48)-5-(6-хлор-2-(3,3дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанами (60 мг, 0,2 ммоль), 3(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (63 мг, 0,22 ммоль) и карбонатом цезия (131 мг, 0,402 ммоль) в смеси 6:1 1,4-диоксан/вода (2,0 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (15 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)-2-(3,3-дифторциклобутил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (21 мг, 16% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=426,1. 'И ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8.51 (δ, 1Н), 8.01 (δ, 1Н), 6.90 (ΐ, 1НР=73.6 Гц, 1Н), 6.71 (Ьг δ, 1Н), 5.23 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 3.89 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.80 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 3.30-3.39 (т, 2Н), 2.84-2.88 (т, 4Н), 1.95-2.00 (т, 2Н).
Способ V. 5-[2-[(2,2-Дифторциклопропил)метил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
3-(Дифторметокси)-5-[2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез (18,48)-5-(2-аллил-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана
С1
К охлажденному во льду раствору (18,48)-5-(6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло-[2.2.1]гептана (2,9 г, 0,010 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли раствор 1 М аллилмагния бромида (30 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 25°С в течение 1 ч. К реакцион- 55 029568
ной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением (13,43)-5-(2аллил-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептана в виде прозрачного масла (2,1 г, 83% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=251,8.
Стадия 2. Синтез (13,43)-5-(6-хлор-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана
С1
и (13,43)-5-(6-хлор-2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана
Раствор (13,43)-5-(2-аллил-6-хлорпиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (1,0 г, 4,0 ммоль), йодида калия (1,49 г, 8,96 ммоль), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (1,53 г, 7,96 ммоль) и хлортриметилсилана (860 мг, 7,96 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и диглиме (0,5 мл) нагревали при 125°С. Через 8 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат в петролейном эфире) с получением (13,43)-5-(6-хлор-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (60 мг, 5% выход) и (13,43)-5-(6-хлор-2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана (100 мг, 8% выход). ЖХМС (ИЭР) [МН]+=301,8.
Стадия 3. Синтез 5-(6-((13,43)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина.
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (13,43)-5-(6-хлор-2-((2,2дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (0,050 г, 0,17 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (48 мг, 0,17 ммоль) и карбонатом цезия (162 мг, 0,498 ммоль) в смеси 3:1 1,4-диоксан/вода (4,0 мл) добавляли 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (20 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 125°С в течение 1 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(6-((13,43)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)-2-((2,2-дифторциклопропил)метил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (0,010 г, 18% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) [МН]+=426,1. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-д4) δ 8.49 (δ, 1Н), 8.00 (δ, 1Н), 6.90 (ί, 1НР=73.6 Гц, 1Н), 6.61 (Ьге, 1Н), 5.21 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 3.88 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.80 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.87 (ά, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.99-2.11 (т, 3Н), 1.50 (т, 1Н), 1.16 (т, 1Н).
Стадия 4. Синтез 5-(6-((13,43)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифтор-3метилциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина.
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (13,43)-5-(6-хлор-2-(2,2-дифтор-3метилциклопропил)пиримидин-4-ил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном (0,100 г, 0,332 ммоль), 3(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (150 мг, 0,52 ммоль) и карбонатом цезия (510 мг, 1,56 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (6,0 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (20 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 125°С в течение 2 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(6-((13,43)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)-2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (21 мг, 20% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) [МН]+=426,1. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8.49 (δ, 1Н), 7.99 (δ, 1Н), 6.90 (ί, 1НР=73.6 Гц, 1Н), 6.58 (Ьге, 1Н), 5.16 (т, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 3.76-3.87 (т, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.63 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 1.98 (т, 2Н), 1.30 (ά, 1=6.0 Гц, 3н).
- 56 029568
Способ ^. 5-[2-[2,2-Дифторциклопропил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин: диастереомеры 1 и 2
Стадия 1. Синтез пропан-бис-(тиоамид)
В раствор малоннитрила (20 г, 0,30 моль) в этаноле (200 мл) последовательно барботировали аммиак (газ) при -10°С в течение 1 ч, а затем сульфид водорода (газ) при -10°С в течение 5 ч. Полученную в результате смесь подогревали до 25°С в течение 1 ч, а затем до 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры пропан-бис-(тиоамид) выделяли фильтрованием (12,1 г, 30% выход) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. Синтез диметилпропан-бис-(имидотиоат)
ΝΗ ΝΗ
Н3С5'^ХХ^5СН3
К охлажденному во льду раствору пропан-бис-(тиоамид) (10,0 г, 74,6 ммоль) в диметоксиэтане (200 мл) добавляли йодметан (23,3 г, 0,164 моль). Реакционную смесь подогревали до 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали диметоксиэтаном (100 мл). В результате концентрирования в вакууме получили неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества (18 г, выход 58%, неочищенный).
Стадия 3. Синтез 2-(2,2-дифторциклопропил)-4,6-бис-(метилтио)пиримидина 5СН3
К раствору диметилпропан-бис-(имидотиоат) (8,0 г, 19 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли по каплям Ν,Ν-диизопропилэтиламин (14,8 г, 115 ммоль) при -30°С. Через 1 ч к смеси добавляли раствор 2,2-дифторциклопропанкарбонилхлорида (2,69 г, 19,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь подогревали до 25°С. Через 3 ч реакционную смесь распределяли между водой (300 мл) и дихлорметаном (300 мл). Органические вещества отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили 2-(2,2-дифторциклопропил)-4,6-бис-(метилтио)пиримидин (0,90 г, 19% выход) в виде прозрачного масла. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=249,0.
Стадия 4. Синтез 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 2-(2,2-дифторциклопропил)-4,6-бис(метилтио)пиримидином (0,80 г, 3,2 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (1,82 г, 6,45 ммоль) и карбонатом цезия (3,16 г, 9,68 ммоль) в смеси 4:1 1,4-диоксан/вода (10,0 мл) добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (100 мг, 0,13 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (50% этилацетат в петролейном эфире) получили 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (110 мг, 9,5% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=361,0.
- 57 029568
Стадия 5. Синтез 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амина Ν-оксид.
Раствор 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин2- амина (0,10 г, 0,28 ммоль) и мета-хлорпербензойной кислоты (167 мг, 0,972 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина Ν-оксида (53 мг, 46% выход, положение Ν-оксида не определено) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [ΜΗ]+=409,1.
Стадия 6. Синтез 5-(6-((^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амина Ν-оксид.
Суспензию 5-(2-(2,2-дифторциклопропил)-6-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина Ν-оксида (123 мг, 0,302 ммоль), гидрохлорида (^^)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана (122 мг, 0,900 ммоль) и карбоната калия (250 мг, 1,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) нагревали при 110°С микроволновым излучением в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением 5-(6-((^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)3- (дифторметокси)пиридин-2-амина Ν-оксида (61 мг, 47% выход, положение Ν-оксида не определено) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [ΜΗ]+=428,1. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.75 (δ, 1Η), 8.00 (δ, 1Η), 7.04 (1, ^=72.8 Гц, 1Η), 6.65 (Ьг δ, 1Η), 5.20 (т, 1Η), 4.74 (т, 1Η), 3.79-3.90 (т, 2Η), 3.57 (т, 1Η), 3.45 (т, 1Η), 2.92 (т, 1Η), 2.36 (т, 1Η), 1.99 (т, 2Η), 1.82 (т, 1Η).
Стадия 7. Синтез 5-(6-((^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(^)-2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина.
Раствор 5-(6-((^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина Ν-оксида (0,060 г, 0,14 ммоль) и трихлорфосфина (25 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Собранные органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате препаративной хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии получили диастереомер 1: 5-(6-((^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (9,5 мг, 33% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [ΜΗ]+=412,2. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.51 (δ, 1Η), 8.00 (δ, 1Η), 6.91 (1, 1^=73.6 Гц, 1Η), 6.60 (Ьг δ, 1Η), 5.15 (т, 1Η), 4.73 (т, 1Η), 3.88 (ά, 1=7.6 Гц, 1Η), 3.80 (ά, 1=7.6 Гц, 1Η), 3.56 (т, 1Η), 3.45 (т, 1Η), 2.90 (т, 1Η), 2.35 (т, 1Η), 1.98-2.00 (т, 2Η), 1.82 (т, 1Η) и диастереомер 2: 5-(6-((^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2,2-дифторциклопропил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (14 мг, 49% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [ΜΗ]+=412,2. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8.43 (δ, 1Η), 7.93 (δ, 1Η), 6.83 (1, .1....776 Гц, 1Η), 6.54 (Ьг8, 1Η), 5.10 (т, 1Η), 4.65 (т, 1Η), 3.69-3.79 (т, 2Η), 3.48 (т, 1Η), 3.35 (т, 1Η), 2.83 (т, 1Η), 2.29 (т, 1Η), 1.90 (т, 2Η), 1.74 (т, 1Η).
Способ X. 2-[2-[6-Амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]-2-метилпропаннитрил
К раствору 2-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-2-метилпропаннитрила (150 мг, 0,697 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (120 мг, 1,4 ммоль), (Щ3К,5К^)-1,3,5,7-тетраметил-8-фенил-2,4,6-триокса-8фосфоадамантана (2,0 мг, 7 мкмоль), фосфата калия (296 мг, 1,39 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (64 мг, 0,070 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали при 130°С микроволновым излучением в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (30% этилацетат в петролейном эфире) получили
2-(2-хлор-6-циклопропилпиридин-4-ил)-2-метилпропаннитрил (75 мг, 49% выход). ЖХМС (ИЭР)
- 58 029568
[МН]+=220,8.
Стадия 2. Синтез 2-[2-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]-2метилпропаннитрила.
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный 2-(2-хлор-6-циклопропилпиридин-4-ил)-2метилпропаннитрилом (75 мг, 0,34 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (146 мг, 0,510 ммоль) и карбонатом цезия (221 мг, 0,680 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (25 мг, 0,034 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-[2-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]-2-метилпропаннитрила (75 мг, 64% выход). МС (ИЭР) [МН]+=345,13. Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.47 (δ, 1Н), 8.02 (δ, 1Н), 7.41
(δ, 1Н), 7.18 (δ, 1Н), 6.60 (ΐ, 1не=73.2 Гц, 1Н), 5.52 (Ъг δ, 2Н), 2.98 (т, 1Н), 1.77 (δ, 6Н), 1.14 (т, 2Н), 1.05 (т, 2Н).
Способ Υ. 5-[2-Циклопропил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3(2 -пиридилметил)пиридин-2 -амин
Стадия 1. Синтез (2-аминопиридин-3-ил)(пиридин-2-ил)метанона
ΝΗ, О
К раствору 2-аминопиридин-3-карбонитрила (1,0 г, 8,39 ммоль) и 2-бромпиридина (1,36 мл, 14,3 ммоль) в тетрагидрофуране (28 мл) при -40°С (баня сухой лед/ацетонитрил) добавляли по каплям нбутиллитий (6,7 мл, 16,8 ммоль, 2,5 М в гексанах). Раствор подогревали до 0°С в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (0 ^10% метанол в дихлорметане) с получением желаемого соединения в виде прозрачного масла (539 мг, 32%).
Стадия 2. Синтез 3-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амина
Пробирку для микроволнового реактора, загруженную (2-амино-3-пиридил)-(2-пиридил)метаноном (439 мг, 2,20 ммоль) и гидратом гидразина (0,53 мл, 11,0 ммоль) в этиленгликоле (11,1 мл), нагревали до 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли гидроксид калия (371 мг, 6,61 ммоль). Затем реакционную смесь закрывали завинчивающейся мембранной заглушкой и нагревали до 160°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (0 10% метанол в дихлорметане) с получением желаемого соединения в виде бежевого твердого вещества (217 мг, 53%).
Стадия 3. Синтез 5-бром-3-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амина
К раствору 3-(2-пиридилметил)пиридин-2-амина (167 мг, 0,90 ммоль) в ацетонитриле (4,5 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (177 мг, 0,99 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэшхроматографией (0 ^100% этилацетат в гептане) с получением желаемого соединения в виде бежевого твердого вещества (140 мг, 45%).
- 59 029568
Стадия 4. Синтез 3-(пиридин-2-илметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин2-амина
Н3с^—(^сн3 Н3с сн3
Во флакон, загруженный 5-бром-3-(2-пиридилметил)пиридин-2-амином (117 мг, 0,44 ммоль), бис(пинаколато)дибором (146 мг, 0,58 ммоль), комплексом 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорида с дихлорметаном (38 мг, 0,044 ммоль) и ацетатом калия (130 мг, 1,33 ммоль) добавляли 1,2-диметоксиэтан (3,7 мл). Азот барботировали через раствор в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целлит®. Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученный в результате неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки.
Стадия 5. Синтез 5-(6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амина
Во флакон, загруженный (18,48)-5-(6-хлор-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептаном (70 мг, 0,24 ммоль), 3-(пиридин-2-илметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (~0,44 ммоль) и комплексом 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорида с дихлорметаном (10 мг, 0,012 ммоль), добавляли ацетонитрил (1,6 мл) и 1,0 М водный раствор ацетата калия (1,2 мл, 1,2 ммоль). Азот барботировали через раствор в течение 4 мин. Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали до 110°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целлит® (элюируя дихлорметаном, затем водой). Слои фильтрата разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Собранные органические вещества концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (0 10% метанол в дихлорметане) с получением
желаемого соединения в виде бежевого твердого вещества (84,4 мг, 80%).
Стадия 6. Синтез 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил]-3-(2-пиридилметил)пиридин-2-амина.
К раствору 5-[2-метилсульфонил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил]-3-(2-пиридилметил)пиридин-2-амина (84 мг, 0,192 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям циклопропилмагния бромид (3 мл, 1,73 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране). Через 20 мин добавляли дополнительное количество циклопропилмагния бромида (3 мл, 1,73 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране). Еще через 30 мин добавляли дополнительное количество циклопропилмагния бромида (3 мл, 1,73 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией (0 ^10% метанол в дихлорметане), и продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (6,0 мг, 7,8%), в виде белого твердого вещества.
Способ Ζ. 5-(6-((18,48)-2-Окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил)3 -(дифторметокси)пиридин-2 -амин
Во флакон взвешивали 5-(6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (60 мг, 0,16 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладии(0) (4,5 мг, 0,0049 ммоль), 2-дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (9,6 мг, 0,019 ммоль),
- 60 029568
карбонат калия (112 мг, 0,811 ммоль), ацетат меди(П) (30,4 мг, 0,162 ммоль) и 2-пиридинилбороновой кислоты МГОА эфир (60,0 мг, 0,243 ммоль). Флакон продували газом азотом, загружали смесь 4:1 безводный Ν,Ν-диметилформамид/изопропанол (1,5 мл), герметично закрывали и перемешивали при 100°С в течение 19 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали до сухого состояния, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 0:100 дихлорметан/[90:9:1 дихлорметан/метанол/водный раствор гидроксида аммония]). Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (7,1 мг, 11%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.78 (δ, 1Н), 8.75-8.67 (т, 1Н), 8.38 (ά, 1=7.8 Гц,
1Н), 8.14 (δ, 1Н), 7.94 (άάά, 1=7.7, 7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.48 (άάά, 1=7.5, 4.7, 1.1 Гц, 1Н), 7.21 (ΐ, 1=73.7 Гц, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 6.61 (Ьг δ, 2Н), 5.45-4.98 (т, 1Н), 4.85-4.67 (т, 1Н), 3.91-3.80 (т, 1Н), 3.72 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 3.65-3.35 (т, 2Н), 2.02-1.85 (т, 2Н).
Способ АА. 5-(6-((18,48)-2-Окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)3-(дифторметокси)пиридин-2-амин
Во флакон взвешивали 5-(6-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-хлорпиримидин-4ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (60 мг, 0,16 ммоль), хлор(2-дициклогексинфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладий(Н) (6,1 мг, 0,0081 ммоль) и 2дициклогексинфосфино-2',4',6'-триизопропилдифенил (4,0 мг, 0,0081 ммоль). Флакон продували газом азотом, загружали 2-тиазолилцинка бромид (2,0 мл, 0,81 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране), герметично закрывали и перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (20 мг), и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный таким образом остаток реакционной смеси очищали колоночной флэшхроматографией (100:0 0:100 дихлорметан/[90:9:1 дихлорметан/метанол/водный раствор гидроксида
аммония]). Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (24,5 мг, 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.76 (δ, 1Н), 8.10 (δ, 1Н), 8.00 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.88 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.20 (ΐ, 1=73.1 Гц, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.67 (Ьг δ, 2Н), 5.32-5.03 (т, 1Н), 4.86-4.58 (т, 1Н), 3.85 (ά, 1=6.9 Гц, 1Н), 3.72 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 3.63-3.41 (т, 2Н), 2.05-1.86 (т, 2Н).
Способ АВ. (1К*,58*,68*)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксилат
С1
и (1К*,58*,6К*)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
Стадия 1. (1К*,58*,68*)-3-трет-Бутил-6-этил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат
Примечание: Сложноэфирное исходное вещество должно представлять собой эндо-стереоизомер, и должно быть непосредственно перед этим очищено колоночной хроматографией. ΤНοтρδοη, А.О.; Ниеδΐίδ, М.Р. I. Ογ§. СНет. 2013, 78, 762-769.
Предостережение: токсичный газ цианид водорода может образоваться либо в условиях реакции, либо в условиях обработки. Следует соблюдать крайнюю осторожность.
К раствору (1К*,58*,68*)-3-трет-бутил 6-этил 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилата (1,779 г, 6,968 ммоль) и 2,6-дихлоризоникотинонитрила (1,49 г, 8,36 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) в атмосфере азота при -78°С (сухой лед, ацетон) добавляли бис-(триметилсилил)амид лития (9,7 мл,
- 61 029568
9,7 ммоль, 1,0 М в тетрагидрофуране [нетитрованный]). Охлаждающую баню удаляли, и реакционной смеси давали возможность перемешивания в течение 1 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 70:30 гептан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде зеленого твердого вещества (1,179 г, 42%). 1Н ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 7.14 (δ, 2Н), 4.16 (ς,Ι=7.1 Гц, 2Н), 4.03 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 3.94 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 3.50-3.40 (т, 2Н), 2.142.03 (т, 2Н), 1.42 (δ, 9Н), 1.33-1.26 (ί, 1=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 2. (1К*,5§*,6§*)-трет-Бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксилат.
Во флакон, содержащий (1К*,5§*,6§*)-3-трет-Бутил-6-этил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат (500 мг, 1,25 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (525 мг, 12,5 ммоль), добавляли безводный диметилсульфоксид (6,2 мл). Флакон герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 6 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом, и раствор последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (100:0 70:30 гептан/этилацетат) получили соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (328 мг, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6.89 (δ, 2Н), 3.85-3.65 (т, 2Н), 3.54-3.44 (т, 2Н), 1.97-1.88 (т, 2Н), 1.71-1.66 (т, 1Н), 1.46 (δ, 9Н).
Стадия 3. Синтез (1К*,5§*,6К*)-трет-бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан3-карбоксилата.
Во флакон, содержащий (1К*,5§*,6§*)-3-трет-бутил-6-этил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-3,6-дикарбоксилат (200 мг, 0,498 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (220 мг, 4,98 ммоль), добавляли смесь 7:1 тетрагидрофуран/вода (1,9 мл). Флакон герметично закрывали и нагревали при 90°С в течение 18,5 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Водный слой подкисляли до рН~1-3 концентрированной соляной кислотой. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (178 мг, 96%). Твердое вещество растворяли в безводном толуоле (1 мл) с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (0,300 мл, 1,99 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 19 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. После концентрирования неочищенный остаток очищали колоночной флэшхроматографией (100:0 70:30 гептан/этилацетат). Первым элюировал (1К*,5§*,6§*)-трет-бутил-6-(2,6дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (62 мг, 38%) (характеризацию см. выше), а затем (1К*,5§*,6К*)-трет-бутил-6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат в виде белого твердого вещества (45 мг, 27%): 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13), δ 7.10 (ά, 1=0.9 Гц, 1Н), 3.68 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 3.52 (ά, 1=11.8 Гц, 1Н), 3.36 (т, 2Н), 2.04 (άά, 1=8.3, 7.6 Гц, 1Н), 1.91-1.94 (т, 2Н), 1.23 (δ, 9Н).
Способ АС. 5'-(Дифторметокси)-6-этил-4-((1К,5§,6К)-3-морфолинобицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-[2,3'бипиридин]-6'-амин - диастереомеры 1 и 2
Стадия 1. Синтез трет-бутил(циклопент-3-ен-1-илокси)дифенилсилана
К охлажденному во льду раствору 4-гидроксициклопентена (50,0 г, 0,594 моль) и имидазола (80,9 г, 1,19 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (300 мл) медленно добавляли трет-бутилдифенилсилилхпорид (180 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли водой (1 л) и этилацетатом (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические вещества последовательно промывали водой (3x300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x200 мл). Собранное органическое вещество высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (15:1 петролейный эфир/этилацетат) получили трет-бутил(циклопент-3-ен-1илокси)дифенилсилан (188 г, 98%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.69-7.66 (т, 4Н), 7.43-7.38 (т, 6Н), 5.63-5.60 (т, 2Н), 4.58-4.53 (т, 1Н), 2.46-2.38 (т, 4Н), 1.61 (δ, 9Н).
- 62 029568
Стадия 2. Синтез этил-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата
К перемешанному раствору трет-бутил(циклопент-3-ен-1-илокси)дифенилсилана (0,100 кг, 310 ммоль) и димера ацетата родия (1,37 г, 3,10 ммоль) в безводном дихлорметане (1,2 л) при комнатной температуре добавляли раствор этил-2-диазоацетата (63,68 ммоль) в дихлорметане (300 мл) в течение 8 ч. После дополнительных 12 ч реакционную смесь фильтровали через целлит. В результате концентрирования фильтрата получили неочищенный этил-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (140 г), который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. Синтез 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
К раствору этил-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (70,0 г, 171 ммоль) в этаноле (400 мл) медленно добавляли раствор гидроксида натрия (20,56 г, 513,94 ммоль) в воде (100 мл). Через 20 ч реакционную смесь концентрировали, и полученный в результате остаток разбавляли водой (200 мл). Водный раствор доводили до рН 3 добавлением по каплям 3 М водного раствора соляной кислоты. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-((третбутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (53 г).
Стадия 4. Синтез метил-3-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6ил)-3-оксопропаноата
ОСН-,
Раствор 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-экзо-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (10,0 г, 26,3 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (5,11 г, 31,5 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли МуСГ (2,50 г, 26,3 ммоль) и 3-метокси-3оксопропаноат калия (4,10 г, 26,3 ммоль). Через 18 ч реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (2% этилацетат в петролейном эфире) получили метил-3-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-3-оксопропаноат (4,2 г, 37% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.66-7.61 (т, 10Н), 7.42-7.27 (т, 10Н), 4.35-4.33 (т, 1Н), 3.98-3.91 (т, 1Н), 3.76 (δ, 3Н), 3.69 (δ, 3Н), 3.62 (δ, 2Н), 3.41 (δ, 2Н), 2.67-2.65 (т, 1Н), 2.03-1.93 (т, 12Н), 1.49-1.48 (т, 1Н), 1.09 (δ, 9Н), 1.03 (δ, 9Н).
Стадия 5. Синтез 6-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-2меркаптопиримидин-4-ола
Раствор метил-3-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]-гексан-6-ил)-3оксопропаноата (4,2 г, 9,6 ммоль), тиомочевины (2,93 г, 38,5 ммоль), и метилата натрия (2,08 г, 38,5 ммоль) в безводном метаноле (120 мл) нагревали до образования флегмы в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток нейтрализовали 2 М водным раствором соляной кислоты до тех пор, пока рН раствора не достигал ~6. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), и объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20 25% этилацетат в петролейном эфире) получили 6-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)-окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-2меркаптопиримидин-4-ол (2,0 г, 45% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=463,0.
Стадия 6. Синтез 6-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-2(метилтио)пиримидин-4-ола
- 63 029568
К раствору 6-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6-ил)-2меркаптопиримидин-4-ола (2,о г, 4,3 ммоль) в 2% водном растворе гидроксида натрия (12о мл) добавляли йодметан (613 мг, 4,32 ммоль) при комнатной температуре. Через 3о мин в реакционную смесь добавляли 2 М водный раствор соляной кислоты, пока рН смеси не достигал рН 5-6. Полученной в результате твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали в вакууме с получением 6-((1Η,58,6Η)-3((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1 .о]гексан-6-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ола (2,о г, 97% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=447.о.
Стадия 7. Синтез 4-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6-ил)-6хлор-2-(метилтио)пиримидина
ΤΒϋΡ5Ο
К охлажденному во льду раствору 6-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6-ил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ола (5,о г, о,о1о моль) в дихлорметане (25о мл) последовательно добавляли оксалилхлорид (1,33 г, 1о,5 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (о,5 мл). Через 3 ч смесь наливали в триэтиламин в воде (3оо мл, 5 мас.%). Затем полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (2х1оо мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1оо мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (1о% этилацетат в петролейном эфире) получили 4-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6ил)-6-хлор-2-(метилтио)пиримидин (2,1 г, 4о% выход).
Стадия 8. Синтез 4-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6-ил)-6хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина
К раствору 4-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6-ил)-6-хлор-2(метилтио)пиримидина (2,1 г, 4,2 ммоль) в безводном дихлорметане (12о мл) добавляли метахлорпербензойную кислоту (2,93 г, 17,о ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч избыток окислителя гасили насыщенным водным раствором сульфита натрия (6о мл), и полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (2х8о мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (8о мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (1о% этилацетат в петролейном эфире) получили 4-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин (1,5 г, 68% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=527,о.
Стадия 9. Синтез 4-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6-ил)-6хлор-2-этилпиримидина
К охлажденному во льду раствору 4-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6-ил)-6-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (1,о г, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (3о мл) добавляли по каплям раствор этилхлорида магния (1,9 мл, 3,8 ммоль, 2 М в диэтиловом эфире). Через 4о мин последовательно добавляли уксусную кислоту (1 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5о мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (2х8о мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (5 1о% этилацетат в петролейном эфире) получили 4-((1Η,58,6Η)3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.о]гексан-6-ил)-6-хлор-2-этилпиримидин (о,8о г, 88% выход) в виде бесцветного масла.
- 64 029568
Стадия 10. Синтез (1К,58,6К)-6-(6-хлор-2-этилпиримидин-4-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ола
К раствору 4-((1К,58,6К)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-6-хлор-2этилпиримидина (0,80 г, 1,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли триэтиламина тригидрофторид (5,5 мл, 34 ммоль) при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэшхроматографией (35% этилацетат в петролейном эфире) получили (1К,58,6К)-6-(6-хлор-2этилпиримидин-4-ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ол (350 мг, 86% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 11. Синтез (1К,58,6К)-6-(6'-амино-5'-(дифторметокси)-6-этил-[2,3'-бипиридин]-4ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ола
Во флакон для микроволнового реактора, загруженный (1К,58,6К)-6-(6-хлор-2-этилпиримидин-4ил)бицикло-[3.1.0]гексан-3-олом (85 мг, 0,36 ммоль), 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (102 мг, 0,356 ммоль) и карбонатом цезия (174 мг, 0,534 ммоль) в смеси 5:1 1,4-диоксан/вода (3,0 мл) добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(11) дихлорид (26 мг, 0,036 ммоль) в атмосфере азота. Флакон герметично закрывали и нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и экстрагировали этилацетатом (50 млx2). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат) получили продукт в виде коричневого масла (75 мг, 58% выход); ЖХМС (ИЭР): [МН]+=362,9.
Стадия 12. Синтез (1К,58,6К)-6-(6'-амино-5'-(дифторметокси)-6-этил-[2,3'-бипиридин]-4ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ила метансульфоната
К раствору (1К,58,6К)-6-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-этилпиримидин-4ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ола (75 мг, 0,21 ммоль) и триэтиламина (105 мг, 1,03 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,100 г, 0,869 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографией (1:1 петролейный эфир: этилацетат) получили продукт в виде желтого твердого вещества (70 мг, 77% выход); ЖХМС (ИЭР): [МН]+=440,9.
Стадия 13. Синтез 5'-(дифторметокси)-6-этил-4-((1К,58,6К)-3-морфолинобицикло[3.1.0]гексан-6ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-амина.
Раствор (1К,58,6К)-6-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-этилпиримидин-4ил)бицикло[3.1.0]гексан-3-ила метансульфоната (0,050 г, 0,13 ммоль), морфолина (49,5 мг, 0,567 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (73 мг, 0,57 ммоль)) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) нагревали при 85°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки препаративной ВЭЖХ с последующей сверхкритической жидкостной хроматографией получили 5'-(дифторметокси)-6-этил-4-((1К,58,6К)-3морфолинобицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-амин, диастереомер 1 (6,1 мг, 12,4% выход) ЖХМС (ИЭР): [МН]+=432,13. 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.57 (з, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 7.09 (з, 1Н), 6.60 (1, 1=73.0 Гц, 1Н), 4.98 (Ьг з, 2Н), 3.72 (т, 4Н), 2.88 (ς, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.30-2.44 (т, 5Н), 2.18-2.23 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 1.85-1.87 (т, 3Н), 1.34 (1, 1=7.6 Гц, 3Н) и диастереомер 2 (2,2 мг, 4,5% выход) ЖХМС (ИЭР):
- 65 029568
[МН]+=432,13. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ 8.59 (8, 1Н), 8.07 (8, 1Н), 7.15 (8, 1Н), 6.61 (ΐ, 1=73.2 Гц, 1Н), 5.00 (Ьг 8, 2Н), 3.73 (т, 4Н), 2.86-2.96 (т, 3Н), 2.45 (т, 4Н), 2.3 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 1.95 (т, 1Н), 1.641.69 (т, 2Н), 1.34 (ΐ, 1=7.6 Гц, 3Н).
Синтез дополнительных исходных веществ.
5-Бром-3-(пиридин-2-илокси)пиридин-2-амин
Смесь 2-фторпиридина (2,4 мл, 27 ммоль), 2-амино-3-гидроксипиридина (3,00 г, 27 ммоль) и карбоната цезия (13,3 г, 41 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (27 мл) нагревали при 110°С в герметично закрытом сосуде в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой (2х) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (1х). Собранное органическое вещество высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное в результате твердое вещество растворяли в уксусной кислоте (55 мл), охлаждали до 0°С. К взвеси добавляли бром (1,4 мл, 27 ммоль) в течение периода 1 мин. Охлаждающую баню удаляли. Через 2,5 ч реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, и полученный в результате остаток разбавляли этилацетатом. Органический раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток реакционной смеси очищали колоночной флэш-хроматографией (дихлорметан 5% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества (2,94 г, 41% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.19-8.08 (т, 1Н), 7.88 (й, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.87-7.82 (т, 1Н), 7.51 (й, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.18-7.11 (т, 1Н), 7.09 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.10 (Ьг 8, 2Н).
трет-Бутил-3,3-дифтор-4-метилпирролидин-1 -карбоксилат
ВОСЧ -к С
%
сн3
и трет-бутил-3-фтор-4-метил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат
Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-метил-4-оксопирролидин-1-карбоксилата
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-метилпирролидин-3-ола (700 мг, 5,09 ммоль) в дихлорметане (13 мл) добавляли триэтиламин (2,3 мл, 17 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (2,17 г, 9,67 ммоль). Через 1 ч раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (17 мл) и добавляли периодинан Десса-Мартина (3,24 г, 7,63 ммоль) при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь гасили добавлением водного раствора бисульфита натрия (~100 мг в 10 мл воды) при быстром перемешивании. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 70:30 гептаны/этилацетат) с
получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной жидкости (640 мг, 63% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 4.19-4.03 (т, 1Н), 3.99-3.81 (т, 1Н), 3.67 (й, 1=19.3 Гц, 1Н), 3.17 (йй, 1=11.1, 9.0 Гц, 1Н), 2.69-2.55 (т, 1Н), 1.49 (8, 9Н), 1.18 (й, 1=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез трет-бутил-3,3-дифтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил-3-фтор4-метил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата.
К раствору трет-бутил-3-метил-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (370 мг, 1,86 ммоль) в безводном дихлорметане (6,2 мл) в атмосфере азота при -78°С (сухой лед/ацетон) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,74 мл, 5,6 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при 5 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэшхроматографией (100:0 80:20 гептан/этил ацетат). Первым элюировал трет-бутил-3-фтор-4-метил-2,5дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат в виде бесцветной жидкости (26 мг, 7%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4.20-4.03 (т, 2Н), 4.03-3.87 (т, 2Н), 1.58-1-61 (т, 3Н), 1.47 (8, 9Н). Затем элюировал трет-бутил-3,3дифтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилат в виде бесцветной жидкости (196 мг, 48%): 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 3.88-3.51 (т, 3Н), 3.16-3.00 (т, 1Н), 2.62-2.31 (т, 1Н), 1.46 (8, 9Н), 1.11 (й, 1=6.9 Гц, 3Н).
- 66 029568
(К)-трет-Бутил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбоксилат
ух
Получен из (8)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,00 г, 7,54 ммоль), следуя описанному в литературе способу для получения трет-бутил-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (1. Меб. СНет. 1988, 31, 1598-1611). Соединение, указанное в заголовке, было получено после колоночной флэш-хроматографии (975 мг, 59% за 3 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 4.31-3.96 (т, 1Н), 3.90-3.58 (т, 2Н), 2.62-2.38 (т, 1Н), 2.12-1.95 (т, 1Н), 1.47 (з, 9Н), 1.30 (б, 1=6.4 Гц, 3Н).
трет-Бутил-3,3-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбоксилат сн3
Стадия 1. Синтез трет-бутил-2-метил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат
К раствору 1-трет-бутил-3-этил-4-оксопирролидин-1,3-дикарбоксилата (10,0 г, 38,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (39 мл) и безводном 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидиноне (24 мл) в атмосфере азота при -78°С (баня сухой лед/ацетон) добавляли диизопропиламид лития (45 мл, 89 ммоль, 2,0 М в смеси тетрагидрофуран/гептан/бензол) за период 15 мин. После дополнительного перемешивания в течение 25 мин в реакционный сосуд загружали йодметан (2,7 мл, 42 ммоль). Реакционная смесь становилась вязкой, и перемешивание прекращали. После выдерживания в течение 2 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, и охлаждающую баню удаляли. Смесь разбавляли этилацетатом, и полученный в результате раствор последовательно промывали водой (2х), а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (1х). Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток растворяли в диметилсульфоксиде (39 мл) и воде (1,4 мл) и добавляли хлорид натрия (3,40 г, 58,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч с обратным холодильником, который закрывали мембраной и баллоном (продукт является летучим). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и последовательно промывали водой (2х) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (1х). Собранное органическое вещество высушивали над сульфатом магния и фильтровали. После осторожного концентрирования во избежание потери летучего продукта полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 70:30 петролейный эфир/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой жидкости (2,82 г, 36% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 4.01-3.81 (т, 2Н), 3.64-3.51 (т, 1Н), 2.70-2.41 (т, 2Н), 1.49 (з, 9Н), 1.32 (б, 1=7.0 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез трет-бутил-3,3-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбоксилата.
К раствору трет-бутил-3-метил-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (2,82 г, 14,2 ммоль) в безводном дихлорметане (71 мл) в атмосфере азота при -78°С (сухой лед, ацетон) добавляли трифторид диэтиламиносеры (5,6 мл, 42 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли дополнительное количество трифторида диэтиламиносеры (3,7 мл, 28 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через 2 ч смесь охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Собранную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и осторожно концентрировали до сухого состояния (продукт является летучим). Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (100:0 80:20 петролейный эфир/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой жидкости (563 мг, 18%). 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 4.11-3.78 (т, 1Н), 3.59-3.40 (т, 2Н), 2.39-2.15 (т, 2Н), 1.47 (з, 9Н), 1.27-1.23 (т, 3Н).
(18,48)-7 -Фтор-2-окса-5 -азабицикло [2.2.1] гептан
Стадия 1. Синтез ((28,3К,48)-4-амино-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2-ил)метанола
- 67 029568
К охлажденному во льду раствору (2К,3К^)-4-азидо-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2карбальдегида (2,96 г, 12,0 ммоль, Еиг. ί. Огд. СЬет. 2013, 3477) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,910 г, 24,0 ммоль) в атмосфере азота. Через 15 мин реакционную смесь гасили водой (0,9 мл), водным раствором гидроксида натрия (0,9 мл, 15 мас.%) и водой (2,7 мл). Полученную в результате суспензию фильтровали, и твердые вещества промывали тетрагидрофураном (3x60 мл). Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (2,53 г) в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=224,0.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-((3δ,4Κ,5δ)-4-(бензилокси)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3ил)карбамата
К раствору (^,3К^)-4-амино-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2-ил)метанола (2,53 г, 11,3 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбоната (2,47 г, 11,34 ммоль). Смесь перемешивали при 10°С в течение 8 ч. Растворитель отделяли в вакууме с получением неочищенного продукта в виде прозрачного масла (3,51 г, неочищенный), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=324,2.
Стадия 3. Синтез (^,3К^)-3-(бензилокси)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидрофуран-2ил)метил-4-метилбензолсульфоната
К раствору трет-бутил-(^,4К^)-4-(бензилокси)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (3,51 г, 10,9 ммоль) и триэтиламина (3,29 г, 32,6 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли по каплям раствор 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (2,07 г, 10,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 20°С. Через 8 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением ((2δ,3Κ,4δ)-3-(бензилокси)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в виде прозрачного масла (2,96 г, 57,8% выход, 3 стадии). ЖХМС (ИЭР): [М+№+]=500,1.
Стадия 4. Синтез (^,3К^)-4-амино-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4метилбензолсульфоната
К охлажденному во льду раствору (^,3К^)-3-(бензилокси)-4-((третбутоксикарбонил)амино)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (1,0 г, 3,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2,39 г, 21,0 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 15°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением (^,3К^)-4-амино-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в виде соли трифторацетат (1,01 г, выход 98,1%, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=378,0.
Стадия 5. Синтез (Щ^,7К)-трет-бутил-7-(бензилокси)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5карбоксилата
Суспензию (^,3К^)-4-амино-3-(бензилокси)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (1,01 г, 2,06 ммоль) и карбоната калия (851 мг, 6,17 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 100°С в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 15°С и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (492 мг, 2,26 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Органическое вещество промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэшхроматографией (16% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт в виде белого твердого вещества (418 мг, 51,2% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.32-7.34 (т, 5Н), 4.57 (δ, 2Н), 4.33 (т, 1Н), 4.15 (т, 1Н), 3.99-4.05 (т, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 3.11-3.27 (т, 2Н), 1.36 (δ, 9Н).
- 68 029568
Стадия
карбоксилата
6. Синтез (13,43,7К)-трет-бутил-7-гидрокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ΗΟν
„А
Вое
Суспензию (13,43,7К)-трет-бутил-7-(бензилокси)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата (418 мг, 1,37 ммоль) и палладия на активированном угле (200 мг, 10 мас.%) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (45 фунт/кв.дюйм (310,3 кПа)) при 35°С в течение 20 ч. Раствор фильтровали через целлит®, и фильтрационный кек промывали метанолом (2x200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (280 мг, выход 95%, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): (Ν4 -56]+=159,8.
Стадия 7. Синтез (13,43)-трет-бутил-7-фтор-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата
К охлажденному во льду раствору (13,43,7К)-трет-бутил-7-гидрокси-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата (0,960 г, 4,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (2,88 г, 17,9 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 40°С. Через 8 ч реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и дихлорметаном (200 мл). Органическое вещество промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,30 г, 31% выход).
Стадия 8. Синтез гидрохлорида (13,43)-7-фтор-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана
Раствор (13,43)-трет-бутил-7-фтор-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата (180 мг, 0,83 ммоль) в 4 М НО в этилацетате (20 мл) перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (110 мг, выход 86%, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): [МН]+=118,0.
Г идрохлорид 3-фтор-3-(метоксиметил)пирролидина НС1 ΗΝΛ/
4/\^осн3
Стадия 1. Синтез бензил-3-метиленпирролидин-1-карбоксилата
К раствору метилтрифенилфосфония бромида (73,32 г, 205,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 л) добавляли н-бутиллитий (13,15 г, 205,3 ммоль, 2,5 М в гексанах) при -78°С. Смесь подогревали до 0°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли по каплям бензил-3-оксопирролидин-1карбоксилат (30,0 г, 137 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл). Смесь подогревали до 0°С. Через 2 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл), и смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток разбавляли этилацетатом (2 л) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x200 мл). Собранный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэшхроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт в виде масла (19 г, 64% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.26-7.36 (т, 5Н), 5.14 (δ, 2Н), 4.94-4.99 (т, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 3.54 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н).
Стадия 2. Синтез бензил-3-(бромметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата
о
К охлажденному во льду раствору бензил-3-метиленпирролидин-1-карбоксилата (31,0 г, 143 ммоль) в дихлорметане (800 мл) добавляли по каплям тригидрофторид триэтиламина (57,51 г, 356,7 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при 0°С в течение 30 мин, после чего добавляли порциями Νбромсукцинимид (38,09 г, 214,0 ммоль). Реакционную смесь подогревали до 15°С. Через 1 ч добавляли 0,5 М водный раствор гидроксида натрия (200 мл), и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (1 л).
Органический экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (12% этилацетат в петролейном эфире)
- 69 029568
получили продукт в виде масла (36,3 г, 80,5% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.26-7.36 (т, 5Н), 5.13 (δ, 2Н), 3.60-3.88 (т, 2Н), 3.53-3.55 (т, 4Н), 2.07-2.30 (т, 2Н).
Стадия 3. Синтез бензил-3-(ацетоксиметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата о
Раствор бензил-3-(бромметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,2 ммоль), йодида натрия (237 мг, 1,58 ммоль) и ацетата калия (931 мг, 9,49 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил3-(ацетоксиметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (850 мг, выход 91%, неочищенный). МС (ИЭР) [М+Ыа]+=318,1.
Стадия 4. Синтез бензил-3-фтор-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата
К раствору бензил-3-(ацетоксиметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (0,50 г, 1,7 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли карбонат калия (468 мг, 3,38 ммоль) при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой (15 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде масла (420 мг, выход 98%, неочищенный). МС (ИЭР) [МН]+=254,2.
Стадия 5. Синтез бензил-3-фтор-3-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата о
К охлажденному во льду раствору бензил-3-фтор-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (7,0 г, 26 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли гидрид натрия (1,16 г, 29,0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Через 45 мин добавляли по каплям йодметан (6,14 г, 43,3 ммоль), и раствор поддерживали при 0°С. Через 1 ч избыток основания гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (16 20% этилацетат в петролейном эфире) получили бензил-3-фтор3-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (4,9 г, 66% выход) в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Синтез гидрохлорида 3-фтор-3-(метоксиметил)пирролидина.
Суспензию бензил-3-фтор-3-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (4,9 г, 18 ммоль) и палладия на углероде (500 мг, 10 мас.%) в метаноле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре при 1 атмосфере водорода. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через целлит®, и фильтрат подкисляли 4 М хлоридом водорода в этилацетате (0,7 мл). Через 30 мин фильтрат концентрировали с получением гидрохлорида 3-фтор-3-(метоксиметил)пирролидина (3,0 г, 97% выход) в виде желтого твердого вещества.
Гидрохлорид (3)-3-фтор-3-метилпирролидина НС1
Г идрохлорид (К)-3-фтор-3-метилпирролидина
НС1 ΗΝ"\/
^\н3
Стадия 1. Синтез (3)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилата
и (К)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилата
Суспензию бензил-3-(бромметил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилата (55,0 г, 174 ммоль) в диметилсульфоксиде (550 мл) и боргидрида натрия (26,33 г, 695,8 ммоль) нагревали при 80°С в течение 1 ч.
- 70 029568
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили 1 М водным раствором НО (200 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3х300 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (11% этилацетат в петролейном эфире) получили рацемический продукт (35 г). Энантиомеры (25 г) разделяли хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (прибор: Тйат 35; колонка: О1 250x50 мм, 10 мкм; подвижная фаза - А: сверхкритический СО2 В: этанол, А:В=90:10 при 180 мл/мин; температура колонки: 38°С; давление в форсунке: 100 бар; температура форсунки: 60°С; температура испарителя: 20°С; температура подстроечного конденсатора: 25°С; длина волны: 220 нм) с получением первого пика элюирования, соответствующего (8)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилату (11 г, 53% выход, [а]20с=+21,6 (с 0,84 г/100 мл, метанол)), и второго пика элюирования, соответствующего (К)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1карбоксилату (11,5 г, 55,7% выход, [а]2%=-20,6 (с 1,09 г/100 мл, метанол)) в виде желтых масел. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (отношение ротамеров 1:1) 7.36-7.29 (т, 5Н), 5.12 (δ, 2Н), 3.39-3.66 (т, 3Н), 3.35 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 1.87 (т, 1Н), 1.52 (т, 3Н).
Стадия 2. Синтез гидрохлорида (8)-3-фтор-3-метилпирролидина.
Суспензию (8)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилата (9,8 г, 41 ммоль) и палладия на углероде (2 г, 10 мас.%) в метаноле (900 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч под давлением водорода (50 фунт/кв.дюйм (344,7 кПа)). Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат подкисляли НО в этилацетате (25 мл, 4 М). Через 1 ч раствор концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида (8)-3-фтор-3-метилпирролидина (5,5 г, 95,3% выход) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) δ 3.57-3.66 (т, 3Н), 3.36 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н), 2.19 (т, 1Н), 1.63 (ά, 1=21.5 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез гидрохлорида (К)-3-фтор-3-метилпирролидина.
Получен, следуя методу, описанному для получения гидрохлорида (8)-3-фтор-3-метилпирролидина, но с азамещением (К)-бензил-3-фтор-3-метилпирролидин-1-карбоксилата и получением нехиральных вариантов. 1Н ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) δ 3.57-3.66 (т, 3Н), 3.34 (т, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 2.20 (т, 1Н), 1.63 (ά, 1=21.5 Гц, 3Н).
(±)-цис-3-Фтор-4-метилпирролидин
НС1 ΗΝΆ.
сн3
Стадия 1. Синтез трет-бутил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Воет
"Оь
К раствору трет-бутил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (10,0 г, 59,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (12,2 г, 71,0 ммоль) при комнатной температуре. Через 16 ч избыток окислителя гасили насыщенным водным раствором сульфита натрия (50 мл). Отделенное органическое вещество промывали 0,5 М водным раствором гидроксида натрия (3x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (10% этилацетат в петролейном эфире) получили трет-бутил-6-окса3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (6,2 г, 57% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3.84 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н), 3.76 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н), 3.67 (т, 2 Н), 3.30-3.35 (т, 2 Н), 1.45 (δ, 9Н).
Стадия 2. Синтез (±)-транс-трет-бутил-3-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилата
К раствору трет-бутил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (6,2 г, 34 ммоль) и цианида медиД) (3,0 г, 34 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -40°С добавляли по каплям метилмагния бромид (45 мл, 135 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире). Полученную в результате смесь подогревали до -20°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (0 25% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт (4,0 г, 59% выход) 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 3.95 (т, 1Н), 3.63 (т, 2 Н), 3.24 (т, 1Н), 3.02 (т, 1Н), 2.14 (т, 1Н), 1.46 (δ, 9Н), 1.03 (ά, 1=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез (±)-цис-трет-бутил-3-фтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
К охлажденному во льду раствору (±)-транс-трет-бутил-3-гидрокси-4-метилпирролидин-1карбоксилата (2,0 г, 9,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (16 г, 99
- 71 029568
ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (0 20% этилацетат в петролейном эфире) получили (±)-цис-трет-бутил-3-фтор4-метилпирролидин-1-карбоксилат (820 мг, 41% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4.92 (ά, 1=53.6 Гц, 1Η), 2.46-3.73 (т, 3 Η), 3.04 (т, 1Η), 2.24 (т, 1Η), 1.46 (δ, 9 Η), 1.14 (т, 3 Η).
Стадия 4. Синтез (±)-цис-3-фтор-4-метилпирролидина.
Раствор (±)-цис-трет-бутил-3-фтор-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,30 г, 1,5 ммоль) в 4 М хлориде водорода в этилацетате (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (180 мг), который использовали без дополнительной очистки.
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-((трифторметил)тио)пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез И-(3-((трифторметил)тио)пиридин-2-ил)пиваламида
К раствору И-(пиридин-2-ил)пиваламида (3,56 г, 0,020 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) добавляли н-бутиллитий (20 мл, 50 ммоль, 2,5 М в гексанах) в течение 5 мин при -78°С. Реакционную смесь подогревали до 0°С в течение 20 мин. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до -40°С и добавляли К-метил-К-фенил-5-(трифторметил)тиогидроксиламин (4,14 г, 0,020 моль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт (2,1 г, 38% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (т, 1Η), 8.40 (Ъг δ, 1Η), 8.04 (т, 1Η), 7.20 (т, 1Η), 1.38 (δ, 6Η).
Стадия 2. Синтез 5-бром-3-((трифторметил)тио)пиридин-2-амина
Раствор И-(3-((трифторметил)тио)пиридин-2-ил)пиваламида (2,1 г, 7,6 ммоль) и гидроксида натрия (3,0 г, 76 ммоль) в воде (15 мл) нагревали при 50°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор ΝΒδ (1,35 г, 7,6 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). Через 10 мин реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором сульфита натрия (15 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире) получили продукт (1,1 г, 55% выход, 2 стадии).
Стадия 3. Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-((трифторметил)тио)пиридин2-амина.
К раствору 5-бром-3-((трифторметил)тио)пиридин-2-амина (1,36 г, 5 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,52 г, 6 ммоль), трициклогексилфосфина (196 мг, 0,7 ммоль) и ацетата калия (1,2 г, 12,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладии(0) (640 мг, 0,7 ммоль) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (20% этилацетат в петролейном эфире) с получением 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-((трифторметил)тио)пиридин-2-амина (1,4 г, 87,5% выход).
3-(1-(Пиридин-2-ил)этокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин
- 72 029568
Стадия 1. Синтез 1-(пиридин-2-ил)этанол
К охлажденному во льду раствору 1-(пиридин-2-ил)этанона (5,0 г, 41 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли порциями боргидрид натрия (2,34 г, 61,9 ммоль). Через 1 ч избыток боргидрида гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (60 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла (2,28 г, выход 45%, неочищенный); ЖХМС (ИЭР): [МН]+=123,9. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.52 (б, 1=4.8 Гц, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 4.88 (т, 1Н), 1.49 (б, 1=6.4 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез 2-(1-хлорэтил)пиридина
К охлажденному во льду раствору 1-(пиридин-2-ил)этанола (2,28 г, 18,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли тионилхпорид (1,48 мл, 20,4 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 36 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 2-(1-хлорэтил)пиридина (2,5 г, выход 95%, неочищенный) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=141,7.
Стадия 3. Синтез 5-бром-3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)пиридин-2-амина
К раствору 2-амино-5-бромпиридин-3-ола (4,1 г, 22 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли 2-(1-хлорэтил)пиридин (2,8 г, 20 ммоль) и карбонат цезия (19,3 г, 59,2 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (25 33% этилацетат в петролейном эфире) с получением 5-бром-3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)пиридин-2-амина (1,1 г, 19% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): [МН]+=294,0.
Стадия 4. Синтез 3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амина.
Смесь 5-бром-3-(1-(пиридин-2-ил)этокси)пиридин-2-амина (0,20 г, 0,68 ммоль), бис(пинаколато)дибора (259 мг, 1,02 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (62 мг, 0,068 ммоль), трициклогексилфосфина (19 мг, 0,068 ммоль) и ацетата калия (200 мг, 2,04 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
3-(Дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин
Стадия 1. Синтез 3-(дифторметокси)-2-нитропиридина
К перемешанному раствору 2-нитропиридин-3-ола (5,0 г, 36 ммоль) и 2,2-дихлор-2-фторацетата натрия (8,16 г, 53,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилметанамиде (20 мл) и воде (15 мл) медленно добавляли карбонат калия (9,86 г, 71,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (150 мл), и раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 3-(дифторметокси)-2нитропиридина (5,0 г, 74%). Остаток использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8.48 (бб, 1=4.4, 1.2 Гц, 1Н), 8.18 (бб, 1=4.4, 0.8 Гц, 1Н), 7.95-7.91 (т, 1Н), 7.45 (ΐ, 1=72.0 Гц, 1Н).
- 73 029568
Стадия 2. Синтез 3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
К перемешанному раствору 3-(дифторметокси)-2-нитропиридина (5,0 г, 2,6 ммоль) и хлорида аммония (4,22 г, 78,9 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (30 мл) добавляли порошок железа (7,34 г, 132 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x70 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до сухого состояния в вакууме с получением 3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (2,3 г, 55%). Остаток использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.90 (бб, 1=4.8, 1.5 Гц, 1Н), 7.28 (бб, 1=8.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.07 (!, 1=74.0 Гц, 1Н), 6.53 (бб, 1=8.0, 0.8 Гц, 1Н), 6.01 (δ, 2Н).
Стадия 3. Синтез 5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина
К раствору 3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (2,3 г, 14 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (2,61 г, 14,6 ммоль) в течение 3 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре еще в течение 20 мин и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэшхроматографией (20% этилацетат в гексанах) с получением 5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (3,2 г, 93%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.89 (δ, 1Н), 7.51 (δ, 1Н), 7.16 (ΐ, 1=73.6 Гц, 1Н), 6.34 (δ, 2Н).
Стадия 4. Синтез 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2амина.
К раствору 5-бром-3-(дифторметокси)пиридин-2-амина (3,2 г, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан (3,74 г, 14,7 ммоль), трициклогексилфосфин (525 мг, 1,87 ммоль), ацетат калия (3,28 г, 33,5 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладии(0) (490 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и нагревали до 110°С. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (25% этилацетат в гексане) получили 3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (1,3 г, 34%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.03 (δ, 1Н), 7.33 (δ, 1Н), 7.11 (ΐ, 1=73.6 Гц, 1Н), 6.44 (δ, 2Н), 1.25 (δ, 12Н).
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин
Стадия 1. 3-(Бромдифторметокси)-2-нитропиридин
аОСР2Вг
но,
К перемешанному раствору гидрида натрия (856 мг, 21,4 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (20 мл) добавляли раствор 2-нитропиридин-3-ола (2,0 г, 14 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин с последующим нагреванием при 50°С еще в течение 30 мин, после чего охлаждали до комнатной температуры. Добавляли по каплям СЕ2Вг2 (4,49 г, 21,4 ммоль). Через 18 ч добавляли дополнительное количество СЕ2Вг2 (8,99 г, 42,83 ммоль), и смесь перемешивали при 20°С еще в течение 18 ч. Реакционную смесь медленно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл), соляным раствором (2x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (15% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта (890 мг, 23%): 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.53-8.51 (т, 1Н), 7.99-7.97 (т, 1Н), 7.72-7.69 (т, 1Н).
- 74 029568
Стадия 2. 2-Нитро-3-(трифторметокси)пиридин
ГУ
Раствор 3-(бромдифторметокси)-2-нитропиридина (0,50 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до -78°С, затем добавляли тетрафторборат серебра (796 мг, 4,09 ммоль). Полученную в результате смесь медленно подогревали до 20°С и давали возможность перемешиваться в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), и полученную в результате смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3х 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток использовали без дополнительной очистки (300 мг, 78%): ЖХМС (ИЭР) т/ζ 209,0 [М+Н]+.
Стадия 3. 3-(Трифторметокси)пиридин-2-амин
а"·
N ΝΗ2
К перемешанному раствору 2-нитро-3-(трифторметокси)пиридина (370 мг, 1,8 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли водный раствор хлорида аммония (951 мг, 17,8 ммоль, в 10 мл воды) и порошок железа (993 мг, 17,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния в вакууме. Продукт использовали без дополнительной очистки (250 мг, 79%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 7.93-7.91 (т, 1Н), 7.48-7.46 (т, 1Н), 6.596.56 (т, 1Н), 6.35 (Ьг δ, 2Н).
Стадия 4. 5-Бром-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин
К раствору 3-(трифторметокси)пиридин-2-амина (0,30 г, 1,7 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (450 мг, 2,53 ммоль) при 20°С. Через 5 мин реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной флэшхроматографией (15% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта (220 мг, 51%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ 8.03 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.75-7.74 (т, 1Н),6.68 (Ьг8, 2Н).
Стадия 5. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин.
К раствору 5-бром-3-(трифторметокси)пиридин-2-амина (220 мг, 0,856 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан (261 мг, 1,03 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) дихлорид (63 мг, 0,0856 ммоль) и ацетат калия (252 мг, 2,57 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (15% этилацетат в петролейном эфире) с получением продукта (220 мг, 84%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8.14 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.46-7.45 (т, 1Н), 6.86 (Ьг δ, 2Н), 1.27 (δ, 12Н).
Пример 2.
Соединения, описанные в таблице, были получены путем выполнения стадий синтеза, описанных в общих способах А-АС, как описано выше в примере 1, с модификацией исходных реагентов и/или промежуточных соединений и способов, которые должны быть известны специалистам в данной области техники в свете структур конечных соединений, с получением соединений в таблице. Соединения, описанные в таблице, были протестированы на ингибиторную активность в отношении ΌΕΚ, как описано в примере 3.
- 75 029568
№ ΟΙ.Κ Κί (мкМ) Структура 1НЯМР МС [МН]+ Спосо б
ΝΗ,
I Ν^Ν 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф)
ккк/р δ 8.63 (б, б =
Τ ίρ 21.2 Гц, 1Н),
7.66 (δ, 2Н), 7.58
О к ϊ -7.40 (т, 6Н),
1 6,43 ν-Ν^ί 4.12-3.89 (т, 429 Н
ζ-/ ν-ί 1Н), 3.80-3.52
/ \ (т, 4Н), 3.17 (б,
V/ б = 4.7 Гц, 1Н),
[3-[6-[2-амино-4- 2.66-2.56 (т,
(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2- ЗН), 2.41 -2.04
метил-пиримидин-4-ил]пирролидин1 -ил]-фенил-метанон (т, 2Н).
ΝΗ, I Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.02 (δ, 2Н), 7.79-7.59 (т, 1Н), 7.50-7.41
кк (т, ЗН), 7.41 7.36 (т, 2Н),
2 1,7 О N Λ Λ 7.24 (δ, 2Н), 7.12 -6.91 (т, 1Н), 375 Н
ΐί^Τ Ν Υ Ν ' 4.62-4.44 (т,
1Н), 3.76-3.53
[3-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2метил-пиримидин-4-ил]-1пиперидил]-фенил-метанон (т, 1Н), 3.19 — 2.80 (т, ЗН), 2.64-2.59 (т, 2Н), 2.10-2.02
(т, 1Н), 1.89-
- 76 029568
1.47 (т, ЗН).
νη2 I Αν к II с Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.63 (8, 1Н), 7.66 (δ, 2Н), 7.46 -7.42 (т, ЗН),
7.42-7.36 (т,
А а 2Н), 7.01 (δ, 1Н),
О ί^Ν 4.65-4.37 (т,
3 6,43 А А А 1Н), 4.08 (ц, ΰ = 443 Н
ААмААгА 5.3 Гц, 1Н), 3.77
ΥΥ -3.51 (т, 1Н),
[3-[6-[2-амино-4(трифторметил)пиримидин-5-ил]-2метил-пиримидин-4-ил]-1пиперидил]-фенил-метанон 3.17(6, ΰ = 5.3 Гц, 2Н), 3.142.89 (т, ЗН), 2.10-2.02 (т, 1Н), 1.91-1.50 (т, ЗН).
νη2
1 Αν 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66)
γ δ 9.05 (δ, 1Н), 9.00 (δ, 1Н), 7.83 -7.68 (т, 1Н),
Α'ν 7.58-7.50 (т,
4 1,73 9ч А А 2Н), 7.51 -7.39 (т, ЗН), 7.287.22 (т, 2Н), 4.00-3.43 (т, 361 Н
4Н), 2.65-2.55
[3-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2метил-пиримидин-4-ил]пирролидин1 -ил]-фенил-метанон (т, ЗН), 2.42 2.06 (т, 2Н).
νη2
I Αν
А
5 0,83 390 I
(ι Ν
νη2 Ή ЯМР (400
А Ю. Л МГц, ДМСО-ф)
Ν ιΓ Τ 6 8.61 (δ, 1Н),
γγ ρ 7.98 (δ, 1Н), 7.17 (1, ΰ = 73.9 Гц,
6 0,001 Αν к II с ΑΥΑνΑ °Α '—' ρ 1Н), 6.45 (δ, 2Н), 5.01 (δ, 1Н), 4.68 (δ, 1Н), 3.91 (1, 2Н), 3.81 -3.69 (т, ЗН), 3.66 (6, 441 Е
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- ΰ = 7.4 Гц, 1Н),
- 77 029568
дифторпирролидин-1-ил)-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 3.47(0, ΰ = 10.6, 1.5 Гц, 1Н), 3.40 -3.23 (т, 1Н), 2.46 (ц, ΰ = 7.4, 6.9 Гц, 1Н), 1.87 (5, 2Н).
7 0,10 νη2 1 Ν^Ν V к N Р 5-[2-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-6[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.91 (δ, 2Н), 7.00 (δ, 2Н), 4.98 (δ, 1Н), 4.67 (δ, 1Н), 4.08 (1, ΰ = 12.1 Гц, 2Н), 3.88-3.71 (т, ЗН), 3.65 (ό, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.47 (ό, ΰ = 10.3 Гц, 1Н), 3.37 (δ, 1Н), 2.17-1.95 (т, 2Н), 1.88 (δ, 2Н), 1.78- 1.58 (т, 2Н). 390 Е
8 0,22 νη2 Αν V 5-[2-(4-φτορ-1 -пиперидил)-6[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.90 (δ, 2Н), 6.98 (δ, 2Н), 5.11 -4.74 (т, 2Н), 4.67 (δ, 1Н), 3.98 (δ, 2Н), 3.78 (δ, ΰ = 7.0 Гц, 1Н), 3.73-3.55 (т, ЗН), 3.45 (δ, 1Н), 2.00- 1.76 (т, 4Н), 1.76-1.58 (т, 2Н). 372 Е
9 0,11 νη2 1 Ν^Ν V <Α 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1Р,53)-3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ф δ 8.94 (δ, 2Н), 6.68 (δ, 1Н), 5.34 (δ, 2Н), 4.97-4.95 (т, 1Н), 4.694.62 (т, 4Н), 3.83-3.78 (т, 1Н), 3.55 (δ, 2Н), 3.14 (δ, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 2.94 2.93 (т, 1Н), 2.50 (δ, ΰ = 8.4 Гц, 2Н), 2.352.33 (т, 1Н), 2.13 (δ, 2Н), 1.99 (δ,2Η), 1.461.44 (т, 2Н). 392,2 С
- 78 029568
10 0,01 νη2 πυ Ρ ίι Ν Гу" νΛΧ7 0 1 -[(1 Р,55)-6-[6-[6-амино-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3ил]пропан-1-он 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.65 (з, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 7.64 (з, 1Н), 7.21 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.72 (з, 2Н), 3.78 -3.73 (т, 2Н), 3.65-3.60 (т, 1Н), 3.40-3.35 (т, 1Н), 2.272.16 (т, 5Н), 1.85 (1, ΰ = 3.2 Гц, 1Н), 1.000.93 (т, 7Н). 416,1 С
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, ДМСО-ф)
X .(У Щ 6 8.65 (з, 1Н),
'ί Ί Υ 8.01 (з, 1Н), 7.64
р (з, 1Н), 7.21 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
6.72 (з, 2Н), 3.76
(ι N I I -3.73 (т, 2Н),
11 0,01 гу"" Ν V 3.69-3.68 (т, 1Н), 3.39-3.36 (т, 1Н), 2.262.24 (т, 1Н), 402,1 С
о 2.18-2.17(т,
1-[(1Р,55)-6-[6-[6-амино-5- 1Н),2.11 -2.10
(дифторметокси)-3-пиридил]-2- (т, 1Н), 1.94 (з,
циклопропил-пиримидин-4-ил]-3- ЗН), 1.86(1, ΰ =
азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этанон 3.2 Гц, 1Н), 1.00 -0.97 (т, 4Н).
νη2 νΎτ Λν ΟγΝίΥ Υ7 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.91 (з, 1Н), 8.36(3, 1Н), 6.79 (5, 2Н), 6.536.21 (т, 1Н), 5.10-4.89 (т, 1Н), 4.80-4.78
12 0,01 (т, 1Н), 4.744.63 (т, 1Н), 3.55-3.51 (т, 1Н), 3.44-3.35 459,9 В
1-[(13,43)-5-[6-[6-амино-5- (т, 2Н), 3.23-
(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3- 2.84 (т, 4Н),
азабицикло[2.1,1]гексан-3- 2.82 (з, 1Н), 2.00
ил)пиримидин-4-ил]-2,5- (з, 1Н), 1.91 (з,
диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ЗН), 1.83-1.81
ил]этанон (т,2Н), 1.29(6, ΰ = 2.0 Гц, 2Н).
- 79 029568
13 0,20 νη2 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Р,58)-3-(2,2,2-трифторэтил)3-азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, хлороформ-ф δ 8.59 (δ, 1Н), 8.02 (δ, 1Н), 6.72 (δ, 1 Η), 6.58(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Η), 4.97-4.94 (т, ЗН), 3.56 (δ, 2Н), 3.28 (ό, ΰ = 8.4 Гц, 2Н), 3.153.08 (т, 2Н), 2.95-2.93 (т, 1Н), 2.78 (6, ΰ = 8.4 Гц, 2Н), 2.25 (6, ΰ = 2.8 Гц, 1Н), 2.12 (δ, 2Н), 1.99 (δ, 2Н), 1.49 -1.43 (т, 2Н). 483,1 4 С
14 0,43 νη2 1 Ν^Ν 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Р,58)-3-(2,2,2-трифторэтил)3-азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1НЯМР(400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.92 (δ, 2Н), 7.09 (δ, 2Н), 7.03 (δ, 1 Η), 4.83 φΓ.δ, 1Η), 3.43 (δ, 2Η), 3.263.24 (т, 2 Η), 3.13(6, ΰ = 8.8 Гц, 2Η), 2.892.87 (т, 1Н), 2.74-2.72 (т, 2Н), 2.12-2.11 (т, 1Н), 2.03 (δ, 2Н), 1.93 (δ, 2Н), 1.30- 1.29 (т, 2Н). 418,1 С
15 0,001 νη2 οσ'1"*4®,. [(1К,58)-6-[6-[6-амино-5(трифторметокси)-3-пиридил]-2-(3азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2метил-пропан-2-ол 'НЯМР(400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.74 (δ, 1Н), 8.16 (δ, 1Н), 7.04 (δ, 1Н), 6.91 (δ, 2Н), 4.84-4.82 (т, 1Н), 4.05 (δ, 1Н), 3.45 (δ, ЗН), 3.19 (6, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 2.91 2.89 (т, 1Н), 2.35 (δ, 2Н), 2.26 (δ, 1Н), 1.981.95 (т, 4Н), 1.33- 1.32 (т, 2Н), 1.08 (δ, 6Н). 491,2 С
- 8о 029568
16 0,001 Г2 ,Λ-σ'Αθ 1 -[(1 Р,53)-6-[6-[6-амино-5(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]-2метил-пропан-2-ол Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.94 (δ, 1Н), 8.39 (δ, 1Н), 7.06 (δ, 1Н), 6.91 (δ, 2Н), 4.83-4.81 (т, 1Н), 4.02 (δ, 1Н), 3.42 (δ, 2Н), 3.16-3.14 (т, 2Н), 2.87-2.85 (т, 1Н), 2.48 (δ, 2Н), 2.31 (δ, 2Н), 2.23 (δ, 1Н), 1.95 -1.92 (т, 4Н), 1.29(0, ΰ = 2.8 Гц, 2Н), 1.05 (δ, 6Н). 475,0 С
Ή ЯМР (400
νη2 МГц,
Α Т хлороформ-ф δ
н Ί Т 8.59 (δ, 1Н), 8.02
Р (δ, 1Н), 6.68 (δ, 1Н), 6.58 (1, ΰ =
Λν 73.6 Гц, 1Н),
4.98 (δ, ЗН), 3.56
17 0,001 (δ, 2Н), 3.31 3.28 (т, 2Н), 3.01 -2.94 (т, 473,1 7 С
[6-амино-5-(дифторметокси)-3- 2Н), 2.75 (δ, ΰ =
пиридил]-2-(3- 8.4 Гц, 2Н), 2.50
азабицикло[2.1,1]гексан-3- (δ, 2Н), 2.26 (δ,
ил)пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 2.10 (δ, 2Н),
азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]-2- 1.99 (δ, 2Н), 1.80
метил-пропан-2-ол -1.70 (т, 2Н), 1.19 (δ, 6Н).
νη2 1Н ЯМР (400
Λγ МГц, ДМСО-ф) δ 8.72 (δ, 1Н),
г 8.13 (δ, 1Н), 7.07 (δ, 1Н), 6.94 (δ,
2Н), 4.85-4.83
18 0,05 π Ν γ\ΛΛ0 о (т, 1Н), 3.743.65 (т, ЗН), 3.45-3.40 (т, ЗН), 2.95-2.91 (т, 1Н), 2.23- 460,9 С
1 -[(1 Р,58)-6-[6-[6-амино-5(трифторметокси)-3-пиридил]-2-(3- 2.17 (т,2Н), 1.96- 1.93 (т,
азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3- 4Н), 1.74 (5, 1Н), 1.33 (5, 2Н), 1.30
азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]этанон — 1.22 (ΠΊ, 1 п).
- 81 029568
19 0,03 Γ2 1-[(1К,53)-6-[6-[6-амино-5(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.92 (δ, 1Н), 8.37 (δ, 1Н), 7.09 (δ, 1Н), 6.94 (δ, 2Н), 4.84-4.82 (т, 1Н), 3.71 3.64 (т, ЗН), 3.43-3.35 (т, 2Н), 3.34-3.31 (т, 1Н), 3.263.21 (т, 1Н), 2.89-2.87 (т, 1Н), 2.21 -2.14 (т, 2Н), 1.941.90 (т, 4Н), 1.73-1.71 (т, 1Н), 1.31 (6, ΰ = 4.0 Гц, 2Н). 445,0 С
20 0,01 νη2 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Р,53)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин Я ЯМР (400 МГц, метанол64) δ 8.62 (δ, 1Н), 8.17 (δ, 1Н), 6.85 (δ, 1Н), 3.80 -3.70 (т, 1Н), 3.54-3.50 (т, ЗН), 3.38 (δ, ЗН), 3.20 (ό, ΰ = 9.6 Гц, 2Н), 2.952.90 (т, 1Н), 2.71 -2.69 (т, 2Н), 2.58-2.55 (т, 2Н), 2.29 (δ, 1Н), 2.09-2.04 (т, ЗН), 1.421.41 (т, 1Н), 1.29 (δ, ЗН). 477,1 4 С
21 0,007 Т2 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1К,53)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.92 (δ, 1Н), 8.38 (δ, 1Н), 7.09 (δ, 1Н), 6.91 (δ, 2Н), 4.82-4.81 (т, 1Н), 3.423.37 (т, 8Н), 3.36-3.34 (т, 2Н), 3.21 (δ, 2Н), 3.06 (6, ΰ = 9.2 Гц, 1Н), 2.872.84 (т, 1Н), 2.58-2.57 (т, 1Н), 2.39 (6, ΰ = 8.8 Гц, 1Н) , 2.20 (δ, 1Н), 1.971.93 (т, ЗН), 1.29(6, ΰ = 2.4 ГЦ,1Н). 461,0 С
- 82 029568
22 0,03 ΝΗ, 1 Ν^Ν V 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1Р,58)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ф δ 8.94 (δ, 2Н), 6.66 (δ, 1Н), 5.21 (δ, 2Н), 4.96 (ό, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 3.54 (δ, 2Н), 3.503.47 (т, 2Н), 3.38 (δ, ЗН), 3.22 (ό, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 2.96-2.94 (т, 1Н), 2.722.69 (т, 2Н), 2.51 (ό, ΰ = 8.4 Гц, 2Н), 2.352.32 (т, 1Н), 2.09 (δ, 2Н), 1.99 (δ,2Η), 1.461.44 (т, 2Н). 393,9 С
23 0,02 νη2 ίι Ν 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолφ) δ 8.57 (δ, 1Н), 8.10 (δ, 1Н), 6.52 (Ьг-δ, 1Н), 5.08 (Ьг-,δ, 1Н), 4.71 (δ, 1Н), 3.86 (ό, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 3.78 (δ, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.52 (δ, ΰ = 10.0 Гц, 1Н), 3.35-3.31 (т, 1Н), 2.062.02 (т, 1Н), 2.01 -1.96 (т, 2Н), 1.08-1.05 (т,2Н), 0.950.92 (т, 2Н). 394,1 9 А
24 1,61 νη2 I Ν^Ν V γ^Ν /ч X I Γ<Ν Ν Ν"Λ όν ^Ό'' 5-[2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.88 (δ, 2Н), 6.98 (δ, 2Н), 4.96 (δ, 1Н), 4.66 (δ, 1 Η), 4.30-4.22 (т,1Н), 4.21 4.13 (т,2Н), 3.86-3.73 (т, ЗН), 3.71 -3.61 (т, 2Н), 3.43 (б, ΰ = 10.4, 2.5 Гц, 1Н), 3.24 (δ, ЗН), 1.89 (δ, 2Н). 355 Е
- 83 029568
25 1,09 νη2 1 Ν^Ν V (ΐ^Ν ух Χΐ °ν '-'V 5-[2-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.87 (δ, 2Н), 6.98 (δ, 2Н), 4.95 (8, 1Н), 4.66 (8, 1Н), 3.76 (ό, ΰ = 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 3.68 (δ, ЗН), 3.64 (ό, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.43(0, ΰ = 10.5, 1.4 Гц, 1Н), 1.85(8, 2Н), 1.26 (5, 5Н). 353 Е
νη2 Λγ (Iм Ή ЯМР (400 МГц, метанолси) δ 8.36 (8, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 6.92 (1, ΰ = 72.0 Гц, 1Н), 6.24 (Ьг.8, 1Н), 4.964.90 (т, ЗН), 4.79-4.74 (т,
26 0,01 2Н), 4.55 (δ, 2Н), 4.10 (δ, 1Н), 3.81 (δ, 1Н), 3.62 (8, 2Н), 3.55-3.52 472,0 В
5-(5-((1 К,53,68)-3- (т, 1Н), 3.04-
оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-1- 2.97 (т, ЗН),
изопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-3- 2.11 -2.06 (т,
фтор-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин ЗН), 1.96-1.94 (т, 1Н), 1.51 1.44 (т, 2Н).
νη2 'ίΝ ΐ II Ν °νΝ.ί> & Λ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8.58 (δ, 1Н), 7.97 (δ, 1Н), 7.12 (1, ΰ = 74.0 Гц, 1Н), 6.27 (δ, 1Н), 6.10(8, 2Н), 5.30 (Ьг.8, 1Н), 4.97 (δ, 1Н), 4.86(0, ΰ
27 0,001 = 7.2 Гц, 1Н), 3.65-3.57 (т, 2Н), 3.48 (8, ЗН), 3.44 - 3.42 (т, 1Н), 3.16-3.11 516,0 В
1
1 -[(13,43)-5-[6-[6-амино-5-
(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3- (т, ЗН), 2.91 -
азабицикло[2.1.1]гексан-3- 2.89 (т, 1Н),
ил)пиримидин-4-ил]-2,5- 1.95- 1.88 (т,
диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2- 4Н), 1.34-1.20
метокси-2-метил-пропан-1 -он (т, 8Н).
- 84 029568
28 0,001 νη2 Νν°γρ Ρ (ι Ν Υ'Ν^'Ν^ΝΥ ΟγΝΓ^ I [6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-(3азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2метокси-этанон 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8.59 (δ, 1Н), 7.97 (δ, 1Н), 7.18 (1, б = 73.6 Гц, 1Н), 6.47 (δ, 2Н), 6.16 (Ьг-δ, 1Н), 4.99 (Ьг-δ, 1Н), 4.84-4.70 (т, 2Н), 4.13-4.09 (т, 1Н), 3.923.91 (т, 1Н), 3.56-3.50 (т, 5Н), 3.30-3.24 (т, 5Н),2.902.88 (т, 1Н), 1.94- 1.85 (т, ЗН), 1.31-1.20 (т, 2Н). 488,0 В
νη2 СД Р (Iм ν 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8.61 (δ, 1Н), 7.99 (δ, 1Н), 7.39 -6.96 (т, 1Н), 6.66-6.12 (т, ЗН), 5.51 -5.39 (т, 1Н), 5.385.26 (т, 1Н),
29 0,005 5.01 (δ, 1Н), 4.68 441 Е
Υ (δ, 1Н), 4.023.84 (т, 2Н),
Р 3.79 (б, б = 7.2,
3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР,48)-3,4- 1.6 Гц, 1Н), 3.75
дифторпирролидин-1-ил]-6-[(18,48)- -3.56 (т, ЗН),
2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.47(6,6 = 10.4,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.4 Гц, 1Н), 3.37 (δ, 1Н), 1.87 (δ, 2Н).
νη2 I Ν^Ν ίι Ν νΤίΗ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (δ, 2Н), 7.13 (δ, 2Н), 7.11 (δ, 1Н), 4.93 (б, б = 7.0 Гц, 1Н), 3.51 (δ,2Η),2.98-
30 0,81 2.91 (т, ЗН), 2.76 (1, б = 2.8 Гц, 1Н), 2.01 (б, 6 = 16.4 Гц, 4Н), 336 С
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- 1.47 (66,6 = 3.9,
ил)-6-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-4- 1.7 Гц, 2Н), 1.36
ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2- (66,6 = 4.3, 1.7
амин Гц, 2Н), 1.24 (δ, 1Н).
- 85 029568
31 0,03 νη2 Λγ (^Ν^Ν^Ν5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.57 (3, 1Н), 7.94 (з, 1Н), 7.35 -6.93 (т, 1Н), 6.43 (з, 2Н), 4.96 (з, 1Н), 4.66(3, 1Н), 3.99(1, ΰ = 7.4 Гц, 4Н), 3.77 (ά, ΰ = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.64 (ά, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.44 (ά, ΰ = 10.0 Гц, 1Н), 2.31 2.18 (т, 2Н), 1.85 (з, 2Н). 391 Е
32 0,02 νη2 ΝΎΟΥΡ ρ γ^Ν ι< Ν Ν Ν'") 3-(дифторметокси)-5-[2-(3фторазетидин-1 -ил)-6-[(13,43)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.59 (з, 1Н), 7.95 (з, 1Н), 7.36 -6.95 (т, 1Н), 6.46 (з, 2Н), 5.58 -5.33 (т, 1Н), 4.98 (з, 1Н), 4.67 (з, 1Н), 4.404.26 (т, 2Н), 4.06 (ά, 1Н), 4.00 (ά, ΰ = 11.1,3.2 Гц, 1Н), 3.78 (ά, ΰ = 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 3.65 (ά, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.45 (ό, ΰ = 10.4 Гц, 1Н), 1.86(3, 2Н). 409 Е
33 1,07 νη2 1 Ν^Ν V _ к II ίν 5-[2,6-бис[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.90 (з, 2Н), 6.97 (з, 2Н), 6.32 (з, 1Н), 4.97(3, 2Н), 4.69-4.59 (т,2Н), 3.823.74 (т, 2Н), 3.67 (άά, ΰ = 7.3, 5.9 Гц, 2Н), 3.45 (Ιά, ΰ = 8.6, 7.4, 4.3 Гц, ЗН), 3.33 (ά, ΰ = 8.9 Гц, 2Н), 1.89-1.77 (т, 4Н). 368 Е
- 86 029568
34 0,024 νη2 Λν Ρ 5-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 427 Е
νη2 I Ν^Ν (ι Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (5, 2Н), 7.10 (δ, 2Н), 6.99 (δ, 1Н), 4.91 (ό, ΰ = 7.0 Гц, 1Н), 3.50 (δ, 2Н), 3.15 (ц, ΰ = 10.2 Гц, ЗН),
35 0,17 2.96-2.90 (т, 446 С
1Н), 2.88-2.80 (т, 1Н), 2.01 -
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 1.88 (т, 6Н),
ил)-6-[8-(2,2,2-трифторэтил)-8- 1.72 - 1.65 (т,
азабицикло[3.2.1]октан-3- 2Н), 1.65-1.56
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- (т, 2Н), 1.35
амин (όό, ΰ = 4.3, 1.7 Гц, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 1 Ν^Ν МГц, метанолφ) δ 8.85 (δ, 2Н), 6.07 (Ы-.δ,
и л 1Н), 4.87 (δ, ΰ =
6.8 Гц, 1Н), 4.54 (Ы-δ, 1Н), 3.83
(1 Ν (δ, 1Н), 3.51 (δ,
36 0,22 -4л Α7 ЗН), 3.34-3.30 (т, 1Н), 3.11 3.08 (т, 1Н), 393,2 2 В
1 2.89-2.88 (т,
1 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 1Н), 2.61 -2.50 (т, 2Н), 1.98-
ил)-6-[(13,43)-2-изопропил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 1.92 (т,4Н), 1.38 (φΰ = 4.0 Гц, 2Н), 1.06 (δδ,
амин ΰ = 6.0, 15.2 Гц, 6Н).
- 87 029568
37 0,22 νη2 1 Ν^Ν V Λν 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(13,43)-5-этил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолсЦ) δ 8.86 (δ, 2Н), 6.11 (Ьг.5, 1Н), 4.88 (ό, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 4.60 (Ьг.5, 1Н), 3.70 (5, 4Н), 3.403.31 (т, 1Н), 2.95-2.91 (т, 2Н), 2.66-2.56 (т, ЗН), 2.001.86 (т, 4Н), 1.41 - 1.40 (т, 2Н), 1.10 (1, ΰ = 3.2 Гц, ЗН). 379,2 3 В
38 0,29 νη2 I Ν^Ν Λν 6 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(13,43)-2-(оксетан-3-ил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8.90 (5, 2Н), 6.95 (δ, ΰ = 6.4 Гц, 2Н), 6.25 (Ьг.5, 1Н), 4.83 (ό, ΰ = 7.6 Гц, 2Н), 4.56 (1, ΰ = 6.8 Гц, 2Н), 4.35 (1, ΰ = 6.0 Гц, 1Н), 4.28 (1, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 3.90 -3.88 (т, 1Н), 3.60-3.50 (т, 1Н), 3.45(5, 2Н), 3.20-3.15 (т, 2Н), 2.89-2.87 (т, 1Н), 2.852.81 (т, 1Н), 2.68-2.66 (т, 1Н), 1.93 (5, 2Н), 1.84-1.82 (т, 1Н), 1.80-1.75 (т, 1Н), 1.321.15 (т, 2Н). 407,2 В
39 0,07 νη2 1 Ν^Ν V ίι Ν Ρ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(33,4К)-3,4дифторпирролидин-1-ил]пиримидин4-ил]пиримидин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8.93 (5, 2Н), 7.04 (5, 2Н), 6.31 (5, 1Н), 5.495.34 (т, 2Н), 4.85 (δ, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 3.91 3.84 (т, 2Н), 3.69-3.61 (т, 2Н), 3.47 (5, 2Н), 2.90-2.88 (т, 1Н), 1.94 (5, 2Н), 1.32-1.23 (т, 2Н). 359,8 В
- 88 029568
40 0,004 νη2 чД ϊ [ι Ν Υν^ιΑνΛ Ογίν 1-[(13,43)-5-[6-[6-амино-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.59 (δ, 1Н), 7.97 (δ, 1Н), 7.18 (1, б = 74.0 Гц, 1Н), 6.47 (δ, 2Н), 6.17 (Ьг-δ, 1Н), 4.98 (Ьг-δ, 1Н), 4.84-4.67 (т, 2Н), 3.56-3.54 (т, 1Н), 3.503.38 (т, 4Н), 3.33-3.26 (т, 2Н), 2.88 (б, б = 3.2 Гц, 1Н), 2.03 (δ, 1Н), 1.94 (δ, ЗН), 1.87-1.84 (т,2Н), 1.321.31 (т, 2Н). 457,9 В
νη2 Ν^Ν ίι Ν ^£5Γ"'Λΐθ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (δ, 2Н), 7.11 (δ, 2Н), 7.02 (δ, 1Н), 4.89 (б, б = 7.0 Гц, 1Н), 4.57 -4.50 (т, 1Н), 4.31 -4.21 (т,
41 0,28 1Н), 3.48 (δ, 2Н), 3.18-3.09 (т, 406 С
Ύ 0 1Н), 2.95-2.90 (т, 1Н), 2.00 (δ,
1-[3-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2- ЗН), 2.00-1.94
(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- (т, зн), 1.91 —
ил)пиримидин-4-ил]-8- 1.70 (ΠΊ, 7Н),
азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]этанон 1.34 (αα, ϋ - 4.4, 1.8 Гц, 2Н).
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.90 (δ, 2Н), 6.98 (δ, 2Н), 5.91 -5.77 (т, 1Н), 5.18-5.08 (т,
ιγ 2Н), 4.96 (δ, 1Н), 4.67 (δ, 1Н), 4.53
-4.44 (т, 2Н),
42 0,17 Οη 3.77 (б, б = 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 3.41 -3.32 (т, 1Н), 3.65 (б, б = 7.3 412 Е
Гц, 1Н), 3.45 (бб,
5-[2-(2-фтор-7-азаспиро[3.5]нонан-7- б = 10.6, 1.5 Гц,
ил)-6-[(15,45)-2-окса-5- 1Н), 3.18 (1, б =
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 12.1 Гц, 2Н),
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 2.43 (б, б = 7.2
амин Гц, 1Н), 2.37 (б, 6 = 7.4 Гц, 1Н), 1.86 (δ, 2Н), 1.83 -1.72 (т, 2Н),
- 89 029568
1.72-1.51 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 I Ν^Ν МГц, ДМСО-с16) δ 3.14-2.98 (т, 1Н), 2.82-2.72 (т, 1Н), 2.41 (δ, 1Н), 2.13 (ό, ΰ =
3.4 Гц, ЗН), 1.96 (ό, ΰ = 10.5 Гц,
1Н), 1.86(3, ЗН),
43 1,61 гТ” 1.53(0, ΰ = 10.6 Гц, 1Н), 3.383.31 (т, 1Н), 395 Е
5-[2-[(1К,53)-3-метил-3,6диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил]-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 8.89(0, ΰ = 10.6 Гц, 2Н), 6.94 (з, 2Н), 5.02-4.88 (т, 1Н), 4.66(5, 1Н), 4.47-4.27 (т, 1Н), 3.77 (б,
змин ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.66 (5, 1Н), 3.55 -3.39 (т, ЗН).
ΝΗο Ή ЯМР (400
I ν^ν МГц, ДМСО-с16) δ 8.90 (5, 2Н),
к 31 6.97 (5, 2Н), 4.96
(5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.87-3.72
ί^Ν (т,5Н), 3.41 -
44 0,07 3.32 (т, 1Н), 3.66 (δ, ΰ = 7.2 404 Е
Гц, 1Н), 3.46 (б,
5-[2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- ΰ = 10.5, 1.4 Гц, 1Н), 2.31 -2.17 (т,2Н),2.101.96 (т, 2Н), 1.92- 1.78 (т,
амин 4Н). ' '
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.89 (5, 2Н), 6.97 (5, 2Н), 4.96
(5, 1Н), 4.66(5,
1Н), 3.77(0, ΰ = 7.5, 1.4 Гц, 1Н),
3.71 (1, ΰ = 4.9
45 1,75 Гц, 4Н), 3.65 (б, ΰ = 7.3 Гц, 1Н), 409 Е
3.44 (δ, ΰ = 10.5,
5-[2-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)- 1.4 Гц, 1Н), 3.33 (5, 1Н), 2.742.64 (т, 1Н),
6-[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 2.27 <1, ΰ = 5.0 Гц, 4Н), 1.97 (цб, ΰ = 7.2, 3.1 Гц,
амин 2Н), 1.92-1.72 (т,4Н), 1.72-
- 90 029568
1.54 (т, 2Н).
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8.88 (δ, 2Н), 6.97 (δ, 2Н), 4.95 (δ, 1Н), 4.66 (δ,
ЦУ 1 Η), 3.76(6,6 = 7.2, 1.5 Гц, 1Η),
ί^Ν 3.68 (δ, 4Н), 3.64
(6, б = 7.3 Гц,
46 1,61 ζχ 1Н), 3.43 (6, б = 409 Е
10.5, 1.4 Гц, 1Н),
2.24 (δ, 4Н), 2.13
5-[2-(2-метил-2,7- (δ, ЗН), 1.85 (δ,
диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)-6- 2Н), 1.71 (1, б =
[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 5.3 Гц, 4Н).
амин
νη2 1 Ν^Ν V γ^Ν Г - N N N ^ Я ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8.88 (δ, 2Н), 6.94 (δ, 2Н), 4.93 (δ, 1Н), 4.66 (δ, 1 Η), 3.77(6,6 =
47 0,07 7.2, 1.6 Гц, 1Н), 3.66 (6, б = 7.2 342 Е
Гц, 1Н), 3.633.51 (т, 4Н),
4-(2-аминопиримидин-5-ил)-Ы,Ы- 3.45(6,6 = 10.5,
диэтил-6-[(13,43)-2-окса-5- 1.4 Гц, 1Н), 1.87
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (ί, 2Н), 1.14 (1,
ил]пиримидин-2-амин 6Н).
νη2 1 ΙχΧν V °ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.90 (δ, 2Н), 6.98 (δ, 2Н), 4.97 (δ, 1Н), 4.66 (δ, 1 Η), 3.77(6,6 = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.75-3.68 (т,
48 1,61 4Н), 3.41 -3.32 (т, 1Н), 3.65 (6, 6 = 7.3 Гц, 1Н), 369 Е
5-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6- 3.45 (6, 6 = 10.5,
[(15,45)-2-окса-5- 1.4 Гц, 1Н), 3.17
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (δ, 1Н), 2.34 (1,6
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- = 5.0 Гц, 4Н),
амин 2.20 (δ, ЗН), 1.86 (5, 2Н).
- 91 029568
49 0,54 νη2 1 Ν^Ν У к ι 5-[6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1 ]гептан-5-ил]-2-(1 пиперидил)пиримидин-4ил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8.89 (δ, 2Н), 6.96 (δ, 2Н), 4.95 (δ, 1Н), 4.66 (δ, 1Н), 3.82-3.69 (т, 5Н), 3.65 (ό, ΰ = 7.3 Гц, 1Н), 3.49-3.41 (т, 1Н), 3.40-3.32 (т, 1Н), 1.921.80 (т, 2Н), 1.67-1.56 (т, 2Н), 1.56-1.45 (т, 4Н). 354 Е
50 0,41 νη2 Λ У 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(13,43)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8.87 (δ, 2Н), 6.97 (δ, 2Н), 4.95 (δ, 1Н), 4.66 (δ, 1Н), 3.99 (1, ΰ = 7.5 Гц, 4Н), 3.77 (δδ, ΰ = 7.3, 1.5 Гц, 1Н), 3.64 (ό, ΰ = 7.3 Гц, 1Н), 3.43 (δδ, ΰ = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.40-3.32 (т, 1Н), 3.17 (δ, 1Н), 2.24 (р, ΰ = 7.5 Гц, 2Н), 1.85 (δ, 2Н). 326 Е
51 0,20 νη2 I Ν^Ν V ίι Ν 9УΡ 5-[2-[(За8,6аР)-5,5-дифтор1,3,3а,4,6,6агексагидроциклопента[с]пиррол-2ил]-6-[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8.91 (δ, 2Н), 6.97 (δ, 2Н), 6.31 (δ, 1Н), 4.97 (δ, 1Н), 4.66 (δ, 1Н), 3.84-3.69 (т, ЗН), 3.65 (ό, ΰ = 7.3 Гц, 1Н), 3.51 -3.41 (т, ЗН), 2.89 (ц, ΰ = 9.3, 8.1 Гц, 2Н), 2.48 -2.31 (т, 2Н), 2.16-1.98 (т, 2Н), 1.86 (δ, 2Н). 416 Е
- 92 029568
52 0,086 νη2 1 Ν^Ν V Μν 5-[6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2пирролидин-1-ил-пиримидин-4ил]пиримидин-2-амин 1НЯМР(400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.90 (δ, 2Η), 6.95 (δ, 2Η), 6.27 (δ, 1Η), 4.96 (δ, 1Η),4.66(δ, 1Η), 3.77 (δ, ΰ = 7.3, 1.5 Гц, 1Η), 3.65 (δ, ΰ = 7.3 Гц, 1Η), 3.58-3.41 (т, 5Η), 1.961.79 (т, 6Η). 340 Е
νη2
1 Ν^Ν 1НЯМР(400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.91 (δ, 2Η), 7.03 (δ, 2Η), 6.35 (δ, 1Η), 4.99 (δ, 1Η), 4.68 (δ, 1Η),
V
Μ'Ν /χΛλ οφ* Ν
53 0,27 4.41 (1, ΰ = 12.6 Гц, 4Η), 3.78 (δδ, ΰ = 7.5, 1.5 Гц, 362 Е
Ρ 1Η), 3.66 (δ, ΰ =
5-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6- 7.4 Гц, 1Η), 3.50
[(15,45)-2-окса-5- -3.42 (т, 1Η),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.40-3.31 (т,
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 1Н), 1.87 (δ, 2Н).
амин
ΝΗο Ή ЯМР (400
1 Ν^Ν МГц, ДМСО-ф) δ 8.89 (δ, 2Н),
7.00 (δ, 2Н), 4.97
(δ, 1Н), 4.67 (δ, 1Н), 4.19 (δ, ΰ =
ί^Ν 9.3, 3.2 Гц, 2Н),
54 0,16 3.94 (δ, ΰ = 9.2, 2.8 Гц, 2Н), 3.77 402 Е
Ο^χ1 М3 (δ, ΰ = 7.5, 1.5
5- [2- (7,7-д и φτο ρ-2азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6-[(13,43)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- Гц, 1Н), 3.65 (δ, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.44 (δ, ΰ = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 2.11 -1.99 (т, 2Н),
амин 1.86 (δ, 2Н).
νη2 1Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-δθ)
N δ 8.91 (δ, 2Н),
33 6.98 (δ, 2Н), 4.97 (δ, 1Н), 4.67 (δ,
55 0,13 Ιι Ν χ, „ 1Н), 3.84-3.58 (т, 5Н), 3.493.41 (т, 2Н), 416 Е
°Μ Оз 3.04-2.90 (т, 2Н), 2.28-2.08
Η (т, 2Н), 2.08 -
Ρ Ρ 1.96 (т, 1Н),
- 93 029568
5-[2-[(ЗаР,6а5)-4,4-дифтор1,3,3а,5,6,6агексагидроциклопента[с]пиррол-2ил]-6-[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1.86 (5, 2Н), 1.68-1.57 (т, 1Н).
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ 8.88 (δ, 2Н), 6.98 (δ, 2Н), 4.96
V (δ, 1Н), 4.66 (δ, 1Н), 4.08 (ό, й = 9.0, 3.2 Гц, 2Н),
3.82-3.71 (т,
% / ЗН), 3.65 (й, й =
56 1,61 % N N N 7.2 Гц, 1Н), 3.43 395 Е
МГ \ (й, й = 10.6, 1.5
5-[2-(5-метил-2,5- Гц, 1Н), 3.17 (й, й = 5.0 Гц, 1Н),
диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-6- 2.62 (1, й = 7.2
[(15,45)-2-окса-5- Гц, 2Н), 2.34 (δ,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- ЗН), 2.05-1.97
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- (т,2Н), 1.85 (δ,
амин 2Н), 1.73-1.62 (т, 2Н).
νη2 I Ν^Ν V 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ 8.89 (δ, 2Н), 6.96 (δ, 2Н), 4.95 (δ, 1Н), 4.66 (δ, 1Н), 3.84-3.79 (т, 4Н), 3.77 (й,
57 0,12 й = 7.2, 1.4 Гц, 380 Е
1Н), 3.66 (й, й = 7.2 Гц, 1Н), 3.45
5-[2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-6- (й, й = 10.5, 1.5
[(15,45)-2-окса-5- Гц, 1Н), 1.86 (δ,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2Н), 1.41 - 1.28
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- (т, 4Н), 0.34 (δ,
амин 4Н).
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (δ, 2Н), 7.09
II 1 (δ, 2Н), 6.99 (δ,
1Н), 4.92 (й, й = 7.0 Гц, 1Н), 4.58
ίι N (1, й = 6.2 Гц,
2Н), 4.35 (1, й =
58 0,21 <Υ N Ν%\ а^3 3 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 5.7 Гц, 2Н), 3.73 -3.65 (т, 1Н), 3.50 (δ, 2Н), 3.13 (δ, 2Н), 2.93 (йй, й = 6.8, 3.2 Гц, 1Н), 2.90-2.79 420
ил)-6-[8-(оксетан-3-ил)-8азабицикло[3.2.1]октан-3ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2-
(т'1Н),2.021.81 (т, 6Н),
амин 1.69-1.57 (т,
- 94 029568
4Н), 1.35 (66,6 = 4.3, 1.8 Гц, 2Н)
νη2 1 Ν^Ν 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ
кк 8.94 (5, 2Н), 6.65 (5, 1Н), 5.49 (5,
2Н), 4.95 (6, б =
1 Α 6.0 Гц, 1Н), 3.97
59 0,02 ΎίΤ^ А ο (б, б = 12.0 Гц, 1Н), 3.72 (5, 2Н), 3.54 (5, ЗН), 2.95 (5, 1Н), 2.30 (5, 377,8 С
1-[6-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этанон 2Н), 2.06 (5, ЗН), 2.00 (5, 2Н), 1.70 (5, 1Н), 1.45(5, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 1 Ν^Ν МГц, ДМСО-бе) δ 8.90 (5, 2Н), 6.97 (5, 2Н), 6.40 -6.14 (т, 1Н),
4.83 (б, б = 6.8
Гц, 1Н), 3.99 (5, 1Н), 3.68-3.60
Γι N (т, 1Н), 3.45 (5,
2Н), 3.28-3.27
60 0,01 __ N N Ν4\ ΐν </ нсЛ (т, 2Н), 3.04 (б, б = 7.6 Гц, 1Н), 2.89-2.87 (т, 1Н), 2.57-2.54 (т, 1Н), 2.45- 423,2 В
1 -[(18,48)-2-[6-(2-аминопиримидин5-ил)-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2- 2.41 (т, 2Н), 1.93-1.91 (т, 2Н), 1.82-1.71 (т, 2Н), 1.32-
метил-пропан-2-ол 1.29 (т, 2Н), 1.23-1.15 (т, 1Н), 1.04 (5, 6Н).
Ή ЯМР (400
νη2 1 Ν^Ν МГц, метанолб4) δ 8.84 (5, 2Н), 6.09 (Ьг.5,
V 1Н), 4.95-4.87 (т, 2Н), 4.67 (Ьг.5, 1Н), 3.71
(5, 1Н), 3.62-
61 0,01 3.52 (т, 4Н), 3.48-3.45 (т, 1Н), 3.34-3.31 409,2 В
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- (т, ЗН), 3.00 -
ил)-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5- 2.95 (ΠΊ, 1Н),
диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 2.92 - 2.90 (т, 1Н), 2.76-2.74 (т, 2Н), 2.67 2.64 (т, 1Н), 1.98- 1.94 (т,
- 95 029568
ЗН), 1.88-1.82 (т, 1Н), 1.421.38 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, ДМСО-ф)
δ 8.57 (δ, 1Н),
νΥ°Υρ и л ί 7.96 (δ, 1Н), 7.17 (1, ΰ = 74.0 Гц,
1Н), 6.44 (δ, 2Н), 6.30 (Ьг.5, 1Н),
4.96(5, 1Н), 4.66
62 0,003 (I Ν ΔιΛΑλ αδ (δ, 1Н), 3.863.76 (т, ЗН), 3.64 (6, ΰ = 7.2 416,8 А
5-[2-(3-азабицикло[3.1,0]гексан-3ил)-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Гц, 1Н), 3.45 3.40 (т, 4Н), 1.85(5, 2Н), 1.61 -1.58 (т, 2Н), 0.71 -0.66 (т, 1Н), 0.14-0.11 (т, 1Н).
Ή ЯМР (400
νη2 1 Αν МГц, хлороформ-6) δ 8.98 (5, 2Н), 1.17 (5, 1Н), 5.32 (5,
ΥΥ 2Н), 3.99 (6, ΰ = 12.0 Гц, 1Н),
ίι Ν 3.74-3.72 (т,
63 0,53 γΑα Α ο 2Н), 3.56 (66, ΰ = 4.0, 12.4 Гц, 1Н), 2.33-2.29 (т, 2Н), 2.25-2.20 (т, 1Н), 2.07(5, 336,9 С
1-[6-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этанон ЗН), 1.80-1.78 (т, 1Н), 1.131.11 (т, 2Н), 1.04-1.02 (т, 2Н).
νη2
I Αν 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ
V Λ 8.91 (5, 2Н), 6.92 (Ьг 5, 2Н), 6.50 (5, 1Н), 5.03 (Ьг
5, 1Н), 4.80 (6, ΰ
64 0,27 = 6.9 Гц, 1Н), 4.36 (Ьг 5, 1Н), 3.44 (5, 2Н), 2.85 (т, 1Н), 2.18 1.51 (т, 14Н), 1.39-1.27 (т, 2Н). 378 I
2--/
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2-
амин
- 96 029568
65 0,04 νη2 1 Ν^Ν V Ρ 5-[2-[(3δ,4Κ)-3,4дифторпирролидин-1-ил]-6-[(15,45)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.93 (5, 2Н), 6.99 (5, 2Н), 5.49 -5.38 (т, 1Н), 5.38-5.26 (т, 1Н), 5.00 (5, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 3.44 -3.32 (т, 1Н), 4.03-3.84 (т, 2Н), 3.78 (6, б = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.75-3.57 (т, ЗН), 3.46 (6, б = 10.5, 1.6 Гц, 1Н), 3.37 (5, 1Н), 1.95 -1.80 (т, 2Н). 376 Е
66 0,03 νη2 I Ν^Ν V 5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8.93 (5, 2Н), 6.99 (5, 2Н), 5.00 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 3.91 (1, б = 13.5 Гц, 2Н), 3.80-3.68 (т, ЗН), 3.65 (6, б = 7.3 Гц, 1Н), 3.46 (6, 1Н), 3.37 (5, 1Н), 1.87 (5, 2Н). 376 Е
67 0,65 νη2 I Ν^Ν V <0Ν Ν 5-[2-(3-фторазетидин-1 -ил)-6[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.89 (5, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 5.45 (6,6 = 57.9,6.1, 3.2 Гц, 1Н), 4.97 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 4.40-4.25 (т, 2Н), , 4.124.03 (т, 1Н), 4.03-3.96 (т, 1Н), 3.77(6,6 = 7.3, 1.5 Гц, 1Н), 3.65 (6, 6 = 7.3 Гц, 1Н), 3.44 (6, 6 = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.41-3.31 (т, 1Н), 3.35 (5, 1Н), 1.86 (5, 2Н). 395 Е
- 97 029568
68 1,61 νη2 I Ν^Ν V γ^Ν <Ο 5- [2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)6- [(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.90 (5, 2Н), 6.98 (5, 2Н), 4.97 (5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 3.77 (6, ΰ = 7.5, 1.7 Гц, 1Н), 3.74-3.61 (т, 5Н), 3.45 (δ, ΰ = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.35(5, 1Н), 2.56 (1, ΰ = 5.0 Гц, 4Н), 1.86(5, 2Н), 1.68-1.59 (т, 1Н), 0.43 (т, 2Н), 0.36 (ц, ΰ = 3.2, 2.6 Гц, 2Н). 395 Е
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.90 (5, 2Н), 6.98 (5, 2Н), 4.97 (5, 2Н), 4.75 (5, 2Н), 4.67 (5, 2Н),
3.77 (6, ΰ = 7.5, 1.7 Гц, 2Н), 3.66
γ^Ν (6, ΰ = 7.4 Гц,
/X Χΐ /ч 2Н), 3.64-3.50
69 0,11 <£ N N N А (т, 1Н),), 3.56 402 Е
ΧχΎρ (1, ΰ = 8.9 Гц,
Ρ 1Н), 3.50-3.40
5-[2-[(1 Р,4Р)-5,5-дифтор-2- (6, 1Н), 3.40 -
азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-6[(15,45)-2-окса-5- 3.35 (т, ЗН), 3.45 (ό, ΰ = 9.9,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1.7 Гц, 1Н), 2.93
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин (5, 1Н), 2.28 2.10 (т, 1Н), 2.10-1.96 (т, 1Н), 1.89(6, ΰ = 18.5 Гц, 4Н).
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.90 (5, 2Н), 6.98 (5, 2Н), 4.97
V (5, 1Н), 4.85(6, ΰ = 13.2 Гц, 2Н), 4.67 (5, 1Н), 3.78
X"" N (6, ΰ = 7.3, 1.4
Гц, 1Н), 2.64-
70 0,22 η\ί Ν ϊ 1 2.52 (т, 1Н), 422 Е
3.65 (6, ΰ = 7.4
Гц, 1Н), 3.46 (6,
Ρ ΰ = 10.5, 1.4 Гц,
5-[6-[(15,45)-2-окса-5- 1Н), 3.35 (5, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-[4- 2.82 (1, ΰ = 12.8
(трифторметил)-1 - Гц, 2Н), 1.86(6,
пиперидил]пиримидин-4- ΰ = 11.0 Гц, 4Н),
ил]пиримидин-2-амин 1.45-1.28 (т, 2Н).
- 98 029568
71 0,09 νη2 1 Ν^Ν Ш ί| Ν γγΎ 1-[2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-(3азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4пиридил]циклобутанкарбонитрил Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.92 (5, 2Н), 7.10 (ό, ΰ = 1.1 Гц, 1Н), 6.91 (Ьгз, 2Н), 6.46 (δ, ΰ = 1.1 Гц, 1Н), 4.88 (δ, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 3.44 (δ, 2Н), 3.01 -2.90 (т, 1Н), 2.75-2.64 (т, 4Н), 2.392.18 (т, 1Н), 2.11 - 1.92 (т, ЗН), 1.41 - 1.27 (т, 2Н). 333 С
νη2 ΝΛ^Ο г ΐΐί Λν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (δ, 1Н), 8.05 (δ, 1Н), 7.23 (1, ΰ = 74.0 Гц, 2Н), 7.20(8, 1Н), 6.70 (Ьгз, 2Н), 4.95
72 0,04 Λ λ £ΤΝ ΝΦ (т, 1Н), 3.54 (8, 2Н), 2.99-2.91 (т, 1Н), 2.81 (т, 399 I
1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3- 2Н), 2.72-2.60
пиридил]-2-(3- (т, 2Н), 2.32 -
азабицикло[2.1,1]гексан-3- 2.18 (т, 1Н),
ил)пиримидин-4- 2.13 - 1.94 (т,
ил]циклобутанкарбонитрил ЗН), 1.45 — 1.38 (т, 2Н).
νη2 р Ή ЯМР (400 МГц, метанолό4) δ 8.26 (8, 1Н), 7.78(8, 1Н),
6.72 (1, ΰ = 73.6
и Т р Гц, 1Н), 5.90 (8,
1Н), 4.73-4.68 (т, 1Н), 3.62
0,002 (Ьг.8, 2Н), 3.37
73 [I Ν (δ, 2Н), 3.30 (δ, ΰ = 10.4 Гц, 2Н), 2.75-2.73 (т, 401,0 А
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- 1Н), 1.83(8, 2Н),
ил)-6-(3-азабицикло[3.1,0]гексан-3- 1.51 - 1.50 (т,
ил)пиримидин-4-ил]-3- 2Н), 1.24 - 1.22
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 2Н), 0.64 0.61 (т, 1Н), 0.02-0.01 (т, 1Н).
- 99 029568
74 0,05 ΝΗ2 д Ν Λν 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-циклопропилпиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ф δ 8.54 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 4.96 (δ, ΰ = 6.8 Гц, 2Н), 4.89 (5, 2Н), 4.70 (5, 1Н), 3.92-3.87 (т, 2Н), 3.58 (5, 2Н), 3.52-4.94 (т, 2Н), 2.922.90 (т, 1Н), 1.96- 1.93 (т, 4Н), 1.68-1.66 (т, 1Н), 1.481.46 (т, 2Н), 0.96-0.94 (т, 2Н), 0.69-0.67 (т, 2Н). 390,9 А
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 / Π МГц, ДМСО-ф) δ 8.28 (5, 1Н), 7.23 (5, 1Н), 6.21 (Ьг.5, 2Н), 5.92
ж (5, 2Н), 4.96 (5, 1Н), 4.80 (δ, ΰ =
0,009 ίι Ν 7.2 Гц, 1Н), 4.67
75 _ II Λ Χ ν νΧ -4.61 (т, 2Н), 3.75 (δ, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 3.63 (б, 409,2 А
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.43-3.42 (т,
ил)-6-[(13,43)-2-окса-5- 4Н), 2.87-2.85
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 1Н), 1.91 -
ил]пиримидин-4-ил]-3-изопропокси- 1.83 (т, 4Н),
пиридин-2-амин 1.32-1.21 (т, 8Н).
νη2 Х°Т Р лД г Ιι N А Λ Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ф δ 8.51 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.58(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.29 (5, 1Н), 5.12 (Ьг.5, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.74 (5, 376,1 А
76 0,008 1Н), 3.91 -3.87 (т, 2Н), 3.51 -
Н I V 3.44 (т, 2Н),
2.12-2.05 (т,
5-[2-циклопропил-6-[(13,43)-2-окса- 1Н), 2.00-1.92
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 2Н), 1.15-
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1.07 (т, 2Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 0.97-0.95 (т, 2Н). 376,1
1Н ЯМР (400
- 100 029568
МГц, ДМСО-06) 6 8.63 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.18 (1, ΰ = 74.0 Гц, 1Н), 6.80 (Ьг.5, 1Н), 6.54 (5, 2Н), 5.02 (5, 1Н), 4.69 (5, 1Н), 3.78 (ό, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 3.64 (ό, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.483.45 (т, 2Н), 1.99- 1.88 (т, ЗН), 0.99-0.88 (т, 4Н).
ΝΗο Ή ЯМР (400
I Ν^Ν МГц, ДМСО) δ 8.94 (5, 2Н), 8.40 (5, 1Н), 7.12(5,
1 2Н), 7.03(5, 1Н), 4.93 (δ, ΰ = 7.1
ίι N Гц, 1Н), 3.81 (5,
77 0,16 Д Λ /у 2Н), 3.04-2.94 364 С
ηιυ^υ Ό (т, 2Н), 2.952.90 (т, 1Н),
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 2.03 - 1.95 (т, 4Н), 1.94-1.76 (т, 7Н), 1.35 (с!с1, ΰ = 4.4, 1.7 Гц, 2Н).
νη2 1 Ν^Ν к и Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8.92 (5, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 4.98
у (5, 1Н), 4.68(5, 1Н), 3.78(0, ΰ =
Г 1? 6.7 Гц, 1Н), 3.65
78 1,61 (ύ, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.46(0, ΰ = 10.1 Гц, 1Н), 409 Е
5-[2-[4- 3.10-2.52 (т,
(циклопропилметил)пиперазин-1 - 4Н), 1.87 (5, 2Н),
ил]-6-[(13,43)-2-окса-5- 0.96 (δ, 1Н), 0.55
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (δ, ΰ - 7.5 Гц,
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 2Н), 0.21 (δ, 2Н), 3.10-2.52 (т, 4Н).
νη2 Ή ЯМР (400
МГц, ДМСО-с16)
'Vе δ 8.48 (5, 1Н),
О ρ 7.91 (5, 1Н), 7.15 (1, ΰ = 74.0 Гц,
79 0,06 II Ν 1Н), 6.42(5, 1Н), 6.21 (5, 2Н), 5.54 416,1 ϋ
οΥ к/ (5, 1Н), 4.764.74 (т, 2Н), 4.62 (5, 1Н), 3.73
5-[6-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- (δ, ΰ = 6.8 Гц,
- 101 029568
ил)-4-[(13,43)-2-окса-5- 1Η), 3.63(6, б =
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2- 7.6 Гц, 1Н), 3.45
пиридил]-3- (б, б = 8.8 Гц,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 3.33 (5, 2Н), 3.10 (б, б = 10.4 Гц, 1Н), 2.882.86 (т, 1Н), 1.88-1.81 (т, 4Н), 1.27-1.26 (т, 2Н).
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.91 (5, 2Н), 6.99 (5, 2Н), 6.38
(Ьг.5, 1Н), 4.974.91 (т, 2Н),
Υ'Ν 4.62 (5, 1Н), 3.78
80 0,08 6? "Αφ (6,6 = 6.4 Гц, 1Н), 3.67(6, б = 7.2 Гц, 1Н), 3.47 351,8 В
5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-2-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин -3.41 (т, 4Н), 2.96-2.90 (т, 1Н), 1.98 (5, 2Н), 1.87- 1.79 (т, 2Н), 1.33 (б, б = 2.8 Гц, 2Н).
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.89 (5, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 6.54 -6.10 (Ьг.5, 1Н),
5.08-4.96 (Ьг.5, 1Н), 4.66-4.62
А (т, 1Н), 3.84-
81 0,038 Μ 3.81 (т, 2Н), 3.77-3.75 (т, 1Н), 3.63 (б, б = 352,1 9 В
5-[2-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3ил)-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 7.2 Гц, 1Н), 3.44 -3.39 (т, 4Н), 1.85 (5, 2Н), 1.60 - 1.58 (т, 2Н), 0 73 - 0 66 (т
амин 1Н), 0.14-0.12 (т, 1Н).
νη2 1Н ЯМР (400
γ МГц, ДМСО-б6)
Ν '''Ν δ 8.91 (5, 2 Н),
ο 7.00 (5, 2 Н), 6.68-6.12 (Ьг.5,
1 Н), 5.11 -4.95
82 0,034 (Ьг.5, 1 Н), 4.884.65 (т, 2 Н), 3.55-3.33 (т, 5 Н), 3.28-3.23 (т, 1 Н), 2.88 (б, 393,1 5 В
1 -[(13,43)-5-[6-(2-аминопиримидин- б = 6.8 Гц, 1 Н),
5-ил)-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 2.02 (5, 2 Н),
ил)пиримидин-4-ил]-2,5- 1.93 (5, 3 Н),
- 102 029568
диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]этанон 1.86- 1.83 (т, 2 Н), 1.31 (5, 2Н).
ΝΗ, I Ν^Ν (ι Ν 'НЯМР(400 МГц, хлороформ-6) δ 8.91 (5, 2Н), 5.92 (5, 1Н), 5.22(5, ЗН), 5.00-4.93 (т, 1Н), 4.15 4.12 (т, 1Н), 3.80 (5, 1Н), 3.75
83 0,17 -3.72 (т, 1Н), 3.55 (5, 2Н), 3.45 -3.41 (т, 1Н), 399,8 В
о 3.21 -3.18 (т,
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- 1Н), 2.95-2.93
ил)-6-[(18,48)-2,2-диоксо-2$1л{6}-тиа- (т, 1Н), 2.74-
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.71 (т, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 2.50-2.47 (т,
амин 1Н), 2.00 (5, 2Н), 1.47(6, ΰ = 4.0 ГЦ, 2Н).
νη2 1 Ν^Ν (1 Ν 'НЯМР(400 МГц, ДМСО-66) δ 8.91 (5, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 6.50 -6.15 (т, 1Н), 4.83 (6, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 3.69 (5, 1Н), 3.51-3.48
84 0,051 (т, ЗН), 3.453.40 (т, 2Н), 3.08-3.05 (т, 1Н), 2.89-2.88 (т, 1Н), 2.68- 433,1 А
ί
ρφρ
Ρ 2.64 (т, 1Н),
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 2.02 (5, 1Н), 1.87
ил)-6-[(1 δ,48)-5-(2,2,2-трифторэтил)- - 1.86 (т, 1Н),
2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2- 1.82- 1.77 (т,
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 1Н), 1.38 (5, ЗН),
амин 1.33- 1.32 (т, 2Н).
νη2 1 Ν^Ν 1НЯМР(400 МГц, ДМСО-66) δ 8.87 (5, 2 Н),
6.94 (5, 2 Н), 6.39 (5, 1 Н),
Λν 4.78-4.76 (т, 1
85 0,05 © νΛ0 Н), 4.54 (Ьг.5, 2 Н), 2.84-2.83 (т, 1 Н), 2.46 (5, 363,9 А
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 2 Н), 1.88 (5, 4 Н), 1.75-1.67 (т, 5 Н), 1.421.27 (т, 5 Н).
- 1о3 029568
86 0,21 νη2 1 Ν^Ν ίί! η 1-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4ил]циклобутанкарбонитрил Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.01 (5, 2Н), 7.21 (ЬГ5, 2Н), 7.20 (5, 1Н), 5.064.80 (т, 1Н), 3.54 (5, 2Н), 2.99 -2.89 (т, 1Н), 2.85-2.73 (т, 2Н), 2.70-2.59 (т, 2Н), 2.342.14 (т, 1Н), 2.14-1.90 (т, ЗН), 1.45-1.33 (т, 2Н). 334 I
87 0,21 νη2 I Ν^Ν 1 Ν г<ААм7\ А Φ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-5-фтор-6-[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 370 В
88 0,41 νη2 1 Ν^Ν А 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.2.1]октан-8ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.96 (5, 2Н), 7.14 -7.02 (т, ЗН), 4.90 (δ, ΰ = 6.0 Гц, 1Н), 4.49 (сП, ΰ = 19.6, 6.2 Гц, 4Н), 3.57-3.45 (т, ЗН), 2.97 2.87 (т, 1Н), 2.76-2.66 (т, 4Н), 2.62 (5, 1Н), 2.10-2.03 (т, 2Н), 1.98(5, 2Н), 1.62(5, 4Н), 1.40 - 1.33 (т, 2Н). 420 С
89 0,01 νη2 (I Ν 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-2-окса-5- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.71 (5, 1Н), 8.14(5, 1Н), 6.80 (5, 2Н), 6.23 (Ьг.5, 1Н), 5.00 (Ьг.5, 1Н), 4.82 (δ, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 4.67(5, 1Н), 3.77 (δ, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 3.65 (б, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 434,9 А
- 104 029568
азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин 3.47-3.45 (т, 4Н), 2.90-2.88 (т, 1Н), 1.941.86 (т, 4Н), 1.32-1.31 (т, 2Н).
νη2 I Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 8.90 (5, 2Н), 6.98 (5, 2Н), 6.43
-6.09 (т, 1Н), 4.90-4.65 (т,
(ι Ί1 2Н), 3.69-3.61
90 0,13 Η© (т, 1Н), 3.503.39 (т, 5Н), 2.88 (б, б = 8.0 351,1 8 В
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2- Гц, 2Н), 2.792.76 (т, 1Н), 1.93(5, 2Н), 1.73 -1.64 (т, 2Н), 1 31 - 1 28 (т
амин 2Н). ' '
ΝΗ, Ή ЯМР (400
1 Ν^Ν МГц, ДМСО) δ 8.95 (5, 2Н), 7.08 (5, 2Н), 7.01 (5,
1Н), 4.89 (б, б = 6.7 Гц, 1Н), 3.49
(5, 2Н), 2.96-
91 0,1 ίι II „ЙУ "& 2.90 (т, 1Н), 2.81 -2.68 (т, 5Н), 2.55 (5, 2Н), 364 С
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(3-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 1.97 (б, б = 1.2 Гц, 2Н), 1.681.51 (т, 4Н), 1.35 (66,6 = 4.3,
амин 1.8 Гц, 2Н)
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ
8.56 (5, 1Н), 7.95
νη2 (5, 1Н), 7.18(1, 6
Ν%'°ΥΡ ί! с = 73.9 Гц, 1Н), 6.38 (ЬГ5, 2Н),
6.36-6.00 (т, 1Н), 4.82 (6, 6 =
7.0 Гц, 1Н), 4.77
92 0,002 ίι Ν ¢, "Έ -4.45 (т, 1Н), 3.45 (5, 2Н), 3.42 -3.34 (т, 1Н), 415 Е
5-[6-[(1Р,48)-3азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-2-(3азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 3.16-3.04 (т, 1Н), 2.88 (66,6 = 6.9, 3.1 Гц, 1Н), 2.61 (5, 1Н), 1.93 (5,2Н), 1.731.44 (т, 5Н), 1.41 -1.26 (т, ЗН).
- 105 029568
93 0,01 νη2 I Ν^Ν V 5-[6-[(1Ρ,43)-3азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-2-(3азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.88 (з, 2Н), 6.93 (з, 2Н), 6.356.10 (т, 1Н), 4.82 (6, ΰ = 7.0 Гц, 1Н), 4.774.42 (т, 1Н), 3.44 (з, 2Н), 3.37 (6, ΰ = 8.4 Гц, 1Н), 3.21-2.98 (т, 1Н), 2.91 2.83 (т, 1Н), 2.61 (6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 1.92 (з, 2Н), 1.72-1.52 (т, 4Н), 1.51 1.43 (т, 1Н), 1.36 (1, ΰ = 8.6 Гц, 1Н), 1.31 (66, ΰ = 4.3, 1.6 Гц, 2Н). 350 Е
94 0,028 νη2 1 Ν^Ν (I Ν 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8.89 (з, 2Н), 6.97 (з, 2Н), 6.19 (з, 1Н), 4.82 (6, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 3.74 (Ьг.з, 2Н), 3.44-3.38 (т, 4Н), 2.88-2.87 (т, 1Н), 1.921.87 (т, 2Н), 1.65(3, 2Н), 1.31 (з, 2Н), 0.730.72 (т, 1Н), 0.13-0.12 (т, 1Н). 335,8 А
95 0,68 νη2 1 Ν^Ν V Λν 5-[2-циклопропил-6-[(13,43)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанол64) δ 8.76 (з, 2Н), 6.45 (Ьг.з, 1Н), 5.02-4.98 (т, 1Н), 4.63 (з, 1Н), 3.78-3.77 (т, 1Н), 3.703.68 (т, 1Н), 3.43-3.42 (т, 1Н), 3.38-3.30 (т, 1Н), 1.981.97 (т, 1Н), 1.88- 1.85 (т, 2Н), 1.18-0.97 (т,2Н), 0.860.83 (т, 2Н). 311,1 9 А
- 106 029568
96 0,14 νη2 1 Ν^Ν „хх 8-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3-метил-8азабицикло[3.2.1]октан-3-ол Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.90 (з, 2Н), 6.97 (з, 2Н), 6.41 (з, 1Н), 4.81 4.79 (т, 1Н), 4.70- 4.44 (т, 2Н), 3.43 (з, 2Н), 2.70- 2.69 (т, 2Н), 2.25-2.24 (т, 2Н), 1.92 (з, 2Н), 1.80-1.73 (т, 4Н), 1.641.61 (т, 2Н), 1.31 - 1.30 (т, 2Н), 0.95 (з, ЗН). 394,2 А
97 0,32 νη2 I Ν^Ν V π Ν 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(2,6-диметилморфолин-4ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.88 (з, 2Н), 6.08 (з, 1Н), 5.70(3, 2Н), 4.94 (ά, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 4.21 (ά, ΰ = 12.8 Гц, 2Н), 3.72-3.64 (т, 2Н), 3.57 (з, 2Н), 2.94-2.91 (т, 1Н), 2.622.56 (т, 2Н), 1.98(ά, ΰ = 2.0 Гц, 2Н), 1.47 (άά, ΰ = 2.0, 4.4 Гц, 2Н), 1.28 (ά,ΰ = 6.8 Гц, 6Н). 368,0 А
98 0,101 νη2 1 Ν^Ν V буУ-© 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолά4) δ 8.85 (з, 2Н), 6.30(3, 1Н), 4.88-4.86 (т, 1Н), 4.44-4.43 (т, 2Н), 4.124.06 (т, 2Н), 3.53(з, 2Н), 3.10 (άά, ΰ = 2.0, 12.8 Гц, 2Н), 2.92 2.90 (т, 1Н), 2.00 (з, 1Н), 1.95 -1.91 (т, 2Н), 1.87- 1.79 (т, ЗН), 1.40 (άά, ΰ = 2.0, 4.4 Гц, 2Н). 365,9 А
- 107 029568
99 0,043 ΝΗ, I Ν^Ν V ίι Ν θΑίΑκθ 5-[2,6-бис(3-азабицикло[2.1,1]гексан3-ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.90 (5, 2 Н), 6.97 (5, 2 Н), 6.34 (5, 1 Н), 4.84-4.82 (т, 2 Н), 3.40 (5, 4 Н), 2.96-2.86 (т, 2 Н), 1.95(6, ΰ = 19.6 Гц, 4Н), 1.32-1.31 (т, 4 Н). 336,1 А
Ή ЯМР (400
|\ΙΗ2 МГц, ДМСО-ф)
6 8.58 (5, 1Н),
νΡ°Υρ и р 7.97 (5, 1Н), 7.18 (1, ΰ = 73.6 Гц,
1Н),6.47(5,2Н), 6.25 (Ьг.5, 1Н),
5.00-4.97 (т,
100 0,001 ίι Ν 1Н), 4.85-4.83 (т, 1Н), 4.68(5, 1Н), 3.78(6, ΰ = 416,9 А
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 6.4 Гц, 1Н), 3.66 (6, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.52-3.46 (т, 4Н), 2.902.89 (т, 1Н), 1.95- 1.87 (т, 4Н), 1.32(5, 2Н).
N4« Ή ЯМР (400
ΐ^Ν МГц, ДМСО-б6) 6 8.95 (5, 1Н), 8.54 (5, 1Н), 7.26
(Ьг.5, 2Н), 6.50 (Ьг.5, 1Н), 5.04-
Η Ν 5.01 (т, 1Н),
4.86(5, 1Н), 4.68
101 0,026 ^Ν Ν Ν^Χ 2-амино-5-[2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3-ил)-6[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-3карбонитрил (5, 1Н), 3.78(6, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.66 (6, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.473.44 (т, 4Н), 2.92-2.89 (т, 1Н), 1.95-1.87 (т, 4Н), 1.351.33 (т, 2Н). 375,9 А
νη2 Ή ЯМР (400
Дю| МГц, ДМСО-б6)
N 6 8.67 (5, 1Н),
8.23 (5, 1Н), 6.66
102 0,024 т [I Ν (5, 2Н), 6.306.20 (т, 1Н), 5.04-4.98 (т, 1Н), 4.93-4.83 (т, 1Н), 4.71 4.67 (т, 1Н), 385,0 А
- 108 029568
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-хлор-пиридин2-амин 3.77 (ό, ΰ = 6.0 Гц, 1Н), 3.66 (ΰ, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.52-3.44 (т, 4Н), 2.90-2.88 (т, 1Н), 1.941.91 (т, 2Н), 1.90- 1.86 (т, 2Н), 1.33-1.31 (т, 2Н).
103 0,018 ΝΗ2 иР (I Ν [-^ιΑιΑν^ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО+Н2О-ф) 6 8.76-8.75 (т, 1Н), 8.32-8.28 (т, 1Н),6.606.10 (т, 1Н), 5.20-5.00 (т, 1Н), 4.90-4.88 (т, 1Н), 4.694.70 (т, 1Н), 3.79-3.77 (т, 2Н), 3.51 -3.48 (т, 4Н), 2.932.91 (т, 1Н), 2.02- 1.99 (т, 2Н), 1.95-1.89 (т, 2Н), 1.35 (5, 2Н). 419,0 А
104 0,069 νη2 1 Ν^Ν V „,λΛύ 8-[6-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-8азабицикло[3.2.1]октан-3-ол Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.90 (5, 2Н), 6.97 (5, 2Н), 6.42 (5, 1Н), 4.824.80 (т, 1Н), 4.59-4.54 (т, 4Н), 3.90-3.86 (т, 1Н), 2.892.87 (т, 1Н), 2.26-2.25 (т, 2Н), 1.99-1.86 (т, 7Н), 1.651.61 (т, 2Н), 1.32- 1.30 (т, 2Н). 380,1 А
105 1,36 νη2 1 Ν^Ν 5-[6-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-4-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2- Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.86 (5, 2Н), 6.75 (5, 2Н), 6.61 (δ, ΰ = 1.7 Гц, 1Н), 5.81 (δ, ΰ = 1.7 Гц, 1Н), 4.824.72 (т, 1Н), 4.35 (5, 2Н), 3.68 (ό, ΰ = 10.8 Гц, 2Н), 3.44 (δ, ΰ = 10.9 Гц, 2Н), 3.37 (5, 2Н), 2.95 365 ϋ
- 109 029568
пиридил]пиримидин-2-амин -2.87 (т, 1Н), 1.97-1.91 (т, 6Н), 1.30 (66, ΰ = 4.3, 1.8 Гц, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ
νη2 8.84 (5, 2Н), 6.73
Ν^Ν (5, 2Н), 6.49 (6, ΰ = 1.6 Гц, 1Н),
Μ 5.67(6, ΰ = 1.6 Гц, 1Н), 4.77 (66,
106 0,98 ίι Ν ΰ = 5.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.63(6,0 = 335 ϋ
<2у Ό 6.8 Гц, 1Н), 3.36 (5, 2Н), 2.96 — 2.88 (т, 2Н),
5-[4,6-бис(3-азабицикло[2.1.1]гексан- 1.92 (66, ΰ =
3-ил)-2-пиридил]пиримидин-2-амин 16.5, 1.6 Гц, 4Н), 1.35- 1.25 (т, 4Н).
νη2 I Ν^Ν V Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8.92 (5, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 6.52 (5, 1Н), 4.82 (6, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 4.65-4.50 (т,
107 0,13 2Н), 3.62 (6, ΰ = 10.8 Гц, 4Н), 3.53 (6, ΰ = 10.4 366,1 А
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- Гц, 2Н), 2.89-
ил)-6-(3-окса-8- 2.87 (т, 1Н),
азабицикло[3.2.1]октан-8- 1.96-1.86 (т,
ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 6Н), 1.32 (66, ΰ =
амин 2.0, 4.4 Гц, 2Н).
νη2 1 Ν^Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.85 (5, 2Н), 6.75 (5, 2Н), 6.44 (5, 1Н), 5.57(5, 1Н), 4.78-4.76 (т,
2Н), 4.65 (5, 1Н), 3.75 (66, ΰ = 7.3,
ίι Ν 1.1 Гц, 1Н), 3.66
108 0,32 (6, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.47 (66, ΰ = 9.7, 1.3 Гц, 1Н), 351 ϋ
5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-4-[(18,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2пиридил]пиримидин-2-амин 3.36 (5, 2Н), 3.12 (6, ΰ = 9.8 Гц, 1Н), 2.90 (61, ΰ = 6.2, 2.8 Гц, 1Н), 1.93- 1.82 (т,
4Н), 1.33-1.27
(т, 2Н).
- 110 029568
109 0,48 νη2 1 Ν^Ν V η' ^0 ЯМР нет 368 С
Λ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(2,2-диметилморфолин-4ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин
110 0,02 νη2 1 Ν^Ν V οφΝ ' ^0 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.91 (5, 2Н), 6.99 (5, 2Н), 6.30 -6.10 (т, 1Н), 5.10-4.90 (т, 1Н), 4.83 (δ, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 4.70 -4.64 (т, 1Н), 3.85-3.76 (т, 1Н), 3.66-3.64 (т, 1Н), 3.453.38 (т, 4Н), 2.91 -2.87 (т, 1Н), 1.93-1.86 (т,4Н), 1.341.29 (т, 2Н). 352,1 А
111 0,15 νη2 I Ν^Ν V 5-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)-6тетрагидропиран-4-ил-пиримидин-4ил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (5, 2Н), 7.08 (5, 2Н), 6.98 (5, 1Н), 4.29-4.21 (т, 1Н), 3.963.91 (т, 2Н), 3.63-3.48 (т, 2Н), 3.43 (Ιό, ΰ = 11.2, 3.4 Гц, 2Н), 2.78 - 2.70 (т, 1Н), 2.09- 1.96 (т,2Н), 1.921.85 (т, 1Н), 1.82-1.73 (т, 4Н), 1.71-1.64 (т, 1Н), 1.25 (б, ΰ = 6.2 Гц, ЗН). 341 С
- 111 029568
112 0,06 νη2 I Ν^Ν V Γι Ν 5-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)-6тетрагидропиран-4-ил-пиримидин-4ил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.95 (5, 2Н), 7.08 (5, 2Н), 6.98 (5, 1Н), 4.25 (δδ, ΰ = 6.1,4.2 Гц, 1Н), 3.94 (δδ, ΰ = 9.7, 2.3 Гц, 2Н), 3.64 -3.49 (т, 2Н), 3.43 (1δ,ΰ = 11.3, 3.1 Гц, 2Н), 2.79 -2.69 (т, 1Н), 2.10-1.95 (т, 2Н), 1.91-1.72 (т, 5Н), 1.721.63 (т, 1Н), 1.25 (δ, ΰ = 6.3 Гц, ЗН). 341 С
Ή ЯМР (400 МГц,
ΝΗ2Ε ρ хлороформ-δ) δ
1 \χΓ 8.75 (5, 1Н), 8.36
(5, 1Н), 6.96 (5,
1Н), 6.11 (5, 1Н), 5.64 (5, 2Н), 4.74
Μν -4.67 (т, 4Н), 4.38-4.23 (т,
113 0,74 ЗН), 3.93-3.90 (т, 2Н), 3.63- 464,0 Р
3.56 (т, 1Н), 3.35 (5, ЗН), 2.98
5-[6-(3-метоксиазетид ин-1 -ил)-4-[1 - (δ, ΰ = 10.8 Гц,
(оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2- 2Н), 2.54 -2.46
пиридил]-3-(трифторметил)пиридин- (т, 1Н), 2.06-
2-амин 1.99 (т, 2Н), 1.93- 1.88 (т, 4Н).
νηζΡ Ή ЯМР (400 МГц,
Ν'χΧ хлороформ-δ) δ
8.76 (5, 1Н), 8.36
Μ (5, 1Н), 6.89(5, 1Н), 6.14 (5, 1Н),
Μν 5.53 (5, 2Н), 4.74
114 0,69 -4.69 (т, 5Н), 4.38-4.31 (т, 2Н), 4.20-4.11 452,0 Р
οΎ (т, 2Н), 3.63-
5-[6-(3-фторазетидин-1 -ил)-4-[1 (оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2пиридил]-3-(трифторметил)пиридин2-амин 3.60 (т, 1Н), 3.00-2.98 (т, 2Н), 2.54-2.49 (т, 1Н), 2.041.90 (т, 6Н).
- 112 029568
115 0,49 νη2 N %С' (ι Ν Γ 3- хлор-5-[6-(3-фторазетидин-1-ил)4- [1-(оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2пиридил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолй4) δ 8.52 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 6.24 (5, 1Н), 5.665.34 (т, 1Н), 4.72-4.71 (т, 2Н), 4.66-4.62 (т, 2Н), 4.404.31 (т, 2Н), 4.14-4.11 (т, 1Н), 4.08-4.05 (т, 1Н), 3.563.53 (т, 1Н), 2.94-2.92 (т, 2Н), 2.61 -2.52 (т, 1Н), 2.032.00 (т, 2Н), 1.97- 1.78 (т, 4Н). 418,1 5 Р
116 1,61 νη2 1 Ν^Ν (ι Ν Ν ) οΑ Ρ 5-[6-(3-фторазетидин-1 -ил)-4-[1 (оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2пиридил]пиримидин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолй4) δ 8.86 (5, 2Н), 7.01 (5, 1Н), 6.26 (5, 1Н), 5.53 -5.36 (т, 1Н), 4.74-4.71 (т, 2Н), 4.65-4.62 (т, 2Н), 4.404.31 (т, 2Н), 4.14-4.05 (т, 2Н), 3.56-3.52 (т, 1Н), 2.93 (й, й = 12.0 Гц, 2Н), 2.64-2.56 (т, 1Н), 2.03-1.99 (т, 2Н), 1.971.81 (т, 4Н). 385,1 6 Р
117 0,71 νη2 1 Ν^Ν V ίι Ν °Α Α° 5-(2,6-диморфолинопиримидин-4ил)пиримидин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.93 (5, 2Н), 7.00 (5, 2Н), 6.60 (5, 1Н), 3.70-3.60 (т, 16Н). 344 с
- 113 029568
118 0,001 νη2 5ύ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1Р,53)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 8.56 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 4.97-4.93 (т, ЗН), 3.55 (5, 2Н), 3.50-3.47 (т, 2Н), 3.38 (5, ЗН), 3.22 (6, ΰ = 8.4 Гц, 2Н), 2.94 2.92 (т, 1Н), 2.72-2.69 (т, 2Н), 2.52-2.50 (т, 2Н), 2.32 (5, 1Н), 2.09 (5, 2Н), 1.98 (δ, 2Н), 1.46 -1.44 (т, 2Н). 459,1 5 С
119 0,002 νη2 0 1-[(1К,55)-6-[6-[6-амино-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]этанон Ή ЯМР (400 МГц, хпороформ-6) δ 8.58 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 6.58 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 4.96 (5, ЗН), 3.97 (6, ΰ = 12.0 Гц, 1Н), 3.73 (5, 2Н), 3.56 (5, 2Н), 3.00 -2.95 (т, 1Н), 2.31 (δ, 2Н), 2.07 -2.00 (т, 5Н), 1.72 (δ, 1Н), 1.60 (6, ΰ = 3.6 Гц, 1Н), 1.47(5, 2Н). 443,1 5 С
120 0,01 νη2 1 Αν V ГУ'1"4'® НоА 1-[(1 Р,55)-6-[6-(2-аминопиримидин5-ил)-2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]-2метил-пропан-2-ол 1Н ЯМР (400 МГц, хпороформ-6) δ 8.95 (5, 2Н), 6.65 (5, 1Н), 5.31 (5, 2Н), 4.97 (6, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.56 (5, 2Н), 3.30 (6, ΰ = 9.2 Гц, 2Н), 2.98-2.93 (т, 2Н), 2.75 (6, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 2.50 (5, 2Н), 2.10 (5, 1Н), 2.02 (5, 2Н), 1.99 (5, 2Н), 1.46 -1.45 (т, 2Н), 1.19(5, 6Н). 408,1 5 С
- 114 029568
121 0,003 νη2 уА Ρ Ο7""' оСГ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Р,58)-3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.58 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 6.72(5, 1Н), 6.58 (1,6 = 73.2 Гц, 1Н), 4.97-4.93 (т, ЗН), 4.71 -4.67 (т, 2Н), 4.694.61 (т, 2Н), 3.82-3.79 (т, 1Н), 3.56(5, 2Н), 3.14(6,6 = 8.8 Гц, 2Н), 2.952.93 (т, 1Н), 2.50 (б, ΰ = 8.4 Гц, 2Н), 2.352.34 (т, 1Н), 2.13(5, 2Н), 1.99 (5, 2Н), 1.491.45 (т, 2Н). 457,1 2 С
122 0,02 ΝΗ2 Ар ок 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1К,53)-3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.86 (5, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 4.98-4.92 (т, 1Н), 4.694.62 (т, 2Н), 4.62-4.59 (т, 2Н), 3.82-3.75 (т, 1Н), 3.55 (5, 2Н), 3.12 (б, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 2.93 -2.92 (т, 1Н), 2.49 (б, ΰ = 8.4 Гц, 2Н), 2.352.33 (т, 1Н), 2.12(5, 2Н), 2.00 -1.98 (т, 2Н), 1.45-1.43 (т, 2Н). 458,9 С
123 0,02 νη2 , ок 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1Р,58)-3-(оксетан-3-ил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3- 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 6 8.73 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 7.10 (5, 1Н), 6.92 (5, 2Н), 4.85-4.83 (т, 1Н), 4.574.54 (т, 2Н), 4.46-4.43 (т, 2Н), 3.72-3.69 (т, 1Н), 3.45 (5, 2Н), 3.06 (б, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 2.91 -2.89 (т, 1Н), 2.40 (б, ΰ = 8.4 474,9 С
- 115 029568
(трифторметокси)пиридин-2-амин Гц, 2Н), 2.29 (з, 1Н), 2.05 (5, 2Н), 1.96 (5, 2Н), 1.33 - 1.32 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, хлороформ-ф δ
.Г 8.58 (5, 1Н), 8.04
ΐ Ί V (з, 1Н), 7.19 (з,
1Н), 6.58 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н),
4.97 (5, 2Н), 4.69
124 0,02 (ι Ν гу"" Ν"ν -4.59 (т, 4Н), 3.81 -3.75 (т, 1Н), 3.12 (ό, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 2.49 (ф ΰ = 8.4 Гц, 416,1 С
5-[2-циклопропил-6-[(1 К,58)-3- 2Н), 2.42-2.40
(оксетан-З-ил)-З- (т, 1Н), 2.18 -
азабицикло[3.1,0]гексан-6- 2.15 (т, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.11 (5, 2Н), 1.11
(дифторметокси)пиридин-2-амин - 1.08 (т, 2Н), 1.00-0.97 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ф δ 8.53 (5, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 7.14 (з, 1Н), 6.52 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
125 0,11 4.93 (5, 2Н), 3.26 -3.20 (т, 2Н), 3.05-3.00 (т, 2Н), 2.71 (δ, ΰ = 442,1 С
5-[2-циклопропил-6-[(1 К, 58)-3-(2,2,2трифторэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 8.8 Гц, 2Н), 2.27 -2.25 (т, 1Н), 2.11 -2.10(т, 1Н), 2.04 (5, 2Н), 1.18-1.03 (т, 2Н), 0.96-0.91
(т, 2Н).
ΝΗ2 Λγ сД р Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ф δ 8.55 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.17 (5,
1 1Н), 6.58 (1, ΰ =
126 0,003 Г| ΧΝ гу"" 73.2 Гц, 1Н), 4.96 (5, 2Н), 3.46 (1, ΰ = 6.4 Гц, 2Н), 3.36 (5, ЗН), 418,2 С
5-[2-циклопропил-6-[(1Р,55)-3-(2- 3.21 (δ, ΰ = 9.2
метоксиэтил)-3- Гц, 2Н), 2.70-
азабицикло[3.1,0]гексан-6- 2.67 (т, 2Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.49 (δ, ΰ = 8.8
(дифторметокси)пиридин-2-амин Гц, 2Н), 2.38 (5, 1Н),2.17-2.15
- 116 029568
(т, 1Н), 2.06(5, 2Н), 1.11-1.18 (т, 2Н), 0.990.96 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц,
хлороформ-6) δ
Ν^γ°γρ 8.60 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.18 (5, 1Н), 6.60 (1,6 =
73.2 Гц, 1Н),
127 0,001 Γ| ""Ν гу"" ΝΧ ноД\ 4.99 (5, 2Н), 3.30 (6, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 2.92-2.85 (т, 1Н), 2.75 (6, 6 = 8.4 Гц, 2Н), 2.51 (5, 2Н), 2.34 (5, 1Н), 2.20- 432,2 С
1 -[(1 Р,58)-6-[6-[6-амино-5- 2.16 (т, 1Н),
(дифторметокси)-3-пиридил]-2- 2.10 (5, 2Н), 1.19
циклопропил-пиримидин-4-ил]-3- (5, 6Н), 1.14-
азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил]-2- 1.11 (т, 2Н),
метил-пропан-2-ол 1.10-1.00 (т, 2Н).
νη2 Νν°γρ гу'1"·1® Ή ЯМР (400 МГц, хпороформ-6) δ 8.57 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.69 (5, 1Н), 6.58 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.01 -4.94 (т,
128 0,008 ЗН), 3.98 (6, ΰ = 8.4 Гц, 1Н), 3.75 -3.66 (т, 2Н), 3.57-3.55 (т, 457,1 5 С
о ЗН), 2.95-2.94
1-[(1К,53)-6-[6-[6-амино-5- (т, 1Н), 2.32-
(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3- 2.26 (т, 4Н),
азабицикло[2.1.1]гексан-3- 2.00 (5, 2Н), 1.70
ил)пиримидин-4-ил]-3- - 1.68 (т, ί Н),
азабицикло[3.1,0]гексан-3- 1.46 - 1.45 (т,
ил]пропан-1-он 2Н), 1.16(1,6 = 7.6 Гц, ЗН).
νη2 ΝΧγ°γΡ Χγ Р φΜγ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) 6 8.60 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.17 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.43 (5, 2Н),
129 0,001 5.51 -5.30 (т, 1Н), 4.99 (5, 1Н), ,4-67(5, 1Н), 3.93-3.74 (т, 423 Е
3-(Дифторметокси)-5-[2-[(33)-3- ЗН), 3.74-3.44
фторпирролидин-1 -ил]-6-[(13,43)-2- (т, 4Н), 3.35 (5,
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1Н), 2.28-2.01
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т,2Н), 1.92-
- 117 029568
1.82 (т, 2Н).
νη2 Λν ρ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.59 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.16 (1, 1Н), 6.41 (5, 2Н), 4.98 (5, 1Н), 4.66(5, 1Н), 4.06
130 0,022 -3.99 (т, 1Н), 3.78 (ό, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.703.53 (т, 4Н), 435 Е
3-(дифторметокси)-5-[2-(3- 3.46 (ό, ΰ = 10.1
метоксипирролидин-1-ил)-6-(2-окса- Гц, 2Н3.35 (5,
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1Н), 3.26 (5, ЗН),
ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.06-1.93 (т, 2Н), 1.86 (5, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400
ΝΎν МГц, ДМСО-ф) 6 8.57 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.15
(1, 1Н), 6.43(5, 2Н), 4.95 (5, 1Н),
γ^Ν 4.66 (5, 1Н), 3.95
131 0,01 . к ίί Гс Ν Ν Ν"\ °ϋ Ά3 (5, 4Н), 3.77 (ό, ΰ = 7.3 Гц, 1Н), 3.64 (ό, ΰ = 7.3 431 Е
5-[2-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Гц, 1Н), 3.43 (6, ΰ = 10.4 Гц, 1Н), 3.35(5, 1Н), 2.15 (1, ΰ = 7.6 Гц, 4Н), 1.91-1.71 (т, 4Н).
νη2 р Λν гТ ,Ν "νΛνΓυ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.59 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.16 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.42(5, 2Н), 4.98(5, 1Н), 4.66 (5, 1Н), 4.50(1, ΰ = 5.6 Гц, 1Н), 3.85 (я, ΰ = 7.4
132 0,014 Гц, 1Н), 3.81 3.68 (т, 4Н), 447 Е
3.65 (ά, ΰ = 7.3
ст Гц, 1Н), 3.59-
5-[2-(2,3,За,4,6,6а- 3.50 (т, 1Н),
гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)- 3.45 (ό, ΰ = 10.1
6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан- Гц, 1Н), 3.35 (5,
5-ил)пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 2.99-2.87
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 1Н), 2.14 1.98 (т, 1Н), 1.93- 1.73 (т, ЗН).
- 118 029568
133 0,08 νη2 ΝγγΕ Υν /к X I (Υν Ν Ν-Λ γ γ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3-метоксиЗ-метил-азетидин-1 -ил)-6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 6 8.58 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.37 -6.94 (т, 1Н), 6.45 (5, 2Н), 4.97 (5, 1Н), 4.67(5, 1Н), 3.97-3.89 (т, 2Н), 3.853.73 (т, ЗН), 3.65 (б, б = 7.3 Гц, 1Н), 3.44 (б, 6 = 10.4 Гц, 1Н), 3.40-3.30 (т, 1Н), 3.20(5, ЗН), 1.86(5, 2Н), 1.44 (5, ЗН). 435 Е
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (б, б = 1.9 Гц, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.50(6,6 = 1.9 Гц, 1Н), 7.17
мЛ>СР2н
X (1, б = 74.0 Гц, 1Н), 7.16 (5, 1Н),
ίι Ν 6.35 (ЬГ5, 2Н),
134 0,02 II 4.62-4.50 (т, б
2Н), 4.45-4.32
(т,2Н), 3.823.70 (т, 1Н),
6-циклопропил-5'-(дифторметокси)4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)[2,3'-бипиридин]-6'-амин 3.70-3.60 (т, ЗН), 3.28-3.23 (т, 2Н), 2.172.03 (т, 1Н),
1.05-0.85 (т, 4Н)
Ή ЯМР (400 МГц, метанолб4) δ 8.48 (5,
νη2 1Н), 7.99 (5, 1Н),
Υ .СГ ,Ρ 6.91 (1, б = 73.6
Νγ γ Гц, 1Н), 6.70
XX г (ЬГ5, 1Н), 5.305.20 (т, 1Н),
ίι Ν 4.75 (5, 1Н), 3.92
135 0,00581 γγ -3.90 (т, 1Н), 3.83 (б, б = 7.6 390,1 В
άυ Гц, 1Н), 3.61-
5-[2-циклобутил-6-[(13,43)-2-окса-5- 3.58 (т, 2Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.49-3.45 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 2.48-2.45
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 2Н), 2.322.29 (т, 2Н), 2.04-2.00 (т, 4Н).
- 119 029568
136 0,00051 ΝΗ2 Ν-ν°γΡ Υ [I Ν н3со— 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.54 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.16 (1, ΰ = 74.0 Гц, 1Н), 6.43 (5, 2Н), 6.38-6.10 (т, 1Н), 4.79-4.57 (т, ЗН), 3.56 (5, 1Н), 3.41-3.34 (т, ЗН), 3.31 3.29 (т, 2Н), 3.29-3.22 (т, 1Н), 3.17(5, 2Н), 2.89-2.85 (т, 2Н), 2.61 (ό, ΰ = 6.0 Гц, 2Н), 2.46 -2.41 (т, 1Н), 1.89(5, 2Н), 1.77 (5, 1Н), 1.67 (5, 1Н), 1.30-1.25 (т, 2Н). 474,2 В
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 МГц, ДМСО-ф) 6 8.92 (5, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 6.80 (5, 2Н), 6.48-
Υ 6.20 (т, 1Н), 4.81 -4.64 (т,
Γι Ν ЗН), 3.59 (5, 2Н),
3.44-3.32 (т,
137 0,012 ί'ΆΝ Ν Ν'Α 2Н), 3.28 (5, 1Н), 476,2 В
Η3ΟΟ'^/ΝΫ^ 3.26-3.18 (т,
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин 4Н), 2.92-2.89 (т, 2Н), 2.652.64 (т, 2Н), 2.50-2.45 (т, 1Н), 1.93 (5, 2Н), 1.80 (5, 1Н), 1.69 (5, 1Н), 1.341.28 (т, 2Н).
νη2 СД ΐ (ι Ν 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 6 8.47 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.18(5, 1Н),
138 0,0986 6.60 (ΐ, ΰ|-|ρ = 73.2 Гц, 1Н), 345,1 X
н3сАсн3 V 5.52 (ЬГ5, 2Н),
2-[2-[6-амино-5-(дифторметокси)-3- 2.98 (т, 1Н),
пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]- 1.77(5, 6Н), 1.14
2-метил-пропаннитрил; муравьиная (т,2Н), 1.05 (т,
кислота 2Н).
- 120 029568
139 0,0163 ΝΗ2 Ν'-νΥ τ ' Η Γϊ 08 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,5Р)-3-тиазол-2-ил-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 1НЯМР(400 МГц, С0С13) δ 8.58 (5, 1Н), 8.04 (5, 2Н), 6.796.72 (т, 1Н), 6.58 (5, 2Н), 4.98 -4.93 (т, 2Н), 3.60-3.57 (т, 5Н), 3.52-3.44 (т, 2Н), 2.962.95 (т, 1Н), 2.38 (5, 2Н), 2.01 (5,4Н), 1.60(5, 1Н). 484,1 С
’НЯМР(400
νη2 МГц, ДМСО-ф) δ 8.57 (5, 1Н),
Λγ 7.96 (5, 1Н), 7.42
τ Ρ -6.94 (т, 1Н), 6.71 -6.42 (т,
ЗН), 4.98-4.71
140 0,00498 οθ (т, 1Н), 3.833.55 (т, 7Н), 3.55-3.40 (т, 405 Е
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 2Н), 2.98-2.79
ил)-6-морфолино-пиримидин-4-ил]- (т, 1Н), 2.06 -
3-(дифторметокси)пиридин-2-амин 1.85 (т, 2Н), 1.42-1.22 (т, 2Н).
νη2
.Ρ 1НЯМР(400
I Η МГц, ДМСО-ф)
δ 8.64 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 7.41
Υν -6.93 (т, 1Н),
141 0,00299 О ч 6.61 (5, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 5.525.39 (т, 1Н), 429 Е
Ρ 5.40-5.23 (т,
3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3,4- 1Н), 4.01 -3.86
дифторпирролидин-1-ил]-6- (т, 2Н), 3.75-
морфолино-пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 3.57 (т, 9Н).
'НЯМР(400
ΝΗ2 МГц, ДМСО-ф)
.А А/ δ 8.59 (5, 1Н),
7.98 (5, 1Н), 7.39
Цо г -6.95 (т, 1Н), 6.41 (5, 2Н), 6.22
Λν (5, 1Н), 5.07-
142 0,00322 4.87 (т, 1Н), 4.72-4.55 (т, 405,2 Е
1Н), 3.84-3.71
3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- (т, 1Н), 3.71 -
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.58 (т, 1Н),
ил]-2-пирролидин-1-ил-пиримидин- 3.57-3.41 (т,
4-ил]пиридин-2-амин 5Н), 3.41-3.32 (т, 1Н), 1.99-
- 121 029568
1.74 (т, 6Н).
νη2 νΥ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.60 (з, 1Н), 8.09 (з, 1Н), 5.91 (з, 1Н), 4.94 (ά, ΰ =
Τ 6.8 Гц, 1Н), 4.87 (з, 2Н), 3.71 (з,
(I Ν 1Н), 3.57 (з, 2Н),
3.50 (з, ЗН), 3.36
143 0,0139 р Ν Ν ΝΤ\ (з, ЗН), 3.22- 492,0 В
н,со— 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин 3.10 (т, 1Н), 2.93-2.91 (т, 1Н), 2.80-2.77 (т, 2Н), 2.602.58 (т, 1Н), 2.01 -1.96 (т, ЗН), 1.88-1.80
(т, 1Н), 1.48-
1.46 (т, 2Н).
νη2 Υ ίι Ν 'Н ЯМР (400 МГц, метанолф) δ 8.17 (з, 1Н), 7.98 (з, 1Н), 6.15 (з, 1Н), 5.10 (з, 1Н), 4.72 (з, 1Н), 4.61 (з, 1Н), 3.97-3.89 (т,
144 0,0167 1Н), 3.87-3.83 (т, 2Н), 3.56 (з, ЗН), 3.54-3.45 (т, 1Н), 2.942.93 (т, 1Н), 2.02- 1.97 (т, 4Н), 1.43-1.42 (т,2Н), 0.880.82 (т, 4Н). 407,2 А
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(циклопропокси)пиридин-2-амин
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 МГц, ДМСО-ф) 6 8.70 (3, 1Н), 8.13(3, 1Н), 6.72 (з, 2Н), 6.34 (з,
Т 1Н), 4.98(3, 1Н), 4.66 (ά, ΰ = 2.7
Гц, 1Н), 4.49(1, ΰ
ίι Ν = 5.5 Гц, 1Н),
гТ? Ν Г>~° 3.93-3.80 (т,
145 0,180 1Н), 3.80-3.67 465 Е
5- [2-(цис-2,3,За,4,6,6агексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)6- [(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 (т, 4Н), 3.65 (ά, ΰ = 7.3 Гц, 1Н), 3.59-3.49 (т, 1Н), 3.45 (ά, ΰ = 10.4 Гц, 1Н), 3.41 -3.31 (т, 2Н), 3.03-2.87 (т, 1Н), 2.15 -
2.00 (т, 1Н),
1.93- 1.73 (т,
- 122 029568
ЗН).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, ДМСО-ф) 6 8.93 (5, 1Н), 8.38(5, 1Н), 6.77
τ (5, 2Н), 6.32 (5, 1Н), 5.00(5, 1Н),
ίι Ν 4.67 (5, 1Н), 4.50
(1, б = 5.5 Гц,
(Τ1? Ν Ο-ο 1Н), 3.93-3.81
146 0,137 (т, 1Н), 3.81 - 449 Е
5- [2-(цис-2,3,За,4,6,6агексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)6- [(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин Диастереомер 2 3.69 (т, 4Н), 3.65 (6, 1Н), 3.61 -3.49 (т, 1Н), 3.46 (6, 1Н), 3.42 -3.32 (т, 2Н), 3.03-2.87 (т, 1Н), 2.16-1.99 (т, 1Н), 1.95-
1.74 (т, ЗН).
νη2 1 Ν^Ν V н с± οόζ" " Νθ 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.95 (5, 2Н), 6.67 (5, 1Н), 5.25(5, 2Н), 4.97 (6, б = 6.8 Гц, 1Н), 4.02 (6, б = 8.4 Гц,
147 0,106 2Н), 3.84 (6, б = 8.4 Гц, 2Н), 3.56 (5, 2Н), 2.96- 337,1 С
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 2.94 (т, 1Н),
ил)-6-[(1 К,53)-3- 2.30 (5, 2Н), 2.00
оксабицикло[3.1,0]гексан-6- (5, 2Н), 1.87-
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 1.86 (т, 1Н),
амин 1.47-1.46 (т, 2Н).
νη2 Λγ и Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.59 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 6.58 (1, б = 48.4 Гц, 1Н),
Т
4.97 (5, ЗН), 4.02
н I (6, б = 8.4 Гц,
148 0,0148 ОС Ν 2Н), 3.85 (6, б = 8.4 Гц, 2Н), 3.57 402,3 С
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- (5, 2Н), 2.96-
ил)-6-[(1 К,55)-3оксабицикло[3.1,0]гексан-6- 2.94 (ΠΊ, 1Н), 2.30 (5, 2Н), 2.00
ил]пиримидин-4-ил]-3- (5, 2п), Ί .оо —
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1.86 (т, ι Н), 1.47-1.46 (т, 2Н).
- 123 029568
149 0,0665 ΝΗ2 τ н Λ <σζ"Ν' 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(1 К, 53)-3оксабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8.66 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 6.70(5, 1Н), 4.98-4.96 (т, ЗН), 4.02 (6, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 3.84 (6, ΰ = 8.4 Гц, 2Н), 3.55 (5, 2Н), 2.96-2.94 (т, 1Н), 2.30 (5, 2Н), 2.01 -2.00 (т, 2Н), 1.881.87 (т, 1Н), 1.48-1.45 (т, 2Н). 420,1 С
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.61 (5, 1Н),
ΝΗ2 7.99 (5, 1Н), 7.39
-6.94 (т, 1Н),
ίΎ Υ 6.43 (5, 2Н), 6.33
(5, 1Н), 5.51 5.29 (т, 1Н),
ίι Ν 5.10-4.87 (т,
150 0,00296 1Н), 4.74-4.59 (т, 1Н), 3.983.75 (т, ЗН), 423 Е
3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3- 3.75-3.55 (т,
фторпирролидин-1 -ил]-6-[(13,43)-2- 2Н), 3.56-3.42
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 2Н), 3.45-
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 3.30 (т, 1Н), 2.32-2.15 (т, 2Н), 1.95-1.79 (т, 2Н).
νη2 ιι Ί О р ίι Ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.60 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.39 -6.95 (т, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 6.31 (5, 1Н), 5.525.28 (т, 1Н), 5.10-4.88 (т,
151 0,0041 1Н), 4.72-4.58 (т, 1Н), 3.95- 423 Е
3-(дифторметокси)-5-[2-(3фторпирролидин-1 -ил)-6-[(13,43)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров 3.74 (т, ЗН), 3.74-3.55 (т, 2Н), 3.55-3.42 (т, 2Н), 3.42 3.33 (т, 1Н), 2.28-2.01 (т, 2Н), 1.93-1.80 (т, 2Н).
- 124 029568
152 0,00407 νη2 40 ρ Гр ΛνΦ (±)-5-[6-(цис-2,3,За,4,6,6агексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.58 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.41 -6.97 (т, 1Н), 6.38 (δ, 2Н), 6.24 (5, 1Н), 4.84(0, ΰ = 7.1 Гц, 1Н), 4.52 (ί, ΰ = 5.4 Гц, 1Н), 3.943.82 (т, 1Н), 3.79-3.66 (т, ЗН), 3.55-3.48 (т, 1Н), 3.483.44 (т, 2Н), 3.35-3.29 (т, 1Н), 2.98 (1, ΰ = 7.9 Гц, 1Н), 2.92 -2.85 (т, 1Н), 2.18-2.01 (т, 1Н), 1.94(5, 2Н), 1.87- 1.77 (т, 1Н), 1.38-1.25 (т, 2Н). 431 Е
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (δ, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.03 (б,
νη2 ΰ = 1.9 Гц, 1Н),
Λ Ю. .Р 6.60 (ί, ΰ = 73.2
0 ] Т Гц, 1Н), 6.46 (5,
1Н), 5.05 (ЬГ5, 2Н), 4.71 (δδ, ΰ =
ίι Ν 5.8, 5.0 Гц, 2Н),
153 0,025 ,ν© О0 4.47 (δδ, ΰ = 5.8, 5.0 Гц, 2Н), 3.87 -3.81 (т, ЗН), 3.79-3.65 (т, 431 В
5-[2-циклопропил-6-[6-(оксетан-3- 1Н), 2.75 (δδ, ΰ =
ил)-3,6-диазабицикло[3.1,1]гептан-3- 14.9, 6.2 Гц, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.19-2.12 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 1.59 (δ, ΰ = 8.9 Гц, 2Н), 1.18 -1.11 (т, 2Н), 1.00-0.80 (т, 4Н).
ΝΗ2 1Н ЯМР (400
00 ί МГц, ДМСО) δ 8.68 (δ, ΰ = 2.0 Гц, 1Н), 8.03 (δ,
и = 2.0Гц, 1Н),
154 0,00685 Λά- 7.60 (5, 1Н), 7.20 (1, ΰ = 73.7 Гц, 1Н),6.64(5, 2Н), 4.35 (δ, ΰ = 5.6 444 С
5-[2-циклопропил-6-[(18,5Р)-3-[(3- Гц, 2Н), 4.19 (δ,
метилоксетан-3-ил)метил]-3- ΰ = 5.6 Гц, 2Н),
азабицикло[3.1,0]гексан-6- 2.94 (δ, ΰ = 8.8
- 125 029568
ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Гц, 2Н), 2.65 (5, 2Н), 2.31 (1, ΰ = 2.9 Гц, 1Н), 2.13 -2.04 (т, 1Н), 2.04- 1.99 (т, 2Н), 1.30(5, ЗН), 1.02-0.93 (т, 4Н).
155 0,0241 νη2 сд ϊ Η Π τ .-"%Хмснз гу Ν Η3ΟΟ'^χΝ^' 'н 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-[3-(2метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (δ, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.088.02 (т, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.19 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.66-6.60 (т, 2Н), 3.40 (1, ΰ = 5.9 Гц, 2Н), 3.25 (5, ЗН), 3.12 (δ, ΰ = 9.1 Гц, 2Н), 2.78 (я, ΰ = 7.5 Гц, 2Н), 2.62 (1, ΰ = 5.9 Гц, 2Н), 2.45 (δ, ΰ = 8.9 Гц, 2Н), 2.41 -2.34 (т, 1Н), 2.06-2.00 (т, 2Н), 1.26(1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН). 406 С
156 0,070 νη2 хАХ 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-[3(оксетан-З-ил)-Зазабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (φ ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.088.02 (т, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.20 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.69-6.61 (т, 2Н), 4.56 (1, ΰ = 6.5 Гц, 2Н), 4.45 (1, ΰ = 6.0 Гц, 2Н), 3.783.67 (т, 1Н), 3.09 (δ, ΰ = 8.9 Гц, 2Н), 2.79 (я, ΰ = 7.6 Гц, 2Н), 2.48-2.40 (т, ЗН), 2.12-2.04 (т, 2Н), 1.26 (1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН). 404 С
- 126 029568
157 0,00031 νη2 Λγ τ н ί± гу- Ν сн3 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(18,5Р)-3-(1-метилимидазол2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Я ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.59 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 6.77 (5, 1Н), 6.72 (5, 1Н), 6.60-6.40 (т, 2Н), 4.98 (5, ЗН), 3.66 (δ, ΰ = 11.2 Гц, 2Н), 3.593.57 (т, 4Н), 3.53 (5, ЗН), 2.95 -2.93 (т, 1Н), 2.30 (5, 2Н), 2.20 (5, 1Н), 2.00 (5, 2Н), 1.49-1.43 (т, 2Н). 481,2 С
158 0,070 νη2 Υν г Υν у "ΝΥ (±)-5-[6-(цис-1,3,3а,4,6,6агексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил)2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-δβ) 6 8.56 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.40 -6.97 (т, 1Н), 6.41 (5, 2Н), 6.24 (5, 1Н), 4.84 (δ, ΰ = 7.0 Гц, 1Н), 3.88-3.78 (т, 2Н), 3.71 -3.61 (т, 2Н), 3.57 (δδ, ΰ = 8.9, 3.3 Гц, 2Н), 3.49 3.37 (т, 4Н), 3.06-2.94 (т, 2Н), 2.93-2.85 (т, 1Н), 1.991.89 (т, 2Н), 1.37-1.27 (т, 2Н). 431 Е
159 0,0023 νη2 Υν 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 6 8.59-8.49 (т, 1Н), 7.94(5, 1Н), 7.18 (ί, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.48(5, 2Н), 6.25 (5, 1Н), 4.93-4.82 (т, 1Н), 4.58 (δ, ΰ = 6.0 Гц, 2Н), 4.53 (δ, ΰ = 6.1 Гц, 2Н), 3.84-3.66 (т, 2Н), 3.603.41 (т, 4Н), 2.97-2.87 (т, 1Н), 2.29-2.16 (т,2Н), 1.991.90 (т, 2Н), 1.40-1.28 (т, 2Н). 431 Е
- 127 029568
160 0,00458 νη2 νύΎρ ΥΥ ρ Αν ΌΟ ΝΑ (±)-5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан7-ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.53 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.42 -6.98 (т, 1Н), 6.68-6.34 (т, 2Н), 6.25 (5, 1Н), 4.97-4.80 (т, 1Н), 3.82(1, ΰ = 7.1 Гц, 2Н), 3.67 -3.54 (т, 4Н), 3.54-3.42 (т, 6Н), 3.00-2.85 (т, 1Н), 2.041.94 (т, 4Н), 1.42-1.27 (т, 2Н). 445 Е
161 0,00585 ΝΗ2 Νγγ ρ ΥΥ ρ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.56 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.40 -6.94 (т, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 6.48 (5, 2Н), 4.954.76 (т, 1Н), 4.36 (5, 4Н), 3.74 -3.55 (т, 4Н), 3.55-3.42 (т, 2Н), 2.96-2.84 (т, 1Н), 2.041.90 (т, 2Н), 1.90-1.71 (т, 4Н), 1.44-1.25 (т, 2Н). 445 Е
162 0,00736 νη2 ΝΑγ ΥΥ ρ Αν (±)-5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-(3-метоксипирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.56 (5, 1Н), 7.95(6, ΰ = 2.1 Гц, 1Н), 7.18(1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 6.23 (5, 1Н), 4.85 (6, ΰ = 6.6 Гц, 1Н), 4.12-3.98 (т, 1Н), 3.69-3.50 (т, ЗН), 3.493.45 (т, 2Н), 3.27 (5, ЗН), 2.95 -2.84 (т, 1Н), 2.06-1.98 (т, ЗН), 1.98-1.90 (т,2Н), 1.381.26 (т, 2Н). 419 Е
- 128 029568
163 0,00499 ΝΗ2 Λγ τ ίι Ν 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклобутилпиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 6.786.41 (т, 1Н), 6.23 (5, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 4.21 4.14 (т, 4Н), 3.64-3.60 (т, 1Н), 2.50-2.43 (т, 4Н), 2.332.30 (т, 2Н), 2.03-2.01 (т, 1Н), 1.91-1.61 (т,1Н). 348,1 В
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, СОС13) δ
1 π р 8.52 (5, 1Н), 7.99
ΓϊΥ (5, 1Н), 6.59(1, ΰ
= 73.6 Гц, 1Н), 6.20 (5, 1Н), 4.92
164 0,0159 ίι Ν сУАу (5, 2Н), 4.13 (1, ΰ = 7.6 Гц, 4Н), 2.48-2.42 (т, 334,1 N
5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 2Н), 2.10-2.05 (т, 1Н), 1.141.12 (т, 2Н), 0.97-0.94 (т, 2Н).
ΝΗ2 Χγ О ί Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.61 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 6.61 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.06 (5, 2Н), 4.78
ίι Ν
165 0,212 -4.74 (т, 2Н), 4.69-4.65 (т, 2Н), 3.95-3.76 (т, ЗН), 3.66 - 390,0 А
5-[2-циклопропил-6-[1-(оксетан-3- 3.59 (т, 2Н),
ил)азетидин-3-ил]пиримидин-4-ил]- 2.32-2.27 (т,
3-(Дифторметокси)пиридин-2-амин 2Н), 1.22-1.18 (т,2Н), 1.101.07 (т, 2Н).
ΝΗ2 Ή ЯМР (400
МГц, СОС13) δ
Η ] Τ 8.64 (5, 1Н), 8.11
XX ρ (5, 1Н), 8.08 (δ, ΰ = 4.8 Гц, 1Н),
Ιι Ν 7.42 (5, 1Н), 6.62
166 0,0462 Υγ Ν% (1, Они = 73.2 Гц, 1Н), 5.03(5, 2Н), 373,1 К
н3сЧ 4.26 (ц, ΰ = 7.2 Гц, 2Н)), 2.29
5-[2-циклопропил-6-(1-этилпиразол- (т, 1Н), 1.57(1, ΰ
4-ил)пиримидин-4-ил]-3- = 7.2 Гц, ЗН),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1.23 (т, 2Н),
- 129 029568
1.08 (т, 2Н).
ΝΗ2
Η 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.65 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.18 (1, ΰ
167 0,00176 = 73.2 Гц, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 6.50 (ЬГ5, 2Н), 5.073.68 (т, 5Н), 417,2 В
οΧ 3.50-3.05 (т,
сн3 ЗН), 2.09-1.91
(±)-1 -(3-(6-(6-амино-5- (т, 1Н), 1.88-
(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2- 1.64 (ЬГ5, ЗН),
циклопропилпиримидин-4-ил)-цис- 1.06-0.83 (т,
3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-6ил)этанон 4Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52(6, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 8.01 (6, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 6.59 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.40 (5, 1Н), 4.96 (ЬГ5,
рР г
2Н), 4.72 (666, ΰ
168 0,014 ίΐ^Ν Ν ύ (±)-5-[2-циклопропил-6-[6-(оксетан-3ил)-цис-3,6диазабицикло[3.2.0]гептан-3ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин = 6.8,6.8,2.1 Гц, 2Н), 4.60 (666, ΰ = 6.8,6.8,2.1 Гц, 2Н), 4.18(66, ΰ = 6.9, 4.3 Гц, 1Н), 4.05-3.80 (т, ЗН), 3.61 (66, ΰ = 11.4, 8.6 Гц, 1Н), 3.50 (66, ΰ = 7.2, 7.2 Гц, 1Н), 3.32 -3.06 (т, ЗН), 2.16-2.05 (т, 1Н), 1.18-1.11 (т, 2Н), 0.980.91 (т, 2Н). 431,2 В
νη2 /к Ж Л υϊ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.66 (6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.048.01 (т, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.20
н ?нз гу" Ν ν
169 0,00552 (1, ΰ = 73.7 Гц, 1Н),6.63(5, 2Н), 4.26 (6, ΰ = 4.1 Гц, 1Н), 3.73- 3,41, 418 С
1-[(18,5Р)-6-[6-[6-амино-5- 3.62 (т, 1Н),
(дифторметокси)-3-пиридил]-2- 3.12 (1, ΰ = 8.8
циклопропил-пиримидин-4-ил]-3- Гц, 2Н), 2.47 -
азабицикло[3.1,0]гексан-3- 2.40 (т, 2Н),
ил]пропан-2-ол 2.40-2.30 (т,
Энантиомер 1 ЗН), 2.13-2.05 (т, 1Н), 2.03-
- 130 029568
1.97 (т, 2Н), 1.05(6, ϋ = 6.2 Гц, ЗН), 1.020.93 (т, 4Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ
8.66 (6, ΰ = 1.9
Гц, 1Н), 8.04-
II Ί V 8.00 (т, 1Н),
7.58 (з, 1Н), 7.20 (1, ΰ = 73.6 Гц,
1Н), 6.64(3, 2Н),
170 0,00418 Н Г1 ΗχΛ 4.26 (з, 1Н), 3.72 -3.63 (т, 1Н), 3.12(1, ΰ = 8.8 3,44, 418 С
1 -[(13,5Р)-6-[6-[6-амино-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3ил]пропан-2-ол Энантиомер 2 Гц, 2Н), 2.47 2.41 (т, 2Н), 2.40-2.30 (т, ЗН), 2.13-2.05 (т, 1Н), 2.031.98 (т, 2Н), 1.05(6, ΰ = 6.1 Гц, ЗН), 1.020.94 (т, 4Н).
ΝΗ2 λ ·όΥΓ ίι Ν Λ Λ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.63 (з, 1Н), 8.03 (з, 1Н), 5.93 (з, 1Н), 5.45-4.98 (т 1Н), 4.96 (6, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 4.78 (з, 2Н), 4.72 (з, 1Н), 3.93-
171 0,122 3.88 (т, 2Н), 3.58 (з, 2Н), 3.53 -3.51 (т, 2Н), 2.93-2.91 (т, 1Н), 2.57-2.49 (т, 1Н), 2.021.91 (т, 5Н), 1.49-1.44 (т, 2Н), 1.26-1.25 (т,1Н). 427,2 В
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-(2,2дифторциклопропил)пиридин-2амин Смесь диастереомеров
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, СОС13) δ
X Λ Т 88.59 (з, 1Н),
Η Ί Υ 8.04 (з, 1Н), 7.20
(з, 1Н), 6.59 (1, 6НР = 73.2 Гц,
Λν 1Н), 5.02 (з, 2Н),
172 0,0863 4.64-4.71 (т, 4Н), 3.52 (т, 1Н), 2.89 (т, 2Н), 2.65 (т, 418,2 I.
5-[2-циклопропил-6-[1-(оксетан-3- 1Н), 2.24 (т,
ил)-4-пиперидил]пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 1.95-1.92
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т,6Н), 1.17 (т, 2Н), 1.05 (т,
- 131 029568
2Н).
ΝΗ2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.63 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.07(5, 1Н), 8.04(5, 1Н),
Ν'\χΟνρ Μ ί
7.40(5, 1Н), 6.61
173 0,0672 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.02(5, 2Н), 3.70-3.65 (т, 385,2 К
5-[2-циклопропил-6-(1 - 1Н), 2.30-2.25
циклопропилпиразол-4- (т, 1Н), 1.24 -
ил)пиримидин-4-ил]-3- 1.20 (т, 4Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1.09 - 1.06 (т, 4Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16)
νη2 δ 8.54 (5, 1Н),
А η ж 7.94 (5, 1Н), 7.39
Ν ιΓ Ύ -6.96 (т, 1Н),
кА ρ 6.42 (5, 2Н), 6.08 (5, 1Н), 4.82(6, ΰ
= 7.0 Гц, 1Н),
174 0,00864 I А л, 4.00 (1, ΰ = 7.5 375 Е
А Ν Νφ 5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- Гц, 4Н), 3.49 3.41 (т, 2Н), 2.91 -2.84 (т, 1Н), 2.39-2.24 (т,2Н), 1.98-
ил)-6-(азетидин-1-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-
амин 1.88 (т, 2Н), 1.36-1.26 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 6 8.57 (6, ΰ = 1.9
νη2 Гц, 1Н), 7.95 (б,
„А АЛ ΰ = 1.9 Гц, 1Н),
ιΑ Υ 7.13(1, ΰ = 73.8
ΑΑ ρ Гц, 1Н), 6.42(5, 2Н), 4.94 (5, 1Н),
175 Λα 7Нз ν ν νΑ 4.66(5, 1Н), 4.41 -4.26 (т, 1Н), 3.94-3.81 (т, 405 Е
2Н), 3.79-3.74
3-(дифторметокси)-5-[2-(2- (т, 1Н), 3.64 (б,
метилазетидин-1 -ил)-6-[(18,48)-2- 6 = 7.3Гц, 1Н),
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.44 (б, 1Н), 3.39
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин -3.30 (т, 1Н),
Смесь диастереомеров 2.38-2.25 (т, 1Н), 1.97-1.80 (т, ЗН), 1.501.40 (т, ЗН).
- 132 029568
176 0,0707 ΝΗ2 г=\ 1 о X .^СНз ΝγγΝ СН3 ίι Ν οΥ 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8.22 (з, 1Н), 7.79 (з, 1Н), 7.297.28 (т, 1Н), 6.25-6.24 (т, 2Н), 5.57-5.53 (т, 1Н), 5.375.34 (т, 1Н), 5.10(3, 2Н), 4.73 (з, 1Н), 3.91 3.85 (т, 5Н), 3.51 -3.48 (т, 2Н), 2.10-1.93 (т, ЗН), 1.751.73 (т, ЗН), 0.97-0.94 (т, 2Н), 0.94-0.88 (т, 2Н). 434,1 О
Г°., П Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8.15 (з, 1Н), 7.65 (з, 1Н), 7.37 (з, 1Н), 6.26 (з, 1Н),
О СН3 СН3 6.18 (з, 1Н), 5.54 -5.49 (т, 1Н),
γΥν 5.10 (Ьгз, 1Н),
177 0,427 0·? Ν' 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин2-амин Диастереомер 1 4.89 (з, 2Н), 4.66 (з, 1Н), 3.83 (з, ЗН), 3.82-3.77 (т, 2Н), 3.41 (з, 1Н), 3.35-3.30 (т, 1Н), 2.021.99 (т, 1Н), 1.92- 1.87 (т, 2Н), 1.72(3, ЗН), 1.04- 1.03 (т, 2Н), 0.90-0.87 (т, 2Н). 434,2 О
|Н2 /В Ή ЯМР (400 МГц, метанолф) δ 8.20 (з, 1Н), 7.59(3, 1Н), 7.06(3, 1Н), 6.96
сн3 сн3 (з, 1Н), 6.506.40 (т, 1Н),
(I Ν 5.79 (з, 1Н), 5.15
178 0,21 -5.10 (т, 1Н), 4.74 (з, 1Н), 3.75 434,1 О
(з, ЗН), 3.63-
5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 3.54 (т, 2Н),
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.41 -3.35 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 - 1Н), 2.05-2.03
метилимидазол-2- (т, 1Н), 2.02-
ил)этокси]пиридин-2-амин 1.96 (т, 2Н),
Диастереомер 1 1.80(0, ΰ = 6.4 Гц, ЗН), 1.18(1, ΰ = 6.8 Гц, 2Н),
- 133 029568
0.96-0.93 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.51 (5, 1Н), 7.97
ΝΗ2 (5, 1Н), 7.24 (5,
„,А .Ж .Р 1Н), 6.93 (5, 1Н),
н Ί V 6.58 (1, ΰ = 73.2
Гц, 1Н), 4.86 (5, 2Н), 4.72-4.65
[I Ν (т,4Н), 3.56-
179 0,0114 3.51 (т, 1Н), 2.90 (0, ΰ = 10.8 Гц, 2Н), 2.54 2.51 (т, 1Н), 417,1 I.
5-[6-циклопропил-4-[1-(оксетан-3- 2.03- 1.95 (т,
ил)-4-пиперидил]-2-пиридил]-3- 1Н), 1.89-1.87
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т,6Н), 1.091.08 (т, 2Н), 1.00-0.98 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 МГц, СОС13) δ
А Ж Аи Аснз 8.23 (5, 1Н), 7.79
(5, 1Н), 7.30-
УХ СН3 7.29 (т, 1Н), 6.25 (5, 2Н), 5.58
II Ν -5.52 (т, 1Н),
180 0,00273 А ν 5.06 (5, ЗН), 4.73 (5, 1Н), 3.923.85 (т, 5Н), 434,1 О
5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса- 3.52-3.43 (т,
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2Н), 2.11 - 1.91
ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 - (т, ЗН), 1.75 (б,
метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин- ΰ = 6.4 Гц, ЗН),
2-амин 1.27-1.16 (т,
Диастереомер 2 2Н), 0.97-0.88 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
А2 о Р" МГц, СОС1з) δ 8.21 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.43(5,
1Н), 6.32(5, 1Н),
УХ сн3 СН3 6.25 (5, 1Н), 5.60 -5.55 (т, 1Н),
5.11 (ЬГ5, 1Н),
181 0,0238 ίι Ν Ο ΝΝ'4·' 4.87 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 3.88 (5, ЗН), 3.87-3.83 434,2 о
5-[2-циклопропил-6-[(13,43)-2-окса- (т, 2Н), 3.49 (5,
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- IН), 3.40 — 3.35
ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2- (т, 1Н), 2.08 -
метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин- 2.05 (т, 1Н),
2-амин 1.96 - 1.92 (т,
Диастереомер 2 2Н), 1.77(0, ΰ = 6.8 Гц, ЗН), 1.12 -1.07 (т, 2Н), 0.95-0.93 (т,
- 134 029568
2Н).
182 0,379 ΝΗ2 сн3 сн3 ίι Ν 5-[2-циклопропил-6-[(15,45)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 метилимидазол-2ил)этокси]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолси) δ 8.20 (5, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.456.42 (т, 1Н), 5.81 (5, 1Н), 5.11 -5.05 (т, 1Н), 4.73 (5, 1Н), 3.75 (5, ЗН), 3.633.53 (т, ЗН), 3.45-3.42 (т, 1Н), 2.06 -2.03 (т, 1Н), 2.021.98 (т, 2Н), 1.79 (й,й = 6.0 Гц, ЗН), 1.18(1, й =6.8 Гц, 2Н), 0.96-0.93 (т, 2Н). 434,1 О
183 0,0104 ΝΗ2 νύΥ АГ р Μν сн3 3-(дифторметокси)-5-[2-изопропил6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) 6 8.66 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 7.41 -6.96 (т, 1Н), 6.55 (5, 2Н), 5.22 -4.90 (т, 1Н), 4.80-4.58 (т, 1Н), 3.80 (й, й = 7.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.66 (й, й = 7.4 Гц, 1Н), 3.553.45 (т, 1Н), 3.46-3.36 (т, 1Н), 2.98 -2.79 (т, 1Н), 1.991.76 (т, 2Н), 1.24 (й,й = 6.9, 1.4 Гц, 6Н). 378 Е
184 0,131 ΝΗ2 ΐ ί V Μν и%м'Мм-; Ъ 'А (±)-5-[2-(азетид ин-1 -ил)-6-(2метилморфолин-4-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.61 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.37 -6.92 (т, 1Н), 6.57 (5, 1Н), 6.49 (5, 2Н), 4.344.21 (т, 2Н), 3.99 (1, й = 7.4 Гц, 4Н), 3.933.82 (т, 1Н), 3.58-3.42 (т, 2Н), 2.94-2.79 (т, 1Н), 2.622.52 (т, 1Н), 2.31 -2.18 (т, 2Н), 1.15 (й, й = 393 Е
- 135 029568
6.2 Гц, ЗН).
ΝΗ2 Νχ°ΥΡ АЛ Ρ Χν Λ а χΟ1 Ν Ό 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.60 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.38 -6.94 (т, 1Н), 6.58(5, 1Н), 6.46
185 0,0169 (5, 2Н), 4.35 (5, 4Н), 3.98 (1, б = 419 Е
7.4 Гц, 4Н), 3.63
5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(2-окса-7- -3.51 (т, 4Н),
азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиримидин- 2.30-2.18 (т,
4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 2Н), 1.84-1.72
амин (т, 4Н).
ΝΗ2 ν4υ°υρ αλ ρ Χν γ "νΧ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.57 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 7.37 -6.96 (т, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 6.27 (5, 1Н), 4.51 (1, б = 5.3 Гц, 1Н), 3.98 (1, б = 7.4 Гц, 4Н), 3.92 -
186 0,0383 3.80 (т, 1Н), 3.78-3.63 (т, ЗН), 3.48 (66, б = 405 Е
(±)-5-[6-(цис-2,3,За,4,6,6а- 12.5, 4.9 Гц, 1Н),
гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)- 3.32-3.23 (т,
2-(азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 3.04-2.91
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 1Н), 2.302.16 (т,2Н), 2.16-2.01 (т, 1Н), 1.86-1.75 (т,1Н).
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 ν3ύρ ρ МГц, ДМСО-б6) 6 8.57 (5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.40
-6.94 (т, 1Н),
<302844603,1- ι<Λ 6.46 (5, 2Н), 6.24
187 1 Теггу КеПаг Ιί 0,019 όΧνΧ (5, 1Н), 3.99(1, б = 7.4 Гц, 4Н), 3.81 (1, б = 7.1 419 Е
(±)-5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(2-окса-7- Гц, 2Н), 3.64 -
азаспиро[4.4]нонан-7-ил)пиримидин- 3.37 (т, 6Н),
4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 2.29-2.18 (т,
амин 2Н), 2.01 - 1.80 (т, 4Н).
ΝΗ2 Ή ЯМР (400
ν4γ°υρ МГц, ДМСО-бе) 6 8.56 (5, 1Н),
7.93 (5, 1Н), 7.38
188 0,0145 Χν /Ν 'Ν -6.96 (т, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 6.26 (5, 1Н), 3.98 (1, б = 7.4 Гц, 4Н), 405 Е
3.88-3.77 (т,
- 136 029568
5-[6-(цис-1,3,3а,4,6,6агексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил)2-(азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 2Н), 3.71-3.60 (т,2Н), 3.603.53 (т, 2Н), 3.47-3.36 (т, 2Н), 3.05-2.93 (т, 2Н), 2.302.18 (т,2Н).
ΝΗ2 Λγ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.51 (б, б = 1.9 Гц, 1Н), 7.91 (б, б = 1.9 Гц, 1Н), 7.17 (1, б = 73.8 Гц, 1Н), 6.85 (5, 1Н), 6.30 (ЬГ5,
τ
Ιι Ν 2Н), 5.94 (5, 1Н),
η II ϊ 4.55 (бб, б = 6.6,
189 0,0204 гУ" χ У 6.6 Гц, 2Н), 4.44 (66,6 = 6.6,6.6 430 АВ
οΧΧ Гц, 2Н), 3.97-
5-[6-(азетидин-1 -ил)-4-[(1 Ρ,58)-3(оксетан-З-ил)-З- 3.89 (т, 4Н), 3.70 (р, б = 6.3
азабицикло[3.1,0]гексан-6-ил]-2пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Гц, 1Н), 3.08 (б, б = 8.8 Гц, 2Н), 2.39 (т, 2Н), 2.35-2.23 (т, 2Н), 2.23-2.13 (т, 1Н), 1.941.83 (т, 2Н).
ΝΗ2 Π°ϊρ Ρ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (б, б = 1.9 Гц, 1Н), 7.94 (б, б = 1.9 Гц, 1Н), 7.34 (б, б = 1.1 Гц, 1Н), 7.18(1, б = 73.8 Гц, 1Н),
(
Ιι Ν 6.83 (б, б = 1.1
н [I 7 Гц, 1Н),6.36 (Ьг
190 0,00193 5, 2Н), 4.56 (бб, 6 = 6.6,6.6 Гц, 415,2 АВ
οΧΧ 2Н), 4.45 (бб, б =
5-[6-циклопропил-4-[(1 К, 53)-3(оксетан-З-ил)-Зазабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 6.6, 6.6 Гц, 2Н), 3.72 (р, б = 6.3 Гц, 1Н), 3.10 (б, б = 8.9 Гц, 2Н), 2.42 (б, б = 8.9 Гц, 2Н), 2.26 (т, 1Н), 2.07-1.91 (т, ЗН), 1.01 0.84 (т, 4Н).
- 137 029568
191 0,00423 ΝΗΖ ΝΛ>γρ - Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (ό, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.94 (ό, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.20 (1, ΰ = 74.2 Гц, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 6.40 (5, 1Н), 6.33 (Ьг 5, 2Н), 4.84 (т, 1Н), 4.57 (όό, ΰ = 6.5, 6.5 Гц, 2Н), 4.39 (όό, ΰ = 6.5, 6.5 Гц, 2Н), 3.81 - 430 Р
5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 3.71 (т, 1Н),
ил)-4-[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3- 3.67-3.55 (т,
ил]-2-пиридил]-3- ЗН), 3.41 (5, 2Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 3.27-3.21 (т, 2Н), 2.96-2.91 (т, 1Н), 1.991.92 (т, 2Н), 1.32 (00,0 = 4.3, 1.6 Гц, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06)
νη2 6 8.57 (5, 1Н),
Ж О Р 7.93 (5, 1Н), 7.39
Ν ιΓ V -6.94 (т, 1Н),
р 6.46 (5, 2Н), 6.24 (5, 1Н), 4.09-
4.02 (т, 1Н),
192 0,0324 к ΪΓ 3.99 (1, ΰ = 7.5 393,2 Е
НзСО^О* Ν (±)-5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(3- Гц, 4Н), 3.65 3.45 (т, ЗН), 3.45-3.35 (т,
метоксипирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 3.26(5, ЗН), 2.30-2.19 (т, 2Н), 2.11 -1.90 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, ДМСО-06)
X -СЦ Р 6 8.56 (5, 1Н),
Ν ιΓ V 7.96 (5, 1Н), 7.40
Р -6.97 (т, 1Н), 6.48(5, 2Н), 6.12
(5, 1Н), 5.52-
193 0,0072 к к 5.29 (т, 1Н), 381,2 Е
σ м 5-[6-(азетидин-1 -ил)-2-[(38)-3- 4.01 (1, ΰ = 7.5 Гц, 4Н), 3.92 3.41 (т, 4Н), 2.40-2.28 (т, 2Н), 2.24-2.14
фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-
амин (т, 1Н), 2.12 1.97 (т, 1Н).
- 138 029568
194 0,0119 νη2 Ν7γ°Ύ ρ 47 ρ X к σ Ν ό 5-[2,6-бис(азетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.53 (5, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.37 -6.94 (т, 1Н), 6.48 (5, 2Н), 6.11 (5, 1Н), 4.053.91 (т, 8Н), 2.37-2.27 (т, 2Н), 2.27-2.17 (т, 2Н). 349,1 Е
ΝΗ2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.57 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.42 -6.95 (т, 1Н), 6.51 (5, 2Н), 6.17 (5, 1Н), 5.52-
νυΥ 47 ρ
Τ^Ν Ρ
195 0,00592 5.38 (т, 1Н), 5.38-5.24 (т, 1Н), 4.02 (1, ΰ = 399,1 Е
5-[6-(азетидин-1-ил)-2-[цис-3,4- 7.5 Гц, 4Н), 3.98
дифторпирролидин-1-ил]пиримидин- - 3.81 (т, ЗН),
4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 3.74 - 3.56 (т,
амин 2Н), 2.40-2.27 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8.67(0, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.05-
νη2 7.99 (т, 1Н),
1 η ρ 7.66 (5, 1Н), 7.21
7ι ί Υ (1, ΰ = 73.6 Гц,
47 ρ 1Н),6.69(5, 2Н), 3.80-3.60 (т,
Ы Г Ν ЗН), 3.49-3.41
196 0,00391 Γ\7""'νΥ (т, 1Н), 3.13 (6, ΰ = 9.1 Гц, 1Н), 3.02 (6, ΰ = 9.0 Гц, 1Н), 2.98- 3,65, 430 С
5-[2-циклопропил-6-[(1 Ρ,53)-3[тетрагидрофуран-3-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 2.89 (т, 1Н), 2.50-2.38 (т, 2Н), 2.36-2.30 (т, 1Н), 2.13 2.04 (т, 1Н), 2.08-2.00 (т, 2Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.791.69 (т, 1Н), 1.03-0.91 (т, 4Н).
- 139 029568
197 0,015 ΝΗ2 Μ ΐ ο Γ Ν ж X 5-[2-циклопропил-6-[(1 Ρ,58)-3[тетрагидрофуран-3-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.67 (6, ΰ = 2.0 Гц, 1Н), 8.057.99 (т, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.21 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.69 (5, 2Н), 3.81 -3.60 (т, ЗН), 3.49-3.41 (т, 1Н), 3.13 (б, ΰ = 9.1 Гц, 1Н), 3.02 (δ, ΰ = 9.0 Гц, 1Н), 2.992.90 (т, 1Н), 2.48-2.39 (т, 2Н), 2.36-2.30 (т, 1Н), 2.13 2.05 (т, 1Н), 2.05-2.01 (т, 2Н), 1.99-1.90 (т, 1Н), 1.81 1.67 (т, 1Н), 1.03-0.91 (т, 4Н). 3,64, 430 С
Ή ЯМР (400
νη2 νΑ°ύρ УХ р МГц, ДМСО) δ 8.68 (6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.068.00 (т, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.21 (1, ΰ = 73.6 Гц,
ΛΝ 1Н),6.69(5,2Н),
198 0,00365 си, гу"' Ν ν н 3.43-3.32 (т, 1Н), 3.25(5, ЗН), 3.16-3.05 (т, 2Н), 2.51 -2.36 3,75, 432 С
5-[2-циклопропил-6-[(18,5Р)-3-[(28)- (т, 4Н), 2.32 (1, ΰ
2-метоксипропил]-3- = 2.8 Гц, 1Н),
азабицикло[3.1,0]гексан-6- 2.14-2.05 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 2.04-1.96
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т,2Н), 1.07(6, ΰ = 6.1 Гц, ЗН), 1.03-0.91 (т, 4Н).
νη2 Ή ЯМР (400
X .0. .Р МГц, ДМСО) δ
Τι Ί Υ 8.53 (6, ΰ = 1.9
УХ Р Гц, 1Н), 7.93 (6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н),
II Ν 7.53 (5, 1Н), 7.18
199 0,00937 НзССНзГуХХ (1, ΰ = 74.2 Гц, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 6.39 (ЬГ5, 2Н), 405 ΰ
1-[3-[2-[6-амино-5-(дифторметокси)- 4.07 (5, 1Н), 3.72
3-пиридил]-6-циклопропил-4- -3.53 (т, ЗН),
пиридил]азетидин-1 -ил]-2-метил- 3.28-3.20 (т,
пропан-2-ол 2Н), 2.37 (5, 2Н),
- 140 029568
2.15-2.02 (т, 1Н), 1.07(5, 6Н), 1.02-0.92 (т, 4Н).
ΝΗ2 ΑΥ ΥΥ ρ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.53 (6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.93 (6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.49 (6, ΰ = 0.8 Гц, 1Н), 7.18(1, ΰ = 74.2 Гц, 1Н)
7.13(6, ΰ = 0.8
200 0,0114 Гц, 1Н), 6.39 (Ьг 5, 2Н), 3.67- 391 ΰ
н3со"'^-'м 3.56 (т, ЗН),
5-[6-циклопропил-4-[1 -(2- 3.32-3.29 (т,
метоксиэтил)азетидин-3-ил]-2- 2Н), 3.23 (5, ЗН),
пиридил]-3- 3.21 - 3.14 (1, ΰ =
(дифторметокси)пиридин-2-амин 5.8 Гц, 2Н), 2.60 (1, ΰ = 5.8 Гц, 2Н), 2.15-2.04 (т, 1Н), 1.020.90 (т, 4Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.52 (6, ΰ = 1.9
νη2 Гц, 1Н), 7.92 (6,
к ,СЦ ,Ρ ΰ = 1.9 Гц, 1Н),
ΙΝ Ί Υ 7.17 (1, ΰ = 74.2,
ΥΥ ρ 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.35 (Ьг 5, 2Н),
(I Ν 6.16 (5, 1Н), 4.57 Масс
201 0,1611 II (66, ΰ = 6.5, 6.5 Р
Гц, 2Н), 4.38 (66, ы нет
□σ 6 = 6.5, 6.5 Гц, 2Н), 4.03-3.92
5-[6-(азетидин-1 -ил)-4-[1 -(оксетан-3ил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин (т,4Н), 3.803.69 (т, 1Н), 3.67-3.54 (т, ЗН), 3.25-3.19 (т, 2Н), 2.382.24 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, ДМСО) δ
А О Ρ 8.77 (6, ΰ = 1.9
ΎΎ Гц, 1Н), 8.10 (5,
ΥΥ ρ 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.28 (5, 1Н), 7.23
Н3С Г| Ν (1, ΰ = 76 Гц, 1Н),
202 0,018 Υ А 6.94 (6, ΰ = 1.6 Гц, 1Н), 6.76 (5, 2Н), 5.07-4.71 400 А
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- (т, 1Н), 3.56 (5,
ил)-6-(2-метилимидазол-1 - 2Н), 3.02-2.93
ил)пиримидин-4-ил]-3- (т' 1Н), 2.68 (5,
(дифторметокси)пиридин-2-амин ЗН), 2.05 (5, 2Н), 1.43 (66, ΰ = 4.3,
- 141 029568
1.6 Гц, 2Н).
203 0,428 ΝΗ2 ΐ Нзс Λν -Ь Ν ν 5-[2-циклопропил-6-(2метилимидазол-1 -ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.83 (6, б = 2.0 Гц, 1Н), 8.15 (6, б = 0.8 Гц, 1Н), 7.91 (6,6 = 1.6 Гц, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.23 (1, б = 73.5 Гц, 1Н), 6.97 (6, б = 1.6 Гц, 1Н), 6.87 (5, 2Н), 2.64 (5, ЗН), 2.30-2.22 (т, 1Н), 1.15-1.07 (т, 4Н). 359 А
204 0,000060 νη2 м °хСНз Λν μ οΑΝ'ν 5-[2-циклопропил-6-[(15,45)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 фенилэтокси]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.09 (5, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 7.347.28 (т, 5Н), 6.07 (5, 1Н), 5.36 -5.32 (т, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 3.81 3.75 (т, 2Н), 3.36-3.33 (т, 2Н), 1.97-1.94 (т, 1Н), 1.88 (5, 2Н), 1.64 (5, ЗН), 1.18 (5, 1Н), 0.91 -0.85 (т, 4Н). 430,2 О
205 0,00193 νη2 νΑ> СНа у А А ν О 0 Νν 5-[2-циклопропил-6-[(15,45)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2пиридил)этокси]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.55 (5, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 7.637.60 (т, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.31 (б, б = 8.0 Гц, 1Н), 7.16-7.13 (т, 1Н), 6.07(5, 1Н), 5.45(6, б = 6.4 Гц, 1Н), 5.04 (5, 2Н), 4.65 (5, 1Н), 3.82-3.75 (т, 2Н), 3.383.29 (т, 2Н), 1.95- 1.84 (т, ЗН), 1.69 (5, ЗН), 1.18 (5, 1Н), 1.02 -0.98 (т, 2Н), 0.88-0.83 (т, 2Н). 431,2 О
- 142 029568
206 0,0411 νη2 Λγ Н3ССГ 5-[2-циклопропил-6-[1 -(2метоксиэтил)-4пиперидил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.57 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.19 (5, 1Н), 6.59 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.01 (5, 2Н), 3.57 -3.54 (т, 2Н), 3.36 (5, ЗН), 3.13 (6, ΰ = 11.6 Гц, 2Н), 2.65-2.62 (т, ЗН), 2.232.20 (т, 1Н), 2.16(5, 2Н), 1.96 -1.94 (т, 4Н), 1.18 -1.15 (т, 2Н), 1.04-1.01 (т, 2Н). 420,2 1_
νη2 ν*υυ Ρ Ι^Ν к ι ^Ν Ν Ν"λ °сА а Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.53 (5, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.36 -6.93 (т, 1Н), 6.44(5, 2Н), 6.15
207 0,00965 (5, 1Н), 4.043.92 (т, 8Н), 3.80 (5, 2Н), 3.73 405 Е
5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(6-окса-2- (1, ΰ = 6.9 Гц,
азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиримидин- 2Н), 2.29-2.18
4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- (т, 2Н), 2.14 (1, ΰ
амин = 6.9 Гц, 2Н).
νη2 ΝΛ>γρ ЧХ ρ |^Ν н,соу? 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8.54 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.36 -6.92 (т, 1Н), 6.45 (5, 2Н), 6.16
208 0,0066 (5, 1Н), 3.99 (1, ΰ = 7.4 Гц, 4Н), 393 Е
Н3с 3.92 (6, ΰ = 9.1
5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(3-метокси-3- Гц, 2Н), 3.80 (6,
метил-азетидин-1-ил)пиримидин-4- 2Н), 3.20 (5, ЗН),
ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 2.31 -2.19 (т,
амин 2Н), 1.45(5, ЗН).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.54 (6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.91 (66, ΰ = 1.9, 1.0 Гц,
ώτΎ
Τ
1Н), 7.14(1, ΰ =
209 0,0491 Н3ССГ 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-(3метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин 73.8 Гц, 1Н), 6.45(5, 2Н), 6.15 (5, 1Н), 4.364.26 (т, 1Н), 4.23-4.13 (т, 2Н), 3.98 (1, ΰ = 7.4 Гц, 4Н), 3.84 -3.75 (т, 2Н), 379 Е
- 143 029568
3.25 (5, ЗН), 2.30 -2.18 (т,2Н).
ΝΗ2 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.59(6, ΰ = 1.9
Ал/ Μ ί Гц, 1Н), 7.987.93 (т, 1Н), 7.19 (1, ΰ = 73.7
Гц, 1Н),6.60(5,
210 0,00844 ίι Ν Н3СО 5-[2-циклопропил-6-(3метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин 1Н), 6.56 (5, 2Н), 4.39-4.29 (т, 1Н), 4.27-4.18 (т, 2Н), 3.883.80 (т, 2Н), 3.25 (5, ЗН), 2.02 - 1.91 (т, 1Н), 1.01 -0.84 (т, 4Н). 364 ΰ
1Н ЯМР (400
ΝΗ2 МГц, ДМСО) δ
Ж Д 8.61 (6, ΰ = 1.9
Гц, 1Н), 7.99-
г 7.95 (т, 1Н), 7.19 (1, ΰ = 73.7
Αν Гц, 1Н), 6.68(5,
211 0,0066 1Н), 6.59 (5, 2Н), 5.64-5.41 (т, 352 ΰ
Ρ 1Н), 4.45-4.30
5-[2-циклопропил-6-(3- (т, 2Н), 4.17-
фторазетидин-1 -ил)пиримидин-4- 4.02 (т, 2Н),
ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 2.04- 1.93 (т,
амин 1Н), 1.02-0.85 (т, 4Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, СОС13) δ 8.07 (5, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 7.34-
мД>т снз 7.19 (т, 5Н),
6.05 (5, 1Н), 5.35
-5.34 (т, 1Н),
Αν 5.02 (5, 2Н), 4.64
212 0,00588 □А А 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 фенилэтокси]пиридин-2-амин Диастереомер 2 (5, 1Н), 3.81 3.74 (т, 2Н), 3.35-3.30 (т, 2Н), 1.96-1.94 (т, 1Н), 1.901.88 (т, 2Н), 1.64 (5, ЗН), 1.18 (5, 1Н), 1.000.97 (т, 2Н), 0.95-0.84 (т, 2Н). 430,2 О
- 144 029568
213 0,0325 νη2 ΝΛ^Ο СНз у А А и 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2пиридил)этокси]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.55 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 7.627.59 (т, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.31 (6, ΰ = 8.0 Гц, 1Н), 7.16-7.13 (т, 1Н), 6.08(5, 1Н), 5.45(6, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 3.82-3.74 (т, 2Н), 3.37 3.29 (т, 2Н), 1.96-1.84 (т, ЗН), 1.68(6, ΰ = 6.4 Гц, ЗН), 1.18 (5, 1Н), 1.020.93 (т, 2Н), 0.85-0.81 (т, 2Н). 431,2 О
214 0,0657 νη2 ч 4-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3ил)-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-2,3дигидрофуро[2,3-с]пиридин-7-амин Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.09 (5, 1 Н), 5.89 (5, 1 Н), 5.06 (ЬГ5, 1 Н), 4.86 (6, ΰ = 7.2 Гц, 1 Н), 4.70 (5, 1 Н), 4.63 (1, ΰ = 8.8 Гц, 2 Н), 4.47 (5, 2 Н), 3.91 3.86 (т, 2 Н), 3.64-3.60 (т, 2 Н), 3.53 (5, 2 Н), 3.47 (5, 2 Н), 2.91 -2.89 (т, 1 Н), 1.94(5, 4 Н), 1.45(6, ΰ = 4.4 ГЦ, 2 Н). 393,2 А
215 0,00535 4Ηζ АА АА СНз ίι Ν гАА? 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(2пиридил)этокси]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 8.61 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.707.66 (т, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.39 (6, ΰ = 7.6 Гц, 1Н), 7.23-7.22 (т, 1Н), 6.05 (5, 1Н), 5.55-5.50 (т, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 4.09 (1, ΰ = 7.6 Гц, 4Н), 2.44 -2.37 (т, 2Н), 2.03-2.00 (т, 1Н), 1.75(6, ΰ = 6.4 Гц, ЗН), 1.13 -1.08 (т, 1Н), 389,1 N
- 145 029568
0.93-0.89 (т, ЗН).
ΝΗζ ΝΛγ°-γΑΝ/ кА снз Λ сААу Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.26 (5, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.81 (б, ΰ = 6.0 Гц,
216 0,00056 1Н), 5.03(5, 2Н), 4.10(1, ΰ = 6.8 Гц, 4Н), 2.43 - 395,0 N
5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропил- 2.39 (т, 2Н),
пиримидин-4-ил]-3-[1 -тиазол-2- 2.05 (5, 1Н), 1.85
илэтокси]пиридин-2-амин (б, ΰ = 6.0 Гц,
Энантиомер 1 ЗН), 1.13(5, 1Н), 1.09 (5, 1Н), 0.94 -0.92 (т, 2Н).
νη2 ,ΛΑο СНз А 'θΗ3 СТ " V Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.21 (5, 1Н), 7.75 (5, 1Н), 7.28 (5, 1Н), 6.23 (5, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.51 (т, 1 Н), 4.99 (Ьг
217 0,010 5, 2 Н), 4.10 (1, ΰ = 7.6 Гц, 4Н), 392,2 N
5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин2-амин Энантиомер 1 3.88 (5, ЗН), 2.40 (т, 2Н), 2.05 (т, 1Н), 1.72 (б, ΰ = 6.4 Гц, ЗН), 1.14-1.09 (т, 2Н), 0.93-0.90 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.62 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.70-
ΝΗ2 Ал 7.66 (т, 1Н),
7.51 (5, 1Н), 7.39
Ν Ά" 'γ Ν (б, ΰ = 8.0 Гц,
кА снз 1Н), 7.23-7.20 (т, 1Н), 6.05 (5,
218 0,044 ίι Ν сА-Ау 1Н), 5.55-5.50 (т, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.08 (1, ΰ = 389,1 N
5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропил- 7.2 Гц, 4Н), 2.45
пиримидин-4-ил]-3-[1 -(2- -2.37 (т, 2Н),
пиридил)этокси]пиридин-2-амин 2.03-2.02 (т,
Энантиомер 2 1Н), 1.75(6, ΰ = 6.4 Гц, ЗН), 1.10 -1.09 (т, 1Н), 0.98-0.88 (т, ЗН).
- 146 029568
219 0,0283 ΝΗ2 Ν'0γΟγ'''^Ν 40 θΗ3 ίι Ν 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -тиазол-2илэтокси]пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.26 (5, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 7.75(5, 1Н), 7.34(5, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.84 -5.79 (т, 1Н), 5.03(5, 2Н), 4.10 (1, ΰ = 7.2 Гц, 4Н), 2.46-2.38 (т, 2Н), 2.062.04 (т, 1Н), 1.86(δ, ΰ = 6.4 Гц, ЗН), 1.151.06 (т, 2Н), 0.93 (δ, ΰ = 8.0 Гц, 2Н). 395,0 N
220 0,109 νη2 ΝΛ0°Τ°Η3 ?ί· ίι Ν 'γη II I иНз σ Ν ν 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(1 метилпиразол-3-ил)этокси]пиридин2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.23 (5, 1 Н), 7.76 (5, 1 Н), 7.29 (5, 1 Н), 6.24 (5, 1 Н), 6-16 (5, 1 Н), 5.53 (т, 1 Н), 4.95 (Ьг 5, 2 Н), 4.11 (1, ΰ = 7.4 Гц, 4 Н), 3.90 (5, 3 Н), 2.42 (т, 2 Н), 2.06 (т, 1 Н), 1.72 (δ, ΰ = 6.8 Гц, 3 Н), 1.151.09 (т, 2Н), 0.95-0.92 (т, 2Н). 392,1 N
221 0,017 νη2 νΑ/υ 40 ρ Η Ν НзСО·^ 3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-(3метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.62 (δ, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.027.96 (т, 1Н), 7.18 (1, ΰ = 73.7 Гц, 1Н), 6.65(5, 1Η),6.52(δ, 2Н), 4.40-4.30 (т, 1Н), 4.29-4.20 (т, 2Н), 3.91 3.82 (т, 2Н), 3.26 (5, ЗН), 2.65 (ц, ΰ = 7.6 Гц, 2Н), 1.24 (1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН). 352,2 ΰ
- 147 029568
222 0,0152 ΝΗ2 сД ΐ Αν 3-(Дифторметокси)-5-[2-этил-6-(3фторазетидин-1 -ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.64(0, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.037.98 (т, 1Н), 7.18(1, ΰ = 73.7 Гц, 1Н), 6.73(5, 1Н), 6.55 (5, 2Н), 5.65-5.41 (т, 1Н), 4.47-4.32 (т, 2Н), 4.194.04 (т, 2Н), 2.67 (я, ΰ = 7.6 Гц, 2Н), 1.24 (1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН). 340 ΰ
νη2 νΥ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.81 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 6.27 (5, 1Н), 5.21 (5, 2Н),
Τ 5.01 (5, 1Н), 4.34 -3.87 (т, 1Н),
3.85 (5, 1Н), 3.72
223 0,0181 ίι Ν (5, 1Н), 3.463.44 (т, 2Н), 435,2 О
Η3ΟΟΧ^/ΝΤ/ 3.36 (5, 4Н), 3.20
5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин -3.15 (т, 1Н), 2.78-2.74 (т, 2Н), 2.61 (δ, ΰ = 9.2 Гц, 1Н), 2.11 -2.06 (т, 2Н), 1.13 -1.10 (т,
2Н), 0.94 (δ, ΰ =
8.0 Гц, 2Н).
νη2 1Н ЯМР (400
АМ τ ' МГц, ДМСО) δ 8.63 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 7.19(1, ΰ
= 73.8 Гц, 1Н),
224 0,0322 Ν 6.70(5, 1Н), 6.48 (Ьг 5, 2Н), 4.06 — 3.41 (т, 5Н), 3.21 (5, ЗН), 3.20 433,2 ΰ
Α -3.00 (т, ЗН),
Н3СО 2.74-2.57 (т,
(±)-5-[2-циклопропил-6-[6-(2- 2Н), 2.06-1.88
метоксиэтил)-цис-3,6- (т, 2Н), 1.76 -
диазабицикло[3.2.0]гептан-3- 1.62 (т, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1.06 - 0.85 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 4Н).
- 148 029568
225 0,00414 ΝΗ2 ΐ 1 °γΡ ΑΑ ρ II Ν ΓνΑΧνΛ Κ7 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.55 (ά, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.97 7.91 (т, 1Н), 7.18 (1, ΰ = 73.9 Гц, 1Н), 6.44 (з, 2Н), 6.14 (з, 1Н), 4.83 (ά, ΰ = 7.0 Гц, 1Н), 4.374.27 (т, 1Н), 405 А
Н3СО —' 4.24-4.15 (т,
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- 2Н), 3.85-3.77
ил)-6-(3-метоксиазетидин-1 - (т, 2Н), 3.45 (з,
ил)пиримидин-4-ил]-3- 2Н), 3.25 (з, ЗН),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.93-2.85 (т, 1Н), 1.98-1.90 (т,2Н), 1.361.26 (т, 2Н).
νη2 Λγ ιι А р 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (ά, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.078.02 (т, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.19 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.65 (з, 2Н), 3.82-3.60 (т, ЗН), 3.50-3.42 (т, 1Н), 3.14 (ά, ΰ = 9.1 Гц, 1Н), 3,29, 418,2
<£Υ"Η
226 0,0223 3.03 (ά, ΰ = 9.0 Гц, 1Н), 3.01 2.91 (т, 1Н), С
3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6- 2.78 (ц, ΰ = 7.6
[(1Р,58)-3-[тетрагидрофуран-3-ил]-3- Гц, 2Н), 2.48 -
азабицикло[3.1,0]гексан-6- 2.41 (т, 2Н),
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.37 (1, ΰ = 3.0
Энантиомер 1 Гц, 1Н), 2.092.03 (т, 2Н), 2.01 -1.88 (т, 1Н), 1.82-1.68 (т, 1Н), 1.26(1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН).
ΝΗ2 Ή ЯМР (400
А .Р О Т МГц, ДМСО) δ 8.69 (ά, ΰ = 1.9
ΑΑ р Гц, 1Н), 8.07-
н Г! ™ 8.02 (т, 1Н), 7.70 (з, 1Н), 7.19
227 0,018 гу Ν ΛγΝΑ"Η ΑΑ (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.65 (з, 2Н), 3.82-3.60 (т, ЗН), 3.50-3.42 3,30, 418,2 С
3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6- (т, 1Н), 3.14 (ά,
[(1Р,58)-3-[тетрагидрофуран-3-ил]-3- ΰ = 9.1 Гц, 1Н),
азабицикло[3.1,0]гексан-6- 3.03 (ά, ΰ = 8.9
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Гц, 1Н), 3.00-
- 149 029568
Энантиомер 2 2.92 (т, 1Н), 2.78 (я, ΰ = 7.6 Гц, 2Н), 2.49 2.41 (т, 2Н), 2.37 (1, ΰ = 3.0 Гц, 1Н), 2.092.03 (т, 2Н), 2.01 - 1.88 (т, 1Н), 1.82-1.68 (т, 1Н), 1.26(1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН).
228 0,00077 νη2 Ν-νΥ τ ν'ν 1 НзССГ^ 5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2метоксиэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.50 (з, 1Н), 7.99 (з, 1Н), 6.61 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.29 (з, 1Н), 5.00 (з, 2Н), 4.994.70 (т, 1Н), 3.97 (з, 1Н), 3.71 (з, 1Н), 3.553.52 (т, 2Н), 3.42 (δ, ΰ = 9.6 Гц, 1Н), 3.36 (з, ЗН), 3.27 (δ, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 2.93 -2.91 (т, 2Н), 2.79 (δ, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 2.132.07 (т, 2Н), 1.92- 1.89 (т, 1Н), 1.12-1.09 (т, 2Н), 0.97 0.94 (т, 2Н). 433,4 О
Ή° "Π
к к
229 0,0272 γ ЯМР нет 3,28, 403 ΰ
сг 5-[6-циклопропил-4-[1-(оксетан-3ил)пирролидин-3-ил]-2-пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1
- 150 029568
230 0,0110 ΝΗ2 сД ΐ ύ 5-[6-циклопропил-4-[1-(оксетан-3ил)пирролидин-3-ил]-2-пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.52 (δ, ΰ = 2.0 Гц, 1Н), 7.957.90 (т, 1Н), 7.55-7.47 (т, 1Н), 7.17 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 7.13- 7.08 (т, 1Н), 6.35 (5, 2Н), 4.63-4.46 (т, 4Н), 3.73-3.62 (т, 1Н), 3.393.30 (т, 2Н), 2.98-2.89 (т, 1Н), 2.72 -2.63 (т, 2Н), 2.332.20 (т, 1Н), 2.14- 2.03 (т, 1Н), 1.92-1.78 (т, 1Н), 1.020.88 (т, 4Н). 3,15, 403 ΰ
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 мМОСРз МГц, СОС13) δ 8.58 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 6.28 (Ьг
5, 1Н), 4.96 (Ьг 5,
1 2Н), 3.75 (5, ЗН),
231 0,0244 НзСО'^^' Υ 3.47 (т, 2Н), 3.37-3.35 (т, 4Н), 3.14 (т, 1Н), 2.79 (т, 451,2 О
5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2- 2Н), 2.63 (т,
метоксиэтил)-2,5- 1Н), 2.11 -2.06
диазабицикло[2.2.1]гептан-2- (т,2Н), 1.27 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 1.12 (т,
(трифторметокси)пиридин-2-амин 2Н), 0.95 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
νη2 8.49 (5, 1Н), 7.99
Υ Л (5, 1Н), 6.62(1, ΰ
СТ Υ = 73.6 Гц, 1Н),
Р 5.90 (5, 1Н), 5.04 (5, ЗН), 4.72 (5,
ίι Ν 1Н), 3.89-3.76
232 0,0020 (т, 4Н), 3.523.49 (т, ЗН), 3.10 (5, 1Н), 2.37 419,3 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[3- -2.31 (т, 1Н),
метилпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2- 2.09-2.07 (т,
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1Н), 1.95-1.91
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т,2Н), 1.61 -
Диастереомер 1 1.56 (т, 1Н), 1.13 (δ, ΰ = 6.8 Гц, ЗН).
- 151 029568
233 0,00141 Νη2 Х°А'АСНз УХ СН3 ίι Ν сУХ 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(4метилтиазол-2-ил)этокси]пиридин-2амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.27 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.76-5.74 (т, 1Н), 5.01 (5, 2Н), 4.11 (1, ΰ = 7.2 Гц, 4Н), 2.47 (5, ЗН), 2.46-2.40 (т, 2Н), 2.082.05 (т, 1Н), 1.83(0, ΰ = 6.4 Гц, ЗН), 1.121.08 (т, 2Н), 0.94-0.92 (т, 2Н). 409,0 N
234 0,0306 νη2 Ν'νν т ' ίι Ν НзСу— НзСО^У 5-[2-циклопропил-6-[4-(2метоксиэтил)-3-метил-пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.49 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.60 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.53 (5, 1Н), 4.97 (5, 2Н), 4.11 4.07 (т, 2Н), 3.57-3.51 (т, 2Н), 3.37-3.46 (т, 4Н), 3.042.98 (т, ЗН), 2.55-2.43 (т, ЗН), 2.11 -2.09 (т, 1Н), 1.161.11 (т, 5Н), 0.98-0.94 (т, 2Н). 435,3 О
235 0,0393 νη2 Ν'νν уХ р ίι Ν НзС'Ххм^м<г1Х7 5-[2-циклопропил-6-[3-метил-4(оксетан-3-ил)пиперазин-1 ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.48 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.64(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.53(5, 1Н), 4.99 (5, 2Н), 4.754.70 (т, 2Н), 4.67-4.62 (т, 2Н), 3.97-3.94 (т, 2Н), 3.793.75 (т, 1Н), 3.41 -3.33 (т, 1Н), 3.12-3.06 (т, 1Н), 2.732.10 (т, 1Н), 2.45-2.42 (т, 1Н), 2.20-2.15 (т,2Н), 1.11 (5, 2Н), 0.98-0.96 (т, 5Н). 433,2 О
- 152 029568
236 0,00487 νη2 Λ0/ τ ' ίι Ν огТу^м^му^снз 3-(дифторметокси)-5-[2-[3метилпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.49 (з, 1Н), 7.99 (з, 1Н), 6.61 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 5.06 (з, ЗН), 4.71 (з, 1Н), 3.89-3.76 (т,4Н), 3.563.49 (т, ЗН), 3.11 (з, 1Н), 2.36 -2.31 (т, 1Н), 2.09-2.07 (т, 1Н), 1.95-1.91 (т,2Н), 1.61 1.56 (т, 1Н), 1.13(6, ΰ = 6.8 Гц, ЗН). 419,3 В
ΝΗ2 1 о X /^сн3 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.27 (з, 1Н), 7.74 (з, 1Н), 6.86 (з, 1Н), 6.15 (з, 1Н),
к-г^ СПз 5.77-5.72 (т,
1 1Н), 5.01 (з, 2Н),
237 0,108 ΓΝ &νΛνΎ 4.11 (1, ΰ = 7.6 Гц, 4Н), 2.47 (з, ЗН), 2.46-2.40 409,0 N
5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропил- (т, 2Н), 2.08-
пиримидин-4-ил]-3-[1 -(4- 2.05 (т, 1Н),
метилтиазол-2-ил)этокси]пиридин-2- 1.83(6, ΰ = 6.4
амин Гц, ЗН), 1.12-
Энантиомер 2 1.08 (т, 2Н), 0.94-0.92 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ
ΝΗ2 8.49 (з, 1Н), 7.98
νΥ (з, 1Н), 6.61 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н),
6.53(3, 1Н), 4.97
(5, 2Н), 4.11 -
238 0,0158 ΥνΝΥ 4.05 (т, 2Н), 3.58-3.53 (т, 2Н), 3.37-3.34 435,3 О
НзСО^^ (т, 4Н), 3.06-
5-[2-циклопропил-6-[4-(2- 3.01 (т, ЗН),
метоксиэтил)-3-метил-пиперазин-1- 2.58-2.47 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- ЗН), 2.12-2.10
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 1Н), 1.17-
Энантиомер 2 1.10 (т, 5Н), 0.97-0.95 (т, 2Н).
- 153 029568
239 0,0588 ΝΗ2 Λγ γϊ ΐ γΑ □Ύ 5-[2-циклопропил-6-[3-метил-4(оксетан-3-ил)пиперазин-1 ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 8.47 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.59 (1, б = 73.2 Гц, 1Н), 6.46 (5, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.744.70 (т, 2Н), 4.67-4.62 (т, 2Н), 4.04-3.94 (т,2Н), 3.793.75 (т, 1Н), 3.41-3.33 (т, 1Н), 3.13-3.07 (т, 1Н), 2.732.10 (т, 1Н), 2.44-2.42 (т, 1Н), 2.20-2.13 (т, 2Н), 1.11 (5, 2Н), 0.99-0.96 (т, 5Н). 433,2 О
240 0,0172 ΝΗ2 υΥ ρ Η ίι СН, Ν Η0-%Ν^'Η 1-[(13,5Р)-6-[6-[6-амино-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3ил]пропан-2-ол Энантиомер 1 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (б, б = 2.0 Гц, 1Н), 8.088.02 (т, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.20 (1, б = 73.6 Гц, 1Н), 6.66 (5, 2Н), 4.28 (б, б = 4.1 Гц, 1Н), 3.733.62 (т, 1Н), 3.13(1,6 = 8.9 Гц, 2Н), 2.78 (ц, б = 7.6 Гц, 2Н), 2.49-2.39 (т, ЗН), 2.42-2.30 (т, 2Н), 2.062.00 (т, 2Н), 1.26 (1, б = 7.6 Гц, ЗН), 1.05 (б, 6 = 6.1 Гц, ЗН). 3,24, 406,2 С
241 0,0111 νη2 Αν сД р сн, λΥυ ''и НСГ^ м 1 -[(18,5Р)-6-[6-[6-амино-5(дифторметокси)-3-пиридил]-2циклопропил-пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1,0]гексан-3ил]пропан-2-ол Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.69 (б, б = 2.0 Гц, 1Н), 8.088.02 (т, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.20 (1, б = 73.7 Гц, 1Н),6.66(5, 2Н), 4.28 (б, б = 4.1 Гц, 1Н), 3.733.62 (т, 1Н), 3.13(1,6 = 8.9 Гц, 2Н), 2.78 (я, б = 7.6 Гц, 2Н), 2.48-2.40 (т, 2Н), 2.40-2.31 3,20, 406,2 С
- 154 029568
(т, 2Н), 2.101.98 (т, 2Н), 1.26 (1, й = 7.6 Гц, ЗН), 1.05 (й, й = 6.1 Гц, ЗН).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
νη2 8.60 (5, 1Н), 8.03
1 ο ρ (5, 1Н), 7.32 (5,
"Ύ γ 1Н), 6.60(1, й =
73.6 Гц, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.56
ίι Ν -4.50 (т, 4Н),
242 0,00453 5-[2-циклопропил-6-[3-(оксетан-3- 3.44 (1, й = 6.4 Гц, 1Н), 2.882.86 (т, 1Н), 2.51 (й, й = 10.4 Гц, 2Н), 2.162.14 (т, 1Н), 2.07-2.01 (т, 2Н) 1 98 - 1 90 458,2 О
ил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7ил]пиримидин-4-ил]-3-
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т 4Н) 1 82 (5
Диастереомер 1 ЗН), 1.19- 1.18 (т, ЗН), 1.051.02 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.60 (5, 1Н), 8.03
νη2 (5, 1Н), 7.30 (5,
Αν АГ ρ 1Н), 6.58 (1, й = 73.2 Гц, 1Н), 5.05 (5, 2Н), 3.42
ιΤ^Ν -3.39 (т, 2Н),
ггА 3.32 (5, ЗН), 2.87 -2.83 (т, 1Н),
243 0,00396 Η3ΟΟ'Χχ-χΝΆΧ 2.66 (й,й = 10.0 Гц, 2Н), 2.46 - 460,2 О
5-[2-циклопропил-6-[3-(2- 2.44 (т, 2Н),
метоксиэтил)-3- 2.24-2.21 (т,
азабицикло[3.3.1]нонан-7- 1Н), 2.14-2.11
ил]пиримидин-4-ил]-3- (т, 4Н), 2.08 (5,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2Н), 2.02 -1.92
Диастереомер 2 (т,2Н), 1.82(5, 1Н), 1.18-1.15 (т, ЗН), 1.031.00 (т, 2Н).
νη2 т сн3 Αν гАа НэСсА'''--' М Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) б: 8.49 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.59 (1, й = 73.6 Гц, 1Н),
244 0,0356 6.50 (5, 1Н), 5.00 (5, 2Н), 4.54 (5, 1Н), 4.18 (й, й = 12.4 Гц, 1Н), 435,3 О
5-[2-циклопропил-6-[4-(2- 3.55 (1, й = 4.8
метоксиэтил)-2-метил-пиперазин-1- Гц, 2Н), 3.38 (5,
ил]пиримидин-4-ил]-3- ЗН), 3.20-3.19
- 155 029568
(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 (т, 1Н), 2.952.93 (т, 1Н), 2.86-2.84 (т, 1Н), 2.64-2.62 (т, 1Н), 2.602.55 (т, 1Н), 2.32-2.31 (т, 1Н), 2.16-2.10 (т,2Н), 1.28(0, ΰ = 6.8 Гц, ЗН), 1.13-1.09 (т, 2Н), 0.96-0.93 (т, 2Н).
245 0,00117 νη2 Ν-νν т Г А А ΝΧν οσ 5-[2-циклопропил-6-[2-метил-4(оксетан-3-ил)пиперазин-1 ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.49 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.60(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.51 (5, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.69 — 4.67 (т, 2Н), 4.62-4.59 (т, 2Н), 4.25-4.22 (т, 1Н), 3.493.48 (т, 1Н), 3.20-3.19 (т, 1Н), 2.78-2.62 (т, 1Н), 2.592.55 (т, 1Н), 2.17-2.15(т, 2Н), 2.11 -2.10 (т,2Н), 1.31 (ό, ΰ = 6.8 Гц, ЗН), 1.13-1.11 (т, 2Н), 0.98-0.95 (т, 2Н). 433,2 О
246 0,00422 νη2 Ν-νν т ±Нз Λ 5-[2-циклопропил-6-[4-(2метоксиэтил)-2-метил-пиперазин-1ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.49 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.59(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.50 (5, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.54 (5, 1Н), 4.18 (ό, ΰ = 12.8 Гц, 1Н), 3.55 (1, ΰ = 5.6 Гц, 2Н), 3.38 (5, ЗН), 3.22-3.19 (т, 1Н), 2.962.94 (т, 1Н), 2.86-2.83 (т, 1Н), 2.67-2.62 (т, 1Н), 2.602.55 (т, 1Н), 2.32-2.30 (т, 1Н), 2.15-2.09 (т,2Н), 1.28(0, ΰ = 6.8 Гц, ЗН), 435,3 О
- 156 029568
1.12-1.08 (т, 2Н), 0.96-0.94 (т, 2Н).
ΝΗ2 Λγ ал ρ Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.49 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.60 (1,6 = 73.2 Гц, 1Н), 6.51 (5, 1Н), 5.08 (5, 2Н), 4.71 4.66 (т, 2Н),
4.62-4.59 (т,
247 0,016 όχΧ оСГ 2Н), 4.24-4.21 (т, 1Н), 3.493.46 (т, 1Н), 3.20-3.19 (т, 433,2 О
5-[2-циклопропил-6-[2-метил-4- 1Н), 2.78-2.62
(оксетан-3-ил)пиперазин-1 - (т, 1Н), 2.59 -
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.55 (т, 1Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 2 2.17 - 1.98 (т, 4Н), 1.31 (6,6 = 6.8 Гц, ЗН), 1.11 -1.09 (т, 2Н), 0.98-0.95 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.57 (6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.99 (6,
νη2 ΰ = 1.9 Гц, 1Н),
Λ О Р 7.36 (5, 1Н), 7.19
ΗΎ (1, ΰ = 74.2 Гц,
АА ρ 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.32 (ЬГ5, 2Н),
3.40 (1, ΰ = 5.9
248 0,00452 н Г ι ; ,ХАснз НзСО^^Н 3-(дифторметокси)-5-[6-этил-4- Гц, 2Н), 3.24 (5, ЗН), 3.13(6, ΰ = 9.0 Гц, 2Н), 2.69 (ц, ΰ = 7.6 Гц, 2Н), 2.61 (1, ΰ = 5.9 Гц, 2Н), 2.44 (6, ΰ = 9.0 Гц, 2Н), 2.23-2.18 405,2 АВ
[(1 Р,58)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2пиридил]пиридин-2-амин
(т, 1Н), 1.901.86 (т, 2Н),
1.23 (1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН).
СН3 1Н ЯМР (400
νη2 зА Ν^Λ-γ-Λΐ МГц, СЭС13) δ 8.25 (5, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 7.39 (5,
АА СН3 1Н),6.13(5, 1Н),
249 0,216 ίι Ν сХХ 5.76-5.72 (т, 1Н), 5.10(5, 2Н), 4.11 (1,6 = 7.2 Гц, 4Н), 2.43 - 409,1 N
5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропил- 2.40 (т, 5Н),
пиримидин-4-ил]-3-[1 -(5- 2.13 (5, 1Н), 1.82
- 157 029568
метилтиазол-2-ил)этокси]пиридин-2амин Энантиомер 1 (6, ΰ = 6.0 Гц, ЗН), 1.14-1.07 (т, 2Н), 0.960.93 (т, 2Н).
СН3 Ή ЯМР (400
νη2 δΥ МГц, СЭС13) δ 8.25 (5, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 7.39 (5,
ΥΥ сн3 1Н), 6.13 (5, 1Н), 5.74-5.68 (т,
1Н), 5.08(5, 2Н),
250 0,169 ίι Ν ΑΑ 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропил- 4.10(1, ΰ = 7.6 Гц, 4Н), 2.43 2.38 (т, 5Н), 2.13 (5, 1Н), 1.82 409,1 N
пиримидин-4-ил]-3-[1 -(5метилтиазол-2-ил)этокси]пиридин-2- (6, ΰ = 6.0 Гц, ЗН), 1.13-1.08
амин Энантиомер 2 (т,2Н), 0.940.92 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.51 (6, ΰ = 1.9
ΝΗ2 Гц, 1Н), 7.95 (6,
А о р ΰ = 1.9 Гц, 1Н),
Α Υ 7.41 (5, 1Н), 7.20
ΥΥ ρ (1, ΰ = 73.9 Гц, 1Н), 6.92 (5, 1Н),
ы Ιι Υ 6.29 (Ьг 5, 2Н),
251 >0,32127 τ ΥΐΥΥ/СНз 2.95 (6, ΰ = 9.2 405,2 АВ
н3схА^"н Гц, 2Н), 2.91 2.81 (т, 5Н), 2.72 (я, ΰ = 7.6
3-(дифторметокси)-5-[6-этил-4[(1 Р,58)-3-(2-метоксиэтил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2пиридил]пиридин-2-амин Гц, 2Н), 2.49 2.44 (т, 2Н), 2.24 (т, 2Н), 1.98-1.91 (т,
1Н), 1.82-1.76 (т,2Н), 1.25(1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.56 (5, 1Н), 8.01
νη2 (5, 1Н), 6.86(5,
νΑυ γΥ р 1Н), 6.58 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
ίι Ν 6.20 (5, 1Н), 5.47 -5.34 (т, 1Н), 4.86 (5, 2Н), 4.76
252 0,0793 А·»-' -4.73 (т, 2Н), 4.61 -4.58 (т, 2Н), 3.89-3.81 436,1 Р
3-(дифторметокси)-5-[6-[(35)-3- (т, 1Н), 3.79-
фторпирролидин-1 -ил]-4-[1 - 3.73 (т, 6Н),
(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2- 3.64 - 3.62 (т,
пиридил]пиридин-2-амин 1Н), 3.35-3.31 (т, 2Н), 2.46 2.37 (т, 1Н), 2.23-2.10 (т,
- 158 029568
1Н).
ΝΗ2 ΝΛ7°γρ 47 ρ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) 6 8.59 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.15 (1, ΰ = 74 Гц, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 6.30 -6.01 (т, 2Н), 4.98 (5, 1Н), 4.66
Τ^Ν к ίί ρ <77 ΥΛ
253 0,00392 (5, 1Н), 3.783.76 (т, 1Н), 455,3 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[3- 3.67-3.63 (т,
(дифторметил)пирролидин-1-ил]-6- 2Н), 3.48 - 3.41
[(13,43)-2-окса-5- (т, 4Н), 3.36 -
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.31 (т, 2Н),
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.80 - 2.40 (т,
Смесь диастереомеров 1Н), 2.08 - 2.06 (т, 1Н), 1.941.86 (т, 2Н).
νη2 1Н ЯМР (400
ν-77-°υρ 47 ρ МГц, ДМСО-с16) 6 8.58 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.16
Τ^Ν (1, ΰ = 74.0 Гц,
1Н), 6.50-6.20
254 0,017 Αν ν ν^λ Ц7 иур ρ (т, 4Н), 4.97 (5, 1Н), 4.67 (5, 1Н), 4.10-4.06 (т, 441,3 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[3- ЗН), 3.93-3.91
(дифторметил)азетидин-1 -ил]-6- (т, 2Н), 3.78 -
[(13,43)-2-окса-5- 3.44 (т, ЗН),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.15 - 3.13 (т,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1Н), 1.86 (5, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) 6
ΝΗ2 8.52 (5, 1Н), 7.99
1 о Р (5, 1Н), 6.58 (1, ΰ
ΗΥ = 73.2 Гц, 1Н),
47 ρ 5.87 (5, 1Н), 4.96 -4.90 (т, ЗН),
Τ^Ν 4.05 (6, ΰ = 8.4
255 0,00267 НзС-, к 1 νγ н3с 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- Гц, 2Н), 3.87 (6, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 3.58 (5, 2Н), 3.52 -3.46 (т, 2Н), 2.93-2.91 (т, 433,2 В
ил)-6-(3-этокси-3-метил-азетидин-1ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 1.98 (5, 2Н), 1.57 (5, ЗН), 1.50 -1.44 (т, 2Н), 1.24 (ί, ΰ = 7.2 Гц, ЗН).
- 159 029568
256 0,0294 νη2 Ν"Υν τ У кдГ гу" Ν НэСсА^"· Ά'η 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 Ρ,58)-3-(2метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60(6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.987.93 (т, 1Н), 7.17(1, ΰ = 73.7 Гц, 1Н), 7.08 (5, 1Н),6.60(5, 2Н), 4.01 (1, ΰ = 7.4 Гц, 4Н), 3.39 (1, ΰ = 5.9 Гц, 2Н), 3.24 (5, ЗН), 3.09 (б, ΰ = 9.0 Гц, 2Н), 2.60 (1, ΰ = 5.9 Гц, 2Н), 2.46 -2.38 (т, 2Н), 2.33-2.19 (т, ЗН), 2.00-1.94 (т, 2Н). 433,2 С
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.27(5, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.58 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 3.96-3.94
Ν'Α'°ΥΡ аА р
ίι Ν (т, 1Н), 3.803.75 (т, ЗН),
257 0,0682 (±)-5-[6-циклопропил-4-(1 тетрагидрофуран-З-илазетидин-Зил)-2-пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 3.68-3.67 (т, ЗН), 3.19-3.16 (т, 2Н), 3.103.07 (т, 1Н), 2.05-2.03 (т, 1Н), 1.93-1.90 (т, 1Н), 1.891.88 (т, 1Н), 1.10-1.08 (т, 2Н), 1.01-0.98 (т, 2Н). 430,1 Р
ΝΗ2 Ή ЯМР (400
МГц, ДМСО-бе)
н Ί X 6 8.58 (5, 1Н),
ΑΑ ρ 7.95 (5, 1Н), 7.16 (1, ΰ = 73.6 Гц,
Υν 1Н), 6.54 (5, 2Н),
258 0,0317 ρ,.γΑΑ 6.33 (5, 1Н), 5.52 -5.49 (т, 1Н), 5.40-5.34 (т, 399,2 В
ρ' 1Н), 4.03-3.64
5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[цис-3,4- (т, 7Н), 3.40-
дифторпирролидин-1-ил]пиримидин- 3.30 (т, 1Н),
4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 2.29-2.24 (т,
амин 2Н).
- 160 029568
259 0,164 ΝΗ2 τ ίι Ν /χ. Λ л Ν 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(15,43)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.81 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 5.93(5, 1Н), 5.13 (ЬГ5, ЗН), 4.72 (5, 1Н), 4.14 (1, б = 7.2 Гц, 4Н), 3.89 (5, 2Н), 3.51-3.45 (т, 2Н), 2.362.29 (т, 2Н), 1.98-1.91 (т, 2Н). 393,2 В
νη2 т Ιι Ν ογ А/ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.84 (5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.42-5.28 (т, 1Н), 5.204.99 (т, ЗН), 4.72 (5, 1Н), 4.06
260 0,0366 -3.92 (т, 2Н), 3.90 (5, 2Н), 3.69 -3.65 (т, 2Н), 3.53-3.50 (т, 2Н), 2.37-2.31 (т, 1Н), 2.18 2.04 (т, 1Н), 1.99- 1.92 (т, 2Н). 425,2 В
5- [2-[(33)-3-фторпирролидин-1-ил]6- [(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин
ΝΗ2 ΝΑ>ν τ Η ίι 7 θ'# Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.57 (6, б = 1.8 Гц, 1Н), 7.99 (6, б = 1.8 Гц, 1Н), 7.40 (5, 1Н), 7.19 (1, б = 73.9 Гц, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 6.35 (ЬГ5, 2Н), 4.56 (1, б = 6.6
261 0,0319 Гц, 2Н), 4.45 (1, б = 6.0 Гц, 2Н), 3.72 (р, б = 6.3 Гц, 1Н), 3.10 (6, 403,2 АВ
3-(дифторметокси)-5-[6-этил-4- б = 8.8 Гц, 2Н),
[(1 Р,55)-3-(оксетан-3-ил)-3- 2.70 (ц, б = 7.6
азабицикло[3.1,0]гексан-6-ил]-2- Гц, 2Н), 2.42 (6,
пиридил]пиридин-2-амин б = 8.8 Гц, 2Н), 2.30-2.25 (т, 1Н), 1.97-1.92 (т, 2Н), 1.24 (1, б = 7.6 Гц, ЗН).
- 161 029568
262 0,0129 ΝΗ2 Αν ' А 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-метилпирролидин-3-ол Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (6, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.01 7.96 (т, 1Н), 7.19 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 6.46 (5, 2Н), 4.79 (5, 1Н), 3.58 (6, ΰ = 39.6 Гц, 4Н), 2.02-1.79 (т, ЗН), 1.35 (5, ЗН), 1.02-0.93 (т,2Н), 0.940.83 (т, 2Н). 3,46, 378,2 А
263 0,0279 νη2 Αν Х' А 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-метилпирролидин-3-ол Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (6, ΰ = 2.0 Гц, 1Н), 8.01 7.96 (т, 1Н), 7.19 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.60 (5, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 4.79 (5, 1Н), 3.53 (5, 4Н), 2.021.91 (т, 1Н), 1.93- 1.88 (т, 2Н), 1.35 (5, ЗН), 1.02-0.93 (т, 2Н), 0.92-0.83 (т, 2Н). 3,48, 378,2 А
264 0,0114 ΝΗ2 νΑ>°Ύ ρ сД ί ίι Ν ηο^νΛνΑαη3 Η3οΎν 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-этил-пиримидин-4-ил]-3метил-пирролидин-3-ол Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.64 (6, ΰ = 2.0 Гц, 1Н), 8.047.98 (т, 1Н), 7.19 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.65 (5, 1Н), 6.47 (5, 2Н), 4.80 (5, 1Н), 3.56 (5, ЗН), 3.32 (5, 1Н), 2.65 (ц, ΰ = 7.5 Гц, 2Н), 1.91 (5, 2Н), 1.36 (5, ЗН), 1.25(1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН). 3,32, 366,2 А
265 0,0994 ΝΗ2 т ίι Ν ΗΟ4ΑιΛνΑαη3 Н3сА^ 1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-этил-пиримидин-4-ил]-3метил-пирролидин-3-ол Энантиомер 2 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.64 (φ ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.047.98 (т, 1Н), 7.19 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.686.62 (т, 1Н), 6.47 (δ, ΰ = 2.1 Гц, 2Н), 4.80 (5, 1Н), 3.70-3.44 (т, 4Н), 2.65 (я, 3,30, 366,2 А
- 162 029568
ΰ = 7.6 Гц, 2Н), 1.91 (з, 2Н), 1.36 (з, ЗН), 1.25 (1, ΰ = 7.6 Гц, ЗН).
ΝΗ2 Λγ ΐ ίι Ν Η,00^7 А/ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.59 (δ, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.997.93 (т, 1Н), 7.18 (1, ΰ = 73.7 Гц, 1Н), 6.61 (з,
266 0,0121 1Н), 6.55(3, 2Н), 3.96 (δ, ΰ = 9.2 Гц, 2Н), 3.84 (б, 378,2 А
н3с ΰ = 9.2 Гц, 2Н),
5-[2-циклопропил-6-(3-метокси-3- 3.21 (з, ЗН), 2.03
метил-азетидин-1-ил)пиримидин-4- -1.91 (т, 1Н),
ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 1.46 (з, ЗН), 1.01
амин -0.94 (т, 2Н), 0.93-0.85 (т, 2Н).
ΝΗ2 Αν ρ ίι Ν „„„ γΓ'ΝΛ-0Η’ Н3СО Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.62 (δ, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 8.027.96 (т, 1Н), 7.19 (1, ΰ = 73.7 Гц, 1Н), 6.67 (з,
267 0,0235 1Н), 6.56 (з, 2Н), 3.98 (δ, ΰ = 9.2 Гц, 2Н), 3.87 (б, 366,2 А
н3с ΰ = 9.3 Гц, 2Н),
3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-(3- 3.21 (з, ЗН), 2.65
метокси-З-метил-азетидин-1- (Я, ΰ = 7.6 Гц,
ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2Н), 1.47(3, ЗН), 1.24 (1, ΰ = 7.6 ГЦ, ЗН).
ΝΗ2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60(0, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.99-
ΐ Ύ ΎΡ 7.93 (т, 1Н),
γ ρ 7.16 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 7.09 (з,
(Αν 1Н), 6.59-6.53
” X Α (т, 2Н), 4.55 (1, ΰ
268 0,14 Гу Ν Ό γ^νΑ"Ή = 6.5 Гц, 2Н), 4.44 (1, ΰ = 6.0 431,2 С
οΥ Гц, 2Н), 4.02 (1, ΰ
5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 Ρ,58)-3(оксетан-З-ил)-З- = 7.5 Гц, 4Н), 3.77-3.65 (т,
азабицикло[3.1,0]гексан-6- 1Н), 3.06 (α, ΰ -
ил]пиримидин-4-ил]-3- 8.9 Гц, 2Н), 2.41
(дифторметокси)пиридин-2-амин (δ, ΰ - 8.7 Гц, 2Н), 2.34-2.21 (т, ЗН), 2.02 (1, ΰ = 2.3 Гц, 2Н).
- 163 029568
269 0,0119 νη2 Αν (I Ν 00 Ρ Ρ 5-[2-(2,2-дифторциклопропил)-6[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанол04) δ 8.54 (5, 1Н), 8.04(5, 1Н), 6.94 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.706.55 (т, 1Н), 5.35-5.30 (т, 1Н), 4.76 (5, 1Н), 3.92-3.90 (т, 1Н), 3.85-3.82 (т, 1Н), 3.61 3.57 (т, 1Н), 3.55-3.45 (т, 1Н), 2.93-2.92 (т, 1Н), 2.41 2.38 (т, 1Н), 2.03-2.01 (т, 2Н), 1.86-1.82 (т,1Н). 412,2 νν
270 0,00838 νη2 О°тР 40 г [I Ν 5-[2-циклопропил-6-[(ЗР)-3фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолδ4) δ 8.46 (5, 1 Η), 7.97(5, 1Н), 6.91 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Η), 6.55 (5, 1Н), 5.37 (δ, ΰ = 53.2 Гц, 1Н), 3.74-3.54 (т, 4Н), 2.35-2.06 (т, ЗН), 1.131.10 (т, 2Н), 0.97-0.94 (т, 2Н). 365,8 О
271 0,00721 νη2 т ίι Ν Р„.0 Ру 5-[2-циклопропил-6-[(35)-3фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолδ4) δ 8.45 (5, 1 Η), 7.95(5, 1Н), 6.90 (1, ΰ = 73.4 Гц, 1Η), 6.55 (5, 1Н), 5.36 (δ, ΰ = 52.8 Гц,1Н), 3.73 -3.54 (т, 4Н), 2.34-2.04 (т, ЗН), 1.12-1.09 (т, 2Н), 0.960.93 (т, 2Н). 365,8 О
272 0,00125 ΝΗ2 νΥΥ т Η ΓΪ НзСО·^^^^^14 5-[6-циклопропил-4-[(1 К, 53)-3-(2- 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.52 (δ, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.93 (δ, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.31 (5, 1Н), 7.17 (ί, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.81 (5, 1Н), 6.30 (Ьг 5, 2Н), 3.40 (1, ΰ = 5.9 417,2 АВ
- 164 029568
метоксиэтил)-3- Гц, 2Н), 3.25 (5,
азабицикло[3.1,0]гексан-6-ил]-2- ЗН), 3.13(6, ΰ =
пиридил]-3- 9.0 Гц, 2Н), 2.61
(дифторметокси)пиридин-2-амин (1, ΰ = 5.9 Гц, 2Н), 2.44 (6, ΰ = 9.0 Гц, 2Н), 2.22 -2.16 (т, 1Н), 2.07- 1.96 (т, 1Н), 1.92-1.82 (т,2Н), 0.990.83 (т, 4Н).
νη2 ΝΛ> Р ρ ίι Ν уХгДгАмХХ Χ/\ή3 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 5.03 (ЬГ5, 1Н), 4.90(5,
273 0,00052 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.04-3.90 (т, 4Н), 3.73-3.71 437,1 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-3- (т, 1Н), 3.61 -
метил-пирролидин-1-ил)-6-[(18,48)- 3.50 (т, ЗН),
2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.32-2.24 (т,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1Н), 2.07-1.96
Смесь диастереомеров (т, ЗН), 1.641.59 (т, ЗН).
νη2 Ή ЯМР (400
χχ,ρ МГц, СОС13) δ
н Ί Л 8.53 (5, 1Н), 8.01
УХ р (5, 1Н), 6.60 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
ίι Ν 6.42 (5, 1Н), 5.22
|Χ'Ν'^χΝ<ί^γ'0Ρ3 (ЬГ5, 1Н), 5.01 (5,
274 0,0169 н3с 2Н), 4.76 (5, 1Н), 3.93-3.87 (т, 431,9 В
3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- 2Н), 3.67-3.63
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 1Н), 3.54-
ил]-2-(2,2,2-трифтор-1 -метил- 3.44 (т, 2Н),
этил)пиримидин-4-ил]пиридин-2- 2.05- 1.95 (т,
амин 2Н), 1.57-1.54
Смесь диастереомеров (т, ЗН).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, метанол-
Д. о г 64) δ 8.42 (5,
ИГ 1Н), 7.92(5, 1Н),
УХ р 6.91 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.20 (5,
ίι Ν 1Н), 5.51-5.32
275 0,0602 Λ X (т, 1Н), 4.18(1, ΰ 381,1 В
Ν = 7.6 Гц, 4Н), 4.00-3.75 (т,
5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(ЗР)-3фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 2Н), 3.62-3.58 (т, 2Н), 2.42 2.34 (т, ЗН),
амин 2.25-2.20 (т, 1Н).
- 165 029568
276 0,0361 νη2 νΑ/υ τ ίι Ν 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(38)-3фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, метанолбД δ 8.42 (5, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 6.91 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.20 (5, 1Н), 5.51 -5.32 (т, 1Н), 4.18 (1, ΰ = 7.6 Гц, 4Н), 4.00-3.75 (т, 2Н), 3.62-3.58 (т, 2Н), 2.42 2.34 (т, ЗН), 2.25-2.20 (т, 1Н). 381,1 В
277 0,0332 νη2 0УО Ιι Ν ор Ν А 5-[2-циклопропил-6-[(13,43)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-(2пиридилокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, метанол64) δ 8.51 (5, 1Н), 8.13(5, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.89 -7.85 (т, 1Н), 7.16-7.10 (т, 2Н), 6.70-6.56 (т, 1Н), 5.155.10 (т, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 3.88 -3.77 (т, 2Н), 3.55-3.44 (т, 2Н), 2.08-2.05 (т, 1Н), 1.98 (5, 2Н), 1.13-1.10 (т, 2 Н), 0.990.97 (т, 2Н). 403,2 О
278 0,019 νη2 0УО Η А ГУ"" Ν V 'Η 5-[2-циклопропил-6-[(13,5Р)-3-(2метоксиэтил)-3азабицикло[3.1,0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3-(2пиридилокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.63 (5, 1Н), 8.23 (6, ΰ = 3.6 Гц, 1Н), 8.03(5, 1Н), 7.77-7.73 (т, 1Н), 7.18(5, 1Н), 7.09-7.06 (т, 1Н), 7.00(6, ΰ = 8.4 Гц, 1Н), 4.86 (5, 2Н), 3.493.47 (т, 2Н), 3.37 (5, ЗН), 3.21 (6, ΰ = 9.2 Гц, 2Н), 2.71 -2.69 (т, 2Н), 2.51 (6, ΰ = 8.8 Гц, 2Н), 2.38 (5, 1Н), 2.14 -2.13 (т, 1Н), 2.07(5, 2Н), 1.10 -1.08 (т, 2Н), 0.97-0.94 (т, 2Н). 445,0 С
- 166 029568
279 0,00448 ΝΗ2 Αυ Ι\Υ ) ρ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[(1Р,4Р)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ =73.2 Гц, 1Н), 5.99 (5, 1Н), 5.11 -5.05 (т, 1Н), 4.92 (5, 2Н), 4.73 (5, 1Н), 4.01 3.84 (т, 6Н), 3.53-3.50 (т, 2Н), 2.50-2.41 (т, 2Н), 2.021.93 (т, 2Н). 441,2 В
ΝΗ2 1Н ЯМР (400
Χγ ρ МГц, метанол64) δ 8.47 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н),
6.89 (1, ΰ = 73.6
280 0,0229 □Υ ΝΥ Гц, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 5.05 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 3.88 405,2 В
3-(дифторметокси)-5-[6-[(1Р,4Р)-2- - 3.82 (т, 2Н),
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.60 - 3.52 (т,
ил]-2-пирролидин-1-ил-пиримидин- 2Н), 1.99 - 1.96
4-ил]пиридин-2-амин (т, 6Н).
νη2 V р Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.56 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.15 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.42 (5, 2Н), 6.30-6.25 (т, 1Н), 4.96 (5, 1Н), 4.81 -4.79 (т,
φΎθ
281 0,00865 1Н), 4.64 (5, 1Н), 3.75 (6, ΰ = 6.8 Гц, 1Н), 3.63 (6, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.44-3.39 (т, 4Н), 2.87-2.85 (т, 1Н), 1.91 1.83 (т, 4Н), 1.32-1.26 (т, 2Н). 417,0 В
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-[(1 Р,4Р)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин
νη2 Ή ЯМР (400
Ϊ МГц, ДМСО-ф)
Ν^Ν δ 8.90 (5, 2Н),
6.98 (5, 2Н), 6.30 -6.23 (т, 1Н),
ίι Ν 5.01 -4.97 (т,
282 0,15 ф" Ύ 1Н), 4.84-4.82 (т, 1Н), 4.66(5, 1Н), 3.76(6, ΰ = 351,9 В
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- 7.2 Гц, 1Н), 3.65
ил)-6-[(1 Р,4Р)-2-окса-5- (6, ΰ = 6.8 Гц,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1Н), 3.45-3.43
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- (т, 4Н), 2.89 -
- 167 029568
амин 2.87 (т, 1Н), 1.93- 1.85 (т, 4Н), 1.32-1.31 (т, 2Н).
283 0,00355 νη2 Λγ сД ί 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3фторпирролидин-1 -ил]-6-[(1 Р,4Р)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.4 Гц, 1Н), 5.96 (5, 1Н), 5.42 -5.28 (т, 1Н), 5.08 (ЬГ5, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.043.88 (т, 4Н), 3.72-3.68 (т, 2Н), 3.53-3.50 (т, 2Н), 2.342.07 (т, 2Н), 1.99- 1.92 (т, 2Н). 422,9 В
284 0,0544 νη2 ΥΥ 5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(1 Р,4Р)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8.54 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.12 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.44 (5, 2Н), 6.30-6.23 (т, 1Н), 4.93 (5, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 3.96 (1, ΰ = 7.2 Гц, 4Н), 3.74 (δ, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 3.61 (δ, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.42-3.39 (т, 2Н), 2.252.17 (т,2Н), 1.83(5, 2Н). 390,9 В
285 0,0202 νη2 ΝΛ>γ τ ίι Ν Μ γ Ρ 3-(дифторметокси)-5-[2-(2фторциклопропил)-6-[(13,43)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанолδ4) δ 8.49 (5, 1 Η), 7.99(5, 1Н), 6.91 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1 Η), 6.61 6.50 (т, 1Η), 5.25-5.17 (т, 1Н), 4.73-4.60 (т, 1Н), 3.903.79 (т, 2Н), 3.80 (δ, ΰ = 8.4 Гц, 1Н), 3.553.45 (т, 1Н), 2.29-2.25 (т, 1Н), 2.15-2.05 (т, 1Н), 1.99 (5, 1Н), 1.28(5, 1Н), 1.20-1.16 (т, 1Н), 1.00-0.89 394,0 νν
- 168 029568
(т, 1Η).
ΝΗ2 1Н ЯМР (400
νΑΑυ АЗ ΐ МГц, СОС13) δ 8.52 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.60 (1,
Α'ν Онр = 72.0 Гц,
286 0,0615 ΧΑ"· 2Н), 6.42 (5, 1Н), 5.26 (Ьг.5, 1Н), 417,9 О
4.98 (т, 2Н),
3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- 4.77 (т, 1Н),
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.90 (т, 2Н),
ил]-2-(2,2,2- 3.52-3.63 (т,
трифторэтил)пиримидин-4- 4Н), 2.02 (т,
ил]пиридин-2-амин 2Н).
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 МГц, ДМСО) δ
ίΥΥ 8.58 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.17 (1, ΰ
XX Ρ = 73.8 Гц, 1Н), 6.57 (5, 1Н), 6.49
287 0,0612 ίι Ν (Ьг 5, 2Н), 4.143.99 (т, 2Н), 3.92-3.80 (т, 419,2 В
Г 2Н), 3.69-3.51 (т, 4Н), 3.35-
5-[2-циклопропил-6-(3- 3.29 (т, 1Н),
морфолиноазетидин-1 - 2.41 -2.27 (т,
ил)пиримидин-4-ил]-3- 4Н), 2.04-1.93
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 1Н), 1.020.84 (т, 4Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, ДМСО) δ
8.46 (5, 1Н), 7.89
Ά°υρ (5, 1Н), 7.15 (1, ΰ
ρ = 73.9 Гц, 1Н), 6.56 (5, 1Н), 6.26
(Ьг 5, 2Н), 6.16
ίι Ν (5, 1Н), 4.07-
288 0,321 γΑ 3.97 (т, 2Н), 3.82-3.69 (т, 418,2 ϋ
2Н), 3.69-3.49
5-[6-циклопропил-4-(3морфолиноазетидин-1 -ил)-2пиридил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин (т,4Н), 3.363.30 (т, 1Н), 2.43-2.23 (т, 4Н), 1.99-1.85 (т, 1Н), 0.97-
0.79 (т, 4Н).
ΝΗ2 Ή ЯМР (400
МГц, ДМСО) δ 8.62 (δ, ΰ = 2.2
XX ΝΥ Гц, 1Н), 8.548.47 (т, 1Н),
289 0,156 ίι Ν 8.06-8.00 (т, 401,2 Υ
ΥΎ 1Н), 7.79-7.70 (т, 1Н), 7.40-
Οχγχ 7.35 (т, 1Н),
5-[2-циклопропил-6-[(13,43)-2-окса- 7.29-7.21 (т,
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1Н), 6.64 (5, 1Н),
- 169 029568
ил]пиримидин-4-ил]-3-(2пиридилметил)пиридин-2-амин 6.33 (5, 2Н), 5.01 (5, 1Н), 4.71 4.65 (т, 1Н), 3.99 (5, 2Н), 3.78 (όό, ΰ = 7.4, 1.5 Гц, 1Н), 3.63 (ό, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.46 (όό, ΰ = 10.5, 1.5 Гц, 1Н), 3.37-3.32 (т, 1Н), 1.95(11,0 = 8.0, 4.8 Гц, 1Н), 1.87(5, 2Н), 1.01 -0.82 (т, 4Н).
290 0,118 ΝΗ2 I Ν^Ν V II Ν •X '-γ 5-[6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2[(33)-3-феноксипирролидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.89 (5, 2Н), 7.33 -7.29 (т, 2Н), 6.99-6.91 (т, ЗН), 5.89(5, 1Н), 5.68 (5, 2Н), 5.03 (5, 2Н), 4.73 (5, 1Н), 3.92-3.89 (т, 5Н), 3.803.73 (т, 1Н), 3.52-3.49 (т, 2Н), 2.27-2.22 (т, 2Н), 1.971.95 (т, 2Н). 432,0 В
νη2 ΝΛγΟγΡ Ρ
Ιι Ν II 1
291 Νϋ 0% ' 394,2 М
Ρ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(13,23)-2фторциклопропил]-6-[(13,43)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1
νη2 Ν-νν ρ
292 0,0256 ΥΫ Ρ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(1Р,2Р)-2фторциклопропил]-6-[(13,43)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 394,2 νν
- 170 029568
293 0,24 νη2 ν-ν ΑΑ θΗ3 [I Ν ΑΆ 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-[1 -(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)этокси]пиридин-2амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, метанол04) δ 8.18(3, 1Н), 7.72(3, 1Н), 6.29(3, 1Н), 6.04 -5.99 (т, 1Н), 4.11 (1, ΰ = 7.6 Гц, 4Н), 2.73 (з, ЗН), 2.46-2.40 (т, 2Н), 2.001.98 (т, 1Н), 1.86(6, ΰ = 6.4 Гц, ЗН), 1.061.04 (т, 2Н), 0.92-0.89 (т, 2Н). 410,1 N
ΝΗ2 Ν'Ν χΟγΛ8χ°Η3 АА сн3 Ή ЯМР (400 МГц, метанолф) δ 8.18 (з, 1Н), 7.72(3, 1Н), 6.28 (з, 1Н), 6.04 -5.99 (т, 1Н),
4.11 (1, ΰ = 7.6
294 0,125 Ιι Ν сАА 5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропил- Гц, 4Н), 2.73 (з, ЗН), 2.44-2.38 (т, 2Н), 2.01 1.98 (т, 1Н), 410,1 N
пиримидин-4-ил]-3-[1 -(5-метил-1,3,4- 1.85 (6, ΰ = 6.4
тиадиазол-2-ил)этокси]пиридин-2- Гц, ЗН), 1.06-
амин Энантиомер 2 1.04 (т, 2Н), 0.92-0.89 (т, 2Н).
ΝΗ2 ΝΥΝ 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ
ΑΑ 8.89 (з, 2Н), 7.33 -7.29 (т, 2Н),
ίι Ν 7.00-6.91 (т,
/ч Ал Α ЗН), 5.89 (з, 1Н),
295 0,065 5.51 (з, 2Н), 5.04 (з, 2Н), 4.74 (з, 1Н), 3.95-3.80 432,1 В
5-[6-[(18,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-[3феноксипирролидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин (т, 6Н), 3.51 3.48 (т, 2Н), 2.33-2.23 (т, 2Н), 1.98-1.95 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400
τΥΥ МГц, ДМСО) δ 8.54 (ά, ΰ = 1.9
Гц, 1Н), 7.94 (ά, ΰ = 1.9 Гц, 1Н),
296 0,0096 ίι Ν 7.18 (1, ΰ = 73.9 Гц, 1Н), 6.44 (Ьг з, 2Н), 6.12 (з, 1Н), 4.82 (ά, ΰ = 460,2 В
6.6 Гц, 1Н), 4.08
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- -4.00 (т, 2Н),
- 171 029568
ил)-6-(3-морфолиноазетидин-1 - 3.83 (όφ ΰ = 8.9,
ил)пиримидин-4-ил]-3- 5.0 Гц, 2Η), 3.64
(дифторметокси)пиридин-2-амин -3.56 (т, 4Η), 3.45 (5, 2Н), 3.27 -3.17(т, 2Н), 2.92-2.83 (т, 1Н), 2.39-2.30 (т, 4Н), 1.981.87 (т, 2Н), 1.35- 1.20 (т, 2Н).
νη2 Λγ γΥ ϊ ίι Ν γΑ Αρ °Υ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.57(0, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.95 (б, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.18 (ί, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.48 (Ьг 5, 2Н), 6.21 (5,
297 0,00626 1Н), 4.11 -3.97 (т, 2Н), 3.963.81 (т, 4Н), 3.77-3.66 (т, 484,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 2Н), 3.66-3.54
дифторпирролидин-1-ил)-6-(3- (т, 4Н), 3.29-
морфолиноазетидин-1 - 3.22 (т, 2Н),
ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.47-2.42 (т, 1Н), 2.40-2.28 (т, 4Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолсЦ) δ 8.50 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н), 8.00(5, 1Н), 6.91 (1, ΰΗΡ = 73.6 Гц, 1Н), 6.33-6.62
Α°γΡ ΥΥ ρ
Υ^Ν Ρ (т, 1Н), 5.30-
298 0,00952 5.20 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 400,2 Р
°4Υ 3.88 (ό, ΰ = 6.8
5-[2-(2,2-дифторэтил)-6-[(18,48)-2- Гц, 1Н), 3.80 (ό,
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ΰ - 7.6 Гц, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 3.58 (т, 1Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 3.45 (т, 1Н), 3.23-3.30 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н).
ΝΗ2 1Н ЯМР (400
Αύρ ΥΥ ρ МГц, ДМСО) δ 8.61 (δ, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.98 (б,
299 0,00968 οΑΑ ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (1, ΰ = 73.9 498,2 В
Гц, 1Н), 6.45 (Ьг 5, 2Н), 6.32 (5,
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 1Н), 3.98-3.52
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- (т, ЮН), 3.44 -
морфолинопирролидин-1- 3.33 (т, 1Н),
- 172 029568
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 3.23- 3.12 (т, 1Н), 2.96-2.81 (т, 1Н), 2.492.40 (т, 6Н), 2.24- 2.07 (т, 1Н), 1.91 - 1.59 (т, 1Н).
Ή ЯМР (400
νη2 А О Р МГц, ДМСО) δ 8.61 (6,6 = 1.8 Гц, 1Н), 7.98 (б,
и 1 ΰ = 1.8 Гц, 1Н),
О Р 7.18(1,6 = 73.9 Гц, 1Н), 6.45 (Ьг
ίι Ν 5, 2Н), 6.32 (5,
300 0,00475 ΌγΥΥ 1Н), 3.98-3.52 (т, ЮН), 3.443.33 (т, 1Н), 498,2 2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 3.23-3.12 (т,
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- 1Н), 2.96-2.81
морфолинопирролидин-1- (Γπί 1Н), 2.49-
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.40 (т, 6Н),
Энантиомер 2 2.24- 2.07 (т, 1Н), 1.91 - 1.59 (т, 1Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (б, ΰ = 1.8
νη2 Гц, 1Н), 7.97 (б,
X о г ΰ = 1.8 Гц, 1Н),
ОТ 7.18 (1, ΰ = 73.8
IV р Гц, 1Н), 6.41 (Ьг 5, 2Н), 6.24 (5,
1Н), 4.84 (б, ΰ =
301 0,00983 ίι Ν Υ Υ 7.0 Гц, 1Н), 3.92 -3.33 (т, 9Н), 3.20-3.10 (т, 474,2 В
5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3- 1Н), 2.93-2.79
ил)-6-[3-морфолинопирролидин-1- (пг/ 2Н), 2.23-
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.03 (т, 1Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1.98- 1.86 (т,
Энантиомер 1 2Н), 1.86-1.65 (т, 1Н), 1.31 (66,6 = 4.3, 1.6 Гц, 2Н).
νη2 Α°υρ ΥΧ е ίι Ν °о<? V 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (б, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.97 (б, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (1, ΰ = 73.8
302 0,00539 Гц, 1Н), 6.41 (Ьг 5, 2Н), 6.24 (5, 474,2 В
5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3- 1Н), 4.84 (б, ΰ =
ил)-6-[3-морфолинопирролидин-1- 7.0 Гц, 1Н), 3.92
ил]пиримидин-4-ил]-3- -3.33 (т, 9Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 3.20-3.10 (т,
Энантиомер 2 1Н), 2.93-2.79
- 173 029568
(т, 2Н), 2.232.03 (т, 1Н), 1.98- 1.86 (т, 2Н), 1.86-1.65 (т, 1Н), 1.31 (66, ΰ = 4.3, 1.6 Гц, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.62 (6, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.99 (6,
νη2 ΰ = 1.8 Гц, 1Н),
7.18 (1, ΰ = 73.8
γν Гц, 1Н), 6.67 (з,
кХ ρ 1Н), 6.49 (Ьгз, 2Н), 4.00-3.48
ίι Ν (т, 6Н), 3.42 -
303 0,0128 Ο-Οι νΥ 3.33 (т, 1Н), 3.22-3.13 (т, 1Н), 2.99-2.80 433,2 В
5-[2-циклопропил-6-[3- (т, 1Н), 2.49-
морфолинопирролидин-1- 2.43 (т, 4Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.25- 2.07 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 2.02-1.91
Энантиомер 1 (ηχ 1Н), 1.91 1.57 (т, 1Н), 1.02-0.95 (т, 2Н), 0.92-0.83 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.62 (6, ΰ = 1.8
ΝΗ2 Υν Гц, 1Н), 7.99 (6, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.18 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.67(3,
р 1Н), 6.49 (Ьгз, 2Н), 4.00-3.48
ίι Ν (т, 6Н), 3.42 -
304 0,00758 ΟγΥ 3.33 (т, 1Н), 3.22-3.13 (т, 1Н), 2.99-2.80 433,2 В
5-[2-циклопропил-6-[3- (т, 1Н), 2.49-
морфолинопирролидин-1- 2.43 (т, 4Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.25- 2.07 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 2.02-1.91
Энантиомер 2 (т, 1Н), 1.91 1.57 (т, 1Н), 1.02-0.95 (т, 2Н), 0.92-0.83 (т, 2Н).
- 174 029568
305 0,0274 ΝΗ2 Αυ ΑΑ ρ Γ Ν л ο4Α снз 5-[2-[1 -циклопропилэтил]-6-[(18,48)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.50 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.62(1, б = 73.2 Гц, 1Н), 6.33 (5, 1Н), 5.59 -5.49 (т, 2Н), 5.22 (ЬГ5, 1Н), 4.99 (5, 2Н), 4.76 (5, 1Н), 3.933.87 (т, 2Н), 3.54-3.45 (т, 2Н), 2.84 (1, б = 7.6 Гц, 2Н), 2.54 -2.49 (т, 2Н), 2.02-1.94 (т, 2Н), 1.65 (6, б = 4.8 Гц, ЗН). 404,1 А
306 0,013 νη2 ϊΥΥ Λα ОДА СН3 5-[2-[1 -циклопропилэтил]-6-[(13,43)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.51 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.63(1, б = 73.6 Гц, 1Н), 6.34 (5, 1Н), 5.55 -5.45 (т, 2Н), 5.24 (ЬГ5, 1Н), 4.97 (5, 2Н), 4.76 (5, 1Н), 3.933.88 (т, 2Н), 3.54-3.46 (т, 2Н), 2.85 (1, б = 7.2 Гц, 2Н), 2.62 -2.57 (т, 2Н), 2.05- 1.94 (т, 2Н), 1.64(6,6 = 5.6 Гц, ЗН). 404,3 А
307 0,00147 νη2 νΛαυ т р Χν χνΑΑνυ/ όχι Υ/ζοη3 3-(дифторметокси)-5-[2-[(35)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60(6,6 = 1.9 Гц, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.16(1, б = 73.9 Гц, 1 Н), 6.45 (ЬГ5, 2Н), 6.33 (ЬГ5, 1Н), 4.99 (т, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 3.76-3.88 (т, ЗН), 3.65 (т, 1Н), 3.44-3.58 (т, ЗН), 3.36 (т, 1Н), 1.98-2.22 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 1.56 (6, б = 20.9 Гц, ЗН). 437,3 В
- 175 029568
308 0,00753 νη2 у ΐ ίι Ν Ат аАснз 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.50 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.63(1, й = 73.6 Гц, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 5.11 -5.04 (т, 1Н), 4.96 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.053.96 (т, 4Н), 3.75-3.72 (т, 1Н), 3.62-3.50 (т,ЗН),2.302.26 (т, 1Н), 2.08-1.92 (т, ЗН), 1.59(5, ЗН). 437,2 В
309 0,00703 νη2 Ν-νΥ аУ ϊ ίι Ν А р р 5-[2-[2,2-дифторциклопропил]-6[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, МетанолЙ4) δ 8.51 (5, 1Н), 8.00(5, 1Н), 6.91 (1, ЙНР = 73.6 Гц, 1Н), 6.60 (Ьг 5, 1Н), 5.15 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 3.88 (й, й = 7.6 Гц, 1Н), 3.80 (й, й = 7.6 Гц, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 2.35 (т, 1Н), 1.98-2.00 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н). 412,2 М
310 0,0456 ΝΗ2 Λγ у ί ίι Ν ММ Α ρ ρ 5-[2-[2,2-дифторциклопропил]-6[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, МетанолЙ4) δ 8.43 (5, 1Н), 7.93(5, 1Н), 6.83 (1, ЙНР = 73.6 Гц, 1Н), 6.54 (Ьг 5, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 3.69-3.79 (т, 2Н), 3.48 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 2.29 (т, 1Н), 1.90 (т, 2Н), 1.74 (т, 1Н). 412,2 νν
- 176 029568
311 0,0422 ΝΗ2 Ν-νΥ ух р ίι Ν А > (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-транс3,4-дифторпирролидин-1-ил]-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58(0, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.95 (0, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.18(1, ΰ = 73.9 Гц, 1Н), 6.48 (Ьг 5, 2Н), 6.20 (5, 1Н), 5.52-5.32 (т, 2Н), 4.11 3.57 (т, 12Н), 3.26 (0, ΰ = 5.1 Гц, 1Н), 2.402.30 (т, 4Н). 484,2 В
νη2 Λγ уХ ΐ ίι Ν ν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.56 (0, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.95 (0, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.17 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.45 (Ьг
312 0,0188 5, 2Н), 6.15 (5, 1Н), 5.50-5.29 (т, 1Н), 4.094.01 (т, 2Н), 466,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3- 3.88-3.50 (т,
фторпирролидин-1 -ил]-6-(3- ЮН), 3.25 (т,
морфолиноазетидин-1 - 1Н), 2.35 (т,
ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 4Н),2.14(т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, ДМСО) δ
8.57 (0, ΰ = 1.9
Αγ Гц, 1Н), 7.98-
уХ ρ 7.91 (0, ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.18(1, ΰ
= 73.8 Гц, 1Н),
313 0,0179 ίι Ν ΓιΆιΑνΧ ρ 6.48 (ЬГ5, 2Н), 6.20 (5, 1Н), 5.50 -5.25 (т, 2Н), 484,2 1 В
V р 4.11 -4.02 (т,
3-(дифторметокси)-5-[2-цис-3,4дифторпирролидин-1-ил]-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2Н), 4.02-3.77 (т,4Н), 3.743.54 (т, 6Н), 3.27-3.20 (т, 1Н), 2.41 -2.29 (т, 4Н).
ΝΗ2 Ν'νν УХ ΐ ίι Ν 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.57 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 6.58 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н),
314 0,0298 6.33 (5, 1Н), 5.13 392,2 В
Χν^νΑ<0Η3 V Н3ССНз (ЬГ5, 1Н), 4.96 (5, 2Н), 4.74 (5, 1Н),
5-[2-трет-бутил-6-[(13,43)-2-окса-5- 3.93-3.87 (т,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2Н), 3.54 - 3.52
ил]пиримидин-4-ил]-3- (т, 1Н), 3.45 (δ,
- 177 029568
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 2.01 -1.95 (т,2Н), 1.38(5, 9Н).
ΝΗ2 Λγ α7 ί н ГУ ζ- Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.57 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.09(5, 1Н), 6.60(1, ΰ = 73.0 Гц, 1Н), 4.98 (ЬГ5, 2Н),
315 0,0198 ГУ Η °^7 3.72 (т, 4Н), 2.88 (я, ΰ= 7.6 Гц, 2Н), 2.302.44 (т, 5Н), 432,1 АС
3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6- 2.18-2.23 (т,
[(18,5Р)-3-морфолино-6- 2Н), 2.04 (т,
бицикло[3.1,0]гексанил] 2Н), 1.85-1.87
пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т, ЗН), 1.34 (1, ΰ
Диастереомер 1 = 7.6 Гц, ЗН)
νη2 Υυ аСАсн, о А Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.59 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.15(5, 1Н), 6.61 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.00 (ЬГ5, 2Н),
316 0,028 3.73 (т, 4Н), 2.86-2.96 (т, ЗН), 2.45 (т, 4Н), 2.3 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 432,1 АС
3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-
[(18,5Р)-3-морфолино-6- 1.95 (л% 1Н^
бицикло[3.1.0]гексанил]пиримидин- 1.64- 1.69 (т,
4-ил]пиридин-2-амин 2Н), 1.34 (1, ΰ =
Диастереомер 2 7.6 Гц, ЗН).
νη2 Αν А7 ρ Ρ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.51 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.55 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 5.27 -5.23 (т, 1Н),
317 0,00649 5.14-5.11 (т, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 4.71 (5, 1Н), 4.06 -4.02 (т, 2Н), 4.00-3.87 (т, ЗН), 3.51 -3.45 (т, 2Н), 2.001.91 (т, 2Н). 441,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3,4дифторпирролидин-1-ил]-6-[(1Р,4Р)2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
- 178 029568
318 0,302 ΝΗ2 Αν ΑΑ ρ ίι Ν ΑΆ ο Υ р3с Η 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-[5-(трифторметил)-1,4дигидропиразол-5-ил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.56 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 6.78 (5, 1Н), 6.60 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.41 (5, 1Н), 5.27 (ЬГ5, 1Н), 5.04(5, 2Н), 4.79 (5, 1Н), 3.95 -3.84 (т, ЗН), 3.54 (Ьг, 1Н), 3.42 (5, 1Н), 3.35 -3.31 (т, 1Н), 2.07-2.00 (т, 2Н). 472,1 В
νη2 Αν АА р [I Ν гАкл/ А\ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.50 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.164.13 (т, 2Н),
319 0,321 4.01 -3.98 (т, 2Н), 3.92-3.82 (т, 2Н), 3.753.71 (т, 2Н), 482,3 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 3.22-3.19 (т,
дифторпирролид ин-1 -ил)-6-[3-(1 - 1Н), 2.50-2.44
пиперидил)азетидин-1- (т, 2Н), 2.36 (5,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 4Н), 1.63-1.59 (т,4Н), 1.48(5, 2Н).
νη2 Ν-ν°γΡ аА ί Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.60 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.84(5, 1Н), 6.58 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.03 (5, 2Н), 4.74 -4.67 (т, 4Н), 4.04-3.98 (т, 2Н), 3.91-3.89
ίι Ν °ν<ΑΛοζ
320 0,0162 (т, 2Н), 3.873.76 (т, 1Н), 3.48-3.41 (т, 469,3 Р
(±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 1Н), 3.10-3.08
дифторпирролид ин-1 -ил)-6-[1 - (т, 1Н), 2.72-
(оксетан-З-ил)пирролидин-З- 2.70 (т, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.64-2.62 (т, 2Н), 2.50-2.46 (т, 2Н), 2.322.29 (т, 1Н), 2.16-2.14(т, 1Н).
- 179 029568
321 0,0012 νη2 Αν γ^ ρ Αν ν'ν·> 5-[2-циклопентил-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (з, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 6.60(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.33 (з, 1Н), 5.20 (Ьгз, 1Н), 4.94(5, 2Н), 4.75 (з, 1Н), 3.94-3.88 (т, 2Н), 3.54-3.45 (т, 2Н), 3.243.16 (т, 1Н), 2.04-1.94 (т, 6Н), 1.83-1.80 (т, 2Н), 1.691.62 (т, 2Н). 404,2 А
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, метанол-
ск) δ 8.47 (з,
А Τ 1Н), 7.99(3, 1Н),
р 6.89 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.09 (з,
ίι Ν 1Н), 4.14-4.12
322 0,00816 γνΎΥα/ (т, 2Н), 3.973.94 (т, 4Н), 504,2 В
Ρ\/^Ν —' г ΑΑ 3.82-3.78 (т, 2Н), 3.55-3.50
3-(д ифторметокси)-5-[2-(3,3- (т, 1Н), 2.98-
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(3,3- 2.95 (т, 2Н),
дифторпирролидин-1-ил)азетидин- 2.82-2.80 (т,
1-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2- 2Н), 2.44-2.32
амин (т, 2Н), 2.31 2.29 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (з, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 6.62(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н),
νη2 6.31 (з, 1Н), 5.31
Α лк ^ρ -5.17 (т, 1Н),
ιί Ί А 4.99 (з, 2Н), 4.75
γ^ р (з, 1Н), 3.933.87 (т, 2Н),
ΑΝ 3.54-3.52 (т,
323 0,00639 [ΑνΆ Ха 2Н), 2.87-2.83 430,3 А
(т, 1Н), 2.56 (з,
1Н), 2.35 (з, 1Н),
3-(дифторметокси)-5-[2-норборнан- 2.20-2.14 (т,
2-ил-6-[(13,43)-2-окса-5- 1Н), 2.01 - 1.97
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 2Н), 1.84-
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.82 (т, 1Н),
Смесь диастереомеров 1.65- 1.57 (т, ЗН), 1.45-1.42 (т, 1Н), 1.301.29 (т, 1Н), 1.20-1.14 (т, 1Н).
- 180 029568
324 0,0143 ΝΗ2 Л0/ сД ΐ (I Ν ΑΆ 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 5.06 (Ьг, 1Н), 4.92 (5, 2Н), 4.73 (δ, ΰ = 6.4 Гц, ЗН), 4.65 (δ, ΰ = 6.0 Гц, 2Н), 3.89 (5, 2Н), 3.85 (5, 2Н), 3.65 -3.62 (т, 2Н), 3.52-3.44 (т, 2Н), 2.26 (1, ΰ = 6.8 Гц, 2Н), 1.98 -1.92 (т, 2Н). 447,2 В
ΝΗ2 мААа сД ϊ (I Ν /"Ν^ιΑνΆ ,,ρ ο °Α Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.56 (φ ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.95 (ф ΰ = 1.9 Гц, 1Н), 7.17 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.45 (Ьг
325 0,0734 5, 2Н), 6.15 (5, 1Н), 5.50-5.29 (т, 1Н), 4.094.01 (т, 2Н), 466,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3- 3.88-3.50 (т,
фторпирролидин-1 -ил]-6-(3- ЮН), 3.25 (т,
морфолиноазетидин-1 - 1Н), 2.35 (т,
ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 4Н),2.14(т, 2Н).
νη2
1Н ЯМР (400 МГц, метанолφ) δ 8.54 (5,
1Н), 8.04(5, 1Н),
326 0,00527 у XI Ν Η 7.30(5, 1Н), 6.72 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 3.70-3.67 (т, 4Н), 2.48 (5, 444,1 АС
°Α 4Н), 2.25-2.20
5-[2-циклопропил-6-[(18,5Ρ)-3- (т, ЗН), 2.01 (5,
морфолино-6- 2Н), 1.95-1.87
бицикло[3.1.0]гексанил]пиримидин- (т, ЗН), 1.28 (5,
4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 1Н), 1.08-0.98
амин (т, 4Н).
Диастереомер 1
- 181 029568
327 0,00418 νη2 Ο ί Г Ν <Ο 5-[2-циклопропил-6-[(1δ,5Ρ)-3морфолино-6бицикло[3.1.0]гексанил] пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолбД δ 8.55 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.31 (5, 1Н), 6.91 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 3.71 -3.68 (т, 4Н), 3.033.00 (т, 1Н), 2.49 (5, 4Н), 2.36 (5,2Н),2.162.14 (т, 1Н), 1.99- 1.92 (т, 2Н), 1.75-1.70 (т, 1Н), 1.621.58 (т, 2Н), 1.07- 1.05 (т, 2Н), 1.01-0.98 (т, 2Н). 444,1 АС
328 0,017 νη2 Хо Р и ΐ Ή ЯМР (400 МГц, метанол64) δ 8.49 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.90 (1, 6НР = 73.6 Гц, 1Н), 6.61 (ЬГ5, 1Н), 5.21 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 3.88 (6, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.80 (6, 426,1 V
5-[2-[(2,2- ΰ = 7.2 Гц, 1Н),
дифторциклопропил)метил]-6- 3.56 (т, 1Н),
[(18,48)-2-окса-5- 3.40 (т, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.87 (6, ΰ = 7.2
ил]пиримидин-4-ил]-3- Гц, 2Н), 1.99-
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.11 (т, ЗН),
Смесь диастереомеров 1.50 (т, 1Н), 1.16 (т, 1Н).
νη2 СУ р ίι Ν руА ОА Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.91 (5, 1Н), 5.31 -5.30 (т, 1Н), 4.97 (5, 2Н), 4.16 -4.14 (т, 2Н),
329 0,00668 4.00-3.93 (т, 4Н), 3.86-3.83 (т, 2Н), 3.653.60 (т, 1Н), 2.92-2.87 (т, ЗН), 2.45-2.41 (т, 1Н), 2.18 2.11 (т, 2Н), 1.88- 1.77 (т, 2Н). 486,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(ЗР)З-фторпирролидин-1 -ил]азетидин-1 ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
- 182 029568
330 0,00739 ΝΗ2 τ ' ίι Ν ρ,.θΑ7 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(33)З-фторпирролидин-1 -ил]азетидин-1 ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (1, б = 73.6 Гц, 1Н), 5.91 (5, 1Н), 5.30 -5.15 (т, 1Н), 4.94 (5, 2Н), 4.16 -4.14 (т,2Н), 4.01 -3.93 (т, 4Н), 3.87-3.82 (т, 2Н), 3.653.60 (т, 1Н), 2.95-2.88 (т, ЗН), 2.45-2.43 (т, 1Н), 2.18 2.11 (т, 2Н), 1.88-1.71 (т, 2Н). 486,2 В
331 0,00377 νη2 Τ ίι Ν οφΝ СН3 3-(дифторметокси)-5-[2-(2,2-дифтор3-метил-циклопропил)-6-[(13,43)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанолφ) δ 8.49 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.90 (1, бНР = 73.6 Гц, 1Н), 6.58 (Ьг 5, 1Н), 5.16 (т, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 3.76-3.87 (т, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.63 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 1.98 (т, 2Н), 1.30 (6, б = 6.0 Гц, ЗН). 426,1 V
332 0,1161 νη2 0Υ 5-[2-циклопентил-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин ЯМР нет 447,2 В
- 183 029568
333 0,0032 ΝΗ2 Λγ 40 ϊ [ι Ν V н3с сн3 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(2,2диметилморфолин-4-ил)азетидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 4.98 (5, 2Н), 4.093.97 (т, 2Н), 3.90-3.88 (т, 2Н), 3.87-3.85 (т,4Н), 3.783.76 (т, 2Н), 3.26 - 3.24 (т, 1Н), 2.47-2.38 (т, 2Н), 2.35 (5, 2Н),2.19(5,2Н), 1.27(5, 6Н). 512,1 В
νη2 ΝΛ0°Υ 40 ί ίι Ν 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.92(5, 1Н), 4.93
334 0,00621 -4.54 (т, ЗН), 4.15-4.11 (т, 2Н), 3.96-3.83 (т, 6Н), 3.34- 500,1 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 3.32 (т, 1Н),
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(4- 2.50-2.40 (т,
фтор-1 -пиперидил)азетидин-1 - 6Н), 1.96-1.90
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т, 4Н).
ΝΗ2 40 ϊ ίι Ν Η3θΎ Υρ 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.55 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.90 (5, 1Н), 4.11
335 0,00855 -4.07 (т, 2Н), 3.95-3.89 (т, 442,2 В
сн3 4Н), 3.85-3.82
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- (т, 2Н), 3.25-
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- 3.23 (т, 1Н),
(диметиламино)азетидин-1 - 2.45 - 2.38 (ΠΊ,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2Н), 2.22 (5, 6Н).
νη2
Χγ 40 ΐ 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н),
ίι Ν
336 0,0103 5.91 (5, 1Н), 4.16 -3.83 (т, 8Н), 3.48(5, 1Н), 2.57 468,1 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- (5, 4Н), 2.48-
дифторпирролидин-1-ил)-6-(3- 2.39 (т, 2Н),
пирролидин-1-илазетидин-1ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.85 (5, 4Н).
- 184 029568
337 0,00572 νη2 Λγ СД Ρ ίι Ν 1 -[1 -[6-[6-амино-5-(дифторметокси)3-пиридил]-2-(3,3дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил]азетидин-3ил]пирролидин-2-он Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.93 (5, 1Н), 5.21 -5.18 (т, 1Н), 4.94 (5, 2Н), 4.32 -4.28 (т, 2Н), 4.13-4.09 (т, 2Н), 3.99-3.95 (т,2Н), 3.843.83 (т, 2Н), 3.60 (1, ΰ = 6.8 Гц, 2Н), 2.48 2.40 (т, 4Н), 2.17-2.09 (т, 2Н). 482,2 В
νη2 Η°ϊΡ УУ Ρ ίι Ν ' ρ Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.90 (5, 1Н), 5.27 -5.10 (т, 1Н),
338 0,00807 5.05-4.95 (т, 2Н), 4.12-4.08 (т,2Н), 3.96- 472,1 В
3-(д ифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(3- 3.82 (т, 6Н), 3.75-3.60 (т, О1_1\ О ΟΟ О ΩΠ
фторазетидин-1 -ил)азетидин-1 - Зп), 3.36 - 3.29 /г-г-» О1_1\ О
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (ΠΊ, 2Н), 2.46 — 2.37 (т, 2Н).
νη2
У .о. Т 1Н ЯМР (400
ΐ ] т МГц, СОС13) δ
кхУ р 8.52 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ
Υ'Ν = 73.6 Гц, 1Н),
339 0,0098 5.95 (5, 1Н), 5.20 -5.08 (т, 1Н), 4.90 (5, 2Н), 4.70 485,0 В
С1 (5, 1Н), 4.14-
5-[2-(6,6-дихлор-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 3.84 (т, 6Н), 3.49-3.40 (т, 2Н), 2.55-2.46 (т,2Н), 1.991.92 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400
Уу МГц, метанолсЦ) δ 8.47 (5,
ρ 1Н), 7.97(5, 1Н),
340 0,00634 ίι Ν 6.88 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.06 (5, 1Н), 4.45(5, 1Н), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.93-3.86 496,2 В
(т, 5Н), 3.81 -
- 185 029568
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]азетидин-1 -ил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 3.77 (т, ЗН), 3.60-3.55 (т, 2Н), 2.78-2.69 (т, 2Н), 2.452.40 (т, 2Н), 1.92- 1.89 (т, 1Н), 1.77-1.75 (т, 1Н).
341 0,00447 νη2 νΛΥ УХ р Ιι Ν 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пирролидин-1-ил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанолφ) δ 8.48 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.89 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.18 (5, 1Н), 4.43 (5, 1Н), 4.15-4.09 (т, 1Н), 3.95-3.88 (т, 2Н), 3.833.79 (т, 2Н), 3.72-3.66 (т, ЗН), 3.50-3.40 (т, 1Н), 3.31 3.29 (т, ЗН), 3.02-3.00 (т, 1Н), 2.64 (1, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 2.48 -2.43 (т, 2Н), 2.30-2.20 (т, 1Н), 1.93-1.91 (т, 2Н), 1.881.80 (т, 1Н). 510,2 В
342 0,056 νη2 Λ0/ УД р (Iм и °Х 5-[2-циклобутил-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.63 (6, ΰ = 2.0 Гц, 1Н), 8.01 (6, 6 = 2.0Гц, 1Н), 7.18(1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н),6.63(5, 1Н), 6.53 (ЬГ5, 2Н), 4.10(66, ΰ = 8.9, 7.2 Гц, 2Н), 3.89 (66, ΰ = 9.2, 5.0 Гц, 2Н), 3.66 -3.56 (т, 4Н), 3.56-3.45 (т, 1Н), 3.29-3.23 (т, 1Н), 2.422.28 (т, 6Н), 2.28-2.16 (т, 2Н), 2.04-1.79 (т, 2Н). 433,2 1 М
- 186 029568
343 0,0818 ΝΗ2 мЛ0СРз Υ ίι Ν γΥγ Λ 5- [2-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]6- (3-морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин 'НЯМР(400 МГц, ДМСО) δ 8.67 (6, ΰ = 2.0 Гц, 1Η), 8.148.07 (гл, 1Н), 6.78 (Ьгз, 2Н), 6.19 (з, 1Н), 5.39 (6, ΰ = 53.5 Гц, 1Н), 4.09-3.98 (т, 2Н), 3.90 3.43 (т, 11Н), 3.27-3.20 (т, 1Н), 2.39-2.28 (т, 4Н), 2.26 2.01 (т, 2Н). 484,2 В
νη2 мЛ°СР3 Υ ίι Ν Λν Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.68 (6, ΰ = 2.0 Гц, 1Н), 8.148.08 (т, 1Н), 6.80 (Ьгз, 2Н), 6.25 (з, 1Н), 4.12
344 0,0586 -4.00 (т, 2Н), 3.95-3.82 (т, 4Н), 3.75-3.67 (т, 2Н), 3.66 - 502,2 В
5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6- 3.51 (т, 4Н),
(З-морфолиноазетидин-1 - 3.28-3.21 (т,
ил)пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 2.49-2.41
(трифторметокси)пиридин-2-амин (т, 2Н), 2.402.29 (т, 4Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
νη2 8.55 (з, 1Н), 8.03
Υχχ .ρ (з, 1Н), 6.58(1,
π Ί Υ ΰΗΡ = 73.2 Гц,
ΥΥ ρ 1Н), 6.34(3, 1Н), 5.14 (т, 1Н),
Λν 4.92 (т, 2Н),
345 0,0243 □ΥΝ Λ 4.75 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.46-3.54 (т, 430,1 8
3-(дифторметокси)-5-[2-норборнан- 2Н), 2.35 (т,
1-ил-6-[(18,48)-2-окса-5- 1Н), 1.97-2.10
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 4Н), 1.69-
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.78 (т, 5Н), 1.58 (з, 1Н), 1.43 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400
Λγ МГц, СОС13) δ 8.52 (з, 1Н), 7.95
χγ Ρ (з, 1Н), 6.55 (1, ΰ
346 0,00324 ΙχΛγ = 73.2 Гц, 1Н), 5.92 (з, 1Н), 5.51 -5.47 (т, 1Н), 4.92 (з, 2Н), 4.29 496,2 В
0 (1, ΰ = 4.8 Гц, 2Н), 4.11 -4.07
- 187 029568
1 -[1 -[6-[6-амино-5-(дифторметокси)3-пиридил]-2-(3,3дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил]азетидин-3ил]пиперидин-2-он (т, 2Н), 3.95 (1, ΰ = 6.4 Гц, 2Н), 3.83 (1, ΰ = 7.2 Гц, 2Н), 3.47 3.45 (т, 2Н), 2.47-2.37 (т, 4Н), 1.87-1.82 (т, 4Н).
ΝΗ2 Α°υρ Υ Υν Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.60 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.80(5, 1Н), 6.58(1, ΰΗΡ = 73.2 Гц, 1Н), 5.02 (Ьг 5, 2Н),
347 0,0104 4.03(1, ΰ = 13.2 Гц, 2Н), 3.91 (1, ΰ 483,1 Т
= 7.2 Гц, 2Н),
3-(д ифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(3морфолино-цисциклобутил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 3.74-3.77 (т, 4Н), 3.15 (т, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.42-2.52 (т, 8Н), 2.22 (т, 2Н).
νη2 Αυ ΥΥ ρ Υν Υ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.60 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.58(1, ΰΗρ = 73.2 Гц, 1Н), 5.00 (Ьг 5, 2Н),
348 0,0148 4.05(1, ΰ = 13.2 Гц, 2Н), 3.94 (1, ΰ = 7.2 Гц, 2Н), 483,1 т
3-(д ифторметокси)-5-[2-(3,3- 3.76-3.79 (т,
дифторпирролидин-1-ил)-6-(3- 4Н), 3.43 (т,
морфолино-транс- 1Н), 3.15 (т,
циклобутил)пиримидин-4- 1Н), 2.37-2.54
ил]пиридин-2-амин (т, ЮН).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, метанол-
Υ Юк Ю си) δ 8.53 (5,
ΐ ι Т 1Н), 8.05 (5, 1Н),
Е 6.94 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.55 (5,
Ιι Ν 1 1Н), 5.08(5, 1Н),
349 0,0281 Υφ 4.71 (5, 1Н), 3.87 (б, ΰ = 7.2 Гц, 444,1 3
1Н), 3.78(6, ΰ =
5-[2-(4-бицикло[2.2.2]октану1)-6- 7.2 Гц, 1Н), 3.53
[(13,43)-2-окса-5- (б, ΰ = 10.0 Гц,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1Н), 3.41 (5, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1.96-1.91 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 8Н), 1.69-1.64 (т, 7Н).
- 188 029568
350 0,0424 ΝΗ2 γγ Αν к II с φΝ^Ν^Ν^ 5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.34 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 6.01 (5, 1Н), 5.08(5, 1Н), 4.90 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.494.45 (т, 2Н), 4.01 -3.94 (т, 2Н), 3.89-3.84 (т, 4Н), 3.523.50 (т, 2Н), 2.50-2.39 (т, 2Н), 1.99-1.92 (т, 2Н). 473,0 А
351 0,0304 νη2 ΐ 7°γΡ ΥΥ ρ Ν II ΑνΆνΑ οι-γΥΥ υΑρ С1 5-[2-(6,6-дихлор-3азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил)-6-(3,3дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.95(5, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.01 3.94 (т, ЗН), 3.87-3.84 (т, ЗН), 3.75-3.67 (т, 2Н), 2.51 2.41 (т, 4Н). 493,0 В
352 0,0117 ΝΗ2 Αν ΥΥ ρ Αν к II с ΑνΛνΛ/Ρ нсг^ '—' ρ 3-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-(3,3-дифторпирролидин1 -ил)пиримидин-4-ил]циклобутанол Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.60 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.79 (5, 1Н), 6.59 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.06 (5, 2Н), 4.33 -4.30 (т, 1Н), 4.09-4.02 (т, 2Н), 3.96-3.91 (т, 2Н), 3.163.13 (т, 1Н), 2.82-2.78 (т, 2Н), 2.53-2.49 (т, 2Н), 2.232.19 (т, 2Н). 413,9 Т
353 0,0196 νη2 νΑυ γΥ ΐ Α Ν οΑ СР3 3-(дифторметокси)-5-[6-[(13,43)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-[1(трифторметил)циклопропил] Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.58(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.36 (5, 1Н), 5.20 -5.10 (т, 1Н), 4.97 (5, 2Н), 4.75 (5, 1Н), 3.933.86 (т, 2Н), 3.54-3.44 (т, 2Н), 2.03-1.95 (т,2Н), 1.57- 444,0 В
- 189 029568
пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.54 (т, 2Н), 1.46-1.43 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-
νη2 64) δ 8.51 (5,
Уу 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.90 (1, Онр =
ρ 73.6 Гц, 1Н),
1 6.71 (Ьг 5, 1Н),
ГГ ΧΝ 11 1 5.23 (т, 1Н),
354 0,013 оУ ‘ 4.74 (т, 1Н), 3.89 (6, ΰ = 7.2 426,1 и
Р Гц, 1Н), 3.80 (6,
5-[2-(3,3-дифторциклобутил)-6- ΰ = 7.6 Гц, 1Н),
[(13,43)-2-окса-5- 3.57 (т, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.30-3.39 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2Н), 2.84-2.88
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т,4Н), 1.952.00 (т, 2Н).
νη2 Ρ (I Ν ρ Αν^ν^νΛ/Ρ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.51 (5, 1 Н), 7.95 (5, 1 Н), 6.55 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1 Н), 5.975.64 (т, 2 Н), 4.93 (5, 2 Н), 3.95 (1, ΰ = 13.2 Гц, 2 Н), 3.84 (1,
355 0,000574 ΰ = 7.2 Гц, 2 Н), 3.67 (5, 1 Н), 504,1 В
5-[6-[(13,43)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2(3,3-д ифторпирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 3.50-3.39 (т, 2 Н), 3.25-3.20 (т, 1Н), 2.952.91 (т, 2 Н), 2.75-2.72 (т, 1 Н), 2.46-2.41
(т, 2 Н), 1.98-
1.95 (т, 1Н), 1.85 (5, 1 Н).
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 МГц, метанол-
У ^Р 64) δ 8.42 (5,
ιί Ί Т 1Н), 7.92(5, 1Н),
γγ ρ 6.89 (1, ΰ = 74.0 Гц, 1Н), 6.20-
Υν 6.00 (т, 1Н),
356 0,00926 .У- /к. [<' Ν Ν Ν"^ 5.14 (ЬГ5, 1Н), 4.11 (1, ΰ = 7.6 406,9 В
Гц, 4Н), 3.78-
5-[2-(азетидин-1 -ил)-6-[(13,43)-2- 3.50 (т, ЗН),
тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.15-3.07 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2Н), 2.37-2.26
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, ЗН), 1.991.96 (т, 1Н).
- 190 029568
357 0,0113 νη2 Л°Т Р сД ΐ ίι Ν Ρ 3-(дифторметокси)-5-[6-[3-(4,4дифтор-1 -пиперидил)азетид ин-1 ил]-2-(3,3-д ифторпирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 4.14 (1, ΰ = 8.0 Гц, 2Н), 3.97-3.92 (т, 4Н), 3.87-3.83 (т, 2Н), 3.41 3.38 (т, 1Н), 2.53 (5, 4Н), 2.47 -2.42 (т, 2Н), 2.08-2.01 (т, 4Н). 518,1 В
ΝΗ2 ΥΥ γΥγ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.51 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.55(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.88 (5, 1Н), 5.10 -5.01 (т, 1Н), 4.87 (5, 2Н), 4.70
358 0,0102 (5, 2Н), 3.923.89 (т, 2Н), 430,9 А
5-[2-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-3- 3.51 - 3.49 (т,
ил)-6-[(13,43)-2-окса-5- ЗН), 3.30 - 3.20
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 1Н), 2.61 -
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.60 (т, 1Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1.96 - 1.91 (т,
Смесь диастереомеров 2Н), 1.76 - 1.71 (т,4Н), 1.471.44 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400
мЛД5СР3 МГц, СОС13) δ
Ν 8.71 (5, 1 Н),
сд 8.45 (5, 1 Н), 8.18 (5, 1 Н),
Υν 6.41 -6.20 (т,
359 0,0276 ЗН), 5.15(5, 1 Н), 4.76 (5, 1 Н), 3.92-3.86 (т, 2 410,0 А
5-[2-циклопропил-6-[(15,45)-2-окса- Н), 3.55-3.50
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 2Н), 2.18-
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1.95 (т, ЗН),
(трифторметилсульфанил)пиридин- 1.15-0.98 (т,
2-амин, соль муравьиной кислоты 4Н).
νη2 Ή ЯМР (400
οΥ МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.98
χγ Ρ (5, 1Н), 6.57 (1, ΰ
360 0,00885 [I Ν = 73.6 Гц, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 5.20 -5.11 (т, 1Н), 4.92 (5, 2Н), 4.73 (5, 1Н), 4.37 (ό, ΰ 467,1 В
5- [2- (6,6-д и φτο р-3- = 10.8 Гц, 1Н),
- 191 029568
азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Смесь диастереомеров 4.05 (φΰ = 11.2 Гц, 1Н), 3.90 (5, 2Н), 3.52-3.37 (т, 5Н), 2.862.81 (т, 2Н), 2.41 -2.30 (т, 1Н), 2.01 - 1.93 (т, 2Н).
νη2 XX ρ Λ X χχ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.56(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 5.32 -5.16 (т, 1Н),
361 0,00996 5.05-4.93 (т, ЗН), 4.75-4.71 (т,2Н), 3.93- 449,1 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(5-фтор-2- 3.88 (т, ЗН),
азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6- 3.51 -3.49 (т,
[(13,43)-2-окса-5- ЗН), 2.92 (5, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.11 -2.09 (т,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1Н), 2.05-1.76
Смесь диастереомеров (т,4Н), 1.591.56 (т, 1Н).
νη2 угУ XX 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.56(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.10
362 0,0138 -4.94 (т, ЗН), 4.84 (5, 1Н), 4.72 467,1 В
Р (δ, 1Н), 3.92 -
5- [2- (5,5-д и фто р-2- 3.89 (т, 2Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6- 3.75-3.73 (т,
[(13,43)-2-окса-5- 1Н), 3.52-3.49
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, ЗН), 2.89 (5,
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 2.22-2.14
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 2Н), 2.14-
Смесь диастереомеров 1.92 (т, 4Н).
νη2 ΝΛ>γρ φ ΐ ίι Ν 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (δ, 1Н), 7.97 (δ, 1 Η), 6.56(1, ΰ = 74.0 Гц, 1Η), 5.93 (δ, 1Н), 5.15
363 0,0168 -5.10 (т, 1Н), 4.95 (δ, 2Н), 4.72 461,1 В
3-(дифторметокси)-5-[6-[(15,45)-2- (δ, 1Н), 3.97-
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.89 (т, 4Н),
ил]-2-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан- 3.76 - 3.60 (т,
7-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2- 6Н), 3.51 — 3.49
амин (т, 2Н), 2.03 -
Смесь диастереомеров 1.83 (т, 6Н).
- 192 029568
364 0,0281 ΝΗ2 Ν-νν γ ' ίι Ν Α Ο?ο 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2амин 'Η ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 6.56(1, б = 74.0 Гц, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 5.10 -5.06 (т, 1Н), 4.92 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.51 (5, 4Н), 3.90 (5, 2Н), 3.79-3.76 (т, 4Н), 3.52-3.50 (т, 2Н), 2.01 1.89 (т, 6Н). 461,1 В
νη2 Λ0/ Τ Γι Ν υχΙλ Г- Ν Ν Ν^Λ Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8.51 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (1, б = 73.6 Гц, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 5.10 -5.00 (т, 1Н),
365 0,0475 4.90 (5, 2Н), 4.73 447,1 В
Υ (5, 1Н),4.10(5, 4Н), 3.93-3.87
3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- (т, 6Н), 3.51 -
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.48 (т, 2Н),
ил]-2-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2- 2.22-2.18 (т,
ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2Н), 1.98-1.91 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, С0С13) δ
Υ лх ж 8.50 (5, 1Н), 7.96
ΐίΐ υ (5, 1Н), 6.56(1, б
ΑΥ ρ = 73.2 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.15
ίι Ν -5.10 (т, 1Н),
ζΥ 4.92 (5, 2Н), 4.72
366 0,0392 ι ~ ΐ (5, 1Н), 3.60- 461,1 В
3.88 (т, 4Н), 3.79-3.73 (т,
3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- 4Н), 3.65-3.60
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (гту2Н), 3.50-
ил]-2-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нонан- 3.48 (т, 2Н),
2-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2- 1.95- 1.85 (т,
амин 4Н), 1.59-1.62 (т, 2Н).
νη2 ΝΑγ°γρ Μ ΐ Ιι Ν Λ Λ Υν ν^ν^\ 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8.51 (5, 1Н), 7.96 (δ, 1Н), 6.57(1, б = 73.2 Гц, 1Н),
367 0,0539 5.96 (δ, 1Н), 5.20 -5.10 (т, 1Н), 461,2 В
4.91 (δ, 2Н), 4.72
(δ, 1Н), 3.89 (δ,
3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- 6Н), 3.70-3.67
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 4Н), 3.51 -
ил]-2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан- 3.49 (т, 2Н),
- 193 029568
2-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2амин 1.98-1.91 (т, 2Н), 1.85-1.83 (т, 4Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
А0/ 8.52 (δ, 1Н), 8.00
αΛ р (δ, 1 Η), 6.61 (1, б = 73.2 Гц, 1Н),
ίι Ν 6.36 (δ, 1Н), 5.25
-5.22 (т, 1Н),
368 0,0154 гГу χγ 4.98 (δ, 2Н), 4.76 440,2 и
υυ ρ (δ, 1Н), 4.04 -
5-[2-[3,3-дифторциклопентил]-6- 3.87 (т, 2Н),
[(13,43)-2-окса-5- 3.54 - 3.46 (т,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- ЗН), 2.66-2.51
ил]пиримидин-4-ил]-3- (т, 2Н), 2.27 -
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.23 (т, 4Н),
Диастереомер 1 2.17-2.14 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
νΆ°υρ 8.53 (δ, 1Н), 8.00
ал р (δ, 1 Η), 6.61 (1,6 = 73.2 Гц, 1Н),
ίι Ν 6.36 (δ, 1Н), 5.25
-5.23 (т, 1Н),
369 0,00619 0 Ν ‘ 4.99 (δ, 2Н), 4.77 (δ, 1Н), 3.94- 440,2 и
5-[2-[3,3-дифторциклопентил]-6- 3.87 (т, 2Н),
[(13,43)-2-окса-5- 3.52-3.47 (т,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- ЗН), 2.68-2.50
ил]пиримидин-4-ил]-3- (т, 2Н), 2.34 -
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.25 (т, 4Н),
Диастереомер 2 2.14-2.02 (т, 2Н).
νη2 ΝΛ>γρ ΑΧ ρ Λ 9м 3 у^-Ν гА ν Ή ЯМР (400 МГц, метанолф) δ 8.48 (δ, 1Н), 7.99 (δ, 1Н), 6.89 (1, б = 73.6 Гц, 1Н), 6.10 (δ, 1Н),4.19-4.11 (т, 4Н), 3.97 3.87 (т, 2Н),
370 0,0325 3.81 -3.78 (т, 2Н), 3.65-3.60 496,2 в
и (т, 1Н), 2.852.80 (т, 1Н),
(±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 2.49-2.40 (т,
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(2- ЗН), 2.14-2.12
метил-1 -пиперидил)азетидин-1 - (т, 1Н), 1.68-
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.59 (т, 4Н), 1.43-1.41 (т, 2Н), 1.06 (6, б = 6.4 Гц, ЗН).
- 194 029568
371 0,034 νη2 Υ Υν к ιί с ΑνΛΥνΎ оД> ΥΛθΗ3 5-[2-[(ЗР)-3-фтор-3-метилпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.84 (5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 5.94(5, 1Н), 5.13(5, ЗН), 4.73(5, 1Н), 4.06 -3.91 (т, 4Н), 3.75-3.72 (т, 1Н), 3.61 -3.51 (т, ЗН), 2.31 2.27 (т, 1Н), 2.09- 1.93 (т, ЗН), 1.59 (δ, ΰ = 6.8 Гц, ЗН). 439,0 В
372 0,0071 ΝΗ2 Υ Υ-Ν γΆνΑΑνΥ/ ο47 Υ/ 'СН3 5-[2-[(38)-3-фтор-3-метилпирролидин-1 -ил]-6-[(13,43)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметил)пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.84 (5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 5.94(5, 1Н), 5.13(5, ЗН), 4.73(5, 1Н), 4.09 -3.91 (т, 4Н), 3.74-3.72 (т, 1Н), 3.62-3.51 (т, ЗН), 2.31 2.27 (т, 1Н), 2.09- 1.93 (т, ЗН), 0.99 (5, ЗН). 439,1 В
373 0,0386 νη2 Ν-ν°Τ Ρ т Р 0— 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.17 (5, 1Н), 4.92 (5, 2Н), 4.01 3.71 (т, 12Н), 2.51 -2.41 (т, 2Н), 2.07-2.00 (т, 2Н). 443,2 В
374 0,043 ΝΗ2 νΥΧυ υ7 ΐ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(35)-3фторпирролидин-1-ил]-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.13 (5, 1Н), 5.35 (δ, ΰ = 12.8 Гц, 1Н), 4.92 (5, 2Н), 4.03-3.69 (т, 12Н), 2.37-2.29 (т, 1Н), 2.072.01 (т, ЗН). 424,9 В
- 195 029568
375 0,0409 νη2 Λύ θΆ 5-[2-(3-азабицикло[2.1,1]гексан-3ил)-6-(1,4-оксазепан-4ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.52 (з, 1Н), 7.99 (з, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.6Ηζ, 1Н), 6.10(3, 1Н), 4.92 (5, 2Н), 3.873.72 (т, 8Н), 3.57 (з, 2Н), 3.49 (з, 1Н), 2.942.91 (т, 1Н), 2.07- 1.98 (т, 4Н), 1.51 - 1.44 (т, 2Н). 419,2 В
νη2
т Αν к II с 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.81 (з, 1Н), 8.37 (з, 1Н), 5.97(3, 1Н), 5.43(3, 2Н),
376 0,0986 5.17-5.10 (т, 1Н), 4.74 (з, 1Н), 4.01 -3.85 (т, 474,9 А
5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6- 6Н), 3.55-4.95
[(13,43)-2-окса-5- (т, 2Н), 2.47 -
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.41 (т, 2Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметилсульфанил) пиридин-2-амин 1.98- 1.95 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 и ΐ Αν МГц, СОС13) δ 8.51 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 72.4 Гц, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 5.05 -4.95 (т, 1Н), 4.87 (з, 2Н), 4.75
377 0,0452 -4.70 (т, 2Н), 3.92-3.87 (т, 2Н), 3.51-3.49 431,2 А
5-[2-[-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3- (т, ЗН), 3.35-
ил]-6-[(15,45)-2-окса-5- 3.20 (т, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.61 -2.60 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 1.96-1.91
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 2Н), 1.76-
Диастереомер 1 1.71 (т, 4Н) ,1.46-1.44 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400
МГц, СОС13) δ
н 1 Υ 8.51 (5, 1Н), 7.97
ΑΑ г (з, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
378 0,107 оА ’Ν А 5.88 (з, 1Н), 5.10 -5.01 (т, 1Н), 4.88 (5, 2Н), 4.75 -4.70 (т, 2Н), 431,2 А
5-[2-[3-азабицикло[2.2.1]гептан-3- 3.90-3.86 (т,
ил]-6-[(15,45)-2-окса-5- 2Н), 3.51-3.49
- 196 029568
азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 (т, ЗН), 3.303.20 (т, 1Н), 2.61 (5, 1Н), 1.97 - 1.91 (т, 2Н), 1.71 - 1.60 (т, 4Н), 1.47-1.44 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
νΧ<Υ УХ Р
Χ^ν 5.98 (5, 1Н), 5.22
379 0,0051 Х'ХУ'Х Е (5, 1Н), 5.064.97 (т, ЗН), 420,9 В
θΧ А/ 4.72(5, 1Н), 4.37
3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-2,5- -4.34 (т, 4Н),
дигидропиррол-1 -ил)-6-[(18,48)-2- 3.90 (5, 2Н), 3.53
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- - 3.48 (т, 2Н),
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.01 - 1.95 (т, 2Н).
νη2 ΝΛΧγ уХ ϊ Χν γ^ΑΑνύ Χν"'^ ХАсНз Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.58 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.72 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 4.96-4.94 (т, 1Н), 4.07-3.97
380 0,00796 (т, 2Н), 3.803.57 (т, 5Н), 479,2 Т
°χ 3.65-3.57 (т,
(±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фторЗ-метил-пирролидин-1 -ил)-6-(3морфолино-трансциклобутил)пиримидин-4- 1Н), 3.40-3.37 (т, 1Н), 3.153.10 (т, 1Н), 2.44-2.34 (т,
ил]пиридин-2-амин 9Н), 2.16 (5, 1Н), 2.10-2.00 (т, 1Н), 1.61 (5, ЗН).
νη2 ΝΧ/γ ух р Χν Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.61 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.81 (5, 1Н), 6.59 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 4.99 (5, 2Н), 4.46 (5, 1Н), 4.073.90 (т, 5Н),
381 0,00956 3.67-3.64 (т, 495,0 Т
°4χ 1Н), 3.54 (5, 1Н),
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-цисциклобутил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 3.45-3.40 (т, 1Н), 3.30-3.25 (т, 1Н), 2.88(0, 3 = 6.8Гц, 1Н), 2.74 (δ, ΰ = 6.4 Гц, 1Н), 2.502.43 (т, 4Н),
2.35-2.25 (т,
- 197 029568
2Н), 1.76-1.70 (т, 1Н), 1.741.70 (т, 1Н).
νη2 Л0/ τ Μν А Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.60 (5, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 6.78(5, 1Н), 6.58(1, й = 73.2 Гц, 1Н), 4.98 (5, 2Н), 4.45
382 0,0109 (5, 1Н), 4.093.92 (т, 5Н), 3.66-3.53 (т, 495,0 Т
°Α 4Н), 2.83 (й, й =
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 6.4 Гц, 1Н), 2.63
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- (й, й = 10.4 Гц,
[(13,43)-2-окса-5- 1Н), 2.50-2.27
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-транс- (т, 6Н), 1.85 (й,
циклобутил]пиримидин-4- й = 9.6 Гц, 1Н),
ил]пиридин-2-амин 1.74 (й, й = 9.6 ГЦ,1Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолй4) δ 8.48 (5, 1Н), 7.99(5, 1Н), 6.90 (1, й = 73.2 Гц, 1Н), 6.206.14 (т, 1Н),
Ννγρ
ίι Ν Р
383 0,00090 5.13-5.00 (т, 2Н), 4.71 (5, 1Н), 3.96-3.82 (т, 437,2 А
3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3-фтор- 5Н), 3.52-3.24
4-метил-пирролидин-1 -ил]-6- (т, 2Н), 3.31 (1, й
[(15,45)-2-окса-5- = 12.0 Гц, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.46-2.36 (т,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1Н), 1.96 (5, 2Н),
Диастереомер 1 1.28 - 1.16 (т, ЗН).
νη2 τ ' |Ι Ν ΑνΑ ГМснз Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.66 (5, 1Н), 6.50 (1, й = 73.6 Гц, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 3.94 -3.87 (т, 2Н),
384 0,0173 3.72-3.66 (т, 5Н), 3.58-3.46 479,2 Т
°μ 3- (дифторметокси)-5-[2-[(33)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6(3морфолиноциклобутил)пиримидин4- ил]пиридин-2-амин (т, 1Н), 3.063.00 (т, 1Н), 2.80-2.74 (т, 1Н), 2.41 -2.35 (т, 6Н), 2.191.82 (т, 4Н), 1.57 (й,й = 20.4 Гц, ЗН).
- 198 029568
385 0,00259 ΝΗ2 νΑΧα Ο ΐ ίι Ν γΝ"'υ Άη3 °Χ 3- (дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6(3морфолиноциклобутил)пиримидин4- ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н),6.66(5, 1Н), 6.50(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.00 -3.89 (т, 1Н), 3.71 -3.66 (т, 5Н), 3.60-3.49 (т, 1Н), 3.103.06 (т, 1Н), 2.80-2.74 (т, 1Н), 2.39-2.35 (т,6Н), 2.161.90 (т, 4Н), 1.57(6, ΰ = 20.4 Гц, ЗН). 479,2 Т
386 0,00641 νη2 όΎ с/Х, 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.6Ηζ, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 3.983.52 (т, 12Н), 2.31 -2.08 (т, 1Н), 2.07-1.95 (т, ЗН), 1.60 (5, ЗН). 439,0 В
387 0,0492 νη2 χΥ г Αν /"^νΑΧν-Ά О 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Энантиомер 2 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 3.973.52 (т, 12Н), 2.31 -2.28 (т, 1Н), 2.08-1.95 (т, ЗН), 1.60 (5, ЗН). 439,0 в
388 0,143 νη2 νΑΧα сД ΐ Αν ГпЛ А Ο ρ 5-[2-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]-3- 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.58 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.28 (5, 1Н), 5.01 (5, 2Н), 4.184.14 (т, 2Н), 4.00-3.97 (т, 2Н), 3.76-3.74 (т, 4Н), 3.503.34 (т, 2Н), 469,2 в
- 199 029568
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.90-2.86 (т, 4Н), 2.44 (з, 4Н).
νη2 Υγ Υ ΐ ίι Ν αν-ΧΥυ™ Α/όη3 Ή ЯМР (400 МГц, метанолф) δ 8.36 (5, 1Н), 7.89(5, 1Н), 6.79 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.02 (5,
389 0,0348 1Н), 5.00-4.93 (т, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 3.76-3.74 435,1 А
1-[4-[6-амино-5-(дифторметокси)-3- (т, 2Н), 3.64 -
пиридил]-6-[(18,48)-2-окса-5- 3.58 (т, ЗН),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.42-3.30 (т,
ил]пиримидин-2-ил]-3-метил- ЗН), 1.90-1.82
пирролидин-3-ол (т, 4Н), 1.34 (з,
Диастереомер 1 ЗН).
νη2 Υ ΐ ίι Ν θΑ АЛсНз Ή ЯМР (400 МГц, метанолсЦ) δ 8.45 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.87 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.11 (5,
390 0,154 1Н), 5.10-5.02 (т, 1Н), 4.69(5, 1Н), 3.84-3.82 435,1 А
1-[4-[6-амино-5-(дифторметокси)-3- (т,2Н), 3.73-
пиридил]-6-[(13,43)-2-окса-5- 3.65 (т, ЗН),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.50-3.43 (т,
ил]пиримидин-2-ил]-3-метил- ЗН), 2.02-1.90
пирролидин-3-ол (т,4Н), 1.43(5,
Диастереомер 2 ЗН).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
νη2 8.50 (5, 1Н), 8.00
А Ж (5, 1Н), 6.61 (1, ΰ
А Т = 72.8 Гц, 1Н),
Р 6.28 (5, 1Н), 5.20 -5.11 (т, 1Н),
ίι Ν 4.94 (5, 2Н), 4.74
391 0,0202 ν (5, 1Н), 3.923.85 (т, 2Н), 3.52-3.40 (т, 390,1 8
3-(дифторметокси)-5-[2-(2- 2Н), 2.05-1.92
метилциклопропил)-6-[(13,43)-2- (т,2Н), 1.90-
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1.84 (т, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.55- 1.50 (т,
Смесь диастереомеров 1Н), 1.31 - 1.26 (т, 4Н), 0.850.78 (т, 1Н).
- 200 029568
392 0,0366 ΝΗ2 Ν\-°γρ ΐ Ιι Ν ΥΝ^ίΑγΛ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3фторциклобутил)-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Н ЯМР (400 МГц, метанол64) δ 8.51 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.91 (1, б = 73.2 Гц, 1Н), 6.756.70 (т, 1Н), 5.25-5.20 (т, 1Н), 4.67 (б, б = 8.8 Гц, 1Н), 4.55 (б, б = 8.4 Гц, 1Н), 3.88-3.80 (т,2Н), 3.573.30 (т, 2Н), 1.98(5, 2Н), 1.60 -1.55 (т, 1Н), 0.69-0.51 (т, 4Н). 408,0 Т
У "Л 1Н ЯМР (400 МГц, метанолб4) δ 8.48 (5, 1Н), 7.99(5, 1Н), 6.90 (1, б = 73.2 Гц, 1Н), 6.206.14 (т, 1Н),
оДа м^уДСНз Р
393 0,00447 5.13-5.00 (т, 2Н), 4.71 (5, 1Н), 3.96-3.82 (т, 437,2 А
3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3-фтор- 5Н), 3.52-2.40
4-метил-пирролидин-1 -ил]-6- (т, 2Н), 3.31 (1, б
[(13,43)-2-окса-5- = 12.0 Гц, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.46-2.36 (т,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1Н), 1.96 (5, 2Н),
Диастереомер 2 1.28 - 1.16 (т, ЗН).
νη2 0У Ή ЯМР (400 МГц, метанолб4) δ 8.58 (5, 1Н), 8.09(5, 1Н), 7.00(5, 1Н), 6.92 (1, б = 73.2 Гц, 1Н), 3.97(1, б = 13.2 Гц, 2Н),
394 0,00357 3.87 (1, б = 7.2 Гц, 2Н), 3.73 (1, б = 4.8 Гц, 4Н), 497,2 8
3-(д ифторметокси)-5-[2-(3,3- 3.25-3.10 (т,
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- 1Н), 2.80-2.70
морфолиноциклопентил]пиримидин- (т, 1Н), 2.60-
4-ил]пиридин-2-амин 2.49 (т, 6Н),
Стереоизомер 1 2.30 -2.25 (т, 1Н), 2.05-2.02 (т, ЗН), 1.871.77 (т, 2Н).
- 201 029568
395 0,013 νη2 Хо р сА ΐ 3- (д ифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3морфолиноциклопентил]пиримидин4- ил]пиридин-2-амин Стереоизомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанол64) δ 8.58 (5, 1Н), 8.09(5, 1Н), 7.00(5, 1Н), 6.92 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 3.97(1, ΰ = 13.2 Гц, 2Н), 3.86 (1, ΰ = 7.2 Гц, 2Н), 3.72 (1, ΰ = 4.8 Гц, 4Н), 3.25-3.10 (т, 1Н), 2.80-2.70 (т, 1Н), 2.602.50 (т, 6Н), 2.30-2.25 (т, 1Н), 2.05-2.03 (т, ЗН), 1.871.78 (т, 2Н). 497,2 3
396 0,0113 νη2 νΧ°υρ τ |ΆΝ сХАх 3- (д ифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3морфолиноциклопентил]пиримидин4- ил]пиридин-2-амин Стереоизомер 3 Я ЯМР (400 МГц, метанол64) δ 8.57 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.92 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 3.97(1, ΰ = 13.2 Гц, 2Н), 3.87 (1, ΰ = 7.6 Гц, 2Н), 3.73 (1, ΰ = 4.4 Гц, 4Н), 3.00-2.90 (т, 1Н), 2.61 -2.49 (т, 6Н), 2.22 2.12 (т, ЗН), 2.00- 1.92 (т, 2Н), 1.63-1.61 (т, 1Н), 1.17(1, ΰ = 7.2 Гц, 1Н). 497,2 3
397 0,00527 νη2 Х<у τ 3-(д ифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3морфолиноциклопентил] пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Стереоизомер 4 ΊΗ ЯМР (400 МГц, метанол64) δ 8.58 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 6.92 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 3.97(1, ΰ = 13.2 Гц, 2Н), 3.87 (1, ΰ = 7.6 Гц, 2Н), 3.72 (1, ΰ = 4.8 Гц, 4Н), 3.00-2.90 (т, 1Н), 2.61 -2.49 (т, 6Н), 2.22 2.12 (т, ЗН), 2.00- 1.92 (т, 2Н), 1.63-1.60 (т, 1Н), 1.18 (1, ΰ = 7.2 Гц, 1Н). 497,2 3
- 202 029568
398 0,0278 ΝΗ2 Τ ίι Ν γ-πΥΥγ/ оДД 17όη3 5-[2-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1ил]-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(трифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.60 (5, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 5.94(5, 1Н), 5.10-5.00 (т, 1Н), 4.90 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.05-3.90 (т, 4Н), 3.73-3.71 (т, 1Н), 3.61 3.50 (т, ЗН), 2.32-2.25 (т, 1Н), 2.18-1.95 (т, ЗН), 1.65 (5, ЗН). 455,0 В
νη2 Ή ЯМР (400
мЛУОСР3 МГц, СОС13) δ
Ν 8.60 (5, 1Н), 8.09
(5, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 5.08-5.00
ίι Ν (т, 1Н), 4.90 (5,
399 0,00829 όγ Усн3 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.03-3.90 (т, 4Н), 3.74-3.72 455,0 В
5-[2-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1- (т, 1Н), 3.62-
ил]-6-[(15,45)-2-окса-5- 3.50 (т, ЗН),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.30-2.24 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 2.08-1.93
(трифторметокси)пиридин-2-амин (т, ЗН), 1.59 (6,
Диастереомер 2 ΰ = 4.8 Гц, ЗН).
νη2 1 Ν^Ν V ίι Ν υΎΥνυ/ Усн3 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.90 (5, 2Н), 5.90 (5, 1Н), 5.365.11 (т, ЗН), 4.72 (5, 1Н), 4.05
400 0,112 -3.90 (т, 4Н), 3.73-3.71 (т, 371,9 В
5-[2-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1- 1Н), 3.61-3.50
ил]-6-[(15,45)-2-окса-5- (т, ЗН), 2.3 I —
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.28 (т, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 2.08 - 1.93 (т,
амин зн), ι .04 (и, ϋ_
Диастереомер 1 6.8 Гц, ЗН).
νη2 Ή ЯМР (400
Ϊ МГц, СОС13) δ
Ν^Ν 8.90 (5, 2Н), 5.91
γ1 (5, 1Н), 5.225.09 (т, ЗН),
ίι Ν 4.72(5, 1Н), 4.04
401 0,0225 γΎΥ-Νγ/ оДД УАсНз -3.76 (т, 4Н), 3.71 -3.69 (т, 1Н), 3.61-3.49 371,9 В
5-[2-[3-фтор-3-метил-пирролидин-1- (т, ЗН),2.30-
ил]-6-[(15,45)-2-окса-5- 2.18 (т, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.05- 1.93 (т,
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- ЗН), 1.64-1.59
амин (т, ЗН).
- 203 029568
Диастереомер 2
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.48 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.61 (1, ΰ = 74.0 Гц, 1Н),
χγ ρ
Υ^Ν 6.30-6.24 (т,
402 0,0031 +\Νν 1Н), 5.03(5, 2Н), 3.79-3.50 (т, 4Н), 3.20-3.11 392,1 О
5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-тиа-5- (т, 2Н), 2.30-
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.26 (т, 1Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.17 - 2.01 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2Н), 1.15-0.96 (т, 4Н).
ΝΗ2 1Н ЯМР (400
Ν Αγ°γΡ МГц, СОС13) δ
сД ρ 8.53 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ
γ'Ν = 73.2 Гц, 1Н),
403 0,0604 0Λν^νΟ..,ρ 6.13 (5, 1Н), 5.42 -5.28 (т, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 4.06 424,9 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3фторпирролидин-1-ил]-6-(1,4оксазепан-4-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин -3.71 (т, 12Н), 2.34-2.29 (т, 1Н), 2.17-2.01 (т, ЗН).
νη2
Αχ χθχ χΡ 1Н ЯМР (400
Ίί I Γ МГц, СОС13) δ
Αγ1 Ρ 8.42 (5, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 6.63(1, ΰ
γ"Ν = 73.2 Гц, 1Н),
404 0,0064 Υ Ν ' Ή ;·ρ 5.90-5.76 (т, ЗН), 5.42-5.29 (т, 2Н), 4.20- 438,9 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3- 3.68 (т, 7Н),
фторпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2- 3.23-3.10 (т,
тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2Н), 2.40 -2.00
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин, соль муравьиной кислоты (т, 4Н).
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-
ΝΗ2 сЦ) δ 8.57 (5,
ΝΛγ°γρ сД р 1 Η), 8.09(5, 1Н), 6.93(5, 1 Η), 6.91 (ί, ΰ = 73.2 Гц,
Г 1Η), 5.44-5.31
405 0,0218 (т, 1Н), 3.983.90 (т, 2Н), 3.80-3.65 (т, 479,2 8
3-(дифторметокси)-5-[2-[(33)-3- 6Н), 3.20-3.12
фторпирролидин-1 -ил]-6-[цис-3- (т, 1Н), 2.80-
морфолиноциклопентил]пиримидин- 2.75 (т, 1Н),
4-ил]пиридин-2-амин 2.70-2.60 (т,
Диастереомер 2 4Н), 2.32-2.29 (т, 2Н), 2.041.78 (т, 6Н).
- 204 029568
406 0,0159 ΝΗ2 Υ Λν ΟΥ; νΛΎ 3- (дифторметокси)-5-[2-[(38)-3фторпирролидин-1-ил]-6-[транс-3морфолиноциклопентил]пиримидин4- ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанол64) δ 8.57 (з, 1 Н), 8.10 (з, 1Н), 6.92(5, 1Н), 6.91 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.45-5.31 (т, 1Н), 3.953.93 (т, 2Н), 3.74-3.64 (т, 6Н), 3.31-3.28 (т, 1Н), 3.002.92 (т, 1Н), 2.59-2.50 (т, 4Н), 2.22-2.12 (т, 5Н), 1.951.90 (т, 2Н), 1.62-1.60 (т, 1Н). 479,2 8
νη2 Ν ΛγΟγΡ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.44 (5, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 6.48 (1, ΰ
к^ ρ = 73.6 Гц, 1Н), 5.80 (5, 1Н), 4.90
(5, 2Н), 4.03 (1, ΰ
407 0,00637 ίι Ν Ο<ρ = 8.0 Гц, 2Н), 3.88-3.85 (т, 4Н), 3.69-3.63 480,2 В
(т, 5Н), 3.55-
3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 3.40 (т, 1Н), 3.26-3.23 (т, 1Н), 2.37 (5, 4Н), 2.21 -2.20 (т, 1Н), 1.99-1.86 (т, 1Н), 1.53 (6, ΰ = 20.4 Гц, ЗН).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, СОС13) δ
1 с 8.45 (5, 1Н), 7.89
и Υ υ (5, 1Н), 6.48 (1, ΰ
= 73.6 Гц, 1Н), 5.80 (5, 1Н), 4.89
Λν (5, 2Н), 4.03 (1, ΰ
= 8.0 Гц, 2Н),
408 0,0242 3.88-3.85 (т, 4Н), 3.69-3.63 480,2 В
(т, 5Н), 3.55-
3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролидин-1-ил]-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 2 3.45 (т, 1Н), 3.26-3.23 (т, 1Н),2.37(з, 4Н), 2.21 -2.19 (т, 1Н), 1.89-1.86 (т, 1Н), 1.53 (6, ΰ = 20.4 Гц, ЗН).
- 205 029568
409 0,0452 ΝΗ2 ΥΑ ρ Χν γύΑΛν-υ ρΑ кХсн3 οΥ 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролид ин-1 -ил]-6-[1 (оксетан-З-ил)азетидин-Зил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.61 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 6.76 (5, 1Н), 6.58 (1, б = 73.2 Гц, 1Н), 4.99 (5, 2Н), 4.77 -4.69 (т, 4Н), 3.98-3.80 (т, ЗН), 3.75-3.63 (т, 7Н), 2.382.31 (т, 1Н), 2.14-2.01 (т, 1Н), 1.66(6,6 = 20.8 Гц, ЗН). 451,1 Р
410 0,0108 νη2 νΑ>υ АЛ ρ Χν γυΑΑνΎ ρΑ Χ%η3 οΥ 3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3метил-пирролид ин-1 -ил]-6-[1 (оксетан-З-ил)азетидин-Зил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Энантиомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.61 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 6.77(5, 1Н), 6.58 (1, б = 73.2 Гц, 1Н), 5.36 (5, 2Н), 4.99 -4.71 (т, 4Н), 3.98-3.76 (т, ЗН), 3.66-3.58 (т, 7Н), 2.362.30 (т, 1Н), 2.23-2.01 (т, 1Н), 1.65 (6, б = 20.8 Гц, ЗН). 451,1 Р
411 0,00334 ΝΗ2 Αν АА р 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-(6-окса3-азабицикло[3.1,1]гептан-3ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.57 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.58 (1,6 = 73.2 Гц, 1Н), 6.18(5, 1Н), 4.95 (5, 2Н), 4.77 (6, б = 6.0 Гц, 2Н), 4.04-3.79 (т, 8Н), 3.34-3.28 (т, 1Н), 2.51 2.42 (т, 2Н), 1.96(6,6 = 8.8 Гц,1Н). 441,1 А
412 0,00685 νη2 η°ϊρ οΥ Χν 3-(дифторметокси)-5-[2-[3фторциклопентил]-6-[(13,43)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.51 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.58 (1, б = 73.6 Гц, 1Н), 6.36 (5, 1Н), 5.30 -5.20 (т, 2Н), 4.92 (5, 2Н), 4.74 (5, 1Н), 3.923.86 (т, 2Н), 3.53-3.45 (т, 2Н), 3.23-3.20 (т, 1Н), 2.482.35 (т, 2Н), 422,2 и
- 206 029568
2.18-2.09 (т, ЗН), 2.05-1.88 (т, ЗН).
Ή ЯМР (400
ΝΗ2 Λγ 40 ρ МГц, СОС13) δ 8.51 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.58 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.33 (5, 1Н), 5.31
Ρ=>Ν -5.16(т, 2Н),
Λ л 4.94 (5, 2Н), 4.74
413 0,0089 Ο0 Ν Γ 3-(дифторметокси)-5-[2-[3фторциклопентил]-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 (5, 1Н), 3.923.86 (т, 2Н), 3.53-3.40 (т, 2Н), 3.27-3.21 (т, 1Н), 2.482.44 (т, 2Н), 2.20-2.09 (т, ЗН), 1.98-1.75 (т, ЗН). 422,2 и
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
νη2 8.52 (5, 1Н), 7.99
X х<Х „Р (5, 1Н), 6.57 (1, ΰ
и у = 73.6 Гц, 1Н),
4Ρ ρ 6.00-5.92 (т, 1Н), 5.42-5.29
(т, 2Н), 4.93 (5,
414 0,00227 2Н), 4.03-3.92 (т, 2Н), 3.803.65 (т, 5Н), 439,4 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[(33)-3- 3.30-3.20 (т,
фторпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2- 1Н), 3.12-3.10
тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 1Н), 2.40-
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.26 (т, 2Н), 2.18-1.99 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400
МГц, СОС13) δ
1 Ί 8.51 (5, 1Н), 7.92
4Ρ ρ (5, 1Н), 6.52 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
ίι Ν 6.26 (5, 1Н), 5.32
415 0,0102 -5.18 (т, 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.68 422,1 и
(5, 1Н), 3.85-
3-(дифторметокси)-5-[2-[3- 3.79 (т, 2Н),
фторциклопентил]-6-[(18,48)-2-окса- 3.50-3.37 (т,
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ЗН), 2.31 -2.16
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т, 4Н), 1.94-
Смесь диастереомеров 1.89 (т, 4Н).
- 207 029568
416 0,00684 ΝΗ2 Αν Υ ίι Ν νΛΟ-ρ 3- (дифторметокси)-5-[2-[(33)-3фторпирролидин-1 -ил]-6-[цис-3морфолиноциклопентил]пиримидин4- ил]пиридин-2-амин Энантиомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, метанолбД δ 8.57 (5, 1Н), 8.09(5, 1Н), 6.92(5, 1Н), 6.91 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.44-5.31 (т, 1Н), 3.983.89 (т, 2Н), 3.73-3.62 (т, 6Н), 3.18-3.05 (т, 1Н), 2.802.70 (т, 1Н), 2.65-2.60 (т, 4Н), 2.29-2.00 (т, 6Н), 1.861.75 (т, 2Н). 479,2 8
417 0,0115 νη2 Αν ιγι г ίι Ν Υ ν 3-(дифторметокси)-5-[2-[2метилциклопропил]-6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.49 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 6.65(1, ΰ = 74.0 Гц, 1Н), 6.28 (5, 1Н), 5.09 -4.95 (т, ЗН), 4.74 (5, 1Н), 3.92 -3.85 (т, 2Н), 3.52-3.45 (т, 2Н), 2.01 - 1.92 (т, ЗН), 1.61 1.50 (т, 1Н), 1.33- 1.29 (т, 1Н), 1.22 (б, ΰ = 5.6 Гц, ЗН), 0.80 -0.75 (т, 1Н). 390,1 8
418 0,0436 νη2 Αν IV ρ ίι Ν ^ЛАСНз ν 3-(дифторметокси)-5-[2-[2метилциклопропил]-6-[(13,43)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.50 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.60(1, ΰ = 74.0 Гц, 1Н), 6.28 (5, 1Н), 5.10 -5.00 (т, 1Н), 4.94 (5, 2Н), 4.74 (5, 1Н), 3.91 3.85 (т, 2Н), 3.51 -3.44 (т, 2Н), 1.98-1.82 (т, ЗН), 1.601.50 (т, 1Н), 1.28-1.21 (т, 4Н), 0.78-0.77 (т, 1Н). 390,1 8
- 208 029568
419 0,00509 νη2 0Ύ „„УХ 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[5метокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан2-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.55(1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.05-5.98 (5, 1Н), 4.87 (5, 2Н), 4.00-3.93 (т, 2Н), 3.86-3.83 (т, 2Н), 3.553.50 (т, 1Н), 3.29 (5, ЗН), 2.88 (5, 1Н), 2.462.39 (т, 2Н), 2.05-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.81 (т, 1Н), 1.551.46 (т, 4Н). 469,1 В
420 0,00308 νη2 ύΎ Ул 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[5метокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан2-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.51 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.55 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.00-5.92 (т, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 4.00-3.93 (т, 2Н), 3.86-3.82 (т,2Н), 3.523.43 (т, 2Н), 3.33 (5, ЗН), 2.77 (5, 1Н), 2.482.37 (т, 2Н), 2.10-2.05 (т, 1Н), 1.88-1.83 (т, 1Н), 1.701.58 (т, 4Н). 469,1 В
421 0,00631 νη2 «Ύ .„Ух 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[5метокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан2-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2амин Диастереомер 3 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.51 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.55(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.00-5.94 (т, 1Н), 4.88 (δ, 2Н), 3.99-3.93 (т, 2Н), 3.86-3.82 (т,2Н), 3.523.51 (т, 1Н), 3.43 (δ, 1Н), 3.33 (δ, ЗН), 2.77 (δ, 1Н), 2.46-2.39 (т,2Н), 2.082.03 (т, 1Н), 1.85- 1.83 (т, 1Н), 1.66-1.60 (т, 4Н). 469,2 В
- 209 029568
422 0,00501 νη2 Αν ΑΑ ρ ΑΝ φ Λοο> 3-(дифторметокси)-5-[2-(2-окса-7азаспиро[3.4]октан-7-ил)-6-[(18,48)2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 74.0 Гц, 1Н), 6.00-5.91 (т, 1Н), 5.45-5.20 (т, 1Н), 4.90 (з, 2Н), 4.75-4.64 (т, 4Н), 3.87 3.63 (т, 7Н), 3.26-3.11 (т, 2Н), 2.29-2.21 (т, ЗН), 2.021.99 (т, 1Н). 463,0 В
ΝΗ2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолф) δ 8.58 (з, 1Н), 8.09(3, 1Н), 6.98(3, 1Н), 6.92 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.37-5.20
αΑ γ
(т, 2Н), 4.03-
423 0,00696 Ρ 3.97 (т, 2Н), 3.85-3.71 (т, 6Н), 3.18-3.12 (т, 1Н), 2.69- 497,2 8
(±)-3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3,4- 2.67 (т, 1Н),
дифторпирролидин-1-ил]-6-[цис-3- 2.58 - 2.56 (т,
морфолиноциклопентил] 4Н), 2.30-2.27
пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т, 1Н), 2.04 2.00 (т, ЗН), 1.86- 1.77 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, метанолф) δ 8.57 (з, 1Н), 8.08(3, 1Н), 6.92 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.96(3, 1Н), 5.38-5.22 (т, 2Н), 4.043.99 (т, 2Н),
αΑ γ
Αν Ρ
424 0,00809 3.81 -3.71 (т, 6Н), 3.31 -3.28 (т, 1Н), 2.91 - 497,2 8
(±)-3-(дифторметокси)-5-[2-[(цис-3,4- 2.87 (т, 1Н),
дифторпирролидин-1-ил]-6-[транс-3- 2.60-2.56 (т,
морфолиноциклопентил] 4Н), 2.21 -2.11
пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т, ЗН), 1.95 1.89 (т, 2Н), 1.62-1.55 (т, 1Н).
- 210 029568
425 0,11 νη2 Ау Αν г υν Ύ У 3-(дифторметокси)-5-[2-(3фторциклобутил)-6-(3морфолиноазетидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, метанол04) δ 8.52 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.91 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.64(5, 1Н), 4.57-4.54 (т, 2Н), 4.254.21 (т, 2Н), 4.04-4.00 (т, 2Н), 3.74-3.71 (т,4Н), 3.383.35 (т, 1Н), 2.48 (5, 4Н), 070 -0.51 (т, 4Н). 451,2 В
426 0,0109 νη2 I Ν^Ν V Αν к II с ρ УмЛУА кАснз 5-[6-[(13,43)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2(З-фтор-З-метил-пирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Смесь диастереомеров Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.89 (5, 2Н), 5.94 -5.65 (т, 2Н), 5.21 (5, 2Н), 4.05 -3.92 (т, 2Н), 3.73-3.69 (т, 2Н), 3.65-3.50 (т,2Н), 3.403.35 (т, 1Н), 3.18-3.16 (т, 1Н), 2.99-2.91 (т, 2Н), 2.742.72 (т, 1Н), 2.63 (5, 1Н), 2.30 -2.20 (т, 1Н), 2.10-1.97 (т, 2Н), 1.80-1.87 (т, 1Н), 1.62 (б, ΰ = 20.4 Гц, ЗН). 435,1 В
427 0,0023 νη2 νΑ/υ γΥ ρ Αν ^Γν^Ν^νΑ οΑ УАсНз 3-(дифторметокси)-5-[2-[(33)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6[(1 Р,4Р)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.10 -5.03 (т, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.053.96 (т, 4Н), 3.74-3.72 (т, 1Н), 3.61 -3.50 (т, ЗН), 2.322.25 (т, 1Н), 2.08- 1.96 (т, ЗН), 1.62 (δ, ΰ = 20.4 Гц, ЗН). 436,9 В
- 211 029568
428 0,00967 ΝΗ2 Υ ίι Ν ρ^Υι гк ыА/СНз 3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6[(1 Р,4Р)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57 (1,6 = 73.2 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.12 -5.06 (т, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 4.103.90 (т, 4Н), 3.74-3.72 (т, 1Н), 3.62-3.50 (т, ЗН), 2.302.27 (т, 1Н), 2.10-1.96 (т, ЗН), 1.62 (б, б = 20.8 Гц, ЗН). 436,9 В
νη2 Ν-νν τ ' Αν ОАснз 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57 (1,6 = 73.6 Гц, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 5.10 -4.92 (т, ЗН),
429 0,00745 4.72(5, 1Н), 4.01 -3.90 (т, ЗН), 451,1 А
3-(дифторметокси)-5-[2-[3-этил-3- 3.72-3.50 (т,
фтор-пирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2- 5Н), 2.27-2.18
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 1Н), 1.96 -
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.87 (т, 5Н),
Диастереомер 1 1.10 (1, б - 7.6 Гц, ЗН).
νη2 П°/ ΑΥ ρ Αν ΑνΑΑνΑ/ ОАснз 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.50 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.63 (1,6 = 73.6 Гц, 1Н), 5.93 (5, 1Н), 5.20 -5.11 (т, ЗН),
430 0,00109 4.73(5, 1Н), 4.01 -3.90 (т, ЗН), 450,9 А
3-(дифторметокси)-5-[2-[3-этил-3- 3.72-3.42 (т,
фтор-пирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2- 5Н), 2.35-2.24
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 1Н), 2.28 -
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.85 (т, 5Н),
Диастереомер 2 1.10 (1, б = 7.6 Гц, ЗН).
νη2 1Н ЯМР (400
ΝΥγογρ Υ МГц, СОС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.55 (1, б
0,00552 Αν = 73.2 Гц, 1Н),
431 οΥ 5.95 (5, 1Н), 5.02 -4.87 (т, ЗН), 4.71 (5, 1Н), 3.89 467,2 В
5-[2-(5,5-дифтор-3- (5, 2Н), 3.59-
азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил)-6- 3.36 (ι 11, 4Н),
[(18,48)-2-окса-5- 2.83-2.73 (т,
- 212 029568
азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Смесь диастереомеров 2Н), 2.30-2.17 (т, 2Н), 2.01 1.81 (т, 4Н).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.49 (5, 1Н), 7.98
νη2 (5, 1Н), 6.59 (1, ΰ
к, Дача = 74.0 Гц, 1Н),
о т 6.27 (5, 1Н), 5.92
-5.63 (т, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 3.69
432 0,00831 Αν р гтААу ν (5, 1Н), 3.553.38 (т, 2Н), 3.20-3.13 (т, 1Н), 2.97-2.89 439,0 О
5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2,2- (т, 2Н), 2.70 (б,
дифторэтил)-2,5- ΰ = 9.2 Гц, 1Н),
диазабицикло[2.2.1]гептан-2- 2.15-2.05 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- ЗН), 1.98-1.84
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 1Н), 1.121.10 (т, 2Н), 0.96-0.92 (т, 2Н).
ΝΗ2
Υυ 1Н ЯМР (400
т МГц, СОС13) δ 8.47 (5, 1Н), 7.99
ίι Ν (5, 1Н), 6.75 (1, ΰ
= 73.6 Гц, 1Н),
433 0,00668 5.92 (5, 1Н), 5.32 -4.73 (т, 6Н), 449,0 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[5-фтор-2азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.91 -3.51 (т, 6Н), 2.94 (5, 1Н), 2.15-1.79 (т, 5Н), 1.62-1.59
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 (т, 1Н).
νη2
ΥΥ 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
434 0,018 5.92 (5, 1Н), 5.33 -4.71 (т, 6Н), 3.92-3.87 (т, 449,0 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[(1Р,4Р,5Р)5-фтор-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2ил]-6-[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 ЗН), 3.52-3.48 (т, ЗН), 2.92 (5, 1Н), 2.12-1.73 (т, 5Н), 1.601.56 (т, 1Н).
- 213 029568
435 0,00574 ΝΗ2 Λγ αΧ ΐ γΎ 3-(дифторметокси)-5-[2[тетрагидрофуран-3-ил]-6-[(18,48)-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.51 (з, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.62 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.40-6.30 (т, 1Н), 5.35-5.31 (т, 1Н), 5.02 (з, 2Н), 4.23 (1, ΰ = 8.0 Гц, 1Н), 4.10 -4.08 (т, 2Н), 3.97-3.95 (т, 1Н), 3.79-3.75 (т,2Н), 3.703.60 (т, 2Н), 3.25-3.10 (т, 2Н), 2.50-2.28 (т, ЗН), 2.062.03 (т, 1Н). 421,9 δ
νη2 ίγΥ γ^ ρ 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.51 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.60 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 6.40-6.31 (т, 1Н), 5.40-5.31
(т, 1Н), 4.95 (з,
А А 2Н), 4.25-
436 0,00792 £γΝ Ν 3-(дифторметокси)-5-[2[тетрагидрофуран-3-ил]-6-[(1 δ, 43)-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 4.21 (т, 1Н), 4.07 -3.95 (т, ЗН), 3.85-3.76 (т, 2Н), 3.59-3.56 (т,2Н), 3.253.15 (т,2Н), 2.43-2.41 (т, 1Н), 2.31 -2.28 (т, 2Н), 2.062.02 (т, 1Н). 421,9 δ
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60 (δ, ΰ = 2.0
νη2 Гц, 1Н), 7.98 (δ,
А ^Р 0 = 2.0Гц, 1Н),
н Ί Т 7.91 (δ, ΰ = 1.9
Υ^ ρ Гц, 1Н), 7.56 (δ, ΰ = 1.9 Гц, 1Н),
Ιι Ν 7.18 (1, ΰ = 73.9
437 0,0101 \=Ν Гц, 1Н), 6.49 (Ьг 5, 2Н), 6.366.26 (т, 2Н), 5.49-5.35 (т, 465,1 8 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 1Н), 4.50 (δδ, ΰ =
дифторпирролидин-1-ил)-6-(3- 8.6, 8.6 Гц, 2Н),
пиразол-1 -илазетидин-1 - 4.30 (δδ, ΰ = 9.3,
ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 5.4 Гц, 2Н), 3.98 -3.85 (т, 2Н), 3.80-3.68 (т, 2Н).
- 214 029568
438 0,012 ΝΗ2 хД ΐ ίι Ν γΥΥιθ н3сх' 3-(дифторметокси)-5-[2-[(25)-2метилпирролидин-1 -ил]-6-[(15,45)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (δ, ΰ = 1.8 Гц, 1Η), 7.98 (δ, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.14 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.40 (Ьг 5, 2Н), 6.346.13 (т, 1Н), 5.04-4.80 (т, 1Н), 4.77-4.57 (т, 1Н), 4.274.14 (т, 1Н), 3.78 (δ, ΰ = 6.1 Гц, 1Н), 3.66 (б, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.61 -3.42 (т, ЗН), 3.41-3.32 (т, 1Н), 2.091.80 (т, 5Н), 1.68-1.56 (т, 1Н), 1.22 (δ, ΰ = 6.2 Гц, ЗН). 419,2 А
439 0,00262 νη2 ХА Р Αν ΥνΑΑα 3-(дифторметокси)-5-[2-[(2Р)-2метилпирролидин-1 -ил]-6-[(15,45)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.58 (δ, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.98 (б, ΰ = 1.8 Гц, 1Н), 7.14 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.40 (Ьг 5, 2Н), 6.346.13 (т, 1Н), 5.04-4.80 (т, 1Н), 4.77-4.57 (т, 1Н), 4.274.14 (т, 1Н), 3.78 (δ, ΰ = 6.1 Гц, 1Н), 3.66 (ό, ΰ = 7.2 Гц, 1Н), 3.61 -3.42 (т, ЗН), 3.41-3.32 (т, 1Н), 2.091.80 (т, 5Н), 1.68-1.56 (т, 1Н), 1.22 (δ, ΰ = 6.2 Гц, ЗН). 419,2 А
440 0,00535 ΝΗ2 1 Ν^Ν V Αν ρ ΥνΑΑνΑ/ ρΑνΑ χχχη3 5-[6-[(15,45)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5- Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.90 (5, 2Н), 7.94 -5.66 (т, 2Н), 5.21 (5, 2Н), 5.10 -4.91 (т, 1Н), 4.00-3.91 (т, 2Н), 3.73-3.69 (т, 2Н), 3.61 3.52 (т, 2Н), 435,1 В
- 215 029568
диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2- 3.41 -3.38 (т,
[(33)-3-фтор-3-метил-пирролидин-1- 1Н), 3.18-3.16
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- (т, 1Н), 2.96-
амин 2.93 (т, 2Н), 2.74-2.71 (т, 1Н), 2.30-2.25 (т, 1Н), 1.981.87 (т, ЗН), 1.64-1.59 (т, ЗН).
ΝΗ2
У. лк γ 1Н ЯМР (400
1! ] Υ МГц, СОС13) δ
ρ 8.52 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56(1, ΰ
II N р = 73.2 Гц, 1Н),
441 0,00199 о.? Ν 5.94 (5, 1Н), 5.10 -5.05 (т, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 4.71 467,1 В
5-[2-[5,5-дифтор-3азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 (5, 1Н), 3.90(5, 2Н), 3.60-3.38 (т, 4Н), 2.74 (5, 1Н), 2.21 -2.12 (т, 1Н), 1.951.81 (т, 6Н).
νη2
У γγ л 1Н ЯМР (400
ΐ Ί У МГц, СОС13) δ
кУ Р 8.52 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.56(1, ΰ
II ϊ р = 73.6 Гц, 1Н),
442 0,0111 Ι-Χ'Ν^'-Ν^'-Ν'Λ'ί-.ρ °Υ V 5.96 (5, 1Н), 5.04 -4.91 (т, ЗН), 4.71 (5, 1Н), 3.89 467,1 В
5-[2-[5,5-дифтор-3азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-6[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 (5, 2Н), 3.603.36 (т, 4Н), 2.74 (5, 1Н), 2.21 -2.12 (т, 1Н), 1.96- 1.79 (т, 6Н).
νη2 Αν кА ρ Αν Ρ ΑυΑλ/ ΡΑνΑ УАснз Ή ЯМР (400 МГц, метанолф) δ 8.47 (5, 1 Η), 7.99(5, 1Н), 6.87 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1 Η), 6.20-
443 0,00235 6.14 (т, 1Η), 6.01 -5.71 (т, 1Н), 3.92-3.87 500,2 В
5-[6-[(13,43)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5- (т, 2Н), 3.71 -
диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2- 3.43 (т, 6Н),
[З-фтор-З-метил-пирролидин-1 - 3.30-2.73 (т,
ил]пиримидин-4-ил]-3- 4Н), 2.24-1.84
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 4Н), 1.58 (1, ΰ
Диастереомер 1 = 20.8 Гц, ЗН).
- 216 029568
444 0,00091 νη2 Αν ΑΓ ρ Μν к II с рМУм о%н3 5-[6-[(1δ,48)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2[З-фтор-З-метил-пирролидин-1 ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, метанол04) δ 8.47 (5, 1Н), 7.99(5, 1Н), 6.90 (1, й = 73.2 Гц, 1Н), 6.206.14 (т, 1Н), 6.01 -5.71 (т, 1Н), 3.92-3.87 (т, 2Н), 3.71 3.43 (т, 6Н), 3.30-2.73 (т, 4Н), 2.24-1.84 (т, 4Н), 1.58 (1, й = 20.8 Гц, ЗН). 500,2 В
νη2 Ν-νν аУ ΐ (Iм 1Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3) δ 8.51 (5, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 6.54(1, й = 73.6 Гц, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 5.10
445 0,0207 -4.91 (т, ЗН), 4.71 (5, 1Н), 3.99 455,2 В
Р -3.96 (т, 4Н),
3-(дифторметокси)-5-[2-(4,4-дифтор- 3.90-3.86 (т,
1 -пиперидил)-6-[(18,48)-2-окса-5- 2Н), 3.51 -3.48
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 2Н), 2.04-
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.61 (т, 6Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, ΟϋΟΙ3) δ
7ι Ύ°ΥΡ 8.51 (5, 1Н), 7.92
аУ г (5, 1Н), 6.54 (1, й = 73.6 Гц, 1Н),
5.91 (5, 1Н), 4.92
446 0,0181 ίι Ν Α <Α -4.88 (т, ЗН), 4.79-4.70 (т, 2Н), 4.05-3.99 437,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(4-фтор-1пиперидил)-6-[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т,2Н), 3.883.79 (т, 4Н), 3.51 -3.48 (т, 2Н), 1.99-1.85 (т, 6Н).
νη2 1Н ЯМР (400
447 0,0101 Λγ аУ ϊ ίι Ν γνΎνΑ МГц, ДМСО) δ 8.57 (й, й = 2.0 Гц, 1Н), 7.95 (й, й = 2.0Гц, 1Н), 7.18 (1, й = 73.9 Гц, 1Н), 6.47 (Ьг 5, 2Н), 6.22 (5, 498,2 В
Λ 1Н), 4.11 -3.98 (т, 2Н), 3.97- 2
ο 3.77 (т, 5Н),
3-(д ифторметокси)-5-[2-(3,3- 3.77-3.48 (т,
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- 6Н), 3.27-3.18
[метил-[тетрагидрофуран-3- (т, 1Н), 2.49-
ил]амино]азетидин-1-ил]пиримидин- 2.41 (т, 2Н),
4-ил]пиридин-2-амин 2.14 (5, ЗН), 1.96
- 217 029568
Энантиомер 1 -1.71 (т, 2Н).
ΝΗ2 νΑ>υ τ ίι Ν I 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.57 (6, ΰ = 2.0 Гц, 1Н), 7.95 (6, 6 = 2.0Гц, 1Н), 7.18 (1, ΰ = 73.9 Гц, 1Н), 6.47 (Ьг 5, 2Н), 6.22 (5, 498,2
448 0,0144 1Н), 4.11 -3.98 В
Λ (т, 2Н), 3.97- 2
ο 3.77 (т, 5Н),
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 3.77-3.48 (т,
дифторпирролидин-1-ил)-6-[3- 6Н), 3.27-3.18
[метил-[тетра гидрофуран-3- (т, 1Н), 2.49-
ил]амино]азетидин-1-ил]пиримидин- 2.41 (т, 2Н),
4-ил]пиридин-2-амин 2.14 (5, ЗН), 1.96
Энантиомер 2 -1.71 (т, 2Н).
νη2 1 О р Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.59 (6, ΰ = 1.6 Гц, 1Н), 7.98 (6, ΰ = 1.6 Гц, 1Н), 7.16 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.42 (Ьг
ϊΥυ 5, 2Н), 5.06-
М р 4.90 (т, 1Н), 4.71 -4.60 (т,
1Н), 3.93-3.76
ίι Ν (т, ЗН), 3.66 (6,
449 0,00092 Ν Ν Ν \ С V ΰ = 7.3 Гц, 1Н), 3.46 (6, ΰ = 9.7 417,1 8 А
5-[2-[цис-2-азабицикло[3.1,0]гексан2-ил]-6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 1 Гц, 1Н), 3.403.33 (т, 1Н), 3.02 (66, ΰ = 20.3, 8.9 Гц, 1Н), 2.17-2.05 (т, 1Н), 2.01 -1.91 (т, 1Н), 1.91 1.81 (т, 2Н), 1.64-1.53 (т, 1Н), 0.72-0.64 (т, 1Н), 0.560.48 (т, 1Н).
νη2 Ή ЯМР (400
МГц, СОС13) δ
ίι Υ 8.53 (5, 1Н), 7.98
СУ р (5, 1Н), 6.56(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
ίι Ν 5.92 (5, 1Н), 5.15
450 0,00555 р" N А м А -5.00 (т, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.71 (5, 1Н), 3.92- 431,2 В
5-[2-(5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6- 3.79 (т, 4Н),
[(15,45)-2-окса-5- 3.50 (5, 4Н), 1.95
азабицикло[2.2.1]гептан-5- - 1.73 (т, 4Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 0.65-0.59 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 4Н).
- 218 029568
451 0,0255 νη2 I Ν^Ν V ίι Ν Φ; ΝΛ0<1 6-((13,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(5азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-[4,5'бипиримидин]-2'-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.89 (5, 1Н), 5.90 (5, 1Н), 5.34(5, 2Н), 5.05-4.95 (т, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 3.91-3.87 (т, 2Н), 3.77 (5, 2Н), 3.55-3.49 (т, 4Н), 2.151.85 (т, 4Н), 0.65-0.58 (т, 4Н). 366,2 В
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.57 (1, б = 73.6 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.20 -5.08 (т, 1Н),
νΑΧα
υ
Αγ γΥοοΗ3
452 0,00292 4.90 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 3.97- 467,1 А
3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3- 3.90 (т, 4Н),
(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6- з. / / — з.йй (т,
[(15,45)-2-окса-5- 4Н), 3.52-3.49
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 5Н), 2.29-
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.08 (т, 2Н),
Диастереомер 1 1.98 - 1.92 (т, 2Н).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57 (1, б = 73.2 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.10 -5.04 (т, 1Н),
О ί
ΥνΑΑνΥ/ у/У-осн3
453 0,00789 4.93 (5, 2Н), 4.72 (5, 1Н), 3.98- 467,1 А
3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фтор-3- 3.90 (т, 4Н),
(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6- 3.76 - 3.66 (т,
[(15,45)-2-окса-5- 4Н), 3.52-3.48
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 5Н), 2.29-
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.08 (т, 2Н),
Диастереомер 2 1.98- 1.92 (т, 2 Н).
νη2 аД ί ίι Ν 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.59 (6, б = 1.6 Гц, 1Н), 7.98 (6, 6 = 1.6 Гц, 1Н), 7.16(1,6 = 73.8
454 0,00667 Гц, 1Н), 6.42 (Ьг 417,2 А
У 9 5, 2Н), 5.064.90 (т, 1Н),
5-[2-[цис-2-азабицикло[3.1.0]гексан- 4.71 -4.60 (т,
2-ил]-6-[(15,45)-2-окса-5- 1Н), 3.93-3.76
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, ЗН), 3.66 (6,
ил]пиримидин-4-ил]-3- б = 7.3 Гц, 1Н),
- 219 029568
(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 3.46 (ό, ΰ = 9.7 Гц, 1Н), 3.403.33 (т, 1Н), 3.02 (όό, ΰ = 20.3, 8.9 Гц, 1Н), 2.17-2.05 (т, 1Н), 2.01 - 1.91 (т, 1Н), 1.91 1.81 (т, 2Н), 1.64-1.53 (т, 1Н), 0.72-0.64 (т, 1Н), 0.560.48 (т, 1Н).
νη2 νΧ>Υ ρ УХ ρ
455 0,0082 Αν ,,ρ °=Α Ο // ο (13,43)-5-(6-(6-амино-5(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2((Р)-3-фторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил)-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептана 2,2диоксид ЯМР нет 471,2 В
νη2 ΝΧΧγ υ
456 0,00405 ίι Ν ο-Χ а ЯМР нет 455,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3фторпирролидин-1 -ил]-6[(15,25,45)-2-оксидо-2-тионий-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1
νη2 νΧ/υ υ
457 0,0104 ίι Ν ο-Χ Αρ ЯМР нет 455,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-[(ЗР)-3фторпирролидин-1 -ил]-6[(15,2Р,45)-2-оксидо-2-тионий-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2
- 220 029568
458 0,00498 ΝΗ2 Χί ϊ Αν ΥνΆνΛ °Α Ρ 3-(дифторметокси)-5-[2-[(28)-2(дифторметил)пирролидин-1-ил]-6[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.60 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.15(1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.62-6.25 (т, 4Н), 5.05-4.89 (т, 1Н), 4.724.63 (т, 1Н), 4.48-4.25 (т, 1Н), 3.84-3.64 (т, 2Н), 3.64 3.52 (т, 2Н), 3.48 (6, ΰ = 9.3 Гц, 1Н), 3.423.34 (т, 1Н), 2.16-1.86 (т, 6Н). 455,2 А
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, СОС13) δ
X Хк .Р 8.54 (5, 1Н), 7.97
ΐ Ί Т (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ
= 73.6 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.10
ίι р р -4.93 (т, ЗН),
459 0,00432 Ху А4 γχΓ 4.72 (5, 1Н), 3.90 -3.85 (т, 4Н), 3.78-3.74 (т, 467,2 В
5-[2-[2,2-дифтор-5- 1Н), 3.63-3.60
азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-[(13,43)- (т, 1Н), 3.59-
2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.50 (т, 2Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.07-2.04 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 1.98-1.94
Диастереомер 1 (т, ЗН), 1.451.39 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, СОС13) δ
А л 8.45 (5, 1Н), 7.89
ΐ Ί Т (5, 1Н), 6.48 (1, ΰ
χγ Г = 73.6 Гц, 1Н), 5.87 (5, 1Н), 5.05
ΑΪ р р -4.90 (т, ЗН),
460 0,0112 4.87 (5, 1Н), 3.82 -3.80 (т, 4Н), 3.70-3.66 (т, 467,2 В
5-[2-[2,2-дифтор-5- 1Н), 3.54-3.50
азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-[(15,45)- (т, 1Н), 3.44-
2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 3.42 (т, 2Н),
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.18-2.16 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 2.00-1.95
Диастереомер 2 (т, ЗН), 1.451.39 (т, 2Н).
- 221 029568
461 0,00114 ΝΗ2 Ο°ΥΡ χγ ρ ίι Ν χΥΥλ/ Υ/ СН3 Ο 3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6[3-(1,4-оксазепан-4-ил)-цисциклобутил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.59 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.72(5, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 4.05 -3.95 (т, 2Н), 3.82-3.73 (т, 5Н), 3.70-3.55 (т, 1Н), 3.052.99 (т, 2Н), 2.63-2.60 (т, 4Н), 2.47-2.44 (т, 2Н), 2.401.88 (т, 6Н), 1.61 (δ, ΰ = 15.2 Гц, ЗН). 493,0 Т
νη2
ΐ 7 γΡ
СД ρ
(ι Ν
, Λ λ
462 0,00574 Ι<·ν ν νΛ ο-б А с Υ-/ ЯМР нет 437,2 А
3-(дифторметокси)-5-[2-[(23)-2(фторметил)пирролидин-1 -ил]-6[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
νη2 Υγ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.76-8.67 (т, 2Н), 8.07 (δ, ΰ = 1.3 Гц, 1Н), 7.90 (δ, ΰ = 1.4 Гц, 1Н), 7.57(5, 1Н),
€ΥΛο<
463 0,185 7.28 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.74 (Ьг 5, 2Н), 6.68- 410,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3- 6.55 (т, 1Н),
дифторпирролидин-1-ил)-6-пиразол- 4.08(1, ΰ = 13.2
1-ил-пиримидин-4-ил]пиридин-2- Гц, 2Н), 3.88 (1, ΰ
амин = 7.3 Гц, 2Н), 2.64-2.51 (т, 2Н).
νη2 1Н ЯМР (400
ί ΎΥ СД ρ МГц, ДМСО) δ 8.61 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.17(1, ΰ
464 0,00296 ίι Ν = 73.8 Гц, 1Н), 6.61 -6.13 (т, 455,2 А
θγ γγ ЗН), 5.12-4.94 (т, 1Н), 4.68 (5,
сн3 1Н), 4.05-3.82
3-(дифторметокси)-5-[2-[3,3-дифтор- (т, ЗН), 3.82 -
- 222 029568
4-метил-пирролидин-1 -ил]-6- 3.73 (т, 1Н),
[(13,43)-2-окса-5- 3.66 (δ, ΰ = 7.3
азабицикло[2.2.1]гептан-5- Гц, 1Н), 3.47 (δ,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин ΰ = 9.6 Гц, 1Н),
Диастереомер 1 3.43-3.33 (т, 1Н), 3.27-3.19 (т, 1Н), 2.81 2.64 (т, 1Н), 1.94- 1.78 (т, 2Н), 1.11 (δ, ΰ = 6.9 Гц, ЗН).
νη2 Λγ 40 ί ίι Ν θ-10 '"Λ ρ СН3 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.17 (1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.61 -6.13 (т, ЗН), 5.12-4.94 (т, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 4.05-3.82 (т, ЗН), 3.82-
465 0,00202 3.73 (т, 1Н), 3.66 (δ, ΰ = 7.3 455,2 А
3- (дифторметокси)-5-[2-[3,3-дифтор4- метил-пирролидин-1 -ил]-6[(13,43)-2-окса-5- Гц, 1Н), 3.47 (δ, ΰ = 9.6 Гц, 1Н), 3.43-3.33 (т,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1Н), 3.27-3.19
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т, 1Н), 2.81 -
Диастереомер 2 2.64 (т, 1Н), 1.94- 1.78 (т, 2Н), 1.11 (δ, ΰ = 6.9 Гц, ЗН).
νη2 1 Ν^Ν 40 ίι Ν γ γρ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.93 (5, 2Н), 7.01 (5,2Н),6.726.08 (т, 1Н), 5.17-4.80 (т, 1Н), 4.76-4.55 (т, 1Н), 4.093.81 (т, ЗН),
466 0,0135 3.78 (δδ, ΰ = 7.3, 390,2 А
сн3 1.0 Гц, 1Н), 3.65
5-[2-[3,3-дифтор-4-метил- (δ, ΰ = 7.3 Гц,
пирролидин-1 -ил]-6-[(15,45)-2-окса- 1Н), 3.49 - 3.35
5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 2Н), 3.26 -
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин 3.18 (ΠΊ, 1Н), 2.82-2.62 (т,
Диастереомер 1 1Н), 1.98-1.76 (т, 2Н), 1.11 (δ, ΰ = 6.9 Гц, ЗН).
- 223 029568
467 0,0237 νη2 1 Ν^Ν V ίι Ν ΥνΥνΥνΎ θν ρ СН3 5-[2-[3,3-дифтор-4-метилпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.93 (5, 2Н), 7.01 (5, 2Н), 6.726.08 (т, 1Н), 5.17-4.80 (т, 1Н), 4.76-4.55 (т, 1Н), 4.093.81 (т, ЗН), 3.78 (бб, б = 7.3, 1.0 Гц, 1Н), 3.65 (б, б = 7.3 Гц, 1Н), 3.49-3.35 (т, 2Н), 3.26 3.18 (т, 1Н), 2.82-2.62 (т, 1Н), 1.98-1.76 (т, 2Н), 1.11 (б, б = 6.9 Гц, ЗН). 390,2 А
'Н ЯМР (400
νη2 МГц, ДМСО) δ
Υ ю-. л 8.61 (5, 1Н), 7.98
ΐ Ί X (5, 1Н), 7.16 (1, б
ΥΥ ρ = 73.8 Гц, 1Н), 6.56-6.08 (т,
ίι Ν ЗН), 5.13-4.88
468 0,00284 Υ γ (т, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 4.42-4.06 (т, 4Н), 3.78 (б, 435,2 А
СН3 6 = 6.2 Гц, 1Н),
3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-4- 3.66 (б, б = 7.4
метил-2,5-дигидропиррол-1-ил)-6- Гц, 1Н), 3.51 -
[(18,48)-2-окса-5- 3.31 (т, 2Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1.93-1.81 (т,
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2Н), 1.71 (5, ЗН).
νη2 ΥΥ ρ ίι Ν νΥ Υ/ 'СН3 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.56(1, б = 73.2 Гц, 1Н), 6.19(5, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 4.534.40 (т, 2Н),
469 0,00374 4.04-3.88 (т, 2Н), 3.73-3.72 (т, 1Н), 3.61 3.49 (т, 1Н), 3.16-3.13 (т, 464,1 В
\—1
5-[6-[(8аР)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро-
1 Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2- ЗН), 2.75-2.68
[(33)-3-фтор-3-метил-пирролидин-1- (т, 1Н), 2.31 -
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.25 (т, ЗН),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.01 -1.97 (т,
Диастереомер 1 4Н), 1.92-1.91 (т, 1Н), 1.641.59 (т, 4Н).
- 224 029568
470 0,00768 ΝΗ2 ΝΥΧν τ ρ Ιι Ν γνΎνΎ ο 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(1,4оксазепан-4-ил)азетидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.2 Гц, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 4.134.11 (т, 2Н), 3.97-3.74 (т, ЮН), 3.57-3.56 (т, 1Н), 2.652.61 (т, 4Н), 2.45-2.41 (т, 2Н), 1.95-1.91 (т,1Н). 498,2 В
471 МРН ΝΗ2 I Ν^Ν Υ ίι Ν θγ Λ-Ύ Η3σ 5-[2-[(2Р)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.92 (5, 2Н), 7.01 (5,2Н),6.785.99 (т, 1Н), 5.17-4.83 (т, 1Н), 4.73-4.61 (т, 1Н), 4.524.32 (т, 1Н), 4.07 (66, ΰ = 28.0, 13.4 Гц, 1Н), 3.87 (66, ΰ = 24.5, 12.5 Гц, 1Н), 3.78 (66, ΰ = 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.66 (6, ΰ = 7.3 Гц, 1Н), 3.47 (6, ΰ = 10.5 Гц, 1Н), 3.42-3.33 (т, 1Н), 2.83-2.61 (т, 1Н), 2.272.11 (т, 1Н), 1.93-1.81 (т, 2Н), 1.36(6, ΰ = 6.3 Гц, ЗН). 390,1 9 А
472 МРН ΝΗ2 кД Р ίι Ν υΎνΥύ/ оДд ЛУр НзС' 3-(дифторметокси)-5-[2-[(2Р)-4,4дифтор-2-метил-пирролидин-1-ил]6-[(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.61 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 7.17(1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н), 6.60-6.02 (т, ЗН), 5.10-4.87 (т, 1Н), 4.68 (5, 1Н), 4.54-4.29 (т, 1Н), 4.07 (66, ΰ = 27.8, 13.2 Гц, 1Н), 3.87 (т, 1Н), 3.78 (66, ΰ = 7.4, 1.2 Гц, 1Н), 3.67 (6, ΰ = 7.3 Гц, 1Н), 3.51-3.44 (т, 1Н), 3.44- 455,1 8 А
- 225 029568
3.32 (т, 1Н), 2.82-2.64 (т, 1Н), 2.26-2.11 (т, 1Н), 1.921.82 (т, 2Н), 1.37(6, ΰ = 6.3 Гц, ЗН).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
νη2 8.45 (з, 1Н), 7.86
Α ,0. .Ρ (з, 1Н), 6.49(1, ΰ
Ύ Τ = 73.2 Гц, 1Н),
ΑΑ ρ 5.89 (з, 1Н), 5.10 -5.05 (т, 1Н),
Ιι Τ ρ 4.90 (з, 2Н), 4.65
473 0,00206 (з, 1Н), 4.02(1, ΰ = 12.0 Гц, 2Н), 3.83-3.80 (т, 455,2 В
3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифтор- 4Н), 3.43-3.35
1 -пиперидил)-6-[(18,48)-2-окса-5- (т, 2Н), 2.02-
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1.99 (т, 2Н),
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 1.90- 1.87 (т, 2Н), 1.78-1.76 (т, 2Н).
νη2 Νγν т р Ιι Ν фХАл/ νΑ ΑΑη3 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.20 (з, 1Н), 4.88 (з, 2Н), 4.524.40 (т, 2Н),
474 0,00192 4.01 -3.92 (т, 2Н), 3.73-3.72 (т, 1Н), 3.61 3.49 (т, 1Н), 3.15-3.06 (т, 464,1 В
ΑΑ
5-[6-[(8а8)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро-
1 Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2- ЗН), 2.75-2.68
[(33)-3-фтор-3-метил-пирролидин-1- (т, 1Н), 2.31 -
ил]пиримидин-4-ил]-3- 2.25 (т, ЗН),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.03- 1.98 (т,
Диастереомер 2 4Н), 1.92-1.91 (т, 1Н), 1.641.59 (т, 4Н).
νη2 Νγν αΑ ϊ ίι Ν 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.54 (з, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.25 (з, 1Н), 4.91
475 0,00626 (з, 2Н), 4.524.40 (т, 2Н), 4.02-3.95 (т, 2Н), 3.88-3.84 (т,2Н), 3.17-- 468,2 В
А
5-[6-[(8а)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-
пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-(3,3- 3.07 (т, ЗН),
дифторпирролидин-1- 2.69-2.66 (т,
ил)пиримидин-4-ил]-3- 1Н), 2.47-2.41
- 226 029568
(дифторметокси)пиридин-2-амин Энантиомер 1 (т, 2Н), 2.252.20 (т, 2Н), 2.02-1.91 (т, ЗН), 1.79-1.77 (т, 1Н), 1.551.53 (т, 1Н).
νη2 Ν-νν Υ ίι Ν Υ Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.54 (з, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.25(5, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.54 — 4.40 (т, 2Н),
476 0,0159 4.01 -3.95 (т, 2Н), 3.88-3.84 (т, 2Н), 3.173.07 (т, ЗН), 468,2 В
5-[6-[(8а)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро-1Н- 2.69-2.67 (т,
пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-(3,3- 1Н), 2.47-2.41
дифторпирролидин-1- (т, 2Н), 2.25-
ил)пиримидин-4-ил]-3- 2.22 (т, 2Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.19-1.98 (т,
Энантиомер 2 ЗН), 1.93-1.91 (т, 1Н), 1.531.49 (т, 1Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
νη2 8.54 (5, 1Н), 7.97
λ о. р (5, 1Н), 6.57(1, ΰ
Λγ = 73.2 Гц, 1Н),
кХ ρ 6.03 (5, 1Н), 5.18 (Ьгз, 1Н), 4.96(5,
2Н), 4.20-4.13
477 0,00924 ίι Ν Λ (т, 1Н), 3.993.92 (т, 2Н), 3.85-3.81 (т, 489,1 В
ο (13,43)-5-(6-(6-амино-5(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2(3,3-д ифторпирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил)-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксид ЗН), 3.75-3.73 (т, 1Н), 3.39 (6, ΰ = 6.8Γρ, 1Н), 3.21 -3.18(т, 1Н), 2.73 (6, ΰ = 11.6 Гц, 1Н), 2.51 -2.44 (т, ЗН).
νη2 кл ΐ 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.51 (5, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 6.55(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.16
ίι Ν Г-ΥιΛιΛνΥ/ Ο=8<-Υ к-У 'СН3
478 0,00334 (Ьгз, 1Н), 4.96 (5, 2Н), 4.12 (6, ΰ = 485,1 В
ό 10.0 Гц, 1Н),
(13,43)-5-(6-(6-амино-5- 4.00-3.88 (т,
(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2- 2Н), 3.77 (5, 1Н),
((5)-3-фтор-3-метилпирролидин-1- 3.72-3.69 (т,
ил)пиримидин-4-ил)-2-тиа-5- 2Н), 3.69-3.67
- 227 029568
азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксид (т, 1Н), 3.41 3.38 (т, 1Н), 3.18-3.14(т, 1Н), 2.70 (ό, ΰ = 12.0 Гц, 1Н), 2.46 (6, ΰ = 11.6 Гц, 1Н), 2.292.27 (т, 1Н), 2.06- 1.97 (т, 1Н), 1.60 (6, ΰ = 20.8 Гц, ЗН).
Ή ЯМР (400
νη2 УХ Ρ МГц, СОС13) δ 8.51(5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.63 (1, ΰ = 73.0 Гц, 1Н), 6.35 (ЬГ5, 1Н),
Χν 5.35-5.05 (т,
ζν X 1 ЗН), 4.76 (5, 1Н),
479 0,020 гГЛ-Ч-ч 4.21 (1, ΰ = 8.0 405,9 8
όχΧ X Гц, 1Н), 4.10 -
3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-[тетрагидрофуран-3ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 4.06 (т, 2Н), 3.96-3.88 (т, ЗН), 3.62-3.52 (т, ЗН), 2.432.32 (т, 2Н), 2.03- 1.97 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
νη2 8.53 (5, 1Н), 8.00
X я (5, 1Н), 6.60 (1, ΰ
ιί Ί Υ = 73.2 Гц, 1Н),
УХ р 6.36 (ЬГ5, 1Н), 5.45-4.98 (т,
Η'Ν ЗН), 4.76 (5, 1Н),
480 0,0182 огу Ν 4.21 (1, ΰ = 8.0 Гц, 1Н), 4.084.04 (т, 2Н), 405,9 8
3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2- 3.97-3.88 (т,
окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- ЗН), 3.59-3.45
ил]-2-[тетрагидрофуран-3- (т, ЗН), 2.46 -
ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин 2.41 (т, 1Н),
Диастереомер 2 2.33-2.31 (т, 1Н), 2.03-1.96 (т, 2Н).
νη2 1 Ν^Ν 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
УХ 8.88 (5, 2Н), 5.89 (5, 1Н), 5.43 (5,
2Н), 5.06-5.00
481 0,0107 ГΝ ρ (т, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 3.88-3.84 (т, 4Н), 3.80- 402,2 В
5-[2-[2,2-дифтор-5- 3.75 (т, 1Н),
азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-[(13,43)- 3.60 - 3.56 (т,
2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1Н), 3.49 - 3.47
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- (т, 2Н), 2.23 -
- 228 029568
амин Диастереомер 1 2.15 (т, 1Н), 2.03- 1.89 (т, ЗН), 1.42-1.37 (т, 2Н).
νη2 νΑ Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.90 (5, 2Н), 5.89
V (5, 1Н), 5.43 (5, 2Н), 5.20-5.10
ггА (т, 1Н), 4.73(5,
482 0,0101 οΥ Ρ 1Н), 3.90-3.85 (т,4Н), 3.803.70 (т, 1Н), 402,2 В
5-[2-[2,2-дифтор-5- 3.62-3.60 (т,
азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-6-[(13,48)- 1Н), 3.55 - 3.45
2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 2Н), 2.30 -
ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2- 2.25 (т, 1Н),
амин 2.15 - 1.95 (т,
Диастереомер 2 ЗН), 1.47-1.39 (т, 2Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, СЭС13) δ
А л ν 8.56 (5, 1Н), 8.00
п т (5, 1Н), 6.84 (5,
ту р 1Н), 6.57(1, ΰΗΡ = 73.2 Гц, 1Н),
г Ϊ 6.17 (5, 1Н), 4.87
483 0,00737 νν θ7 (Ьг 5, 2Н), 4.754.72 (т, 2Н), 4.60-4.57 (т, 2Н), 3.82-3.76 449,9 Р
3-(дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3- (т, 7Н), 3.73 (т,
метил-пирролид ин-1 -ил]-4-[1 - 1Н), 3.32 (т,
(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2- 2Н), 2.34 (т,
пиридил]пиридин-2-амин 1Н), 2.11 (т,
Энантиомер 1 1Н), 1.65(0, ΰΗΡ = 20.4 Гц, ЗН)
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, СЭС13) δ
ΜΑΥ°·___ρ 8.56 (5, 1Н), 8.00
Π Τ (5, 1Н), 6.84(5,
ΥΥ ρ 1Н), 6.57(1, ΰΗρ = 73.6 Гц, 1Н),
Αν 6.17 (5, 1Н), 4.87
484 0,0425 Υγ Ο-7 (Ьг 5, 2Н), 4.754.72 (т, 2Н), 4.60-4.58 (т, 2Н), 3.82-3.79 449,9 Р
3-(дифторметокси)-5-[6-[3-фтор-3- (т, 7Н), 3.73 (т,
метил-пирролид ин-1 -ил]-4-[1 - 1Н), 3.32 (т,
(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2- 2Н), 2.34 (т,
пиридил]пиридин-2-амин 1Н), 2.11 (т,
Энантиомер 2 1Н), 1.65(0, ΰΗΡ = 20.4 Гц, ЗН).
- 229 029568
485 0,013 νη2 π Ν °Α к/О 3-(дифторметокси)-5-[6-[(18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-тетрагидропиран-4-илпиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 6.60 (1, б = 73.2 Гц, 1Н), 6.36 (5, 1Н), 5.30 -5.20 (т, 1Н), 4.95 (5, 2Н), 4.76 (5, 1Н), 4.10 4.08 (т, 2Н), 3.92-3.87 (т, 2Н), 3.60-3.52 (т, 4Н), 2.962.94 (т, 1Н), 2.07- 1.93 (т, 6Н). 420,1 8
νη2 Ή ЯМР (400
гАу I! Л МГц, СОС13) δ 8.47 (5, 1Н), 7.94 (6,6 = 11.6 Гц,
1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.30-5.07 (т,
ίι У 1Н), 4.79 (5, 2Н),
486 0,0472 ___ II АС ρ Αν ν νΑυοη3 4.72 (5, 1Н), 4.04 -3.89 (т, 4Н), 389,2 В
όχ Υ/ 3.72-3.71 (т,
3-фтор-5-[2-[3-фтор-3-метилпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 1 1Н), 3.61 -3.49 (т, ЗН), 2.352.25 (т, 1Н), 2.07-2.95 (т, ЗН), 1.68 (6, б = 20.4ΗΖ, ЗН).
'Н ЯМР (400
νη2 Αγ I! б г МГц, СОС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 6.56 (1,6
= 73.6 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.10
ίι У -5.05 (т, 1Н),
А X / н 4.91 (5, 2Н), 4.72
487 0,0165 ρΝ Ν ΝΛ/ (5, 1Н), 4.033.99 (т, 2Н), 447,1 В
3.95-3.90 (т,
5- [2-[(За8,6аК)-1,3,3а,4,6,6агексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]6- [(18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин 2Н), 3.89-3.75 (т, 2Н), 3.71 3.61 (т, 4Н), 3.57-3.40 (т, 2Н), 3.03-3.02 (т, 2Н), 1.981.92 (т, 2Н).
- 230 029568
488 0,0112 νη2 νΑΑ Τ Αν II Λ ρ ρΥΐ Ν гА^Аснз 3-фтор-5-[2-[3-фтор-3-метилпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Диастереомер 2 Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.47 (5, 1Н), 7.94 (б, б = 12.0 Гц, 1Н), 5.94(5, 1Н), 5.20-5.10 (т, 1Н), 4.82(5, 2Н), 4.71 (5, 1Н), 4.16 -3.89 (т, 4Н), 3.80-3.71 (т, 1Н), 3.61 -3.49 (т, ЗН), 2.292.25 (т, 1Н), 2.07- 1.92 (т, ЗН), 1.60 (б, б = 20.4 Гц, ЗН). 389,2 В
νη2 1Н ЯМР (400
νΑΑ и Λ МГц, метанолб4) δ 8.56 (5,
1Н), 8.22 (5, 1Н), 6.15 (ЬГ5, 1Н),
ίι Υ 5.10-5.03 (т,
489 0,013 II ρ γΥι Ν кКу.'СНз 1Н), 4.71 (5, 1Н), 3.88-3.82 (т, 4Н), 3.66-3.48 405,1 А
3-хлор-5-[2-[(33)-3-фтор-3-метилпирролидин-1 -ил]-6-[(18,48)-2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин (т, 5Н), 2.24 1.96 (т, 5Н), 1.58 (б, б = 20.4 Гц, ЗН).
νη2 кД ΐ Αν αΑΑνα/сНз ζΑν''·^ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.60 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 6.59 (1, б = 73.2 Гц, 1Н), 5.06 (5, 2Н), 4.65 (5, 1Н), 4.19-
490 0,00235 3.96 (т, 5Н), 491,2 Т
Ά 3.80-3.54 (т, 5Н), 3.12-3.02
3-(дифторметокси)-5-[2-[(38)-3- (т, ЗН),2.60-
фтор-3-метил-пирролидин-1-ил]-6- 2.50 (т, ЗН),
[3-[(18,48)-2-окса-5- 2.37-2.35 (т,
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 1Н), 2.18-2.05
ил]циклобутил]пиримидин-4- (т?2Н), 1.66 (б,
ил]пиридин-2-амин б = 20.4 Гц, ЗН).
νη2 Ή ЯМР (400
νΑν МГц, СОС13) δ 8.91 (5, 2Н), 5.92
Μ (5, 1Н), 5.425.20 (т, 4Н),
491 0,0745 Αν ΓίγΥγτ 4.73 (5, 1Н), 4.04 -3.81 (т, 4Н), 3.71 -3.50 (т, 4Н), 2.40-2.34 (т, 1Н), 2.17 - 357,9 А
5-[2-[(ЗР)-3-фторпирролидин-1-ил]- 1.93 (т, ЗН).
- 231 029568
6-[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиримидин-2амин
мн2 Ή ЯМР (400
Υν I! Э р МГц, СОС13) δ 8.45 (5, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 6.49(1, ΰ
= 73.6 Гц, 1Н), 5.86 (5, 1Н), 5.05
ίι -4.95 (т, 1Н),
492 0,00583 II Ί р 4.84 (5, 2Н), 4.68 -4.55 (т, 2Н), 437,2 А
4.17-4.14 (т,
3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-1пиперидил)-6-[(15,45)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин Смесь диастереомеров 1Н), 3.82-3.75 (т, 4Н), 3.64 3.59 (т, 1Н), 3.45-3.43 (т, 2Н), 2.10-1.80 (т, 6Н).
νη2 Α/ν С* ί Π Ν ΥιΑΖνΛ
493 0,0062 ЯМР нет 431,2 В
°А Д/
5-[2-(4-азаспиро[2.4]гептан-4-ил)-6[(13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.78 (5, 1Н), 8.75 -8.67 (т, 1Н), 8.38 (δ, ΰ = 7.8 Гц, 1Н), 8.14 (5,
Χγ ιί 7 ρ 1Н), 7.94 (όόφ ΰ = 7.7,7.7,1.8 Гц,
1Н), 7.48 (όόφ ΰ = 7.5, 4.7, 1.1 Гц,
Ιι Ν 1Н), 7.21 (1, ΰ =
494 0,00796 71 77 ν 73.7 Гц, 2Н), 413,2 Ζ
Υ νΥ V 7.04 (т, 1Н),
6.61 (ЬГ5, 2Н),
3-(дифторметокси)-5-[6-[(15,45)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]-2-(2-пиридил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин 5.45-4.98 (т, 1Н), 4.85-4.67 (т, 1Н), 3.91 3.80 (т, 1Н), 3.72 (δ, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.653.35 (т, 2Н), 2.02- 1.85 (т, 2Н).
- 232 029568
495 0,00463 νη2 Νγ г Υ Λν ογΐ δ-/ 5-(6-((1 δ, 43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.76 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.00 (6, ΰ = 3.3 Гц, 1Н), 7.88 (6, ΰ = 3.3 Гц, 1Н), 7.20 (1, ΰ = 73.1 Гц, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.67 (Ьг 5, 2Н), 5.32-5.03 (т, 1Н), 4.86-4.58 (т, 1Н), 3.85 (б, 6 = 6.9Гц, 1Н), 3.72 (δ, ΰ = 7.4 Гц, 1Н), 3.633.41 (т, 2Н), 2.05- 1.86 (т, 2Н). 419,1 1 АА
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ
νη2 8.61 (5, 1Н), 7.98
А лх л (5, 1Н), 7.17 (1, ΰ
Ц Υ Υ = 73.8 Гц, 1Н),
Ах р 6.47 (т, ЗН), 5.12-4.86 (т,
1Н), 4.73-4.62
496 0,0125 || 7 СНз "νΤΖρ (т, 1Н), 4.404.23 (т, 1Н), 455,2 В
X χ 3.84 - 3.52 (т, 4Н), 3.47 (6, ΰ =
5-(6-((13,43)-2-окса-5- 10.0 Гц, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(3,3- 3.43-3.35 (т,
дифтор-2-метилпирролидин-1 - 1Н), 2.63-2.54
ил)пиримидин-4-ил)-3- (т, 1Н), 2.46-
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.35 (т, 1Н),
Диастереомер 1 1.96- 1.80 (т, 2Н), 1.30 (66, ΰ = 6.5, 2.8 Гц, ЗН).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, ДМСО) δ
8.61 (5, 1Н), 7.98
νΧ°υρ I! ρ (5, 1Н), 7.17(1, ΰ = 73.8 Гц, 1Н),
χχ г 6.47 (т, ЗН), 5.12-4.86 (т,
_ Λ Л 1Н), 4.73-4.62 (т, 1Н), 4.40-
497 0,0004 Λ Ν Ν ΝΑ/ ρ 4.23 (т, 1Н), 455,2 В
όγΐ X/ 3.84-3.52 (т,
5-(6-((1 δ, 43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(3,3дифтор-2-метилпирролидин-1 ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин Диастереомер 2 4Н), 3.47 (6, ΰ = 10.0 Гц, 1Н), 3.43-3.35 (т, 1Н), 2.63-2.54 (т, 1Н), 2.462.35 (т, 1Н), 1.96-1.80 (т,
2Н), 1.30 (66, ΰ =
- 233 029568
6.5, 2.8 Гц, ЗН).
νη2
I Ν^Ν 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
8.90 (5, 2Н), 5.90 (5, 1Н), 5.26-
ίι Ν 5.13 (т, 4Н),
4.72(5, 1Н), 4.00
498 0,0654 Αν ν νΛ ρ -3.71 (т, 5Н), 371,9 А
оуУ 3.52-3.24 (т,
СН, ЗН), 2.43-2.34
(т, 1Н), 2.02-
6-((18,48)-2-окса-5- 1.92 (т, 2Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2- 1.23(0, ΰ = 6.8
(цис-3-фтор-4-метилпирролидин-1ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин Диастереомер 1 Гц, ЗН).
νη2
1 Ν^Ν 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
8.90 (5, 2Н), 5.90 (5, 1Н), 5.25-
ίι Ν 5.00 (т, 4Н),
4.72 (5, 1Н), 4.09
499 0,0234 -3.70 (т, 5Н), 371,9 А
У СН3 3.52-3.24 (т, ЗН), 2.43-2.32 (т, 1Н), 1.99-
6-((18,48)-2-окса-5- 1.92 (т, 2Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2- 1.23(0, ΰ = 6.8
(цис-3-фтор-4-метилпирролидин-1ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин Диастереомер 2 Гц, ЗН).
νη2 Ху Μ ΐ (Αν Р Л Л Ρ ЛуААмуу Н3СС1 \'—/ осн3 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.55 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
500 0,00185 5.99 (5, 1Н), 4.92 (5, 2Н), 3.98- 501,2 В
5-(2,6-бис(3-фтор-3- 3.92 (т, ЗН),
(метоксиметил)пирролидин-1 - 3.76 — 3.66 (гл,
ил)пиримидин-4-ил)-3- 9Н), 3.49 (5, 6Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.31 — 2.10 (т,
Диастереомер 1 4Н).
νη2 Ή ЯМР (400
ΝΑ°γρ О ΐ МГц, СОС13) δ 8.55 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ
ίι Ν = 73.6 Гц, 1Н),
501 0,00787 Ρ Л -к Ρ н3со/ \—1 чосн3 5.98(5, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 3.973.92 (т, ЗН), 501,2 В
5-(2,6-бис(3-фтор-3- 3.76-3.66 (т,
(метоксиметил)пирролидин-1 - 9Н), 3.48 (5, 6Н),
ил)пиримидин-4-ил)-3- 2.31 -2.10 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 4Н).
- 234 029568
Диастереомер 2
νη2 Υυ Υ ΐ ίι Ν Ρ Л Ρ Η3ΟΟΖ А-' V/ чосн3 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.55 (з, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
502 0,00501 5.98(3, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 3.97- 501,2 В
5-(2,6-бис(3-фтор-3- 3.92 (т, ЗН),
(метоксиметил)пирролидин-1 - 3.76 - 3.66 (т,
ил)пиримидин-4-ил)-3- 9Н), 3.48 (з, 6Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.31 - 2.10 (т,
Диастереомер 3 4Н).
νη2 Υυ Υ ΐ Ιι Ν ρ II Л ρ Н3С(Э \—I V/ ОСН3 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.55 (з, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
503 0,0184 5.98 (з, 1Н), 4.93 (з, 2Н), 3.97- 501,2 В
5-(2,6-бис(3-фтор-3- 3.92 (т, ЗН),
(метоксиметил)пирролидин-1 - 3.76 — 3.66 (гл,
ил)пиримидин-4-ил)-3- 9Н), 3.48 (3, 6Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 2.31 — 2.10 (т,
Диастереомер 4 4Н).
Ή ЯМР (400
νη2 МГц, СЭС13) δ
8.53 (з, 1Н), 7.96
II Ί Υ (з, 1Н), 6.53(1, ΰ
АЛ ρ = 73.2 Гц, 1Н), 6.20 (з, 1Н), 5.37
(Ьгз, 1Н), 4.93(3,
504 0,00165 Г Ν Α 2Н), 4.63-4.61 (т, 1Н), 4.01 3.94 (т, 5Н), 455,2 В
ον 3.88-3.84 (т,
5-(6-(6-окса-2- 2Н), 3.40-3.56
азабицикло[3.2.1]октан-2-ил)-2-(3,3- (т, 1Н), 2.48-
дифторпирролидин-1- 2.42 (т, 2Н),
ил)пиримидин-4-ил)-3- 2.00- 1.98 (т,
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1Н), 1.86-1.83
Энантиомер 1 (т, 2Н), 1.721.66 (т, 1Н).
νη2 Ή ЯМР (400
Χγ сД ί МГц, СЭС13) δ 8.53 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 6.57 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н),
Р 5.97 (з, 1Н), 5.16
505 0,00809 Χ/γ (δ, ΰ = 57.6 Гц, 1Н), 5.09(3, ЗН), 4.56(3, 1Н), 4.23 -4.21 (т, 1Н), 458,9 В
3-(дифторметокси)-5-(2-(3,3- 4.06-3.83 (т,
дифторпирролидин-1-ил)-6-((18,48)- 5Н), 3.70-3.60
7-фтор-2-окса-5- (т, 2Н), 2.50-
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.40 (т, 2Н).
- 235 029568
ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-амин
νη2 ΝΧ/γ уХ ΐ ρ X I Αν 0ΧΝ νΛ0Αη3 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.52 (5, 1Н), 7.98 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 5.16 (δ, ΰ = 57.6 Гц, 1Н), 4.93 (5, ЗН),
506 0,00262 4.55 (5, 1Н), 4.22 -4.20 (т, 1Н), 4.07-3.90 (т, 454,9 В
3-(дифторметокси)-5-(2-((3)-3-фтор- ЗН), 3.73-3.51
З-метилпирролидин-1 -ил)-6- (т, 4Н), 2.31 -
((13,43)-7-фтор-2-окса-5- 2.27 (т, 1Н),
азабицикло[2.2.1]гептан-5- 2.08-1.96 (т,
ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-амин 1Н), 1.64 (δ, ΰ = 7.2 Гц, ЗН).
νη2 Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ
Ху 8.52 (5, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 6.57(1, ΰ
УХ Е = 73.2 Гц, 1Н),
р I 5.90 (5, 1Н), 5.13
(δ, ΰ = 57.6 Гц,
507 0,00819 1Н),4.92(5,4Н), 4.55(5, 1Н), 4.22 -4.21 (т, 1Н), 434,8 В
5-(2-(2-азабицикло[2.1,1]гексан-2- 4.09-4.07 (т,
ил)-6-((13,43)-7-фтор-2-окса-5- 1Н), 3.62 - 3.56
азабицикло[2.2.1]гептан-5- (т, 4Н), 2.94 -
ил)пиримидин-4-ил)-3- 2.93 (т, 1Н),
(дифторметокси)пиридин-2-амин 1.99 (5, 2Н), 1.50 - 1.46 (т, 2Н).
νη2 νΧ/υ УХ ρ (I Ν Ж 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.53 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 6.56 (1, ΰ = 73.6 Гц, 1Н), 6.20 (5, 1Н), 5.37 (ЬГ5, 1Н), 4.94 (5,
508 0,00408 2Н), 4.62 (5, 1Н), 3.98-3.86 (т, 455,1 В
оУ 7Н), 3.50-3.36
5-(6-(6-окса-2- (т, 1Н), 2.55-
азабицикло[3.2.1]октан-2-ил)-2-(3,3- 2.44 (т, 2Н),
дифторпирролидин-1- 2.10-1.99 (т,
ил)пиримидин-4-ил)-3- 1Н), 1.86-1.84
(дифторметокси)пиридин-2-амин (т, 2Н), 1.75 -
Энантиомер 2 1.70 (т, 1Н).
Пример 3. Анализ ингибирования ИБК с помощью резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (ТК-БКЕТ; от англ. "Дте-гезоАеб йиогезсепсе гезопапсе епегду йапзБег"): реакционные смеси для ИБК киназы (20 мкл), содержащие 5 нМ ИБК, меченной на Ν-конце глутатион-δтрансферазой (О8Т) (аминокислоты каталитического домена 1-520) (Сагпа Вюзшепсе), 40 нМ субстрата МКК4 К131М, меченного на Ν-конце ΗΙδ-меткой, и 30 мкМ АТФ в буфере для киназной реакции (50 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновая кислота (ГЭПЭС), рН 7,5, 0,01% Тритон Х-100, 0,01% бычьи γ-глобулины, 2 мМ дитиотрейтол (ДТТ), 10 мМ МдС12 и 1 мМ ЭГТА) и тестируемое соединение, серийно разведенное 1:3, начиная с 20 мкМ, инкубировали при температуре окружающей среды в течение 60 мин в 384-луночном планшете ОрйР1а1е (Регкт Е1тег). Для гашения киназных реакций и обнаружения фосфорилированного субстрата МКК4 к реакционной смеси добавляли 15 мкл смеси ТКБКЕТ антитела, содержащей 2 нМ антитело против фосфорилированной МКК4, меченное криптатом европия (С1зЬ1о), и 23 нМ антитело против ΗΙδ, меченное Ό2 (СгзЫо) в идентифицирующем буфере (25 мМ Трис рН 7,5, 100 мМ №С1, 100 мМ ЭДТА, 0,01% Твин-20 и 200 мМ КБ). Идентифицирующую смесь инкубировали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, и ТК-БКЕТ идентифицировали с помощью сканирующего спектрофотометра для прочтения планшетов с множественными метками ЕпУЙ зюп (Регкт-Е1тег), используя метку ^ΑNСЕ/^Е^БIΑ Она! Епй от Регкт-Е1тег (фильтр возбуждения: υν2 (ТКБ) 320 и фильтры испускания: АРС 665 и Еигоршт 615). Соединения формулы (Ι-Ι) или (I), представленные в таблице в примере 1, ингибировали киназу ИБК с константами ингибирования К1 в микромолярном диапазоне (мкМ).
- 236 029568

Claims (41)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι-Ι)
    или его соли,
    где К1, К2 и К3, каждый независимо, представляют собой Н, Е, С1, Вг, I, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил;
    X1 представляет собой С-К4, где К4 выбран из группы, состоящей изметокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропил, циклобутил и циклопентил;
    X2 представляет собой N или СН;
    А выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 диалкиламино, 3-12членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где А не замещен или замещен заместителями КА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Е, С1, Вг, I, -ОН, -СН -ΝΟ2, -8Е5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЕА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЕА)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЕА)0-1-5-6-членного гетероарила, -(БА)0-1-С6 арила, -(БА)0-1НКК1аКК1Ь, -(БА)0-1-ОКК1а, -(ЬА)с-1-8КК1а, -(ЕА)0-1-Н(КК1а)С(=У1)ОКК1с, -(ЬА)с-1-ОС(=О)Н(КК1а)(КК1Ь), -(ЬАУ-1Н(КК1а)С(=О)Н(КК1а)(КК1Ь), -(ЬА)с-1-С(=О)Н(КК1а)(КК1Ь), -(ЬА)с-1-Н(КК1а)С(=О)КК1Ь, -(БА)0-1-С(=О)ОКК1а, -(БА)0-1-ОС(=О)КК1а, -(ЬА)с-1-Р(=О)(ОКК1а)(ОКК1Ь), -(ЬА)е-1-8(О)1-2КК1с, -(ЬА)с-1-8(О)1-2Н(КК1а)(КК1Ь), 4%. Н(КК1а)8(О)1-2Н(КК1а)(КК1Ь) и -(РА)0-1-Н(КК1а)8(О)1-2(КК1с), где БА выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где КК1а и КК1Ь независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8членного гетероциклоалкила; КК1с выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 8, и где КА не замещен или замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ККА, выбранными из Е, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -СН, -НО2, =О, -8Е5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-Н(Н)8(О)0-2-, С14 (галоген)алкил-8(О)0-2Н(Н)-, (галоген)алкил-Н(Н)-8(О)0-2Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-Н(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Н(Н)-, (галоген)алкил-Н(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино;
    Су выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, где Су не замещен или замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями КСу, выбранными из группы, состоящей из Е, С1, Вг, I, -ОН, -СН, -НО2, -8Е5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЕСу)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЕСу)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(БСу)0-1-5-6-членного гетероарила, -(БСу)0-1-фенила, -(БСу)0-1НККСаККСЬ
    0,КСЬх
    -(БСу)0-1-ОККСа, -(БСу)0-1-8ККСа, -(ЕСу)0_гН(ККС*)С(=У)ОККС<!, -(ЬСу)0-1-ОС(=О)Н(ККСа)(ККС°),
    -(У'у )0-1-\'(КК1а)С(=О)Н(Ккеа)(ККСЬ), С(=О)ОККСа, /тСуч ^^-^КСа
    .КСах/тЩСЬ
    -(ЬСу)0-1-С(=О)Н(ККСа)(ККСО), -(ЕСу)0-1-Р(=О)(ОККСа)(ОККСЬ), .
    -(ЕСу)0-1-НККСа)С(=О)ККСЬ, -(БСу)0-1-(БСу)0-1-8(О)1-2ККСс, -(БСу)0-1-8(О)1
    -(БСу)0-1-ОС(=О)КК
    , , ,, -(ЬСу)0-1-Н(ККСа)8(О)1-2Н(ККСа)(ККСЬ) и -(ЬСу)0-1-Н(ККСа)8(О)1-2(ККСс), где БСу выбран из
    группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где ККСа и ККСЬ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; ККСс выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 8, и где КСу не замещен или замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ККСу в количестве от 1 до 5, выбранными из Е, С1, Вг, I, -НН2, -ОН, -СН, -НО2, -О-, =О, -8Е5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-Н(Н)8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил8(О)0-2Н(Н)-, (галоген)алкил-Н(Н)-8(О)0-2Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкилН(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкилОС(=О)Н(Н)-, (галоген)алкил-Н(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
    - 237 029568
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу (I)
    или его соли,
    где К1, К2 и К3, каждый независимо, представляют собой Н, Р, С1, Вг, I, С1-6 алкил или С1-6 галогеналкил;
    X1 представляет собой С-К4, где К4 выбран из группы, состоящей из метокси, монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, циклопропил, циклобутил и циклопентил;
    X2 представляет собой N или СН;
    А выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, С1-6 диалкиламино, 3-12членного циклоалкила, 3-12-членного гетероциклоалкила, где А не замещен или замещен заместителями КА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -СН -ΝΟ2, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬА)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬА)0-1-С6 арила, -(ЬА)0-1-НКК1аКК1Ь, -(ЬА)0-1-ОКК1а, -(ЬА)0-1-8КК1а, -(ЬА)0-1-Н(КК1а)С(==У1)ОКК1с, -(ЬА)0-1-ОС(=О)НКК1а)(КК1Ь), -(ЬА)0-1-Н(КК1а)С(==О%(КК1а)(КК1Ь), -(ЬА)0-1-С(=О)Н(КК1а)(КК1Ь), -(ЬА)0-1-Н(КК1а)С(=О)КК1Ь, -(ЬА)0-1-С(==О)ОКК1а, -(ЬА)0-1-ОС(=О)КК1а, -(%%Р(=О)(ОКК1а)(ОКК1Ь), -(ЬА)0-1-8(О)1-2КК1с, -(ЬА)0-1-8(О)1-2Н(КК1а)(КК1Ь), -(ЬА)0-1-Н(КК1а)8(О)1-2Н(КК1а)(КК1Ь) и -(ЬА)0-1-Н(КК1а)8(О)1-2(КК1с), где ЬА выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где КК1а и КК1Ь независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; КК1с выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 8, и где КА не замещен или замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ККА, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -СН, -НО2, =О, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-Н(Н)8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)02Ν(Η)-, (галоген)алкил-Н(Н)-8(О)0-2Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-НН)С(=О)-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О%(Н)-, (галоген)алкил-Н(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино;
    Су выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6 галогеналкила, 3-12-членного циклоалкила, 312-членного гетероциклоалкила, где Су не замещен или замещен на атоме углерода или гетероатомах заместителями КСу, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -СН, -НО2, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(1Су)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(1Су)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬСу)0-1-5-6-членного гетероарила, -(ЬСу)0-1-фенила, -(ЬСу)0-1-НККСаККСЬ, -(ЬСу)0-1-ОККСа, А ΝιΗ^'νι' \;''1О1?КСс -(ЬСу)0-1-ОС(=ОАГаА. -(ЬСу)0-1-(ЬСу)0-1-НККСа)С(=О)ККСЬ, -(ЬСу)0-1-С(=О)ОККСа, А.А АДПАСА -(ЬСу)0-1-8(О)1-2Н(ККСа)(ККСЬ), Су выбран из группы, состоящей из С1-4 алкилена, С1-4 гетероалкилена, С1-4 алкоксилена, С1-4 аминоалкилена, С1-4 тиоалкилена, С2-4 алкенилена и С2-4 алкинилена; где ККСа и ККСЬ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 3-8-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила; ККСс выбран из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, 38-членного циклоалкила, фенила, бензила, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила; Υ1 представляет собой О или 8, и где КСу не замещен или замещен на атомах углерода и гетероатомах заместителями ККСу в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -Ν%, -ОН, -СН, -НО2, =О, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-Н(Н)8(О)0-2-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2Н(Н)-, (галоген)алкил-Н(Н)-8(О)0-2Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)Н(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-Н(Н)-С(=О)-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О%(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О%(Н)-, (галоген)алкил-Н(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2Н-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
  3. 3. Соединение по п. 1 или 2, где X2 представляет собой Ν.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где X2 представляет собой С(Н).
  5. 5. Соединение по пп.1-3 или 4, где К1, К2 и К3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей
    -(ЬСу)0-1-8ККСа,
    Н(ККСа)С(=О)Н(ККСа)(ККСЬ),
    -(1%0Ч-Н1С%С( \'')О%
    -(ЬСу)0-1-ОС(=О)К
    Су
    КСа
    -(ЬСу)0-1-С(==ОМККСа)(ККСЬ),
    -(%у)0-1-Р(=О)(ОККСа)(ОККСЬ),
    - А -АГ^ОиУК ,, А , и -(ЬСу)0-1-Н(ККСа)8(О)1-2(ККСс), где Ь’
    - 238 029568
    из Р, С1, ΟΝ, атома водорода, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила.
    12 3
  6. 6. Соединение по пп. 1-4 или 5, где каждый К , К и К представляют собой атом водорода.
  7. 7. Соединение по пп.1-5 или 6, где А и Су независимо выбраны из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7-диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2-с]пиррола, 2азабицикло[2.1.1]гексана, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, 2-азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, циклопропана, циклопентана, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8-азабицикло[3.2.1]октана и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана, и не замещены или замещены.
  8. 8. Соединение по пп.1-6 или 7, где А выбран из группы, состоящей из пирролидина, пиперидина, азетидина, азепана, пиперазина, циклопропана, циклобутана, циклопентана, 7-азаспиро[3.5]нонана, 3оксабицикло[3.1.0]гексана, 3,6-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 2,7диазаспиро[3.5]нонана, октагидроциклопента[с]пиррола, 2-азаспиро[3.3]гептана, 2,5-диазаспиро[3.4]октана, 6-азаспиро[2.5]октана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, морфолина, гексагидро-2Н-фуро[3,2с]пиррола и 2-азабицикло[2.1.1]гексана, и не замещен или замещен.
  9. 9. Соединение по пп.1-7 или 8, где А выбран из группы, состоящей из 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, азетидина, пирролидина, циклопропана, циклобутана и циклопентана, и не замещен или замещен.
  10. 10. Соединение по пп.1-8 или 9, где А выбран из группы, состоящей из (18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,58)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, (18,5К)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1К,58)-3оксабицикло[3.1.0]гексана, (18,5К)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и (1К,4К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, и не замещен или замещен.
  11. 11. Соединение по пп.1-5 или 6, где А выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила,
  12. 12. Соединение по пп.1-10 или 11, где Су выбран из группы, состоящей из 2,5диазабицикло[2.2.1]гептана, пиперидина, пирролидина, азетидина, 2-азатрицикло[3.3.1.1-3,7]декана, 2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, 2-азабицикло[2.1.1]гексана, 9-азабицикло[4.2.1]нонана, 9-азабицикло[3.3.1]нонана, циклобутана, 2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксида, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, тетрагидро-2Н-пирана, 8азабицикло[3.2.1]октана и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана, и не замещен или замещен.
  13. 13. Соединение по пп.1-11 или 12, где Су выбран из группы, состоящей из азетидина, (18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, (1К,58)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, (18,5К)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, 3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (1К,58)-3оксабицикло[3.1.0]гексана, (18,5К)-3-оксабицикло[3.1.0]гексана, (18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и (1К,4К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, и не замещен или замещен.
  14. 14. Соединение по пп.1-5 или 6, где Су выбран из группы, состоящей из
  15. 15. Соединение по пп.1-13 или 14, где А не замещен или замещен заместителями КА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, -ΟΝ, -ΝΟ2, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬА)0-1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬА)0-1-5-6-членного гетероарила и -(ЬА)0-1-С6 арила, где ЬА выбран из группы, состоящей из -С(О)-,
    -С(О)СН2-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, ^(Н)СН2-, ^(С1-эалкил)СН2-, ВД(Н> и -СН^(С1-3алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил и где КА не замещен или замещен заместителями ККА в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΗ2, -ОН, -ΘΝ, -ΝΟ2, =О, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (галогеАалкил-^Н^ОА^-, С1-4 (галоген^лкил^ОУ^Н)-, (галоген^лкил-М^^ОУ^Н)-, С1-4 (галоген^лкил-СуО^Н)-, С1-4 (галоген)алкил-М(Н)-С(=О)-, ((гало- 239 029568
    ген)алкил)2К-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)К(Н)-, С1-4 (галоген)алкил-ОС(=О)К(Н)-, (галоген)алкил-К(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2К-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
  16. 16. Соединение по пп.1-14 или 15, где Су не замещен или замещен заместителями КСу в количестве
    от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, -ОН, ΧΝ, -ΝΟ2, -8Р5, С1-8 алкила, С1-8 галогеналкила, С1-8 гетероалкила, -(ЬСу)0.1-3-8-членного циклоалкила, -(ЬСу)0.1-3-8-членного гетероциклоалкила, -(ЬСу)0.1-5-6-членного гетероарила и -(РСу)0-1-С6 арила, где ЬСу выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)СН2-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2ОСН2-, -Ν(Η)ΟΗ2-, -Ν(Ο1-3 алкил)СН2-, ΟΗ2Ν(Η)-, -СН2К(С1-3 алкил)-; где 3-8-членный циклоалкил выбран из группы, состоящей из пропана, бутана, пентана и гексана; где 3-8-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, оксепана, азетидина, пирролидина, пиперидина и азепана; где 5-6-членный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, тиофена, тиазола, оксазола, триазола, пиридина, пиримидина, пиразина и пиридазина; где С6 арил представляет собой фенил и где КСу не замещен или замещен заместителями КЕСу в количестве от 1 до 5, выбранными из Р, С1, Вг, I, -ΝΙР, -ОН, -ΟΝ, -ΝΟ2, =О, -8Р5, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси, С1-4 (галоген)алкил-С(=О)-, С1-4 (галоген)алкил-8(О)0-2-, С1-4 (1плот1)алкил-Х(11)8(О)0_2-, С1-4 (галоген^лкил^ОХ^Н)-, (галоге^алкил-^Щ^ОХ^Н)-, С1-4 (галоге^алкил-С^О^Н)-, С1-4 (галоге^алкил-^Н^СХО)-, ((галоге^алкил^-С^О)-, С1-4 (галоге^алкил-ОС^О^Н)-, С1-4 (галоге^алкил-ОС^О^Н)-, (галоген)алкил-И(Н)-С(=О)О-, ((галоген)алкил)2N-С(=О)О-, С1-4 алкилтио, С1-4 алкиламино и С1-4 диалкиламино.
  17. 17. Соединение по пп.1-15 или 16, где А не замещен или замещен заместителями ИА в количестве от 1 до 5, выбранными из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, СХ СН3О-, СН3, циклопропилметила, СР3 и бутила.
  18. 18. Соединение по пп.1-16 или 17, где соединение выбрано из соединений следующих формул:
  19. 19. Соединение по пп.1-16 или 17, где соединение выбрано из соединений следующих формул:
    где КСу, если он присутствует, замещает атом водорода, присоединенный к атому углерода или азота кольца Су.
  20. 20. Соединение по п.1, выбранное из группы, представленной ниже:
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    (±)-1-(3-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил)-цис-3,6-диазабицикло[3.2.0] гептан-6-ил)этанон;
    (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-(2-метил-1-пиперидил)азетидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-транс-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    (±)-3 -(дифторметокси)-5 - [2- [(цис-3,4-дифторпирролидин-1 -ил] -6-[транс-3 -морфолиноциклопентил] пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    (±)-3 -(дифторметокси)-5 -[2- [цис-3,4-дифторпирролидин-1 -ил] -6-[цис-3 -морфолиноциклопентил] пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    (±)-3 -(дифторметокси)-5 - [2-[транс-3,4-дифторпирролидин- 1-ил]-6-(3 -морфолиноазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    (±)-5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    (±)-5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    - 240 029568
    (±)-5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(2-метилморфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин;
    (±)-5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    (±)-5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(3-метоксипирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    (±)-5-[2-циклопропил-6-[6-(2-метоксиэтил)-цис-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]пиримидин-4ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    (±)-5-[2-циклопропил-6-[6-(оксетан-3-ил)-цис-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]пиримидин-4ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    (±)-5-[6-(цис-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    (±)-5-[6-(цис-2,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    (±)-5-[6-(цис-2,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)-2-(азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    (±)-5-[6-циклопропил-4-( 1 -тетрагидрофуран-3 -илазетидин-3 -ил)-2-пиридил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    (18,4§)-5-(6-(6-амино-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-((К)-3-фторпирролидин-1-ил)пиримидин4-ил)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксид;
    (18,4§)-5-(6-(6-амино-5 -(дифторметокси)пиридин-3 -ил)-2-((§)-3 -фтор-3 -метилпирролидин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксид;
    (18,4§)-5-(6-(6-амино-5 -(дифторметокси)пиридин-3 -ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиримидин4-ил)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептана 2,2-диоксид;
    [6-амино -5 -(дифторметокси) -3 -пиридил] -2-[(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)пиримидин-4-ил-3 -азабицикло[3.1.0]гексан-3 -ил]-2-метилпропан-2-ол;
    [6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-[(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан-2-ил] -2-метоксиэтанон;
    1-[(1К,5§)-6-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3 -пиридил] -2-(3 -азабицикло [2.1.1]гексан-3 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 -ил]этанон;
    1-[(1К,5§)-6-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3 -пиридил] -2-(3 -азабицикло [2.1.1]гексан-3 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 -ил]пропан- 1-он;
    1-[(1К,5§)-6-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-3 -ил]пропан- 1-он;
    1-[(1К,5§)-6-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этанон;
    1-[(1К,5§)-6-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-3 -ил] -2-метилпропан-2-ол;
    1-[(1К,5§)-6-[6-[6-амино-5-(трифторметокси)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 -ил] -2-метилпропан-2-ол;
    1-[(1К,5§)-6-[6-[6-амино-5-(трифторметокси)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-3 -ил] этанон;
    1-[(1К,5§)-6-[6-[6-амино-5-(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 -ил] -2-метилпропан-2-ол;
    1-[(1К,5§)-6-[6-[6-амино-5-(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 -ил]этанон;
    1-[(18,4§)-5-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил]-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2 -ил] -2-метокси-2 -метилпропан- 1-он;
    1-[(18,4§)-5-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-иил)пиримидин-4-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]этанон;
    1-[(18,4§)-5-[6-[6-амино-5-(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил]-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2 -ил] этанон;
    1-[(18,5К)-6-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3 -ил]пропан-2-ол;
    1-[1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3 -пиридил] -2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиримидин-4ил]азетидин-3 -ил]пирролидин-2-он;
    1-[1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3 -пиридил] -2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиримидин-4ил] азетидин-3 -ил] пиперидин-2 -он;
    1-[3-[2-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]азетидин-1-ил]-2-метилпропан-2-ол;
    1-[4-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пи- 241 029568
    римидин-2-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол;
    1-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил]циклобутанкарбонитрил;
    1-[6-[6-амино-5 -(дифторметокси)-3 -пиридил] -2-циклопропилпиримидин-4-ил] -3 -метилпирролидин3- ол;
    1- [6-[6-амино-5 -(дифторметокси)-3 -пиридил] -2-этилпиримидин-4-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол;
    2- [2-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-6-циклопропил-4-пиридил]-2-метилпропаннитрил;
    3 -(дифторметокси)-5 -(2-((8)-3 -фтор-3 -метилпирролидин-1-ил)-6-(( 18,48)-7 -фтор-2-окса-5 -азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-амин;
    3- (дифторметокси)-5-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-((18,48)-7-фтор-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(2,2-дифтор-3-метилциклопропил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(2-фторциклопропил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(2-метилазетидин-1-ил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(2-метилциклопропил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-6-[(18,48)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-( 1,4-оксазепан-4-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3 -морфолиноазетидин-1 -ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3 -морфолино-цис-циклобутил)пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3 -морфолино-транс-циклобутил)пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3 -пиразол-1-илазетидин-1 -ил)пиримидин4- ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3 -пирролидин-1-илазетидин-1-ил)пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-(6-окса-3 -азабицикло [3.1.1]гептан-3 -ил)пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-[3 -(1,4-оксазепан-4-ил)азетидин-1 -ил]пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-[3 -(1 -пиперидил)азетидин-1 -ил]пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-[3 -(2,2-диметилморфолин-4-ил)азетидин-1ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-[3 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)азетидин1 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-[3 -(3 -фторазетидин-1 -ил)азетидин-1-ил]пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-[3 -(4-фтор-1-пиперидил)азетидин-1-ил]пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-[3 -(диметиламино)азетидин-1-ил]пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] азетидин-1 -ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пирролидин-1 -ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-цис-циклобутил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-транс-циклобутил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-[3-[(3К)-3 -фторпирролидин-1 -ил]азетидин- 242 029568
    1 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(3 §)-3 -фторпирролидин-1-ил]азетидин1 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[метил-[тетрагидрофуран-3-ил]амино]азетидин-1-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[3 -морфолинопирролидин-1 -ил]пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[3 -морфолиноциклопентил] пиримидин-4ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-[5-метокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-пиразол-1 -ил-пиримидин-4-ил]пиридин-2амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-1-пиперидил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-2,5-дигидропиррол-1-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-4-метил-2,5-дигидропиррол-1-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фторазетидин-1-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-(3 -фторциклобутил)-6-(3 -морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фторциклобутил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фторпирролидин-1-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(4-фтор-1-пиперидил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-(5-фтор-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(1К,2К)-2-фторциклопропил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(1К,4К,5К)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(1§,2§)-2-фторциклопропил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(2К)-2-метилпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(2К)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(2§)-2-(дифторметил)пирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(2§)-2-(фторметил)пирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(2§)-2-метилпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3К)-3 -фтор-3 -метилпирролидин-1 -ил] -6-[(1 §,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3К)-3 -фтор-3 -метилпирролидин-1 -ил] -6-(3 -морфолиноциклобутил)пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3К)-3 -фтор-3 -метилпирролидин-1 -ил] -6-[(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3К)-3 -фторпирролидин-1 -ил] -6-( 1,4-оксазепан-4-ил)пиримидин-4-ил]пи- 243 029568
    ридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3К)-3 -фторпирролидин-1 -ил] -6-(3 -морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]-6-[(1§,2К,4§)-2-оксидо-2-тионий-5-азабицикло [2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]-6-[(1§,2§,4§)-2-оксидо-2-тионий-5-азабицикло [2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3К,4§)-3,4-дифторпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3§)-3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3 8)-3 -фтор-3 -метилпирролидин-1 -ил] -6-(3 -морфолиноциклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3§)-3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-6-[(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3 8)-3 -фтор-3 -метилпирролидин-1 -ил] -6-[3 -(1,4-оксазепан-4-ил)-цисциклобутил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3§)-3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-6-[3-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] циклобутил] пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3 8)-3 -фторпирролидин-1 -ил] -6-( 1,4-оксазепан-4-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3 8)-3 -фторпирролидин-1 -ил] -6-(3 -морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3§)-3-фторпирролидин-1-ил]-6-[(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3§)-3-фторпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[(3§)-3-фторпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3 §)-3 -фторпирролидин-1 -ил] -6-[цис-3 -морфолиноциклопентил]пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[(3 §)-3 -фторпирролидин-1 -ил] -6-[транс-3 -морфолиноциклопентил]пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[2-метилциклопропил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[3-(дифторметил)азетидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[3-(дифторметил)пирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[3,3-дифтор-4-метилпирролидин-1 -ил] -6-[(1 §,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[3-этил-3-фторпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[3 -фтор-3 -(метоксиметил)пирролидин-1-ил] -6-[(1 §,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[3 -фтор-3 -метилпирролидин-1-ил] -6-( 1,4-оксазепан-4-ил)пиримидин-4ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[3 -фтор-3 -метилпирролидин-1-ил] -6-(3 -морфолиноазетидин-1 -ил)пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[3 -фтор-3 -метилпирролидин-1-ил] -6-[1 -(оксетан-3 -ил)азетидин-3 -ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[3-фторциклопентил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[3-метилпирролидин-1-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[5-фтор-2-азабацикло[2.2.1]гептан-2-ил]-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3,4-дифторпирролидин-1-ил]-6-[(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан- 244 029568
    5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3,4-дифторпирролидин-1-ил]-6-морфолинопиримидин-4-ил]пиридин2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-[цис-3 -фтор-4-метилпирролидин-1-ил] -6-[(1 §,4§)-2-окса-5 -азабицикло[2.2.1] гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-[тетрагидрофуран-3-ил]-6-[(1§,4§)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-цис-3,4-дифторпирролидин-1-ил] -6-(3 -морфолиноазетидин-1 -ил)пиримидин-4 -ил] пиридин-2 -амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-этил-6-(3 -фторазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-этил-6-(3 -метокси-3 -метилазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] пиридин-2-амин; 3 -(дифторметокси)-5-[2-этил-6-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-этил-6-[(1К,5§)-3-[тетрагидрофуран-3 -ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-этил-6-[( 1 §,5К)-3 -морфолино-6-бицикло [3.1.0]гексанил] пиримидин-4ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-этил-6-[3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[2-этил-6-[3 -(оксетан-3 -ил)-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-изопропил-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-норборнан-1-ил-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[2-норборнан-2-ил-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-пирролидин-1-ил-пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-пирролидин-1-ил-пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-[5-(трифторметил)-1,4дигидропиразол-5 -ил] пиримидин-4-ил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(2-окса-7-азаспиро[3.4]октан7-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-[1-(трифторметил)циклопропил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан7-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан7-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан2-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(6-окса-2-азаспиро[3.5]нонан2-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан2-ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-[тетрагидрофуран-3ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-тетрагидрофуран-4-илпиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-(2-пиридил)пиримидин4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[6-[(3 §)-3 -фторпирролидин-1 -ил] -4-[1 -(оксетан-3 -ил)азетидин-3 -ил] -2-пиридил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-[3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)азетидин-1-ил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин;
    3 -(дифторметокси)-5-[6-[3 -фтор-3 -метилпирролидин-1 -ил] -4-[1 -(оксетан-3 -ил)азетидин-3 -ил] -2пиридил]пиридин-2-амин;
    - 245 029568
    3 -(дифторметокси)-5-[6-этил-4-[(1К,5§)-3 -(2-метоксиэтил)-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6-ил] -2-пиридил] пиридин-2 -амин;
    3-(дифторметокси)-5-[6-этил-4-[(1К,5§)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2-пиридил] пиридин-2 -амин;
    3-[6-[6-амино-5-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]циклобутанол;
    5-(2-(2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ил)-6-((1§,4§)-7-фтор-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-(2,6-бис-(3 -фтор-3 -(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-(5-((1К,5§,68)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)-1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    5-(6-((1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(3,3-дифтор-2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-(6-((1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-(6-(6-окса-2-азабицикло[3.2.1]октан-2-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-3(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(2,2-дифторциклопропил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]3- (дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(2,2-дифторэтил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(2,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)-6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3 -морфолиноазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3,3-дифторциклобутил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-6-(3 -морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин-4-ил] -3 -(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-(1,4-оксазепан-4-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)-6 -(2-метилимидазол-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)-6 -(2-окса-7 -азаспиро [3.4] октан-7-ил)пиримидин-4 -ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)-6 -(3 -азабицикло [3.1.0] гексан-3 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)-6 -(3 -этокси-3 -метилазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)-6 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)-6 -(3 -морфолиноазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)-6 -(азетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4- ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,5§)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,5§)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3 -(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,5§)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6ил] пиримидин-4-ил] -3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,5§)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    - 246 029568
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,5§)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,5§)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,5§)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6ил]пиримидин-4-ил]-3 -(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,5§)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4-ил]3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1К,5§)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4-ил]3- (трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4- ил] -3 -циклопропилпиридин-2 -амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4-ил] -3 -изопропоксипиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4-ил] -3 -(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4-ил] -3 -(трифторметил)пиридин-2 -амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4-ил] -3 -(циклопропокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил]пиримидин-4-ил]-3 -(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,5К)-3-(1-метилимидазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-[(1§,5К)-3-тиазол-2-ил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)-6-[3 -морфолинопирролидин-1 -ил] пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-6-морфолинопиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин;
    5-[2-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(4-азаспиро[2-4]гептан-4-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(4-бицикло[2.2.2]октанил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(5,5-дифтор-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(5,5-дифтор-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(5-азаспиро[2-4]гептан-5-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(6,6-дихлор-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(6,6-дихлор-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(6,6-дифтор-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-6-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(3 -метокси-3 -метилазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5 - [2-(азетидин-1 -ил)-6-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-4 -ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2амин;
    - 247 029568
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[(1К,58)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[(1К,58)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4-ил]3- (дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[(1§,48)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин2-амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин2- амин;
    5-[2-(азетидин-1-ил)-6-[цис-3,4-дифторпирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(цис-2,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] -3 -(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-(цис-2,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[2,3-с]пиррол-5-ил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5 -ил] пиримидин-4 -ил] -3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[2,6-бис-(азетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин; 5-[2-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4- ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[(3а8,6аК)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[(3К)-3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] -3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[2-[(38)-3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] -3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[2-[(3 8)-3-фторпирролидин-1-ил] -6-(3 -морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин-4-ил] -3 -(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4ил] -3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[2-[1-циклопропилэтил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[2,2-дифтор-5-азаспиро[2-4]гептан-5-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[2,2-дифторциклопропил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[3,3-дифторциклопентил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]3- (дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин4- ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[5,5-дифтор-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-[цис-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклобутил-6-(3-морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин;
    5-[2-циклобутил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопентил-6-(3-морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин;
    5-[2-циклопентил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-(1-циклопропилпиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2- 248 029568
    амин;
    5-[2-циклопропил-6-(1-этилпиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин; 5-[2-циклопропил-6-(2-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин; 5-[2-циклопропил-6-(3 -фторазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин; 5-[2-циклопропил-6-(3 -метокси-3 -метилазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин; 5-[2-циклопропил-6-(3-морфолиноазетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(1К,58)-3-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(1К,58)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(1К,58)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(1К,58)-3-[тетрагидрофуран-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиримидин-4ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиримидин-4ил] -3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиримидин-4ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,48)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]пиримидин-4ил] -3 -(трифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,5К)-3-[(28)-2-метоксипропил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,5К)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(18,5К)-3-морфолино-6-бицикло[3.1.0]гексанил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин;
    5-[2-циклопропил-6-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин;
    5-[2-циклопропил-6-[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]пиримидин-4-ил]-3 -(дифторметокси)пиридин2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[1-(оксетан-3-ил)-4-пиперидил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин;
    5 - [2-циклопропил-6-[ 1 -(оксетан-3 -ил)азетидин-3 -ил] пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин2-амин;
    5 - [2-циклопропил-6-[2-метил-4 -(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил] пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5 - [2-циклопропил-6-[3 -(оксетан-3 -ил) -3 -азабицикло [3.3.1] нонан-7-ил] пиримидин-4 -ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5 - [2-циклопропил-6-[3 -метил-4 -(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил] пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5 - [2-циклопропил-6-[3 -морфолинопирролидин-1 -ил] пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[4-(2-метоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[4-(2-метоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-циклопропил-6-[6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил]пиримидин-4-ил]-3- 249 029568
    (дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[2-трет-бутил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-2-пиридил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)-4-[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-(3-фторазетидин-1-ил)-4-[1-(оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2-пиридил]-3-(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5 - [6-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)-4-[ 1 -(оксетан-3 -ил)-4-пиперидил] -2-пиридил] -3 -(трифторметил)пиридин-2-амин;
    5-[6-(азетидин-1-ил)-2-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин2- амин;
    5 - [6-(азетидин-1 -ил)-2- [цис-3,4-дифторпирролидин-1 -ил]пиримидин-4-ил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклобутилпиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-(азетидин-1-ил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-(азетидин-1-ил)-4-[(1К,58)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5 - [6-(азетидин-1 -ил)-4- [ 1 -(оксетан-3 -ил)азетидин-3-ил] -2-пиридил] -3 -(дифторметокси)пиридин-2амин;
    5-[6-(цис-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-2-(азетидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-[(1К,48)-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил]3- (дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-[(18,48)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-[(18,48)-5-(2,2-дифторэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2-[3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-[(8а)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1ил)пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-[(8аК)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-[(38)-3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-[(8а8)-3,4,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-[(38)-3-фтор-3-метилпирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-циклопропил-4-(3-морфолиноазетидин-1-ил)-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-циклопропил-4-[(1К,58)-3-(2-метоксиэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-циклопропил-4-[(1К,58)-3-(оксетан-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил]-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5-[6-циклопропил-4-[1-(2-метоксиэтил)азетидин-3-ил]-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин;
    5-[6-циклопропил-4-[1-(оксетан-3-ил)-4-пиперидил]-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин;
    5- [6-циклопропил-4-[1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]-2-пиридил]-3-(дифторметокси)пиридин-2амин и
    6- циклопропил-5'-(дифторметокси)-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил)-[2,3'-бипиридин]-6'-амин.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2амин
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой 1-[(1К,58)-6-[6-[6-амино-5(трифторметокси)-3-пиридил] -2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)пиримидин-4-ил] -3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-метилпропан-2-ол
    - 250 029568
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой 1-[(1К,55)-6-[6-[6-амино-5(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил]-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-2-метилпропан-2-ол
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой [6-амино-[5-(дифторметокси)-3пиридил]-2-(3-азабицикло[2.1.1]гексан-3-ил)пиримидин-4-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил-2метилпропан-2-ол
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой 1-[(15,45)-5-[6-[6-амино-5(дифторметокси)-3-пиридил] -2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3 -ил)пиримидин-4-ил] -2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-2-метокси-2-метилпропан-1-он
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 26. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой [6-амино-[5-(дифторметокси)-3пиридил] -2-(3 -азабицикло [2.1.1] гексан-3-ил)пиримидин-4-ил] -2,5-диазабицикло [2.2.1] гептан-2-ил-2метоксиэтанон
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой 3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор-3метилпирролидин-1-ил)-6-[(15,45)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2амин
    - 251 029568
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой (±)-3-(дифторметокси)-5-[2-(3-фтор3-метилпирролидин-1-ил)-6-(3-морфолино-транс-циклобутил)пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  29. 29. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой 3-(дифторметокси)-5-[2-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-6-[3-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-цисциклобутил]пиримидин-4-ил]пиридин-2-амин
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  30. 30. Соединение по любому из пп.1-13, представляющее собой 3-(дифторметокси)-5-[2-[цис-3-фтор4-метилпирролидин-1-ил]-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]пиримидин-4-ил]пиридин-2амин
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  31. 31. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности киназы, несущей двойную лейциновую молнию (ЭБК), содержащая соединение по пп.1-29 или 30 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  32. 32. Способ уменьшения прогрессирования нейродегенеративного заболевания или состояния у пациента, страдающего им, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι-Ι) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное нейродегенеративное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС), глаукомы, травматического повреждения головного мозга, рассеянного склероза и болезни Крейцфельдта-Якоба.
  33. 33. Способ по п.32, где указанное нейродегенеративное заболевание или состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.
  34. 34. Способ по п.32, где указанное нейродегенеративное заболевание или состояние представляет собой болезнь Гентингтона.
  35. 35. Способ по п.32, где указанное нейродегенеративное заболевание или состояние представляет собой болезнь Паркинсона.
  36. 36. Способ по п.32, где указанное нейродегенеративное заболевание или состояние представляет собой боковой амиотрофический склероз (БАС).
  37. 37. Способ по п.32, где указанное нейродегенеративное заболевание или состояние представляет собой глаукому.
  38. 38. Способ по п.32, где указанное нейродегенеративное заболевание или состояние представляет собой травматическое повреждение головного мозга.
    - 252 029568
  39. 39. Способ по п.32, где указанное нейродегенеративное заболевание или состояние представляет собой рассеянный склероз.
  40. 40. Способ по п.32, где указанное нейродегенеративное заболевание или состояние представляет собой болезнь Крейцфельдта-Якоба.
  41. 41. Способ по п.32, где соединение формулы (Ι-Ι) или (I) вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими средствами.
EA201592060A 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения EA029568B8 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361817966P 2013-05-01 2013-05-01
PCT/CN2014/076654 WO2014177060A1 (en) 2013-05-01 2014-04-30 Biheteroaryl compounds and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201592060A1 EA201592060A1 (ru) 2016-02-29
EA029568B1 true EA029568B1 (ru) 2018-04-30
EA029568B8 EA029568B8 (ru) 2018-08-31

Family

ID=51841525

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991064A EA038235B1 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения
EA201592060A EA029568B8 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения
EA201792471A EA033084B1 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991064A EA038235B1 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792471A EA033084B1 (ru) 2013-05-01 2014-04-30 Бигетероарильные соединения и их применения

Country Status (23)

Country Link
US (8) US9266862B2 (ru)
EP (1) EP2991978A4 (ru)
JP (4) JP6229042B2 (ru)
KR (2) KR101836431B1 (ru)
CN (2) CN105431420B (ru)
AR (1) AR096151A1 (ru)
AU (2) AU2014261894C1 (ru)
BR (1) BR112015027055B1 (ru)
CA (1) CA2911051C (ru)
CL (1) CL2015003147A1 (ru)
CR (2) CR20200177A (ru)
EA (3) EA038235B1 (ru)
HK (1) HK1219276A1 (ru)
IL (2) IL296526A (ru)
MA (3) MA38624A1 (ru)
MX (1) MX2015015130A (ru)
MY (1) MY182082A (ru)
PE (2) PE20200447A1 (ru)
PH (1) PH12015502410A1 (ru)
SG (2) SG11201509027WA (ru)
TW (3) TWI622587B (ru)
UA (1) UA121016C2 (ru)
WO (1) WO2014177060A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2637947C2 (ru) * 2012-05-03 2017-12-08 Дженентек, Инк. Производные пиразоламинопиримидина в качестве модуляторов обогащенной лейциновыми повторами киназы 2
JP6199991B2 (ja) * 2013-01-18 2017-09-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ３置換ピラゾール及びｄｌｋ阻害剤としての使用
MX2015015130A (es) * 2013-05-01 2016-02-18 Hoffmann La Roche Compuestos de biheteroarilo y usos de los mismos.
KR20160002850A (ko) * 2013-05-01 2016-01-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 C-연결된 헤테로사이클로알킬 치환된 피리미딘 및 이의 용도
MX2016008110A (es) * 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
CN104926716A (zh) * 2015-06-10 2015-09-23 哈尔滨工业大学 吡啶衍生物2,6-二[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]吡啶及其合成方法
CA3035195A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Michael J. Soth Inhibitors of dual leucine zipper (dlk) kinase for the treatment of disease
ES2895257T3 (es) 2016-12-08 2022-02-18 Univ Texas Inhibidores de biciclo[1.1.1]pentano de cremallera de leucina doble cinasa (DLK) para el tratamiento de una enfermedad
AU2018300043B2 (en) 2017-07-14 2021-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic ketone compounds and methods of use thereof
AU2018348930A1 (en) 2017-10-11 2020-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds for use as RIP 1 kinase inhibitors
JP7274473B2 (ja) * 2017-10-17 2023-05-16 パラウ ファルマ，エス．エル．ユー． ４－アミノピリミジン化合物の合成
CN111278809A (zh) 2017-10-31 2020-06-12 豪夫迈·罗氏有限公司 二环砜类和亚砜类、以及其使用方法
JP7398391B2 (ja) 2018-04-20 2023-12-14 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎ－［４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－３－イル］－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド誘導体及び例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するためのＲＩＰ１キナーゼ阻害剤としての関連化合物
WO2020146615A1 (en) 2019-01-11 2020-07-16 Genentech, Inc. Bicyclic pyrrolotriazolr ketone compounds and methods of use thereof
CA3128416A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 The National Institutes of Pharmaceutical R&D Co., Ltd. Aromatic ring or heteroaromatic ring compounds, preparation method therefor and medical use thereof
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
JP2023544037A (ja) * 2020-10-02 2023-10-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ビヘテロアリール化合物およびその結晶形態を調製するための方法
CA3229861A1 (en) * 2021-09-01 2023-03-09 John F. BROGNARD Mixed lineage kinase inhibitors and methods of use
CA3235739A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Yousef Najajreh Allosteric inhibitor compounds for overcoming cancer resistance

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2008098058A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2010049481A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Novartis Ag Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor
WO2011114275A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 University Of Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
WO2012122383A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
ATE191853T1 (de) 1992-07-27 2000-05-15 Us Health Zielgerichte liposome zur blut-hirne schranke
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
US20020065259A1 (en) 2000-08-30 2002-05-30 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
ATE411996T1 (de) 2002-09-30 2008-11-15 Bayer Healthcare Ag Kondensierte azolpyrimidinderivate
KR101111477B1 (ko) 2002-12-03 2012-02-23 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 치료제와 연결된 콜레스테롤을 포함하는 접합체
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
GB0508471D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents
WO2008064244A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2693967A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
US20100056609A1 (en) 2008-08-26 2010-03-04 Washington University Methods and compositions for inhibition of axonal degeneration by modulation of the dlk/jnk pathway
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
TWI499592B (zh) * 2009-09-09 2015-09-11 Avila Therapeutics Inc Ｐｉ３激酶抑制劑及其用途
CA2778483A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Genentech, Inc. Modulation of axon degeneration
NZ603644A (en) 2010-05-24 2014-10-31 Univ Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use
MX2015015130A (es) * 2013-05-01 2016-02-18 Hoffmann La Roche Compuestos de biheteroarilo y usos de los mismos.
CN103483345B (zh) 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
JP5920747B1 (ja) 2015-04-07 2016-05-18 エイピーエス．エスエイ アプリケーションプログラムおよびカード

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007084786A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors
WO2008098058A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2009066084A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2010049481A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Novartis Ag Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor
WO2011114275A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 University Of Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
WO2012122383A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AR096151A1 (es) 2015-12-09
NZ712934A (en) 2020-10-30
US11129832B2 (en) 2021-09-28
AU2014261894A1 (en) 2015-10-29
MA42164A1 (fr) 2019-01-31
MY182082A (en) 2021-01-18
JP2020079264A (ja) 2020-05-28
US20170239246A9 (en) 2017-08-24
US10028954B2 (en) 2018-07-24
EA038235B1 (ru) 2021-07-28
NZ750661A (en) 2020-11-27
HK1219276A1 (zh) 2017-03-31
EA033084B1 (ru) 2019-08-30
CN105431420B (zh) 2019-08-13
US20140328805A1 (en) 2014-11-06
CN110003178B (zh) 2022-02-25
KR20180026806A (ko) 2018-03-13
US10010549B2 (en) 2018-07-03
CA2911051C (en) 2021-08-17
AU2014261894B2 (en) 2018-10-18
US20200188397A1 (en) 2020-06-18
IL242164B (en) 2021-04-29
UA121016C2 (uk) 2020-03-25
MA48577A1 (fr) 2021-03-31
US20180133219A1 (en) 2018-05-17
US20180117044A1 (en) 2018-05-03
US20160158234A1 (en) 2016-06-09
KR101836431B1 (ko) 2018-03-09
IL296526A (en) 2022-11-01
TW201841907A (zh) 2018-12-01
MA42164B1 (fr) 2019-12-31
PE20161063A1 (es) 2016-10-22
EA029568B8 (ru) 2018-08-31
CA2911051A1 (en) 2014-11-06
EP2991978A4 (en) 2016-09-14
PH12015502410A1 (en) 2016-02-22
CR20150589A (es) 2015-12-07
US9266862B2 (en) 2016-02-23
EP2991978A1 (en) 2016-03-09
JP6229042B2 (ja) 2017-11-08
MA38624A1 (fr) 2017-02-28
JP6655052B2 (ja) 2020-02-26
AU2019200249B2 (en) 2020-10-15
BR112015027055A8 (pt) 2020-01-14
US20200171029A1 (en) 2020-06-04
PE20200447A1 (es) 2020-02-28
US20160052940A1 (en) 2016-02-25
MX2015015130A (es) 2016-02-18
TW201800403A (zh) 2018-01-01
SG10201707002VA (en) 2017-10-30
EA201792471A1 (ru) 2018-04-30
BR112015027055B1 (pt) 2023-09-26
TW201506018A (zh) 2015-02-16
TWI622587B (zh) 2018-05-01
JP2016518383A (ja) 2016-06-23
CN110003178A (zh) 2019-07-12
SG11201509027WA (en) 2015-12-30
AU2019200249A1 (en) 2019-01-31
USRE47848E1 (en) 2020-02-11
JP2023011775A (ja) 2023-01-24
BR112015027055A2 (pt) 2017-07-25
JP2018035187A (ja) 2018-03-08
WO2014177060A1 (en) 2014-11-06
CL2015003147A1 (es) 2016-06-17
AU2014261894C1 (en) 2019-07-11
CR20200177A (es) 2020-06-28
EA201991064A1 (ru) 2020-02-28
CN105431420A (zh) 2016-03-23
EA201592060A1 (ru) 2016-02-29
KR102002265B1 (ko) 2019-07-19
TWI710558B (zh) 2020-11-21
KR20160003241A (ko) 2016-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11129832B2 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof
EP2852584B1 (en) Substituted dipyridylamines and uses thereof
US9868720B2 (en) C-linked heterocycloaklyl substituted pyrimidines and their uses
NZ750661B2 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof
NZ712934B2 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM