EA010684B1 - Способ получения кристаллического полиморфа ингибитора агрегации тромбоцитов - Google Patents
Способ получения кристаллического полиморфа ингибитора агрегации тромбоцитов Download PDFInfo
- Publication number
- EA010684B1 EA010684B1 EA200600138A EA200600138A EA010684B1 EA 010684 B1 EA010684 B1 EA 010684B1 EA 200600138 A EA200600138 A EA 200600138A EA 200600138 A EA200600138 A EA 200600138A EA 010684 B1 EA010684 B1 EA 010684B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- solvent
- clopidogrel
- polymorphic form
- mixture
- sulfuric acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 title description 2
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 title description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 title description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims description 82
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims description 82
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 69
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 5
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims 3
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- NDXRNFGHRDRBGC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-ium-5-yl)acetate Chemical compound C1N(CC(=O)O)CCC2=C1C=CS2 NDXRNFGHRDRBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001051297 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) Leucine aminopeptidase A Proteins 0.000 description 1
- LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 Chemical compound C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- FKIQSOGFDBALHA-UHFFFAOYSA-L aluminum trimagnesium potassium dioxido(oxo)silane oxygen(2-) difluoride Chemical compound [O--].[F-].[F-].[Mg++].[Mg++].[Mg++].[Al+3].[K+].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O FKIQSOGFDBALHA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому способу получения полиморфной формы 1 метил (S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с] пиридин-5-ил-ацетата гидросульфата формулы (I)
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения полиморфной формы 1 метил (8)(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил-ацетата гидросульфата формулы
Предшествующий уровень техники (8)-(+)-(2-Хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил-ацетат гидросульфат является известным ингибитором агрегации тромбоцитов, имеющим международное непатентованное название клопидогрель гидросульфат.
Клопидогрель гидросульфат впервые был описан в европейском патенте № 281459. Венгерским эквивалентом этого патента является патент № 197909.
Данное соединение охарактеризовано его точкой плавления и оптическим вращением, которые составляют соответственно 182°С и [а]с 20 = +51,61° (с = 2,044 г/100 мл, метанол). Кристаллическая форма соединения не упоминается.
Полиморфные формы клопидогрель гидросульфата впервые были описаны в заявке на патент Франции № 98/07464.
Полиморфная форма 1 указана как моноклинная кристаллическая форма, охарактеризованная дифрактограммой рентгеновских лучей и инфракрасным спектром.
Точка плавления и оптическое вращение полиморфной формы 1 составляют 184°С и [а]с 20 = +55,1° (с = 1,891 г/100 мл, метанол) соответственно. На основании этих данных авторы установили, что полиморфная форма, описанная в европейском патенте № 281459, является полиморфной формой 1. В заявке на патент Франции № 98/07464 ромбическая полиморфная форма 2 охарактеризована точкой плавления, составляющей 176°С.
Согласно упомянутому европейскому патенту, полиморфную форму 1 получают, добавляя 80% серную кислоту к раствору основания клопидогреля в ацетоне в эквимолярном количестве при 20°С. Растворитель частично выпаривают, остаток охлаждают до 0-5°С и осадок отфильтровывают.
Полиморфную форму 2 осаждают из фильтрата, получаемого в процессе получения полиморфной формы 1, который хранят при температуре ниже 40°С в течение 3-6 месяцев.
Согласно вышеупомянутому документу полиморфную форму 2 также можно получить, растворяя клопидогрель в форме основания в ацетоне, добавляя затем 80% серную кислоту в эквимолярном количестве при 20°С в отсутствие или в присутствии затравочных кристаллов. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч, растворитель затем частично выпаривают, остаток либо охлаждают до -5°С и выпавший в осадок продукт отфильтровывают, либо добавляют кристаллы затравки, реакционную смесь перемешивают при 20°С и затем фильтруют.
Согласно международной патентной заявке № 02/059128, полиморфную форму 1 клопидогрель гидросульфата также получают реакцией раствора клопидогреля в форме основания в в тройном количестве ацетона, рассчитанном по количеству основания клопидогреля, с концентрированной серной кислотой при 0-5°С. После добавления серной кислоты добавляют более одной части ацетона и затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Потом выделяют полиморфную форму 1 с точкой плавления 185°С.
Согласно международной патентной заявке № 03/051362 различные полиморфные формы клопидогрель гидросульфата получают перекристаллизацией клопидогрель гидросульфата из различных растворителей или осаждением с антирастворителями из его растворов.
Разные полиморфы обозначают римскими цифрами, при этом «I.» соответствует полиморфной форме 1, а «II.» соответствует полиморфной форме 2 настоящего изобретения.
Согласно описанию изобретения вышеупомянутой заявки перекристаллизация клопидогрель гидросульфата из различных растворителей приводит к образованию термодинамически контролируемой полиморфной формы 2 за исключением случаев, когда используют 2-пропанол. В этом случае образуется полиморфная форма IV.
Если раствор клопидогрель гидросульфата выпаривать досуха и остаток растирать с другим растворителем или если к раствору клопидогрель гидросульфата добавить растворитель, в котором клопидогрель плохо растворим - так называемый антирастворитель, уменьшая, таким образом, его растворимость в полученной смеси и приводя в результате к осаждению клопидогрель гидросульфата, получатся разные результаты.
При использовании разных пар растворитель/антирастворитель получают разные полиморфные формы.
Согласно международной патентной заявке № 03/051362 полиморфная форма 2 образуется при добавлении диэтилового эфира к раствору клопидогрель гидросульфата в ацетонитриле.
- 1 010684
При использовании метанола или ацетона в качестве растворителя в подобных процессах, а также растворителя эфирного типа в качестве антирастворителя, продуктом может быть либо полиморфная форма 1, либо аморфная форма клопидогрель гидросульфата.
Для того чтобы получить продукт полиморфную форму 1, во всех способах, описанных в указанной патентной заявке, при осаждении из раствора клопидогрель гидросульфата или при растирании полученного после упаривания остатка используют антирастворитель эфирного типа.
Согласно вышеприведенным примерам невозможно предсказать, какая полиморфная форма выпадет в осадок или будет превращена в другую форму в результате взаимодействия клопидогрель гидросульфата и выбранного растворителя.
Фармакопеи предъявляют высокие требования к чистоте и морфологической однородности фармацевтически активных ингредиентов. Эти требования согласуются с тем фактом, что всасывание разных полиморфных форм может быть разным ίη νίνο.
Раньше таблетки клопидогрель гидросульфата содержали полиморфную форму 1.
Также, с точки зрения фармацевтической технологии, разные полиморфные формы могут иметь разные свойства. Морфологически однородные продукты имеют постоянные свойства в плане фильтрования и доставки, что позволяет легко получить продукты, удовлетворяющие высоким требованиям к качеству.
Более управляемая технология также является выгодной с экономической точки зрения для получения активного компонента и композиций.
Область изобретения
В течение длительного времени существует потребность в промышленно применимом и воспроизводимом способе получения морфологически однородного и чистого клопидогрель гидросульфата, удовлетворяющего требованиям фармакопеи.
Наш опыт показывает, что получение полиморфной формы 1 невозможно приемлемо осуществить ни воспроизведением способа по заявке на патент Франции № 98/07464, ни способами, описанными в международной патентной заявке № 02/059128.
Международная патентная заявка № 03/051362 описывает несколько способов получения требуемой полиморфной формы 1, но лишь несколько растворителей предложено использовать в этих способах. Кроме того, эти способы в некоторых случаях приводят к получению смеси аморфной формы и полиморфной формы 1, что нежелательно, так как с точки зрения технологии предпочтительно работать с морфологически однородными продуктами.
Наша задача состоит в том, чтобы предложить новый способ, который позволит использовать разные типы растворителей для получения клопидогрель гидросульфата в морфологически однородной полиморфной форме 1. В этом случае можно выбрать растворители с учетом требования производственного процесса.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу получения полиморфной формы 1 метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил-ацетата гидросульфата формулы (I), который включает:
а) растворение клопидогреля в форме основания в растворителе типа «А», добавление к полученной смеси серной кислоты или смеси серной кислоты и растворителя типа «А» или «Б», добавление полученной смеси, содержащей клопидогрель гидросульфат, к смеси растворителя типа «Б», содержащей клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1 в виде суспензии, или
б) растворение клопидогреля в форме основания в смеси растворителей типа «А» и «Б», добавление в этот раствор полиморфной формы 1 клопидогрель гидросульфата, последующее добавление к полученной смеси серной кислоты или смеси серной кислоты с растворителем типа «А» или «Б» и затем фильтрование и, возможно, промывку и сушку образовавшегося осадка.
Основой данного изобретения является открытие того факта, что изменение полярности раствора, содержащего клопидогрель гидросульфат, при использовании другого соответствующего растворителя в присутствии полиморфной формы 1 приводит к образованию полиморфной формы 1. Получаемый осадок не является ни ожидавшейся аморфной формой, ни термодинамически контролируемой более стабильной полиморфной формой 2, а, что является неожиданным, представляет собой полиморфную форму 1.
Данный факт очень удивителен, так как наши эксперименты показывают, что образование термодинамически более стабильного полиморфа 2 является настолько благоприятным, что в реакции раствора, содержащего клопидогрель в форме основания, с серной кислотой образуется полиморфная форма 2 даже в присутствии полиморфной формы 1 клопидогрель гидросульфата.
Известно, что различные полиморфные формы выпадают в осадок из растворов, содержащих клопидогрель гидросульфат, в соответствии с тем, какие растворители используются. К удивлению, найденное нами техническое решение получения клопидогрель гидросульфата в полиморфной форме 1 является воспроизводимым и промышленно применимым способом с использованием различных типов растворителей.
- 2 010684
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению в обоих вариантах способа в качестве растворителей типа «А» можно использовать менее полярные апротонные, биполярные апротонные или протонные растворители. В качестве менее полярного апротонного растворителя можно использовать галогенсодержащие растворители, предпочтительно алифатические галогенсодержащие растворители, более предпочтительно дихлорметан. В качестве биполярного апротонного растворителя используют кетоны, предпочтительно низшие алифатические кетоны, более предпочтительно ацетон. В качестве протонного растворителя используют 2-пропанол. Согласно способу настоящего изобретения в качестве растворителей типа «Б» можно использовать неполярные и биполярные апротонные растворители. В качестве неполярных растворителей используют простые эфиры или насыщенные углеводороды. В качестве простого эфира можно использовать диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, предпочтительно диизопропиловый эфир. В качестве насыщенного углеводорода можно использовать гексан, циклогексан или гептан. В качестве биполярного апротонного растворителя можно использовать низшие алифатические эфиры, предпочтительно этилацетат.
Было обнаружено, что получение полиморфной формы 1 известными способами связано с трудностями. Примеры международной патентной заявки № 99/65915 показывают специалисту в данной области, что использование затравочного кристалла полиморфной формы 2 полезно для получения полиморфной формы 2, иначе будет образовываться полиморфная форма 1.
Эти данные позволяют предполагать, что полиморфная форма 1 получается естественным образом. В случае использования затравочного кристалла полиморфной формы 1 ожидаемым результатом было бы также осаждение полиморфной формы 1.
Несмотря на вышеизложенную идею, нами было обнаружено, что полиморфная форма 1 не образуется ни в случае использования ацетона либо большого числа разных растворителей или их смесей, ни при использовании в качестве затравочного кристалла полиморфной кристаллической формы 1.
Табл. 1 показывает, что в случае осаждения из раствора клопидогрель гидросульфата в органическом растворителе путем солеобразования, образуется более стабильная полиморфная форма 2.
Нижеприведенные примеры осуществляли с добавлением 96% (мас./мас.) серной кислоты к раствору клопидогреля в форме основания приблизительно в эквимолярном количестве.
Таблица 1
| Эксперимент | Клопидогрель основание | Растворитель (количество) | т5 | Кристалл затравки (количество) | Морфология продукта |
| СЬР-142 | 38,6г | Ацетон (119мл) | 2<?С | — | полиморф 2 |
| СБР-144 | 38,6г | Ацетон (119мл) | 20иС | полиморф 1 (0,87г) | полиморф 2 |
| СЬР-130 | 38г | Ацетон (330мл) | 5“С | полиморф 1 (0,15г) | полиморф 2 |
| СБР-188 | 27,8г | Дихлорметан (300мл) | 15°С | полиморф 1 (0,15г) | полиморф 2 |
| СЬР-196 | 28,55г | Смесь этилацетат (78мл) — ацетон (172мл) | 15иС | полиморф 1 (0,15г) | полиморф 2 |
| СЕР-201 | 28г | Смесь дихлорметан (200мл) — ацетон (119мл) | 15°С | полиморф 1 <0,15г) | полиморф 2 |
| СЬР-208 | 36,9г | Смесь метилэтилкетон (300мл) — ацетон (119мл) | 15иС | полиморф 1 (0,15г) | полиморф 2 |
Тз - Температура реакционной смеси в ходе добавления серной кислоты.
- 3 010684
Подробное описание одного из вышеприведенных примеров представлено в экспериментальном разделе как «Пример сравнения А».
Согласно международной патентной заявке № 03/051362 кинетически контролируемую полиморфную форму 1 можно получить, изменяя полярность органического раствора, содержащего клопидогрель гидросульфат, что уменьшит растворимость продукта. Наши эксперименты показывают, что даже при использовании в качестве растворителей типа «Б» предложенных растворителей эфирного типа вместо ожидаемой полиморфной формы 1 образуется аморфная форма.
В нижеприведенных примерах получение продуктов осуществляли, добавляя 96% (мас./мас.) серную кислоту к раствору клопидогрель гидросульфата приблизительно в эквимолярном количестве.
Таблица 2
| Пример | Клопидогрель основание | Растворитель типа «А» | Тз | Растворитель типа «Б» | Морфология продукта |
| Аморфный 1* | 32,2г | Ацетон | 10- 15°С | Диизопропиловый эфир | Аморфный |
| Аморфный 2* | 32,2г | Дихлор* метан | 10- 15°С | Диизопропиловый эфир | Аморфный |
| Аморфный 3** | 32,2г | Смесь 2’Пропанола и диизопропилового эфира | ΙΟ- Ι 5°С | Диизопропиловый эфир | Аморфный |
Тз - Температура реакционной смеси в ходе добавления серной кислоты.
*Солеобразование осуществляли в растворе основания клопидогреля в растворителе типа «А». **Раствор основания клопидогреля в растворителе типа «А» смешивали со смесью растворителя типа «Б» и серной кислоты.
Подробное описание одного из вышеприведенных примеров представлено в экспериментальном разделе как «Пример сравнения Б».
Клопидогрель гидросульфат образуется в виде полиморфной формы 1, если растворитель типа «Б» содержит затравочные кристаллы полиморфа 1. Согласно нашему изобретению полиморфную форму 1 можно воспроизводимо получить, используя в качестве растворителя типа «А» или «Б» растворители различных типов.
В табл. 3 приведены данные дифракции рентгеновских лучей для клопидогрель гидросульфата, имеющего полиморфную форму 1 и полученного согласно настоящему изобретению.
Условия измерения следующие.
Оборудование: ВВИКЕК. ά8 ΑΌνΑΝΟΕΌ.
Излучение: СиКа1 (λ=1,54060 А), СиКа2 (λ=1,54439 А).
Напряжение: 40 кВ.
Начальный сигнал тока: 30 мА.
Приспособления: зеркало Геделя, щель Соллера.
Используемые стандарты: 8ВМ 675.
Порошок слюды (синтетический фторфлогопит), серийный номер: 981307.
Непрерывное измерение Θ/Θ зсап: 5-35,00° 2Θ.
Шаг шкалы: 0,04°.
Образец: плоская поверхность, не размельченный, хранили и измеряли при комнатной температуре.
- 4 010684
Таблица 3
Линии дифракции и их относительная интенсивность (>5%)
| 1 Пик | 2*тета | 1(абс.) | 1(отн.) | |
| № | [град.] | И | [импульсы в секунду] | [%] |
| 1 | 9,19 | 9,6216 | 241 | 22,6 |
| 2 | 10,87 | 8,1339 | 224 | 21,0 |
| 3 | 11,49 | 7,6969 | 152 | 14,2 |
| 4 | 13,80 | 6,4143 | 71 | 6,6 |
| 5 | 14,38 | 6,1532 | 137 | 12,8 |
| 6 | 14,81 | 5,9772 | 198 | 18,5 |
| 7 | 15,24 | 5,8083 | 156 | 14,6 |
| 8 | 15,49 | 5,7169 | 193 | 18,1 |
| 9 | 16,32 | 5,4285 | 53 | 5,0 |
| 10 | 17,95 | 4,9386 | 121 | н,з |
| И | 18,28 | 4,8498 | 103 | 9,7 |
| 12 | 18,49 | 4,7940 | 133 | 12,5 |
| 13 | 18,97 | 4,6758 | 170 | 15,9 |
| 14 | 19,65 | 4,5136 | 119 | П,1 |
| 15 | 20,54 | 4,3203 | 315 | 29,5 |
| 16 | 21,59 | 4,1127 | 130 | 12,2 |
| 17 | 21,87 | 4,0614 | 143 | 13,4 |
| 18 | 22,60 | 3,9308 | 93 | 8,7 |
| 19 | 23,17 | 3,8357 | 1068 | 100 |
| 20 | 23,43 | 3,7937 | 173 | 16,2 |
| 21 | 23,84 | 3,7294 | 196 | 18,4 |
| 22 | 24,41 | 3,6434 | 73 | 6,9 |
| 23 | 25,52 | 3,4875 | 356 | 33,3 |
| 24 | 25,95 | 3,4314 | 100 | 9,3 |
| 25 | 26,54 | 3,3553 | 96 | 9,0 |
| 26 | 27,35 | 3,2587 | 95 | 8,9 |
| 27 | 28,47 | 3,1323 | 83 | 7,8 |
| 28 | 28,92 | 3,0849 | 165 | 15,4 |
| 29 | 30,76 | 2,9043 | 131 | 12,3 |
| 30 | 32,64 | 2,7412 | 57 | 5,3 |
| 31 | 32,94 | 2,7172 | 73 | А2 |
Значительное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что используемые растворители можно выбрать из большего числа типов растворителей, чем было известно из предшествующего уровня техники, и выбранные растворители можно легко приспособить к используемой технологии получения полиморфной формы 1 клопидогрель гидросульфата воспроизводимым образом.
Например, использовать дихлорметан в качестве растворителя типа «А» очень выгодно, так как его можно использовать для экстракции клопидогреля в форме основания, полученного из его соли камфорсульфоновой кислоты. Согласно настоящему изобретению клопидогрель гидросульфат можно получить в полиморфной форме 1 в одну стадию без смены растворителя. Таким образом, уменьшается как затрачиваемое время, так и расходы на реактивы.
Дальнейшие подробности описаны ниже без ограничения примерами объема настоящего изобретения.
Пример 1. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1.
Раствор, содержащий 32,2 г основания клопидогреля в 130 мл ацетона, перемешивали и охлаждали до 10-15°С, затем добавляли 10,2 г 96% мас./мас. серной кислоты. Полученную смесь при перемешивании добавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 1000 мл диизопропилового эфира при 0°С в течение 15-20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0°С, фильтровали, осадок промывали 2x100 мл холодного диизопропилового эфира и сушили при 50°С в течение пяти дней.
Таким образом, получали 48 г (90,5%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 7.88 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.64 (бб, Л=1.8 Гц, Л=7.9 Гц, 1Н), 7.52 (т, 2Н),
7.42 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 6.87 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 5.57 (Ь, 1Н), 4.20 (Ь, 4Н), 3.74 (8, 3Н), 3.08 (Ь, 2Н).
13С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22.61.
Пример 2. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1.
Раствор, содержащий 32,2 г основания клопидогреля в 200 мл дихлорметана, перемешивали и охлаждали до 0°С, затем добавляли 9,7 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании до
- 5 010684 бавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 850 мл диизопропилового эфира при 0°С в течение 15-20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0°С, фильтровали, осадок промывали 2x100 мл холодного диизопропилового эфира и затем сушили в течение пяти дней при комнатной температуре.
Таким образом, получали 47 г (88,1%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 7.88 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.64 (бб, Л=1.8 Гц, Л=7.9 Гц, 1Н), 7.52 (т, 2Н),
7.42 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 6.87 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 5.57 (Ь, 1Н), 4.20 (Ь, 4Н), 3.74 (8, 3Н), 3.08 (Ь, 2Н).
13С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22.61.
Пример 3. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1.
Раствор, содержащий 32,2 г основания клопидогреля в 140 мл 2-пропанола, перемешивали и охлаждали до 10-15°С, затем добавляли 10,2 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании добавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 850 мл диизопропилового эфира при 0°С в течение 15-20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0°С, фильтровали, осадок промывали с 2x100 мл холодного диизопропилового эфира и затем сушили в течение пяти дней при комнатной температуре.
Таким образом, получали 49 г (92,8%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 7.88 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.64 (бб, Л=1.8 Гц, Л=7.9 Гц, 1Н), 7.52 (т, 2Н),
7.42 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 6.87 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 5.57 (Ь, 1Н), 4.20 (Ь, 4Н), 3.74 (8, 3Н), 3.08 (Ь, 2Н).
13С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22.61.
Пример 4. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1.
К раствору, содержащему 32,2 г основания клопидогреля в смеси 860 мл диизопропилового эфира и 140 мл 2-пропанола, добавляли 10 г клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Суспензию перемешивали и охлаждали до 0°С, затем при перемешивании добавляли по каплям смесь 50 мл диизопропилового эфира и 10,2 г 96% (мас./мас.) серной кислоты в течение 15-20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0°С, фильтровали, осадок промывали с 2x100 мл холодного диизопропилового эфира и затем сушили в течение пяти дней при комнатной температуре.
Таким образом, получали 49 г (92,8%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта - 184°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 7.88 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.64 (бб, Л=1.8 Гц, Л=7.9 Гц, 1Н), 7.52 (т, 2Н),
7.42 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 6.87 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 5.57 (Ь, 1Н), 4.20 (Ь, 4Н), 3.74 (8, 3Н), 3.08 (Ь, 2Н).
13С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22.61.
Пример 5. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1.
Раствор, содержащий 32,2 г основания клопидогреля в 200 мл дихлорметана, перемешивали и охлаждали до 0°С, затем добавляли 9,7 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании добавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 850 мл циклогексана при 8-10°С в течение 15-20 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 8-10°С, фильтровали, осадок промывали 2x100 мл холодного циклогексана и сушили в течение пяти дней при комнатной температуре.
Таким образом, получали 49 г (92,8%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 7.88 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.64 (бб, Л=1.8 Гц, Л=7.9 Гц, 1Н), 7.52 (т, 2Н),
7.42 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 6.87 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 5.57 (Ь, 1Н), 4.20 (Ь, 4Н), 3.74 (8, 3Н), 3.08 (Ь, 2Н).
13С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22.61.
Пример 6. Клопидогрель гидросульфат полиморфной формы 1.
Раствор, содержащий 32,2 г клопидогрель основания в 200 мл дихлорметана, перемешивали и охлаждали до 0°С, затем добавляли 10,2 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании добавляли по каплям к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 массой 10 г в 1000 мл этилацетата при 20°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин, фильтровали, осадок промывали 2x100 мл холодного этилацетата и сушили.
Таким образом, получали 44,5 г (82%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1. Точка плавления продукта составила 184°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 1400): 7.88 (б, 1=6.5 Гц, 1Н), 7.64 (бб, Л=1.8 Гц, Л=7.9 Гц, 1Н), 7.52 (т, 2Н),
7.42 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 6.87 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 5.57 (Ь, 1Н), 4.20 (Ь, 4Н), 3.74 (8, 3Н), 3.08 (Ь, 2Н).
13С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22.61.
- 6 010684
Примеры сравнения.
Пример сравнения А. Клопидогрель гидросульфат полиморфной фомры 2 (СЬР-144).
Раствор основания клопидогреля массой 38,6 г в 119 мл ацетона заливали в дупликатор 80ΗΜΙΖΟ объемом 500 мл, оснащенный якорной мешалкой переменной скорости. Программируемый термостат ЬАиПА КЕ-306 соединяли с дупликатором, чтобы поддерживать требуемую температуру или задавать программу охлаждения или нагревания. С помощью термостата устанавливали температуру раствора 6°С. После добавления к раствору 0,9 г клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 в течение 5 мин добавляли 6 мл концентрированной серной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°С. Кристаллическую суспензию перемешивали в течение дополнительных 4,5 ч при 5°С, осадок фильтровали, промывали холодным ацетоном и сушили в течение 24 ч при 40°С.
Таким образом, получали 40,09 г (80%) клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 2.
Пример сравнения Б. Клопидогрель гидросульфат в аморфной форме.
Раствор, содержащий 32,2 г клопидогрель основания в 140 мл дихлорметана, перемешивали и охлаждали до 10-15°С, затем добавляли 10,2 г 96% (мас./мас.) серной кислоты. Смесь при перемешивании добавляли по каплям к 850 мл диизопропилового эфира при 0°С в течение 15-20 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при 0°С, фильтровали и осадок промывали 2x100 мл холодного диизопропилового эфира.
Таким образом, получали 39 г (92,8%) аморфную форму клопидогрель гидросульфата.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения полиморфной формы 1 метил-(8)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил-ацетата гидросульфата формулы который включает:а) растворение клопидогреля в форме основания в растворителе, который выбран из галогенсодержащего растворителя, кетона или 2-пропанола, добавление серной кислоты или смеси серной кислоты и растворителя, который выбран из галогенсодержащего растворителя, кетона, протонного растворителя, или растворителя, который выбран из растворителя, представляющего собой простой эфир, насыщенного углеводорода, растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир, добавление этой полученной смеси, содержащей клопидогрель гидросульфат, к смеси, содержащей растворитель, который выбран из растворителя, представляющего собой простой эфир, насыщенного углеводорода или растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир, с клопидогрель гидросульфатом полиморфной формы 1 в виде суспензии; илиб) растворение клопидогреля в форме основания в смеси растворителя, который выбран из галогенсодержащего растворителя, кетона или 2-пропанола, и растворителя, который выбран из растворителя, представляющего собой простой эфир, насыщенного углеводорода, растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир, добавление в этот раствор полиморфной формы 1 клопидогрель гидросульфата, последующее добавление к полученной смеси серной кислоты или смеси серной кислоты с растворителем, который выбран из галогенсодержащего растворителя, кетона или протонного растворителя, или растворителем, который выбран из растворителя, представляющего собой простой эфир, насыщенного углеводорода, растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир,в) фильтрование и, возможно, промывку и сушку полученного осадка.
- 2. Способ по п.1, в котором в качестве галогенсодержащих растворителей предпочтительно используют хлорсодержащие растворители, более предпочтительно дихлорметан, а в качестве кетона предпочтительно используют низшие алкилкетоны, более предпочтительно ацетон.
- 3. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором в качестве растворителя, представляющего собой простой эфир, используют диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диизопропиловый эфир, предпочтительно диизопропиловый эфир.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором в качестве насыщенного углеводорода предпочтительно используют циклогексан, гексан или гептан, более предпочтительно циклогексан.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором в качестве растворителя, представляющего собой алифатический сложный эфир, используют этилацетат.
- 6. Способ по п.1, который включает растворение клопидогреля в форме основания в дихлорметане, охлаждение полученной смеси до 0°С при перемешивании, добавление к этому раствору 96% (мас./мас.) серной кислоты, добавление полученной смеси к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 в циклогексане при 8-10°С, последующее фильтрование и сушку полученного осадка.- 7 010684
- 7. Способ по п.1, который включает растворение клопидогреля в форме основания в дихлорметане, охлаждение полученной смеси до 0°С при перемешивании, добавление к раствору 96% (мас./мас.) серной кислоты, добавление полученной смеси к суспензии клопидогрель гидросульфата полиморфной формы 1 в этилацетате при 20°С, последующее фильтрование и сушку полученного осадка.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302028A HU0302028D0 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Process for the production of crystalline polymorphous form of an anticoagulant agent |
| HU0401272A HU226773B1 (en) | 2004-06-23 | 2004-06-23 | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 |
| PCT/HU2004/000070 WO2005003139A1 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200600138A1 EA200600138A1 (ru) | 2006-08-25 |
| EA010684B1 true EA010684B1 (ru) | 2008-10-30 |
Family
ID=89985327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200600138A EA010684B1 (ru) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Способ получения кристаллического полиморфа ингибитора агрегации тромбоцитов |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070142637A1 (ru) |
| EP (1) | EP1644381B1 (ru) |
| JP (1) | JP4681545B2 (ru) |
| KR (1) | KR101155679B1 (ru) |
| CN (1) | CN1812993B (ru) |
| AT (1) | ATE461201T1 (ru) |
| BG (1) | BG109429A (ru) |
| CA (1) | CA2530449C (ru) |
| CZ (1) | CZ200641A3 (ru) |
| DE (1) | DE602004026059D1 (ru) |
| EA (1) | EA010684B1 (ru) |
| PL (2) | PL1644381T3 (ru) |
| SK (1) | SK50102006A3 (ru) |
| WO (1) | WO2005003139A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA010198B1 (ru) * | 2004-04-19 | 2008-06-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела |
| WO2007032023A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-22 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| US20090247569A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-10-01 | Claude Singer | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| CN102070648A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-05-25 | 天津红日药业股份有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN102702224A (zh) * | 2012-06-25 | 2012-10-03 | 山东齐都药业有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
| CN113121559B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-08-29 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0281459A1 (fr) * | 1987-02-17 | 1988-09-07 | Sanofi | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| WO1999065915A1 (fr) * | 1998-06-15 | 1999-12-23 | Sanofi-Synthelabo | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| WO2003051362A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2436323C (en) * | 2001-01-24 | 2012-02-21 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for preparing clopidogrel |
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
-
2004
- 2004-06-30 US US10/563,133 patent/US20070142637A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-30 CN CN2004800181228A patent/CN1812993B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 EA EA200600138A patent/EA010684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 CZ CZ20060041A patent/CZ200641A3/cs unknown
- 2004-06-30 KR KR1020067000012A patent/KR101155679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 CA CA2530449A patent/CA2530449C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 PL PL04743729T patent/PL1644381T3/pl unknown
- 2004-06-30 AT AT04743729T patent/ATE461201T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 SK SK5010-2006A patent/SK50102006A3/sk unknown
- 2004-06-30 WO PCT/HU2004/000070 patent/WO2005003139A1/en active Application Filing
- 2004-06-30 JP JP2006516497A patent/JP4681545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 PL PL378710A patent/PL378710A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-06-30 DE DE602004026059T patent/DE602004026059D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 EP EP04743729A patent/EP1644381B1/en active Active
-
2006
- 2006-02-02 BG BG109429A patent/BG109429A/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0281459A1 (fr) * | 1987-02-17 | 1988-09-07 | Sanofi | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| WO1999065915A1 (fr) * | 1998-06-15 | 1999-12-23 | Sanofi-Synthelabo | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| WO2003051362A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CAIRA M.R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", 1998, TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE, PAGE(S) 163-208, XP001156954, ISSN: 0340-1022, the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL1644381T3 (pl) | 2010-08-31 |
| SK50102006A3 (sk) | 2006-05-04 |
| CN1812993A (zh) | 2006-08-02 |
| US20070142637A1 (en) | 2007-06-21 |
| CA2530449C (en) | 2010-03-23 |
| CN1812993B (zh) | 2011-06-29 |
| BG109429A (en) | 2006-10-31 |
| EA200600138A1 (ru) | 2006-08-25 |
| CZ200641A3 (cs) | 2006-05-17 |
| JP2007516167A (ja) | 2007-06-21 |
| EP1644381B1 (en) | 2010-03-17 |
| ATE461201T1 (de) | 2010-04-15 |
| CA2530449A1 (en) | 2005-01-13 |
| KR101155679B1 (ko) | 2012-06-13 |
| DE602004026059D1 (de) | 2010-04-29 |
| JP4681545B2 (ja) | 2011-05-11 |
| EP1644381A1 (en) | 2006-04-12 |
| PL378710A1 (pl) | 2006-05-15 |
| WO2005003139A1 (en) | 2005-01-13 |
| KR20060026119A (ko) | 2006-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI641611B (zh) | 噻吩并嘧啶衍生物之製造方法 | |
| US7999106B2 (en) | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form I | |
| EP2448945B1 (en) | Crystalline forms of prasugrel salts | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| EA010684B1 (ru) | Способ получения кристаллического полиморфа ингибитора агрегации тромбоцитов | |
| TW201718516A (zh) | 組蛋白去乙醯酶抑制劑之晶形 | |
| KR100375957B1 (ko) | D4t 동질이상 i 형의 제조방법 | |
| JP2002522417A (ja) | ゾフェノプリルカルシウム塩の調製方法 | |
| JPWO2003011886A1 (ja) | ５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造法 | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| TWI727517B (zh) | 貝前列素-314d晶體及其製備方法 | |
| WO2015180549A1 (zh) | L-丙氨酸-（14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法 | |
| WO2021043200A1 (zh) | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶 | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| EP0701558A1 (en) | Process of making spirocycles and analogs thereof | |
| EP2275410A1 (en) | Process for production of compound having antagonistic activity on npyy5 receptor, and useful crystal | |
| EP1730153A1 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| JP2023523786A (ja) | スルホンアミド系化合物の結晶形およびその製造方法 | |
| JP2009515867A (ja) | オランザピンの製法 | |
| JPH01146862A (ja) | ジ（ヒドロキシフェニルチオ）ジオキサヘプタンの製造方法 | |
| PL204250B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu | |
| SI21749A (sl) | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata | |
| JP2002527505A (ja) | （＋）−エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタンの製造方法 | |
| HU226565B1 (en) | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| JPS61291588A (ja) | ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリジン−６−カルボン酸３水和物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |