CN1681509A - 含拉莫三嗪的缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

拉莫三嗪或其可药用衍生物的缓释制剂及其治疗方法和用途。

Description

含拉莫三嗪的缓释制剂
本发明涉及一种使用拉莫三嗪(lamotrigine)及新的制剂特别是片剂制剂的治疗新方法。
拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪公开在US 4,602,017和EP0021121中。由GlaxoSmithKline group ofcompanies在市场上销售的含拉莫三嗪产品的商品名为LAMICTALTM。这些产品在治疗CNS疾病，特别是癫痫症、疼痛、浮肿、多发性硬化症和精神病适应症包括两极性精神障碍(bipolar disorder)特别有效。
拉莫三嗪的各种片剂制剂已经批准用于销售，例如，含25mg、50mg、100mg、150mg或200mg活性成分的传统压片瞬时释放(IR)片剂。这些片剂制剂每天给药一次、两次或三次。对于加入到含丙戊酸的抗癫痫药治疗方案中的拉莫三嗪而言，在第1周和第2周期间，每隔一天滴定25mg，在第3周和第4周期间，增加至每天25mg。经过这个初始阶段后，通过增加剂量25-50mg/天，可以达到100-400mg/天的维持剂量。如果将拉莫三嗪加入到无丙戊酸的酶诱导抗癫痫药(EIAEDS)中，那么第1周和第2周期间的剂量为50mg/天，其后，剂量为100mg/天，每天给药两次。为了达到每天给药两次的300-500mg/天的维持剂量，每1-2周剂量可以增加100mg/天。这些给药方案提供了治疗量的拉莫三嗪。
此外，WO 92/13527(The Wellcome Foundation Limited)描述了包含水可分散片剂(含拉莫三嗪和一种分散剂)的片剂制剂，其中该水可分散片剂包含拉莫三嗪和分散剂，其中所述的分散剂是一种膨胀性粘土例如蒙脱石并且其通常存在于所述片剂的颗粒内，以便得到一种可以在3分钟内分散在水中以获得一种通过710μm滤网分散液的片剂。当分散时间小于5分钟时所述片剂可以任选进行膜包衣层。现销售有可以整个吞服、咀嚼或分散在少量水中的咀嚼分散片剂，其含2mg、5mg、25mg或100mg活性成分。这些通常给予儿科患者。
WO 96/17611(The Wellcome Foundation Limited)公开了药物组合物，其包含
a)0.5-50重量％的拉莫三嗪；
b)15-50重量％的乳糖；
c)15-50重量％的淀粉；
d)0.5-50％的结晶纤维素；和
e)5-15重量％的聚乙烯吡咯烷酮；
并且其以自由流动粉末的形式存在，具有以下性质：
(i)没有大于850μm粒径的颗粒，
(ii)至少90重量％具有75-850μm的粒径，
(iii)根据日本药典第12版的崩解试验，所述颗粒在30分钟内崩解，以及
(iv)当所述颗粒根据日本药典第12版1991的方法2(paddle method)进行溶出试验时，至少90重量％的拉莫三嗪在30分钟内溶解。
口服给药后，拉莫三嗪快速和彻底地被吸收，具有可忽略的首过代谢。绝对生物利用度约为98％，其不受食物的影响。
不管是否咀嚼分散片剂以分散在水中、咀嚼以及吞服或整个吞服的形式给予，在吸收速度和程度方面，发现咀嚼分散片剂与拉莫三嗪压缩IR片剂相当。
市售的用于治疗癫痫症的其它药物是，但不局限于，卡马西平(TegretolTM)、丙戊酸盐(Depakote TM)、噻加宾(Gabitril TM)、左乙拉西坦(levetiracetam，Keppra TM)、加巴喷丁(Neurontin TM)和苯妥英(Dilantin TM)。卡马西平有瞬时释放片剂、延时释放咀嚼片剂(Carbatrol，延时释放珠)或Tegretol-XR渗透泵片剂以及经口给药液体。丙戊酸盐有瞬时释放片剂和悬浮液。在美国，丙戊酸盐有双丙戊酸钠(Depakote)，一种延迟释放(包衣层)片剂，其在制剂中含有1∶1的丙戊酸钠+丙戊酸盐，以及延迟释放的双丙戊酸钠ER。加巴喷丁、噻加宾和左乙拉西坦有瞬时释放片剂。狄兰汀有以可以改变释放的“kapseal”的形式。
现在市场上所销售的拉莫三嗪的片剂制剂，一旦到达胃中立即释放活性成分。血浆浓度峰值出现在给药1.4-4.8小时的任何地方。其缺点是常规片剂所获得的血浆浓度(药物动力学曲线(PK))是周期性的，在给药后获得一个血浆浓度峰值，然后在下一次给药前出现一个血浆浓度低谷，可参见图(1)。
特别是对于癫痫症的治疗而言，低谷可能引起突破癫痫发作，在某些患者中，血浆浓度峰值可能导致某些相反作用(AE)的发生，或者在达到血浆浓度峰值之前的初期，血浆浓度的增长速度还可能影响AE的分布。
目前还不知道拉莫三嗪是否在胃肠道中被吸收。在进行局部吸收研究的过程中，最近发现当药物被运送到胃肠道中的胃和升结肠之间的任何一点时，拉莫三嗪的吸收度是相同的。不管所给予的药物是固体还是液体，它们的吸收度也是相同的。
因此，第一方面，本发明包含一种拉莫三嗪或其可药用衍生物的缓释制剂。
另一方面，本发明提供一种治疗CNS疾病的方法，其包含以缓释制剂的形式向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪或其可药用衍生物。
另一方面，本发明提供一种治疗CNS疾病的方法，其包含以缓释制剂的形式向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪或其可药用衍生物，其中拉莫三嗪或其可药用衍生物在给药后约2-20小时，优选给药后6-16小时，更优选给药后10-15小时，或者给药后10-14小时被释放。
这里使用的术语“CNS疾病”，包含癫痫症、疼痛、浮肿、多发性硬化症、精神分裂症和精神病病症包括两极性精神障碍，优选癫痫症、疼痛、浮肿和精神病病症包括两极性精神障碍，特别是癫痫症、疼痛和两极性精神障碍。
这里使用的术语“疼痛”包括急性疼痛例如骨胳肌疼痛、术后痛和手术痛，慢性疼痛例如慢性炎性疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)，神经性疼痛(例如疱疹后神经痛、三叉神经痛、交感性持续性疼痛以及与糖尿病性神经病变有关的疼痛)，以及与癌症和纤维肌痛或与偏头痛有关的疼痛。
精神分裂症是一种严重的精神病，其影响世界上1％的人群。精神分裂症通常开始于接近二十岁或二十出头的人群中，在约80％的病例中会变成持续一生的情况。此外，精神分裂症与显著死亡率有关，有40％的患者在患这种疾病的开始10年中有自杀的倾向。在1996年的联合国世界卫生组织-世界银行的研究报告中(Murray and Lopez，1996)，该疾病在美国被列为是造成残疾的第5大主要原因。
精神分裂症的临床表现包含阳性症状，例如幻觉、错觉或思维障碍，以及阴性症状例如冷漠、不活跃(avolition)或言语贫乏。
自从二十世纪五十年代发现氯丙嗪(chlorpromazine)的效力和作用机理后，精神分裂症的治疗一直依赖于使用抗多巴胺能药物。尽管氯丙嗪以及其它所谓的“典型的”抗精神病药伴随着运动(motor)副作用，它们至今仍然被普遍使用，但是它们正逐渐被更新的“非典型”抗精神病药例如氯氮平(clozapine，ClozarilTM)、奥氮平(olanzapine，ZyprexaTM)或利哌利酮(risperidone，RisperdalTM)所代替。这些更新的药物具有一种混合的药理学，其包含多巴胺D2受体拮抗作用和5-HT2a受体拮抗作用。这些更新的药物尽管具有效力和相对的安全性，但是有相当比例的患者对其治疗没有反应，没能达到在全功能和生活质量上的临床意义上改善。
在一些患者当中，癫痫症的严重抑郁症、躁狂症或混合性躁狂症可能伴随精神分裂症症状的出现。精神分裂症和情感障碍之间的区别有点模糊，经常使用情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder)的诊断。情感分裂性精神障碍的治疗通常需要抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定剂和抗焦虑药的组合使用。虽然通常可以控制阳性精神病症状，但是使用目前的药物对阴性症状和情感性症状的治疗效果较差。
尽管经过40年的开发，但是目前对于患长期虚弱性精神分裂症患者的治疗仍然不能满足。
多发性硬化症(MS)是一种自身免疫性疾病，其是中枢神经系统(CNS)的一种进行性(progressing)疾病，其中大脑和脊髓中的髓磷脂片(神经纤维的防护罩)被身体本身的免疫系统所破坏。这种破坏导致潜在神经纤维的瘢痕形成和损害，并且本身可能显示出各种症状，这取决于大脑和脊髓受影响的部分。脊髓损伤可能导致麻刺感或麻木感，在极端的情况下可能导致重的和/或弱的感觉。脑内损伤可能导致肌无力、疲劳、不稳定增益(gain)、麻木、言语不清、视觉损伤、眩晕等。据Leandri等人(J Neurol(2000)247：556-558报道，拉莫三嗪已经在由多发性硬化症继发的三叉神经痛的治疗中使用。
本发明的另一方面是拉莫三嗪或其可药用衍生物在治疗多发性硬化症中的用途。
本发明的另一方面是一种多发性硬化症的治疗方法，其包含向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪及其可药用衍生物。
本发明的另一方面是拉莫三嗪或其可药用衍生物在制备用于治疗多发性硬化症的药物中的用途。
这里使用的术语“可药用衍生物”是指盐、酯或这样酯的盐，当其被给予受体例如人时能够(直接或间接地)获得拉莫三嗪或其活性代谢物。优选的盐是无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或有机酸盐例如乙酸盐、富马酸盐、昔萘酸盐、洒石酸盐、琥珀酸盐或戊二酸盐。
这里使用的术语“治疗”包含对于已确定疾病的治疗，同时还包含疾病的预防。这与癫痫症特别相关，其中药物治疗可以治疗癫痫发作或预防将来的癫痫发作。
这里使用的术语“持续释放”是指拉莫三嗪经口摄入后的任何延长时间内，例如2-20小时，优选在6-16小时内，更优选在10-15小时内，或者10和14小时内，药物逐渐但是持续的释放，药物的释放从制剂到达胃开始并且药物的释放开始于崩解/溶解/侵蚀。该释放将持续一段时间，并且可以在整个小肠内继续释放，然后该制剂到达大肠。
另一方面，本发明提供一种治疗CNS疾病的方法，其包含以缓释制剂的形式向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪或其可药用衍生物，其中基本上所有的拉莫三嗪在给药后2-20小时，优选给药后6-16小时，更优选给药后10-15小时，或者给药后10-14小时被释放。
另一方面，本发明提供一种拉莫三嗪或其可药用衍生物的缓释制剂，其中基本上所有的拉莫三嗪或其可药用衍生物在给药后2-20小时，优选给药后6-16小时，更优选给药后10-15小时，或者给药后10-14小时被释放。
这里使用的“基本上所有”是指大于85％，优选大于90％。
在此时期内，以较慢上升的血清浓度以及降低的给药后峰值逐渐将拉莫三嗪输送到拉莫三嗪很容易被吸收的部位以减轻相关不良反应(AE’s)，但是仍然能够获得足够的最小血浆/血清浓度(Cmin)以保持药效。术语“生物等效”是指一种制剂其可以获得与常规瞬时/立即释放(IR)片剂相当的曲线下面积(AUC)(与标准IR产品相比，几何最小二乘法(Geometric least squares，GLS)平均比值的90％置信区间(CI)应该落入80-125％的范围)。
或者，与标准IR产品相比，相对于AUC维持在80-125％范围内的IR产品，如果点估计和Cmax的相关90％置信区间没有落入80-125％的范围，那么缓释制剂不会被美国食品与药物管理局(FDA)认为是与IR片剂生物等效。
合适地对所述制剂进行配制以使得活性物质的释放主要发生在胃、小肠和结肠中。
在另一方面中，本发明提供一种治疗CNS障碍的方法，其包含以缓释制剂的形式向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪或其可药用衍生物，其中拉莫三嗪或其可药用衍生物为1-500mg，优选25-400mg。
优选地，所述缓释制剂包含选自25mg、50mg、100mg、200mg或400mg的拉莫三嗪或其可药用衍生物。
优选地，所述的缓释制剂以足以对所述障碍进行控制的剂量方案给予。
优选地，剂量方案是一天一次。
缓释制剂的一个优点是增加了患者的顺应性。
社会经济因素不会影响顺应性：富有的、良好教育的以及健康的患者很可能与这些种类之外的患者具有相同的顺应性。在绝大多数情况下，癫痫症是一种终身疾病，其需要一贯的和足够的抗癫痫药(AED)血液水平以最大地控制癫痫发作。此外，人们通常认为，每次癫痫发作可能会增加再次发生癫痫发作的风险，并且恶化总的预测。因此，癫痫症患者的初级处理是维持足够的AED水平以及预防随后的癫痫发作。顺应指定的给药方案对维持治疗血液水平是必不可少的。
癫痫症患者经常用多种药物进行治疗。患有严重癫痫症或顽固性癫痫症的患者经常需要两种或多种AEDs的组合用药，以便充分地控制癫痫发作。此外，同时患有其它慢性并发症例如抑郁症、心脏病或糖尿病的患者也需要坚持每日给药方案，这一点是非常普遍。
两极性精神障碍的治疗目前推荐一天给药一次，但是本发明的制剂使得药物的血浆浓度上升减小，因此可以预见，本发明的制剂给患者带来了有益的作用。
对于疼痛的治疗，每天一片是非常有益的，因为疼痛是一个持续的疾病状态，因此通过在白天或晚上患者疼痛最弱的合适时刻提供Cmax，缓释制剂将减缓患者的疼痛。
优选地，相对于在相同患者每天给药一次给予IR剂量中获得的Cmax，所述制剂使Cmax降低约10-40％，或者10-20％。
优选地，所述制剂在服药8-24小时后达到Cmax，或者服药10-16小时后达到Cmax。
优选地，所述制剂使得tmax的增长速度小于单独IR剂量的50％。
与在相同患者中给予相同IR剂量相比，服药24小时后，所述制剂可以提供至少80-125％的平均最小血清浓度(Cmin)，或者与相同的IR剂量相比，(Cmin)高于IR服药和/或不在80-125％的范围。
优选地，所述制剂提供0.15-0.45范围内的波动指数(Cmax-Cmin/腔)。
在目前的一些患者当中，当给予常规的IR片剂时，其遭受CNS不良反应(AE’s)例如眩晕、共济失调、复视和皮疹。
对于IR制剂，AE的比率例如是31-38％的眩晕、10-22％的共济失调以及24-28％的复视。不受理论的束缚，申请人相信，部分这些不良反应与血浆浓度峰值或者给药后和达到血浆浓度峰值之前的血浆浓度增长速度有关。患皮疹和严重皮疹的风险可能与拉莫三嗪的首次剂量或剂量升级速度有关，开发一种在滴定期间较低峰水平的制剂可以减少这些不良反应的风险。
本发明的另一方面是治疗CNS疾病的方法，其包括以缓释制剂的形式向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪或其可药用衍生物，其中实现AE’s分布的减少。
优选地，AE’s分布的减少是至少一种选自眩晕、共济失调、复视或皮疹副作用的不良反应比率减少。
优选地，AE’s分布的减少是至少一种副作用的不良反应比率减少10％，优选20％，更优选30％。
本发明的另一方面是减少至少一种不良反应发生率的方法，所述不良反应与拉莫三嗪或其可药用衍生物的给药有关，其中该方法包含以缓释制剂的形式向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪或其可药用衍生物。
优选地，所述的不良反应是眩晕、共济失调、复视或皮疹中的至少一种。
本发明的另一方面是治疗癫痫症的方法，其包含以缓释制剂的形式向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪及其可药用衍生物。
本发明的另一方面是拉莫三嗪或其可药用衍生物在治疗CNS疾病中的用途，其用于制备一种用于治疗癫痫症和减少不良反应比率的缓释制剂。
本发明的另一方面是拉莫三嗪或其可药用衍生物在制备用于治疗CNS疾病的缓释制剂中的用途。
本发明的另一方面是拉莫三嗪或其可药用衍生物，通过任何在此所述的方法在制备用于治疗CNS疾病的缓释制剂中的用途。
本发明的另一方面是拉莫三嗪或其可药用衍生物用于治疗CNS疾病的用途。
当剂型的完整性对控制释放速率很重要时，希望整个吞服的缓释制剂的剂量可以方便地由吞服片剂或胶囊的数目提供，例如两个、三个或四个。在由许多离散微粒、小珠或颗粒进行释放的情况中，不需要完整地吞服所述剂型，而只要小珠或颗粒本身保持完整就可以。
缓释制剂中的剂量还可以以单一片剂的形式提供。
优选地，本发明的缓释制剂具有的体外溶解曲线，其中40-65％，优选45-65％，更优选45-55％的拉莫三嗪内含物在3-8小时内被溶解，更优选在4-6小时内被溶解；并且90％的拉莫三嗪在6-16小时内被溶解，优选在10-15或10-14小时内被溶解。与此相比，常规立即释放拉莫三嗪片剂在30分钟内溶解了80％。溶解度曲线可以根据标准的溶解度测定法进行测定，例如在USP 24，2000中提供的<724>溶出试验，装置1或2或3或4，并在随后的增刊中进行更新的，在37.0±0.5℃下，使用稀盐酸或其它合适的介质(500-3000ml)以及50-100rpm的转速。
所述的缓释制剂可以提供体内“曲线下面积”(AUC)值，在相同的剂量期间内其与现有的瞬时释放IR片剂的曲线下面积值相当，例如是作为常规(立即释放)制剂拉莫三嗪相应剂量AUC值的至少80％，优选至少90％-110％，更优选约100％，但不超过125％，由此使从缓释制剂中获得的拉莫三嗪的吸收达到最大。
本发明剂量的药物动力学曲线可以很容易地在人志愿者的对于单一剂量生物利用度的研究中确定。然后，根据本领域中公知的方法和文献，可以很容易地从患者采集的血样中测得拉莫三嗪的血浆浓度。
本领域普通技术人员可以理解，治疗有效量将取决于患者的年龄、体量、疾病的严重程度以及其它药物治疗。
优选的缓释制剂是功能性糖衣片剂或囊片(caplet)，或定时释放片剂或含石蜡或聚合物基质的囊片，或渗透泵装置或其组合。它们还可以是包含在胶囊内或者是通过药囊或其它单位剂量粉末装置给予的控制释放小珠、颗粒、球形体。
代表性的缓释制剂包含片剂、胶囊、粒剂或药囊，其中片剂包含吞服片剂，典型地是可包衣层或未包衣层吞服片剂。
本发明的另一方面是一种制剂，其包含拉莫三嗪或其可药用衍生物以及延迟释放赋形剂，该赋形剂可以使拉莫三嗪或其可药用衍生物进行持续释放。合适的延迟释放赋形剂包含与水和含水介质例如与胃含物接触时可膨胀的或不可膨胀的延迟释放聚合物、与水或含水介质接触后形成凝胶的聚合材料、与水或含水介质接触具有膨胀和胶凝性质的聚合材料以及pH敏感的聚合物，例如基于甲基丙烯酸共聚物的聚合物例如Eudragit(商标)聚合物，例如可以单独使用或与增塑剂一起使用的Eudragit L(商标)。
这些缓释制剂经常在本领域中被提及，例如WO 98/47491和US5,242,627中，“基质制剂”是将药物结合到一种水合聚合基质体系中，并且通过扩散或侵蚀进行释放。
可膨胀或不可膨胀的延迟释放聚合物还特别包括交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、高分子量的羟丙基甲基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素高分子量聚乙烯醇等。
延迟释放的可胶凝聚合物包含甲基纤维素、羧甲基纤维素、低分子量羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、低分子量聚乙烯醇、聚氧乙烯甘油、非交联的聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶等。
同时具有溶胀和胶凝性质的延迟释放聚合物包含中等粘度的羟丙基甲基纤维素和中等粘度的聚乙烯醇。
优选地，所使用的延迟释放聚合物的分子量5000-95000，更优选10000-50000。
优选的延迟释放聚合物是羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素现有等级的一种。
可以使用的聚合物的例子包含Methocel K4M(商标)、Methocel E5M(商标)、Methocel E50(商标)、Methocel E4M(商标)、Methocel E100M(商标)、Methocel K15M(商标)、Methocel K100M(商标)和Methocel K100LV(商标)、POLYOX WSR N-80或其混合物。做为选择，可以使用的聚合物的例子包含Methocel K4M(商标)、Methocel E5(商标)、Methocel E50(商标)、MethocelE4M(商标)、Methocel K15M(商标)、Methocel K100LV(商标)、POLYOX WSRN-80或其混合物。
可以加入的其它已知延迟释放聚合物包含水状胶体例如天然或合成树胶，除上面所列那些以外的纤维素衍生物，基于碳水化合物的物质例如阿拉伯胶、黄蓍胶、槐豆胶、瓜尔胶、琼脂、果胶、carageenin，可溶和不溶的藻酸盐，羧聚乙烯，酪蛋白，玉米蛋白等，以及蛋白物质例如明胶。
优选地，所述的延迟释放聚合物是Methocel E4M Grade、POLYOX WSRN-80、Methocel K100LV。
缓释制剂还可以包含稀释剂/压缩助剂例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢二钙、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸。缓释制剂可以进一步包含崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮(CLPVP)和淀粉乙醇酸钠；粘合剂例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)；助流剂例如二氧化硅或滑石粉。典型地，缓释制剂包含约2.5-80重量％的拉莫三嗪，0-70重量％的稀释剂/压缩助剂以及0.1-2.5重量％的润滑剂。延迟释放赋形剂优选是一种延迟释放聚合物。
优选的延迟释放聚合物为10-70重量％的聚合物。
优选的缓释制剂包含2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物。
优选的缓释制剂包含；
a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)10-70重量％的延迟释放聚合物；
c)0-70重量％的稀释剂；
d)0-20重量％的压缩助剂；以及
e)0.1-2.5重量％的润滑剂。
在一种优选实施方案中，缓释制剂包含
a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)17.5-70重量％的延迟释放聚合物；
c)0-60重量％的稀释剂；
d)0-20重量％的压缩助剂；以及
e)0.1-2.5重量％的润滑剂。
在一种优选实施方案中，缓释制剂不包含压缩助剂。
优选的缓释制剂包含
a)8.3-50重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)17.5-66.3重量％的延迟释放聚合物；
c)25-60重量％的稀释剂；以及
d)0.1-0.4重量％的润滑剂。
更优选的缓释制剂包含
a)8.3-50重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)17.5-66.3重量％的Methocel E4MP、CR Grade、POLYOX WSRN-80或Methocel、K100LV或其混合物；
b)25-60重量％的乳糖；以及
d)0.1-0.4重量％的硬脂酸镁。
本发明的另一方面是一种装置(device)，其包含拉莫三嗪或其可药用衍生物以及涂敷在所述装置例如片剂或小珠的一个或多个外表面上的延迟释放包衣层。常规瞬时释放压缩片剂可以用延迟释放包衣层进行至少部分包裹，或者使用包含拉莫三嗪可药用小珠，然后用延迟释放包衣层对小珠进行至少部分包裹。使用小珠可以使剂量方案变得灵活，因为这样可以根据患者的需要确定剂量。
延迟释放包衣层可以是一种膜包衣层，其可以被压缩或喷雾干燥，并且可以作为半渗透屏障，通过水不溶性聚合物或部分水溶性聚合物对药物释放进行扩散控制。或者，膜包衣层可以控制溶解速率。这样的膜包衣层例如可以由聚合物组成，所述聚合物基本上或完全地对水或含水介质不进行渗透，或者所述聚合物在水或含水介质或生物液体中缓慢被侵蚀，和/或所述聚合物遇水或含水介质或生物液体溶胀。合适地，膜包衣层应该保持这些特征至少直到完全地或基本上完成将活性物质内容物转移到周围介质中为止。这样的膜包衣层片剂被认为是功能性膜包衣层片剂。
膜包衣层的合适的聚合物包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸或其酯的共聚物、纤维素及其衍生物例如乙基纤维素和醋酸丙酸纤维素、聚乙烯和聚乙烯醇等。膜包衣层包含聚合物，该聚合物遇水或含水介质后可以溶胀至这样一个程度，其溶胀层形成相对大的溶胀块，该溶胀块的大小延迟了它从胃中立即释放到肠中。膜包衣层本身可以包含拉莫三嗪，例如膜包衣层可以是一种减缓或延迟的释放层。典型地，膜包衣层可以具有2微米-10微米的单独厚度。
用于膜包衣层的相对不透水的合适聚合物包含羟丙基甲基纤维素聚合物例如上述Methocel(商标)系列的聚合物，例如Methocel K100M、MethocelK15M、Eudragit(商标)聚合物、Aquacoat(商标)，它们可以单独使用或者混合使用，或者任选与Ethocel(商标)聚合物组合使用。或者，更优选将膜包衣层进行压缩。一种优选的聚合物是SURELEASE(商标)一种含水乙基纤维素分散液(E-7-19010)。这可以从Berwind Pharmaceuticals Services Inc的一个分公司COLORCON处获得。此外，可以使用SURELEASE聚合物或其它合适的部分渗透聚合物和造孔材料例如OPADRY(商标)clear(YS-2-7013)的混合物，其中OPADRY也可以从COLORCON处得到。可以使用的范围是片剂上包衣层的3-5重量％。
其它实施方案具有膜包衣层50％-80重量％的SURELEASE聚合物以及膜包衣层50％-20重量％的OPADRY。
增塑剂例如氢化蓖麻油可以与聚合物一起混合。膜包衣层还可以包含常规的粘合剂、填料、润滑剂、着色剂例如铁氧化物或有机染料以及压缩助剂等例如Polyvidon K30(商标)、硬脂酸镁、以及二氧化硅例如Syloid 244(商标)。
本发明的另一方面是拉莫三嗪或其可药用衍生物的缓释制剂，其中拉莫三嗪或其可药用衍生物的释放存在两个阶段，其中第一阶段的释放速度不同于第二阶段的释放速度。优选第一阶段的释放速度要比第二阶段的释放速度慢。最优选在第一阶段，小于15％的拉莫三嗪或其可药用衍生物在食管和胃中释放，并且在第二阶段，以比第一阶段快的速度释放拉莫三嗪或其可药用衍生物。
例如，第一阶段的时间平均为0-2小时，第二阶段的平均时间为2-20小时，优选为2-16小时，更优选为2-15小时。应当理解，对于每个患者的胃肠时间(gastrointestinal timings)可能不同，因此2小时是患者人群的平均值。
优选地，在第一阶段中，小于10％的拉莫三嗪或其可药用衍生物被释放。
本发明的这一方面是特别有益的，因为它减少了拉莫三嗪在溶解度较高(与胃肠道的下游部位相比)的胃中的释放。在体内，它可以产生基本上线性增加的血浆拉莫三嗪浓度。
本发明的另一方面是一种缓释制剂，其包含；
1)含拉莫三嗪或其可药用衍生物的片芯：
2)包裹所述片芯的外包衣层，其中通过改变所述外包衣层的厚度使其基本上对于环境液体的进入和拉莫三嗪或其可药用衍生物的释放是不渗透的，以及
3)所述外包衣层包含一个或多个孔，所述孔从包衣层的外部伸出，其基本上完全穿过所述外包衣层但是不穿透所述片芯，这样可以使拉莫三嗪或其可药用衍生物从片芯中被释放到环境液体中，所述孔的面积或联合面积占所述制剂正面面积(face area)的约10-约60％，其中拉莫三嗪或其可药用衍生物的释放基本上通过所述孔发生。
或者，所述的缓释制剂包含；
1)含拉莫三嗪或其可药用衍生物的片芯：
2)包裹所述片芯的外包衣层，其中在用药期间，通过改变所述外包衣层的厚度使其对于环境液体的进入和拉莫三嗪或其可药用衍生物的释放不渗透或基本上不渗透，以及
3)所述外包衣层包含一个或多个孔，所述孔从包衣层的外部伸出，其基本上完全穿过所述外包衣层但是不穿透所述片芯，这样可以使拉莫三嗪或其可药用衍生物从片芯中被释放，所述孔具有所述装置正面面积的约10-约60％的面积或组合面积，释放拉莫三嗪或其可药用衍生物的速率限制步骤基本上是拉莫三嗪或其可药用衍生物通过拉莫三嗪或其可药用衍生物在溶液或悬浮液中的一种或多种溶解、扩散或侵蚀通过所述孔出去，所述的延迟释放赋形剂基于拉莫三嗪或其可药用衍生物在环境液体中的溶解度和/或有效溶解度，增强或阻止了拉莫三嗪或其可药用衍生物的释放。
这种持续释放装置在US 5004614中有所描述，其在此被整个引入并且称为“DiffCORETMdevices”。
片芯优选进一步包含延迟释放赋形剂。更优选地，延迟释放赋形剂是如上所述的用于基质制剂(matrix formulations)的那些。
此外，外包衣层在给药0.3-5小时后可以溶解，或者当周围的pH超过5优选超过5.5时可以溶解。
更优选地，片芯进一步包含延迟释放赋形剂和外包衣层，该外包衣层在给药0.3-5小时后可以溶解，或者当周围的pH超过5优选超过5.5时可以溶解。
优选地，这样的制剂由如上所述的基质片芯(matrix core)和包含一个或多个孔的外包衣层组成。
优选地，延迟释放赋形剂是如上所述的用于基质制剂的那些。
外包衣层的厚度优选在0.05mm-0.30mm的范围内，更优选在0.10mm-0.20mm的范围内。
外包衣层优选包含一个或两个孔。
优选的外包衣层选自由乙基纤维素、丙烯酸盐聚合物、聚酰胺、聚甲基丙烯酸酯、石蜡、聚酐、聚乙醇酸交酯、polyactides、聚丁酸酯、聚戊酸酯、聚己酸内酯、天然油类、聚二甲硅氧烷、交联的或不交联的羧甲基纤维素淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、醋酞纤维素、聚乙烯醇苯二甲酸酯、虫胶(shellac)、玉米蛋白、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物或共聚物，以上所述的一种或多种等。
所述制剂优选包含2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物。
在优选实施方案中，所述的缓释制剂包含片芯，所述片芯包含
a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)17.5-70重量％的延迟释放聚合物；
c)0-60重量％的稀释剂；
d)0-20重量％的压缩助剂；以及
e)0.1-2.5重量％的润滑剂以及
外包衣层，其包含
f)0.05mm-0.30mm的聚合物；
在所述缓释制剂的优选实施方案中，压缩助剂不存在。
在一种更优选的实施方案中，所述缓释制剂包含片芯，所述片芯包含
a)5-66重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)17.5-66.3重量％的延迟释放聚合物；
c)0-60重量％的稀释剂；以及
d)0.1-0.4重量％的润滑剂；
以及外包衣层，其包含
e)0.05mm-0.30mm的聚合物。
所述的延迟释放聚合物优选是为HPMC聚合物，更优选选自MethocelE4M、CR Grade、POLYOX WSRN-80或Methocel K100LV、或其混合物。
所述外包衣层聚合物优选为甲基丙烯酸共聚物，更优选为Eudragit。
优选地，拉莫三嗪或其可药用衍生物的量为5-55％。
更优选地，所述缓释制剂包含片芯，所述片芯包含：
a)5-55重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)17.5-66.3重量％的Methocel E4MP、CR Grade、POLYOX WSRN-80或Methocel、K100LV或其混合物；
c)25-60重量％的乳糖；以及
d)0.1-0.4重量的硬脂酸镁；
以及外包衣层，其包含
e)0.05mm-0.30mm的Eudragit L30。
“环境液体”是指存在于患者胃肠道中的液体，或者模拟患者胃肠道中液体的溶解度性质的液体。
“用药时间”是指从开始给药到拉莫三嗪或其可药用衍生物释放结束的时间，例如0-20小时，优选0-16小时，更优选0-15，或者0-14小时。
这里使用的“基本上不能渗透的”是指很少或没有拉莫三嗪或其可药用衍生物流出包衣层，例如小于5％，优选小于2％，更优选小于1％的拉莫三嗪或其可药用衍生物流出包衣层；或者很少或没有环境液体穿过包衣层，例如小于5％，优选小于2％，更优选小于1％的环境液体穿过包衣层。
这里使用的术语“孔”是指外包衣层中的一个孔隙，例如片剂的外包衣层中的一个开口，并且包含外包衣层表面的一个部分，该部分比所述包衣层的其余部分显著要薄。
这里使用的术语“释放”是指通过溶解、扩散、渗透或侵蚀使拉莫三嗪或其可药用衍生物从制剂流入到环境液体中。
如上所述的基质片可以用聚合物水溶液进行压缩或喷涂，以生成膜包衣层。包衣层可以在本领域普通技术人员熟知的任何标准包衣层机如VectorTM机中进行。在所述片剂膜包衣层上钻孔生成一个或多个孔。可以通过从原来包衣片剂表面除去一定部分来制备所述孔。
典型地，除去的表面积在0.1％-50％之间，优选在约15-20％之间。所述孔可以通过机械打孔、超声波切割或激光生成，其中机械打孔是优选的。
所述孔可以是任何形状，例如椭圆形、圆形、正方形或者本文中所述的形状，例如公司商标，所述孔优选是圆形。
孔大小将取决于片剂的大小，但是例如对9-10mm的片剂而言，孔大小可以是0.1至6-7mm，优选是4-4.5mm。
如果所述片剂具有多于一个的孔，所述孔可以在片剂的相同面或不同面上，优选在对立面上。
所述孔可以在片剂面的中心或偏离片剂面的中心。
片剂可以是圆形、椭圆形(oval)、椭圆形(elliptical)、盾形或胶囊形，浅至深的凸状。所述片剂优选是圆形或椭圆形的，标准的凸状。
本发明的另一方面是含拉莫三嗪或其可药用衍生物和渗透剂的制剂，其中所述制剂用含至少一个孔的水渗透膜包裹。活性成分通过水渗透膜中的孔从片剂中被“泵出”。其它药物的渗透泵制剂的例子包含于WO 95/29665中。
本发明的另一特定方面是提供用于拉莫三嗪或其可药用衍生物持续释放的体系，其包含(a)包含有效量活性物质并且具有确定几何形状的沉积物-片芯(deposit-core)，以及(b)施加到所述沉积-片芯上的载体-平台(support-platform)，其中所述的沉积-片芯至少含有活性物质以及选自下面(1)和(2)中至少一种(1)一种遇水或含水液体溶胀的聚合材料和一种可胶凝聚合材料，其中所述的可溶涨聚合材料与所述的可胶凝聚合材料的比值在1∶9至9∶1的范围内，和(2)同时具有溶胀和胶凝性质的单一聚合材料，以及其中所述支持-平台是施加到所述沉积-片芯上的弹性载体，其部分覆盖沉积-片芯的表面，并随着沉积-片芯的水合作用而改变以及其在含水液体中缓慢溶解和/或缓慢胶凝。
这样的体系可以称为“Procise技术”。
所述的载体-平台可以包括聚合物例如羟丙基甲基纤维素，增塑剂例如甘油酯，粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮，亲水性试剂例如乳糖和二氧化硅，和/或疏水性试剂例如硬脂酸镁和甘油酯。所述的聚合物通常占载体-平台的30-90重量％，例如35-40％。增塑剂可以占载体-平台的至少2重量％，例如约15-20％。粘合剂、亲水性试剂和疏水性试剂通常合起来占载体-平台的约50重量％，例如约40-50％。
本发明的片剂制剂可以含有蜡状的或类似的水不溶性材料以制备基质。可以通过将药物和任何稀释剂材料与颗粒状蜡状材料进行干式混合制备这样的片剂。合适蜡状材料的例子是鲸蜡醇、硬脂醇、棕榈酰、醇、油醇和巴西棕榈蜡(carnuba wax)。然后，将所得的混合物使用常规制片工艺压缩成片剂。制备这些片剂的另一种方法是将药物和稀释剂材料用合适的挥发性制粒液体(水、乙醇、异丙醇)进行制粒，接着干燥所述颗粒，然后用熔融蜡状材料进行包衣。将所得颗粒使用常规制片工艺压缩成片剂。
基于颗粒的片剂也可以通过将基于甲基丙烯酸酯控制释放试剂(Eudragit-商标)的溶液或悬浮液喷雾到混合有一种常见稀释剂的药物混合物上进行制备。合适的Eudragits的例子是NE30D、L、S。然后，将在此过程中形成的颗粒进行干燥，并使用常规制片工艺压片。
本发明的片剂制剂可以完全或部分由包衣层包裹，该包衣层可以是一种防护层以预防水分的进入或对片剂的损害。防护层本身可以包含活性物质，并且可以例如是立即释放层，该立即释放层与水或含水介质接触时立即崩解。用于防护层的优选材料是例如在WO 95/28927中所述(SmithKlineBeecham)的用二氧化钛作为遮光剂的羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。
除活性物质等之外，本发明的片剂还可以包括pH调节剂，例如pH缓冲剂。合适的缓冲剂是磷酸氢钙。
如果存在有防护层，其可以典型地通过湿法制粒工艺或干法制粒工艺例如辊碾压进行制备。典型地，将防护层材料例如Methocel(商标)悬浮在含制粒酸例如Ethocel或Polyvidon K-30(商标)的溶剂例如乙醇中，接着进行混合、过筛和制粒。典型地，可以先形成第一层，然后例如通过压缩、喷雾或浸没工艺在第一层上沉积隔离层，然后再形成第二层，这样隔离层夹在第一层和第二层之间。此外，作为选择，可以先形成第一层和第二层，然后可以在片剂的一个或多个终端面上例如通过压缩、喷雾或浸没形成隔离层。
根据本发明的咀嚼药片典型地包含咀嚼基质，该咀嚼基质由例如甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、木糖醇、麦芽糖醇、蔗糖或半乳糖单独或其组合制得。咀嚼药片还可以包含其它的赋形剂，例如崩解剂、润滑剂、甜味剂、着色剂和调味剂。这些其它赋形剂优选总共占片剂的3-10重量％，更优选为片剂的4-8重量％，特别优选为片剂的4-7重量％。崩解剂的量为片剂的1-4重量％，优选为1-3重量％，更优选为1-2重量％。代表性的崩解剂包含交聚维酮(crospovidone)、淀粉乙醇酸钠、淀粉例如玉米淀粉和大米淀粉、交联羧甲纤维素钠和纤维素产品例如微晶纤维素、细粒纤维素、低取代的羟丙基纤维素，它们可以单独使用或者混合使用。优选地，崩解剂是交聚维酮。片剂中润滑剂的含量可以为0.25-2.0重量％，优选为0.5-1.2重量％。优选的润滑剂包含硬脂酸镁。优选地，甜味剂是人造甜味剂例如糖精钠或阿司帕坦，优选阿司帕坦，片剂中甜味剂的含量可以为0.5-1.5重量％。优选地，本发明的片剂基本上不含糖(蔗糖)。优选的调味剂包括果香香精，其可以是天然的或是合成的，例如薄荷、樱桃和香蕉，或者其混合物。
除药物物质以外，本发明的一次剂量药囊还包含通常含在囊剂中的赋形剂，例如甜味剂如阿司帕坦，调味剂如果香香精，任选的混悬剂如黄原胶，以及作为干燥剂使用的硅胶。
除药物物质以外，本发明的胶囊包含通常含在胶囊中的赋形剂，例如淀粉、乳糖、微晶纤维素、乙基纤维素、硬脂酸镁。优选地，胶囊由材料例如HPMC或明胶/PEG的组合物制备。优选地，所述胶囊将含有小珠或颗粒。
这些小珠或颗粒包含药物物质的浓度为5％至95％，优选浓度为20至80％，最优选浓度为50至80％。将所述药物与合适的制粒助剂如微晶纤维素、乳糖混合，然后使用合适的制粒液体例如水、乙醇和/或异丙醇进行制粒。将湿颗粒冲压到直径0.5mm-3mm的小孔中，然后使用一个飞快旋转的圆盘滚圆成离散微粒。然后干燥该球状颗粒，用控制释放的膜包衣进行包裹，所述的控制释放膜包衣例如含有乙基纤维素、pH敏感的或不敏感的甲基丙烯酸共聚物及其衍生物。将包衣的颗粒填充到合适的胶囊外壳中。
优选地，将本发明的单位剂型包装在容器中，该容器可以阻止大气湿度的进入，例如本领域常见的泡包装、密封瓶或干燥药囊。优选瓶包含HDPE瓶。
其它可以适合引入拉莫三嗪或其其它合适衍生物的缓释制剂如下面所述：
Sustained Release Medications，Chemical Technology Review No.177.Ed.J.C.Johnson.Noyes Data Corporation 1980。
Controlled Drug Delivery，Fundamentals and Applications，2nd Edition.Eds.J.R.Robinson，V.H.L Lee.Mercel Dekkes Inc.New York 1987。
可以适合引入拉莫三嗪或其其它合适衍生物的延迟释放制剂的例子如下面所述：
Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th Edition，Mack PublishingCompany 1980，Ed.A.Osol.
本发明的另一方面是本发明的缓释制剂，其还含有选自卡马西平、丙戊酸、加巴喷丁、地西泮、苯妥英、丁氨苯丙酮(bupropion)或帕罗西丁(paroxetine)HCl的第二种活性成分。
优选地，拉莫三嗪和第二种活性成分都是以一种持续释放的方式给予。做为选择，该制剂含有两个阶段，含拉莫三嗪的持续释放阶段和含第二种活性成分的瞬时释放阶段。
下面将通过实施例并参见附图对本发明进行描述，其中：
图1每天给药两次的200mg拉莫三嗪IR片剂的模拟拉莫三嗪药物动力学曲线。
图2三种不同批次拉莫三嗪150mg IR片剂的溶解度曲线。
图3为实施例1基质片的溶解度曲线。
图4为实施例2基质片的溶解度曲线。
图5为实施例3膜包衣片剂的溶解度曲线。图5表示包裹有包衣溶液B其重量增加3％和5％的片剂溶解度曲线。两者在3小时后溶解平均大于90％。
图6为实施例4拉莫三嗪DiffCORE片剂25mg和200mg的溶解度曲线。
图7为实施例2 25mg和200mg基质片的平均0-36小时血清PK曲线。
本发明的另一方面是拉莫三嗪或其可药用衍生物的缓释制剂，其体外溶解度曲线基本上与图3、4或5中所示的相似。
本发明还延伸至那些在吸收速度和程度上与本发明的片剂或制剂生物等效的那些制剂，例如由美国食品与药物管理局所定义的，以及在所谓的“橙皮书”(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，USDept of Health and Human Services，19th edn，1999)中所述的那些制剂。
在本说明书中引用的所有出版物和参考文献，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们整个引入作为参考。本申请要求优先权的任何专利申请也与上述出版物和参考文献一样，在此整个引入作为参考。
实施例1-基质制剂(Matrix formulations)
实施例1a)带有35％聚合物的基质片
(聚合物或者是Methocel E4MP CR，Methocel K100 LV或者是PolyoxWSR N-80)
组分     数量(mg/片)     数量(％w/w)
拉莫三嗪     150     30.0
乳糖(Fast-Flo)     35     7.0
微晶纤维素     138     27.6
聚合物     175     35.0
硬脂酸镁     2     0.4
总的片剂重量     500     100
散装制备方法
首先，从散装容器中称取下面数量的组分：
组分                                  数量(G)
拉莫三嗪                              450.0
乳糖(Fast-Flo)                        105.0
微晶纤维素                            414.0
聚合物                                525.0
硬脂酸镁                              6.0
然后，使用装有20-目(850μm)或相当的滤网和目的Russel-SIV将组分进行过筛，并沉积到不锈钢混合容器中。
使用合适的搅拌器例如Matcon-Buls bin-型搅拌器，V-搅拌器或同等物，将拉莫三嗪、乳糖、微晶纤维素和聚合物混合15分钟。将硬脂酸镁加入到该混合物，接着继续混合约2分钟。
使用合适的旋转压片机，典型地Fette 2090或等同物，将润滑的混合物进行压片。在整个压片的合适时间间隔，对片剂的重量和硬度实施过程控制，并且根据需要对压片机进行调节。
实施例1b)带有25％聚合物的基质片
(聚合物或者是Methocel E4MP CR，Methocel K100 LV或者是PolyoxWSR N-80)
组分     数量(mg/片)     数量(％w/w)
拉莫三嗪     150     30.0
乳糖(Fast-Flo)     85     17.0
微晶纤维素     138     27.6
聚合物     125     25.0
硬脂酸镁     2     0.4
总的片剂重量     500     100
散装制备方法
首先，从散装容器中称取下面数量的组分：
组分                                  数量(G)
拉莫三嗪                              450.0
乳糖(Fast-Flo)                        255.0
微晶纤维素                            414.0
聚合物                                375.0
硬脂酸镁                              6.0
然后，使用装有20-目(850μm)或相当的滤网和目的Russel-SIV将组分进行过筛，并沉积到不锈钢混合容器中。
使用合适的搅拌器例如Matcon-Buls bin-型搅拌器，V-搅拌器或同等物，将拉莫三嗪、乳糖、微晶纤维素和聚合物混合15分钟。将硬脂酸镁加入到该混合物，接着继续混合约2分钟。
使用合适的旋转压片机，典型地Fette 2090或等同物，将润滑的混合物进行压片。在整个压片的合适时间间隔，对片剂的重量和硬度实施过程控制，并且根据需要对压片机进行调节。
实施例1c)带有15％聚合物的基质片
(聚合物或者是Methocel E4MP CR，Methocel K100 LV或者是PolyoxWSR N-80)
组分   数量(mg/片)   数量(％w/w)
拉莫三嗪     150     30.0
乳糖(Fast-Flo)     35     7.0
微晶纤维素     238     47.6
聚合物     75     15.0
硬脂酸镁     2     0.4
总的片剂重量     500     100
散装制备方法
首先，从散装容器中称取下面数量的组分：
组分                                 数量(G)
拉莫三嗪                             450.0
乳糖(Fast-F1o)                       105.0
微晶纤维素                           714.0
聚合物                               225.0
硬脂酸镁                             6.0
然后，使用装有20-目(850μm)或相当的滤网和目的Russel-SIV将组分进行过筛，并沉积到不锈钢混合容器中。
使用合适的搅拌器例如Matcon-Buls bin-型搅拌器，V-搅拌器或同等物，将拉莫三嗪、乳糖、微晶纤维素和聚合物混合15分钟。将硬脂酸镁加入到该混合物，接着继续混合约2分钟。
使用合适的旋转压片机，典型地Fette 2090或等同物，将润滑的混合物进行压片。在整个压片的合适时间间隔，对片剂的重量和硬度实施过程控制，并且根据需要对压片机进行调节。
实施例2a：基质制剂
  浓度         25mg            50mg     100mg     200mg
  赋形剂   缓慢   快速   缓慢   快速   缓慢   快速  缓慢   快速
  拉莫三嗪   25mg(12.5％)   25mg(12.5％)   50mg(25％)   50mg(25％)   100mg(33.3％)   100mg(33.3％)   200mg(50％)   200mg(50％)
  E4M   55.75   20％   30％   10％   25％   2.5％   15％   5％
  K100LV   9.75   20％   20％   25％   10％   25％   5％   15％
  乳糖*   qs   Qs   qs   q.s.   qs   qs   qs   qs
  硬脂酸镁   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％
  片剂重量(mg)   300   300   325   325   350   350   400   400
*qs＝为了获得目标片剂重量的质量平衡
在上表中，缓慢表示在16小时内90％的拉莫三嗪在体外被溶解，快速表示在6小时内90％的拉莫三嗪被溶解。
实施例2b：基质制剂
浓度                 25mg                 50mg                 100mg               200mg
赋形剂  缓慢   中等    快速   缓慢   中等   快速   缓慢   中等   快速   缓慢   中等   快速
拉莫三嗪  25mg(8.33％)   25mg(8.33％)    25mg(8.33％)   50mg(16.7％)   50mg(16.7％)   50mg(16.7％)   100mg(33.3％)   100mg(33.3％)   100mg(33.3％)   200mg(50％)   200mg(50％)   200mg(50％)
E4M  52   32％    17.5％   26％   23％   20.5％   22％   19   16％   15％   8.7％   5％
K100LV  13   23％    12.5％   19％   17％   14.5％   16％   14   12％   10％   11.3％   15％
乳糖*  qs   qs    q.s.   qs   q.s   q.s.   qs   q.s   qs   qs   qs   qs
硬脂酸镁  0.4％   0.4％    0.4％   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％   0.4％
片剂重量(mg)  300   300    300   300   300   300   300   300   300   400   400   400
在上表中，缓慢表示在16小时内90％的拉莫三嗪在体外被溶解，中等表示在12小时内90％的拉莫三嗪被溶解，快速表示在6小时内90％的拉莫三嗪在体外被溶解。
实施例2所述制剂按照下面流程图进行制备。
制备工艺的流程图
Figure A0382237100281
实施例3：膜包衣层制剂
组分 数量(mg/片)   数量(％w/w)
拉莫三嗪     150     30.0
微晶纤维素     345     69.0
硬脂酸镁     5     1.0
总的片剂重量     500     100
散装制备方法
首先，从散装容器中称取下面数量的组分：
组分                                  数量(KG)
拉莫三嗪                              4.5
微晶纤维素                            10.35
硬脂酸镁                              0.15
然后，使用装有20-目(850μm)或相当的滤网和目的Russel-SIV将组分进行过筛，并沉积到不锈钢混合容器中。
使用合适的搅拌器例如Matcon-Buls bin-型搅拌器，V-搅拌器或同等物，将拉莫三嗪、乳糖、微晶纤维素和聚合物混合15分钟。将硬脂酸镁加入到该混合物，接着继续混合约2分钟。
使用合适的旋转压片机，典型地Fette 2090或等同物，将润滑的混合物进行压片。在整个压片的合适时间间隔，对片剂的重量和硬度实施过程控制，并且根据需要对压片机进行调节。
然后，使用O’Hara LabCoat II或等效包衣层机进行膜包衣层。片剂用苏丽丝(Surelease)和欧巴代(Opadry)以或者50/50的比例(溶液A)或者80/20的比例(溶液B)的溶液喷雾。对于含水包衣溶液A和B的描述如下。对片剂进行的包衣至使理论重量增加5％。
包衣层溶液A
称取162.5克苏丽丝(E7-19060)和162.5克欧巴代(YS-2-7013)，将其投入到一个合适的不锈钢混合槽中。加入2437.5克水。混合直到均匀为止。使用时继续搅拌。
包衣层溶液B
称取260.00克苏丽丝(E7-19060)和65.00克欧巴代(YS-2-7013)，将其投入到一个合适的不锈钢混合槽中。加入1061.67克水。混合直到均匀为止。使用时继续搅拌。
实施例4：DiffCORE片剂
DiffCORE片剂，25mg的配制说明
组分     数量(mg/片)1
    快速   缓慢
片芯
拉莫三嗪     25   25
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，K100LV，Prem CR USP/EP     37.8   53.55
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，E4M，Prem CR USP     52.2   73.95
乳糖一水合物，200目NF     183.8   146.31
纯化水，EP/USP
硬脂酸镁，EP/NF     1.2   1.2
外包衣层
Eudragit L30 D-55(30％w/w溶液)     13.08   12.98
红氧化铁，USP     0.15   0.278
柠檬酸三乙酯，NF     1.37   1.36
单硬脂酸甘油酯，NF     0.37   0.37
吐温80，NF     0.016   0.016
纯化水EP/USP
快速表示释放时间为12小时，缓慢表示释放时间为15小时。
DiffCORE片剂，200mg的制剂实施例
组分   数量(mg/片)1
    缓慢
片芯
拉莫三嗪     200
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，K100LV，Prem CR USP/EP     62.64
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，E4M，Prem CR USP     45.36
乳糖一水合物，200目NF     90.4
纯化水，EP/USP
硬脂酸镁，EP/NF     1.6
外包衣层
Eudragit L30 D-55(30％w/w的溶液)     17.3
红氧化铁，USP     0.37
柠檬酸三乙酯，NF     1.81
单硬脂酸甘油酯，NF     0.494
吐温80，NF     0.02
纯化水EP/USP
片剂的片芯如实施例2所述进行制备，然后进行包衣层。
包衣
使用标准的包衣层机，例如从Vector购买的VectorTM机或等同物，对片剂进行膜包衣。片剂用如下所述的Eudragit10％ w/w水溶液进行喷雾。对片剂进行的包衣至使理论重量增加5％。
制备10％的包衣层溶液的例子
A部分
350ml Eudragit L30 D55的30％的溶液用150ml水稀释，加入11g柠檬酸三乙酯并充分混合该溶液。
B部分
将440g纯化水加入到单独容器中，然后加热至约60℃。使用合适的用于Kalish混和的混合机(高剪切)，将0.13g吐温80NF和3.0g单硬脂酸甘油酯NF混合到溶液中。加入4.0g氧化铁，在高速下均质化15分钟。
将A部分和B部分合并，用纯化水调节最后重量至1000g，然后混合。
钻孔
所述片剂用标准钻孔机进行机械钻孔。将片剂放在一个片剂支架上，小心地进行钻孔，直到从被钻表面上除去膜包衣层为止，然后将片剂翻过来，在片剂的另一侧进行钻孔。检查钻孔后片剂的重量损失(孔深度)、孔边缘的质量以及总体外观。
Lamictal XR DiffCORE片剂的制造工艺的流程图
实施例5；
拉莫三嗪缓释制剂在人体中的药物动力学研究：
在药物动力学研究中首先评价在健康的志愿者中拉莫三嗪缓释制剂的体内分布。该研究是一种不完全区组设计，其用IR制剂作为标准包含2种组剂量(例如，25mg(颗粒强度1)和200mg(颗粒强度2))和每种剂量下3个不同持续释放速度。每个志愿者参加可能的7组手臂/制剂(arms/formulations)中的4组。对于每一个制剂，将在规定的时间内从每个志愿者身上采集血样用于测定拉莫三嗪的血清浓度，并由此推导出拉莫三嗪的药物动力学参数。还评价了每一个制剂的安全性和耐受性。
实施例6；
拉莫三嗪缓释制剂在人体中的药物动力学研究：
在如实施例5所述的志愿者人体中，对如实施例2所述的制剂进行研究。向志愿者给予25mg和200mg缓慢、中等和快速制剂，获得0-36小时PK曲线，并且表示在图5中。实施例2所述片剂的不同释放速度产生不同的PK曲线：将不同速度的AUC值与IR片剂相比，Cmax的减少高达约30％。
本发明的另一方面是如实施例1-4任一项所述的药物制剂。
    商品名     一般说明 供应商
Methocel E4M 有28-30％甲氧基和8.5％羟丙基取代的羟丙基甲基纤维素，其具有4,000mPa s的额定粘度(2％的水溶液)   Dow
Methocel K15M 有22％甲氧基和8.1％羟丙基取代的羟丙基甲基纤维素，其具有15,000mPa s的额定粘度(2％的水溶液)   Dow
Methocel K100M 有22％甲氧基和8.1％羟丙基取代的羟丙基甲基纤维素，其具有100,000mPa s的额定粘度(2％的水溶液)   Dow
Methocel K4M 有22％甲氧基和8.1％羟丙基取代的羟丙基甲基纤维素，其具有4,000mPa s的额定粘度(2％的水溶液)   Dow
Methocel E5 有29％甲氧基和8.5％羟丙基取代的羟丙基甲基纤维素，其具有5mPa s的额定粘度(2％的水溶液)   Dow
 Methocel E5M 有29％甲氧基和8.5％羟丙基取代的羟丙基甲基纤维素，其具有5,000mPa s的额定粘度(2％的水溶液) Dow
 Methocel E50 有29％甲氧基和8.5％羟丙基取代的羟丙基甲基纤维素，其具有50mPa s的额定粘度(2％的水溶液) Dow
 Methocel K100LV 低粘度的羟丙基甲基纤维素 Dow
 POLYOXTMWSRN-80 高分子量的水溶性聚(环氧乙烷)聚合物。分子量为200,000，其具有55-90cP的额定粘度(5％的溶液) Dow
 欧巴代(YS-2-7013) 羟丙基甲基纤维素的水分散体 Colorcon
 苏丽丝(E-7-19010) 乙基纤维素的水分散体 Colorcon
 EudragitL30D-55EudragitRS 30DEudragitRL 30D 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物甲基丙烯酸铵共聚物RL＝10％质量的铵RS＝5％质量的铵 RohmPharmaRohmPharma
 Aquacoat 乙基纤维素胶乳混悬液 (FMC)
本申请的说明书和权利要求部分可以作为任何随后申请优先权的基础。随后申请的权利要求可以是在此所述的任何特征或特征的组合。它们可以采用产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，按照例如可以包括但是并不限于下面的权利要求：

Claims (31)

1.一种治疗CNS疾病的方法，其包含以缓释制剂的形式向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪及其可药用衍生物。
2.权利要求1所述的方法，其中拉莫三嗪或可药用衍生物的量为1-500mg。
3.权利要求1或2所述的方法，其中在向患者给药后2-20小时期间，基本上所有的拉莫三嗪或可药用衍生物被释放。
4.权利要求1-3任一项所述的方法，其中给药是一天一次。
5.权利要求1-4任一项所述的方法，其中获得了不利情况分布的减少。
6.权利要求1-5任一项所述的方法，其中CNS疾病选自癫痫症、疼痛、浮肿、多发性硬化症或精神分裂症。
7.权利要求1-5任一项所述的方法，其中CNS疾病是精神病适应症。
8.权利要求7所述的方法，其中精神病适应症是两极性精神障碍。
9.一种减少至少一种不良反应发生的方法，其中所述不良反应与拉莫三嗪或其可药用衍生物的给药有关，其中该方法包含以缓释制剂的形式向患者经口给予治疗有效量的拉莫三嗪或其其可药用衍生物。
10.一种拉莫三嗪或其可药用衍生物的缓释制剂。
11.权利要求10所述的缓释制剂，其中在向患者给药后2-20小时期间，基本上所有的拉莫三嗪或其可药用衍生物被释放。
12.权利要求10或11所述的缓释制剂，其具有体外溶解度曲线，其中该曲线在3-8小时内，40-65％的拉莫三嗪被溶解。
13.权利要求10-12任一项所述的缓释制剂，其具有如图3、4或5任一图所示的或基本上如图3、4或5任一图所示的体外溶解度曲线。
14.权利要求10-13任一项所述的缓释制剂，其具有体外溶解度曲线，其中该曲线的曲线下面积值为图3、4或5任一图曲线下面积值的80％至125％。
15.一种拉莫三嗪或其可药用衍生物的缓释制剂，其中在拉莫三嗪或其可药用衍生物的释放中至少存在两个阶段，其中第一阶段的释放速度不同于第二阶段的释放速度。
16.权利要求10-12和15任一项所述的缓释制剂，其具有如图6所示的或基本上如图6所示的体外溶解度曲线。
17.权利要求10-12和15任一项所述的缓释制剂，其具有体外溶解度曲线，其中该曲线的曲线下面积值为图6曲线下面积值的80％至125％。
18.权利要求10所述的缓释制剂，其中所述制剂是功能性包衣片剂或囊片，或定时释放片剂或囊片基质，或渗透泵装置或其组合，其中，所述囊片基质包含石蜡或聚合物。
19.权利要求18所述的缓释制剂是基质片。
20.权利要求20所述的缓释制剂，其中所述的制剂包含；
a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)10-70重量％的延迟释放聚合物；
c)0-70重量％的稀释剂；
d)0-20重量％的压缩助剂；以及
e)0.1-2.5重量％的润滑剂。
21.权利要求18-20任一项所述的缓释制剂，其中所述的制剂包含
a)8.3-50重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)17.5-66.3重量％的Methocel E4MP、CR Grade、POLYOX WSRN-80或Methocel、K100LV或其混合物；
c)25-60重量％的乳糖；以及
d)0.1-0.4重量％的硬脂酸镁。
22.权利要求10-14、18-21任一项所述的缓释制剂，其中当将其给予人体时产生AUC值和Cmax，所述AUC值在80-125％的范围，所述Cmax比含相同数量的拉莫三嗪或其可药用衍生物的瞬时释放片剂低约30％。
23.权利要求18所述的缓释制剂，其是DiffCORE片剂。
24.权利要求10-12、16-18和23所述的缓释制剂，其包含
1)含拉莫三嗪或其可药用衍生物的片芯：
2)包裹所述片芯的外包衣层，其中通过改变所述外包衣层的厚度使其基本上对于环境液体的进入和拉莫三嗪或其可药用衍生物的释放是不渗透的，以及
3)所述外包衣层包含一个或多个孔，所述孔从包衣层的外部伸出，其基本上完全穿过所述外包衣层但是不穿透所述片芯，这样可以使拉莫三嗪或其可药用衍生物从片芯中被释放到环境液体中，所述孔的面积或联合面积占所述制剂正面面积的约10-约60％，其中拉莫三嗪或其可药用衍生物的释放基本上通过所述孔发生。
25.权利要求23所述的缓释制剂，其中是通过溶解、扩散、渗透或侵蚀中的一种或多种释放拉莫三嗪或其可药用衍生物。
26.权利要求24或25任一项所述的缓释制剂，其中所述片芯进一步包含延迟释放赋形剂。
27.权利要求24-26任一项所述的缓释制剂，其中在给药后0.3-5小时或当周围pH超过5时，外包衣层可以溶解。
28.权利要求24-27任一项所述的缓释制剂，其中所述的缓释制剂包含片芯，所述片芯包含
a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可药用衍生物；
b)17.5-70重量％的延迟释放聚合物；
c)0-60重量％的稀释剂；
d)0-20重量％的压缩助剂；以及
e)0.1-2.5重量％的润滑剂以及
外包衣层，其包含
f)0.05mm-0.30mm的聚合物；
29.权利要求24-28任一项所述的缓释制剂，其中当将其给予人体时产生AUC值和Cmax，所述AUC值超出80-125％的范围，所述Cmax比含相同数量的拉莫三嗪或其可药用衍生物的瞬时释放片剂低约30％。
30.一种获得血清浓度的方法，其中当向患者给予拉莫三嗪或其可药用衍生物的缓释制剂时产生AUC值和Cmax，所述AUC值在80-125％的范围，所述Cmax比含相同数量的拉莫三嗪或其可药用衍生物的瞬时释放片剂低约30％。
31.一种获得血清浓度的方法，其中当向患者给予拉莫三嗪或其可药用衍生物的缓释制剂时产生AUC值和Cmax，所述AUC值超出80-125％的范围，所述Cmax比含相同数量的拉莫三嗪或其可药用衍生物的瞬时释放片剂低约30％。
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