CN1202815C - 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过包衣延迟释放的曲马朵剂型，所述剂型含有曲马朵糖精盐形式的活性物质曲马朵，并任选含有其它辅料。

Description

含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
本发明涉及通过包衣延迟释放的曲马朵剂型，所述剂型含有作为曲马朵糖精盐的活性物质曲马朵，并任选含有其它辅料。
非常易溶于水的曲马朵盐酸盐—(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐经常用于控制剧烈的和中等程度的疼痛。
持续释放的制剂形式的曲马朵盐酸盐的施用代表着该活性物质的治疗改善。虽然该活性物质在机体中的半衰期较短，但是延迟释放使得能够提供具有长时间持续作用的制剂，并且通过保持更恒定的血液水平，能够减轻副作用并改善患者对剂量说明书的遵守。
活性物质曲马朵盐酸盐可通过例如给含有曲马朵盐酸盐的药物剂型施加上缓释膜包衣来持续释放。然而，借助于膜包衣来延迟该活性物质释放的成本较高，因为对于这种非常易溶于水的活性物质来说，由含水包衣体系施加的膜包衣经常会构成不充分的扩散屏障，并且这些膜包衣对于曲马朵盐酸盐的渗透性在贮存期间经常会改变(P.B.O’Donnell，J.W.McGinity，“由在含水聚合包衣中的聚合物水分散体制得的用于药物剂型的聚合膜的机械特征”，Drugs and thePharmaceutical Science，vol.79，ed.J.W. McGinity，MarcelDecker，New York，Basle，Hong Kong 1997)。
因此，如下述文献所述，制备这些延迟型曲马朵盐酸盐制剂需要成本较高的使用多层膜的包衣操作或耗时的回火操作：US-PS5,645,858，US-PS 5,580,578，US-PS 5,681,585或US-PS 5,472,712，K.Bauer，“包衣的药物剂型”，Medpharm Scientific Publishers，Stuttgart 1998，B.Sutter，Thesis，University of Düsseldorf，1987，或F.N.Christensen，Proceed.Intern.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.17，124，1990。如果这样的包衣是从有机溶剂中施加，所带来的环境和溶剂残留问题会进一步增加延迟型曲马朵盐酸盐的成本。
因此，本发明的目的是提供借助于包衣来延迟释放活性物质曲马朵的剂型，其中在贮存期间内，刚制备后的活性物质的释放特性保持稳定，同时无需复杂且高成本的包衣操作或耗时及因此成本高的回火操作。
依据本发明，通过制备具有持续释放的包衣的含有作为曲马朵糖精盐的活性物质曲马朵，并任选含有其它辅料的剂型，本发明的目的得以实现。
令人惊奇的是，本发明的延迟型给药剂型在刚制备后活性物质的释放特性在贮存期间内保持稳定，并且在常规干燥后不必进行持续释放的包衣的回火处理。
为了制备曲马朵糖精盐，将曲马朵—(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇和/或至少一种合适的、优选水溶性盐与糖精和/或至少一种优选水溶性糖精盐反应。所用的曲马朵盐优选为曲马朵盐酸盐，所用的糖精盐优选为钠盐、钾盐、钙盐或铵盐，特别优选为钠盐。
曲马朵糖精盐还可以在制备本发明剂型期间就地形成。
依据本发明，就地形成是表示，将易溶于水的曲马朵盐与水溶性糖精盐混合，润湿并制粒数次，任选在某些其它能量输入条件下挤出和/或配制，优选在压力下和/或施以热量来挤出或配制。
为了就地形成曲马朵糖精盐，曲马朵可作为水溶性可药用盐、优选曲马朵盐酸盐使用，并且所用的水溶性可药用糖精盐优选为钠盐、钾盐、钙盐或铵盐，特别优选为钠盐。
具有持续释放膜的本发明剂型优选适于口服给药。
在一个优选的本发明实施方案中，本发明剂型是片剂、胶囊或悬浮剂。
在另一个优选的本发明实施方案中，本发明剂型是多颗粒剂，其优选呈微片剂、微胶囊、微丸剂、粒剂、活性物质晶体或丸剂的形式，所述多颗粒剂任选填充在胶囊中或者压制成片，或者在亲水或亲脂液体中，特别优选呈汁液或口服分散液的形式。如果本发明剂型是粒剂或丸剂，它们的尺寸可优选为0.1-3mm，特别优选为0.5-2mm。
如果本发明剂型是微片剂，其直径可优选为0.5-5mm，特别优选为1-3mm，非常特别优选为1-2mm。
如果本发明剂型是活性物质晶体、微颗粒剂、微丸剂或微胶囊，其直径可优选为10μm-1mm，特别优选为15μm-0.5mm，非常特别优选为30μm-200μm。
根据该实施方案，本发明剂型还可以含有本领域技术人员已知的常规辅料作为附加组分。
如果本发明剂型是片剂或微片剂，它们可优选含有下列物质作为附加辅料：微晶纤维素、纤维素醚、乳糖、淀粉和淀粉衍生物、糖醇、磷酸氢钙和常用粘合剂、流动调节剂、润滑剂以及任选包含的本领域技术人员已知的崩解剂。
如果本发明剂型是丸剂、粒剂或微丸剂，它们可优选含有下列物质作为附加辅料：微晶纤维素、纤维素醚、乳糖、淀粉和淀粉衍生物、糖醇、磷酸氢钙、脂肪醇、甘油酯或脂肪酸酯。
如果本发明剂型是微胶囊或微颗粒剂，它们可含有取决于制备方法类型的本领域技术人员已知的常规辅料。
本发明各种剂型可通过本领域技术人员已知的不同方法制得。
如果本发明剂型是片剂，它们可这样制得：例如，将通过湿、干或热熔化制粒制得的颗粒压片，或者将曲马朵糖精盐任选与附加辅料一起直接制片。片剂还可以通过将包衣的小丸、活性物质晶体、微颗粒或微胶囊压片而制得。
本发明丸剂可通过挤出和球化，通过累积造丸，或通过在高速混合器或旋转流化床中直接制丸而制得。特别优选通过挤出润湿的物质，然后球化而制得。微胶囊可通过常规微包封方法，例如喷雾干燥、喷雾冻凝或凝聚来制得。
在一个优选的本发明剂型实施方案中，持续释放包衣优选基于水不溶性、任选改性的天然和/或合成聚合物，基于天然、半合成或合成蜡，脂肪或脂肪醇，或基于至少两种上述组分的混合物。
用于制备持续释放包衣的水不溶性聚合物优选为聚(甲基)丙烯酸酯，特别优选聚(甲基)丙烯酸(C1-4)烷基酯、聚(甲基)丙烯酸(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基酯和/或它们的共聚物，非常特别优选为单体摩尔比为2∶1的丙烯酸乙酯与异丁烯酸甲酯的共聚物(EudragitNE30D)，单体摩尔比为1∶2∶0.1的丙烯酸乙酯、异丁烯酸甲酯和异丁烯酸乙酯氯化三甲基铵(trimethylammonium ethylmethacrylate-Chloride)的共聚物(Eudragit RS)，单体摩尔比为1∶2∶0.2的丙烯酸乙酯、异丁烯酸甲酯和异丁烯酸乙酯氯化三甲基铵的共聚物(Eudragit RL)，或者至少两种上述聚合物的混合物。这些包衣材料可作为30wt.％水胶乳分散体，即作为EudragitRS30D、Eudragit NE30D或Eudragit RL30D商购获得，并且也优选以这样的形式用于包衣。
可用于制备本发明剂型的持续释放包衣的其它优选的水不溶性聚合物是任选与辅助物质组合的聚乙酸乙烯酯。它们可作为含有27wt.％聚乙酸乙烯酯、2.5wt.％聚维酮和0.3wt.％十二烷基硫酸钠的水分散体商购获得(Kollicoat SR 30 D)。
在另一个优选的实施方案中，本发明剂型的持续释放包衣是基于水不溶性纤维素衍生物，优选烷基纤维素例如乙基纤维素，或纤维素酯例如乙酸纤维素。乙基纤维素或乙酸纤维素包衣优选从水假胶乳(pseudolatex)分散体中施加。乙基纤维素水假胶乳分散体可作为30wt.％分散体(Aquacoat)或25wt.％分散体(Surelease)商购获得。
至于天然、半合成或合成蜡、脂肪或脂肪醇，本发明剂型的持续释放包衣可优选基于巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油一硬脂酸酯、甘油单二十二烷酸酯(Compritol AT0888)、甘油双三棕榈酸硬脂酸酯(Precirol AT05)、微晶蜡、鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂醇、或至少两种这些组分的混合物。
如果持续释放包衣是基于水不溶性、任选改性的天然和/或合成聚合物，则除了适当的聚合物以外，包衣分散体或溶液可含有本领域技术人员已知的常用的生理可接受增塑剂，以降低所需的最小成膜温度。
合适的增塑剂的实例是C6-C40脂族或芳族二羧酸与C1-C8脂族醇的亲脂性二酯，例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯，亲水性或亲脂性柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、或柠檬酸乙酰基三乙酯，聚乙二醇，丙二醇，甘油酯例如甘油三乙酸酯、Myvacet(乙酰化甘油一酯和甘油二酯、C23H44O5到C25H47O7)、中链甘油三酯(Miglyol)，油酸或至少两种所述增塑剂的混合物。
Eudragit RS任选与Eudragit RL的水分散体优选含有柠檬酸三乙酯。
本发明剂型的持续释放包衣优选含有5-50wt.％、特别优选10-40wt.％、非常特别优选10-30wt.％的增塑剂，其中所述重量百分比是按聚合物的用量计的。在某些个别情况下，例如对于乙酸纤维素，还可能使用更大量的增塑剂、优选最高达110wt.％。
持续释放包衣还可以含有本领域技术人员已知的其它常规辅料，例如润滑剂，优选滑石粉或甘油一硬脂酸酯，着色用色素，优选氧化铁或二氧化钛，或表面活性剂例如吐温80。
本发明剂型所获得的刚制备后的曲马朵释放特性可通过本领域技术人员已知的方法来调节，例如通过包衣的厚度或者通过使用另外的辅料作为包衣的组分。合适的辅料的实例是亲水性或pH-依赖性成孔剂，例如羧甲基纤维素钠、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乳糖、聚乙二醇或甘露醇，或水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，或水溶性纤维素，优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
为了进一步提高延迟效果，持续释放包衣还含有不溶性或亲脂性辅料例如烷基化二氧化硅，例如以Aerosil R972市售的烷基化二氧化硅，或硬脂酸镁。
用于释放曲马朵糖精盐的本发明剂型还可以具有其溶解性与pH有关的肠溶衣。由于这种包衣的缘故，本发明剂型可通过胃而保持不溶解，并且曲马朵糖精盐仅在肠道中释放。肠溶衣优选在5-7.5的pH下溶解。该肠溶衣优选基于单体摩尔比为1∶1的异丁烯酸/异丁烯酸甲酯共聚物(Eudragit L)、单体摩尔比为1∶2的异丁烯酸/异丁烯酸甲酯共聚物(Eudragit S)、单体摩尔比为1∶1的异丁烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L30D-55)、单体摩尔比为7∶3∶1的异丁烯酸/丙烯酸甲酯/异丁烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS)、虫胶、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或至少两种这些组分的混合物，这些组分还可任选与上述水不溶性聚(甲基)丙烯酸酯联合使用，优选与Eudragit NE30D和/或Eudragit RL和/或Eudragit RS联合使用。
可通过本领域技术人员已知的适于特定包衣的常规方法来涂施本发明剂型的包衣，例如通过将溶液、分散体或悬浮液喷雾，通过热熔法或通过粉末涂施法。所述溶液、分散体或悬浮液可以以水或有机溶液或分散液、优选水分散体的形式使用。可使用的有机溶剂是醇，例如乙醇或异丙醇，酮例如丙酮，酯例如乙酸乙酯，和氯代烃例如二氯甲烷，优选醇和酮。还可以使用至少两种上述溶剂的混合物。
这些方法是本领域已知的，例如参见H.Sucker，Georg ThiemeVerlag，1991，第347页及后续页。将其引入本发明以作参考，并由此形成本发明一部分。
如果本发明剂型是多颗粒剂，该持续释放包衣优选以这样的方式施加，制备后，通过流化床方法将适当聚合物和任选其它辅料由水和/或有机介质、优选从水介质施加到含有曲马朵糖精盐的多颗粒剂型上，优选同时在流化床中于常温下干燥，并且之后不回火。对于聚(甲基)丙烯酸包衣，优选在30-50℃、特别优选35-45℃的进气温度下将包衣干燥。
对于基于纤维素例如乙基纤维素或乙酸纤维素的包衣，优选在50-80℃、特别优选在55-65℃温度下进行干燥。
蜡包衣可在流化床中通过热熔化包衣来进行，包衣后，冷却以在低于适当熔化范围的温度完全固化。还可以通过将其在有机溶剂中的溶液喷雾来施加。
为了进一步调节活性物质的释放特性，本发明的持续释放剂型还可以在持续释放基质中含有曲马朵糖精盐，曲马朵糖精盐优选在缓释基质中均匀分布。
可使用的基质材料是本领域已知的生理可接受的、亲水性材料。可使用的亲水性基质材料优选为聚合物，特别优选为纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂。可使用的基质材料特别优选为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物例如其盐、酰胺或酯。
其它优选的基质材料是由疏水性材料构成的那些，所述疏水性材料是例如疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或相应的酯或醚、或它们的混合物。可使用的疏水性材料特别优选为C12-C30脂肪酸甘油一酯或甘油二酯和/或C12-C30脂肪醇和/或蜡、或它们的混合物。
还可以使用上述亲水性和亲脂性材料的混合物作为持续释放基质材料。
持续释放基质可通过本领域技术人员已知的常规方法制得。
在另一个优选的实施方案中，本发明剂型不但含有延迟形式的活性物质曲马朵，还含有非延迟形式的曲马朵例如曲马朵盐酸盐。通过与即释活性物质联合施用，可获得高的初始剂量以迅速缓解疼痛。之后从延迟形式缓慢地释放以防止镇痛作用消失。
曲马朵的给药量随着例如患者体重、适应征以及疼痛或疾病的严重程度而变化。优选调节曲马朵的给药量及其释放，以每天给药最多2次，优选每天仅给药1次。
如果每天给药一次，本发明剂型优选含有10-1200mg、特别优选20-1000mg、非常特别优选100-800mg曲马朵。
如果每天给药2次，本发明剂型优选含有5-600mg、特别优选10-500mg、非常特别优选50-400mg曲马朵。
本发明剂型可优选用于控制疼痛或治疗尿失禁、咳嗽、炎性反应、过敏性反应、抑郁症、药物滥用、酒精滥用、胃炎、腹泻、心血管疾病、呼吸疾病、精神病或癫痫，特别优选用于控制疼痛或治疗尿失禁或咳嗽。
本发明剂型的优点在于，刚制备后的活性物质的释放特性在贮存期间是稳定的，无需通常在干燥后进行的回火，或者无需高成本的包衣加工。这使得能够减少生产时间，从而也降低了制备本发明剂型的成本。
此外，令人惊奇的是，通过从水介质施加持续释放包衣，活性物质从本发明给药剂型的释放被延迟的程度远大于含有曲马朵盐酸盐作为活性物质曲马朵的具有相同组成的缓释包衣的剂型的延迟程度。从水介质施加持续释放包衣膜的另一优点是，无需高成本的回收有机溶剂，并且本发明剂型不再含有残留溶剂。
本发明剂型的另一特征是，活性物质曲马朵从其中的释放不受改变常规构架内的释放条件的影响，例如不受缓冲剂的离子浓度、表面活性物质的存在或施加不同机械压力的影响。
本发明剂型的释放特性是如下所述测定的：
在如欧洲药典中所述的笼式装置或桨式搅拌器中测试本发明剂型，测试在37±0.5℃的释放介质温度进行，对于桨式搅拌器，旋转速度为100rpm或50rpm，在600ml pH1.2的人工胃液中测试2小时。然后在900ml pH7.2的人工肠液中测试8小时。通过HPLC测定在任何给定时间释放的曲马朵糖精盐的量。对于每次测试，所示值是3个样本的平均值。
下面借助于实施例1-11举例说明本发明。这些举例说明仅是举例，不是限制本发明的范围。
实施例
实施例1
为了制备曲马朵糖精盐，在加热条件下将等摩尔量的曲马朵盐酸盐—(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐与糖精钠或糖精钠二水合物都完全溶解在最小必需量的水中。然后在搅拌下将这两种溶液混合在一起。在冷却下，很短的时间后曲马朵糖精盐即从水溶液中结晶出来，通过常规方法分离，并用乙醇纯化。
制备丸剂：
将2500g曲马朵糖精盐与2500g微晶纤维素(Avicel PH105，FMC)在Diosna P25高速混合器中混合10分钟，然后用3300g软化水制粒。在NICA E140挤出机中用1.0×2.0mm挤出模将润湿的颗粒挤出，并将润湿的挤出物以2.7kg的批量在NICA球化机中以800rpm的速度球化15分钟。然后将丸剂在干燥箱中于50℃干燥过夜。粒径为800-1250μm的丸剂的收率在90％以上。
施加包衣：
在26-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Hüttlin HKC05)中将3kg这些丸剂(800-1250μm)包衣，直至重量增加16％(按初始丸剂的重量计)。该包衣施加量相当于13wt.％的聚合物施加量(按初始丸剂的重量计)。然后将这些丸剂在流化床中于45℃干燥10分钟。
用于3kg丸剂的水分散体：
Eudragit RS 30D            1049.0g
Eudragit RL 30D            296.0g
柠檬酸三乙酯                  80.7g
甘油一硬脂酸酯                20.2g
吐温80                     1.9g
软化水                        1074.2g
--------------------------------------
总共                          2522.0g
345mg具有持续释放包衣的丸剂含有149mg曲马朵糖精盐—相当于100mg活性物质曲马朵盐酸盐。
通过上述方法在笼式装置中测定释放特性，并且结果如下表1和附图3所示。
表1：
    时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐
    0     0
    60     11
    120     32
    180     46
    240     57
    300     67
    360     76
    480     93
    600     105
还在依据下表2的不同组成的释放介质中通过上述方法测试活性物质从以该方法制备的丸剂中的释放。
表2：
    a) 在pH1.2的胃液中2小时和在pH7.2的肠液中10小时
    b) 在pH1.2的胃液中10小时
    c) 在pH6.0的肠液中10小时
    d) 在pH7.2的肠液中10小时
    e) 在pH1.2的胃液中2小时和在pH7.2的肠液中10小时，二者分别具有0.1％吐温80
这些实验的结果如附图1所示，从中可以看出，具有持续释放包衣的曲马朵糖精盐丸剂的释放特性受释放介质组成改变的影响很小。pH、离子强度、表面活性物质的存在都没有影响具有缓释包衣的丸剂的释放特性。
比较实施例1：
制备含有曲马朵盐酸盐的丸剂：
将275g曲马朵盐酸盐、75g微晶纤维素(Avicel PH105，FMC)和150g具有低度取代的羟丙基纤维素(1-HPC LH31)在Kenwood Chef行星式混合器中混合10分钟，然后用250g软化水制粒10分钟。在NICA E140挤出机中用1.0×2.0mm挤出模将润湿的颗粒挤出，并将润湿的挤出物在NICA球化机中以800rpm的速度球化15分钟。然后将丸剂在干燥箱中于50℃干燥过夜。粒径为800-1250μm的丸剂的收率在90％以上。
施加包衣：
在26-32℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将320g这些丸剂(800-1250μm)包衣，直至重量增加25％(按初始丸剂的重量计)。该包衣施加量相当于16wt.％的聚合物施加量(按初始丸剂的重量计)。然后将这些丸剂在流化床中于45℃干燥10分钟。
用于320g丸剂的水分散体：
Eudragit RS 30D              152.8g
Eudragit RL 30D              13.9g
柠檬酸三乙酯                    15.0g
滑石粉                          15.0g
软化水                          203.3g
--------------------------------------
总共                            400.0g
228mg具有持续释放包衣的丸剂含有100mg曲马朵盐酸盐。
通过上述方法在笼式装置中测定释放特性。这些实验的结果与本发明实施例1的丸剂的结果如附图4所示。
从附图4中可以看出，具有持续释放包衣的曲马朵糖精盐丸剂表现出超过10小时的活性物质释放，然而，短暂延迟后，具有持续释放包衣的曲马朵盐酸盐丸剂仅在4个小时内就几乎完全释放了活性物质，尽管其具有更厚的聚合物包衣并且包衣中可渗透聚合物的含量更少。
还测试活性物质曲马朵盐酸盐和曲马朵糖精盐的固有释放。
使用在USP 24-NF19附录一(2706页及后续页)中描述的方法“<1087>固有溶解”确定曲马朵盐酸盐和曲马朵糖精盐的固有活性物质释放。每种活性物质的固有释放都是由累积活性物质释放计算的，直至并包括释放10％丸剂的时间。结果如下所示，并且以mg·min-1·cm-2表示释放速率。
在水中的固有释放：
曲马朵盐酸盐：            21mg·min-1·cm-2
曲马朵糖精盐：            2mg·min-1·cm-2
活性物质固有释放的差异清楚地表明，曲马朵糖精盐从药物形式中的释放比曲马朵盐酸盐慢，因此也更缓慢地透过扩散屏障。
实施例2：
制备丸剂：
将505g曲马朵糖精盐和505g微晶纤维素(Avicel PH105，FMC)在Kenwood Chef行星式混合器中混合10分钟，然后用630g软化水制粒10分钟。在NICA E140挤出机中用1.0×2.0mm挤出模将润湿的颗粒挤出，并将润湿的挤出物在NICA球化机中以800rpm的速度球化15分钟。然后将丸剂在干燥箱中于50℃干燥过夜。粒径为800-1250μm的丸剂的收率在90％以上。
施加包衣：
在26-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将200g这些丸剂(800-1250μm)包衣，直至重量增加27％(按初始丸剂的重量计)。该包衣施加量相当于21wt.％的聚合物施加量(按初始丸剂的重量计)。然后将这些丸剂在流化床中于45℃干燥10分钟。
用于200g丸剂的水分散体：
Eudragit RS 30D        108.6g
Eudragit RL 30D        30.6g
柠檬酸三乙酯              8.3g
甘油一硬脂酸酯            2.1g
吐温80                 0.2g
软化水                    111.2g
---------------------------------
总共                      261.0g
379mg具有持续释放包衣的丸剂含有149mg曲马朵糖精盐—相当于100mg活性物质曲马朵盐酸盐。
通过上述方法在笼式装置中测定释放特性，并且结果如下表3和附图3所示。为了以不同于上述条件的条件测试，在pH7.2的人工肠液中测试10小时该包衣丸剂。
表3：
    时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐
    0     0
    60     3
    120     14
    180     26
    240     35
    300     46
    360     56
    480     74
    600     91
    720     100
实施例3：
制备丸剂：
将505g曲马朵糖精盐和505g微晶纤维素(Avicel PH105，FMC)在Kenwood Chef行星式混合器中混合10分钟，然后用630g软化水制粒10分钟。在NICA E140挤出机中用1.0×2.0mm挤出模将润湿的颗粒挤出，并将润湿的挤出物在NICA球化机中以800rpm的速度球化15分钟。然后将丸剂在干燥箱中于50℃干燥过夜。粒径为800-1250μm的丸剂的收率在90％以上。
施加包衣：
在26-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将200g这些丸剂(800-1250μm)包衣，直至重量增加21％(按初始丸剂的重量计)。该包衣施加量相当于14wt.％的聚合物施加量(按初始丸剂的重量计)。包衣并常规干燥后直接或者在干燥箱中于45℃回火15小时后测试这些包衣丸剂的释放。
用于200g丸剂的水分散体：
Eudragit RS 30D            80.0g
Eudragit RL 30D            20.0g
柠檬酸三乙酯                  6.0g
滑石粉                        6.0g
软化水                        88.0g
-----------------------------------
总共                          200.0g
361mg具有持续释放包衣的丸剂含有149mg曲马朵糖精盐—相当于100mg活性物质曲马朵盐酸盐。
通过上述方法在笼式装置中测定释放特性，并且结果如下表4所示，并且对于未回火的丸剂，还如附图3所示。
表4
 时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐未回火 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐在40℃回火15小时
    0     0     0
    60     16     15
    120     29     27
    180     37     34
    240     45     41
    360     63     57
    480     79     73
    600     92     87
未进行或进行回火处理的活性物质释放值之间的约5％的差异相当于实验值的普通消散，因此施加包衣后的回火处理对于释放特性没有任何影响。
实施例4：
制备丸剂：
将252.5g曲马朵糖精盐和252.5g微晶纤维素(Avice1 PH105，FMC)在Kenwood Chef行星式混合器中混合10分钟，然后用338.0g软化水制粒10分钟。在NICA E140挤出机中用1.0×2.0mm挤出模将润湿的颗粒挤出，并将润湿的挤出物在NICA球化机中以800rpm的速度球化15分钟。然后将丸剂在干燥箱中于50℃干燥过夜。粒径为800-1250μm的丸剂的收率在90％以上。
施加包衣：
在26-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将170g这些丸剂(800-1250μm)包衣，直至重量增加28％(按初始丸剂的重量计)。该包衣施加量相当于20wt.％的聚合物施加量(按初始丸剂的重量计)。然后将这些包衣丸剂在流化床中于45℃干燥10分钟。
用于170g丸剂的水分散体：
Eudragit RS 30D            68.1g
Eudragit RL 30D            45.4g
柠檬酸三乙酯                  6.8g
滑石粉                        6.8g
软化水                        99.9g
-----------------------------------
总共                          227.0g
381mg具有持续释放包衣的丸剂含有149mg曲马朵糖精盐—相当于100mg活性物质曲马朵盐酸盐。
通过上述方法在笼式装置中测定释放特性，并且结果如下表5和附图3所示。为了以不同于上述条件的条件测试，在pH7.2的人工肠液中测试6小时该包衣丸剂。
表5：
    时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐
    0     0
    30     4
    120     62
    240     94
    300     99
    480     100
实施例5：
制备丸剂：
将505.0g曲马朵糖精盐和505.0g微晶纤维素(Avicel PH105，FMC)在Kenwood Chef行星式混合器中混合10分钟，然后用630.0g软化水制粒10分钟。在NICA E140挤出机中用1.0×2.0mm挤出模将润湿的颗粒挤出，并将润湿的挤出物在NICA球化机中以800rpm的速度球化15分钟。然后将丸剂在干燥箱中于50℃干燥过夜。粒径为800-1250μm的丸剂的收率在90％以上。
施加包衣：
在26-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将200g这些丸剂(800-1250μm)包衣，直至重量增加20％(按初始丸剂的重量计)。该包衣施加量相当于16wt.％的聚合物施加量(按初始丸剂的重量计)。然后将这些包衣丸剂在流化床中于45℃干燥10分钟。
用于200g丸剂的水分散体：
Eudragit RS 30D            106.1g
柠檬酸三乙酯                  6.4g
甘油一硬脂酸酯                1.6g
吐温80                     0.2g
软化水                        84.7g
-----------------------------------
总共                          199.0g
358mg具有持续释放包衣的丸剂含有149mg曲马朵糖精盐—相当于100mg活性物质曲马朵盐酸盐。
通过上述方法在笼式装置中测定释放特性，并且结果如下表6和附图3所示。为了以不同于上述条件的条件测试，在pH7.2的人工肠液中测试14小时该包衣丸剂。
表6：
    时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐
    0     0
    60     0
    120     0
    180     0
    240     2
    300     3
    360     5
    420     7
    480     8
    600     10
    720     12
    840     14
    960     15
实施例6：
测试具有持续释放包衣的曲马朵糖精盐丸剂的贮存稳定性：
将具有持续释放包衣的依据实施例1制得的丸剂在密封玻璃容器中贮存1周或2周，贮存条件是30℃和70％相对湿度、或者40℃干燥条件、或者40℃和75％相对湿度，并且分别在贮存后通过上述方法测定释放特性。为了以不同于上述条件的条件测试，在pH7.2的人工肠液中测试10小时该包衣丸剂。
这些实验结果如附图2所示，从中可以看出，在30℃和70％相对湿度、以及在40℃干燥条件贮存对于活性物质释放特性没有任何影响。甚至在40℃和75％相对湿度贮存后，从部分粘着的丸剂中的释放仅非常轻微地减弱了。因此，在制备后，本发明曲马朵糖精盐剂型表现出不用回火处理而在贮存期间保持稳定的活性物质延迟释放特性。
实施例7：
制备丸剂：
将250g曲马朵糖精盐和250g微晶纤维素(Avicel PH105)在Kenwood Chef行星式混合器中混合10分钟，然后用443g软化水制粒10分钟。在NICA E140挤出机中用1.0×2.0mm挤出模将润湿的颗粒挤出，并将润湿的挤出物在NICA球化机中以800rpm的速度球化15分钟。然后将丸剂在干燥箱中于50℃干燥过夜。粒径为800-1250μm的丸剂的收率在90％以上。
施加包衣：
在25-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将170g这些丸剂(800-1250μm)包衣，直至重量增加5％(按初始丸剂的重量计)。然后将这些丸剂在干燥箱中于60℃干燥2小时。
用于170g丸剂的水分散体：
Surelease E-7-7050*       34.0g
软化水                       23.0g
----------------------------------
总共                         57.0g
*25％乙基纤维素假胶乳分散体。含有癸二酸二丁酯作为增塑剂和二氧化硅作为润滑剂的市售现成的分散体。
313mg具有持续释放包衣的丸剂含有149mg曲马朵糖精盐—相当于100mg活性物质曲马朵盐酸盐。
通过上述方法在笼式装置中测定释放特性，并且结果如下表7和附图3所示。
表7：
    时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐
    0     0
    30     15
    120     58
    240     69
    300     71
    480     76
    600     79
实施例8：
制备片剂：
每片的组成：
曲马朵糖精盐        149mg
Cellactose          146mg
硬脂酸镁            3mg
将Cellactose和硬脂酸镁过筛，然后在滚筒式混合器(Bohle，LM 40)中与曲马朵糖精盐均匀混合10分钟。在具有冲模的Korsch EK0偏心压片机上将该混合物压制成高约5mm、曲率半径为8mm的糖丸型片剂。
施加包衣：
在26-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将2000个这些片剂包衣，直至重量增加6.5wt.％(按初始片剂的重量计)。该包衣施加量相当于5.0wt.％的聚合物施加量(按初始片剂的重量计)。然后将这些片剂在干燥箱中于40℃干燥10分钟。
用于2000个片剂的水分散体：
Eudragit RS 30D        69.7g
Eudragit RL 30D        29.8g
柠檬酸三乙酯              6.0g
甘油一硬脂酸酯            1.5g
吐温80                 0.1g
软化水                    92.4g
-------------------------------
总共                      199.5g
通过上述方法在桨式搅拌器中测定释放特性，结果如下表8所示。
比较实施例2：
制备片剂：
每片的组成：
曲马朵盐酸盐              100mg
Cellactose                98mg
硬脂酸镁                  2mg
将Cellactose和硬脂酸镁过筛，然后在滚筒式混合器(Bohle，LM 40)中与曲马朵盐酸盐均匀混合10分钟。在具有冲模的Korsch EK0偏心压片机上将该混合物压制成高约5mm、曲率半径为8mm的糖丸型片剂10分钟。
施加包衣：
在26-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将2000个这些片剂包衣，直至重量增加6.5wt.％(按初始片剂的重量计)。该包衣施加量相当于5.0wt.％的聚合物施加量(按初始片剂的重量计)。然后将这些片剂在干燥箱中于40℃干燥10分钟。
用于2985个片剂的水分散体：
Eudragit RS 30D        69.7g
Eudragit RL 30D        29.8g
柠檬酸三乙酯              6.0g
甘油一硬脂酸酯            1.5g
吐温80                 0.1g
软化水                    92.4g
-------------------------------
总共                      199.5g
通过上述方法在桨式搅拌器中测定释放特性，结果如下表8所示。
表8：
时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵盐酸盐
    0     0     0
    30     1     2
    240     9     91
    480     17     96
    720     25     98
在4小时内，已经有＞90％的活性物质曲马朵盐酸盐从包衣片剂中释放出来，而曲马朵糖精盐从包衣片剂中的释放要慢得多，并且以恒定速度释放，12小时后仅释放了总剂量的25％。这又一次清楚地表明了在相同的扩散屏障下，曲马朵糖精盐的溶解速度更慢，从而获得了比曲马朵盐酸盐更强的延迟效果，而且与后者相比，其具有零级释放动力学，甚至在具有更小的膜层厚度时也是如此。
实施例9：
制备丸剂：
将500g曲马朵盐酸盐、345g糖精钠和845g微晶纤维素(AvicelPH101)混合10分钟，然后用足量的软化水制粒。制粒后在Nica E140挤出机中用0.8×1.6mm挤出模将颗粒挤出，再用足量的水将挤出物制粒以获得塑性物质。再次挤出。将润湿的挤出物在Nica型S450球化机中球化。在干燥箱中干燥后，将丸剂分级，90％以上的丸剂的粒径为0.63-1.0mm。
施加包衣：
在26-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Hüttlin HKC05)中将1000g这些丸剂包衣，直至重量增加20％(按初始丸剂的重量计)。该包衣施加量相当于16wt.％的聚合物施加量(按初始丸剂的重量计)。然后将这些丸剂在流化床中于45℃干燥10分钟。
用于1000g丸剂的水分散体：
Eudragit RS 30D            499.5g
Eudragit RL 30D            166.5g
柠檬酸三乙酯                  40.0g
甘油一硬脂酸酯                10.0g
吐温80                     1.1g
软化水                        612.9
-----------------------------------
总共                          1330g
在Zanasi E6胶囊填充机上将406mg具有持续释放包衣的丸剂(相当于100mg活性物质曲马朵盐酸盐含量)填充到0号硬明胶胶囊中。
通过上述方法在笼式装置中测定释放特性，并且结果如下表9和附图3所示。为了以不同于上述条件的条件测试，在pH7.2的人工肠液中测试10小时该包衣丸剂。
表9：
    时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐
    0     0
    60     7
    120     22
    240     53
    480     91
    600     99
    720     100
实施例10：
依据实施例4制备丸剂：
在26-30℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将400g这些丸剂(800-1250μm)包衣，直至重量增加25％(按初始丸剂的重量计)。该包衣施加量相当于20wt.％的聚合物施加量(按初始丸剂的重量计)。然后将这些包衣丸剂在流化床中于40℃干燥10分钟。
用于400g丸剂的水分散体：
Eudragit RS 30D        200.0g
Eudragit RL 30D        66.7g
柠檬酸三乙酯              16.0g
甘油一硬脂酸酯            4.0g
吐温80                 0.5g
软化水                    212.8g
--------------------------------
总共                      500.0g
373mg具有持续释放包衣的丸剂含有149mg曲马朵糖精盐—相当于100mg活性物质曲马朵盐酸盐。
制备片剂：
每片的组成：
包衣丸剂                  373mg
Kollidon CL            22.4mg
Avicel PH101           142.0mg
硬脂酸镁                  2.6mg
-------------------------------
总共                      540mg
将具有持续释放包衣的丸剂与Kollidon CL(交联聚乙烯吡咯烷酮)在滚筒式混合器(Bohle，LM 40)中混合5分钟，然后与微晶纤维素(Avicel PH101)和硬脂酸镁混合10分钟。将该混合物在旋转压片机(Fette，P1200)上压制成每片重500mg、直径为12mm、硬度为100-130N的圆形双平面片剂。
在水介质中，这些片剂在1-2分钟内崩解成单独的丸剂。
通过上述方法在桨式搅拌器中测定释放特性，结果如下表10和附图3所示。
表10：
    时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐
    0     0
    30     8
    120     22
    240     46
    300     57
    480     86
    600     102
实施例11：
依据实施例2制备丸剂：
在35-40℃的生产温度下，用具有下列组成的水分散体在流化床(Aeromatic，Strea1)中将200g这些丸剂(800-1250μm)包衣，直至重量增加20％(按初始丸剂的重量计)。该包衣施加量相当于15wt.％的聚合物施加量(按初始丸剂的重量计)。然后将这些丸剂在流化床中于45℃干燥10分钟。
用于200g丸剂的水分散体：
KollicoatRS 30D            100.0g
丙二醇                        3.0g
滑石粉                        7.0g
软化水                        90.0g
-----------------------------------
总共                          200.0g
358mg具有缓释包衣的丸剂含有149mg曲马朵糖精盐—相当于100mg活性物质曲马朵盐酸盐。
通过上述方法在笼式装置中测定释放特性，并且结果如下表11所示。
表11：
    时间(分钟) 以％活性物质总剂量表示的释放的曲马朵糖精盐
    0     0
    30     6
    120     37
    180     54
    240     61
    300     71
    480     76
    600     92
    720     98
附图3显示了对于活性物质曲马朵糖精盐从已用水分散体包衣的挤出丸剂的释放，不同释放特性的选择。根据膜组成和膜层厚度，可获得合适的活性物质释放特性，以将制剂每天给药1次或每天2次，释放动力学可从一级转移到零级。这表明通过使用制造商推荐的市售聚合物分散体，不用进一步测定或特殊添加剂，即可简单地实现活性物质释放特性的各种改变。

Claims (69)

1.具有至少一层持续释放包衣的曲马朵剂型，所述剂型含有作为曲马朵糖精盐的活性物质曲马朵。
2.根据权利要求1的剂型，其特征在于，所述剂型还含有其它辅料。
3.根据权利要求1的剂型，其特征在于，所述曲马朵化合物是作为就地形成的化合物存在的。
4.根据权利要求1的剂型，其特征在于，所述曲马朵化合物是用水溶性可药用曲马朵盐和水溶性可药用糖精盐制得的。
5.根据权利要求4的剂型，其特征在于，所述水溶性可药用曲马朵盐是曲马朵盐酸盐。
6.根据权利要求4的剂型，其特征在于，所述可药用糖精盐是钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。
7.根据权利要求6的剂型，其特征在于，所述可药用糖精盐是钠盐。
8.根据权利要求1的剂型，用于口服给药。
9.根据权利要求8的剂型，其特征在于，所述剂型是片剂、胶囊或混悬剂。
10.根据权利要求8的剂型，其特征在于，所述剂型是多颗粒剂。
11.根据权利要求10的剂型，其特征在于，所述多颗粒剂呈微片剂、微胶囊、微丸剂、粒剂、活性物质晶体或丸剂的形式。
12.根据权利要求10的剂型，其特征在于，所述多颗粒剂被填充在胶囊中或者压制成片，或者在亲水或亲脂液体中。
13.根据权利要求11的剂型，其特征在于，所述粒剂或丸剂的粒径为0.1-3mm。
14.根据权利要求13的剂型，其特征在于，所述粒剂或丸剂的粒径为0.5-2mm。
15.根据权利要求11的剂型，其特征在于，所述微片剂的直径为0.5-5mm。
16.根据权利要求15的剂型，其特征在于，所述微片剂的直径为1-3mm。
17.根据权利要求16的剂型，其特征在于，所述微片剂的直径为1-2mm。
18.根据权利要求11的剂型，其特征在于，所述活性物质晶体、微颗粒剂、微丸剂或微胶囊的直径为10μm-1mm。
19.根据权利要求18的剂型，其特征在于，所述活性物质晶体、微颗粒剂、微丸剂或微胶囊的直径为15μm-0.5mm。
20.根据权利要求19的剂型，其特征在于，所述活性物质晶体、微颗粒剂、微丸剂或微胶囊的直径为30μm-200μm。
21.根据权利要求1的剂型，其特征在于，所述持续释放包衣是基于水不溶性的天然或合成聚合物，基于天然、半合成或合成蜡或脂肪或脂肪醇，或基于至少两种这些组分的混合物。
22.根据权利要求21的剂型，其特征在于，所述天然或合成聚合物是改性的天然或合成聚合物。
23.根据权利要求21的剂型，其特征在于，作为包衣材料的水不溶性聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯和/或它们的共聚物。
24.根据权利要求23的剂型，其特征在于，所述聚(甲基)丙烯酸酯是聚(甲基)丙烯酸(C1-4)烷基酯、聚(甲基)丙烯酸(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基酯和/或它们的共聚物。
25.根据权利要求23的剂型，其特征在于，所述聚(甲基)丙烯酸酯和/或它们的共聚物是单体摩尔比为2∶1的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、单体摩尔比为1∶2∶0.1的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸乙酯氯化三甲基铵共聚物、单体摩尔比为1∶2∶0.2的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸乙酯氯化三甲基铵共聚物，或者至少两种上述聚合物的混合物。
26.根据权利要求21的剂型，其特征在于，作为包衣材料的水不溶性聚合物是纤维素衍生物。
27.根据权利要求26的剂型，其特征在于，所述纤维素衍生物是烷基纤维素或纤维素酯。
28.根据权利要求27的剂型，其特征在于，所述烷基纤维素是乙基纤维素。
29.根据权利要求27的剂型，其特征在于，所述纤维素酯是乙酸纤维素。
30.根据权利要求21的剂型，其特征在于，所述聚合物是从水介质中施加。
31.根据权利要求30的剂型，其特征在于，所述水介质是从水胶乳或假胶乳分散体。
32.根据权利要求21的剂型，其特征在于，所用的包衣聚合物是聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
33.根据权利要求32的剂型，其特征在于，所述聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物是以水假胶乳分散体的形式。
34.根据权利要求21的剂型，其特征在于，作为包衣材料的蜡是巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油一硬脂酸酯、甘油单二十二烷酸酯、甘油双三棕榈酸硬脂酸酯、微晶蜡、或至少两种这些组分的混合物。
35.根据权利要求34的剂型，其特征在于，所述蜡通过热熔包衣法施加。
36.根据权利要求23-31任一项的剂型，其特征在于，所述聚合物与常规增塑剂联合使用。
37.根据权利要求36的剂型，其特征在于，所用的增塑剂是C6-C40脂族或芳族二羧酸与C1-C8脂族醇的亲脂性二酯、亲水性或亲脂性柠檬酸酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油酯、油酸或至少两种这些增塑剂的混合物。
38.根据权利要求37的剂型，其特征在于，所述C6-C40脂族或芳族二羧酸与C1-C8脂族醇的亲脂性二酯是邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯。
39.根据权利要求37的剂型，其特征在于，所述亲水性或亲脂性柠檬酸酯是柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯或柠檬酸乙酰基三乙酯。
40.根据权利要求37的剂型，其特征在于，所述甘油酯是甘油三乙酸酯、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯或中链甘油三酯。
41.根据权利要求36的剂型，其特征在于，所述增塑剂的含量为5-50重量％，其中所述重量百分比按聚合物包衣材料的用量计。
42.根据权利要求41的剂型，其特征在于，所述增塑剂的含量为10-40重量％，其中所述重量百分比按聚合物包衣材料的用量计。
43.根据权利要求42的剂型，其特征在于，所述增塑剂的含量为10-30重量％，其中所述重量百分比按聚合物包衣材料的用量计。
44.根据权利要求1-35任一项的剂型，其特征在于它们具有持续释放的基质。
45.根据权利要求44的剂型，其特征在于，所述基质基于亲水性基质材料。
46.根据权利要求45的剂型，其特征在于，所述亲水性基质材料为亲水性聚合物。
47.根据权利要求46的剂型，其特征在于，所述亲水性聚合物为纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂。
48.根据权利要求47的剂型，其特征在于，所述纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或其盐、酰胺和/或酯。
49.根据权利要求44的剂型，其特征在于，所述基质基于疏水性材料。
50.根据权利要求49的剂型，其特征在于，所述疏水性材料为疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或相应的酯或醚、或它们的混合物。
51.根据权利要求49的剂型，其特征在于，所述疏水性材料为C12-C30脂肪酸甘油一酯或甘油二酯和/或C12-C30脂肪醇和/或蜡、或它们的混合物。
52.根据权利要求1-35任一项的剂型，其特征在于，所述剂型具有肠溶衣作为附加包衣。
53.根据权利要求44的剂型，其特征在于，所述剂型具有肠溶衣作为附加包衣。
54.根据权利要求52的剂型，其特征在于，所述肠溶衣是由下述材料构成的：单体摩尔比为1∶1的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、单体摩尔比为1∶2的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、单体摩尔比为1∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、单体摩尔比为7∶3∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、虫胶、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或至少两种这些组分的混合物。
55.根据权利要求54的剂型，其特征在于，所述肠溶衣组分还与聚(甲基)丙烯酸酯联合使用.
56.根据权利要求55的剂型，其特征在于，所述聚(甲基)丙烯酸酯为单体摩尔比为2∶1的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物和/或单体摩尔比为1∶2∶0.1的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸乙酯氯化三甲基铵共聚物和/或单体摩尔比为1∶2∶0.2的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸乙酯氯化三甲基铵共聚物。
57.根据权利要求1-35任一项的剂型，其特征在于，它们还含有非延迟形式的活性物质曲马朵。
58.每天给药一次的根据权利要求1-35任一项的剂型，其特征在于，所述剂型含有10-1200mg曲马朵。
59.根据权利要求58的剂型，其特征在于，所述剂型含有20-1000mg曲马朵。
60.根据权利要求59的剂型，其特征在于，所述剂型含有100-800mg曲马朵。
61.每天给药两次的根据权利要求1-35任一项的剂型，其特征在于，所述剂型含有5-600mg曲马朵。
62.根据权利要求61的剂型，其特征在于，所述剂型含有10-500mg曲马朵。
63.根据权利要求62的剂型，其特征在于，所述剂型含有50-400mg曲马朵。
64.根据权利要求1-35任一项的剂型，其特征在于，所述持续释放包衣是从水介质中施加的，并且在常规干燥后不进行回火处理。
65.根据权利要求1-35任一项的剂型，用于治疗选自下述的疾病：疼痛、尿失禁、咳嗽、炎症和/或过敏性反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、腹泻、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和癫痫。
66.根据权利要求36的剂型，用于治疗选自下述的疾病：疼痛、尿失禁、咳嗽、炎症和/或过敏性反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、腹泻、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和癫痫。
67.根据权利要求44的剂型，用于治疗选自下述的疾病：疼痛、尿失禁、咳嗽、炎症和/或过敏性反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、腹泻、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和癫痫。
68.根据权利要求52的剂型，用于治疗选自下述的疾病：疼痛、尿失禁、咳嗽、炎症和/或过敏性反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、腹泻、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和癫痫。
69.根据权利要求57的剂型，用于治疗选自下述的疾病：疼痛、尿失禁、咳嗽、炎症和/或过敏性反应、抑郁症、药物和/或酒精滥用、胃炎、腹泻、心血管疾病、呼吸疾病、精神病和癫痫。
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DE19940944A DE19940944B4 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
DE10023699.5 2000-05-16
DE10023699A DE10023699A1 (de) 1999-08-31 2000-05-16 Retardierte Darreichungsform enthaltend Tramadolsaccharinat

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UY (2) UY26318A1 (zh)
WO (2) WO2001015683A1 (zh)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6138551A (en) * 1996-04-26 2000-10-31 Bauer; Juergen Filter device
BR0013825A (pt) * 1999-08-31 2002-07-23 Gruenenthal Chemie Formas de apresentação de tramadol
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20030119916A1 (en) * 2000-03-01 2003-06-26 David Fowler Treatment of functional gastrointestinal disorders
DE10013029A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
DE10108122A1 (de) * 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
JP4704685B2 (ja) * 2002-02-21 2011-06-15 バイオヴェイル ラボラトリーズ インターナショナル エスアールエル 徐放性製剤
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US20030175342A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Karl Kolter Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate
DE10211289A1 (de) * 2002-03-14 2003-09-25 Basf Ag Kombination von Polyvinylacetat von wasserunlöslichen, säureunlöslichen oder alkaliunlöslichen Polymeren zur Hestellung von Filmüberzügen mit sehr kontrollierter Freisetzung und hoher Stabilität
ATE407674T1 (de) * 2002-04-09 2008-09-15 Flamel Tech Sa Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin
WO2003084518A2 (fr) * 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Suspension orale de microcapsules de principes actifs
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
MXPA05000018A (es) * 2002-06-27 2005-04-08 Cilag Ag Formulaciones de pellas esfericas.
SE0202353D0 (sv) * 2002-08-01 2002-08-01 Astrazeneca Ab New film coating
EP1551402A4 (en) * 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
AU2004229463B2 (en) 2003-04-08 2010-07-22 Progenics Pharmaceuticals. Inc. Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone
US20040265373A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
US20040265372A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics
BRPI0411882A (pt) * 2003-06-27 2006-08-29 Otsuka Pharma Co Ltd partìculas de liberação prolongada de medicamentos e método para preparar as mesmas
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
DE102005024614A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Röhm Gmbh Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
CA2578626C (en) 2005-06-27 2011-07-19 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified-release formulations of a bupropion salt
WO2007008752A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
EP2402005B1 (en) * 2005-08-24 2020-12-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Sustained release formulations of nalbuphine
US8394812B2 (en) 2005-08-24 2013-03-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release formulations of nalbuphine
CN101252932B (zh) 2005-09-09 2012-10-03 安吉利尼莱博法姆有限责任公司 用于一天给药一次的曲唑酮组合物
EP2289497A1 (en) * 2005-11-10 2011-03-02 Circ Pharma Research and Development Limited Once-daily administration of central nervous system drugs
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
WO2007078895A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified release formulations of tramadol and uses thereof
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
SI2565195T1 (sl) 2007-03-29 2015-09-30 Wyeth Llc Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba
EP3263571B2 (en) 2007-03-29 2023-08-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal form of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
PA8774201A1 (es) 2007-03-29 2009-06-23 Progenics Pharm Inc Antagonista del receptor
EP2022778A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt
CZ300468B6 (cs) * 2007-09-20 2009-05-27 Zentiva, A. S Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy
WO2009092601A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US20090246276A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
EP2730578A1 (en) 2008-02-06 2014-05-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnal trexone
JP4864024B2 (ja) * 2008-02-15 2012-01-25 エスエス製薬株式会社 時限放出製剤
KR101094231B1 (ko) * 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
EP2262367A4 (en) * 2008-03-08 2011-04-20 Theraquest Biosciences Inc PHARMACEUTICAL ORAL COMPOSITIONS OF BUPRENORPHINE AND METHOD FOR THEIR USE
CN102123701B (zh) 2008-05-09 2013-03-27 格吕伦塔尔有限公司 使用喷雾冻凝步骤制备中间粉末制剂以及最终固体剂型的方法
EP2306829B1 (en) * 2008-07-01 2017-01-04 University of Chicago Particles containing a peripheral opioid receptor antagonist
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
WO2010078486A2 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
CA2773521C (en) 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US20130237559A1 (en) * 2010-06-30 2013-09-12 Ronnie Ortiz Sustained release composition comprising an amine as active agent and a salt of a cyclic organic acid
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
NZ608865A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
DK2736497T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel.
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
TR201815502T4 (tr) 2012-04-18 2018-11-21 Gruenenthal Gmbh Kurcalama veya dirençli ve doz boşalımına dirençli farmasötik dozaj formu.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2877774C (en) 2012-07-12 2017-07-18 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
WO2014191397A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
WO2015004245A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP2837391B1 (en) * 2013-08-12 2017-05-10 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate for use as hot-melt extrusion carrier, hot-melt extrusion composition, and method for producing hot-melt extrudate
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN103877057A (zh) * 2014-03-25 2014-06-25 王媛媛 一种盐酸美沙酮缓释片
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
CA2949422A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
MA40990A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulations de matrice pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
CN107889459A (zh) 2015-04-24 2018-04-06 格吕伦塔尔有限公司 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
EP3703724A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 NatureCeuticals Sdn. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof
JP7378279B2 (ja) * 2019-11-18 2023-11-13 日本化薬株式会社 ニロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
DE3206725A1 (de) * 1981-05-13 1982-12-02 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika
FR2576213B1 (fr) * 1985-01-21 1989-02-24 Cortial Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation prolongee
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5609884A (en) * 1992-08-31 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5811126A (en) * 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
EP0918513B1 (de) * 1996-08-15 2000-12-06 Losan Pharma GmbH Gut schluckbare orale arzneiform
AU8293498A (en) * 1997-07-02 1999-01-25 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US6322819B1 (en) * 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
DE19901686A1 (de) * 1999-01-18 2000-07-20 Gruenenthal Gmbh Retardierte Tramadolzubereitungen mit einem lagerstabilen Freisetzungsprofil und Verfahren zu deren Herstellung
DE19901692C2 (de) * 1999-01-18 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pellets mit einem Gehalt von bis zu 90 Gew.% eines pharmazeutischen Wirkstoffes
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
BR0013825A (pt) * 1999-08-31 2002-07-23 Gruenenthal Chemie Formas de apresentação de tramadol

Also Published As

Publication number Publication date
IL148411A0 (en) 2002-09-12
ATE279186T1 (de) 2004-10-15
WO2001015683A1 (de) 2001-03-08
HUP0203204A2 (hu) 2003-01-28
AU7511600A (en) 2001-03-26
NO20020975L (no) 2002-02-27
CZ2002673A3 (cs) 2002-06-12
ES2226886T3 (es) 2005-04-01
HUP0203204A3 (en) 2004-06-28
HUP0203623A2 (hu) 2003-02-28
CN1384735A (zh) 2002-12-11
JP2003508430A (ja) 2003-03-04
EP1207858A1 (de) 2002-05-29
BR0013825A (pt) 2002-07-23
UY26318A1 (es) 2000-10-31
IL148422A0 (en) 2002-09-12
US20020176888A1 (en) 2002-11-28
JP2003511351A (ja) 2003-03-25
PT1207866E (pt) 2005-02-28
NO20020975D0 (no) 2002-02-27
SK2762002A3 (en) 2002-07-02
NZ517683A (en) 2003-08-29
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